CN1565465A - 一种含灯盏乙素活性成分的经注射给药的制剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种含灯盏乙素活性成分的经注射给药的制剂。其特征在于由纯度为98-102%的灯盏乙素、药用碱和药用载体组成,其中灯盏乙素的重量百分比为0.01- 30%,余量为药用碱和药用载体。本发明同时还公开了冻干剂、小针注射液和小输液的制备方法。本发明与现有注射剂相比,活性成分灯盏乙素含量高,疗效更明显,同时灯盏甲素、植物甾醇、挥发油、焦性儿茶酚、氨基酸等含量明显降低,减小了由于纯度偏低引起的毒副作用,增加了用药的安全性。。
Description
技术领域
本发明涉及一种中药灯盏花素注射给药制剂的技术领域,更具体的说是涉及含纯度98-102%的灯盏乙素活性成分的经注射给药的制剂及其制备方法。
背景技术
灯盏花(灯盏细辛)为菊科短葶飞蓬属植物。其味甘、温,具有活血化瘀、解表止痛、散寒除湿及消积解毒等功效。灯盏花素是从植物灯盏花中提取的黄酮成分,包括灯盏甲素、灯盏乙素、植物甾醇、挥发油、焦性儿茶酚、氨基酸及微量元等多种成分,有效成分为灯盏乙素。灯盏花素具有扩张脑血管的作用,能降低脑血管阻力,增加脑血流量,改善微循环,并有对抗血小板聚集的作用。现临床用其治疗缺血性心脑血管疾病、脑血栓形成、脑出血后遗症。目前国内已上市的灯盏花素的制剂包括普通片、缓释片、注射液等。其中注射液的各种针剂在临床上用于治疗脑血栓性偏瘫、冠心病等有较好的疗效。该药虽然疗效确切,应用广泛,但最近也相继报道了一些不良反应,引起医学界的高度重视。
中国专利CN1062161C授权了一种“制备稳定灯盏花素注射液的方法”,主要是将灯盏花素原粉加入到配剂量60%的已溶解了适量磷酸盐的注射用水中,加入适宜量的稳定剂组合,搅拌使溶解;调节PH值在7.0-7.8,加入适量活性炭,搅拌吸附30分钟,除炭、精滤、灌封、灭菌即得。
中国专利CN1055844C授权了一种“注射用灯盏花素冻干剂制备工艺”,主要是灯盏花素精制品加入到30-70倍重量的注射用水使其溶解,加入药用碱调节PH值至6-8。加入药用辅料,按注射剂的要求进行高压灭菌,采用微孔滤膜过滤,滤液进行分装,冷冻干燥,取出封口即得。
上述发明的注射液制备方法中均采用灯盏花素原粉或以其原粉的精制品为主要成分,均为灯盏乙素和灯盏甲素的混合物,灯盏花素有效成分灯盏乙素的纯度一般要求在90%左右即可,有的甚至低于90%,远不能达到药学的纯度标准,因此常见有灯盏花素注射液不良反应的报道。如“中原医刊2001.10 vol 28 NO.10 P59”综合报道了临床上病人静脉输注灯盏花素注射液引起的腹泻、消化道出血、疱疹性寻麻疹的病例,又如“中成药2002.9 vol 24 NO.9”报道了由于病人静脉输注灯盏花素注射液引起的高热、寒颤、呼吸窘迫症状的病例,这些都是极大的潜在不安全因素,使患者特别是重症患者用药受到了限制,因此采用药学纯度高(含量98%以上)的灯盏乙素纯品制成各种注射液以满足不同患者的药用需求,显得尤为重要。
本发明人经过多年的潜心研究,对灯盏花素的有效成分经现代技术加以分离、纯化,终于得到纯度大于98%的灯盏乙素纯品,同时为了获得有效浓度的注射液,将溶液的PH值调整至4-8,实验中发现PH值越高灯盏乙素的稳定性越差。本发明以此纯品为主成分经药用碱调节最佳PH值,再配以药用载体制成了高纯度的冻干剂、小针注射液或小输液。
发明内容
本发明的一个目的是提供了含灯盏乙素98-102%(测定方法高效液相方法)纯品的注射给药的各种注射液。
本发明的另一个目的是提供了含纯度98-102%的灯盏乙素活性成分的经注射给药的制剂的制备方法。
本发明是通过下列方式实现的:一种含灯盏乙素活性成分的经注射给药的制剂,其特征在于由纯度为98-102%(测定方法高效液相方法)的活性成分灯盏乙素、药用碱和药用载体组成。活性成分灯盏乙素的重量百分比为0.01-30%,余量为药用碱和药用载体。药用载体是指药用辅料、等渗调节剂或药用稳定剂。本发明的经注射给药的制剂包括灯盏乙素冻干剂、小针注射液、小输液,其中灯盏乙素小输液是指灯盏乙素氯化钠注射液和灯盏乙素葡萄糖注射液。
用于本发明的经注射给药的灯盏乙素与药用碱、药用载体是按以下配比选择制成100%的组成:
(1)冻干剂
灯盏乙素 15-35%
药用碱 0.1-7%
药用辅料 60-80%
(2)小针注射液
灯盏乙素 0.1-0.5%
药用碱 0.1-0.8%
稳定剂 0.1-0.8%
注射用水 98.5-99.6%
(3)小输液
灯盏乙素 0.01-0.5%
药用碱 0.01-0.1%
稳定剂 0.01-0.5%
等渗调节剂 0.7-5.0%
注射用水 94.5-99.0%
不同的经注射给药的制剂的制备方法包括下列步骤:
(1)冻干剂
a、取灯盏乙素,加入注射用水,用药用碱调节PH值至4-8使其溶解。
b、加入药用辅料,按注射剂的要求进行高压灭菌,加入活性炭,采用微孔滤膜过滤,滤液进行分装,采用冷冻干燥法,制得黄色疏松块状物,封口即的。
(2)小针注射液
a、取灯盏乙素无菌粉末加入到已溶解稳定剂的注射用水中,加入药用碱调节PH值至4-8使其溶解。
b、加入活性炭,搅拌吸附30分钟,除炭、精滤、灌封、灭菌。
(3)小输液
a、取灯盏乙素粉末加入到已溶解稳定剂的注射用水中,加入药用碱调节PH值至4-8,使灯盏乙素溶解,加入氯化钠或葡萄糖调节渗透压。
b、加入活性炭,搅拌吸附30分钟,除炭、精滤、灌封、灭菌。
冻干剂、小针注射液和小输液的组成中药用碱是碳酸钠、碳酸氢钠、磷酸氢二钠、磷酸氢二钠、磷酸钠。冻干剂的组成中药用辅料是乳糖、甘露醇、甘氨酸、低分子右旋糖酐、山梨醇的一种或几种的组合。注射液和小输液的组成中稳定剂是EDTA-2Na、硫代硫酸钠、焦亚硫酸钠、亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、乌洛托品、L-半胱氨酸、乙醇胺、碳酸氢钠、硫脲、烟酰胺。
本发明制备的灯盏乙素的经注射给药的制剂与灯盏花素的经注射给药的制剂相比有以下特点:
1、活性成分灯盏乙素含量高,其治疗的效果更佳,同时也有利于中药产业西药化。
2、灯盏乙素中灯盏甲素、植物甾醇、挥发油、焦性儿茶酚、氨基酸等含量明显降低,减小了由于纯度低造成的寒颤、心律失常等毒副作用的发生,保证了病人特别是重症病人用药的安全性。
药效学实验
1.对大鼠静脉注射垂体后叶素引起的急性心肌缺血的影响
选用大鼠60只,体重200~300g,按J点升高值均分为6组,除空白组和模型组外,其余4组乙醚麻醉,舌下静脉注射经灯盏花素20mg/kg、灯盏花乙素10、和20mg/kg,给药体积为0.5ml/200g体重的容量,给药1小时后,除空白组外,各组舌下静脉注射垂体后叶素,空白组舌下静脉注射生理盐水,各给药组分别记录舌下静脉注射前、舌下静脉注射后10、30秒和1、5、10、15分钟II导联心电图,统计垂体后叶素各时间点的心肌缺血发生率。试验结果表明,大鼠舌下静脉注射经灯盏花素20mg/kg、灯盏花乙素10、和20mg/kg,均可预防大鼠因舌下静脉注射垂体后叶引起的心肌缺血,使缺血心电图接近正常。
表1.对垂体后叶引起大鼠急性心肌缺血心电图的影响
组别 剂量 动物数 阴性例数/总例数
mg/kg 只 10” 30” 1’ 5’ 10’ 15’
空白 -- 10 2/10 0/10 0/10 0/10 1/10 2/10
模型组 10 10/10** 7/10* 9/10** 9/10** 9/10** 10/10**
灯盏花素 20 10 10/10** 4/10** 4/10 7/10** 9/10** 9/10**
灯盏花乙素 10 10 8/10* 6/10* 3/10 7/10** 10/10** 10/10**
灯盏花乙素 20 10 7/10 7/10* 6/10* 6/10* 8/10** 8/10*
注:与空白组相比,*P<0.05,**P<0.01。用X2检验法进行统计学处理
2.对大鼠血液粘度的影响
选用大鼠50只,体重200~300g,分为5组,除空白组外,其余4组乙醚麻醉,舌下静脉注射经灯盏花素20mg/kg、灯盏花乙素10、和20mg/kg,给药体积为0.5ml/200g体重的容量,给药1小时后,乙醚麻醉,取肝素抗凝血适量置入垂直型毛细管粘度计的储液管中(25℃)。利用秒表测定流出时间(tp),再测定生理盐水的流出时间(tw),按下列公式求出全血比粘度(η0)。回收全血以2000rpm离心10分钟得血浆,按上述同样方法测定和计算血浆比粘度。试验结果表明,大鼠舌下静脉注射经灯盏花素20mg/kg、灯盏花乙素10、和20mg/kg能明显降低大鼠的全血比粘度,对血浆比粘度也有不同程度的降低作用。
表2对大鼠血液粘度的影响
剂量 动物数 血液粘度
组别
mg/kg 只 全血 血浆
空白 -- 10 4.30±0.27 1.42±0.06
灯盏花素 20 10 3.84±0.61* 1.36±0.07
灯盏花乙素 10 10 3.90±0.34** 1.38±0.07
灯盏花乙素 20 10 3.73±0.45** 1.35±0.06*
注:与空白组相比,*P<0.05,**P<0.01,t-检验。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步的说明。
实施例1
a、无菌条件下取灯盏乙素纯品180g,置于容器中,加注射用水10000ml,加碳酸钠18g调节PH至5.5-7.5,加入甘露醇500g、乳糖200g,按注射剂的要求进行高压消毒灭菌,加入5g活性碳,采用微孔滤膜过滤,滤液按每只0.6ml进行分装,采用冷冻干燥法,制得黄色疏松块状物,封口即得。
b、无菌条件下取灯盏乙素纯品180g,置于容器中,加注射用水10000ml,加磷酸氢钠15g调节PH至5.5-6.5,加入甘露醇450g、山梨醇150g,按注射剂的要求进行高压消毒灭菌,加入5g活性碳,采用微孔滤膜过滤,滤液按每只0.6ml进行分装,采用冷冻干燥法,制得黄色疏松块状物,封口即得。
c、无菌条件下取灯盏乙素纯品180g,置于容器中,加注射用水10000ml,加磷酸钠15g调节PH至6.5-8,加入甘露醇200g、乳糖200g、甘氨酸150g,按注射剂的要求进行高压消毒灭菌,加入5g活性碳,采用微孔滤膜过滤,滤液按每只0.6ml进行分装,采用冷冻干燥法,制得黄色疏松块状物,封口即得。
实施例2
a、无菌条件下取灯盏乙素纯品100g,加入到已溶解100g磷酸氢二钠的注射用水24000ml中,加入60g硫代硫酸钠搅拌30分钟,加入碳酸氢钠调节PH为5.5-7.5,加入30g活性炭,搅拌吸附30分钟,除炭、精滤、灌封、灭菌,即得灯盏乙素注射液。
b、无菌条件下取灯盏乙素纯品100g,加入到已溶解100g磷酸氢二钠的注射用水24000ml中,加入80g焦亚硫酸钠、20g硫代硫酸钠搅拌30分钟,加入碳酸氢钠调节PH为5.0-6.5,加入35g活性炭,搅拌吸附30分钟,除炭、精滤、灌封、灭菌,即得灯盏乙素注射液。
c、无菌条件下取灯盏乙素纯品100g,加入到已溶解100g磷酸氢二钠的注射用水24000ml中,加入40gL-半胱氨酸、30g硫代硫酸钠搅拌30分钟,加入碳酸氢钠调节PH为6.0-8.0,加入35g活性炭,搅拌吸附30分钟,除炭、精滤、灌封、灭菌,即得灯盏乙素注射液。
实施例3
a、无菌条件下取灯盏乙素纯品1.2g,加入到已溶解5g磷酸氢二钠的注射用水10000ml中,加入20g硫代硫酸钠、90g氯化钠搅拌30分钟,加入碳酸氢钠调节PH为6.0,加入2.5g活性炭,搅拌吸附30分钟,除炭、精滤、灌封、灭菌,即得灯盏乙素注射液。
b、无菌条件下取灯盏乙素纯品1.2g,加入到已溶解5g磷酸氢二钠的注射用水10000ml中,加入15g焦亚硫酸钠、7g硫代硫酸钠、500g葡萄糖搅拌30分钟,加入碳酸氢钠调节PH为6.8,加入2g活性炭,搅拌吸附30分钟,除炭、精滤、灌封、灭菌。
c、无菌条件下取灯盏乙素纯品1.2g,加入到已溶解10g磷酸氢二钠的注射用水10000ml中,加入18gEDTA-2Na、90g氯化钠搅拌30分钟,加入碳酸氢钠调节PH为7.5,加入1.8g活性炭,搅拌吸附30分钟,除炭、精滤、灌封、灭菌。
Claims (9)
1、一种含灯盏乙素活性成分的经注射给药的制剂,其特征在于由纯度为98-102%的活性成分灯盏乙素、药用碱和药用载体组成。
2、如权利要求1所述的经注射给药的制剂,其特征在于活性成分灯盏乙素的重量百分比为0.01-35%,余量为药用碱和药用载体。
3、如权利要求1所述的经注射给药的制剂,其特征在于所述的制剂是冻干剂、小针注射液或小输液。
4、如权利要求3所述的经注射给药的制剂,其特征在于所述的小输液是指氯化钠注射液或葡萄糖注射液。
5、如权利要求1或2所述的经注射给药的制剂,其特征在于所述的药用载体为药用辅料、等渗调节剂或药用稳定剂。
6、一种含灯盏乙素活性成分的经注射给药的制剂的制备方法,其特征在于该方法包括下列步骤:
I、组成
(1)冻干剂
灯盏乙素 10-35%
药用碱 0.1-7%
药用辅料 55-85%
(2)小针注射液
灯盏乙素 0.1-0.5%
药用碱 0.1-0.8%
稳定剂 0.1-0.8%
注射用水 98.5-99.6%
(3)小输液
灯盏乙素 0.01-0.5%
药用碱 0.01-0.1%
稳定剂 0.01-0.5%
等渗调节剂 0.7-5.0%
注射用水 94.5-99.0%
II、方法
(1)冻干剂
a、取灯盏乙素,加入注射用水,用药用碱调节PH值至4-8使其溶解;
b、加入药用辅料,按注射剂的要求进行高压灭菌,加入活性炭,采用微孔滤膜过滤,滤液进行分装,采用冷冻干燥法,制得黄色疏松块状物,封口即得;
(2)小针注射液
a、取灯盏乙素无菌粉末加入到已溶解稳定剂的注射用水中,加入药用碱调节PH值至4-8使其溶解;
b、加入活性炭,搅拌吸附30分钟,除炭、精滤、灌封、灭菌;
(3)小输液
a、取灯盏乙素粉末加入到已溶解稳定剂的注射用水中,加入药用碱调节PH值至4-8,使灯盏乙素溶解,加入氯化钠或葡萄糖调节渗透压;
b、加入活性炭,搅拌吸附30分钟,除炭、精滤、灌封、灭菌。
7、根据权利要求6所述的经注射给药的制剂的制备方法,其特征在于冻干剂、小针注射液和小输液的组成中药用碱是碳酸钠、碳酸氢钠、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、磷酸钠。
8、根据权利要求6所述的经注射给药的制剂的制备方法,其特征在于冻干剂的组成中药用辅料是乳糖、甘露醇、甘氨酸、低分子右旋糖酐、山梨醇的一种或几种的组合。
9、根据权利要求6所述的经注射给药的制剂的制备方法,其特征在于小针注射液和小输液的组成中稳定剂是EDTA-2Na、硫代硫酸钠、焦亚硫酸钠、亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、乌洛托品、L-半胱氨酸、乙醇胺、碳酸氢钠、碳酸钠、硫脲、烟酰胺。
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C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |