DE3876125T2 - Behandlung der menschlichen viralinfektion durch doppelstrang-rna, kombiniert mit viralen inhibitoren. - Google Patents
Behandlung der menschlichen viralinfektion durch doppelstrang-rna, kombiniert mit viralen inhibitoren.Info
- Publication number
- DE3876125T2 DE3876125T2 DE8888301824T DE3876125T DE3876125T2 DE 3876125 T2 DE3876125 T2 DE 3876125T2 DE 8888301824 T DE8888301824 T DE 8888301824T DE 3876125 T DE3876125 T DE 3876125T DE 3876125 T2 DE3876125 T2 DE 3876125T2
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- dsrna
- reverse transcriptase
- viral
- product according
- treatment
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims description 16
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 title claims description 6
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 title 1
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 title 1
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 claims description 64
- 102000040650 (ribonucleotides)n+m Human genes 0.000 claims description 61
- HBOMLICNUCNMMY-XLPZGREQSA-N zidovudine Chemical group O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](N=[N+]=[N-])C1 HBOMLICNUCNMMY-XLPZGREQSA-N 0.000 claims description 33
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 24
- 229960002555 zidovudine Drugs 0.000 claims description 24
- ZJAOAACCNHFJAH-UHFFFAOYSA-N phosphonoformic acid Chemical compound OC(=O)P(O)(O)=O ZJAOAACCNHFJAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 239000003419 rna directed dna polymerase inhibitor Substances 0.000 claims description 18
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 claims description 14
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims description 10
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 9
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 5
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 5
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 3
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 claims 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 23
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 19
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 17
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 15
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 13
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 description 13
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 12
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 11
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 11
- 102100034343 Integrase Human genes 0.000 description 8
- 108010092799 RNA-directed DNA polymerase Proteins 0.000 description 8
- 229960005102 foscarnet Drugs 0.000 description 7
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 7
- 201000008686 ARC syndrome Diseases 0.000 description 6
- 208000003685 Arthrogryposis-renal dysfunction-cholestasis syndrome Diseases 0.000 description 6
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 6
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 6
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 6
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 6
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 6
- 206010057248 Cell death Diseases 0.000 description 5
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 5
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 5
- 230000036436 anti-hiv Effects 0.000 description 5
- 230000009089 cytolysis Effects 0.000 description 5
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 5
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 5
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 5
- 241001430294 unidentified retrovirus Species 0.000 description 5
- ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N Guanidine Chemical compound NC(N)=N ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IWUCXVSUMQZMFG-AFCXAGJDSA-N Ribavirin Chemical compound N1=C(C(=O)N)N=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 IWUCXVSUMQZMFG-AFCXAGJDSA-N 0.000 description 4
- ISAKRJDGNUQOIC-UHFFFAOYSA-N Uracil Chemical compound O=C1C=CNC(=O)N1 ISAKRJDGNUQOIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 4
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 4
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 description 4
- 238000000034 method Methods 0.000 description 4
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 4
- 238000011160 research Methods 0.000 description 4
- 229960000329 ribavirin Drugs 0.000 description 4
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 3
- 208000031886 HIV Infections Diseases 0.000 description 3
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 3
- IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N Thymidine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N 0.000 description 3
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 3
- 230000000857 drug effect Effects 0.000 description 3
- 239000011885 synergistic combination Substances 0.000 description 3
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 3
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 2
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 2
- 102000016928 DNA-directed DNA polymerase Human genes 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- 208000037357 HIV infectious disease Diseases 0.000 description 2
- CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N N-methyl-guanidine Natural products CNC(N)=N CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 2
- 229940045686 antimetabolites antineoplastic purine analogs Drugs 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 2
- 239000012531 culture fluid Substances 0.000 description 2
- SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N dimethylaminoamidine Natural products CN(C)C(N)=N SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 208000033519 human immunodeficiency virus infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 230000002519 immonomodulatory effect Effects 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 230000004983 pleiotropic effect Effects 0.000 description 2
- 230000002028 premature Effects 0.000 description 2
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 150000003212 purines Chemical class 0.000 description 2
- 238000010839 reverse transcription Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 229940035893 uracil Drugs 0.000 description 2
- 244000052613 viral pathogen Species 0.000 description 2
- WVXRAFOPTSTNLL-NKWVEPMBSA-N 2',3'-dideoxyadenosine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@H]1CC[C@@H](CO)O1 WVXRAFOPTSTNLL-NKWVEPMBSA-N 0.000 description 1
- 102000007445 2',5'-Oligoadenylate Synthetase Human genes 0.000 description 1
- 108010086241 2',5'-Oligoadenylate Synthetase Proteins 0.000 description 1
- CKTSBUTUHBMZGZ-SHYZEUOFSA-N 2'‐deoxycytidine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)C1 CKTSBUTUHBMZGZ-SHYZEUOFSA-N 0.000 description 1
- WREGKURFCTUGRC-UHFFFAOYSA-N 4-Amino-1-[5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]pyrimidin-2-one Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1C1OC(CO)CC1 WREGKURFCTUGRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- APKFDSVGJQXUKY-KKGHZKTASA-N Amphotericin-B Natural products O[C@H]1[C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@H]1C=CC=CC=CC=CC=CC=CC=C[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](C)OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)CC[C@@H](O)[C@H](O)C[C@H](O)C[C@](O)(C[C@H](O)[C@H]2C(O)=O)O[C@H]2C1 APKFDSVGJQXUKY-KKGHZKTASA-N 0.000 description 1
- -1 Azidothymidine Phosphonoformate Chemical compound 0.000 description 1
- DWRXFEITVBNRMK-UHFFFAOYSA-N Beta-D-1-Arabinofuranosylthymine Natural products O=C1NC(=O)C(C)=CN1C1C(O)C(O)C(CO)O1 DWRXFEITVBNRMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- JDVVGAQPNNXQDW-WCMLQCRESA-N Castanospermine Natural products O[C@H]1[C@@H](O)[C@H]2[C@@H](O)CCN2C[C@H]1O JDVVGAQPNNXQDW-WCMLQCRESA-N 0.000 description 1
- JDVVGAQPNNXQDW-TVNFTVLESA-N Castinospermine Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]2[C@@H](O)CCN21 JDVVGAQPNNXQDW-TVNFTVLESA-N 0.000 description 1
- 125000000824 D-ribofuranosyl group Chemical group [H]OC([H])([H])[C@@]1([H])OC([H])(*)[C@]([H])(O[H])[C@]1([H])O[H] 0.000 description 1
- 102000004594 DNA Polymerase I Human genes 0.000 description 1
- 108010017826 DNA Polymerase I Proteins 0.000 description 1
- 108010014303 DNA-directed DNA polymerase Proteins 0.000 description 1
- 102000004163 DNA-directed RNA polymerases Human genes 0.000 description 1
- 108090000626 DNA-directed RNA polymerases Proteins 0.000 description 1
- CKTSBUTUHBMZGZ-UHFFFAOYSA-N Deoxycytidine Natural products O=C1N=C(N)C=CN1C1OC(CO)C(O)C1 CKTSBUTUHBMZGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930182566 Gentamicin Natural products 0.000 description 1
- CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N Gentamicin Chemical compound O1[C@H](C(C)NC)CC[C@@H](N)[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](NC)[C@@](C)(O)CO2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N 0.000 description 1
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 206010020460 Human T-cell lymphotropic virus type I infection Diseases 0.000 description 1
- 101710163270 Nuclease Proteins 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 102000001253 Protein Kinase Human genes 0.000 description 1
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091034057 RNA (poly(A)) Proteins 0.000 description 1
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 1
- 206010038997 Retroviral infections Diseases 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000031673 T-Cell Cutaneous Lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- APKFDSVGJQXUKY-INPOYWNPSA-N amphotericin B Chemical compound O[C@H]1[C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@H]1/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](C)OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)CC[C@@H](O)[C@H](O)C[C@H](O)C[C@](O)(C[C@H](O)[C@H]2C(O)=O)O[C@H]2C1 APKFDSVGJQXUKY-INPOYWNPSA-N 0.000 description 1
- 229960003942 amphotericin b Drugs 0.000 description 1
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 description 1
- 230000000118 anti-neoplastic effect Effects 0.000 description 1
- 229940045688 antineoplastic antimetabolites pyrimidine analogues Drugs 0.000 description 1
- IQFYYKKMVGJFEH-UHFFFAOYSA-N beta-L-thymidine Natural products O=C1NC(=O)C(C)=CN1C1OC(CO)C(O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008512 biological response Effects 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 230000003915 cell function Effects 0.000 description 1
- 108091092356 cellular DNA Proteins 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 201000007241 cutaneous T cell lymphoma Diseases 0.000 description 1
- NHVNXKFIZYSCEB-XLPZGREQSA-N dTTP Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)[C@@H](O)C1 NHVNXKFIZYSCEB-XLPZGREQSA-N 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 239000012636 effector Substances 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 229960002518 gentamicin Drugs 0.000 description 1
- 231100000086 high toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 239000000367 immunologic factor Substances 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 229940047124 interferons Drugs 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 1
- 231100001231 less toxic Toxicity 0.000 description 1
- 201000002364 leukopenia Diseases 0.000 description 1
- 231100001022 leukopenia Toxicity 0.000 description 1
- 230000004576 lipid-binding Effects 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000000464 low-speed centrifugation Methods 0.000 description 1
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000008176 lyophilized powder Substances 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 1
- 238000005497 microtitration Methods 0.000 description 1
- 201000005962 mycosis fungoides Diseases 0.000 description 1
- PGSADBUBUOPOJS-UHFFFAOYSA-N neutral red Chemical compound Cl.C1=C(C)C(N)=CC2=NC3=CC(N(C)C)=CC=C3N=C21 PGSADBUBUOPOJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 125000003835 nucleoside group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002482 oligosaccharides Polymers 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 229920000729 poly(L-lysine) polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 208000025638 primary cutaneous T-cell non-Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 108060006633 protein kinase Proteins 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000001177 retroviral effect Effects 0.000 description 1
- 238000002976 reverse transcriptase assay Methods 0.000 description 1
- 238000004062 sedimentation Methods 0.000 description 1
- 238000013207 serial dilution Methods 0.000 description 1
- 231100000004 severe toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 1
- 239000012747 synergistic agent Substances 0.000 description 1
- 230000001839 systemic circulation Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 229940104230 thymidine Drugs 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 241001529453 unidentified herpesvirus Species 0.000 description 1
- 241000712461 unidentified influenza virus Species 0.000 description 1
- 230000029812 viral genome replication Effects 0.000 description 1
- 230000009447 viral pathogenesis Effects 0.000 description 1
- 210000002845 virion Anatomy 0.000 description 1
- 230000001790 virustatic effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/19—Cytokines; Lymphokines; Interferons
- A61K38/21—Interferons [IFN]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Virology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Immunology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- AIDS & HIV (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Description
- Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von Doppelstrang- (ds)-RNA in synergistischer Kombination mit einem Inhibitor für reverse Transkriptaseaktivität. Pharmazeutische Zusammensetzungen, die für solche Behandlungen verwendbar sind, werden ebenfalls geoffenbart.
- Doppelstrangige RNAs (dsRNAs), wie poly I poly C, können als biologische Reaktionsmodifikatoren wirken, die antivirale, antineoplastische und immunodulatorische Aktivitäten hervorrufen. Zu den pleiotropen Wirkungen, die für diese biologischen Reaktionen verantwortlich sind, zählen die Induktion von Interferon (IFN) und anderer Cytokine sowie die Aktivierung bestimmter INF-induzierter Enzyme, wie u.a. der 2,5- Oligoadenylatsynthetase und einer Ribosom-assoziierten Proteinkinase. Diese Eigenschaften machen die dsRNAs als Mittel zur Behandlung der Infektion durch das humane Immunodefizienzvirus (HIV) attraktiv, jenes Retrovirus, das für das erworbene Immunodefizienzsyndrom (AIDS) verantwortlich ist. Tatsächlich hat die mismatched dsRNA in Form von r(I)n r(C&sub1;&sub2;&submin;&sub1;&sub4;,U)n oder von Ampligen (eingetragene US-Handelsmarke der HEM Research, Inc., Rockville, Maryland USA) ein niedriges Toxizitätsprofil beim Menschen, ist sowohl in vitro als auch in vivo gegen eine HIV-Infektion wirksam und befindet sich derzeit in großangelegten, kontrollierten klinischen Prüfungen hinsichtlich des mit AIDS im Zusammenhang stehenden Komplexes (ARC).
- Die Amerikanische Stiftung für AIDS-Forschung (AmFAR) verzeichnet derzeit über 60 Wirkstoffe, die für die Behandlung von ARC und AIDS geprüft werden oder in Verwendung sind. Dieses enorme Potential einer Einzelmittel- Therapie wird noch durch einen möglichen Synergismus einer Kombinationstherapie ergänzt. Andererseits liegt in der Kombinationstherapie die Möglichkeit eines Antagnosmus, wie er in vitro anhand von Azidothymidin (AZT) und Ribavarin gezeigt wurde.
- Aus diesen Gründen habe ich mich entschlossen, das gesamte Potential von mismatched dsRNA bei der Behandlung von ARC und AIDS bei der Verwendung von HIV als prototypischem Viralpathogen zu charakterisieren.
- Ich habe dies erreicht, indem ich in vitro Mehrfach- Wirkstoffanalysen unter Verwendung von mismatched dsRNA als Kernwirkstoff im Kombination mit anderen Mitteln durchführte, die insgesamt zumindest fünf verschiedene Methoden des Angriffs auf das Virus umfaßten. Zu diesen Mitteln gehört rIFN-alpha A, rIFN-beta Ser 17 und rIFN-γ als Cytokine; Azidothymidin und Phosphonoformat (Handelsname Foscarnet ) als Inhibitoren der reversen Transkription; Ribavarin als möglicher Störer der die ordentliche Kappenbildung der mRNA beherrschenden Mechanismen; Amphotericin B als lipidbindendes Molekül mit anti-HIV-Wirkung; und Castanospermin als Inhibitor der Glykoproteinprozessierung (1).
- Die EP-A-0113162 beschreibt eine therapeutische Zusammensetzung, die eine therapeutische Mischung einer dsRNA mit einem Interferon enthält, zur Behandlung von Krebs.
- Die EP-A-0213921 beschreibt die Verwendung einer dsRNA bei der Herstellung einer Zusammensetzung für die Behandlung von HIV, wobei ein Interferon als "Hilfsmittel" eingesetzt wird.
- Die EP-A-0196185 beschreibt die Verwendung von 3'-Azido-3'- deoxythymidin oder eines pharmazeutisch verwendbaren Salzes desselben als antivarales Mittel zur Behandlung von HIV.
- Gemäß der vorliegenden ERfindung wird ein Produkt zur Verfügung gestellt, das Doppelstrang-(ds)-RNA und einen Inhibitor für reverse Transkriptase in Form eines Kombinationspräparates enthält, und das für die gleichzeitige, getrennte oder aufeinanderfolgende Verwendung zur Behandlung einer Viruserkrankung durch Inhibierung von viraler Aktivität, viraler Expression oder beidem dient.
- Die Kombination wird dem Patienten in einer Menge verabreicht, die zur Inhibierung der viralen Aktivität, Inhibierung der viralen Expression oder von beidem ausreicht.
- Im Folgenden werden Daten vorgelegt, die die Rolle der dsRNA als synergistisches Mittel mit Inhibitoren der reversen Transkriptaseaktivität zur Kontrolle der viralen Expression im allgemeinen und von Retrovieren im besonderen belegt, wobei insbesondere das HIV-(AIDS)-Virus als prototypisches humanes Virus in Assoziation mit chronisch debilitierenden Humanerkrankungen verwendet wird.
- Pharmazeutische Zusammensetzungen, die eine dsRNA und einen Inhibitor für die reverse Transkriptaseaktivität enthalten, werden beschrieben und die Ergebnisse dieser synergistischen Kombination werden unten angegeben.
- Demzufolge wird eine therapeutsiche Zusammensetzung zur Verfügung gestellt, die dsRNA und einen Inhibitor für reverse Transkriptase enthält.
- Die Erfindung umfaßt auch Therapien für Infektionen durch andere empfindliche Viren als das HIV-Virus, die gänzlich oder zum Teil einen gemeinsamen Mechanismus von viraler Vervielfältigung/Pathogenese aufweisen und daher auf die spezielle verwendete Kombination reagieren. Ein Synergismus bei der Inhibierung von viraler Aktivität/Expression wird unerwarteterweise bei Inhibitoren der reversen Transkriptase beobachtet.
- Die wirksame AIDS-Behandlung wurde offensichtlich ein immer wichtigeres Anliegen für die Ärzte in nahezu allen Ländern des Erdballs. Azidothymidin, der erste zur Behandlung von ARC und AIDS in den Vereinigten Staaten zugelassene Wirkstoff ist äußerst toxisch. Diese in vivo-Toxizität wird bei etwa 30 % der mit Azidothymidin behandelten Patienten manifest und erfordert die Gabe von Bluttransfusionen.
- Die Ergebnisse der vorliegenden Versuche deuten darauf hin, daß Arzneimittel, wie Azidothymidin, die in vivo eine hohe Toxizität haben, in beträchtlich niedrigeren, weniger toxischen Dosen verabreicht werden können, wenn sie mit mismatched dsRNA kombiniert werden. Die Kombinationstherapie kann nicht nur die wirksame Dosis eines für antivirale Aktivität erforderlichen Wirkstoffes herabsetzen und dadurch seine Toxizität vermindern, sondern sie kann auch die absolute antivirale Wirkung als Folge des Angriffs aus das Virus mit Hilfe verschiedener Mechanismen verbessern. Die pleiotropen Aktivitäten von mismatched dsRNA gemeinsam mit den hier berichteten Synergismen deuten darauf hin, daß dsRNA allgemein und insbesondere mismatched dsRNA einen effektiveren Kernwirkstoff für die Kombinationstherapie darstellt, der die wirksamste und am wenigsten toxische Behandlung von ARC und AIDS ergibt.
- Diese dsRNAs haben, wenn die in Kombination mit Inhibitoren der reversen Transkriptaseaktivität verabreicht werden, von denen es bekannt ist, daß die sie bei alleiniger Verabreichung und in Mengen, die zur wirksamen Beeinflussung von viralen Zuständen ausreichen, eine signifikante Toxizität aufweisen, die zusätzliche günstige Wirkung, daß sie dem behandelnden Arzt die Möglichkeit geben, die Menge des toxischen Teils der Kombination herabzusetzen, ohne daß die gewünschten therapeutischen Ergebnisse der Behandlung nachteilig beeiflußt würden.
- Zur Demonstration des Synergismus der erfindungsgemäßen Kombinationen wurden Wirksamkeitsanalysen der multiplen Wirkstoffe mit mismatched doppelstrangiger RNA (Ampligen , (Handelsmarke)) als Kernwirkstoff durchgeführt, um andere Mittel und Mechanismen zu identifizieren, durch welche die mismatched dsRNA den wirksamen therapeutischen Angriff auf das humane Immunodefizienzvirus (HIV) potenzieren könnte. Die antivaralen Aktivitäten wurden durch einen Mikrotiter-Infektionsassay definiert, bei dem MT-2-Zellen als Ziele und in H9-Zellen produzierte HTLV-IIIB als Virusquelle verwendet wurden. Der Rahmen der untersuchten Mittel umfaßte Azidothymidin und Phosphonoformate (Foscarnet (Handelsmarke)) als Inhibitoren der reversen Transkriptase.
- Unabhängig davon zeigte jedes Arzneimittel eine dosisabhängige anti- HIV-Aktivität und erwies sich im Kombination mit mismatched dsRNA als synergistisch.
- Vorzugsweise ist daher der Inhibitor der reversen Transkriptase das Azidothymidin oder das Phosphonoformat, insbesondere das 3'-Azido-3'- deoxythymidin oder ein phrmazeutisch verwendbares Salz desselben.
- Die Verfahren und therapeutischen Zusammensetzungen gemäß der vorliegenden Erfindung sollen die oben angegebenen Mittel illustrativ und beispielhaft für die verschiedenen genannten Klassen enthalten.
- Vorzugsweise ist die dsRNA eine mismatched dsRNA.
- Unter "mismatched dsRNAs" sind solche zu verstehen, in welchen die Wasserstoffbindung (base stacking) zwischen den einander entsprechenden Strängen relativ intakt ist, d.h. im Durchschnitt bei weniger als einem Basenpaar pro 29 aufeinanderfolgenden Basenresten unterbrochen ist. Der Ausdruck "mismatched dsRNA" soll dementsprechend verstanden werden.
- Die dsRNA kann ein Komplex von Polyinosat und einem Polycytidylat sein, das einen Anteil an Uracilbasen oder Guanidinbasen enthält, z.B. 1 in 5 bis 1 in 30 solchen Basen (poly I poly (C&sub4;&submin;&sub2;&sub9; x > U oder G). Die dsRNA kann poly I poly C, U sein, worin das Verhältnis von C zu U etwa 12-14 zu 1, vorzugsweise 13:1, ist und die Sedimentationskoeffizienten von poly I und poly C,U beide weniger als 9 und innerhalb von 2 Einheiten voneinander sind; beide sind vorzugsweise bei etwa 6,5 bis etwa 7,5.
- Die dsRNA kann Bindungsbruchbereiche enthalten.
- Die zur Verwendung in der vorliegenden Erfindung bevorzugten mismatched dsRNAs beruhen auf Copolynucleotiden, die aus poly(Cn,G) ausgewählt sind, worin n eine ganze Zahl mit einem Wert von 4 bis 29 ist, und sind mismatched Analoge von Polyriboinosin- und Polyribocytidylsäuren sind, gebildet durch Modifizierung von rIn rCn, um unpaarige Basen (Uracil oder Guanidin) entlang des Polyribocytidylat-(rCn)-Stranges einzubauen. Andererseits kann die dsRNA von poly(I).poly(C) dsRNA durch Modifikation des Ribosylrückgrads der Polyriboinosinsäure (rIn) abgeleitet sein, z.B. durch Einschluß von 2'-0-Methylribosylresten.
- Diese mismatched Analogen von rIn rCn, vorzugsweise solche, die den allgemeinen Formeln rIn.r(c&sub1;&sub1;&submin;&sub1;&sub4;,U)n und rIn r(C&sub2;&sub9;,G) entsprechen, werden von Carter und Ts'o in den US-Patenten 4 130 641 und 4 024 222 beschrieben. Die dort angegebenen dsRNAs sind im allgemeinen für die Verwendung in der vorliegenden Erfindung geeignet.
- Spezielle Beispiele von mismatched dsRNA zur Verwendung in der Erfindung umfassen:
- poly (I) poly (C&sub4;,U)
- poly (I) poly (C&sub7;,U)
- poly (I) poly (C&sub1;&sub3;,U)
- poly (I) poly (C&sub2;&sub2;,U)
- poly (I) poly (C&sub2;&sub0;,G)
- poly (I) poly (C&sub2;&sub9;,G) und
- poly (I) poly (Cp) 23 G> p
- Vorzugsweise entspricht die dsRNA der allgemeinen Formel rIn.r(C&sub1;&sub1;&submin;&sub1;&sub4;,U)n und das antivirale Mittel ist das 3'-Azido-3'-deoxythymidin.
- Die verabreichte Menge dsRNA ist vorzugsweise ausreichend, um eine Peak-Blutkonzentration von 0,1 Mikroprogramm pro Milliliter dsRNA bis zu 1000 Mikrogramm pro Milliliter im systemischen Blutkreislauf unmittelbar nach der Verabreichung distal vom Infusionspunkt zu ergeben. Die dsRNA wird parenteral (intravenös, intramuskulär, subcutan), intranasal, rectal oder oral verabreicht, wenn sie gegen die Nucleasen des Magen-Darm-Traktes ausreichend geschützt ist.
- Wenn beide Stoffe (eine dsRNA und ein Inhibitor der reversen Transkriptase) verabreicht werden, können sie als Mischung gegeben werden, sie können getrennt, aber gleichzeitig oder sie können aufeinanderfolgend verabreicht werden. Der Inhibitor der reversen Transkriptase wird in Mengen verabreicht, die mit der Produktkennzeichnung oder mit anderen Verwendungsvorschriften übereinstimmen, oder in etwas geringeren Mengen, häufig in deutlich verringerten Mengen, wegen der gleichzeitigen Verwendung von dsRNA und der synergistischen Wirkung der Kombination.
- Die Verabreichung einer dsRNA und eines Inhibitors der reversen Transkriptase "in Kombination" schließt Darstellungen ein, in welchen beide Mittel gemeinsam als therapeutische Mischung verabreicht werden, sowie Verfahren, bei welchen die beiden Mittel getrennt, jedoch gleichzeitig, z.B. durch getrennte intravenöse Zufuhr, an ein und dasselbe Individuum gegeben werden. Die Verabreichung eines der Wirkstoffe, wobei eines der Mittel zuerst und das zweite kurze Zeit nachher gegeben wird.
- Es wurde eine Reihe von in vitro - Studien vorgenommen, um Ampligen (Handelsmarke), eine mismatched dsRNA, in der Kombinationstherapie bei der Behandlung von Viruserkrankungen unter Verwendung von HIV als einem prototypischen chronisch/subakuten humanen Viralpathogen zu bewerten.
- Zellen und Viren - Ein Klon der HTLV-I-transformierten I-Zell-Linie MT-2, welcher vollstäsndige Cytolyse bei Infektion mit HIV zeigt, wurde als Ziel für die Infektionen in den Mikrotiterversuchen verwendet. Das Virus wurde aus den Kulturflüssigkeiten von H9/HTLV-IIIn durch Zentrifugieren bei niedriger Geschwindigkeit und 0,45 uM-Filtration zur Entfernung aller Zellen bereitet. Die Virustiter wurden aus den Werten der 50 % Gewebekultur-Infektionsdosis (TCID-50) durch Endpunkt-Mikrotitration auf MT-2-Zellen gewonnen. Alle Kulturen wurden in RPMI-1640 mit einem Gehalt von 16 % hitzeinaktiviertem fetalem Kalbsserum und 50 ug Gentamicin (Sigma)/ml gezüchtet und aufrecht erhalten.
- Antivirusmittel - 3'-Azido-3'-deoxythymidin (AZT, Retrovar (Handelsmarke)). Qualitär für Forschungsarbeiten, der Roche Laboratories, und Phosphonoformat (Foscarnet (Handelsmarke)) der Astra Alab AB. Mismatched dsRNA (Ampligen (Handelsmarke)) wurde als lyophilisiertes Pulver in einem Salzpuffer von HEM Research, Inc., Rockville, Maryland, zur Verfügung gestellt.
- Mikrotiter-Infektionsassay - Die Anti-HIV-Aktivitäten wurden nach der Beschreibung von (2) in einem Mikrotiter-Infektionsassay gemessen. Kurzgesagt, wurden zweifache Serienverdünnungen jedes Wirkstoffes allein und im Kombination mit bestimmten Verhältnis mit mismatched dsRNA in dreifacher Ausführung in 96-Loch-Mikrotiterplatten untersucht. Die Cytolyse wurde durch Aufnahme eines Vitalfarbstoffes (Neutralrot) durch das an den Zellen haftende Poly-L-Lysin als Infektionsendpunkt gemessen. Die Zellen wurden in Gegenwart der Wirkstoffverdünnungen 1 Stunde vor Zugabe des Virus inkubiert. Die Zellen wurden mit einer Vervielfachung von 0,1 infiziert, sodaß die Endpunktcytolyse hauptsächlich auf die in Gegenwart des Wirkstoffes synthetisierten Virionen der Nachkommenschaft zurückzuführen war. Der prozentuelle Schutz wurde aus den A&sub5;&sub4;&sub0;-Werten des Farbstoffs in den Testnäpfchen im Verhältnis zum Adsorptionsunterschied zwischen Zellvergleich- und Virusvergleich-Näpfchen unter Verwendung der Formel
- % Schutz = (Test minus Virus)/(Zellen minus Virus)
- bestimmt.
- Berechnung der Synergie - Konbinierte Arzneimittelwirkungen wurden nach der Multiplen Wirkstoff-Analysenmethode von Chou und Talalay unter Verwendung der Gleichung
- berechnet, worin C1 der Kombinationsindex ist, (Dx)&sub1; die Dosis des Wirkstoffes 1, die zur Bewirkung von x Prozent Wirkung allein erforderlich ist, und (D)1 jene Dosis des Wirkstoffes 1 darstellt, die zur Bewirkung der gleichen x Prozent Wirkung in Kombination mit (D)&sub2; erforderlich ist. Die Werte von (Dx)&sub2; und (D)&sub2; für den Wirkstoff 2 werden in ähnlicher Weise ermittelt. Der Wert α wird aus der Dosis-Wirkungs-Kurve unter Verwendung der mittleren Wirkungsgleichung
- fa/fu = (D/Dm)m
- bestimmt, in welcher fa der durch die Dosis D beeinfußte Teil, fu der unbeeinflußte Teil, Dm die für eine 50 %-ige Wirkung erforderliche Dosis und m die Steigung der Dosis-Wirkungs-Kurve ist. Für einander wechselweise ausschließende Wirkstoffe (z.B. ähnliche Wirkungsweise) ergeben beide Wirkstoffe allein und ihre Mischung parallele Gerade bei der Aufzeichnung der mittleren Wirkung.
- Wechselweise einander nicht ausschließende Wirkstoffe (d.h. unabhängige Wirkungsweise) werden parallele Gerade bei der Aufzeichnung der mittleren Wirkung ergeben, doch in Mischung wird eine konkav nach oben gerichtete Kurve entstehen. Wenn sich die Stoffe wechselweise ausschließen, ist α gleich 0, und wenn sie sich wechselweise nicht ausschließen, ist α gleich 1. Die bei der Annahme von wechselweisem Nichtausschluß erhaltenen Werte werden immer etwas größer sein als bei einander wechselweise ausschließenden Wirkstoffen. Die C1-Werte von < 1 deuten auf Synergismus, die Werte > 1 deuten auf Antagonismus und Werte gleich 1 deuten auf additive Wirkungen.
- Reverser Transkriptase-Assay - Die reversen Transkriptase-Aktivitäten in den Kulturflüssigkeiten wurden in Polyethylenglykol-Niederschlägen nach der Beschreibung von (3) unter Verwendung von poly (A).(dT)&sub1;&sub5; als Primer- Schablone (Boehringer Mannheim) und 25 uCi [Methyl-³H] dTTP (80,1 Ci/mMol, New England Nuclear) pro Reaktion bestimmt.
- Zusammenfassung und Analyse dieser Untersuchungen lieferten die folgenden Ergebnisse und Rückschlüsse:
- Antivirale Aktivitäten - Die Fähigkeit jedes Wirkstoffes allein und in Kombination mit der mismatched dsRNA zum Schutz der Zielzellen vor HIV- Infektion ist in Tabelle 1 gezeigt. Ein voller Schutz wurde bei allen Konzentrationen jedes Wirkstoffes in einer frühen Inkubationsperiode unmittelbar im Anschluß an die Cytolyse in den Virus-Vergleichsnäpfchen (keine Effektoren) beobachtet. Virus-induzierte Cytolyse bei den niedrigeren Dosen dieser Wirkstoffe trat einen Tag später auf und die Assays wurden zu diesem Zeitpunkt neuerlich bearbeitet, sodaß eine dosisabhängige Beziehung erreicht werden konnte. Die worksamsten Konzentrationen (> 10 % Schutz) jedes Wirkstoffes produzierten in Kombination mit mismatched dsRNA eine größere anti-HIV-Aktivität als bei alleiniger Verwendung. Alle Wirkstoffe waren für MT-2-Zellen nicht toxisch in den bei diesen Untersuchungen verwendeten Konzentrationen. Tabelle 1 Azidothymidin (uM) Mismatched dsRNA (ug/ml) Foscarnet (ug/ml)
- Multiple Wirkstoffwirkungen - Die C1-Werte für mismatched dsRNA in doppelter Kombination mit Foscarnet (Handelsmarke) und Azidothymidin bei 50 % und 95 % Schutzwerten sind in Tabelle 2 angegeben. Azidothymidin und Phosphonoformat zeigten einen Synergismus mit mismatched dsRNA (C1-Werte geringer als 1). Ein sehr geringer Unterschied wurde beobachtet, wenn die C1-Werte unter der Annahme wechselseitiger Ausschließung gegenüber wechselseitiger Nichtausschließung für jeden untersuchten Wirkstoff berechnet wurden. Tabelle 2 C1-Werte für kombinierte Wirkstoffeffekte mit mismatched dsRNA als Kernwirkstoff C1 bei folgenden % Schutzwerten* Wirkstoff Azidothymidin Phosphonoformat *Die C1-Werte wurden aus den Daten von Tabelle 1 berechnet. Die Werte > 1 deuten auf Antagnosmus, < 1 deutet auf Synergismus und gleich 1 deutet auf einen additiven Effekt. Die C1-Werte, die unter der Annahme wechselweisen Ausschlusses berechnet wurden, sind gemeinsam mit jenen Werten angegeben, die unter der Annahme wehcselweisen Nicht-Ausschlusses in Klammern angegeben sind.
- Die bei dieser Untersuchung beobachteten Synergismen zwischen mismatched dsRNA und Inhibitoren der reversen Transkriptase legen nahe, daß mismatched dsRNA eine kräftige und vielseitige Rolle als Kernwirkstoff in der Kombinationstherapie für ARC und AIDS haben kann.
- Die Inhibitoren der reversen Transkriptase erwiesen sich als synergistisch mit mismatched dsRNA. Eine breite Familie von 2',3'- Dideoxynucleosid-Analogen kann metabolisiert werden, um zu potenten Inhibitoren der retroviralen reversen Transkriptase zu werden. Beispielsweise beschreiben R. Yarchoan und S. Broder (New England Journal of Medicine, 26. Februar 1987, Band 316, Seiten 557-564) zwei Dideoxynucleoside mit der Bezeichung 3'-Azido-3'deoxythymidin (AZT) und 2',3'-Dideoxycytidin (DDC), die Analoga des natürlicherweise verwendeten Thymidins bzw. 2'-Deoxycytidins sind. Vgl. auch US-PS 4 724 232, in welcher die Verwendung von AZT bei der Behandlung von ARC und AIDS in Mengen von 5 bis 250 mg pro kg Körpergewicht des Empfängers pro Tag beschrieben ist. Es kann als bewiesen gelten, daß phosphorylierte Nucleoside Retroviren inhibieren, indem sie als Kettenabbruchmittel wirken, sodaß die virale reverse Transkriptase getäuscht wird und diese Analoga in die wachsende DNA-Kette einbaut; dadurch wird die weitere Bildung der 5'-3'-Phosphodiester-Bindung blockiert, wodurch ein vorzeitiger DNA-Kettenabbruch erfolgt. Ähnliche Wirkungen können mit Purin-Analoga, wie 2',3'- Dideoxyadenosin, beobachtet werden. Leider können diese verschiedenen Pyrimidin- und Purin-Analoga auch verschiedene normale Zellenzyme inhibieren, wie etwa DNA-Polymerase-α, die im Knochenmark und in anderen Organen gefunden wird. Diese Inhibitoren normaler Zellfunktionen führen somit zu verschiedenen starken Toxizitäten. Beispielsweise verursacht eine chronische Verabreichung von AZT in mehr als 50 % der Fälle starke Anämie und Leukopenie; demzufolge brauchen viele mit AZT behandelte Patienten regelmäßige Bluttransfusionen und können tatsächlich an den Nebenwirkungen einer Schädigung ihres Knochenmarks leiden, das schon vorher durch ihre Retrovirusinfektion geschwächt war. Die beiden in dieser Untersuchung verwendeten Inhibitoren waren Azidothymidin und Foscarnet (Handelsmarke).
- Azidothymidin, eine Thymidin-Analog, wird intrazellulär phosphoryliert und wird in naszierende DNA eingebaut, wo es einen vorzeitigen Kettenabbruch bewirkt. Phosphoryliertes Azidothymidin wird durch reverse Transkriptase 100 mal wirksamer verwendet als durch zelluläre DNA- Polymerasen, wodurch ein offensichtlich breites Selektivätsfenster ermöglicht wird.
- Phosphonoformat (Foscarnet (Handelsmarke)), ein anderer Inhibitor der reversen Transkription, hat in vitro eine starke anti-HIV-Wirkung zusätzlich zu der Tatsache, daß es Influenzavirus-RNA-Polymerase und Herpesvirus-DNA-Polymerase selektiv inhibiert. Diese beiden Wirkstoffe demonstrierten in wirksamer Weise die selektive Inhibierung des HIV beim Mikrotiter-Infektionsassay. Ihre beobachteten Synergismen mit mismatched dsRNA deuten darauf hin, daß dieser Synergismus auch mit anderen Inhibitoren der reversen Transkriptase festgestellt werden kann.
- dsRNAs im allgemeinen und Ampligen (Handelsmarke) im besonderen können die für eine signifikante virustatische Wirkung in vitro erforderliche AZT-Konzentration um zumindest das 5-Fache herabsetzen. Außerdem besteht bei den höheren untersuchten AZT-Konzentrationen eine synergistische Beziehung zwischen diesen beiden Verbindungen. Daher wird Ampligen (Handelsmarke) eine geringere therapeutisch wirksame Dosis von AZT in vivo mit gleichzeitiger Abnahme der AZT-assoziierten Toxizität ermöglichen.
- Da diese beiden Arzneimittel auf gänzlich unterschiedliche Weise wirken, werden sie in vivo keine anderen Toxizitäten als die im Zusammenhang mit den einzelnen Drogen allein bewirken. Tatsächlich habe ich klinisch keinen Beweis einer synergistischen Toxizität beobachtet, selbst wenn Ampligen (Handelsmarke) mit den näher verwendten Molekülen, wie den Interferonen, kombiniert wurde. Da außerdem Ampligen (Handelsmarke) bei meinen klinischen Versuchen verschiedene immunomodulatorische Aktivitäten zusätzlich zu seinen antiviralen Eigenschaften zeigte (beide möglicherweise mediiert durch ähnliche Mechanismen, wie den 2'-5'-Oligo-A-Weg), kann die Verwendung von Ampligen (Hndelsmarke) in Kombination mit AZT über die derzeit in vitro berichteten Tatsachen hinaus verstärkte und günstige Langzeitwirkungen auf den Verlauf der HIV-Infektionen haben.
- Die Bedeutung und Spezifität meiner Entdeckung wird durch nichts besser erläutert als durch den Bericht über die Kombination von AZT mit einem anderen kräftigen anti-AIDS-Wirkstoff, der Ribavarin genannt wird, welcher Bericht in Science, 13. März 1987, vom Laboratorium Dr. Hirsch, Harvard, erschienen ist: hier wird ein deutlicher Antagonismus berichtet, wenn Ribavarin zur Erzielung einer therapeutischen Potenzierung zu AZT zugesetzt wird. Das heißt, daß andere Wirkstoffe, wenn sie zu Inhibitoren der reversen Transkriptase zugesetzt werden, deren therapeutische Möglichkeiten eher zunichte machen, als sie zu verstärken.
- Die synergistische Kombination von dsRNAs mt Inhibitoren der reversen Transkriptase ist auch bei der Behandlung von durch Retroviren induzierten Krebstumoren verwendbar.
- 1. Elbein, A.D. (1987) Inhibitoren der Biosynthese und Bearbeitung von N- gebundenen Oligosaccharid-Ketten. Ann. Rev. Biochem. 56, 497-534.
- 2. Montefiori, D.C., Robinson, W.E., Jr., Schuffman, S.S. und Mitchell, W.M. (1987) Bewertung der Antivirus-Wirkstoffe und der neutralisierenden Antikörper gegen das Humane Immunodefizienz-Virus durch einen schnellen und empfindlichen Mikrotiter-Infektionsassay. J. Clin. Microbil. (in Druck).
- 3. Poiesz, B.J., Ruscetti, F.W., Gazder, A.F., Bunh, P.A., Minna, J.D. und Gallo, R.C. (1980) Festellung und Isolierung von Teilchen des Retrovirus Typ C aus frischen und gezüchteten Lymphozyten eines Patienten mit kutanem T-Zell-Lymphom. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 77, 7415-7419.
Claims (10)
1. Produkt, das Doppelstrang-(ds)-RNA und einen Inhibitor für reverse
Transkriptase enthält, in Form eines Kombinationspräparates für die
gleichzeitige, getrennte oder aufeinanderfolgende Verwendung zur Behandlung
einer Viruserkrankung durch Inhibierung von viraler Aktivität, viraler
Expression oder beidem.
2. Produkt nach Anspruch 1, das eine therapeutische Zusammensetzung ist
und dsRNA und den Inhibitor von reverser Transkriptase enthält.
3. Produkt nach Anspruch 1 oder 2, bei welchem der Inhibitor der reversen
Transkriptase Azidothymidin oder Phosphonoformat ist.
4. Produkt nach Anspruch 3, bei welchem der Inhibitor der reversen
Transkriptase 3'-Azido-3'-deoxythymidin oder ein pharmazeutisch
verwendbares Salz desselben ist.
5. Produkt nach einem der Ansprüche 1 bis 4, bei welchem die dsRNA eine
mismatched dsRNA ist.
6. Produkt nach Anspruch 5, bei welchem die dsRNA der allgemeinen Formel
rIn.r(C&sub1;&sub1;&submin;&sub1;&sub4;,U)n entspricht.
7. Produkt nach Anspruch 5, bei welchem die dsRNA der allgemeinen Formel
rIn.r(C&sub2;&sub9;,G)n entspricht.
8. Produkt nach einem der Ansprüche 5 bis 7, bei welchem die dsRNA
Bindungsbruchbereiche enthält.
9. Produkt nach Anspruch 5, bei welchem die dsRNA der allgemeinen Formel
rI.r(C&sub1;&sub1;&submin;&sub1;&sub4;U)n entspricht und das antivirale Mittel 3'-Azido-3'-
deoxythymidin ist.
10 Verwendung don dsRNA und einem Inhibitor der reversen Transkriptase bei
der Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Viruserkrankungen.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US2882387A | 1987-03-23 | 1987-03-23 | |
| US07/125,097 US4950652A (en) | 1987-03-23 | 1987-11-25 | dsRNAs for combination therapy in the treatment of viral diseases |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE3876125D1 DE3876125D1 (de) | 1993-01-07 |
| DE3876125T2 true DE3876125T2 (de) | 1993-06-09 |
Family
ID=26704119
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE8888301824T Expired - Fee Related DE3876125T2 (de) | 1987-03-23 | 1988-03-02 | Behandlung der menschlichen viralinfektion durch doppelstrang-rna, kombiniert mit viralen inhibitoren. |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4950652A (de) |
| EP (1) | EP0286224B1 (de) |
| JP (1) | JP2656938B2 (de) |
| KR (1) | KR960013435B1 (de) |
| CN (1) | CN1049357C (de) |
| AU (1) | AU1256288A (de) |
| CA (1) | CA1316832C (de) |
| DE (1) | DE3876125T2 (de) |
| DK (1) | DK156688A (de) |
| ES (1) | ES2066782T3 (de) |
| FI (1) | FI881305A (de) |
| GR (1) | GR3006340T3 (de) |
| HU (1) | HUT46542A (de) |
| IE (1) | IE63823B1 (de) |
| IL (1) | IL85646A (de) |
| NO (1) | NO881246L (de) |
| NZ (1) | NZ223868A (de) |
| OA (1) | OA08724A (de) |
| PH (1) | PH23333A (de) |
| PT (1) | PT87039B (de) |
| RU (1) | RU2016572C1 (de) |
Families Citing this family (55)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6130206A (en) * | 1980-07-07 | 2000-10-10 | Hem Research, Inc. | Treating viral infections associated with chronic fatigue with dsRNA |
| US9309574B1 (en) | 1984-08-22 | 2016-04-12 | The United States Of America As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Molecular cloning of HIV-1 from immortalized cell lines |
| US5906980A (en) * | 1987-07-17 | 1999-05-25 | Hem Research Inc. | Treatment of hepatitis with mismatched dsRNA |
| US5091374A (en) * | 1987-07-17 | 1992-02-25 | Hem Research Inc. | Double-stranded RNA correction of abnormalities in circulating immune complexes and monocyte function |
| US5712257A (en) * | 1987-08-12 | 1998-01-27 | Hem Research, Inc. | Topically active compositions of mismatched dsRNAs |
| US4963532A (en) * | 1987-11-25 | 1990-10-16 | Hem Research, Inc. | dsRNA-based prevention of viral escape |
| US4960592A (en) * | 1989-04-17 | 1990-10-02 | Lanocare Laboratories | Lanolin and lanolin oil skin treatment composition |
| US5132292A (en) * | 1990-05-25 | 1992-07-21 | Hem Research, Inc. | Treatment of viral hepatitis |
| US5614504A (en) * | 1990-08-01 | 1997-03-25 | The University Of South Florida | Method of making inosine monophosphate derivatives and immunopotentiating uses thereof |
| US6703418B2 (en) * | 1991-02-26 | 2004-03-09 | Unimed Pharmaceuticals, Inc. | Appetite stimulation and induction of weight gain in patients suffering from symptomatic HIV infection |
| GB9108085D0 (en) * | 1991-04-16 | 1991-06-05 | Scras | Complexes of polyadenylic acid with polyuridylic acid |
| EP0581906A4 (en) * | 1991-04-16 | 1997-07-23 | Hem Pharma Corp | Abrogation of viral resistance to nucleoside analogues by double-stranded rnas |
| AU2268892A (en) * | 1991-07-16 | 1993-02-23 | Hem Pharmaceuticals Corp. | Modulation and diagnosis of cytokine dysfunctions |
| US20030207813A1 (en) * | 1996-12-09 | 2003-11-06 | G.D. Searle | Retroviral protease inhibitor combinations |
| EP0831873A4 (de) * | 1995-06-07 | 2002-07-17 | Trimeris Inc | Die behandlung von hiv und anderen viralen infektionen mit der kombinationstherapie |
| US5834443A (en) * | 1996-05-21 | 1998-11-10 | Masiello; Domenick J. | Composition and method for treating herpes simplex |
| GB9622681D0 (en) * | 1996-10-31 | 1997-01-08 | Glaxo Group Ltd | Pharmaceutical compositions |
| EP0998293A4 (de) * | 1997-01-17 | 2002-07-17 | Icn Pharmaceuticals | Behandlungen von zytokin-bedingten krankheiten |
| LT4475B (lt) * | 1997-02-28 | 1999-02-25 | Virmantas Stunžėnas | Informacinės ribonukleino rūgšties panaudojimas vaistinėse medžiagose, skirtose padidinti šios ribonukleino rūgšties koduojamo baltymo kiekį paciento ląstelėse |
| FR2766711B1 (fr) * | 1997-08-04 | 2001-02-02 | Sod Conseils Rech Applic | Produit comprenant au moins un arn double brin en association avec au moins un devire du 6-benzyluracile pour une utilisation therapeutique simultanee, separee ou etalee dans le temps |
| FR2766715B1 (fr) * | 1997-08-04 | 2001-02-16 | Scras | Produit comprenant au moins de l'arn double brin en association avec au moins un agent anti-viral pour une utilisation therapeutique simultanee, separee ou etalee dans le temps, dans le traitement d'une maladie virale |
| FR2768345B1 (fr) * | 1997-09-17 | 2001-05-04 | Scras | Produit comprenant au moins un arn double brin en association avec au moins un agent anti-viral pour une utilisation therapeutique dans le traitement d'une maladie virale, notamment d'une hepatite virale |
| TW589189B (en) * | 1997-08-04 | 2004-06-01 | Scras | Kit containing at least one double-stranded RNA combined with at least one anti-viral agent for therapeutic use in the treatment of a viral disease, notably of viral hepatitis |
| FR2768344B1 (fr) * | 1997-08-26 | 2001-02-16 | Scras | Produit comprenant au moins un arn double brin en association avec au moins un agent anti-viral pour une utilisation therapeutique dans le traitement d'une maladie virale |
| US6506559B1 (en) * | 1997-12-23 | 2003-01-14 | Carnegie Institute Of Washington | Genetic inhibition by double-stranded RNA |
| CA2487328A1 (en) | 1998-03-20 | 1999-09-30 | Benitec Australia Ltd. | Sirna for control of gene expression |
| AUPP249298A0 (en) | 1998-03-20 | 1998-04-23 | Ag-Gene Australia Limited | Synthetic genes and genetic constructs comprising same I |
| FR2776927B1 (fr) * | 1998-04-07 | 2002-07-05 | Univ Paris Curie | Compositions pour la vectorisation de molecules |
| CA2361201A1 (en) | 1999-01-28 | 2000-08-03 | Medical College Of Georgia Research Institute, Inc. | Composition and method for in vivo and in vitro attenuation of gene expression using double stranded rna |
| US6977245B2 (en) | 1999-04-12 | 2005-12-20 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Oligodeoxynucleotide and its use to induce an immune response |
| US6423885B1 (en) | 1999-08-13 | 2002-07-23 | Commonwealth Scientific And Industrial Research Organization (Csiro) | Methods for obtaining modified phenotypes in plant cells |
| US7638496B2 (en) | 2000-02-15 | 2009-12-29 | Valeant Pharmaceuticals North America | Nucleoside analogs with carboxamidine modified monocyclic base |
| US20080242627A1 (en) * | 2000-08-02 | 2008-10-02 | University Of Southern California | Novel rna interference methods using dna-rna duplex constructs |
| DE10100588A1 (de) * | 2001-01-09 | 2002-07-18 | Ribopharma Ag | Verfahren zur Hemmung der Expression eines Zielgens |
| CA2369944A1 (en) | 2001-01-31 | 2002-07-31 | Nucleonics Inc. | Use of post-transcriptional gene silencing for identifying nucleic acid sequences that modulate the function of a cell |
| US7666674B2 (en) | 2001-07-27 | 2010-02-23 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services | Use of sterically stabilized cationic liposomes to efficiently deliver CPG oligonucleotides in vivo |
| US7354909B2 (en) | 2001-08-14 | 2008-04-08 | The United States Of America As Represented By Secretary Of The Department Of Health And Human Services | Method for rapid generation of mature dendritic cells |
| EP1494684A2 (de) * | 2001-12-14 | 2005-01-12 | Hemispherx Biopharma | VERWENDUNG VON dsRNAs BEI DER STRATEGISCHEN THERAPEUTISCHEN INTERVENTION IN DER HOCHWIRKSAMEN ANTIRETROVIRALEN THERAPIE |
| US8466116B2 (en) | 2001-12-20 | 2013-06-18 | The Unites States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services | Use of CpG oligodeoxynucleotides to induce epithelial cell growth |
| AU2002366710A1 (en) | 2001-12-20 | 2003-07-09 | The Government Of The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of | USE OF CpG OLIGODEOXYNUCLEOTIDES TO INDUCE ANGIOGENESIS |
| US20060009409A1 (en) | 2002-02-01 | 2006-01-12 | Woolf Tod M | Double-stranded oligonucleotides |
| ATE443133T1 (de) | 2002-02-01 | 2009-10-15 | Life Technologies Corp | Oligonukleotidzusammensetzungen mit verbesserter effizienz |
| JP4846200B2 (ja) | 2002-04-04 | 2011-12-28 | コーリー ファーマシューティカル ゲーエムベーハー | 免疫賦活性ｇ、ｕ含有オリゴリボヌクレオチド |
| US8263091B2 (en) | 2002-09-18 | 2012-09-11 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services | Method of treating and preventing infections in immunocompromised subjects with immunostimulatory CpG oligonucleotides |
| US20050137154A1 (en) * | 2003-05-16 | 2005-06-23 | Hemispherx Biopharma | Treating server acute respiratory syndrome |
| US20060035859A1 (en) * | 2003-05-16 | 2006-02-16 | Hemispherx Biopharma | Treating severe and acute viral infections |
| US20050113292A1 (en) * | 2003-07-18 | 2005-05-26 | Vanderbilt University | Compositions of protein mimetics and methods of using same against HIV-1, SARS-coV and the like |
| US20070219149A1 (en) * | 2003-08-11 | 2007-09-20 | The Research Foundation For Microbial Diseases Of Osaka University | Novel Vaccine Containing Adjuvant Capable Of Inducing Mucosal Immunity |
| RU2272631C2 (ru) * | 2004-04-20 | 2006-03-27 | Государственный научный центр вирусологии и биотехнологии "Вектор" (ГНЦ ВБ "Вектор") | Синергическая композиция для ингибирования вич |
| DE202005004135U1 (de) * | 2005-03-11 | 2005-05-19 | Klocke Verpackungs-Service Gmbh | Mehrkomponentenverpackung mit Applikator |
| BRPI0618857B1 (pt) | 2005-11-25 | 2022-07-19 | Zoetis Belgium S.A | Oligonucleotídeo de rna isolado, e método para regular negativamente células reguladoras cd4+ imunossupressoras |
| CA2644670A1 (en) * | 2006-03-08 | 2008-05-08 | Hemispherx Biopharma Inc. | Broad spectrum immune and antiviral gene modulation by oral interferon |
| US8075877B2 (en) | 2006-03-08 | 2011-12-13 | Hemispherx Biopharma | Broad spectrum immune and antiviral gene modulation by oral interferon |
| EP2214668A1 (de) * | 2007-10-29 | 2010-08-11 | Cipla Limited | Neue antiretrovirale kombination |
| WO2009102496A2 (en) * | 2008-02-15 | 2009-08-20 | Hemispherx Biopharma, Inc. | Selective agonist of toll-like receptor 3 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3380200D1 (en) * | 1982-09-16 | 1989-08-24 | William Alvin Carter | Anti-proliferative action of dsnras on tumor cells |
| US4724232A (en) * | 1985-03-16 | 1988-02-09 | Burroughs Wellcome Co. | Treatment of human viral infections |
| IE56503B1 (en) * | 1985-03-16 | 1991-08-14 | Wellcome Found | Antiviral nucleosides |
| CA1326450C (en) * | 1985-08-26 | 1994-01-25 | William A. Carter | Modulation of aids virus-related events by double stranded rnas (dsrnas) |
| US4795744A (en) * | 1986-07-17 | 1989-01-03 | Hem Research, Inc. | Modulation of AIDS virus-related events by double-stranded RNAS |
-
1987
- 1987-11-25 US US07/125,097 patent/US4950652A/en not_active Expired - Lifetime
-
1988
- 1988-03-02 EP EP88301824A patent/EP0286224B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1988-03-02 AU AU12562/88A patent/AU1256288A/en not_active Abandoned
- 1988-03-02 ES ES88301824T patent/ES2066782T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1988-03-02 DE DE8888301824T patent/DE3876125T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1988-03-03 PH PH36590A patent/PH23333A/en unknown
- 1988-03-07 IL IL85646A patent/IL85646A/xx not_active IP Right Cessation
- 1988-03-11 NZ NZ223868A patent/NZ223868A/xx unknown
- 1988-03-18 FI FI881305A patent/FI881305A/fi not_active Application Discontinuation
- 1988-03-21 NO NO881246A patent/NO881246L/no unknown
- 1988-03-21 CA CA000562015A patent/CA1316832C/en not_active Expired - Fee Related
- 1988-03-22 IE IE83988A patent/IE63823B1/en not_active IP Right Cessation
- 1988-03-22 HU HU881441A patent/HUT46542A/hu unknown
- 1988-03-22 DK DK156688A patent/DK156688A/da not_active IP Right Cessation
- 1988-03-22 PT PT87039A patent/PT87039B/pt not_active IP Right Cessation
- 1988-03-22 JP JP63065933A patent/JP2656938B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1988-03-22 KR KR1019880003033A patent/KR960013435B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1988-03-22 RU SU884355439A patent/RU2016572C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1988-03-23 OA OA59306A patent/OA08724A/xx unknown
- 1988-03-23 CN CN88101606A patent/CN1049357C/zh not_active Expired - Fee Related
-
1992
- 1992-11-26 GR GR920402678T patent/GR3006340T3/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP2656938B2 (ja) | 1997-09-24 |
| ES2066782T3 (es) | 1995-03-16 |
| EP0286224B1 (de) | 1992-11-25 |
| FI881305A0 (fi) | 1988-03-18 |
| OA08724A (fr) | 1989-03-31 |
| GR3006340T3 (de) | 1993-06-21 |
| NO881246D0 (no) | 1988-03-21 |
| KR880010777A (ko) | 1988-10-24 |
| IL85646A (en) | 1993-05-13 |
| IE880839L (en) | 1988-09-23 |
| CN1049357C (zh) | 2000-02-16 |
| DK156688A (da) | 1988-09-24 |
| EP0286224A3 (en) | 1988-12-07 |
| JPS6425A (en) | 1989-01-05 |
| NZ223868A (en) | 1991-02-26 |
| NO881246L (no) | 1988-09-26 |
| CA1316832C (en) | 1993-04-27 |
| IE63823B1 (en) | 1995-06-14 |
| HUT46542A (en) | 1988-11-28 |
| FI881305A (fi) | 1988-09-24 |
| DK156688D0 (da) | 1988-03-22 |
| DE3876125D1 (de) | 1993-01-07 |
| IL85646A0 (en) | 1988-08-31 |
| PH23333A (en) | 1989-07-14 |
| KR960013435B1 (ko) | 1996-10-05 |
| RU2016572C1 (ru) | 1994-07-30 |
| PT87039B (pt) | 1992-11-30 |
| PT87039A (pt) | 1988-04-01 |
| EP0286224A2 (de) | 1988-10-12 |
| AU1256288A (en) | 1988-09-22 |
| US4950652A (en) | 1990-08-21 |
| CN88101606A (zh) | 1988-12-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE3876125T2 (de) | Behandlung der menschlichen viralinfektion durch doppelstrang-rna, kombiniert mit viralen inhibitoren. | |
| DE69129800T2 (de) | Behandlung von menschlichen retrovirus-infektionen mit 2',3'-dideoxyinosin | |
| DE69635671T2 (de) | Verwendung von roxithromycin zur herstellung eines medikaments zur verbesserung der biologischen und antiviralen aktivität von protease-inhibitoren | |
| DE69433953T2 (de) | Neues Verfahen zur Hemmung der Replikation der virusabhängigen reversen Transkriptase durch Verwendung von Didesoxynukleotid-Synthese Inhibitoren | |
| DE69927971T2 (de) | Verwendung von peg-ifn-alpha und ribavirin zur behandlung chronischer hepatitis c | |
| DE69430440T2 (de) | Zusammensetzungen zur inhibition von retroviraler verbreitung, die 2',3'-dideoxy-inosin und hydroxyharnstoff enthalten | |
| DE3687069T2 (de) | Verwendung von 3'-azido-3'-deoxythymidin zur behandlung oder vorbeugung von menschlichen retrovirus-infektionen. | |
| DE60203702T2 (de) | Verwendung eines adenosin-a3-rezeptor-agonisten zur hemmung der virenreplikation | |
| DE69330032T2 (de) | Therapeutisches kombinationspräparat enthaltend interferon | |
| DE60202278T2 (de) | Aktivierung natürlicher killerzellen durch adenosin-a3-rezeptoragonisten | |
| DE3854726T2 (de) | Synergistische Wechselwirkung von Interleukin-2 und doppelsträngiger RNS. | |
| DE69812100T2 (de) | Adenosin enthaltendes arzneimittel | |
| EP0374096B1 (de) | 2',3'-Dideoxypurinnucleosid/Purinnucleosid-Phosphorylase-Inhibitor Kombinationstherapie und Zusammensetzungen dafür | |
| DE69909747T2 (de) | Pharmazeutische zusammensetzung, enthaltend peg-asparaginase, für die behandlung von hiv infektionen | |
| DE60120928T2 (de) | Cephalotaxinalkaloid enthaltende kombinationspräparate und deren verwendung | |
| DE3873207T2 (de) | Antivirale therapie gegen hepatitis b mit 2',3'-didesoxynucleosiden. | |
| DE69830154T2 (de) | Pharmazeutische zusammensetzungen | |
| EP0214101A2 (de) | Verwendung von Eisen(III)-Chelatoren vom Typ Desferrioxamin B und Desferriferrithiocin zur Behandlung von Malaria | |
| DE60032915T2 (de) | Gallium komplexe von 3-hydroxy-4-pyronen zur behandlung von durch intrazelluläre prokaryoten, dns- und retro-viren verursachten infektionen | |
| DE69923338T2 (de) | Kombinationstherapie zur behandlung von hepatitis b infektionen | |
| DE68909019T2 (de) | Virushemmende Zusammensetzung und ihre Anwendungen. | |
| DE69631768T2 (de) | Verwendung von l-carnitine und derivaten zur verminderung des ceramidspiegels und förderung der wirkung von antiretroviralen mitteln | |
| EP0214933A2 (de) | Kombinationspräparate zur Behandlung von Malaria | |
| DE3780343T2 (de) | Antivirale 8-phenylxanthine. | |
| DE3885798T2 (de) | Proteinhaltiges Polysaccharid zur Behandlung retroviraler Infektionen. |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| 8364 | No opposition during term of opposition | ||
| 8339 | Ceased/non-payment of the annual fee |