DE3854726T2 - Synergistische Wechselwirkung von Interleukin-2 und doppelsträngiger RNS. - Google Patents

Description

• Der derzeitige Einsatz von Lymphokinen (Interleukin-1, 2 und 3, Interferon, Tumornekrosefaktor etc.) ist stark durch den engen therapeutischen Bereich und die schwere Toxizität, die üblicherweise bei den hohen, für wirksame Reaktionen bei humanen Krebsarten oder viralen Erkrankungen erforderlichen Dosen beobachtet wird, stark behindert. Die vorliegende Erfindung beschreibt eine unerwartete synergistische Wechselwirkung zwischen IL-2 und dsRNAs, die die notwendigen Dosierungen von IL-2 dramatisch herabsetzt und gleichzeitig deren therapeutischen Anwendungsbereich aufweitet. Spezielle Kombinationen von dsRNA plus IL-2 bei der Behandlung von Krebs, viralen und entzündlichen Erkrankungen steigern in signifikanter Weise das Überleben von Tieren, die humanes Melanom tragen, zum Teil wegen der durch dsRNA hervorgerufenen Steigerung der Lymphokin-aktivierten Killerzellen (LAK), die zuerst als Reaktion auf die Einwirkung von IL-2 gebildet werden. Die Erfindung hat eine weite Anwendbarkeit auf die nicht-toxische, wirkungsvolle Kontrolle sowohl von humanem Krebs als auch von verschiedenen humanen Virusinfektionen.
HINTERGRUND DER ERFINDUNG
• Derzeitige Therapie mit Interleukin-2 (1L-2) als Lymphokin-Prototyp.
• Lymphokine werden derzeit routinemäßig durch rekombinante DNA- Technologie hergestellt. RIL-2 bezieht sich auf rekombinantes Interleukin-2. LAK hezieht sich auf Lymphokin-aktivierte Killerzellen. Die letztgenannten Zellen werden in vitro gebildet, wenn rIL-2 auf humane Blutzellen (erhalten durch leukapherese) einwirken. Die Zellen werden dann in der Regel in den Patienten reinfundiert, wo man zumindest hofft, daß die LAK-Zellen unter kontinuierlicher IL-2-Stimulation den Tumor des Patienten abtöten oder unter Kontrolle halten. Das derzeit zur Verfügung stehende Regime ist in Fig. 1 beschrieben. Die Pfeile innerhalb der Klammern bedeuten Dosen von IL-2, die wegen der übermäßigen Toxizitäten in der Regel nicht verabreicht werden können. Die in einer klinischen Prüfung berichteten Toxizitäten und die Maßnahmen, die zur Gegenwirkung gegen diese toxischen Reaktionen ergriffen werden, sind in den Tabellen 1 und 2 angegeben. Wegen der massiven Nebenwirkungen werden therapeutische Effekte nur bei 10 bis 20 % der mit Lymphokinen behandelten Patienten beobachtet (vgl. Rosenberg et al. New England Journal of Medicine, Band 313, S.1485, 1985). Die am stärksten reagierenden Tumore scheinen Niere und Melanom zu sein, wenn die Lymphokine als solche verabreicht werden, jedoch zeigt meine Erfindung eine weite Anwendbarkeit auf andere Krebsarten, virale Störungen im allgemeinen und verschiedene entzündliche Zustände. Es besteht kein Beweis dafür, daß ihre Wirksamkeit durch Kombination mit routinemäßig verwendeten chemotherapeutischen Mitteln gesteigert werden kann.
Toxizitäten von Lymphokinen sind dosisabhängig.
• Fig. 2 faßt die verfügbaren klinischen Daten zusammen, die zeigen, daß bei IL-2 Dosen von mehr als 10&sup5; Einheiten pro Kilogramm Körpergewicht beim Menschen verheerende Toxizitäten festgestellt werden können. Jedoch schienen solche Dosen im allgemeinen notwendig zu sein, um Tumor-Regressionen hervorzurufen. Bei der Lymphokin-Therapie, wie sie derzeit praktiziert wird, wird der Patient leider oft an der Toxizität des IL-2 sterben, bevor der Tumor meßbar kleiner wird.
• Die EP-A-0 113 162 offenbart therapeutische Zusammensetzungen von unpassender (mismatched) dsRNA und Interferonen (IFN), wobei die Kombination synergistisch bei der Inhibierung der Tumorzellen-Proliferation, bei der Umwandlung von Tumorzellen in normale Zellen und bei der Korrektur von Krebs-bezogenen Immundefekten wirkt. Die synergistische Wirkung erlaubt außerdem eine Herabsetzung der Dosierung des toxischen IFN. Synergistische zelltötende und antiproliferative Wirkungen der Kombinationen von dsRNAs und IFNs auf verschiedene Tumor-Zell-Linien sind auch in Cancer Res. 46(1986) 1698 - 1702 und Int.J.Cancer 37(1986) 359 - 365 geoffenbart. Die EP-A-0 213 921, die aufgrund der Bestimmungen von Artikel 54(3) und (4) EPC einen Teil des Stands der Technik darstellt, offenbart die Verwendung einer dsRNA, gegebenenfalls in Kombination mit einem Lymphokin, wie etwa einem Interferon oder einem Interleukin, bei der Behandlung von Zuständen, die durch Retrovirus oder T-Zellen-lymphotropes Virus hervorgerufen sind.
KURZE BESCHREIBUNG DER ZEICHNUNGEN
• FIG. 1 ist eine Darstellung einer gängigen Tumor-Therapie mit rekombinantem Interleukin-2 (RIL-2) und Lymphokin-aktivierten Killerzellen (LAK) nach dem NIH therapeutischen Protokoll der LAK/IL-2-Therapie, die von Rosenberg, S.A. et al. in New England Journal of Medicine 313:1485 (12. September 1985) berichtet wird;
• FIG. 2 ist ein Balkendiagramm, das die zur Verfligung stehenden klinischen Daten zusammenfaßt, wobei verschiedene Dosen von IL-2 mit Toxizität und dosisbegrenzender Toxizität verglichen werden;
• FIG. 3A und 3B sind Balkendiagramme, die die Zytotoxizität bei verschiedenen Dosen von IL-2 mit einer konstanten Dosis (50:1 bzw. 25:1) von dsRNA vergleichen;
• FIG. 4A und 4B sind Balkendiagramme, die die verstärkte humane LAK- Zellaktivität der Kombinationstherapie von RIL-2 und dsRNA zeigen;
• FIG. 5 ist ein Balkendiagramm, das die Anzahl der Melanom-Lungenmetastasen für vier verschiedene Gruppen, inklusive der Kombination von dsRNA und rIL-2, angibt;
• FIG. 6 ist ein Diagramm, das die Überlebensrate bei athymischen Mäusen mit malignem Melanom-Xenograft für die angegebene Anzahl von Tagen bei vier verschiedenen Gruppen vergleicht; und
• FIG. 7 ist ein Balkendiagramm, ähnlich wie FIG. 1, das die Toxizitäten, die mit ansteigenden Bolus-Dosen von IL-2 beim Menschen verbunden sind, darstellt und die üblichen IL-2 Dosierungsbereiche mit geplanten Dosen von kombiniertem IL-2 und dsRNA vergleicht.
ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
• Eine synergistische Kombination von dsRNA als dem nicht-toxischen Bestandteil und IL-2 als einem toxischen Bestandteil reduziert in dramatischer Weise die notwendigen Dosen von IL-2 auf mäßige bis nicht-toxische Dosen und erweitert gleichzeitig deren therapeutischen Anwendungsbereich. Die synergistische Kombination von IL-2 ist gemäß den beschriebenen therapeutischen Verfahren wirksam zur Kontrolle von humanem Krebs, insbesondere Krebs der Lunge und Niere, sowie malignem Melanom und anderen Störungen. Die Kombination ist auch zur Behandlung verschiedener humaner viraler Infektionen geeignet. Es werden auch therapeutische Zusammensetzungen beschrieben.
• Die Verfahren und Zusammensetzungen gemäß dieser Erfindung bieten eine dsRNA und IL-2, gleichzeitig oder aufeinanderfolgend verabreicht, wobei die Konzentrationen zu erhöhten Gehalten sowohl von NK als auch von LAK-Zellen im Organismus führen, ohne daß erhöhte Toxizität auftritt, das heißt bei Werten über der Toxizität, sofern eine vorliegt, die die einzelne Komponente bei einzelner Verabreichung aufweist, was zu verstärkter Mtitumor-, antiviraler oder immunmodulatorischer Reaktion führt. Gleichzeitig mit dieser Therapie von dsRNA/IL-2 umfaßt meine Erfindung auch die Verabreichung einer Substanz, die den Cyclooxygenase-Aktivator inhibiert. Als ein Beispiel umfaßt die Erfindung die gleichzeitige Verabreichung von Indomethacin, einem Prostaglandin-Inhibitor, wodurch die Prostaglandin-Freisetzung und die entstehende Reaktion der NK-Zellen-Niederregulierung unterbunden wird.
• Auf diese Weise werden die natürlichen Inhibitoren der wünschenswerten NK-Zellen entfernt und dementsprechend wird die Population der NK-Zellen erhöht. Diese Erfindung umfaßt die neuen Kombinationen -- therapeutischen Behandlungen und pharmazeutischen Zusammensetzungen, wo dies angemessen ist - von dsRNA, Lymphokin und einer Substanz, die den Cyclooxygenase-Aktivator inhibiert.
• Mengen der dsRNA-Komponente liefern eine scharf ansteigende Blutkonzentration von 0,1 bis 1000 Mikrogramm dsRNA pro Milliliter in dem systemischen Blutkreislauf unmittelbar im Anschluß an die Verabreichung, gemessen an einem Punkt distal von der Infusionsstelle. Die verabreichte Menge IL-2, vorzugsweise rIL-2, liegt innerhalb eines Bereichs von etwa 10² Einheiten IL-2 pro Kilogramm Körpergewicht des Patienten bis zu einem Wert, der den unannehmbaren Toxizitätswerten nahekommt und bis zu einer Höhe von 10&sup6; Einheiten ansteigen kann. Besonders wirksame, die Toxizitätsreaktion beherrschbare Werte liegen im Bereich von etwa 10³ bis etwa 10&sup4; Einheiten IL-2 pro Kilogramm Körpergewicht.
• In vitro und in vivo Experimente bestätigen, daß dsRNAs (und insbesondere mismatched dsRNAs) eine synergistische pharmakologische Wirkung mit IL-2 ergeben, die zu einer verstärkten biologischen Reaktion (Antitumor, Antivirus, Immunmodulation) mit stark herabgesetzter Toxizität führt. In typischer Weise zeigen Versuche mit mismatched dsRNA, daß die für eine Antitumor-Reaktion erforderliche Dosierung des IL-2 um mindestens das 30- bis 100-Fache herabgesetzt werden kann. Die synergistische pharmakologische Wirkung wird sowohl auf die Gehalte an NK- (natürliche Killer) -empfindliche als auch auf NK-resistente Tumorzellen ausgeübt (ist jedoch nicht auf diese beschränkt). Zytotoxische Zellen mit einer Wirkung gegen NK-resistenten Tumor oder Virus-infizierte Zellen werden auch als LAK- (Lymphokin-aktivierte Killer)- Zellen bezeichnet. Ich habe diese Wirkung unzweideutig durch die Verwendung von monoklonalen Antikörper-Markern aufgezeigt, wobei ich dramatische Steigerungen gleichzeitig sowohl bei NK-Zellen (unter Verwendung von asialo-Gm1 monoklonalem Antikörper) als auch bei LAK-Zellen (unter Verwendung von Thy 1.2 monoklonalem Antikörper) beobachtet habe. Solche Antikörper sind für den Fachmann auf diesem Gebiet leicht erhältliche monoklonale Antikörper-Reagenzien. Ich konnte auch beobachten, daß die gleichzeitige Verwendung von Verbindungen, die den biologischen Spiegel von verschiedenen natürlichen NK-Zellen-Antagonisten (wie etwa Prostaglandinen) herabsetzen, diese Synergie in einer im wesentlichen nicht-toxischen oder minimal toxischen Weise noch weiter vervielfacht. Als ein Beispiel steigerte der Einsatz von Indomethacin (25 mg pro Tag für eine Person mit 60 Kilogramm) in dramatischer Weise die pharmakologische Synergie zum Teil durch Reduktion der endogenen Prostaglandin-Konzentration.
DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
• Ich habe festgestellt, daß dsrnas in einer nicht-toxischen Weise als biochemische Katalysatoren zur Steigerung der spezifischen Abtötung von Tumorzellen durch von IL-2 gebildete LAK-Zellen wirken. Das wird durch die folgenden Zellkultur- Experimente demonstriert. Die menschliche renale Krebs-Zell-Linie mit der Bezeichnung 7860 wurde in Standard-Petrischalen gezüchtet und verschiedenen potentiellen Killerzellen ausgesetzt. Die aus normalen Personen gewonnenen periphären Blutzellen wurden als "Effektor-Zellen" (Killerzellen) und die renalen Krebszellen als "Ziel-Zellen" bezeichnet. Die Abtötung (als Zytotoxizität bezeichnet) wurde auf verschiedene Weisen gemessen, inklusive der Verwendung von supravitalen Stämmen oder Radioisotopen: im allgemeinen setzen tote Tumorzellen vorher aufgenommene radioaktive metabolische Precursoren frei und können extrazelluläre Nahrungsmittel etc. nicht mehr länger aufnehmen. Fig. 3 zeigt, daß Ampligen, eine mismatched dsRNA, die Aktivität von humanen LAK- Zellen (erhalten aus dem Blut normaler Personen) signifikant über das Ausmaß dessen erhöht, was mit IL-2 allein erreichbar ist. Fig. 3 vergleicht die Cyctotoxizität bei verschiedenen Dosen von IL-2 mit einer konstanten Dosis von dsRNA. (Bei 1000 Einheiten IL-2 pro Milliliter trat bereits maximale Zellabtötung auf und es ist nicht möglich, diese mit dsRNA weiter zu verstärken.) Man beachte, daß der Katalysator dsRNA in diesem System, wenn er allein verwendet wird, vollständig inert ist. Daher ist die Wirkung auf die Abtötung der Tumorzellen nicht eine der einfachen arithmetischen Summe von 2 marginal wirkenden Mitteln. Ähnliche Ergebnisse werden in Fig.4 erhalten, wo die Reproduzierbarkeit dieses bemerkenswerten Phänomens bestätigt wird, das in gleicher Weise auf eine Zelle anwendbar ist, die durch entweder virale Infektion oder eine Umordnung in der Selbst-Immun-(Autoimmun)-Regulierung Neoantigene exprimiert.
• In getrennten Versuchen konnte auch gezeigt werden, daß dsRNA (mismatched dsRNA) Lymphozyten nicht zur Produktion von IL-2 anregt. Die IL-2 Konzentration im Kulturmedium wurde durch den CTLL-Assay gemessen; die berichteten Konzentrationen sind als der Mittelwert ± SEM angegeben. Die dsRNA kann in dem IL-2 Lymphokin-System eher durch andere Mittel wirken, inklusive einer Veränderung der Dichte bestimmter Antigene auf Zielzellen, sodaß die Wirksamkeit der Abtötung verstärkt wird. Es können auch dsRNA und IL-2 gemeinsam die späten Wirkungen des Abtötens verändern, wie etwa die Bindung von Effektor-Ziel-Zelle verstärken oder die Produktion verschiedener zytotoxischer Faktoren erhöhen oder den Kreislauf von Killerzellen von einer Ziel-Tumorzelle zur nächsten Ziel-Tumorzelle steigern.
• Tierversuche zeigen ein verstärktes Überleben und herabgesetzte Tumor- Ausbreitung. Verstärktes Überleben und herabgesetzte Tumor-Ausbreitung werden gezeigt durch Tierversuche mit der Kombination Lymphokin/dsRNA gegenüber solchen mit entweder dem Lymphokin oder der dsRNA allein. Der humane Melanom-Tumor mit der Bezeichnung "BRO" wurde in den Fußballen einer Gruppe athymischer Mäuse injiziert. Athymische Mäuse sind nicht imstande, einen humanen Tumor als fremd abzustoßen. In der Folge vermehren sich die Tumorzellen in den unbehandelten Mäusen, breiten sich in die Lungen aus und die Tiere sterben. In Fig. 5 erhielten die behandelten Mäuse Dosierungen von 10³ - 10&sup4; Einheiten IL-2/Kilogramm (etwa 2500 Einheiten pro Maus) und dsRNA (500 Mikrogramm), was etwa 100-300 mg für eine Person mit 60 Kilogramm entspricht, wobei beide biologischen Wirkstoffe zweimal wöchentlich verabreicht wurden. Das Ziel war, die sichere humane Dosis jedes biologischen Mittels zu simulieren und zu bestimmen, ob eine sichere Dosis tatsächlich auch wirksam war.
• Die in Fig. 5 angegebenen Daten zeigen eine dramatische Herabsetzung der Metastasen in den Lungen der mit dsRNA plus IL-2 behandelten Tiere, was offensichtlich unerwartet war im Hinblick auf die Ergebnisse, die mit den beiden Mitteln allein erhalten wurden. Diese Herabsetzung der Lungenmetastasen stand auch mit einer Zunahme der Überlebensrate in Zusammenhang; vgl. die Werte von Fig. 6. Durch Steigerung der Dosis des nicht-toxischen Bestandteils der therapeutischen Kombination - mismatched dsRNA -sollte es nun möglich sein, das Überleben unbegrenzt zu erhöhen. Ahnliche Ergebnisse wurden mit Interferon (alpha) mit 20.000 IRU erhalten, wobei mismatched dsRNA (500 Mikrogramm zweimal wöchentlich) in Kombination zu einer weiteren Steigerung der Tumor-Inhibition führte (p< 0,02). Wichtig ist, daß die Kombinationen Lymphokin/dsRNA keine feststellbare Toxizität in den Tieren verursachten. Sie fraßen normal und zeigten eine normale Blutchemie.
• Vorteil der therapeutischen Synergie auf humanem Gebiet. Fig. 7 zeigt, wie die Kombinationstherapie gemäß der vorliegenden Erfindung die Toxizität von Lymphokinen im allgemeinen und von IL-2 im besonderen in der klinischen Medizin herabsetzt. Die Toxizitätswerte von IL-2 sind von Lotze und Rosenberg gut etabliert und die vorliegenden Ergebnisse deuten darauf hin, daß W-2 nun in dem üblicherweise niedrigen Bereich von 10³ - 10&sup4; Einheiten pro Kilogramm nur dann wirksam ist, wenn es mit dsRNAs kombiniert ist, während es, wenn es nicht mit dsrnas kombiniert wird, bei dieser sicheren Dosierung weitgehend unwirksam ist.
• Bei viralen Störungen werden ähnliche therapeutische Vorteile erzielt, sowohl wegen der bereits angegebenen als auch wegen zusätzlicher Gründe. Zum Beispiel scheinen therapeutische Interventionen, die nur die Immundefizite (1L-2 responsiv) in HIV-Infektionen angreifen, kontraproduktiv zu sein. Man beachte, daß die sogenannten T4-Helferzellen mit TAC-Rezeptoren auf das Lymphokin IL-2 reagieren, daß jedoch in AIDS-Opfem das IL-2 eine Ausbreitung von Zellen verursacht, die direkt durch das HIV angreifbar sind, und daß als Folge dessen eine Verschlechterung des Leidens stattfindet (A.S. Fauci und H.C. Lene, Annals Institute Pasteur/Virology-Immunology, in Druck, 1987). Somit sollte durch kritische Zugabe von dsRNA zu IL-2 das Spektrum von IL-2 und möglicherweise von anderen Lymphokinen, wie etwa dem Interferon und TNF, als brauchbare Antivirus-Mittel in ähnlicher Weise vergrößert und verbessert werden.
• Mismatched doppelstrangige RNA ist eine bekannte Form von makromolekularer RNA (vgl. US-PS 4,024.222 und US-PS 4,130.641), in welcher eine Destabilisierung der Doppelhelix eine Basenpaarung verhindert. Mismatched dsRNA ist allgemein bekannt wegen ihrer Interferon-Induktionseigenschaften, die auf einen Mechanismus hindeuten, der mit der Interferon-Induktion per se nicht in Verbindung steht.
• Eine typische therapeutische Ausführungsform von mismatched doppelstrangiger RNA ist die synthetische dsRNA, die aus Komplexen von Polyriboinosinsäure und Polyribocytidyl/uridyl-Säure gebildet wird, wie etwa rIn r(Cx,U oder G), worin x einen Wert von 4 bis 29 aufweist, z.B. rIn.r(C&sub1;&sub2;U)n, das hierin als Ampligen bezeichnet wird, was eine registrierte Handelsmarke von HEM Research, Inc., in Rockville, Maryland, USA, ist. Viele mismatched dsRNA-Polymere, die sich ähnlich wie Ampligen verhalten, wurden untersucht. Der wesentliche therapeutische Vorteil von mismatched dsRNAs gegenüber anderen Formen von natürlichen und/oder synthetischen dsRNAs ist deren verminderte Toxizität für Tiere und Menschen. Zum Beispiel beschrieben Lampson et al. in der US-PS 3,666.646 frühere Komplexe von dsRNA, die imstande sind, verschiedene Interferon-bezogene Wirkungen auszulösen, wobei jedoch die Toxizität solcher Verbindungen jede klinische Verwertung bei der Behandlung von Krebs oder ähnlichen Störungen verhinderte.
• Unter "mismatched dsRNA" sind solche zu verstehen, in welchen die Wasserstoffbindung (Basenbindung) zwischen den als Gegenstücke wirkenden Strängen relativ intakt ist, d.h. im Mittel bei weniger als einem Basenpaar in jeweils 29 aufeinanderfolgenden Basenresten unterbrochen ist. Der Ausdruck "mismatched dsRNA" sollte in dieser Weise verstanden werden.
• Die dsRNA kann ein Komplex eines Polyinosinats und eines Polycytidylats sein, der einen Anteil an Uracilbasen oder Guanidinbasen enthält, z.B. 1 bis 5 in 1 bis 30 solcher Basen (poly I oly (C4-29 x > U oder G). Die mismatched dsRNA kann poly I oly C,U sein, worin das Verhältnis von C zu U bei etwa 13 bis 1 liegt und die Sedimentationskoeffizienten von poly 1 und poly C,U sind beide geringer als 9 und liegen innerhalb von 2 Einheiten voneinander, das heißt vorzugsweise bei etwa 6,5 bis 7,5.
• Die dsRNA kann der allgemeinen Formel rIn.(C12-13U)n entsprechen. Andere geeignete Beispiele von dsRNA werden weiter unten besprochen.
• Die mismatched dsRNAs, die zur Verwendung in der vorliegenden Erfindung bevorzugt sind, beruhen auf Copolynukleotiden, die ausgewählt sind aus poly (Cn,U) und poly (Cn,G), worin n eine ganze Zahl mit einem Wert von 4 bis 29 ist, und sie sind mismatched Analoga von Komplexen der Polyribomosinsäure und der Polyribocytidylsäure, die durch Modifikation von rIn.rCn gebildet wurden, um unpaarige Basen (Uracil oder Guanin) gemeinsam mit dem Polyribocytidylat- (rCn)- Strang einzubauen. Andererseits kann die dsRNA von poly (I). poly(C) dsRNA abgeleitet werden, indem das Ribosyl-Rückgrat der Polyriboinosinsäure (rIn) modifiziert wird, z.B. durch Aufnahme von 2'-O-Methylribosyl-Resten. Diese mismatched Analoga von rIn.rCn, bevorzugt solche, die der allgemeinen Formel rIn.r(C12,U)n entsprechen, wurden von Carter und Ts'o in den US-PSen 4,130.641 und 4,024.222 beschrieben, deren Offenbarungen hierin als Referenz aufgenommen sind. Die dort beschriebenen dsRNAs sind allgemein zur Verwendung gemäß der vorliegenden Erfindung geeignet.
• Spezielle Beispiele von mismatched dsRNA zur Verwendung in der Erfindung umfassen: poly (1) oly (C&sub4;,U) poly (I) oly (C&sub7;, U) poly (1) oly (C&sub1;&sub3;, U) poly (1) oly (C&sub2;&sub2;, U) poly (1) oly (C&sub2;&sub0;, G) poly (1) oly (C&sub2;&sub9;, G) und poly (1) oly (Cp) 23 G> p.
• Pharmazeutische Zusammensetzungen gemäß dieser Erfindung enthalten die dsRNA, vorzugsweise mismatched, das Lymphokin und gegebenenfalls eine Verbindung, die den Cyclooxygenase-Aktivator inhibiert, als Wirkstoffe gemeinsam mit einem pharmazeutischen Träger oder Verdünnungsmittel. Pharmazeutische Zusammensetzungen, die von dieser Erfindung in Betracht gezogen werden, umfassen solche, die für parenterale Verabreichung in einem geeigneten pharmazeutischen Träger ausgerichtet sind. TABELLE 1 TOXIZITÄTEN, BERICHTET IN DER URSPRÜNGLICHEN KLINISCHEN LAK ZELLEN/IL-2 PRÜFUNG Toxische Reaktion Prozent d. Patienten Unwohlsein Anämie mit erforderlicher Transfusion Eosinophilie Fieber Übelkeit oder Erbrechen Dyspnoe Frösteln Diarrhoe Erythema oder Ausschlag Serum Bilirubin Gewichtszunahme Pruritus Glossitis Verstopfte Nase Serum Creatinin Thrombocytopenie Verwirrung Daten aus: Rosenberg, S.A., M.T. Lotze, L.M. Muul et al., 1985, New Engl. J. Med. 313:1485. TABELLE 2 GLEICHZEITIGE THERAPIE FÜR ALLE PATIENTEN WÄHREND DER VERABREICHUNG VON IL-2 ZUR UNTERDRÜCKUNG DER TOXIZITÄT ACETAMINOPHEN (Fieber und Unwohlsein) INDOMETHACIN RANITIDIN oder CIMETIDIN (Prophylaxe von Gastro intestinalblutung) HYDROXYZIN HCL oder DIPHENHYDRAMIN (generalisierter erythematöser Ausschlag) MEPERIDIN (gleichzeitig mit LAK Zellen zur Kontrolle von Frösteln und Schüttelfrost) ANTIEMETIKA UND ANTIDIARRHOE-Mittel (nach Erfordernis) DEXAMETHASON (Kontrolle bei lebensbedrohenden Symptomen)

Claims (2)

1. Ein Produkt, das unpassende (mismatched) dsRNA und Interleukin 2 als Kombinationspräparat für gleichzeitige, getrennte oder aufeinanderfolgende Verwendung in der Behandlung von Tumorzellen, virusinfizierten Zellen oder immunderegulierten Zellen enthält, bei dem die dsRNA in einer ausreichenden Menge verabreicht wird, um einen Spiegel von 0,1 bis 1000 Mikrogramm pro Milliliter Körperflüssigkeit des Patienten zu erreichen, und bei dem das Interleukin in einer ausreichenden Menge verabreicht wird, um einen Spiegel von 10² bis 10&sup8; Einheiten Interleukin pro Kilogramm Körpergewicht des Patienten zu erreichen.

2. Produkt nach Anspruch 1, bei dem die dsRNA der allgemeinen Formel rIn.(C&sub1;&sub2;U)n entspricht.