CN107007553A - 一种用于口服给药的多糖胆盐脂质体及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种多糖胆盐脂质体及其制备方法,采用逆向蒸发法制备多糖胆盐脂质体,高压均质结合微孔滤膜过滤控制粒径,以甘露醇为冻干保护剂冷冻干燥得到多糖胆盐脂质体冻干粉末。磷脂与胆盐的摩尔比为2:1‑10:1,磷脂与多糖的质量比为5:1‑50:1,磷脂和胆固醇摩尔比为2:1‑8:1,制得胆盐脂质体粒径为200‑800 nm,包封率为45.0‑73.7%。多糖胆盐脂质体利用其高度变形性和生物相容性,可促进多糖的口服吸收,起到提高机体免疫力的作用。
Description
技术领域
本发明属于中药制剂技术领域,具体的说是一种用于口服给药来提高机体免疫力的多糖胆盐脂质体及其制备方法。
背景技术
虫草、黄精、黄芪、灵芝等补益类中药具有固本培元、扶正祛邪之功效,能够提高机体抗病能力。而某些食物如松花粉、海参等也具备这种增强体质的作用。如松花粉被称为“益寿粉”,食用历史久远,有松花糕、松花酒等诸多传统食品。松花粉始载于东汉《神农本草经》,称松花粉“气味甘平无毒,久服轻身益气延年”。海参不仅是珍贵的食品,也是名贵的药材,《本草纲目拾遗》中记载“其性温补,足敌人参”。
现代研究发现,上述中药及食物提高机体免疫力的主要成分均为多糖,另外还相继发现海藻等植物中的多糖也具有相同活性。从这些动植物中提取到的多糖具有促进细胞免疫和体液免疫反应的作用,从而提高机体免疫力,是一种广谱免疫促进剂。但是,多糖分子量太大,且具有强亲水性,因此口服吸收困难,临床应用难以达到理想的药理活性。
脂质体是单层或多层磷脂双分子层形成的封闭球形泡囊,是一种良好的药物载体。在脂质体膜中加入胆盐形成的脂质体为胆盐脂质体,最初主要用于增加药物的透皮吸收,近几年来在增加药物的口服吸收方面受到重视。胆盐脂质体口服后既可抵抗胃肠道胆汁对脂质体的破坏作用,又具有高度变形性,可透过比自身尺寸小数十倍的孔隙。因此,将多糖制成胆盐脂质体,利用其高度变形性和良好的生物相容性可增加多糖的口服吸收,起到提高机体免疫力的作用。
发明内容
本发明提供了一种用于口服给药的多糖胆盐脂质体及其制备方法,可促进多糖的口服吸收,起到提高机体免疫力的作用。
本发明提供的一种口服给药的多糖胆盐脂质体,药物为虫草多糖、海藻多糖、松花粉多糖、黄芪多糖、黄精多糖、灵芝多糖、海参多糖,或其混合物,辅料为磷脂、胆固醇和胆盐。其中,磷脂为大豆磷脂(SPC)、氢化大豆磷脂(HSPC)、蛋黄卵磷脂(EPC)、二棕榈酰磷脂酰胆碱(DPPC)、二油酰磷脂酰乙醇胺(DOPE)、二硬脂酰磷脂酰乙醇胺(DSPE)、磷脂酰乙醇胺(PE),或其混合物;胆盐为胆酸钠、脱氧胆酸钠、牛黄胆酸钠、甘氨胆酸钠,或其混合物。
本发明提供的一种口服给药的多糖胆盐脂质体,磷脂与胆盐的摩尔比为2:1-10:1,磷脂与多糖的质量比为5:1-50:1,磷脂与胆固醇的摩尔比为2:1-8:1。
本发明提供的一种口服给药的多糖胆盐脂质体的制备工艺,包括以下步骤:
(1)采用逆向蒸发法制备多糖胆盐脂质体,取磷脂、胆固醇和胆盐,溶于有机溶剂,脂质浓度为5-50 mg/mL,得有机相。所述有机溶剂为二氯甲烷、氯仿、乙醚、丙酮或混合物;
(2)将多糖溶解于0.01M pH7.4磷酸盐缓冲液,得水相;
(3)将水相注入有机相中,有机相和水相体积比3:1-5:1,冰水浴条件下脉冲超声,形成稳定的W/O型乳剂;
(4)旋转蒸发除去有机溶剂,液体形成粘稠胶质状。加入含1-5%甘露醇的pH6.8磷酸盐缓冲液,继续旋蒸至胶质物分散于溶液中,得多糖胆盐脂质体悬液;
(5)将多糖胆盐脂质体悬液脉冲超声1-5 min,高压匀质机乳匀(压力200-800 bar,循环2-6次),经0.45 μm/0.22μm微孔滤膜过滤,得到多糖胆盐脂质体溶液;
(6)溶液分装于西林瓶,经过-70 ℃预冻12 h,然后压力30 Pa、温度-45 ℃冷冻干燥24h,25℃干燥8 h,即得到多糖胆盐脂质体固体粉末。
将本发明制得的多糖胆盐脂质体固体粉末加入适宜辅料后,可制成颗粒剂、胶囊剂、片剂(包括口含片、口溶片、分散片、泡腾片、普通片、包衣片等)等口服给药的剂型。
将本发明制得的多糖胆盐脂质体固体粉末制成口服剂型,加入的稀释剂包括但不限于淀粉、预胶化淀粉、糊精、蔗糖、乳糖、微晶纤维素等纤维素类、甘露醇等糖醇类、二水硫酸钙等无机盐类等。
将本发明制得的多糖胆盐脂质体固体粉末加工制成口服剂型,加入的粘合剂包括但不限于淀粉、预胶化淀粉、羟丙甲纤维素等纤维素类的衍生物、明胶、阿拉伯胶、聚维酮等。
将本发明制得的多糖胆盐脂质体固体粉末加工制成口服剂型,加入的崩解剂包括但不限于淀粉、L-HPC、羧甲基淀粉钠、交联聚维酮、泡腾崩解剂等。
将本发明制得的多糖胆盐脂质体固体粉末加工制成口服剂型,加入的润滑剂包括但不限于硬脂酸镁、PEG-6000、微粉硅胶、十二烷基硫酸钠等。
本发明制得的多糖胆盐脂质体具备以下优势:多糖胆盐脂质体利用其高度变形性、良好的组织相容性等特点可促进多糖的口服吸收;口服给药后能够减少胆汁对脂质体的破坏作用,增加脂质体在胃肠道中的稳定性;制成多糖胆盐脂质体冻干粉能够增加脂质体的体外稳定性,并便于制成口服给药的固体剂型。
本发明制得的多糖胆盐脂质体通过口服给药增加多糖的吸收,主要用于提高机体免疫力。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明进行阐述:
实施例1:
(1)处方组成:大豆磷脂800 mg、胆固醇100 mg、脱氧胆酸钠 100 mg、虫草多糖80 mg。
(2)制备:取大豆磷脂800 mg、胆固醇100 mg、脱氧胆酸钠 100 mg,加入二氯甲烷100 mL,溶解形成溶液。取80 mg虫草多糖,溶解于30 mL pH7.4磷酸盐缓冲液,注入二氯甲烷溶液中,冰水浴脉冲超声3 min形成稳定的W/O型乳剂。30℃旋转蒸发除去有机溶剂,液体形成粘稠胶质状。加入3%甘露醇的pH6.8磷酸盐缓冲液20 mL,继续旋蒸30 min,胶质物分散于溶液中,得脂质体悬液。将脂质体悬液先脉冲超声5 min,然后经高压匀质机乳匀(压力200 bar,循环3次),经0.45 μm微孔滤膜过滤,得到脂质体溶液。滤液分装于西林瓶,经过-70 ℃预冻12 h,然后压力30 Pa、-45 ℃冷冻干燥24 h,25℃干燥8 h,即得到虫草多糖胆盐脂质体固体粉末。
(3)形态观察:取20 mg虫草多糖胆盐脂质体固体粉末加pH6.8磷酸盐缓冲液1 mL,振摇水化,得到胆盐脂质体悬液。加适量磷酸盐缓冲液稀释,用2.0﹪的磷钨酸染色,透射电镜下观察虫草胆盐脂质体形态为类球形,大小均匀。
(4)粒度分布:用激光粒度分析仪测定虫草多糖胆盐脂质体的平均粒径为339 nm,PDI = 0.141。
(5)包封率测定:采用SephadexG-200型葡聚糖凝胶柱分离游离药物和胆盐脂质体,苯酚硫酸法测定虫草多糖含量,按照公式包封率%=(总多糖量-游离型多糖量)/总多糖量*100%计算包封率,虫草多糖平均包封率为62.3%。
实施例2:
(1)处方组成:氢化大豆磷脂800 mg、胆固醇100 mg、脱氧胆酸钠 100 mg、海藻多糖80mg。
(2)制备:取氢化大豆磷脂800 mg、胆固醇100 mg、脱氧胆酸钠 100 mg,加入二氯甲烷100 mL,溶解形成溶液。将80 mg海藻多糖,溶解于25 mL pH7.4磷酸盐缓冲液,注入二氯甲烷溶液中,冰水浴脉冲超声3 min形成稳定的W/O型乳剂。30℃旋转蒸发除去有机溶剂,液体形成粘稠胶质状。加入3%甘露醇的pH6.8磷酸盐缓冲液20 mL,继续旋蒸30 min,胶质物分散于溶液中,得到脂质体悬液。将脂质体悬液先脉冲超声5 min,然后经高压匀质机乳匀(压力200 bar,循环3次),经0.45 μm微孔滤膜过滤,得到脂质体溶液。滤液分装于西林瓶,经过-70 ℃预冻12 h,然后压力30 Pa、-45 ℃冷冻干燥24 h,25℃干燥8 h,即得到海藻多糖胆盐脂质体固体粉末。
(3)透射电镜下观察海藻多糖胆盐脂质体形态为类球形,平均粒径为307 nm,PDI= 0.133,海藻多糖平均包封率为56.1%。
实施例3:
(1)处方组成:大豆磷脂800 mg、胆固醇100 mg、甘氨胆酸钠100 mg、松花粉多糖100mg。
(2)制备:取大豆磷脂800 mg、胆固醇100 mg、甘氨胆酸钠80 mg,加入氯仿100 mL,溶解形成溶液。取100 mg松花粉多糖,溶解于30 mL pH7.4磷酸盐缓冲液,注入氯仿溶液中,冰水浴脉冲超声5 min形成稳定的W/O型乳剂。30℃旋转蒸发除去有机溶剂,液体形成粘稠胶质状。加入3.2%甘露醇的pH6.8磷酸盐缓冲液25 mL,继续旋蒸30 min,胶质物分散于溶液中。脉冲超声5 min,高压匀质机乳匀(压力200 bar,循环3次),经0.45 μm微孔滤膜过滤,得到脂质体溶液。滤液分装于西林瓶,经过-70 ℃预冻12 h,然后压力30 Pa、-45 ℃冷冻干燥24 h,25℃干燥8 h,即得到松花粉多糖胆盐脂质体固体粉末。
(3)透射电镜下观察松花粉多糖胆盐脂质体形态为类球形,平均粒径为296 nm,PDI = 0.127,松花粉多糖平均包封率为64.0%。
实施例4:
(1)处方组成:大豆磷脂800 mg、胆固醇80 mg、甘氨胆酸钠80 mg、虫草多糖60 mg。
(2)制备:取大豆磷脂800 mg、胆固醇80 mg、甘氨胆酸钠80 mg,加入氯仿100 mL,溶解形成溶液。取60 mg虫草多糖,溶解于25 mL pH7.4磷酸盐缓冲液,注入氯仿溶液中,冰水浴脉冲超声3 min形成稳定的W/O型乳剂。30℃旋转蒸发除去有机溶剂,液体形成粘稠胶质状。加入3%甘露醇的pH6.8磷酸盐缓冲液25 mL,继续旋蒸30 min,胶质物分散于溶液中。脉冲超声5 min,高压匀质机乳匀(压力200 bar,循环3次),经0.45 μm微孔滤膜过滤,得到脂质体复合物溶液。滤液分装于西林瓶,经过-70 ℃预冻12 h,然后压力30 Pa、-45 ℃冷冻干燥24 h,25℃干燥8 h,即得到脂质体复合物固体粉末。
(3)透射电镜下观察虫草多糖胆盐脂质体形态为类球形,平均粒径为290 nm,PDI= 0.130,虫草多糖平均包封率为71.5%。
实施例5:
(1)处方组成:氢化大豆磷脂800 mg、胆固醇120 mg、胆酸钠80 mg、虫草多糖75 mg。
(2)制备:取氢化大豆磷脂800 mg、胆固醇120 mg、胆酸钠80 mg,加入氯仿100 mL,溶解形成溶液。取75 mg虫草多糖,溶解于30 mL pH7.4磷酸盐缓冲液,注入氯仿溶液中,冰水浴脉冲超声5 min形成稳定的W/O型乳剂。30℃旋转蒸发除去有机溶剂,液体形成粘稠胶质状。加入4%甘露醇的pH6.8磷酸盐缓冲液25 mL,继续旋蒸30 min,胶质物分散于溶液中。脉冲超声5 min,高压匀质机乳匀(压力200 bar,循环3次),经0.45 μm微孔滤膜过滤,得到脂质体复合物溶液。滤液分装于西林瓶,经过-70 ℃预冻12 h,然后压力30 Pa、-45 ℃冷冻干燥24 h,25℃干燥8 h,即得到虫草多糖胆盐脂质体固体粉末。
(3)透射电镜下观察虫草多糖胆盐脂质体形态为类球形,平均粒径为309 nm,PDI= 0.146,虫草多糖平均包封率为67.7%。
实施例6:
以实施例1制得的的虫草多糖胆盐脂质体为例,考察外压作用下通过0.22 μm微孔滤膜的性能,评价虫草多糖胆盐脂质体的变形性。
在0.5 Mpa压力下,5 mL水通过0.22 μm微孔滤膜的时间为t水,相同体积的虫草多糖胆盐脂质体悬液通过时间为t脂质体,按照公式P = t脂质体/t水计算相对透过率,虫草多糖胆盐脂质体的相对透过率达80.3%,说明其具备良好变形能力。
实施例7:
以实施例1制得的虫草多糖胆盐脂质体为例,考察虫草多糖胆盐脂质体对免疫低下小鼠胸腺指数和脾脏指数的影响,评价虫草多糖胆盐脂质体口服给药后的免疫调节作用。
动物分组及给药:取昆明种小鼠70只,随机分为NS对照组、模型组、虫草多糖胆盐脂质体低、中、高剂量组(剂量分别为100, 200, 400 mg/Kg)、虫草多糖溶液组(400 mg/Kg)和虫草多糖普通脂质体组(400 mg/Kg),每组10只。腹腔注射环磷酰胺溶液(100 mg/Kg)建立小鼠免疫低下模型。对照组和模型组用同体积磷酸盐缓冲液灌胃,每天灌胃给药,连续给药10d。末次给药的次日,称重,处死,取胸腺和脾脏并称重,计算胸腺/脾脏重量(mg)与体重(g)的比值即为胸腺指数/脾脏指数,结果见表1。
表1虫草多糖胆盐脂质体对小胸腺指数和脾脏指数的影响(± s, n=10)
注:与NS对照组比较,a:p<0.01;与模型组比较,b:p<0.01
由表1可见,虫草多糖胆盐脂质体组小鼠胸腺指数和脾脏指数均高于CTX模型组,其中,中剂量和高剂量组与模型组有显著性差异(p<0.01)。虫草多糖溶液组与模型组的胸腺和脾脏指数无显著性差异,说明虫草多糖口服后吸收较差,对免疫系统功能影响较小。虫草多糖普通脂质体组的胸腺和脾脏指数高于与同等剂量的多糖组,说明脂质体可促进虫草多糖的吸收,而与虫草多糖胆盐脂质体组有显著性差异,证明将虫草多糖制成胆盐脂质体可显著促进虫草多糖的吸收,提高免疫低下小鼠的免疫系统功能。
实施例8:
以实施例1制得的的虫草多糖胆盐脂质体为例,考察虫草多糖胆盐脂质体对免疫低下小鼠脾淋巴细胞增殖活性的影响。
将实施例7中各组小鼠在无菌条件下分离脾脏,置于研钵中研磨,加生理盐水混悬后过滤,滤液1000 r/min离心5min,加入红细胞裂解液,裂解10 min。4℃离心弃去上清,用磷酸盐缓冲液洗涤,加入培养液重悬细胞,制成脾淋巴细胞悬液(5×106个/mL)。取100 μL接种于96孔板,加入终浓度为5 μg/mL的ConA,于37℃5%CO2培养箱中培养48 h。吸除上清,每孔分别加入PRMI1640培养液90 μL和CCK8试剂10 μL,继续培养1h,酶标仪检测450 nm波长处的OD值,依据刺激指数(SI)= 刺激孔OD值/对照孔OD值,结果见表2。
表2虫草多糖胆盐脂质体对脾淋巴细胞增殖的影响(± s, n = 4)
注:与NS对照组比较,a:p<0.05;与模型组比较,b:p<0.05
由表2可见,模型组脾淋巴细胞增殖指数显著低于对照组(p<0.05)。中剂量和高剂量胆盐脂质体组脾淋巴细胞增殖指数与模型组有显著差异(p<0.05),证明将虫草多糖制成胆盐脂质体可促进虫草多糖的吸收,对小鼠脾淋巴细胞增殖具有显著促进作用,提高细胞免疫应答。
Claims (8)
1.一种口服给药的多糖胆盐脂质体,其特征在于制备胆盐脂质体的原料包括多糖、磷脂、胆固醇和胆盐。
2.权利要求1的多糖胆盐脂质体,其特征在于多糖为虫草多糖、海藻多糖、松花粉多糖、黄芪多糖、黄精多糖、灵芝多糖、海参多糖,或其混合物。
3.权利要求1的多糖胆盐脂质体,其特征在于多糖分子量小于100 kD。
4.权利要求1的多糖胆盐脂质体,其特征在于磷脂为大豆磷脂(SPC)、氢化大豆磷脂(HSPC)、蛋黄卵磷脂(EPC)、二棕榈酰酰磷脂酰胆碱(DPPC)、二油酰磷脂酰乙醇胺(DOPE)、二硬脂酰磷脂酰乙醇胺(DSPE)、磷脂酰乙醇胺(PE),或其混合物。
5.权利要求1的多糖胆盐脂质体,其特征在于胆盐为胆酸钠、脱氧胆酸钠、牛黄胆酸钠、甘氨胆酸钠,或其混合物。
6.权利要求1的多糖胆盐脂质体,其特征在于磷脂与胆盐的摩尔比为2:1-10:1。
7.权利要求1的多糖胆盐脂质体,其特征在于磷脂与多糖的质量比为5:1-50:1。
8.权利要求1的多糖胆盐脂质体,其特征在于所述磷脂和胆固醇摩尔比为2:1-8:1,
权利要求1-8的多糖胆盐脂质体,其特征在于制备工艺包括以下步骤:
(1)采用逆向蒸发法制备多糖胆盐脂质体,取磷脂、胆固醇和胆盐,溶于有机溶剂(有机溶剂为二氯甲烷、氯仿、乙醚、丙酮或混合物),脂质浓度为5-50 mg/mL,得有机相;
(2)将多糖溶解于0.01M pH7.4磷酸盐缓冲液,得水相;
(3)将水相注入有机相中,有机相和水相体积比3:1-5:1,冰水浴条件下脉冲超声,形成稳定的W/O型乳剂;
(4)旋转蒸发除去有机溶剂,液体形成粘稠胶质状,加入含有1-5%甘露醇的pH6.8磷酸盐缓冲液,继续旋蒸至胶质物分散于溶液中,得多糖胆盐脂质体悬液;
(5)将多糖胆盐脂质体悬液脉冲超声1-5 min,高压匀质机乳匀(压力200-800 bar,循环2-6次),经0.45 /0.22 μm微孔滤膜过滤,得到胆盐脂质体溶液;
(6)将溶液分装于西林瓶,经过-70 ℃预冻12 h,然后压力30 Pa、温度-45 ℃冷冻干燥24 h,25℃干燥8 h,即得到多糖胆盐脂质体固体粉末。
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2017
- 2017-05-19 CN CN201710354886.3A patent/CN107007553A/zh active Pending
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Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PB01 | Publication | ||
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WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication | ||
WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20170804 |