CN1943782A - 治疗禽流感感染 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及用天然的人α干扰素、一种或多种神经氨酸酶抑制剂和利巴韦林对禽流感进行的治疗。用dsRNA并联合神经氨酸酶流感病毒抑制剂可以减轻流感病毒的作用。dsRNA和α干扰素这两种产品在活动性疾病的防护(预防)或治疗中具有治疗性用途。这些通过免疫学“级联”发挥作用的独特的免疫学的/抗病毒的作用改善了病毒突变的致命影响，所述病毒突变通过引起对常用药物的抗性而极大地增加了死亡率。例如，在1918年～1920年，禽流感在世界范围内导致大约4千万人死亡(参见National Geographic，2005年9月)。

Description

治疗禽流感感染
技术领域
本发明涉及一系列组合在药物制备中的用途。本发明还涉及用于治疗和/或预防禽流感的药物试剂盒。
背景技术
在1918年～1920年，禽流感在世界范围内导致大约4千万人死亡(参见National Geographic，2005年9月)。
发明内容
本发明提供了一种通过施用由天然存在的α干扰素的混合物组成的α干扰素或合成的具有特殊构型的双链核糖核酸(dsRNA)或同时施用α干扰素和dsRNA，以及其它选择性组分来防止禽流感(AVI)的影响的方法。
本发明提供了α干扰素和利巴韦林的组合在制备用于治疗和/或预防禽流感或除了禽流感之外的易感性病毒感染的药物中的用途，所述除了禽流感之外的易感性病毒感染具有全部或部分地类似于禽流感的病毒增殖或致病机理的一般机制。
在本发明的一个优选实施方案中，所述α干扰素通过口服、鼻内、静脉内、肌内或皮下施用，施用量为每磅受试对象的体重至少3IU。
在本发明的一个优选实施方案中，所述α干扰素为天然人α干扰素。
在本发明的一个实施方案中，所述α干扰素和利巴韦林的组合还包含其它的化学治疗剂。优选所述的其它的化学治疗剂为较新的神经氨酸酶抑制剂，更优选所述的神经氨酸酶抑制剂为奥塞米韦、扎那米韦、金刚烷胺、金刚乙胺或它们的药学上可接受的盐。
在本发明的一个优选实施方案中，在与禽流感或除了禽流感之外的易感性病毒感染接触之前或与禽流感或除了禽流感之外的易感性病毒感染接触后短时间内但是在症状产生之前，对受试对象施用所述的α干扰素、利巴韦林和/或其它的化学治疗剂。
在本发明的一个实施方案中，所述的α干扰素和利巴韦林的组合还包含dsRNA。优选所述的dsRNA为rIn·r(C12U)n.、Poly A·Poly U或rIn·r(C29，G)n，其中r为核糖。
在本发明的一个优选实施方案中，所述dsRNA通过口服、鼻内、静脉内、肌内或皮下施用。
在本发明的一个优选实施方案中，在与禽流感或除了禽流感之外的易感性病毒感染接触之前或与禽流感或除了禽流感之外的易感性病毒感染接触后短时间内但是在症状产生之前，对受试对象施用所述的α干扰素、利巴韦林和dsRNA。
在本发明的一个优选实施方式中，所述α干扰素通过口服、鼻内、静脉内、肌内或皮下施用，施用量为每磅受试对象的体重至少3IU；和/或所述dsRNA通过口服、鼻内、静脉内、肌内或皮下施用。
在本发明的一个优选实施方案中，所述的药物用于减轻禽流感或除了禽流感之外的易感性病毒感染的作用或提供针对禽流感或除了禽流感之外的易感性病毒感染的抗性，所述除了禽流感之外的易感性病毒感染具有全部或部分地类似于禽流感的病毒增殖或致病机理的一般机制。
在本发明的一个实施方案中，所述α干扰素、利巴韦林、dsRNA的组合还包含神经氨酸酶抑制剂，并且所述的药物用于治疗禽流感。优选所述的神经氨酸酶抑制剂为奥塞米韦、扎那米韦、金刚烷胺、金刚乙胺或它们的药学上可接受的盐。
在本发明的一个优选实施方案中，所述α干扰素、利巴韦林、dsRNA和神经氨酸酶抑制剂以协同的方式施用。
本发明还提供了dsRNA和神经氨酸酶(流感病毒)抑制剂的组合在药物制备中的用途，所述药物用于减轻流感或除了禽流感之外的易感性病毒感染的作用或提供针对流感或除了禽流感之外的易感性病毒感染的抗性，所述除了禽流感之外的易感性病毒感染具有全部或部分地类似于禽流感的病毒增殖或致病机理的一般机制。
在本发明的一个优选实施方案中，在与流感或除了禽流感之外的易感性病毒感染接触之前，或与流感或除了禽流感之外的易感性病毒感染接触之后短时间内但是在症状产生之前，对受试对象施用所述dsRNA和神经氨酸酶抑制剂。
在本发明的一个优选实施方案中，所述的dsRNA为rIn·r(C12U)n.、Poly A·Poly U或rIn·r(C29，G)n，其中r为核糖。
在本发明的一个优选实施方案中，所述神经氨酸酶抑制剂为奥塞米韦、扎那米韦、金刚烷胺、金刚乙胺或它们的药学上可接受的盐。
在本发明的一个实施方案中，所述的药物在减轻禽流感的作用或提供针对禽流感的抗性方面具有显著作用。
在本发明的一个优选实施方案中，在与禽流感接触之前，或与禽流感接触之后短时间内但是在症状产生之前，对受试对象施用所述dsRNA和神经氨酸酶抑制剂。
本发明还提供了用于治疗和/或预防禽流感的药物试剂盒，该药物试剂盒包含分离形式的α干扰素和利巴韦林，和说明书。
在本发明的一个实施方案中，所述药物试剂盒还包含dsRNA，该dsRNA为rIn·r(C12U)n.、Poly A·Poly U或rIn·r(C29，G)n，其中r为核糖。
在本发明的一个实施方案中，所述药物试剂盒还包含奥塞米韦、扎那米韦、金刚烷胺、金刚乙胺或它们的药学上可接受的盐。
本发明还提供了用于治疗和/或预防禽流感的药物试剂盒，该药物试剂盒包含分离形式的dsRNA和神经氨酸酶抑制剂，和说明书；所述dsRNA为rIn·r(C12U)n.、Poly A·Poly U或rIn·r(C29，G)n，其中r为核糖，所述神经氨酸酶抑制剂为奥塞米韦、扎那米韦、金刚烷胺、金刚乙胺或它们的药学上可接受的盐。
附图说明
图1是显示如实施例2中所述阿普林津(Ampligen)对流感病毒感染的细胞的控制百分比(percent of control)的曲线图，和
图2是显示如实施例2中所述奥塞米韦对流感病毒感染的细胞的控制百分比的曲线图。
具体实施方式
这里描述的是(1)α干扰素，优选为天然的多种类的α干扰素，和与之联合的(2)dsRNA，在患者中治疗与AVI有关的症状中的协同应用，所述患者包括感染AVI的人类患者。还描述了获得满意的治疗和临床结果的方法和实现该结果的组合物。优选地，将dsRNA与α干扰素一起施用，并且优选地，所述的dsRNA为rIn·r(C12U)n.、PolyA·Poly U或rIn·r(C29，G)n，其中r为核糖。
在本发明的上下文中，所使用的“协同”的意思是，相互独立地表示，(i)共同施用，即，基本上同时或依次施用α干扰素和dsRNA，或(ii)以组合形式和混合物形式施用含有α干扰素和dsRNA的组合物，另外选择性地含有药学上可接受的赋形剂和/或载体。
对于内用的α干扰素，例如，其可以通过常规方法进行配制而用于口服或直肠施用。用于口服的剂型包括水性溶液剂、糖浆剂、酏剂、粉剂、颗粒剂、片剂、胶囊剂，所述剂型一般含有诸如粘合剂、填充剂、润滑剂、崩解剂、润湿剂、悬浮剂、乳化剂、防腐剂、缓冲盐、调味剂、着色剂和/或甜味剂等常规的赋形剂。
治疗方法中的α干扰素成分优选为阿尔费隆N注射剂(Alferon NInjection)，其为可在美国获得的唯一经批准的天然、多种类的α干扰素。该阿尔费隆N注射剂是第一个天然来源的多种类的干扰素，而且是至少7种α干扰素的相容混合物。相反地，其它可获得的α干扰素都是用DNA重组技术在细菌中制得的单分子种类的α干扰素。因为在细菌加工过程中不进行糖基化步骤，所以这些单分子种类的α干扰素缺乏重要的结构性糖成分。
与通过重组技术产生的α干扰素种类不同的是，阿尔费隆N注射剂由人类白细胞产生，由此可以对多种α干扰素种类进行糖基化。反相HPLC(高效液相色谱)研究表明，阿尔费隆N注射剂是至少7种α干扰素(α2、α4、α7、α8、α10、α16和α17)的相容混合物。该天然来源的干扰素具有独特的抗病毒特性，使之区别于遗传工程干扰素。阿尔费隆N注射剂的高纯度及其作为7种干扰素(其中一些例如8b类)种类的天然混合物而具有的优点，使之与其它种类(例如，甘乐能(Intron-A)的唯一成分2b类)相比具有更强的抗病毒活性。已报道，与其它可以获得的重组干扰素(例如甘乐能和罗荛愫(Roferon A))相比，阿尔费隆N注射剂具有优异的抗病毒活性(例如在慢性丙型肝炎病毒(HCV)和HIV的治疗中)和耐受力。
本发明包括通过对患者同时或联合施用干扰素尤其是天然人类α干扰素与合成的具有特殊构型的双链核糖核酸(dsRNA)来增强对于抗AVI或除了AVI之外的易感性病毒感染的治疗的方法，所述除了AVI之外的易感性病毒具有全部地或部分地类似于禽流感的病毒增殖或致病机理的一般机制。所选择的dsRNA是阿普林津，其为合成的具有特殊构型的双链核糖核酸(dsRNA)，该双链核糖核酸保留有其它双链RNA分子(dsRNA)的免疫刺激和抗病毒性能，但表现出显著降低的毒性。和其它的dsRNA一样，阿普林津可以引起对干扰素和其它细胞因子的诱导。阿普林津具有激发各种依赖dsRNA的胞内抗病毒防御机制的能力，所述防御机制包括2′，5′-寡腺苷酸合成酶/核糖核酸酶L和蛋白激酶的酶途径。
错配的dsRNA可以为通式rIn·r(C12U)n。在该通式和以下其它各式中，r＝核糖。在本发明中使用的其它错配的dsRNA以选自poly(Cm，U)和poly(CmG)的共聚核苷酸为基础，其中m是值为4～29的整数，并且是聚核糖肌苷酸和聚核糖胞苷酸的复合物的错配类似物，该错配类似物为对rIn·rCn进行修饰以沿着聚核糖胞苷酸(rCm)链加入未配对的碱基(尿嘧啶或鸟嘌呤)而形成的。选择性地，所述的dsRNA可以是通过修饰聚核糖肌苷酸(rIn)的核糖基骨架(例如通过包含有2′-O-甲基核糖基残基)而由r(I)·r(C)dsRNA衍生得到的。所述错配的dsRNA可以与诸如赖氨酸纤维素等RNA稳定化聚合物进行复合。在rIn·rCn的这些错配类似物中，优选的是通式rIn·r(C11-14，U)n或rIn·r(C29，G)n和由Carter和Ts′o记载在专利号为No.4,130,641和No.4,024,222的美国专利中的错配类似物，在此以参考的方式引入所述专利的公开内容。其中记载的dsRNA通常适合用于本发明。
用于本发明的其它错配dsRNA的例子包括：
r(I)·r(C4，U)
r(I)·r(C7，U)
r(I)·r(C13，U)
r(I)·r(C22，U)
r(I)·r(C20，G)和
r(I)·r(Cp·23，G＞p)。
选择性地，所述dsRNA可以是匹配形式，因而也可以使用与聚尿苷酸复合的聚腺苷酸(poly A·poly U)。
可以通过任何适宜途径施用α干扰素和/或dsRNA进行治疗，所述途径包括口服施用、直肠施用、鼻内施用、局部施用(包括经皮施用、口腔施用和舌下施用)、阴道施用和肠胃外施用(包括皮下施用、肌内施用、静脉内施用、皮内施用和玻璃体内施用)。应该理解，优选的施用路径会因受试者的健康状况和年龄、感染性质以及所选择的活性成分而异。
还报道通过加入双链RNA药物阿普林津，可增强干扰素的潜在活性。虽然干扰素使某些胞内抗病毒途径上调，但这些重要的抗病毒途径的完全激活需要dsRNA，例如阿普林津。当干扰素和阿普林津组合时，可以看到协同的抗病毒和抗肿瘤作用。而且，在冠状病毒(MHV-3)的两个单独的动物模型中，阿普林津已显示出很强的抗病毒活性。
另外，作为所公开的治疗性联合疗法中dsRNA作用的另外一个特征，用阿普林津与所有3种干扰素(α、β和γ)组合所进行的治疗都显示出协同的抗病毒和抗肿瘤作用。在抗HIV和许多组织肿瘤类型中已经发现了这种协同作用。研究了4个人类肿瘤细胞系对与各种干扰素联合的阿普林津的抗增殖作用的应答。结果表明(1)在所研究的所有细胞系中，阿普林津与所有的干扰素协同发挥作用；(2)低剂量的阿普林津可以增强抗干扰素的细胞的生长抑制；(3)在抗阿普林津的细胞中，阿普林津可以增强干扰素的抗增殖作用；和(4)阿普林津不是通过诱导干扰素的机制而发挥作用，或者除了具有诱导干扰素机制之外还具有其它的作用机制。见Montefiori，AIDS Res.和Human Retroviruses 5：193～203，1989以及Hubbell，Int.J.Cancer 37：359～365，1986。
所述成分的推荐剂量将取决于患者的临床状况和临床医生在治疗类似感染中的经验。作为一般性指导，用于全身感染的阿尔费隆N注射剂的剂量为5百万至1千万单位(sq)，每周三次。据目前的经验，剂量是超过3IU/Ib的患者体重。口服α干扰素(阿尔费隆LDO)已作为液体溶液施用，其剂量范围为500IU/天～2000IU/天，基于150磅的人进行计算，所述剂量范围为每天3.3IU/Ib～13.3IU/Ib。
本发明人的经验表明，剂量水平超过450IU的α干扰素可以获得有益效果，该剂量水平大于3IU/磅体重。该剂量明显区别于并大于在专利号为5,910,304的美国专利中的α干扰素的Cummins使用量，在该专利中，干扰素是通过口服或作为锭剂或片剂而施用于咽粘膜。
所述阿普林津的剂量方案是每周分两次IV(静脉内)注入400mg，但是临床医生可能会根据患者的状况而改变所述量和/或施用频率。所述成分的施用可以同时进行，例如以α干扰素和dsRNA的混合物的形式进行施用，也可以以先α干扰素后dsRNA的方式单独施用，或可以以间隔一定的时间的方式施用所述的α干扰素和dsRNA。
本发明的另外一个方面是急性和慢性病毒感染的治疗，所述病毒感染例如包括禽流感，所述治疗采用协同联合的诸如阿尔费隆等α干扰素和诸如利巴韦林等其它抗病毒剂以及选择性的dsRNA。
干扰素尤其是α干扰素和dsRNA如上文所述。
如实施例1所示，已证明α干扰素和利巴韦林的协同活性可以抑制细胞培养物中的禽病毒(Duck/MN1525/81)。在该研究中使用的特定细胞缺乏dsRNA受体，但是根据本发明人的经验，预计具有dsRNA受体的细胞也会显示出施用α干扰素、诸如利巴韦林等抗病毒剂和诸如阿普林津等dsRNA三成分的有益效果甚至是协同效果。预计联合使用该3部分将有效地治疗各种急性或慢性的病毒感染，例如HIV和严重急性呼吸道综合症以及禽流感。
本发明的另一个方面是联合使用(1)抑制流感病毒的神经氨酸酶并可能会改变病毒颗粒的聚集和释放的抗病毒剂，和(2)如上所述的dsRNA，来提供针对病毒的抗性或治疗病毒感染或减轻病毒作用，所述病毒主要是流感病毒，尤其是禽流感病毒，或是禽流感病毒之外的具有全部或部分地类似禽流感的病毒增殖或致病机理的一般机制的易感性病毒。
作为抗病毒剂(1)的例子，奥塞米韦或其药学上可接受的盐(例如羧酸盐或磷酸盐)可以作为TAMIFLU从罗氏公司(Roche)得到，其为用于口服的75mg胶囊。TAMIFLU用于流感的接触后和季节前预防。
                         实施例1
表1和表2显示了测试与利巴韦林联合的阿尔费隆N在Vero细胞中抗流感A型(H5N1)病毒的两个试验的结果。为了将病毒激活到干扰素诱导状态，本测试过程包括在与病毒接触之前将化合物(半对数递增)与所述细胞进行18小时的预孵育。在感染时，再次加入新鲜的阿尔费隆N、利巴韦林或两者同时使用。将病毒与化合物孵育3天后，用目视检查来评定由病毒引起的细胞破坏(细胞病变效应(CPE))的程度。
表1和表2显示了所观察到的各药物组合细胞破坏的实际百分比。细胞病变效应(CPE)抑制分析结果表明，当浓度为每毫升1,000单位、3,200单位和10,000单位时，单独的阿尔费隆N具有微弱的作用。阿尔费隆N和利巴韦林(32μg/ml)的组合比单独使用任一种药物所显示出的CPE抑制作用都要大。100μg/ml的利巴韦林显示出25％～50％的CPE。用利巴韦林(100μg/ml)和阿尔费隆N(4剂量)，观察到更低的CPE(即抗病毒保护)。
所有的评定就是，当将阿尔费隆N和利巴韦林进行联合时，提高了细胞保护作用。
表1.通过细胞病变效应抑制分析，测定阿尔费隆N和利巴韦林的组合对Vero细胞中的流感病毒A/Duck/MN/1525/81(H5N1)感染的作用。
                        表1
                 细胞病变效应百分比
  阿尔费隆N(单位/ml)              利巴韦林(μg/ml)
  320   100   32   0
  10000320010003200   00000   0001325   13252525100   758088100100
表2.试验2.通过细胞病变效应抑制分析，测定阿尔费隆N和利巴韦林的组合对Vero细胞中的流感A/Duck/MN/1525/81(H5N1)病毒感染的作用。
                         表2
                  细胞病变效应百分比
  阿尔费隆N(单位/ml)              利巴韦林(μg/ml)
  320   100   32   0
  10000320010003200   000025   013252550   506788100100   7179100100100
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                         实施例2
分别研究阿普林津和奥塞米韦羧酸盐对流感病毒的影响，以测定这两种物质的细胞病变效应。在MDCK(狗细胞)细胞培养物中检测阿普林津和奥塞米韦羧酸盐抗流感A/Duck/MN/1525/81病毒的作用。在加入病毒之前，将所述化合物与细胞进行18小时的预孵育。在加入病毒时施加新鲜的化合物。如图1所示，观察到阿普林津处理的活性区为1μg/ml～32μg/m1，其中一些微孔受到了保护，而其它一些微孔则没有受到保护。如图2所示，低至0.032μg/ml的奥塞米韦羧酸盐也具有活性。
                         实施例3
在本实施例中，测定了阿普林津与奥塞米韦羧酸盐(Tamiflu)的组合在MDCK细胞中抗流感(禽流感)A/Duck/MN/1525/81(H5N1)病毒感染的效力。为了将病毒激活到干扰素诱导状态，本测试过程包括在与病毒接触之前将化合物(半对数递增)与所述细胞进行18小时的预孵育。在感染时再次添加含有阿普林津、奥塞米韦羧酸盐或同时含有两者的新鲜培养基。将病毒与化合物孵育3天后，用目视和中性红染色程序来评定由病毒引起的细胞破坏程度。
所获得的下表3中公布的数据显示在各药物组合中观察到的细胞破坏百分比。细胞病变效应抑制(CPE)分析结果显示，单独的阿普林津只有在100μg/ml时才具有良好作用。在多种组合中较低浓度的阿普林津和奥塞米韦羧酸盐的组合表现出了比任何一种单独药物更强的CPE抑制作用。
下表显示由细胞病变效应抑制分析测定的阿普林津和奥塞米韦羧酸盐的组合在MDCK细胞中抗流感A/Duck/MN/1525/81(H5N1)病毒感染的作用。
                                     表3
                              细胞病变效应百分比
  阿普林津(μg/ml)                           奥塞米韦羧酸盐(μg/ml)
  0.32   0.1   0.032   0.01   0.0032   0
  10032103.21.00.320   00013131325   00013131354   000295050100   0058100100100100   006371100100100   075100100100100100
对所述数据进行分析，以测定联合指数(CI)，并且所述数据是基于Chou-Talalay的多重药物-效应方程式(Chou，T.-C.和Talalay，P，J.Biol.Chem.252：6438～6442，1977)进行分析的，其中当CI值低于1.0时表示存在协同作用。其结果在表4中提供。
                   表4
                试验值的CI
  阿普林津(μg/ml)   奥塞米韦羧酸盐(μg/ml)   CI
  0.320.320.320.32113.23.23.21010   0.320.10.0320.00320.0320.00320.0320.010.00320.010.0032   0.7230.2280.3780.1600.2870.1360.2310.7650.1310.3120.287
所分析的所有组合都显示出协同作用，表明该组合具有明显的优势，当阿普林津与奥塞米韦羧酸盐联合并增强奥塞米韦羧酸盐对由禽流感引起的细胞破坏的抑制时，该组合使细胞保护作用得以加强。
预计作为典型dsRNA的阿普林津和作为典型的神经氨酸酶抑制剂的奥塞米韦的联合使用能够有效地治疗各种急性和慢性病毒感染，例如流感、严重急性呼吸道综合症以及禽流感。神经氨酸酶抑制剂和dsRNA的组合具有协同的抗病毒抑制作用，这一发现是一个意想不到的发现，很有希望减轻在单独用神经氨酸酶抑制剂控制预期的大流行病方面新出现的问题。

Claims (17)

1.α干扰素和利巴韦林的组合在制备用于治疗和/或预防禽流感或除了禽流感之外的易感性病毒感染的药物中的用途，所述除了禽流感之外的易感性病毒感染具有全部或部分地类似于禽流感的病毒增殖或致病机理的一般机制。
2.如权利要求1所述的用途，其中所述的组合还包含其它的化学治疗剂。
3.如权利要求2所述的用途，其中所述的其它的化学治疗剂为神经氨酸酶抑制剂。
4.如权利要求3所述的用途，其中所述的神经氨酸酶抑制剂为奥塞米韦、扎那米韦、金刚烷胺、金刚乙胺或它们的药学上可接受的盐。
5.如权利要求1所述的用途，其中所述的组合还包含dsRNA。
6.如权利要求5所述的用途，其中，所述的dsRNA为rIn·r(C12U)n.、Poly A·Poly U或rIn·r(C29，G)n，其中r为核糖。
7.如权利要求1～6任一项所述的用途，其中所述的药物用于减轻禽流感或除了禽流感之外的易感性病毒感染的作用或提供针对禽流感或除了禽流感之外的易感性病毒感染的抗性，所述除了禽流感之外的易感性病毒感染具有全部或部分地类似于禽流感的病毒增殖或致病机理的一般机制。
8.如权利要求5所述的用途，其中所述的组合还包含神经氨酸酶抑制剂，并且所述的药物用于治疗禽流感。
9.如权利要求8所述的用途，其中所述的神经氨酸酶抑制剂为奥塞米韦、扎那米韦、金刚烷胺、金刚乙胺或它们的药学上可接受的盐。
10.dsRNA和神经氨酸酶抑制剂的组合在药物制备中的用途，所述药物用于减轻流感或除了禽流感之外的易感性病毒感染的作用或提供针对流感或除了禽流感之外的易感性病毒感染的抗性，所述除了禽流感之外的易感性病毒感染具有全部或部分地类似于禽流感的病毒增殖或致病机理的一般机制。
11.如权利要求10所述的用途，其中，所述dsRNA为rIn·r(C12U)n.、Poly A·Poly U或rIn·r(C29，G)n，其中r为核糖。
12.如权利要求10所述的用途，其中，所述神经氨酸酶抑制剂为奥塞米韦、扎那米韦、金刚烷胺、金刚乙胺或它们的药学上可接受的盐。
13.如权利要求10～12任一项所述的用途，其中所述的流感为禽流感。
14.用于治疗和/或预防禽流感的药物试剂盒，该药物试剂盒包含分离形式的α干扰素和利巴韦林，和说明书。
15.如权利要求14所述的药物试剂盒，该药物试剂盒还包含dsRNA，该dsRNA为rIn·r(C12U)n.、Poly A·Poly U或rIn·r(C29，G)n，其中r为核糖。
16.如权利要求14或15所述的药物试剂盒，该药物试剂盒还包含奥塞米韦、扎那米韦、金刚烷胺、金刚乙胺或它们的药学上可接受的盐。
17.用于治疗和/或预防禽流感的药物试剂盒，该药物试剂盒包含分离形式的dsRNA和神经氨酸酶抑制剂，和说明书；所述dsRNA为rIn·r(C12U)n.、Poly A·Poly U或rIn·r(C29，G)n，其中r为核糖，所述神经氨酸酶抑制剂为奥塞米韦、扎那米韦、金刚烷胺、金刚乙胺或它们的药学上可接受的盐。
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