CN1555806A - 一种芍药甙注射剂及其制备方法和应用 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种芍药甙注射剂及其制备方法和应用。该注射剂含有芍药甙及药用辅料。所述注射剂是药剂学上所述的任何一种注射液、注射粉针剂剂型。其制备方法是采用药用辅料充分溶解芍药甙，调整pH值为2～7，在30℃～60℃下保温10～30分钟，然后冷却至室温，过滤；滤液在0℃～5℃下放置1～48小时，过滤，灌封或干燥成粉后灌封或者冷冻干燥，灭菌，包装，即为所需的芍药甙注射剂。过滤时是采用微孔滤膜、超滤膜或者纳滤膜。其用于治疗或预防冠心病及血栓性疾病。

Description

一种芍药甙注射剂及其制备方法和应用

                            技术领域

本发明涉及药物制剂及其制备方法和应用。

                            背景技术

芍药甙(paeoniflorin)，又名芍药苷，具有扩张冠状动脉，增加冠脉流量，对抗急性心肌缺血，抑制血小板聚集及降低血压等作用。因此，临床上可用于冠心病的治疗。但是，由于芍药甙分子结构中有酯键，在pH值为2～6范围内较稳定，而在碱性条件下会分解。该物质虽然在胃中可保持稳定，但胃中吸收差；因肠液环境呈碱性导致其分解。因而该物质以口服制剂用于疾病的治疗不能达到预期的效果，影响了临床应用。这是芍药甙开发中一个急待解决的技术难题。

                            发明内容

本发明的目的是克服现有芍药甙制剂的不足，提供一种生物利用度高和临床实用的芍药甙注射剂。

本发明的另一目的是提供所述的芍药甙注射剂的制备方法。

同时，本发明的目的还在于提供所述的芍药甙注射剂在制药中的应用。

本发明的目的通过下述技术方案予以实现。

本发明提供了一种芍药甙注射剂，按重量百分比该注射剂含有如下成分：芍药甙50％～100％，起助溶作用或是具有抗氧作用或骨架支持剂作用的辅料0～50％。本发明中所涉及注射剂所用的芍药甙原料其含量应大于90％，其他杂质应小于10％。

其中，所述的起起助溶作用或骨架支持剂的辅料选自甘露醇、葡萄糖、聚乙烯吡咯酮或甘氨酸中的一种，或它们的混合物。

所述的起稳定作用或抗氧化作用的辅料选维生素C、亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、焦硫酸钠或硫代硫酸钠的一种，或它们的混合物。

所述的注射剂是药剂学上所述的任何一种注射液、注射粉针剂剂型。

本发明提供的芍药甙注射剂作为制备治疗或预防冠心病及血栓性疾病的药中的应用。其有效用药剂量范围为每公斤体重每天为0.5mg至100mg。其用药优选剂量每公斤体重每天为15±14mg。

本发明提供了一种芍药甙注射剂的制备方法，该方法采用由下述顺序的步骤：

(1)以芍药甙为原料，加入辅料和注射用水，其中各组份的重量份数为芍药甙1～10，辅料0～5，注射用水10～300，使其充分溶解；

(2)调整pH值为2～7，在30℃～60℃下保温10～30分钟，然后冷却至室温，过滤；

(3)滤液在0℃～5℃下放置0.5～48小时，过滤，灌封或干燥成粉后灌封或者冷冻干燥，灭菌，包装，即为所需的芍药甙注射剂。

其中，所述的过滤是基于分子筛原理设计的微孔滤膜(截留分子量大于10万)、超滤膜(截留分子量5000～10万)或者纳滤膜(截留分子量500～5000)以清除热源和杂质微粒。

本发明对所述的芍药甙注射剂进行了下述药效学试验。

A.对电刺激大鼠血栓形成的影响

SD大鼠(250-300g)，随机分5组(如下表)，每组10只。各组均静脉一次性给药3毫升，给药15分钟后用戊巴比妥钠以30mg/kg腹腔注射麻醉大鼠，然后分离左颈总动脉，测定正常的血流量，然后放置两根银制电极于血管两端，通直流电刺激，并调电流1.5mA，连续刺激7分钟，同时于近头端测量血流量。从刺激开始至血流量为零的时间为血栓形成时间。结果见表1。表1的试验结果表明，芍药甙可以显著减少电刺激大鼠颈动脉血栓形成作用，且呈一定的剂量依赖性，提示芍药甙具有一定的活血化淤及通脉作用，可以用于血栓疾病的预防与治疗。

表1.

组别                      剂量(mg/kg)       血栓形成时间(min)

生理盐水                  同等体积(3.0ml)    16.2±1.2

芍药甙注射剂                  0.35           19.5±3.9

                              0.70           23.2±3.1

                              1.05           37.6±4.2

复方丹参注射液                0.70           33.7±3.8

B.对心脏冠脉循环的影响

体重300-400g健康豚鼠，雌雄各半，按Langendorff法制备离体心脏，Kerbs营养液充氧，38℃恒温，恒压灌流，调节流速6-8毫升/分钟，平衡15分钟后记录冠脉流量。通过三通管分别恒速输注生理盐水、芍药甙注射剂、复方丹参注射液各0.5毫升，记录灌脉流量，待各项指标恢复稳定后，继续分别给药各0.5毫升。结果见表2。

表2.

组别                     给药量(mg/kg)          冠脉流量(ml/min)          增加率

                                              给药前           给药后      (％)

生理盐水                 同体积               9.01±0.89    9.14±0.92     1.44

芍药甙注射剂             0.35                 9.23±055     10.31±0.65    11.7

                         0.70                 9.18±0.75    12.52±0.85    36.4

                         1.05                 9.28±0.53    13.94±0.66    50.2

复方丹参注射液           0.70                 9.45±0.81    13.79±0.89    45.9

表2的试验结果表明，芍药甙能显著增加豚鼠冠脉血流量，并呈一定的量效关系，提示本品具有保护心肌缺血缺氧作用。

C.毒性试验

1、急性毒性

小鼠(18-22g)3组，每组10只，芍药甙注射剂1000mg/kg静脉给药，三日内无死亡发生，小鼠活动正常，无明显中毒症状。

2、长期毒性

大鼠(120-150g)5组，每组10只，芍药甙注射剂200mg/kg/天，连腹腔给药连续30天，大鼠无死亡发生，活动正常，也无明显中毒症状，大鼠心、肺、肝等内脏及体重变化与对照组无差异。

上述试验结果表明，芍药甙注射剂在应用上安全性范围大。

因此，与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：

本发明的解决方案是基于现代植物化学和药理学、药物制剂学试验研究成果。以天然植物为原料，药用资源丰富，毒副作用小，使用安全剂量大。尤其是注射制剂，生物利用度高，可以明显显著的扩张冠状动脉，增加冠脉流量，对抗急性心肌缺血，抑制血小板聚集及降低血压等，可用于冠心病的对症治疗或辅助治疗。临床上可用于冠心病和血栓性疾病的治疗。预示着良好的药用前景。

                         具体实施方式

通过下面给出的具体实施例，可以进一步清楚地了解本发明。但它们并不是对本发明的限定。

实施例1

称取芍药甙50g，甘露醇20g，加入注射用水1500ml，使溶解，调整PH为4，在40℃温度下保温20分钟，冷却至室温，加注射用水稀释至5000ml，滤液在0-5℃下放置24小时，0.45μm微孔滤膜过滤；0.1μm微孔滤膜过滤，灌封(5ml/瓶)，灭菌，包装，即可。

实施例2

称取芍药甙50g，甘露醇和葡萄糖10g，加入注射用水1500ml，调整PH为5，使溶解，在40℃温度下保温20分钟，冷却，0.45μm微孔滤膜过滤；滤液在0-5℃下放置24小时，注射用水稀释至5000ml，0.1μm微孔滤膜过滤，超滤膜过滤(截留分子量1万)，灌封(5ml/瓶)，冷冻干燥，包装，即可。

实施例3

称取芍药甙50g，甘露醇20g，加入注射用水2500ml，使溶解，在40℃温度下保温20分钟，冷却，0.45μm微孔滤膜过滤，0.2μm微孔滤膜过滤，滤液在0-5℃下放置24小时，注射用水稀释至5000ml，0.1μm微孔滤膜过滤，调整PH为5，超滤膜过滤(截留分子量6000)，灌封(5ml/瓶)，冷冻干燥，包装，即可。

实施例4

称取芍药甙50g，甘露醇20g，加入注射用水2500ml，使溶解，在40℃温度下保温20分钟，冷却，0.45μm微孔滤膜过滤，0.2μm微孔滤膜过滤，滤液在0-5℃下放置24小时，注射用水稀释至5000ml，0.1μm微孔滤膜过滤，调整PH为5，超滤膜过滤(截留分子量6000)，喷雾干燥，灌封(20mg/瓶或10mg/瓶)，包装，即可。

实施例5

称取芍药甙50g，聚乙烯吡咯酮10g，加入注射用水3000ml，使溶解，在30℃温度下保温20分钟，冷却至室温，加注射用水稀释至5000ml，滤液在0-5℃下放置12小时，0.45μm微孔滤膜过滤；注射用水稀释至10000ml，调整PH为5，0.2μm微孔滤膜过滤，灌封(5ml/瓶)，灭菌，包装，即可。

实施例6

称取芍药甙50g，甘氨酸和葡萄糖各10g，加入注射用水2500ml，使溶解，在40℃温度下保温20分钟，冷却，0.45μm微孔滤膜过滤，0.2μm微孔滤膜过滤，滤液在0-5℃下放置24小时，注射用水稀释至5000ml，0.1μm微孔滤膜过滤，调整PH为5，超滤膜过滤(截留分子量6000)，喷雾干燥，灌封(20mg/瓶或10mg/瓶)，包装，即可。

实施例7

称取芍药甙50g，聚乙烯吡咯酮和甘露醇各5g，加入注射用水3000ml，使溶解，在30℃温度下保温20分钟，冷却至室温，加注射用水稀释至5000ml，滤液在0-5℃下放置12小时，0.45μm微孔滤膜过滤；注射用水稀释至10000ml，调整PH为5，0.2μm微孔滤膜过滤，灌封(5ml/瓶)，灭菌，包装，即可。

Claims (9)

1.一种芍药甙注射剂，其特征在于，按重量百分比该注射剂以干燥品计含有如下成分：芍药甙原料50％～100％、辅料0～50％。

2.根据权利要求1所述的芍药甙注射剂，其中所述的芍药甙原料按干燥品计其含量大于90％，其他杂质小于10％。

3.根据权利要求1所述的芍药甙注射剂，其中所述的注射剂是药剂学上所述的任何一种注射液、注射粉针剂剂型。

4.根据权利要求1所述的芍药甙注射剂，其中所述的药用辅料包括助溶剂和/或骨架支持剂、抗氧化剂。

5.根据权利要求4所述的芍药甙注射剂药用辅料，其中所述的助溶剂或骨架支持剂选自甘露醇、乳糖、葡萄糖、右旋糖酐、聚乙烯吡咯酮、甘氨酸或尿素中的一种，或它们的混合物。

6.根据权利要求4所述的芍药甙注射剂药用辅料，其中所述的抗氧化剂选自维生素C、亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、焦硫酸钠或硫代硫酸钠中的一种，或它们的化合物。

7.一种芍药甙注射剂的制备方法，该方法采用下述顺序的步骤：

(1)取芍药甙原料和药用辅料，加入注射用水，使其充分溶解；

(2)调整pH值为2～7，在30℃～60℃下保温10～30分钟，然后冷却至室温，过滤；

(3)滤液在0℃～5℃下放置1～48小时，过滤，灌封或干燥成粉后灌封或者冷冻干燥，灭菌，包装，即为所需的芍药甙注射剂。

8.根据权利要求7所述的制备方法，其中所述的过滤是采用微孔滤膜、超滤膜或者纳滤膜。

9.芍药甙注射剂作为制备治疗或预防冠心病及血栓性疾病的药中的应用。