KR20010101896A - 백혈구 수를 증대시키는 방법 및 조성물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 화학식 1의 화합물을 사용하여 동물 피검자의 백혈구(WBC) 수를 증가시키는 방법에 관한 것이다. 이들 화합물은 피검자의 WBC를 증가시키는 데 효과적인 양의 화학식 1의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염이다.
화학식 1
Z-결합체-Z'
위의 화학식 1에서,
Z는 환 원을 9 내지 32개(이중 3 내지 8개는 두 개 이상의 탄소원자에 의해 서로 분리된 질소원자이다) 함유하는 사이클릭 폴리아민[여기서, 헤테로사이클은 질소 이외에 추가의 헤테로 원자를 임의로 함유할 수 있고/있거나 추가의 환 시스템에 융합될 수 있다]이고,
Z'는 위의 Z에 대해 정의한 바와 같은 형태를 취할 수 있거나, 화학식 2의 라디칼일 수 있고,
"결합체"는 결합 또는 알킬렌(1-6C)을 나타내거나, 아릴, 융합 아릴, 또는 알킬렌 쇄 속에 함유된 산소원자를 포함할 수 있거나, 케토 그룹, 질소원자 또는 황원자를 함유할 수 있다.
화학식 2
-N(R)-(CR2)n-X
위의 화학식 2에서,
R은 각각 독립적으로 H 또는 직쇄, 측쇄 또는 환형인 알킬(1-6C)이고,
n은 1 또는 2이고,
X는 헤테로방향족 환을 포함하는 방향족 환이거나, 머캅탄이다.

Description

백혈구 수를 증대시키는 방법 및 조성물{Methods and compositions to enhance white blood cell count}
백혈구는 사람을 포함한 동물의 건강 및 생명력을 유지하는 데 있어 상당한 역할을 한다. 이들 백혈구는 호중구, 마크로파지 및 호염기구/유선 세포 뿐만 아니라 면역 체계의 B 세포와 T 세포를 포함한다. 백혈구는 다수의 성장 인자, 예를 들어, 군체 자극 인자(CSF) 및 각종 사이토킨에 대한 조혈 시스템에 의해 지속적으로 대체(단, 적혈구 및 응괴 형성 세포이다)된다. 이들 다수의 성장 인자를 암호화하는 뉴클레오티드 서열은 클로닝되고 서열화된다. 아마 이들 중에서 가장 널리 알려진 것은, 화학 요법의 부정적인 효과에 반작용을 일으키는 데 사용되는 것으로 입증된 과립구 군체 자극 인자(G-CSF)이다. 이러한 인자의 조혈 효과에 대한 검토는, 예를 들면, 본원에 그 내용이 참조로 인용되어 있는 미국 특허 제5,582,823호에서 발견할 수 있다.
내재성 성장 인자가 약리학적으로 효과적일 지라도, 단백질과 펩타이드를 소분자에 대립될 지라도 약제로서 사용하는 데 있어 익히 공지된 단점은, 그 자체가 소분자인 당해 성장 인자 화합물의 레파토리에 첨가할 필요가 있다는 것이다. 또 다른 양상에서, 이러한 소분자는, 대량 생산이 필요할 경우, 단백질과 펩타이드에 유용하다.
다수의 사이클릭 폴리아민 항바이러스제가 지난 몇 년간의 일련의 미국 특허 및 특허원에 기재되어 있다. 이들 미국 특허 제5,021,409호, 제5,583,131호, 제5,698,546호 및 제5,817,807호는 본원에 참조로 인용되어 있다. 또한, 1998년 7월 8일자로 출원된, 공계류 중인 미국 특허원 제09/111,895호가 참조로 인용되어 있으며, 여기에는 추가의 화합물이 기재되어 있다. 이들 특허에는 사이클릭 폴리아민 항바이러스제의 구조적 특성이 기재되어 있다.
또한, 이들 화합물 중의 일부를 제조하기 위한 개선된 방법이 미국 특허 제5,612,478호, 제5,756,728호, 제5,801,281호 및 제5,606,053호에 기재되어 있다. 또한, 이들 미국 특허에 기재되어 있는 내용은 본원에 참조로 인용되어 있다.
본 발명에 이르러, 위에서 언급한 특허에 기재되어 있는 사이클릭 폴리아민 항바이러스제가 백혈구의 생성을 증진시킬 뿐만 아니라 항바이러스성을 나타내는 효과를 가짐이 밝혀졌다. 따라서, 이들 약제는 백혈병을 일으키는 골수 내의 활성에 당해 치료가 영향을 미칠 경우에 유용하므로, 화학 요법, 방사선 요법의 부작용을 통제하고 골수 이식을 성공을 증진시키며 상처 치료 및 화상 치료를 증진시킬뿐만 아니라 백혈병에서의 박테리아 감염을 퇴치한다.
위의 문헌들을 언급하여 상기 문헌들 중의 어느 것이 타당한 선행 기술임을 승인하고자 하는 것은 아니다. 이들 문헌의 내용에 대한 발표나 날짜에 관한 모든 설명은 출원에 유용한 정보를 기본으로 하며, 이들 문헌의 날짜나 내용의 정확성에 대해 어떠한 승인도 행하지 않는다. 추가로, 본 출원 전반에 걸쳐 언급되어 있는 모든 문헌은 그 내용이 본원에 참조로 인용되어 있다.
발명의 설명
본 발명은 백혈구(WBC) 수가 부족하거나 WBC 수치의 증가로 이익을 볼 수 있는 동물 피검자, 특히 수의 환자 및 사람 환자의 치료방법에 관한 것이다. 본 발명의 방법은 위에서 참조로 인용한 특허에 기재되어 있는 화합물을 포함한 사이클릭 폴리아민을 사용한다.
따라서, 한 가지 양상에서, 본 발명은 백혈구(WBC) 증가가 필요한 피검자에게 화학식 1의 화합물 또는 이의 약제학적 조성물을 WBC 수치를 증가시키는 데 효과적인 양으로 투여함을 포함하는, WBC 증가가 필요한 피검자에게서 WBC 수를 증가시키는 방법에 관한 것이다.
추가의 양상에서, 본 발명은 동물 피검자의 WBC 수 증가에 영향을 미치는 데 사용하기 위해 화학식 1의 화합물을 함유하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 화합물은 다음의 화학식 1의 화합물이다.
Z-결합체-Z'
위의 화학식 1에서,
Z는 환 원을 9 내지 32개(이중 3 내지 8개는 두 개 이상의 탄소원자에 의해 서로 분리된 질소원자이다) 함유하는 사이클릭 폴리아민[여기서, 헤테로사이클은 질소 이외에 추가의 헤테로 원자를 임의로 함유할 수 있고/있거나 추가의 환 시스템에 융합될 수 있다]이고,
Z'는 위의 Z에 대해 정의한 바와 같은 형태를 취할 수 있거나, 화학식 2의 라디칼일 수 있고,
"결합체"는 결합 또는 알킬렌(1-6C)을 나타내거나, 아릴, 융합 아릴, 또는 알킬렌 쇄 속에 함유된 산소원자를 포함할 수 있거나, 케토 그룹, 질소원자 또는 황원자를 함유할 수 있다.
-N(R)-(CR2)n-X
위의 화학식 2에서,
R은 각각 독립적으로 H 또는 직쇄, 측쇄 또는 환형인 알킬(1-6C)이고,
n은 1 또는 2이고,
X는 헤테로방향족 환을 포함하는 방향족 환이거나, 머캅탄이다.
본 발명의 화합물의 바람직한 형태는 다음에서 거론된다.
본 발명은 치료학 및 의료 화학 분야에 속한다. 보다 구체적으로, 본 발명은 특정한 사이클릭 폴리아민을 투여하여 피검자의 백혈구 수를 증대시키는 방법에 관한 것이다.
도 1은 본 발명의 화합물의 정맥내 투여에 대한 개별 사람 환자의 반응을 나타낸 그래프이다.
도 2는 HIV-감염 환자에게 AMD3100을 연속 10일 이하 동안 연속 주입한 후 관찰되는 WBC 수의 증가에 있어서의 반응을 나타낸 그래프이다.
발명을 수행하는 모드
본 발명에 유용한 화합물은 위의 화학식 1의 화합물이다. 특정한 양태가 바람직하며, 이들 중에는 위에서 인용한 미국 특허에 제시되어 있는 화합물이 포함된다.
통상적으로, Z와 Z'의 바람직한 양태는 질소원자를 3 내지 5개 함유하는, 탄소수 9 내지 24의 사이클릭 폴리아민 잔기이다. 추가의 방향족 환 또는 헤테로방향족 환에 융합되어 있는 이러한 사이클릭 폴리아민을 포함하고/하거나 환 속에 혼입되어 있는 질소 이외의 헤테로 원자를 함유하는, 1,5,9,13-테트라아자사이클로헥사데칸, 1,5,8,11,14-펜타아자사이클로헥사데칸, 1,4,8,11-테트라아자사이클로테트라데칸, 1,5,9-트리아자사이클로도데칸, 1,4,7,10-테트라아자사이클로도데칸 등이 특히 바람직하다. 사이클릭 폴리아민이 추가의 융합 사이클릭 시스템 또는 하나 이상의 추가의 헤테로 원자를 함유하는 양태가, 위에서 참조로 인용한 미국 특허 제5,698,546호에 기재되어 있다. 또한, 3,7,11,17-테트라아자비사이클로(13.3.1)헵타데카-1(17),13,15-트리엔, 4,7,10,17-테트라아자비사이클로(13.3.1)헵타데카-1(17),13,15-트리엔, 1,4,7,10-테트라아자사이클로테트라데칸, 1,4,7-트리아자사이클로테트라데칸 및 4,7,10-트리아자비사이클로(13.3.1)헵타데카-1(17),13,15-트리엔이 바람직하다.
Z'가 Z에 대해 정의한 바와 같은 사이클릭 폴리아민 이외의 것인 경우, 이의 바람직한 양태는 위에서 참조로 인용한 미국 특허 제5,817,807호에 제시되어 있다.
결합체 잔기의 바람직한 형태는, 결합체가 하나의 결합이거나 알킬렌, 바람직하게는 메틸렌 잔기로 차단된 방향족 잔기를 포함하는 경우를 포함한다. 바람직한 결합 그룹은 1,3-페닐렌, 2,6-피리딘, 3,5-피리딘, 2,5-티오펜, 4,4'-(2,2'-비피리미딘), 2,9-(1,10-펜안트롤린) 등의, 메틸렌으로 차단된 형태를 포함한다. 특히 바람직한 결합체는 1,4-페닐렌-비스-(메틸렌)이다.
화학식 1의 화합물의 특히 바람직한 양태는 2,2'-비사이클람, 6,6'-비사이클람, 미국 특허 제5,583,131호에 제시되어 있는 양태, 특히 미국 특허 제5,021,409호에 제시되어 있고 본원에서 AMD3100으로 지칭되는 1,1'-[1,4-페닐렌-비스(메틸렌)]-비스-1,4,8,11-테트라아자사이클로테트라데칸을 포함한다.
그 밖의 바람직한 양태는
N-[1,4,8,11-테트라아자사이클로테트라데카닐-1,4-페닐렌비스(메틸렌)]-2-(아미노메틸)-피리딘,
7,7'-[1,4-페닐렌비스(메틸렌)]비스-4,7,10,17-테트라아자비사이클로-[13.3.1]헵타데카-1(17),13,15-트리엔,
7,7'-[1,4-페닐렌비스(메틸렌)]비스-3,7,11,17-테트라아자비사이클로[13.3.1]헵타데카-1(17),13,15-트리엔,
1,1'-[1,3-페닐렌비스(메틸렌)]-비스-1,4,8,11-테트라아자사이클로테트라데칸,
1,1'-[1,4-페닐렌비스(메틸렌)]-비스-1,4,8,11-테트라아자사이클로테트라데칸,
1,1'-[1,4-페닐렌-비스-(메틸렌)]-비스-1,4,7,10-테트라아자사이클로테트라데칸,
1,1'-[1,3-페닐렌-비스-(메틸렌)]-비스-1,4,7,10-테트라아자사이클로테트라데칸,
11,11'-(1,2-프로판디일)비스-1,4,8,11-테트라아자사이클로테트라데칸,
N-[4-(1,4,7-트리아자사이클로테트라-데칸)-1,4-페닐렌비스(메틸렌)]-2-(아미노메틸)피리딘,
N-[7-(4,7,10-트리아자비사이클로[13.3.1]헵타데카-1(17),13,15-트리엔)-1,4-페닐렌비스(메틸렌)]-2-(아미노메틸)피리딘,
N-[7-(4,7,10,17-테트라아자비사이클로[13.3.1]헵타데카-1(17),13,15-트리엔)-1,4-페닐렌비스(메틸렌)]-2-(아미노메틸)피리딘 또는
N-[4-[4,7,10,17-테트라아자비사이클로[13.3.1]헵타데카-1(17),13,15-트리엔]-1,4-페닐렌비스(메틸렌)]-2-(아미노메틸)피리딘을 포함한다.
본 발명의 방법에 유용한 화합물의 합성방법은 본원에 참조로 인용되어 있는 미국 특허 및 특허원에 제시되어 있다.
본 발명의 화합물은 프로드럭의 형태, 즉 피검자에게 투여한 후에 본 발명의 화합물을 방출시키는 보호 형태로 제조될 수 있다. 전형적으로, 보호 그룹은 인체내 유체, 예를 들어, 혈류 속에서 가수분해되어 활성 화합물을 방출하거나 생체내에서 산화 또는 환원되어 활성 화합물을 방출한다. 프로드럭에 대해서는 문헌[참조:Smith and Williams Introduction to the Principles of Drug Design, Smith, H. J.; Wright, 2nded., London(1988)]에 거론되어 있다.
본 발명의 화합물, 즉 폴리아민은 이의 산 부가염 또는 금속 착화합물의 형태로 제조되어 투여될 수 있다. 적합한 산 부가염은 생체적합성인 무기 산(예: HCl, HBr, 황산, 인산 등) 뿐만 아니라 유기 산(예: 아세트산, 프로피온산, 부티르산 등) 및 하나 이상의 카복실 그룹을 함유하는 산(예: 옥살산, 글루타르산, 아디프산 등)의 염을 포함한다. 전형적으로는, 생리학적 pH에서 본 발명의 화합물은 산 부가염의 형태일 수 있다. 하이드로브로마이드가 특히 바람직하다. 또한, 정제된 형태로 제조될 경우, 화합물은 수화물로서 결정화될 수도 있다.
본 발명의 화합물은 활성 성분 단독, 화학식 1의 각종 화합물들의 혼합물 및/또는 치료학적 또는 영양학적으로 유용한 추가의 활성 성분과의 혼합물(예: 항생제, 비타민, 약초 추출물, 소염제, 글루코즈, 해열제, 진통제 등)로서 투여될 수 있다.
본 발명의 화합물은 동물 피검자에게 투여하기 위해 당해 기술분야에 익히 공지되어 있는 통상적으로 이해되는 제조 기술을 사용하여 제조될 수 있다. 특정한 투여 모드 및 화학식 1의 화합물로 표현되는 유형의 화합물에 적합한 제조법은 맥(Mack) 출판사(미국 펜실베니아주 이스톤 소재)의 가장 최근의 간행물인 문헌[참조:Remington's Pharmaceutical Sciences]에서 발견할 수 있다.
바람직하게는, 당해 화합물은 주사, 가장 바람직하게는 정맥내 주사 뿐만 아니라 피하내 주사 또는 복강내 주사 등으로 투여된다. 추가의 비경구 투여 경로는 근육내 주사 및 관절내 주사를 포함한다. 정맥내 투여 또는 피하내 투여에 있어, 당해 화합물은 필요한 부형제와 함께 적합한 액체형으로 제조된다. 당해 조성물은 리포좀 또는 기타 적합한 담체를 함유할 수 있다. 정맥내 주사에 있어, 행크(Hank)액 등의 표준 제제를 사용하여 용액이 등장성으로 되도록 한다.
주사 이 외에, 또 다른 투여 경로가 사용될 수도 있다. 당해 화합물은 정제, 캡슐, 시럽, 분말, 또는 경구 투여용으로 적합한 기타 형태로 제조될 수 있다. 적합한 부형제를 사용함으로써, 당해 화합물은 좌제 또는 비강내 분무를 사용하여 점막을 통해 투여될 수도 있다. 경피 투여는 적합한 침투제를 사용하고 방출 속도를 조절함으로써 영향을 받을 수도 있다.
선택된 제제 및 경로는 개별 피검자, 피검자에 있어 치료되는 상태의 특성 및, 통상적으로는, 간호하는 의료진의 판단에 좌우될 수 있다.
화학식 1의 화합물에 적합한 투여량 범위는 이러한 사안에 따라 다양하나, 통상적으로는 당해 화합물은 체중 1kg당 약 0.1㎍ 내지 5mg, 바람직하게는 체중 1kg당 약 1 내지 300㎍, 보다 바람직하게는 체중 1kg당 약 10 내지 100㎍의 범위로 투여된다. 따라서, 전형적인 70kg의 사람 피검자에 있어, 투여량 범위는 약 0.7㎍내지 350mg, 바람직하게는 약 700㎍ 내지 21mg, 가장 바람직하게는 약 700㎍ 내지 7mg이다. 당해 화합물이 경구 또는 경피내 투여될 경우, 투여량은, 예를 들어, 정맥내 투여에 비해 더 많을 수 있다.
당해 화합물은 정맥내 투여나 경피내 투여에서와 같이 단일 볼루스(bolus) 투여형, 시간에 따른 투여형, 또는 다중 투여형으로서 투여될 수 있다.
본 발명의 방법에 우호적으로 반응할 수 있는 피검자로는, 사람 환자를 포함한, 의학 및 수의학적 피검자가 통상적으로 포함된다. 본 발명의 방법이 유용한 기타 피검자 중에는 고양이, 개, 거대 동물, 조류(예: 닭 등)가 있다. 통상적으로, WBC가 부족하거나, 보다 통상적으로, 백혈구 수의 증가로 이익을 볼 수 있는 임의의 피검자가 본 발명의 투여방법에 적합하다.
본 발명의 방법으로 호전되거나 달리 이익을 보는 전형적인 상태로는 조혈 장애(예: 재생 불량성 빈혈, 백혈병, 약물 유발성 빈혈)와 화학 요법 또는 방사선 요법으로부터의 조혈 장애가 있다. 또한, 본 발명의 방법은 면역억제 치료를 하는 동안 및 그 이후의 이식 성공을 증진시키는 데 유용할 뿐만 아니라, 보다 효과적인 상처 치료 및 박테리아성 염증 치료에 영향을 미치는 데 유용하다. 또한, 본 발명의 방법은 면역타협되거나 면역 시스템이 달리 손상을 입은 피검자를 치료하는 데 유용하다. 본 발명의 방법으로 호전되거나 달리 이익을 보는 전형적인 상태는 레트로바이러스로 감염된 피검자 및 보다 구체적으로는 사람 면역결핍 바이러스(HIV)에 감염된 피검자를 포함한다. 따라서, 본 발명의 방법은 백혈구 수의 결핍이나 WBC 수의 증가로 이익을 볼 수 있음을 특징으로 하는 상태의 광범위한 스펙트럼을목표로 한다.
이제 본 발명을 통상적으로 기재하였으나, 이는 예로서 제시된 다음의 실시예를 참조하여 보다 용이하게 이해하게 될 것이며, 달리 구체화하지 않는 한, 본 발명을 제한하고자 함이 아니다.
실시예 1
WBC 수치의 임상학적 증가 - 건강한 지원자
초기 백혈구 수가 4,000 내지 6,500개 세포/mm3인 사람 환자 11명을 본 연구에 이용한다. 멸균 조건하에 0.9% 식염수(통상의 식염수) 속의 농축물 1mg/mL 1:10 희석액인 저장액으로부터 AMD3100{즉, 1,1'-[1,4-페닐렌-비스(메틸렌)]-비스-1,4,8,11-테트라아자사이클로테트라데칸}의 정맥내 투여액을 제조한다. 당해 저장액으로부터의 분액을, 목적한 투여 농도(10 내지 80㎍/kg)를 수득할 수 있는 양으로 정맥내 주사용 0.9% 식염수의 50mL들이 가방에 첨가한다.
당해 실시예에 기재되어 있는 피검자는 이미 유치 말초 정맥내 도관을 함유하고 있다. 소정량의 AMD3100을 단일 투여형의 정맥내 융합으로 15분 동안 투여한다. 투여하기 이전, 및 투여 후 24시간 이내에 다양한 시간에서 혈액 샘플을 채취한다.
사람 피검자 11명에게 AMD3100을 10㎍/kg, 20㎍/kg, 40㎍/kg 및 80㎍/kg의 투여량으로 정맥내 투여한다. 또한, 피검자 다섯 명에게 AMD3100을 40㎍/kg 및 80㎍/kg의 투여량으로 단일 피하내 주사한다. 이들 11명의 사람 피검자에게 정맥내 투여한 AMD3100의 효과는 도 1에 나타나 있다. 10㎍/kg(백색 환)의 투여량을 환자 세 명에게 투여하고, 20㎍/kg(흑색 환)의 투여량을 환자 세 명에게 투여하고, 40㎍/kg(백색 삼각형)을 환자 세 명에게 투여하고, 80㎍/kg(흑색 삼각형)을 환자 두 명에게 투여한다.
도 1에 나타낸 바와 같이, 모든 투여 농도에서 환자 모두가 투여한 지 연속 5 내지 10시간 동안에는 백혈구 수에 있어서 두드러진 증가를 나타내고 약 24시간 후에는 WBC 수가 점점 줄어드나, 어떠한 경우에도 원래 농도로 돌아가지는 않는다. 통상적으로, WBC 수치는 혈류 속의 화합물의 농도 수치와 관련이 있다. 예를 들면, 80㎍/kg을 공급받은 환자는 백혈구 수가 6,000개 세포/mm3에서 19,000개 세포/mm3의 피크 값으로 증가하게 된다. 최소한의 반응을 보이는, 20㎍/kg을 공급받은 환자라도 약 6,300개 세포/mm3에서 약 9,000개 세포/mm3으로 증가하게 된다.
따라서, AMD3100은 사람 환자의 WBC 수를 일관되게 증대시킬 수 있는 것으로 보인다.
어떠한 이론으로 한정하고자 하는 바는 아니나, 다양한 종에 걸친 WBC 수의 증대능과 화학식 1의 각종 화합물의 용도는 항바이러스 적용물에 있어서의 당해 화합물의 작용 유사성과 가능한 WBC 수 증대 메카니즘에 기인하는 것으로 여겨진다. 본 발명의 화합물은 HIV 바이러스, CXCR-4에 대한 제2 수용체의 결합을 억제함으로써 항바이러스 효과를 나타내므로 바이러스의 세포 속으로의 진입을 억제하는 것으로 여겨진다. 이들 특정한 수용체는 마우스, 랫트, 고양이 및 사람을 포함한 각종 종의 전반에 걸쳐 동일성을 나타낸다.
실시예 2
WBC 농도의 임상학적 증가 - HIV-감염 환자
AMD3100을 연속 10일 이하 동안 연속 주입으로 공급받은 HIV-감염 환자에게서도 WBC 수의 증가가 관찰된다. 환자 8명에게 AMD3100을 2.5㎍/kg/시(환자 1 내지 4번) 및 5.0㎍/kg/시(환자 5 내지 8번)의 주입 투여량으로 공급한다. 주입 기간의 2일, 6일 및 11일(주입 종료 직전)째에 채취한 샘플에서 기본량에 대한 증가가 관찰된다. WBC 수 비율에서의 증가(11일재 샘플) 범위는 기본량의 1.4 내지 2.8배에 달한다. 주입을 중단한 지 7일 후에 기본량으로 되돌아간다. 따라서, AMD3100은 단일 투여한 후나 사람 환자에게 연속 주입함과 동시에 WBC 수를 일관되게 증대시킬 수 있는 것으로 보인다.
어떠한 이론으로 한정하고자 하는 바는 아니나, 다양한 종에 걸친 WBC 수의 증대능과 화학식 1의 각종 화합물의 용도는 항바이러스 적용물에 있어서의 당해 화합물의 작용 유사성과 가능한 WBC 수 증대 메카니즘에 기인하는 것으로 여겨진다. 본 발명의 화합물은 HIV 바이러스, CXCR-4에 대한 제2 수용체의 결합을 억제함으로써 항바이러스 효과를 나타내므로 바이러스의 세포 속으로의 진입을 억제하는 것으로 여겨진다. 이들 특정한 수용체는 마우스, 랫트, 고양이 및 사람을 포함한 각종 종의 전반에 걸쳐 동일성을 나타낸다.

Claims (23)

  1. 백혈구(WBC) 수의 증가로 이익을 볼 수 있는 피검자에게 화학식 1의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 피검자의 WBC 수를 증가시키기에 효과적인 양으로 투여함을 포함하는, WBC 수의 증가로 이익을 볼 수 있는 피검자의 치료방법.
    화학식 1
    Z-결합체-Z'
    위의 화학식 1에서,
    Z는 환 원을 9 내지 32개(이중 3 내지 8개는 두 개 이상의 탄소원자에 의해 서로 분리된 질소원자이다) 함유하는 사이클릭 폴리아민[여기서, 헤테로사이클은 질소 이외에 추가의 헤테로 원자를 임의로 함유할 수 있고/있거나 추가의 환 시스템에 융합될 수 있다]이고,
    Z'는 위의 Z에 대해 정의한 바와 같은 형태를 취할 수 있거나, 화학식 2의 라디칼일 수 있고,
    "결합체"는 결합 또는 알킬렌(1-6C)을 나타내거나, 아릴, 융합 아릴, 또는 알킬렌 쇄 속에 함유된 산소원자를 포함할 수 있거나, 케토 그룹, 질소원자 또는 황원자를 함유할 수 있다.
    화학식 2
    -N(R)-(CR2)n-X
    위의 화학식 2에서,
    R은 각각 독립적으로 H 또는 직쇄, 측쇄 또는 환형인 알킬(1-6C)이고,
    n은 1 또는 2이고,
    X는 헤테로방향족 환을 포함하는 방향족 환이거나, 머캅탄이다.
  2. 제1항에 있어서, Z와 Z'가 둘 다 사이클릭 폴리아민인 방법.
  3. 제1항에 있어서, Z와 Z'가 동일한 방법.
  4. 제1항에 있어서, Z의 환 원수가 10 내지 24이고 질소수가 4인 방법.
  5. 제1항에 있어서, Z와 Z'가 둘 다 1,4,8,11-테트라아조사이클로테트라데칸인 방법.
  6. 제1항에 있어서, 결합체가 두 개의 메틸렌 잔기로 차단된 방향족 환을 포함하는 방법.
  7. 제6항에 있어서, 결합체가 1,4-페닐렌-비스-메틸렌인 방법.
  8. 제7항에 있어서, 화학식 1의 화합물이 1,1'-[1,4-페닐렌-비스-(메틸렌)-비스-1,4,8,11-테트라아자사이클로테트라데칸](AMD3100)인 방법.
  9. 제1항에 있어서, 화학식 1의 화합물이
    N-[1,4,8,11-테트라아자사이클로테트라데카닐-1,4-페닐렌비스(메틸렌)]-2-(아미노메틸)-피리딘,
    7,7'-[1,4-페닐렌비스(메틸렌)]비스-4,7,10,17-테트라아자비사이클로-[13.3.1]헵타데카-1(17),13,15-트리엔,
    7,7'-[1,4-페닐렌비스(메틸렌)]비스-3,7,11,17-테트라아자비사이클로[13.3.1]헵타데카-1(17),13,15-트리엔,
    1,1'-[1,3-페닐렌비스(메틸렌)]-비스-1,4,8,11-테트라아자사이클로테트라데칸,
    1,1'-[1,4-페닐렌비스(메틸렌)]-비스-1,4,8,11-테트라아자사이클로테트라데칸,
    1,1'-[1,4-페닐렌-비스-(메틸렌)]-비스-1,4,7,10-테트라아자사이클로테트라데칸,
    1,1'-[1,3-페닐렌-비스-(메틸렌)]-비스-1,4,7,10-테트라아자사이클로테트라데칸,
    11,11'-(1,2-프로판디일)비스-1,4,8,11-테트라아자사이클로테트라데칸,
    N-[4-(1,4,7-트리아자사이클로테트라-데칸)-1,4-페닐렌비스(메틸렌)]-2-(아미노메틸)피리딘,
    N-[7-(4,7,10-트리아자비사이클로[13.3.1]헵타데카-1(17),13,15-트리엔)-1,4-페닐렌비스(메틸렌)]-2-(아미노메틸)피리딘,
    N-[7-(4,7,10,17-테트라아자비사이클로[13.3.1]헵타데카-1(17),13,15-트리엔)-1,4-페닐렌비스(메틸렌)]-2-(아미노메틸)피리딘 또는
    N-[4-[4,7,10,17-테트라아자비사이클로[13.3.1]헵타데카-1(17),13,15-트리엔]-1,4-페닐렌비스(메틸렌)]-2-(아미노메틸)피리딘인 방법.
  10. 제1항에 있어서, 화학식 1의 화합물이 산 부가염의 형태인 방법.
  11. 제10항에 있어서, 산 부가염이 하이드로브로마이드인 방법.
  12. 제1항에 있어서, 피검자가 화학 요법 또는 방사선 요법으로 인해 조혈 결핍을 나타내는 방법.
  13. 제1항에 있어서, 피검자가 재생 불량성 빈혈, 백혈병 및 약물 유발성 빈혈로 이루어진 그룹으로부터 선택된 상태를 나타내는 방법.
  14. 제1항에 있어서, 피검자가 이식 수용자인 방법.
  15. 제1항에 있어서, WBC 수의 증가가 상처 치료를 증진시키는 방법.
  16. 제1항에 있어서, WBC 수의 증가가 박테리아성 염증을 호전시키는 방법.
  17. 제1항에 있어서, 화합물을 정맥내 경로 또는 피하 경로로 피검자에게 투여하는 방법.
  18. 제1항에 있어서, 화학식 1의 화합물을 체중 1kg당 약 0.1㎍ 내지 5mg의 투여량으로 피검자에게 투여하는 방법.
  19. 피검자의 백혈구 수를 증가시키기 위한 단위 투여형의 제1항에 따르는 화학식 1의 화합물을 유효량 포함하는 약제학적 조성물.
  20. 화학식 1의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 동물 피검자의 백혈구(WBC) 수를 증가시키기에 효과적인 양으로 동물 피검자에게 투여함을 포함하여, WBC 수를 증가시켜 동물 피검자의 WBC 생성을 자극하는 방법.
    화학식 1
    Z-결합체-Z'
    위의 화학식 1에서,
    Z는 환 원을 9 내지 32개(이중 3 내지 8개는 두 개 이상의 탄소원자에 의해 서로 분리된 질소원자이다) 함유하는 사이클릭 폴리아민[여기서, 헤테로사이클은 질소 이외에 추가의 헤테로 원자를 임의로 함유할 수 있고/있거나 추가의 환 시스템에 융합될 수 있다]이고,
    Z'는 위의 Z에 대해 정의한 바와 같은 형태를 취할 수 있거나, 화학식 2의 라디칼일 수 있고,
    "결합체"는 결합 또는 알킬렌(1-6C)을 나타내거나, 아릴, 융합 아릴, 또는 알킬렌 쇄 속에 함유된 산소원자를 포함할 수 있거나, 케토 그룹, 질소원자 또는 황원자를 함유할 수 있다.
    화학식 2
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    위의 화학식 2에서,
    R은 각각 독립적으로 H 또는 직쇄, 측쇄 또는 환형인 알킬(1-6C)이고,
    n은 1 또는 2이고,
    X는 헤테로방향족 환을 포함하는 방향족 환이거나, 머캅탄이다.
  21. 제1항 또는 제20항에 있어서, 피검자가 레트로바이러스에 감염되어 있는 방법.
  22. 제21항에 있어서, 레트로바이러스가 HIV인 방법.
  23. 제1항 또는 제20항에 있어서, 화학식 1의 화합물의 피검자로의 투여가 단일 투여형 또는 연속 주입에 의하는 방법.
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