JPH0713024B2 - リンホカイン及び二本鎖ｒｎａを含有する相乗性医薬組成物 - Google Patents
リンホカイン及び二本鎖ｒｎａを含有する相乗性医薬組成物Info
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Description
【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 ヒトの癌又はウイルス疾患における応答を生じさせるの
に必要な高投与量において観察される狭い治療範囲と深
刻な毒性のため、リンホカイン（インターロイキン−1,
−２及び−３、インターフェロン、腫瘍壊死因子等）は
非常に不利な状況にある。本発明はリンホカインとdsRN
Aとの間の予想外の相乗的相互作用について記載する
が、この相互作用はリンホカイン、特にIL−２の必要投
与量を劇的に減少せしめ、そして同時にそれらの治療範
囲を拡大する。癌、ウイルス及び炎症疾患の治療におい
てdsRNA＋IL-2の特定の組合わせはヒト黒色腫を担持す
る動物において生存を高め、この理由の１つは、IL−２
への暴露において最初に形成される、リンホカインによ
り活性化されたキラー細胞（LAK）のdsRNAによる増強の
ためである。この発明は、ヒトの癌及び種々のヒト−ウ
イルス感染の無毒で効果的な抑制への広い用途を有す
る。
に必要な高投与量において観察される狭い治療範囲と深
刻な毒性のため、リンホカイン（インターロイキン−1,
−２及び−３、インターフェロン、腫瘍壊死因子等）は
非常に不利な状況にある。本発明はリンホカインとdsRN
Aとの間の予想外の相乗的相互作用について記載する
が、この相互作用はリンホカイン、特にIL−２の必要投
与量を劇的に減少せしめ、そして同時にそれらの治療範
囲を拡大する。癌、ウイルス及び炎症疾患の治療におい
てdsRNA＋IL-2の特定の組合わせはヒト黒色腫を担持す
る動物において生存を高め、この理由の１つは、IL−２
への暴露において最初に形成される、リンホカインによ
り活性化されたキラー細胞（LAK）のdsRNAによる増強の
ためである。この発明は、ヒトの癌及び種々のヒト−ウ
イルス感染の無毒で効果的な抑制への広い用途を有す
る。
原型リンホカインとしてのインターロイキン−２（IL−
２）を用いる現在の療法 リンホカインは今や、組織DNA技法により日常的に製造
される。rIL−２は組織リンホカインにより活性化され
るキラー細胞に関連する。この細胞はヒト血液細胞（ロ
イカフェレシス（leukapheresis）により得られる）をI
L−２に暴露することによりインビトロで生ずる。次
に、これらの細胞は通常患者に再注輸され、ここで連続
的なIL−２刺激を伴ってLAK細胞が患者の腫瘍を殺し又
は抑制するであろうと、少なくとも希望が持てる。現在
使用可能な治療法を第１図に記載する。カッコ内の矢印
は、圧倒的な毒性のために通常与えることができないIL
−２投与を示す。臨床試験において報告された毒性、及
びこれらの毒性反応を打ち消すために使用される方法を
第１表及び第２表に示す。
２）を用いる現在の療法 リンホカインは今や、組織DNA技法により日常的に製造
される。rIL−２は組織リンホカインにより活性化され
るキラー細胞に関連する。この細胞はヒト血液細胞（ロ
イカフェレシス（leukapheresis）により得られる）をI
L−２に暴露することによりインビトロで生ずる。次
に、これらの細胞は通常患者に再注輸され、ここで連続
的なIL−２刺激を伴ってLAK細胞が患者の腫瘍を殺し又
は抑制するであろうと、少なくとも希望が持てる。現在
使用可能な治療法を第１図に記載する。カッコ内の矢印
は、圧倒的な毒性のために通常与えることができないIL
−２投与を示す。臨床試験において報告された毒性、及
びこれらの毒性反応を打ち消すために使用される方法を
第１表及び第２表に示す。
第２表 アセタミノフエン（発熱及び不快） インドメタシン（発熱及び不快） ラニチジン又はシメチジン（胃腸出血の予防） ヒドロキシジンHCl又はジフェンヒドラミン（全身性
紅斑） メフェリジン（悪寒及び硬直を抑制するためにLAK細
胞と同時に） 抗−嘔吐剤及び下痢剤（必要に応じて） デキサメタゾン（致命的症状を抑制するため） 激しい副作用のため、治療効果はリンホカインにより治
療された患者の10〜20％にのみ見られる（Rosenberg
等、New England Journal of Medicine,Vol313,1485
頁、1985を参照のこと）。リンホカインがそれ自体とし
て与えられる場合、最も感受性の腫瘍は腎臓癌及び黒色
腫のようであるが、本発明者の発明は他の癌、一般にウ
イルス性疾患、及び種々の炎症状態において広い用途を
有する。これらを日常的に使用される化学療法剤と組合
わせることによってその効果が増強され得るという証拠
は存在しない。
紅斑） メフェリジン（悪寒及び硬直を抑制するためにLAK細
胞と同時に） 抗−嘔吐剤及び下痢剤（必要に応じて） デキサメタゾン（致命的症状を抑制するため） 激しい副作用のため、治療効果はリンホカインにより治
療された患者の10〜20％にのみ見られる（Rosenberg
等、New England Journal of Medicine,Vol313,1485
頁、1985を参照のこと）。リンホカインがそれ自体とし
て与えられる場合、最も感受性の腫瘍は腎臓癌及び黒色
腫のようであるが、本発明者の発明は他の癌、一般にウ
イルス性疾患、及び種々の炎症状態において広い用途を
有する。これらを日常的に使用される化学療法剤と組合
わせることによってその効果が増強され得るという証拠
は存在しない。
リンホカインの毒性は投与量に関連する。第２図は入手
可能な臨床データを要約したものであり、このデーター
は、体重kg当り105ユニット以上のIL−２において、破
滅的な毒性がヒトにおいて見られることを示している。
しかしながら、腫瘍の縮退のためにはこの様な投与量が
必要であると一般に認められている。不都合なことは、
リンホカイン療法が今日行われるので、腫瘍がかなり小
さくなる前に、IL−２の毒性により患者が死亡すること
がしばしばである。
可能な臨床データを要約したものであり、このデーター
は、体重kg当り105ユニット以上のIL−２において、破
滅的な毒性がヒトにおいて見られることを示している。
しかしながら、腫瘍の縮退のためにはこの様な投与量が
必要であると一般に認められている。不都合なことは、
リンホカイン療法が今日行われるので、腫瘍がかなり小
さくなる前に、IL−２の毒性により患者が死亡すること
がしばしばである。
非毒性構成員としてのdsRNAと毒性構成員としてのリン
ホカインとの相乗的組合わせは、リンホカイン、特にIL
−２の必要な投与量を、中程度〜非毒性量に劇的に減少
せしめ、そして同時にその治療範囲を拡大する。リンホ
カイン成分としての特にインターフェロン又は種々のイ
ンターロイキン、例えばIL−２の相乗的組合わせは、ヒ
トの癌、特に肺及び腎臓の癌並びに悪性黒色腫又は他の
疾患を、ここに記載される療法に従って抑制するために
有効である。組み合わせはまた、種々のヒトウイルス感
染を治療するためにも有効である。療法組成物もまた記
載される。
ホカインとの相乗的組合わせは、リンホカイン、特にIL
−２の必要な投与量を、中程度〜非毒性量に劇的に減少
せしめ、そして同時にその治療範囲を拡大する。リンホ
カイン成分としての特にインターフェロン又は種々のイ
ンターロイキン、例えばIL−２の相乗的組合わせは、ヒ
トの癌、特に肺及び腎臓の癌並びに悪性黒色腫又は他の
疾患を、ここに記載される療法に従って抑制するために
有効である。組み合わせはまた、種々のヒトウイルス感
染を治療するためにも有効である。療法組成物もまた記
載される。
この発明の方法及び組成物は、同時的に又は逐次的に投
与されるdsRNA及びインターロイキンを用い、その濃度
が、増加した毒性、すなわち別々に投与される各成分の
過剰の毒性を伴わないで、NK細胞及びLAK細胞の両者の
増強されたレベルをもたらし、増強された抗腫瘍、抗ウ
イルス又は免疫調節応答をもたらす。このdsRNA/リンホ
カイン療法と共に、本発明者の発明はまたシクロオキシ
ゲナーゼ・アクチベーターを阻害する物質の投与を含
む。例えば、この発明はまた、インドメタシン、プロス
タグランジン阻害剤の同時投与を含み、これによりプロ
スタグランジの放出及び結果としてのNK細胞ダウン制御
応答が廃止される。
与されるdsRNA及びインターロイキンを用い、その濃度
が、増加した毒性、すなわち別々に投与される各成分の
過剰の毒性を伴わないで、NK細胞及びLAK細胞の両者の
増強されたレベルをもたらし、増強された抗腫瘍、抗ウ
イルス又は免疫調節応答をもたらす。このdsRNA/リンホ
カイン療法と共に、本発明者の発明はまたシクロオキシ
ゲナーゼ・アクチベーターを阻害する物質の投与を含
む。例えば、この発明はまた、インドメタシン、プロス
タグランジン阻害剤の同時投与を含み、これによりプロ
スタグランジの放出及び結果としてのNK細胞ダウン制御
応答が廃止される。
こうして、望ましいNK細胞の天然の阻害剤が除去され、
そしてNK細胞数が増加する。この発明は、dsRNA、リン
ホカイン、及びシクロオキシゲナーゼ・アクチベーター
を阻害する物質の新規な組み合せ……適当であれば、治
療方法及び医薬組成物……を包含する。
そしてNK細胞数が増加する。この発明は、dsRNA、リン
ホカイン、及びシクロオキシゲナーゼ・アクチベーター
を阻害する物質の新規な組み合せ……適当であれば、治
療方法及び医薬組成物……を包含する。
組合わせの構成員の量は臨床観察及び治療の結果により
異る。dsRNA成分の通常の量は、注入部位の遠位におけ
る投与直後の全身血循環中でml当り0.1〜1000μｇのdsR
NAのピーク血中濃度を与える。リンホカインがインター
フェロン、好ましくはインターフェロン−αである場
合、患者の体液ml当り0.01〜100,000IRUの量が与えられ
る。リンホカインがIL−２、好ましくはrIL−22である
場合、投与量は患者の体重1kg当り約102IL−２ユニット
から毒性の許容されないレベルに接近する値までの範囲
であり、この上限は106ユニットと高いであろう。最も
有効で毒性反応が制御できる値は体重kg当り約103〜約1
04IL−２ユニットの範囲である。
異る。dsRNA成分の通常の量は、注入部位の遠位におけ
る投与直後の全身血循環中でml当り0.1〜1000μｇのdsR
NAのピーク血中濃度を与える。リンホカインがインター
フェロン、好ましくはインターフェロン−αである場
合、患者の体液ml当り0.01〜100,000IRUの量が与えられ
る。リンホカインがIL−２、好ましくはrIL−22である
場合、投与量は患者の体重1kg当り約102IL−２ユニット
から毒性の許容されないレベルに接近する値までの範囲
であり、この上限は106ユニットと高いであろう。最も
有効で毒性反応が制御できる値は体重kg当り約103〜約1
04IL−２ユニットの範囲である。
インビトロ及びインビボ実験は、dsRNA（特にミスマッ
チdsRNA）が一般にインターロイキン（特にIL−２）と
共に相乗的薬理作用を与え、これは非常に低下した毒性
を伴って増強された生物反応（抗腫瘍、抗ウイルス、免
疫調節）をもたらすことを確認する。典型的には、ミス
マッチdsRNAを用いる実験は、抗腫瘍応答のための必要
なIL−２の投与量が少なくとも30〜300倍減少され得る
ことを示す。相乗的薬理効果は、NK（ナチュラル−キラ
ー）−感受性及びNK−耐性腫瘍又はウイルス感染細胞の
レベルのいずれにおいても（しかしこれらに限定されな
い）与えられる。NK−耐性腫瘍又はウイルス感染細胞は
またLAK（リンホカイン活性化キラー）細胞とも称され
る。本発明者は、この活性が明らかにモノクローナル抗
体マーカーの使用によるものであることを証明し、ここ
で本発明者はNK細胞（アシアロ−Gm1モノクローナル抗
体を用いて）及びLAK細胞（Thy1.2モノクローナル抗体
を用いて）の両者における同時的な劇的増加を観察し
た。これらの抗体は当業者にとって容易に入手すること
ができるモノクローナル抗体である。本発明者はまた、
種々のNK細胞天然拮抗物質（プロスタグランジン）の生
物的レベルを低下せしめる化合物の同時的使用が、実質
的に非毒性の又は毒性が非常に低い態様で、この相乗効
果をさらに高めることを観察した。例えば、インドメタ
シンの使用（60kgの個体につき１日当り25mg）が薬理学
的相乗作用を劇的に増加した。この理由の１つは内因性
プロスタグランジン濃度の低下によるものである。
チdsRNA）が一般にインターロイキン（特にIL−２）と
共に相乗的薬理作用を与え、これは非常に低下した毒性
を伴って増強された生物反応（抗腫瘍、抗ウイルス、免
疫調節）をもたらすことを確認する。典型的には、ミス
マッチdsRNAを用いる実験は、抗腫瘍応答のための必要
なIL−２の投与量が少なくとも30〜300倍減少され得る
ことを示す。相乗的薬理効果は、NK（ナチュラル−キラ
ー）−感受性及びNK−耐性腫瘍又はウイルス感染細胞の
レベルのいずれにおいても（しかしこれらに限定されな
い）与えられる。NK−耐性腫瘍又はウイルス感染細胞は
またLAK（リンホカイン活性化キラー）細胞とも称され
る。本発明者は、この活性が明らかにモノクローナル抗
体マーカーの使用によるものであることを証明し、ここ
で本発明者はNK細胞（アシアロ−Gm1モノクローナル抗
体を用いて）及びLAK細胞（Thy1.2モノクローナル抗体
を用いて）の両者における同時的な劇的増加を観察し
た。これらの抗体は当業者にとって容易に入手すること
ができるモノクローナル抗体である。本発明者はまた、
種々のNK細胞天然拮抗物質（プロスタグランジン）の生
物的レベルを低下せしめる化合物の同時的使用が、実質
的に非毒性の又は毒性が非常に低い態様で、この相乗効
果をさらに高めることを観察した。例えば、インドメタ
シンの使用（60kgの個体につき１日当り25mg）が薬理学
的相乗作用を劇的に増加した。この理由の１つは内因性
プロスタグランジン濃度の低下によるものである。
本発明者は、dsRNAが生化学的触媒として作用して、IL
−２により生ずるLAK細胞による腫瘍細胞の特異的殺滅
を非毒性の態様で増加せしめることを決定した。これは
次の細胞培養実験により示される。7860と命名されたヒ
ト腎癌セルラインを標準的ペトリ皿で増殖せしめ、そし
て種々の潜在的キラー細胞に暴露した。正常な個体から
得られた末梢血細胞を“エフェクター細胞”（キラー細
胞）と称し、そして腎癌細胞を“標的細胞”と称する。
殺滅（細胞毒性と称する）は超生体染色又はラジオアイ
ソトープの使用を包含する種々の方法で測定した。一般
に、死んだ腫瘍細胞は今まで取り込まれていた放射性代
謝前駆体を放出し、そして細胞外栄養をもはや取り込ま
ない。第３図はアンプリゲン、すなわちミスマッチdsRN
Aが、IL−２のみを用いて可能なのに比べてヒトLAK細胞
（正常な個体の血液から得られたもの）の活性を有意に
増加せしめることを示している。第３図はdsRNAの一定
量とIL−２の異る量における細胞毒性を比較している。
（ml当り1000ユニットのIL−２において、最大の細胞殺
滅がすでに生じており、そしてdsRNAによりそれをさら
に補助することは不可能である。）なお、触媒であるds
RNAはこの系において単独で使用した場合、完全に不活
性である。従って、腫瘍細胞の殺滅に対する効果は、２
種類の外界的に活性な薬剤の算術的和のそれではない。
同様の結果が第４図において得られ、これはこの顕著な
現象の再現性を確認しており、これは同様に、ウイルス
感染又は自己免疫制御の攪乱によってネオアンチゲン
（neoontigen）を発現する細胞に適用可能である。
−２により生ずるLAK細胞による腫瘍細胞の特異的殺滅
を非毒性の態様で増加せしめることを決定した。これは
次の細胞培養実験により示される。7860と命名されたヒ
ト腎癌セルラインを標準的ペトリ皿で増殖せしめ、そし
て種々の潜在的キラー細胞に暴露した。正常な個体から
得られた末梢血細胞を“エフェクター細胞”（キラー細
胞）と称し、そして腎癌細胞を“標的細胞”と称する。
殺滅（細胞毒性と称する）は超生体染色又はラジオアイ
ソトープの使用を包含する種々の方法で測定した。一般
に、死んだ腫瘍細胞は今まで取り込まれていた放射性代
謝前駆体を放出し、そして細胞外栄養をもはや取り込ま
ない。第３図はアンプリゲン、すなわちミスマッチdsRN
Aが、IL−２のみを用いて可能なのに比べてヒトLAK細胞
（正常な個体の血液から得られたもの）の活性を有意に
増加せしめることを示している。第３図はdsRNAの一定
量とIL−２の異る量における細胞毒性を比較している。
（ml当り1000ユニットのIL−２において、最大の細胞殺
滅がすでに生じており、そしてdsRNAによりそれをさら
に補助することは不可能である。）なお、触媒であるds
RNAはこの系において単独で使用した場合、完全に不活
性である。従って、腫瘍細胞の殺滅に対する効果は、２
種類の外界的に活性な薬剤の算術的和のそれではない。
同様の結果が第４図において得られ、これはこの顕著な
現象の再現性を確認しており、これは同様に、ウイルス
感染又は自己免疫制御の攪乱によってネオアンチゲン
（neoontigen）を発現する細胞に適用可能である。
別の実験において、dsRNA（ミスマッチdsRNA）はリンパ
血を誘導してIL−２を生産せしめることはないことが示
されている。培地中のIL−２濃度をCTLLアッセイにより
測定し、報告された濃度を平均±SEMとして表現する。
むしろ、dsRNAはIL−２リンホカイン系において、標的
細胞上のある種の抗原の密度を変化させて殺滅の効果を
増加せしめることを含む種々の他の手段により機能する
であろう。さらに、dsRNA及びIL−２は一緒になって殺
滅の後期効果を変化させ、例えばエフェクター−標的細
胞結合の増加又は種々の細胞毒性因子の増加又は１つの
標的細胞から他の標的細胞へのキラー細胞の循環の増加
をもたらすであろう。
血を誘導してIL−２を生産せしめることはないことが示
されている。培地中のIL−２濃度をCTLLアッセイにより
測定し、報告された濃度を平均±SEMとして表現する。
むしろ、dsRNAはIL−２リンホカイン系において、標的
細胞上のある種の抗原の密度を変化させて殺滅の効果を
増加せしめることを含む種々の他の手段により機能する
であろう。さらに、dsRNA及びIL−２は一緒になって殺
滅の後期効果を変化させ、例えばエフェクター−標的細
胞結合の増加又は種々の細胞毒性因子の増加又は１つの
標的細胞から他の標的細胞へのキラー細胞の循環の増加
をもたらすであろう。
動物研究は生存の増加及び腫瘍の拡散の減少を示す。生
存の増加及び腫瘍の拡散の減少は、リンホカイン又はds
RNAが単独で機能する動物研究に対するリンホカイン/ds
RNAの組合わせを用いる動物研究により示される。“BR
D"と称されるヒト黒色腫を無胸腺マウスの群の足の肉趾
に注射した。無胸腺マウスはヒトの腫瘍を異物として拒
絶することができない。最終的に、未処理のラットにお
いては腫瘍細胞が増殖し、肺に拡散し、そして動物は死
亡する。第５図において、処理マウスは103〜104ユニッ
ト/kgのIL−２（マウス当り約2500ユニット）及び60kg
の個体に対して約100〜300mgに相当する量のdsRNA（500
μｇ）を受けた。両生物学的薬剤は週に２回与えられ
た。この目的は各生物学的薬剤のヒトに対する安全な投
与量を推定し、そして安全な投与量が確かに有効である
か否かを決定することである。
存の増加及び腫瘍の拡散の減少は、リンホカイン又はds
RNAが単独で機能する動物研究に対するリンホカイン/ds
RNAの組合わせを用いる動物研究により示される。“BR
D"と称されるヒト黒色腫を無胸腺マウスの群の足の肉趾
に注射した。無胸腺マウスはヒトの腫瘍を異物として拒
絶することができない。最終的に、未処理のラットにお
いては腫瘍細胞が増殖し、肺に拡散し、そして動物は死
亡する。第５図において、処理マウスは103〜104ユニッ
ト/kgのIL−２（マウス当り約2500ユニット）及び60kg
の個体に対して約100〜300mgに相当する量のdsRNA（500
μｇ）を受けた。両生物学的薬剤は週に２回与えられ
た。この目的は各生物学的薬剤のヒトに対する安全な投
与量を推定し、そして安全な投与量が確かに有効である
か否かを決定することである。
第５図に示すデータは、dsRNA及びIL−２により処理さ
れた動物の肺への転移の劇的な減少を示しており、これ
は２つの薬剤を単独で与えた場合に対して明らかに予想
外であった。肺転移のこの減少はまた生存の増加の関連
した。第６図のデーターを参照のこと。療法組成物の非
毒性構成員−ミスマッチdsRNA−を増加することによ
り、生存を無期限に増加せしめることが今や可能であ
る。同様の結果がインターフェロン（α）20,000IRUを
用いて得られ、この場合、ミスマッチdsRNA（週２回500
μｇ）が腫瘍の抑制の一層の増強（ｐ＜0.02）をもたら
した。重要なことは、リンホカイン/dsRNAの組合わせが
動物において検出可能な毒性を生じさせなかったことで
ある。これらは正常に飼を取り、予想通りの体重を得、
そして正常な血中化学成分を示した。
れた動物の肺への転移の劇的な減少を示しており、これ
は２つの薬剤を単独で与えた場合に対して明らかに予想
外であった。肺転移のこの減少はまた生存の増加の関連
した。第６図のデーターを参照のこと。療法組成物の非
毒性構成員−ミスマッチdsRNA−を増加することによ
り、生存を無期限に増加せしめることが今や可能であ
る。同様の結果がインターフェロン（α）20,000IRUを
用いて得られ、この場合、ミスマッチdsRNA（週２回500
μｇ）が腫瘍の抑制の一層の増強（ｐ＜0.02）をもたら
した。重要なことは、リンホカイン/dsRNAの組合わせが
動物において検出可能な毒性を生じさせなかったことで
ある。これらは正常に飼を取り、予想通りの体重を得、
そして正常な血中化学成分を示した。
ヒトのレベルにおける療法的相乗効果の利点 第７図は、この発明の組合せ療法が、一般にリンホカイ
ンの、そして特にIL−２の毒性を臨床医学においていか
に低下せしめるかを示すものである。IL−２の毒成デー
ターはLitze及びRosenbergによりよく確立されており、
そしてこの発明の結果は、IL−２がdsRNAと組合わされ
た場合には103〜104ユニット/kgの通常低い範囲におい
て有効であり、他方dsRNAと組合わされなかった場合、
この安全な投与量においては全く無効であることを示し
ている。
ンの、そして特にIL−２の毒性を臨床医学においていか
に低下せしめるかを示すものである。IL−２の毒成デー
ターはLitze及びRosenbergによりよく確立されており、
そしてこの発明の結果は、IL−２がdsRNAと組合わされ
た場合には103〜104ユニット/kgの通常低い範囲におい
て有効であり、他方dsRNAと組合わされなかった場合、
この安全な投与量においては全く無効であることを示し
ている。
ウイルス性疾患において、同様の療法的利点が得られる
であろう。これはすでに述べた理由及び他の理由によ
る。例えば、HIV感染における免疫欠損（IL−２感受
性）のみを攻撃する医療的介在は逆効果のようである。
TACリセプターを有するいわゆるT4ヘルパー細胞はリン
ホカインIL−２に対して感受性であるが、しかしAIDS被
害者においては、IL−２はHIVに対して直接感受性の細
胞の拡散を生じさせ、そしてその結果病気を悪化せしめ
る（A.S.Fauci及びH.C.Lane,Annals Institute Pasteur
/Virology-Immunology,1987）。従って、IL−２へのdsR
NAの賢明な添加によって、IL−２、そしておそらく有用
な抗ウイルス剤としての他のリンホカイン、例えばイン
ターフェロン及びTNFのスペクトルが同様に拡大しそし
て改良される。
であろう。これはすでに述べた理由及び他の理由によ
る。例えば、HIV感染における免疫欠損（IL−２感受
性）のみを攻撃する医療的介在は逆効果のようである。
TACリセプターを有するいわゆるT4ヘルパー細胞はリン
ホカインIL−２に対して感受性であるが、しかしAIDS被
害者においては、IL−２はHIVに対して直接感受性の細
胞の拡散を生じさせ、そしてその結果病気を悪化せしめ
る（A.S.Fauci及びH.C.Lane,Annals Institute Pasteur
/Virology-Immunology,1987）。従って、IL−２へのdsR
NAの賢明な添加によって、IL−２、そしておそらく有用
な抗ウイルス剤としての他のリンホカイン、例えばイン
ターフェロン及びTNFのスペクトルが同様に拡大しそし
て改良される。
ミスマッチ二本鎖RNAは既知の巨大分子RNAであり（米国
特許No.4,024,222、及び米国特許No.4,130,641）、ここ
では二重螺旋の不安定性が塩基対合を妨げる。ミスマッ
チdsRNAは、インターフェロン誘導それ自体とは無関係
の機構を示すそのインターフェロン誘導特性についてよ
く知られている。
特許No.4,024,222、及び米国特許No.4,130,641）、ここ
では二重螺旋の不安定性が塩基対合を妨げる。ミスマッ
チdsRNAは、インターフェロン誘導それ自体とは無関係
の機構を示すそのインターフェロン誘導特性についてよ
く知られている。
ミスマッチ二本鎖RNAの典型的な療法用態様はポリリボ
イノシン酸及びポリリボシチジル酸／ウリジル酸の複合
により形成される合成dsRNA、例えばrIn・ｒ（Cx,U又は
Ｇ）ｎ（式中、ｘは４〜29の値を有する）、例えばrIn・
r(C12U)n〔アンプリゲン（Ampligen）と称する；米国、
ロックビル、メリーランド、HEMリサーチ社の商標〕で
ある。アンプリゲンと類似の挙動を示す多くのミスマッ
チdsRNAポリマーが研究されている。天然及び／又は合
成dsRNAの他の形態に対するミスマッチdsRNAの中心的な
療法上の利点は、動物及びヒトにおけるそれらの低い毒
性である。例えばLampson等は米国特許No.3,666,646に
おいて、種々のインターフェロン関連効果を開始するこ
とができるdsRNAの初期の複合体を記載しているが、し
かしこれらの化合物の毒性は癌及び関連疾患の治療にお
けるあらゆる臨床的有用性を排除した。
イノシン酸及びポリリボシチジル酸／ウリジル酸の複合
により形成される合成dsRNA、例えばrIn・ｒ（Cx,U又は
Ｇ）ｎ（式中、ｘは４〜29の値を有する）、例えばrIn・
r(C12U)n〔アンプリゲン（Ampligen）と称する；米国、
ロックビル、メリーランド、HEMリサーチ社の商標〕で
ある。アンプリゲンと類似の挙動を示す多くのミスマッ
チdsRNAポリマーが研究されている。天然及び／又は合
成dsRNAの他の形態に対するミスマッチdsRNAの中心的な
療法上の利点は、動物及びヒトにおけるそれらの低い毒
性である。例えばLampson等は米国特許No.3,666,646に
おいて、種々のインターフェロン関連効果を開始するこ
とができるdsRNAの初期の複合体を記載しているが、し
かしこれらの化合物の毒性は癌及び関連疾患の治療にお
けるあらゆる臨床的有用性を排除した。
“ミスマッチ（mismatched）dsRNA"は、相対する鎖間の
水素結合（塩基重層）が相対的に無傷である、すなわち
29個の連続する塩基残基当り平均１個未満の塩基対によ
り中断されているものを意味する。従って“ミスマッチ
dsRNA"はそのように理解されるべきである。
水素結合（塩基重層）が相対的に無傷である、すなわち
29個の連続する塩基残基当り平均１個未満の塩基対によ
り中断されているものを意味する。従って“ミスマッチ
dsRNA"はそのように理解されるべきである。
dsRNAはポリイノシテート及びポリシチジレートの複合
体であってこれらの塩基５個中１個〜30個中１個のウラ
シル塩基又はグアニジン塩基を含有するもの（poly I・
poly（C4-29x＞Ｕ又はＣ）であることができる。ミスマ
ッチdsRNAはpoly I・poly C,Uであることができ、ここ
でＣとＵの比率は約13:1であり、poly I及びpoly C,Uの
沈降定数はいずれも９未満であり、そして相互の２ユニ
ット以内であり、これは好ましくは約6.5〜7.5である。
体であってこれらの塩基５個中１個〜30個中１個のウラ
シル塩基又はグアニジン塩基を含有するもの（poly I・
poly（C4-29x＞Ｕ又はＣ）であることができる。ミスマ
ッチdsRNAはpoly I・poly C,Uであることができ、ここ
でＣとＵの比率は約13:1であり、poly I及びpoly C,Uの
沈降定数はいずれも９未満であり、そして相互の２ユニ
ット以内であり、これは好ましくは約6.5〜7.5である。
dsRNAは一般式rIn・(C12〜13U)nであることができる。ds
RNAの他の適当な例を下に検討する。
RNAの他の適当な例を下に検討する。
本発明において使用するために好ましいミスマッチdsRN
Aはpoly（Cn,U）及びpoly（Cn,G）（式中、ｎは４〜39
の値の整数である）から選ばれたコポリヌクレオチドを
基礎とするものであり、そしてポリリボシチジレート
（rCn）鎖にそって不対塩基（ウラシル又はグアニン）
を導入するためにrIn・rCnを変更することによって形成
された、ポリリボイノシン酸とポリリボシチジル酸との
複合体のミスマッチ類似体である。あるいはdsRNAは、
ポリリボイノシン酸（rIn）のリボシル主鎖を変形する
ことにより、例えば２′−０−メチルリボシル残基を含
有せしめることにより、poly（Ｉ）・poly（Ｃ）dsRNA
から誘導することができる。rIn・rCnのこれらのミスマ
ッチ類似体〔その内の好ましい１つは一般式rIn・r(C
12U)nで表わされる〕はCarter及びTs′ｏ、米国特許No.
4,130,641及びNo.4,024,222に記載されている。そこに
記載されているdsRNAは一般にこの発明に従う使用のた
めに適切である。
Aはpoly（Cn,U）及びpoly（Cn,G）（式中、ｎは４〜39
の値の整数である）から選ばれたコポリヌクレオチドを
基礎とするものであり、そしてポリリボシチジレート
（rCn）鎖にそって不対塩基（ウラシル又はグアニン）
を導入するためにrIn・rCnを変更することによって形成
された、ポリリボイノシン酸とポリリボシチジル酸との
複合体のミスマッチ類似体である。あるいはdsRNAは、
ポリリボイノシン酸（rIn）のリボシル主鎖を変形する
ことにより、例えば２′−０−メチルリボシル残基を含
有せしめることにより、poly（Ｉ）・poly（Ｃ）dsRNA
から誘導することができる。rIn・rCnのこれらのミスマ
ッチ類似体〔その内の好ましい１つは一般式rIn・r(C
12U)nで表わされる〕はCarter及びTs′ｏ、米国特許No.
4,130,641及びNo.4,024,222に記載されている。そこに
記載されているdsRNAは一般にこの発明に従う使用のた
めに適切である。
この発明において使用するためのミスマッチdsRNAの特
定の例には、 poly(I)・poly(C4,U) poly(I)・poly(C7,U) poly(I)・poly(C13,U) poly(I)・poly(C22,U) poly(I)・poly(C20,G) poly(I)・poly(C29,G)及び poly（Ｉ）・poly（Cp）23G＞ｐ が含まれる。
定の例には、 poly(I)・poly(C4,U) poly(I)・poly(C7,U) poly(I)・poly(C13,U) poly(I)・poly(C22,U) poly(I)・poly(C20,G) poly(I)・poly(C29,G)及び poly（Ｉ）・poly（Cp）23G＞ｐ が含まれる。
この発明の医薬組成物は、活性成分としての、dsRNA、
好ましくはミスマッチdsRNA、リンホカイン、及びシク
ロオキシゲナーゼアクチベーターを阻害する物質を、医
薬キャリャー又は稀釈剤と共に含んで成る。この発明の
医薬組成物は適当な医薬担体中非経口投与のために調製
されたものを包含する。
好ましくはミスマッチdsRNA、リンホカイン、及びシク
ロオキシゲナーゼアクチベーターを阻害する物質を、医
薬キャリャー又は稀釈剤と共に含んで成る。この発明の
医薬組成物は適当な医薬担体中非経口投与のために調製
されたものを包含する。
第１図は、組換インターロイキン−２（rIL-2）及びリ
ンホカインで活性化されたキラー（LAK）細胞を用いる
今日の腫瘍療法を示すものであり、これはRoserberg,S.
A.等、New England Journol of Medicine 313:1485（19
85年９月12日）により報告されたLAL/IL-2療法のNIH療
法プロトコールに基くものである。 第２図は、種々のIL−２投与量について毒性及び投与量
限界毒性を比較する、手入可能な臨床データーを要約し
た棒グラフである。Lotze,M.T.等、J.Immunol,134:157
（1985）,Lotze,M.T.等、J.Immunol,135:2865（1985）,
Rosenberg,S.A.等、New Engl.J.Med.313:1485（1985）,
NIH Report 9/12/86による。 第３図は、dsRNAの一定量（50:1及び25:1）におけるIL
−２の異る量について細胞毒性を比較する棒グラフであ
る。 第４図は、rIL−２とdsRNAとの組合せ療法によるヒトLA
K細胞活性の増加を示す棒グラフである。 第５図は、dsRNAとrIL−２との組合わせを含む４つの異
る群について、黒色腫肺転移数を示す棒グラフである。 第６図は、悪性黒色腫外植体を担持する無胸腺マウスに
おける、４つの異る群について生存日数を比較するグラ
フである。 第７図は、第１図と同様の棒グラフであって、ヒトにお
けるIL−２のボルス投与量の増加に伴う毒性を示し、そ
して現在のIL−２投与範囲とIL−２及びdsRNAの組合せ
投与量を比較するものである。このデーターはLotze,M.
T.等、J.Immunol.134:157（1985）,Lotze,M.T.等、J.Im
munol.135:2865（1985）,Rosenberg,S.A.等、New Engl.
J.Med.313:1485（1985）,NIH Report 9/212/286によ
る。
ンホカインで活性化されたキラー（LAK）細胞を用いる
今日の腫瘍療法を示すものであり、これはRoserberg,S.
A.等、New England Journol of Medicine 313:1485（19
85年９月12日）により報告されたLAL/IL-2療法のNIH療
法プロトコールに基くものである。 第２図は、種々のIL−２投与量について毒性及び投与量
限界毒性を比較する、手入可能な臨床データーを要約し
た棒グラフである。Lotze,M.T.等、J.Immunol,134:157
（1985）,Lotze,M.T.等、J.Immunol,135:2865（1985）,
Rosenberg,S.A.等、New Engl.J.Med.313:1485（1985）,
NIH Report 9/12/86による。 第３図は、dsRNAの一定量（50:1及び25:1）におけるIL
−２の異る量について細胞毒性を比較する棒グラフであ
る。 第４図は、rIL−２とdsRNAとの組合せ療法によるヒトLA
K細胞活性の増加を示す棒グラフである。 第５図は、dsRNAとrIL−２との組合わせを含む４つの異
る群について、黒色腫肺転移数を示す棒グラフである。 第６図は、悪性黒色腫外植体を担持する無胸腺マウスに
おける、４つの異る群について生存日数を比較するグラ
フである。 第７図は、第１図と同様の棒グラフであって、ヒトにお
けるIL−２のボルス投与量の増加に伴う毒性を示し、そ
して現在のIL−２投与範囲とIL−２及びdsRNAの組合せ
投与量を比較するものである。このデーターはLotze,M.
T.等、J.Immunol.134:157（1985）,Lotze,M.T.等、J.Im
munol.135:2865（1985）,Rosenberg,S.A.等、New Engl.
J.Med.313:1485（1985）,NIH Report 9/212/286によ
る。
Claims (4)
- 【請求項１】同時的に又は逐次的に投与されるdsRNA及
びインターロイキンを含有し、該dsRNA又はインターロ
イキンの過剰における毒性の増加を伴わないで、生物体
においてNK細胞及びLAK細胞のレベルの上昇をもたらす
医薬組成物。 - 【請求項２】前記dsRNAがミスマッチdsRNAである、請求
項１に記載の組成物。 - 【請求項３】前記ミスマッチdsRNAがrIn・(C12U)nであ
る、請求項２に記載の医薬組成物。 - 【請求項４】前記インターロイキンがインターロイキン
−２である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の医薬
組成物。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US2136887A | 1987-03-03 | 1987-03-03 | |
| US21368 | 1993-02-23 |
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|---|---|
| JPS63295514A JPS63295514A (ja) | 1988-12-01 |
| JPH0713024B2 true JPH0713024B2 (ja) | 1995-02-15 |
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Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
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| JP63047655A Expired - Fee Related JPH0713024B2 (ja) | 1987-03-03 | 1988-03-02 | リンホカイン及び二本鎖ｒｎａを含有する相乗性医薬組成物 |
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| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0281380B1 (ja) |
| JP (1) | JPH0713024B2 (ja) |
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| NZ (1) | NZ223720A (ja) |
| PH (1) | PH24467A (ja) |
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| RU (1) | RU1836103C (ja) |
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| EP0405315B1 (en) * | 1989-06-30 | 1995-08-23 | American Cyanamid Company | Use of a phagocyte-activating agent : LPS or IL-2 for the manufacture of a medicament for treating staphylococcus aureus infection in cows |
| FR2768344B1 (fr) * | 1997-08-26 | 2001-02-16 | Scras | Produit comprenant au moins un arn double brin en association avec au moins un agent anti-viral pour une utilisation therapeutique dans le traitement d'une maladie virale |
| FR2768345B1 (fr) * | 1997-09-17 | 2001-05-04 | Scras | Produit comprenant au moins un arn double brin en association avec au moins un agent anti-viral pour une utilisation therapeutique dans le traitement d'une maladie virale, notamment d'une hepatite virale |
| AR013269A1 (es) * | 1997-08-04 | 2000-12-13 | Scras | Producto que contiene por lo menos un rna de doble filamento combinado con por lo menos un agente anti-viral, para la utilizacion terapeutica en eltratamiento de una enfermedad viral, en especial de la hepatitis viral |
| FR2766715B1 (fr) * | 1997-08-04 | 2001-02-16 | Scras | Produit comprenant au moins de l'arn double brin en association avec au moins un agent anti-viral pour une utilisation therapeutique simultanee, separee ou etalee dans le temps, dans le traitement d'une maladie virale |
| US6506559B1 (en) | 1997-12-23 | 2003-01-14 | Carnegie Institute Of Washington | Genetic inhibition by double-stranded RNA |
| AUPP249298A0 (en) | 1998-03-20 | 1998-04-23 | Ag-Gene Australia Limited | Synthetic genes and genetic constructs comprising same I |
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| EP1147204A1 (en) | 1999-01-28 | 2001-10-24 | Medical College Of Georgia Research Institute, Inc. | Composition and method for in vivo and in vitro attenuation of gene expression using double stranded rna |
| US6423885B1 (en) | 1999-08-13 | 2002-07-23 | Commonwealth Scientific And Industrial Research Organization (Csiro) | Methods for obtaining modified phenotypes in plant cells |
| CA2369944A1 (en) | 2001-01-31 | 2002-07-31 | Nucleonics Inc. | Use of post-transcriptional gene silencing for identifying nucleic acid sequences that modulate the function of a cell |
| CA2587676A1 (en) | 2004-11-19 | 2006-05-26 | Institut Gustave Roussy | Improved treatment of cancer by double-stranded rna |
| EP2116602A1 (en) | 2008-05-07 | 2009-11-11 | Institut Gustave Roussy | Combination products for treating cancer |
| CA2792258A1 (en) | 2010-03-05 | 2011-09-09 | President And Fellows Of Harvard College | Induced dendritic cell compositions and uses thereof |
| US10392444B2 (en) | 2014-08-08 | 2019-08-27 | Oncoquest, Inc. | Tumor antigen specific antibodies and TLR3 stimulation to enhance the performance of checkpoint interference therapy of cancer |
| JP2024517181A (ja) | 2021-04-28 | 2024-04-19 | ウエヌイグレックオ・ファーマ | 組合せ治療としてｆｘｒアゴニストを使用するｔｌｒ３アゴニストの効果の強い増強 |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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| CA1326450C (en) * | 1985-08-26 | 1994-01-25 | William A. Carter | Modulation of aids virus-related events by double stranded rnas (dsrnas) |
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1988
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