DE60011391T2 - Verfahren und zusammensetzungen zur erhöhung der anzahl weisser blutzellen - Google Patents

Verfahren und zusammensetzungen zur erhöhung der anzahl weisser blutzellen Download PDF

Info

Publication number
DE60011391T2
DE60011391T2 DE60011391T DE60011391T DE60011391T2 DE 60011391 T2 DE60011391 T2 DE 60011391T2 DE 60011391 T DE60011391 T DE 60011391T DE 60011391 T DE60011391 T DE 60011391T DE 60011391 T2 DE60011391 T2 DE 60011391T2
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
methylene
phenylenebis
bis
use according
tetraazacyclotetradecane
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
DE60011391T
Other languages
English (en)
Other versions
DE60011391D1 (de
Inventor
Trevor Ronald MACFARLAND
W. Andrew MILLER
Gary J. Bellingham BRIDGER
Michael J. Custer ABRAMS
Geoffrey W. Ferndale HENSON
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Anormed Inc
Original Assignee
Anormed Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Anormed Inc filed Critical Anormed Inc
Application granted granted Critical
Publication of DE60011391D1 publication Critical patent/DE60011391D1/de
Publication of DE60011391T2 publication Critical patent/DE60011391T2/de
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/439—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom the ring forming part of a bridged ring system, e.g. quinuclidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/54—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound
    • A61K47/547—Chelates, e.g. Gd-DOTA or Zinc-amino acid chelates; Chelate-forming compounds, e.g. DOTA or ethylenediamine being covalently linked or complexed to the pharmacologically- or therapeutically-active agent
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A61P29/02—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID] without antiinflammatory effect
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

  • Technisches Gebiet
  • Gegenstand der Erfindung ist das Gebiet der Therapeutika und medizinischen Chemie. Gegenstand der Erfindung ist insbesondere die Verwendung bestimmter cyclischer Polyamine zur Herstellung eines Medikamentes zur Verbesserung der Leukozytenzahlen bei Patienten.
  • Hintergrund des Standes der Technik
  • Leukozyten spielen eine signifikante Rolle bei der Aufrechterhaltung der Gesundheit und Lebensfähigkeit von Tieren, einschließlich Menschen. Diese Leukozyten schließen Neutrophile, Makrophagen und Basophile/Mastzellen wie auch B- und T-Zellen des Immunsystems ein. Leukozyten (wie auch Erythrozyten und Thrombozyten) werden mittels des hämatopoietischen Systems als Anwort auf eine Anzahl von Wachstumsfaktoren, wie zum Beispiel kolonienstimulierenden Faktoren (CSF) und verschiedenen Cytokinen, kontinuierlich ersetzt. Die Nukleotidsequenzen, kodierend eine Anzahl dieser Wachstumsfaktoren, wurden kloniert und sequenziert. Der vielleicht am bekanntesten von diesen ist der Granulozyten-kolonienstimulierende-Faktor (G-CSF), der zur Anwendung bei der Entgegenwirkung der Chemotherapie-bedingten negativen Wirkungen zugelassen wurde. Eine Besprechung der hämatopoietischen Wirkungen dieses Faktors kann zum Beispiel in US-Patent Nr. 5,582,823 gefunden werden.
  • Während endogene Wachstumsfaktoren pharmakologisch wirksam sind, liegt den weithin bekannten Nachteilen des Einsatzes von Proteinen und Peptiden, im Gegensatz zu kleinen Molekülen, als Pharmazeutika der Bedarf zu Grunde, das Repertoire dieser Wachstumsfaktoren um Verbindungen, die selbst kleine Moleküle sind, zu erweitern. In einem anderen Aspekt sind diese kleinen Moleküle im Vergleich zu Proteinen und Peptiden vorteilhaft, wenn die Herstellung in großen Mengen erwünscht ist.
  • Eine Anzahl cyclischer Polyamin-Virostatika wurden in einer Reihe von US-Patenten und Patentanmeldungen im Laufe der letzten Jahre beschrieben. Zu diesen Patenten zählen US-Patente Nr. 5,021,409; 5,583,131; 5,698,546 und 5,817,807. Die gleichzeitig anhängige Anmeldungsreihe Nr. 09/111,895, angemeldet am 8. Juli 1998, beschreibt zusätzliche Verbindungen. Diese Patente beschreiben die Strukturmerkmale der cyclischen Polyamin-Virostatika.
  • Außerdem werden in US-Patenten Nr. 5,612,478; 5,756,728; 5,801,281 und 5,606,053 verbesserte Verfahren zur Herstellung einiger dieser Verbindungen beschrieben.
  • Es wurde nun ermittelt, dass die in den vorstehend erwähnten Patenten beschriebenen cyclischen Polyamin-Virostatika sowohl die Wirkung der verbesserten Leukozytenbildung haben als auch antivirale Eigenschaften aufweisen. Folglich sind diese Mittel nützlich, wenn sich die Behandlung auf die zur Leukopenie führenden Aktivitäten im Knochenmark auswirkt, wobei sie folglich die Nebenwirkungen der Chemotherapie und Strahlentherapie kontrollieren, den Erfolg der Knochenmarkstransplantation verbessern, die Wundheilung und Behandlung von Verbrennungen verbessern wie auch bakterielle Infektionen bei der Leukämie bekämpfen.
  • Die Entgegenhaltung der vorstehenden Dokumente ist nicht als ein Zugeständnis beabsichtigt, dass jedwedes des Vorstehenden zum Stand der Technik gehört. Alle bisher gemachten Angaben oder Darstellungen bezüglich des Inhalts dieser Dokumente basieren auf den Anmeldern verfügbaren Informationen und stellen kein Zugeständnis bezüglich der Richtigkeit der Daten oder des Inhalts dieser Dokumente dar.
  • Offenbarung der Erfindung
  • Die Erfindung ist auf die Verwendung von Verbindungen zur Herstellung von Medikamenten zur Behandlung von Tierpatienten, insbesondere veterinären und menschlichen Patienten, bei denen eine unzulängliche Leukozytenzahl vorliegt oder die von einer Steigerung der Leukozytenspiegel profitieren würden. Die erfindungsgemäße Verwendung setzt cyclische Polyamine, einschließlich derjenigen ein, die in den Patenten beschrieben wurden.
  • Ein erfindungsgemäßer Aspekt ist deshalb auf die Verwendung einer Verbindung zur Herstellung eines Medikamentes zur Steigerung der Leukozytenzahl bei einem Patienten gerichtet, der einer solchen Steigerung der Leukozyten bedarf, welches Verfahren die Verabreichung einer Menge einer Verbindung der Formel (1) oder einer pharmazeutischen Zusammensetzung davon, die zur Steigerung der Leukozytenspiegel wirksam ist, an genannten Patienten umfasst.
  • Es ist nach einem ersten erfindungsgemäßen Aspekt die Verwendung einer Verbindung der Formel Z-Linker-Z' (1)oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon bereitgestellt,
    worin Z für ein cyclisches Polyamin enthaltend 9 – 32 Ringglieder steht, von denen 3 – 8 Stickstoffatome darstellen, wobei die genannten Stickstoffatome durch mindestens 2 Kohlenstoffatome voneinander getrennt sind und worin genannter Heterocyclus außer Stickstoff zusätzliche Heteroatome optional enthalten kann und/oder an ein zusätzliches Ringsystem kondensiert sein kann;
    Z' wie durch Z vorstehend definiert ist oder als Alternative die Formel -N-(R)-(CR2)n-X darstellt,
    worin jedes R unabhängig H oder ein unverzweigtes, verzweigtes oder cyclisches Alkyl (1 – 6 C) darstellt, n für 1 oder 2 steht und X für einen aromatischen Ring, einschließlich heteroaromatischer Ringe, steht oder ein Mercaptan darstellt;
    „Linker" eine Bindung, Alkylen (1 – 6C), darstellt oder aus Aryl, kondensiertem Aryl, bestehen kann, wobei jedes optional Stickstoff- oder Schwefelatome enthält und worin jeder Linker Ketogruppen und/oder Sauerstoffatome enthalten kann;
    zur Herstellung eines Medikamentes zur Verwendung in einem Verfahren zur Behandlung eines hämatopoietischen Defizits durch Chemotherapie oder Strahlentherapie,
    aplastische Anämie, Leukämie, arzneimittelinduzierte Anämie oder zur Verbesserung des Transplantationserfolgs oder zur Verbesserung der Wundheilung oder zur Besserung bakterieller Entzündungen.
  • Weitere erfindungsgemäße Aspekte sind auf pharmazeutische Zusammensetzungen gerichtet, enthaltend die Verbindung der Formel (1) zur Verwendung bei der Bewirkung der Steigerung der Leukozytenzahl bei einem Tierpatienten.
  • Die Verbindungen der Formel (1) stellen die folgende Formel dar: Z-Linker-Z' (1)worin Z für ein cyclisches Polyamin enthaltend 9 – 32 Ringglieder steht, von denen 3 – 8 Stickstoffatome darstellen;
    wobei die genannten Stickstoffatome durch mindestens 2 Kohlenstoffatome voneinander getrennt sind,
    worin genannter Heterocyclus außer Stickstoff zusätzliche Heteroatome optional enthalten kann und/oder an ein zusätzliches Ringsystem kondensiert sein kann.
  • Z' kann in einer Form wie durch Z vorstehend definiert ausgeführt sein oder kann als Alternative die Formel -N-(R)-(CR2)n-X sein,
    worin jedes R unabhängig H oder ein unverzweigtes, verzweigtes oder cyclisches Alkyl (1 – 6 C) darstellt, n für 1 oder 2 steht und
    X für einen aromatischen Ring, einschließlich heteroaromatischer Ringe, steht oder ein Mercaptan darstellt;
    „Linker" eine Bindung, Alkylen (1 – 6 C), darstellt oder aus Aryl, kondensiertem Aryl, in einer Alkylenkette enthaltenen Sauerstoffatomen bestehen kann oder Ketogruppen oder Stickstoff- oder Schwefelatome enthalten kann.
  • Die bevorzugten Formen der erfindungsgemäßen Verbindungen werden nachstehend besprochen.
  • Kurze Beschreibung der Zeichnungen
  • 1 ist eine grafische Darstellung, welche das Ansprechen einzelner menschlicher Patienten auf die intravenöse Verabreichung einer erfindungsgemäßen Verbindung zeigt.
  • 2 ist eine grafische Darstellung, welche das Ansprechen hinsichtlich der Steigerung der Leukozytenzahlen zeigt, welche bei HIV-infizierten Patienten beobachtet wurden, die AMD-3100 mittels Dauerinfusion für eine Dauer bis zu 10 konsekutiven Tagen erhielten.
  • Ausführungsweisen der Erfindung
  • Die erfindungsgemäß nützlichen Verbindungen sind von der allgemeinen Formel, die als Formel (I) vorstehend dargelegt ist. Bestimmte Ausführungsformen sind bevorzugt; unter diesen sind die in den vorstehend inkorporierten US-Patenten eingeschlossenen Verbindungen dargelegt.
  • Im Allgemeinen stellen bevorzugte Ausführungsformen von Z und Z' cyclische Polyamin-Anteile, die von 9 – 24 C, die 3 – 5 Stickstoffatome einschließen, dar. Insbesondere bevorzugt sind 1,5,9,13-Tetraazacyclohexadecan; 1,5,8,11,14-Pentaazacyclohexadecan; 1,4,8,11-tetraazacyclotetradecan; 1,5,9-Triazacyclododecan; 1,4,7,10-Tetraazacyclododecan und dergleichen, einschließlich solcher cyclischer Polyamine, die an einen zusätzlichen aromatischen oder heteroaromatischen Ring kondensiert sind und/oder die ein Heteroatom mit Ausnahme eines im Ring inkorporierten Stickstoffs enthalten. Ausführungsformen, worin das cyclische Polyamin ein kondensiertes zusätzliches cyclisches System oder ein oder mehrere zusätzliche Heteroatom(e) enthält, werden in US-Patent Nr. 5,698,546 beschrieben. Auch bevorzugt sind:
    • 3,7,11,17-Tetraazabicyclo(13.3.1)heptadeca-1(17),13,15-trien;
    • 4,7,10,17-Tetraazabicyclo(13.3.1)heptadeca-1(17),13,15-trien;
    • 1,4,7,10-Tetraazacyclotetradecan; 1,4,7-Triazacyclotetradecan; und
    • 4,7,10-Triazabicyclo(13.3.1)heptadeca-1(17),13,15-trien.
  • Wenn Z' mit Ausnahme eines wie in Z definierten cyclischen Polyamins ist, sind seine bevorzugten Ausführungsformen in US-Patent Nr. 5,817,807 dargelegt.
  • Bevorzugte Formen der Linker-Anteile schließen die ein, worin der Linker eine Bindung darstellt oder worin der Linker einen aromatischen Anteil einschließt, der durch Alkylen-, bevorzugt Methylen-Anteile, flankiert ist. Bevorzugte Verknüpfungsgruppen schließen die Methylen-eingeklammerten Formen von 1,3-Phenylen, 2,6-Pyridin, 3,5-Pyridin, 2,5-Thiophen, 4,4'-(2,2'-Bipyrimidin); 2,9-(1,10-Phenanthrolin) und dergleichen ein. Ein besonders bevorzugter Linker stellt 1,4-Phenylen-bis-(methylen) dar.
  • Insbesondere bevorzugte Ausführungsformen der Verbindung der Formel (1) schließen 2,2'-Bicyclam; 6,6'-Bicyclam; die in US-Patent Nr. 5,583,131 dargelegten Ausführungsformen und insbesondere 1,1'-[1,4-Phenylen-bis(methylen)-bis-1,4,8,11-tetraazacyclotetradecan, dargelegt in US-Patent Nr. 5,021,409 und hierin als AMD3100 bezeichnet, ein.
  • Andere bevorzugte Ausführungsformen schließen folgende ein:
    • N-[1,4,8,11-Tetraazacyclotetradecanyl-1,4-phenylenbis(methylen)]-2-(aminomethyl)pyridin;
    • 7,7'-[1,4-Phenylenbis(methylen)]bis-4,7,10,17-tetraazabicyclo-[13.3.1]heptadeca-1(17),13,15-trien;
    • 7,7'-[1,4-Phenylenbis(methylen)]bis-3,7,11,7-tetraazabicyclo-[13.3.1]heptadeca-1(17),13,15-trien;
    • 1,1'-[1,3-Phenylenbis(methylen)]-bis-1,4,8,11-tetraazacyclotetradecan;
    • 1,1'-[1,4-Phenylenbis(methylen)]-bis-1,4,8,11-tetraazacyclotetradecan;
    • 1,1'-[1,4-Phenylenbis(methylen)]-bis-1,4,7,10-tetraazacyclotetradecan;
    • 1,1'-[1,3-Phenylenbis(methylen)]-bis-1,4,7,10-tetraazacyclotetradecan;
    • 11,11'-(1,2-Propandiyl)bis-1,4,8,11-tetraazacyclotetradecan;
    • N-[4-(1,4,7-Triazacyclotetradecan)-1,4-phenylenbis(methylen)]-2-(aminomethyl)pyridin;
    • N-[7-(4,7,10-Triazabicyclo[13.3.1]heptadeca-1(17),13,15-trien)-1,4-phenylenbis(methylen)]-2-(aminomethyl)pyridin;
    • N-[7-(4,7,10,17-Tetraazabicyclo[13.3.1]heptadeca-1(17),13,15-trien)-1,4-phenylenbis(methylen)]-2-(aminomethyl)pyridin; und
    • N-[4-[4,7,10,17-Tetraazabicyclo[13.3.1]heptadeca-1(17),13,15-trien)-1,4-phenylenbis(methylen)]-2-(aminomethyl)pyridin.
  • Verfahren zum Synthetisieren der erfindungsgemäß nützlichen Verbindungen sind in den US-Patenten und -Patentanmeldungen dargelegt.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in der Form von Prodrugs, d. h. geschützten Formen hergestellt werden, welche die erfindungsgemäßen Verbindungen nach Verabreichung an den Patienten freisetzen. Die schützenden Gruppen werden typischerweise in Körperflüssigkeiten, wie zum Beispiel im Blutstrom hydrolysiert, wobei sie folglich die aktive Verbindung freisetzen oder in vivo zur Freisetzung der aktiven Verbindung oxidiert oder reduziert werden. Eine Besprechung von Prodrugs ist in Smith and Williams Introduction to the Principles of Drug Design, Smith, H. J.; Wright, 2. Auflage, London (1988) zu finden.
  • Da die erfindungsgemäßen Verbindungen Polyamine darstellen, können sie in den Formen ihrer Säureadditionssalze oder Metallkomplexe davon hergestellt verabreicht werden. Geeignete Säuredditionssalze schließen Salze anorganischer Säuren, die biokompatibel sind, einschließlich HCl, HBr, Schwefel-, Phosphorsäure und dergleichen ebenso wie organische Säuren, wie zum Beispiel Essig-, Propion- und Buttersäure und dergleichen, ebenso wie Säuren, die mehr als eine Carboxylgruppe enthalten, wie zum Beispiel Oxal-, Glutar- und Adipinsäure und dergleichen ein. Die erfindungsgemäßen Verbindungen liegen bei physiologischem pH in der Regel in den Formen der Säureadditionssalze vor. Insbesondere bevorzugt sind die Hydrobromide. Wenn sie als gereinigte Formen aufbereitet werden, können die Verbindungen außerdem auch als die Hydrate kristallisiert werden.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können als einzige Wirkstoffe, als Gemische verschiedener Verbindungen der Formel (1) und/oder in Beimischung mit zusätzlichen Wirkstoffen, die therapeutisch oder nutritiv nützlich sind, wie zum Beispiel als Antibiotika, Vitamine, Kräuterextrakte, Entzündungshemmer, Glucose, Antipyretika, Analgetika und dergleichen, verabreicht werden.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können zur Verabreichung an Tierpatienten unter Verwendung allgemein verstandener Formulierungsverfahren, die im Stand der Technik weithin bekannt sind, formuliert werden. Formulierungen, die für bestimmte Verabreichungsweisen und für Verbindungen des Typs, der durch die der Formel (1) dargestellt ist, geeignet sind, können in Remington's Pharmaceutical Sciences, neueste Auflage, Mack Publishing Company, Easton, PA, gefunden werden.
  • Die Verbindungen werden bevorzugt durch Injektion, am bevorzugtesten durch intravenöse Injektion, aber auch durch subkutane oder intraperitoneale Injektion und dergleichen verabreicht. Zusätzliche parenterale Verabreichungsrouten schließen intramuskuläre und intraartikuläre Injektionen ein. Zur intravenösen oder parenteralen Verabreichung werden die Verbindungen in geeigneter Flüssigform, gegebenenfalls mit Hilfsstoffen formuliert. Die Zusammensetzungen können Liposomen oder andere geeignete Träger enthalten. Zur intravenösen Injektion wird die Lösung unter Verwendung von Standardaufbereitungen, wie zum Beispiel Hank's-Lösung, isotonisch hergestellt.
  • Außer Injektionen können auch andere Verabreichungsrouten verwendet werden. Die Verbindungen können zu Tabletten, Kapseln, Sirupen, Pulvern oder anderen geeigneten Formen zur oralen Verabreichung formuliert werden. Unter Verwendung geeigneter Hilfsstoffe können diese Verbindungen auch durch die Mucosa unter Verwendung von Suppositorien oder Intranasalsprays verabreicht werden. Die transdermale Verabreichung kann unter Verwendung geeigneter Penetrationsverbesserer und Kontrolle der Freisetzungsrate auch bewirkt werden.
  • Die gewählte Formulierung und Verabreichungsroute können auf den individuellen Patienten, die Art der bei dem Patienten zu behandelnden Erkrankung zugeschnitten werden und erfolgt im Allgemeinen nach Ermessen des behandelnden Arztes.
  • Geeignete Dosierungsbereiche für die Verbindungen der Formel (1) variieren gemäß diesen Erwägungen, die Verbindungen werden aber im Allgemeinen im Bereich von ca. 0,1 μg/kg – 5 mg/kg Körpergewicht verabreicht; bevorzugt liegt der Bereich bei ca. 1 μg/kg – 300 μg/kg Körpergewicht, bevorzugter ca. 10 μg/kg – 100 μg/kg Körpergewicht. Für einen typischen 70 kg wiegenden menschlichen Patienten liegt der Dosierungsbereich von ca. 0,7 μg – 350 mg; bevorzugt ca. 700 μg – 21 mg; am bevorzugtesten ca. 700 μg – 7 mg. Wenn die Verbindungen oral oder transdermal im Vergleich zur zum Beispiel i.v.-Verabreichung verabreicht werden, können die Dosierungen höher sein.
  • Die Verbindungen können als eine einzelne Bolusdosis, eine zeitlich verteilte Dosis, wie bei der i.v. oder transdermalen Verabreichung, oder in Mehrfachdosierungen verabreicht werden.
  • Patienten, die auf das Interventionsverfahren vorteilhaft ansprechen. schließen im Allgemeinen Patienten mit inneren Erkrankungen und veterinäre, einschließlich menschlichen Patienten ein. Zu anderen Patienten, für die die erfindungsgemäßen Verfahren nützlich sind, zählen Katzen, Hunde, Großtiere, Geflügel, wie zum Beispiel Hühner und dergleichen. Im Allgemeinen ist jedweder Patient, der an einem Leukozytenmangel leidet oder allgemeiner, der von einer Steigerung der Leukozytenzahl profitieren würde, zur Verabreichung des erfindungsgemäßen Verfahrens geeignet.
  • Typische Erkrankungen, die gebessert werden oder die anderweitig vom erfindungsgemäßen Verfahren profitieren, schließen hämatopoietische Erkrankungen, wie zum Beispiel aplastische Anämie, Leukämien, arzneimittelinduzierte Anämien und hämatopoietische Defizite durch Chemotherapie oder Strahlentherapie ein. Das erfindungsgemäße Verfahren ist auch zur Verbesserung des Transplantationserfolgs während und nach immunsuppressiven Behandlungen wie auch bei der Bewirkung einer effizienteren Wundheilung und Behandlung bakterieller Entzündungen geeignet. Das erfindungsgemäße Verfahren ist weiter zur Behandlung von Patienten nützlich, die immungeschädigt sind oder deren Immunsystem anderweitig beeinträchtigt ist. Typische Erkrankungen, die gelindert werden oder die anderweitig von dem erfindungsgemäßen Verfahren profitieren, schließen die Patienten ein, die mit einem Retrovirus infiziert sind und spezifischer, die mit dem Human Immunodeficiency Virus (HIV) infiziert sind. Das erfindungsgemäße Verfahren ist folglich auf ein breites Spektrum von Erkrankungen abgezielt, gekennzeichnet durch eine Defizienz der Leukozytenzahl oder die von einer Steigerung genannter Leukozytenzahl profitieren würden.
  • Nachdem nun die Erfindung im Allgemeinen beschrieben wurde, wird diese ohne weiteres unter Bezugnahme auf die folgenden Beispiele, die mittels der Erläuterung bereitgestellt sind, besser verstanden werden und sind, sofern nicht anderweitig angegeben wird, nicht zur Einschränkung der Erfindung beabsichtigt.
  • Beispiel 1
  • Klinische Steigerung der Leukozytenspiegel – gesunde Probanden
  • Elf menschliche Patienten mit initialen Leukozytenzahlen von 4 000 – 6 500 Zellen/mm3 wurden in die Studie eingeschlossen. Eine Lösung aus AMD3100 (d. h. 1,1'-[1,4-Phenylen-bis(methylen)]-bis-1,4,8,11-tetraazacyclotetradecan) zur intravenösen Dosierung wurde aus einer Stammlösung aufbereitet, bei der es sich um ein Konzentrat von 1 mg/ml (1 : 10 Verdünnung) in 0,9%iger Kochsalzlösung (physiologischer Kochsalzlösung) unter sterilen Bedingungen handelte. Aliquote von dieser Stammlösung wurden 50-ml-Beuteln mit 0,9%iger Kochsalzlösung zur intravenösen Injektion in Mengen zugefügt, um die gewünschten Dosisspiegel (10 μg/kg – 80 μg/kg) zu erreichen.
  • Die in diesem Beispiel beschriebenen Patienten enthielten bereits einen peripheren intravenösen Dauerkatheter. Die verschriebene AMD3100-Menge wurde über 15 Minuten mittels intravenöser Infusion in einer Einzeldosis verabreicht. Vor der Dosisgabe und zu verschiedenen Zeitpunkten bis zu 24 Stunden nach der Verabreichung der Dosis wurden Blutproben abgenommen.
  • Elf menschliche Patienten erhielten eine intravenöse Verabreichung von AMD-3100 in Dosen zu 10, 20, 40 und 80 μg/kg. Fünf Patienten erhielten auch eine einzelne subkutane ADM-3100-Injektion in Dosen zu 40 und 80 μg/kg. Die Wirkung des diesen 11 menschlichen Patienten intravenös verabreichten AMD3100 ist in 1 ersichtlich. Drei Patienten bekamen Dosierungen von 10 μg/kg (offene Kreise) verabreicht; 3 Patienten bekamen Dosierungen von 20 μg/kg (ausgefüllte Kreise) verabreicht, 3 Patienten bekamen 40 μg/kg (offene Dreiecke) verabreicht und 2 Patienten bekamen 80 μg/kg (ausgefüllte Dreiecke) verabreicht.
  • Wie in 1 ersichtlich ist, zeigten alle Patienten bei allen verabreichten Spiegeln eine deutliche Zunahme der Leukozytenzahl über die folgenden 5 – 10 Stunden nach der Verabreichung, wenn die Leukozytenzahlen nach ca. 24 Stunden langsam abfielen, obwohl sie in keinem der Fälle auf die Ausgangsspiegel zurückkehrten. Im Allgemeinen korrelieren die Leukozytenspiegel mit den Konzentrationsspiegeln der Verbindung im Blutstrom. So erfuhr zum Beispiel ein Patient, der 80 μg/kg erhielt, eine Verbesserung der Leukozytenzahl von 6 000 Zellen/mm3 auf einen Spitzenwert von 19 000 Zellen/mm3. Selbst der Patient, der am wenigsten ansprach, dem 20 μg/kg gegeben wurden, erfuhr eine Zunahme von ca. 6 300 Zellen/mm3 auf ca. 9 000 Zellen/mm3.
  • Es hat folglich den Anschein, dass AMD3100 konsistent dazu in der Lage ist, die Leukozytenzahl bei menschlichen Patienten zu verbessern.
  • Während nicht die Absicht besteht, an eine Theorie gebunden zu sein, besteht die Annahme, dass die Fähigkeit zur Verbesserung der Leukozytenzahl bei verschiedenen Spezies und die Verwendung verschiedener Verbindungen der Formel (1) auf die Ähnlichkeit der Wirkung dieser Verbindung bei ihren antiviralen Applikationen und einen möglichen Mechanismus zur Verbesserung der Leukozytenzahl zurückzuführen ist. Es wird angenommen, dass die erfindungsgemäßen Verbindungen ihre antiviralen Wirkungen durch Hemmung der Bindung des zweiten Rezeptors für das HIV-Virus, CXCR-4, und folglich Hemmung des Eindringens des Virus in die Zelle ausübt. Diese speziellen Rezeptoren scheinen über einen weiten Bereich von Spezies, einschließlich Maus, Ratte, Katze und Mensch, homolog zu sein.
  • Beispiel 2
  • Klinische Steigerung der Leukozytenspiegel – HIV-infizierte Patienten
  • Steigerungen der Leukozytenzahlen wurden auch bei HIV-infizierten Patienten beobachtet, die AMD-3100 mittels Dauerinfusion für eine Dauer bis zu 10 konsekutiven Tagen erhielten (2). Acht Patienten erhielten AMD-3100 bei Infusionsdosisraten von 2,5 μg/kg/h (Patienten 1 – 4) und 5,0 μg/kg/h (Patienten 5 – 8). Steigerungen im Vergleich zur Baseline wurden in Proben bemerkt, die an den Tagen 2, 6 und 11 (unmittelbar vor Infusionsende) der Infusionsperiode abgenommen wurden. Die Steigerungen der Leukozytenzahl-Verhältnisse (Proben vom Tag 11) lagen im Bereich vom 1,4- bis 2,8fachen zur Baseline. Die Leukozytenzahlen kehrten 7 Tage nach Absetzen der Infusion zur Baseline zurück. Es hat folglich den Anschein, dass AMD3100 konsistent dazu in der Lage ist, die Leukozytenzahl nach einer Einzeldosis oder mittels Dauerinfusion bei menschlichen Patienten zu verbessern.
  • Während nicht beabsichtigt wird, durch eine Theorie gebunden zu sein, besteht die Annahme, dass die Verbesserung der Leukozytenzahl bei verschiedenen Spezies und die Verwendung verschiedener Verbindungen der Formel (1) auf die Ähnlichkeit der Wirkung dieser Verbindung bei ihren antiviralen Applikationen und einen möglichen Mechanismus zur Verbesserung der Leukozytenzahl zurückzuführen ist. Es wird angenommen, dass die erfindungsgemäßen Verbindungen ihre antiviralen Wirkungen durch Hemmung der Bindung des zweiten Rezeptors für das HIV-Virus, CXCR-4, und folglich Hemmung des Eindringens des Virus in die Zelle ausüben. Diese speziellen Rezeptoren scheinen über einen weiten Bereich von Spezies, einschließlich Maus, Ratte, Katze und Mensch homolog zu sein.

Claims (11)

  1. Verwendung einer Verbindung der Formel Z-Linker-Z' (1)oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon worin Z für ein cyclisches Polyamin enthaltend 9 – 32 Ringglieder steht, von denen 3 – 8 Stickstoffatome darstellen, wobei die genannten Stickstoffatome durch mindestens 2 Kohlenstoffatome voneinander getrennt sind und worin genannter Heterocyclus außer Stickstoff zusätzliche Heteroatome optional enthalten kann und/oder an ein zusätzliches Ringsystem kondensiert sein kann; Z' wie durch Z vorstehend definiert ist oder als Alternative die Formel -N-(R)-(CR2)n-X darstellt, worin jedes R unabhängig H oder ein unverzweigtes, verzweigtes oder cyclisches Alkyl (1 – 6 C) darstellt, n für 1 oder 2 steht und X für einen aromatischen Ring, einschließlich heteroaromatischer Ringe, steht oder ein Mercaptan darstellt; „Linker" eine Bindung, Alkylen (1 – 6C), darstellt oder aus Aryl, kondensiertem Aryl, bestehen kann, wobei jedes optional Stickstoff- oder Schwefelatome enthält und worin jeder Linker Ketogruppen und/oder Sauerstoffatome enthalten kann; zur Herstellung eines Medikamentes zur Verwendung in einem Verfahren zur Behandlung eines hämatopoietischen Defizits durch Chemotherapie oder Strahlentherapie, aplastische Anämie, Leukämie, arzneimittelinduzierte Anämie oder zur Verbesserung des Transplantationserfolgs oder zur Verbesserung der Wundheilung oder zur Besserung bakterieller Entzündungen.
  2. Verwendung nach Anspruch 1, worin Z und Z' beide cyclische Polyamine darstellen.
  3. Verwendung nach Anspruch 1 oder 2, worin Z und Z' identisch sind.
  4. Verwendung nach einem der vorangehenden Ansprüche, worin Z 10 – 24 Glieder und 4 Stickstoffatome enthält.
  5. Verwendung nach Anspruch 12, worin Z und Z' beide 1,4,8,11-Tetraazocyclotetradecan darstellen.
  6. Verwendung nach einem der vorangehenden Ansprüche, worin der Linker einen aromatischen Ring umfasst, der durch zwei Methylenanteile eingeklammert ist.
  7. Verwendung nach Anspruch 6, worin der Linker 1,4-Phenylen-bis-methylen darstellt.
  8. Verwendung nach Anspruch 7, worin die Verbindung der Formel (1) 1,1'-[1,4-Phenylen-bis-(methylen)-bis-1,4,8,11-tetraazacyclotetradecan (AMD3100) darstellt.
  9. Verwendung nach Anspruch 1, worin die Verbindung der Formel (1) Folgendes darstellt: N-[1,4,8,11-Tetraazacyclotetradecanyl-1,4-phenylenbis(methylen)]-2-(aminomethyl)pyridin; 7,7'-[1,4-Phenylenbis(methylen)]bis-4,7,10,17-tetraazabicyclo-[13,3.1]heptadeca-1(17),13,15-trien; 7,7'-[1,4-Phenylenbis(methylen)]bis-3,7,11,17-tetraazabicyclo-[13,3.1]heptadeca-1(17),13,15-trien; 1,1'-[1,3-Phenylenbis(methylen)]-bis-1,4,8,11-tetraazacyclotetradecan; 1,1'-[1,4-Phenylenbis(methylen)]-bis-1,4,8,11-tetraazacyclotetradecan; 1,1'-[1,4-Phenylenbis(methylen)]-bis-1,4,7,10-tetraazacyclotetradecan; 1,1'-[1,3-Phenylenbis(methylen)]-bis-1,4,7,10-tetraazacyclotetradecan; 11,11'-(1,2-Propandiyl)bis-1,4,8,11-tetraazacyclotetradecan; N-[4-(1,4,7-Triazacyclotetradecan)-1,4-phenylenbis(methylen)]-2-(aminomethyl)pyridin; N-[7-(4,7,10-Triazabicyclo[13.3.1]heptadeca-1(17),13,15-trien)-1,4-phenylenbis(methylen)]-2-(amiromethyl)pyridin; N-[7-(4,7,10,17-Tetraazabicyclo[13.3.1]heptadeca-1(17),13,15-trien)-1,4-phenylenbis(methylen)]-2-(aminomethyl)pyridin; oder N-[4-[4,7,10,17-Tetraazabicyclo[13.3.1]heptadeca-1(17),13,15-trien)-1,4-phenylenbis(methylen)]-2-(aminomethyl)pyridin.
  10. Verwendung nach einem der vorangehenden Ansprüche, worin Formel (1) in der Form ihres Säureadditionssalzes vorliegt.
  11. Verwendung nach Anspruch 10, worin das Säureadditionssalz das Hydrobromid darstellt.
DE60011391T 1999-02-02 2000-02-02 Verfahren und zusammensetzungen zur erhöhung der anzahl weisser blutzellen Expired - Lifetime DE60011391T2 (de)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US11825599P 1999-02-02 1999-02-02
US118225P 1999-02-02
PCT/CA2000/000104 WO2000045814A1 (en) 1999-02-02 2000-02-02 Methods and compositions to enhance white blood cell count

Publications (2)

Publication Number Publication Date
DE60011391D1 DE60011391D1 (de) 2004-07-15
DE60011391T2 true DE60011391T2 (de) 2005-07-14

Family

ID=22377471

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE60011391T Expired - Lifetime DE60011391T2 (de) 1999-02-02 2000-02-02 Verfahren und zusammensetzungen zur erhöhung der anzahl weisser blutzellen

Country Status (24)

Country Link
US (2) US6365583B1 (de)
EP (1) EP1148875B1 (de)
JP (2) JP4968868B2 (de)
KR (1) KR100643553B1 (de)
CN (1) CN1310642C (de)
AP (1) AP1497A (de)
AT (1) ATE268597T1 (de)
AU (2) AU772979B2 (de)
BR (1) BR0007924A (de)
CA (1) CA2361587C (de)
CZ (1) CZ20012698A3 (de)
DE (1) DE60011391T2 (de)
DK (1) DK1148875T3 (de)
ES (1) ES2222174T3 (de)
HK (1) HK1038319B (de)
HU (1) HUP0200100A3 (de)
IL (1) IL144400A (de)
MX (1) MXPA01007801A (de)
NO (1) NO20013770L (de)
NZ (1) NZ513602A (de)
PT (1) PT1148875E (de)
SI (1) SI1148875T1 (de)
TR (1) TR200102239T2 (de)
WO (1) WO2000045814A1 (de)

Families Citing this family (40)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6506770B1 (en) 1996-06-06 2003-01-14 Anormed, Inc. Antiviral compounds
JP2003516984A (ja) * 1999-12-17 2003-05-20 アノーメッド・インコーポレイテッド ケモカインレセプターを結合する複素環式化合物
US8435939B2 (en) 2000-09-05 2013-05-07 Biokine Therapeutics Ltd. Polypeptide anti-HIV agent containing the same
KR20030034184A (ko) * 2000-09-15 2003-05-01 아노르메드 인코포레이티드 케모킨 수용체 결합 헤테로사이클릭 화합물
KR20030029997A (ko) * 2000-09-15 2003-04-16 아노르메드 인코포레이티드 케모킨 수용체 결합 헤테로사이클릭 화합물
RU2311413C2 (ru) 2000-09-29 2007-11-27 Анормед, Инк. Циклические полиамины, содержащие в кольце n атомов азота, защищенных по принципу "все, кроме одного (n-1)", и способы их получения
MXPA04000982A (es) * 2001-07-31 2004-04-20 Anormed Inc Metodos para movilizar celulas progenitoras/madre.
US7169750B2 (en) * 2001-07-31 2007-01-30 Anormed, Inc. Methods to mobilize progenitor/stem cells
WO2003022785A2 (en) * 2001-09-12 2003-03-20 Anormed Inc. Synthesis of enantiomerically pure amino-substituted fused bicyclic rings
MXPA04006136A (es) * 2001-12-21 2004-11-01 Anormed Inc Compuestos heterociclicos que se unen a receptor de quimiocina con eficacia incrementada.
US7354932B2 (en) * 2001-12-21 2008-04-08 Anormed, Inc. Chemokine receptor binding heterocyclic compounds with enhanced efficacy
AU2003261723A1 (en) 2002-08-27 2004-03-19 Takeda Chemical Industries, Ltd. Cxcr4 antagonist and use thereof
CA2520259A1 (en) * 2003-04-11 2004-10-28 Anormed Inc. Cxcr4 chemokine receptor binding compounds
US7501518B2 (en) * 2003-04-22 2009-03-10 Genzyme Corporation Methods of making 2,6-diaryl piperidine derivatives
IN266744B (de) * 2003-04-22 2015-05-29 Genzyme Corp
CA2548393A1 (en) * 2003-12-11 2005-06-30 Anormed Inc. Chemokine receptor binding compounds
US7498346B2 (en) * 2003-12-11 2009-03-03 Genzyme Corporation Chemokine receptor binding compounds
JP2008509928A (ja) * 2004-08-13 2008-04-03 アノーメド インコーポレイテッド 前駆／幹細胞を動員するためのケモカインの組み合わせ
EP1942890A4 (de) * 2005-06-15 2009-08-26 Genzyme Corp Chemokin-rezeptor-bindende verbindungen
US20070066624A1 (en) * 2005-08-16 2007-03-22 Anormed, Inc. Chemokine receptor binding compounds
MX2008010895A (es) * 2006-02-24 2008-09-03 Genzyme Corp Metodos para aumentar el flujo sanguineo y/o promover la regeneracion de tejidos.
RU2009107030A (ru) * 2006-08-02 2010-09-10 Джензим Корпорейшн (Us) Комбинированная терапия
MX2009001445A (es) * 2006-08-07 2009-02-18 Genzyme Corp Terapia de combinacion.
EP2094274A4 (de) 2006-12-21 2011-05-11 Biokine Therapeutics Ltd T-140 peptid-analoga mit cxcr4 superagonisten-aktivität für knochenmarkserholung
EP2396023A2 (de) 2009-02-11 2011-12-21 Yeda Research and Development Co. Ltd. Kurze peptide aus beta-defensin
CN102481332A (zh) 2009-06-14 2012-05-30 拜欧肯疗法有限公司 用于提高血小板水平的肽疗法
CA2807552A1 (en) 2010-08-06 2012-02-09 Moderna Therapeutics, Inc. Engineered nucleic acids and methods of use thereof
JP2014513727A (ja) * 2011-05-16 2014-06-05 ジェンザイム・コーポレーション Ｃｘｃｒ４拮抗薬の使用
EP2841084B1 (de) 2012-04-24 2018-05-30 Biokine Therapeutics Ltd. Cxcr4 antagonist peptid zur verwendung in der behandlung von lungenkrebs
WO2017009842A2 (en) 2015-07-16 2017-01-19 Biokine Therapeutics Ltd. Compositions and methods for treating cancer
CN109069426B (zh) 2015-12-14 2021-10-29 X4 制药有限公司 治疗癌症的方法
WO2017106332A1 (en) 2015-12-14 2017-06-22 X4 Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating cancer
DK3393468T3 (da) 2015-12-22 2022-12-19 X4 Pharmaceuticals Inc Fremgangsmåder til behandling af en immundefektsygdom
ES2830726T3 (es) 2016-02-23 2021-06-04 Biolinerx Ltd Método para seleccionar un régimen de tratamiento para la leucemia mieloide aguda (LMA)
JP2019510785A (ja) 2016-04-08 2019-04-18 エックス４ ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド 癌を処置する方法
ES2870920T3 (es) 2016-06-21 2021-10-28 X4 Pharmaceuticals Inc Inhibidores de CXCR4 y usos de los mismos
US11332470B2 (en) 2016-06-21 2022-05-17 X4 Pharmaceuticals, Inc. CXCR4 inhibitors and uses thereof
JP7084624B2 (ja) 2016-06-21 2022-06-15 エックス４ ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド Ｃｘｃｒ４阻害剤およびその使用
US10548889B1 (en) 2018-08-31 2020-02-04 X4 Pharmaceuticals, Inc. Compositions of CXCR4 inhibitors and methods of preparation and use
CN109187337A (zh) * 2018-09-10 2019-01-11 南京工业职业技术学院 一种筛选强韧性FeAl晶界的方法

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4810643A (en) 1985-08-23 1989-03-07 Kirin- Amgen Inc. Production of pluripotent granulocyte colony-stimulating factor
US5021409A (en) * 1989-12-21 1991-06-04 Johnson Matthey Plc Antiviral cyclic polyamines
GB9126677D0 (en) 1991-12-16 1992-02-12 Johnson Matthey Plc Improvements in chemical compounds
GB9400411D0 (en) 1994-01-11 1994-03-09 Johnson Matthey Plc Improvements in chemical compounds
US5612478A (en) 1995-03-30 1997-03-18 Johnson Matthey Plc Process for preparing 1,1'-[1,4-phenylenebis-(methylene)]-bis-1,4,8,11-tetraazacyclotetradecane
US5606053A (en) 1995-05-02 1997-02-25 Johnson Matthey Plc Process for preparing 1,1'-[1,4-phenylenebis-(methylene)]-bis-1,4,8,11-tetraazacyclotetradecane
US6506770B1 (en) 1996-06-06 2003-01-14 Anormed, Inc. Antiviral compounds
GB9511357D0 (en) 1995-06-06 1995-08-02 Johnson Matthey Plc Improved antiviral compounds
DE69929464T2 (de) * 1998-11-17 2006-09-07 Smithkline Beecham Corp. Zyklische polyamine zur behandlung der thrombozytopenie

Also Published As

Publication number Publication date
WO2000045814A1 (en) 2000-08-10
EP1148875B1 (de) 2004-06-09
AU2004203847A1 (en) 2004-09-09
IL144400A0 (en) 2002-05-23
HUP0200100A2 (hu) 2002-05-29
AU772979B2 (en) 2004-05-13
HUP0200100A3 (en) 2004-07-28
AP2001002221A0 (en) 2001-09-30
KR100643553B1 (ko) 2006-11-10
AU2527800A (en) 2000-08-25
HK1038319A1 (en) 2002-03-15
JP2002536329A (ja) 2002-10-29
JP4968868B2 (ja) 2012-07-04
AU2004203847B2 (en) 2007-03-22
CA2361587A1 (en) 2000-08-10
US6670354B2 (en) 2003-12-30
TR200102239T2 (tr) 2002-01-21
NO20013770L (no) 2001-09-27
ATE268597T1 (de) 2004-06-15
PT1148875E (pt) 2004-10-29
CN1310642C (zh) 2007-04-18
CA2361587C (en) 2010-04-20
US6365583B1 (en) 2002-04-02
ES2222174T3 (es) 2005-02-01
AP1497A (en) 2005-11-20
DK1148875T3 (da) 2004-10-18
NO20013770D0 (no) 2001-08-01
CN1338933A (zh) 2002-03-06
CZ20012698A3 (cs) 2002-03-13
HK1038319B (zh) 2005-03-18
KR20010101896A (ko) 2001-11-15
US20020058653A1 (en) 2002-05-16
MXPA01007801A (es) 2003-06-04
EP1148875A1 (de) 2001-10-31
BR0007924A (pt) 2001-11-06
JP2011088937A (ja) 2011-05-06
DE60011391D1 (de) 2004-07-15
SI1148875T1 (en) 2004-12-31
NZ513602A (en) 2003-10-31
IL144400A (en) 2010-05-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE60011391T2 (de) Verfahren und zusammensetzungen zur erhöhung der anzahl weisser blutzellen
DE60223670T2 (de) Fettsäuren als Faktoren für das Überleben und die Aktivierung von Neutrophilen.
DE69333378T2 (de) Pharmazeutische zusammensetzungen mit interleukin-1 inhibitoren
DE3876125T2 (de) Behandlung der menschlichen viralinfektion durch doppelstrang-rna, kombiniert mit viralen inhibitoren.
EP0065747B1 (de) Nonapeptid zur Behandlung von Suchtmittelentzugserscheinungen
DE69929464T2 (de) Zyklische polyamine zur behandlung der thrombozytopenie
CH686868A5 (de) Infusionsloesung fuer die Verabreichung von Taxol.
DE60202278T2 (de) Aktivierung natürlicher killerzellen durch adenosin-a3-rezeptoragonisten
DE3854726T2 (de) Synergistische Wechselwirkung von Interleukin-2 und doppelsträngiger RNS.
EP0185210A2 (de) Verwendung von Dipeptidderivaten für die Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von an amyotropher Lateralsklerose Erkrankten
DE69103908T2 (de) Verbessertes behandlungsverfahren für krebs.
DE69213757T2 (de) Verwendung von kreatinphosphat oder phosphoenolbrenztraubensäure zur behandlung von tumoren
DE69816520T2 (de) Behandlung von durch Einzeller verursachte Infektionen
DE602004012731T2 (de) Zubereitungen mit verzögerter freigabe enthaltend zink, und herstellung derselben
DE69007439T2 (de) Mittel gegen Tumore.
DE60313344T2 (de) Verwendung von 4-pyridylmethyl-phthalazin-derivaten zur herstellung eines medikaments zur behandlung von myelodysplastischen syndromen
DE2314387C3 (de) Arzneimittel zur Behandlung bösartiger Neubildungen
DE60012183T2 (de) Verwendung einer makrolid-verbindung zur herstellung eines medikaments zur behandlung von gehirnschäden aufgrund von ischämie oder blutungen
DD283931A5 (de) Verfahren zur herstellung einer pharmazeutischen zusammensetzung zur behandlung von herzrhythmusstoerungen
EP1458389B1 (de) Wässrige lösungen von moxaverin zur behandlung der erektilen dysfunktion
DE102006028371A1 (de) Mittel gegen Malaria
DE1795745C3 (de) Arzneimittel, enthaltend 5-substituierte 4-Aza-dibenzocycloheptene
AU2007202911A1 (en) Methods to enhance white blood cell count
WO2003099280A1 (de) Neue formulierung zur parenteralen applikation von crobenetine
DE1795745B2 (de) Arzneimittel, enthaltend 5-substituierte 4-aza-dibenzocycloheptene

Legal Events

Date Code Title Description
8381 Inventor (new situation)

Inventor name: MACFARLAND, TREVOR, RONALD, VANCOUVER, CA

Inventor name: MILLER, W., ANDREW, WALLINGFORD OX10 9EF, GB

Inventor name: BRIDGER, GARY J., BELLINGHAM, WASH., US

Inventor name: ABRAMS, MICHAEL J., CUSTER, WASH., US

Inventor name: HENSON, GEOFFREY W., FERNDALE, WASH., US