JPH04208224A - 抗腫瘍剤 - Google Patents
抗腫瘍剤Info
- Publication number
- JPH04208224A JPH04208224A JP2330452A JP33045290A JPH04208224A JP H04208224 A JPH04208224 A JP H04208224A JP 2330452 A JP2330452 A JP 2330452A JP 33045290 A JP33045290 A JP 33045290A JP H04208224 A JPH04208224 A JP H04208224A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- human
- piperidino
- camptothecin
- ifn
- blended
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 title claims abstract description 11
- 229940127093 camptothecin Drugs 0.000 claims abstract description 8
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 claims abstract description 8
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 claims abstract description 7
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 claims abstract description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims abstract description 7
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 claims abstract description 6
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 claims abstract description 6
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 5
- 101000611183 Homo sapiens Tumor necrosis factor Proteins 0.000 abstract description 11
- 102000057041 human TNF Human genes 0.000 abstract description 11
- VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N camptothecin Chemical class C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N 0.000 abstract description 9
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 abstract description 8
- 230000037396 body weight Effects 0.000 abstract description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 6
- 238000002347 injection Methods 0.000 abstract description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 abstract description 3
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 abstract description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 abstract description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 abstract 2
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 abstract 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 15
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 15
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 13
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 11
- 238000000034 method Methods 0.000 description 6
- KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N Camptothecin Natural products CCC1(O)C(=O)OCC2=C1C=C3C4Nc5ccccc5C=C4CN3C2=O KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 5
- VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N dl-camptothecin Natural products C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)C5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000367 immunologic factor Substances 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 2
- 241000699660 Mus musculus Species 0.000 description 2
- 208000006265 Renal cell carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 2
- 238000010353 genetic engineering Methods 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 2
- 238000011580 nude mouse model Methods 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 2
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 description 1
- 102000040650 (ribonucleotides)n+m Human genes 0.000 description 1
- FJHBVJOVLFPMQE-QFIPXVFZSA-N 7-Ethyl-10-Hydroxy-Camptothecin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CC)=C(CN3C(C4=C([C@@](C(=O)OC4)(O)CC)C=C33)=O)C3=NC2=C1 FJHBVJOVLFPMQE-QFIPXVFZSA-N 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000011691 Burkitt lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 241000759909 Camptotheca Species 0.000 description 1
- 102000003915 DNA Topoisomerases Human genes 0.000 description 1
- 108090000323 DNA Topoisomerases Proteins 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- 102000008070 Interferon-gamma Human genes 0.000 description 1
- 108010074328 Interferon-gamma Proteins 0.000 description 1
- 102000015696 Interleukins Human genes 0.000 description 1
- 108010063738 Interleukins Proteins 0.000 description 1
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 241000711408 Murine respirovirus Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 229930013930 alkaloid Natural products 0.000 description 1
- 150000003797 alkaloid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012752 auxiliary agent Substances 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000000078 claw Anatomy 0.000 description 1
- 230000016396 cytokine production Effects 0.000 description 1
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 description 1
- 239000000890 drug combination Substances 0.000 description 1
- 239000002158 endotoxin Substances 0.000 description 1
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000005462 in vivo assay Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 229960003130 interferon gamma Drugs 0.000 description 1
- 229940047124 interferons Drugs 0.000 description 1
- 229940047122 interleukins Drugs 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N irinotecan Chemical compound C1=C2C(CC)=C3CN(C(C4=C([C@@](C(=O)OC4)(O)CC)C=4)=O)C=4C3=NC2=CC=C1OC(=O)N(CC1)CCC1N1CCCCC1 UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 238000001668 nucleic acid synthesis Methods 0.000 description 1
- 210000005259 peripheral blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000011886 peripheral blood Substances 0.000 description 1
- 210000005105 peripheral blood lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 238000009520 phase I clinical trial Methods 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000001235 sensitizing effect Effects 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 1
- 230000004797 therapeutic response Effects 0.000 description 1
- 238000006257 total synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000006276 transfer reaction Methods 0.000 description 1
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 1
- 230000006433 tumor necrosis factor production Effects 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Landscapes
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
〔産業上の利用分野〕
本発明は、優れた抗腫瘍効果を有する薬剤に関し、更に
詳しくは、生物反応修飾物質（ＢＲＭ）の一つであるヒ
トインターフェロン（ヒ） ＩＦＮ）またはヒト腫瘍細
胞壊死因子（ヒトＴＮＦ）と、強い抗腫瘍効果を有する
カンプトテシン誘導体である７−エチル−１０−ビペリ
ジノーピペリジノーカルポニロキシーカンプトテシンも
しくはその塩を組み合わせた癌治療に有効な薬剤に関す
る。
詳しくは、生物反応修飾物質（ＢＲＭ）の一つであるヒ
トインターフェロン（ヒ） ＩＦＮ）またはヒト腫瘍細
胞壊死因子（ヒトＴＮＦ）と、強い抗腫瘍効果を有する
カンプトテシン誘導体である７−エチル−１０−ビペリ
ジノーピペリジノーカルポニロキシーカンプトテシンも
しくはその塩を組み合わせた癌治療に有効な薬剤に関す
る。
７−ニチルーＩＯ−ピペリジノービベリジノー力ルポニ
ロキシーカンブトテシンは、中国原産の植物である喜樹
（Ｃａｍｐｔｏｔｈｅｃａ ａｃｕｍｉｎａＬａ）など
に含有されるアルカロイドの一種であるカンプトテシン
から誘導された半合成誘導体である。
ロキシーカンブトテシンは、中国原産の植物である喜樹
（Ｃａｍｐｔｏｔｈｅｃａ ａｃｕｍｉｎａＬａ）など
に含有されるアルカロイドの一種であるカンプトテシン
から誘導された半合成誘導体である。
カンプトテシンの臨床研究は、１９７０年代に米国ＮＣ
Ｉによって行われたが、強い副作用の発現などがみられ
るため、カンプトテシンそのものについての研究は中止
されている。
Ｉによって行われたが、強い副作用の発現などがみられ
るため、カンプトテシンそのものについての研究は中止
されている。
その後、種々のカンプトテシン誘導体について合成研究
が行われた結果、宮坂、浜田らにより水溶性でかつ優れ
た抗腫瘍効果を有し、さらに毒性も軽減された７−エチ
ル−１０−ピペリジノービペリジノー力ルポニロキシー
カンプトテシンが合成され、抗腫瘍剤として提供された
（特開昭６（１−１９７９０号公報、特開昭６１−８５
３１９号公報参照）。
が行われた結果、宮坂、浜田らにより水溶性でかつ優れ
た抗腫瘍効果を有し、さらに毒性も軽減された７−エチ
ル−１０−ピペリジノービペリジノー力ルポニロキシー
カンプトテシンが合成され、抗腫瘍剤として提供された
（特開昭６（１−１９７９０号公報、特開昭６１−８５
３１９号公報参照）。
７−エチル−１０−ピベリジノービペリジノー力ルポニ
ロキシーカンブトテシンは、各種実験腫瘍に対して優れ
た抗腫瘍効果を示し、スペクトルも広く治療係数も高い
という特徴を有する。
ロキシーカンブトテシンは、各種実験腫瘍に対して優れ
た抗腫瘍効果を示し、スペクトルも広く治療係数も高い
という特徴を有する。
その作用機作は、トポイソメラーゼＩへの阻害に基づく
核酸合成阻害作用であるとされており、他に類をみない
新しいタイプの癌化学療法剤として注目されている。本
国においては、現在第■相臨床試験中であり、肺癌、婦
人科癌、乳癌等に対してその有効性が確認されている。
核酸合成阻害作用であるとされており、他に類をみない
新しいタイプの癌化学療法剤として注目されている。本
国においては、現在第■相臨床試験中であり、肺癌、婦
人科癌、乳癌等に対してその有効性が確認されている。
しかし、癌の種類によっては、効果が発現しにくいもの
もあり、他の薬剤との併用療法の検討も行われている。
もあり、他の薬剤との併用療法の検討も行われている。
一方で、近年癌治療の分野では、各種インターフェロン
（α、β、γ等）、各種インターロイキン（ＩＬ−１−
ＩＬ−８等）、腫瘍細胞壊死因子（ＴＮＦ）といった生
物反応修飾物質（ＢＲＭ）と称される物質群が生物工学
的手法による大量生産の技れらの物質は、腫瘍細胞に対
する宿主の生物学的応答を調節することにより治療効果
を発揮させるものである。このうちのいくつかは単独で
効果を発揮するが、その効果は必ずしも充分なものでは
なく用法の工夫が望まれている。
（α、β、γ等）、各種インターロイキン（ＩＬ−１−
ＩＬ−８等）、腫瘍細胞壊死因子（ＴＮＦ）といった生
物反応修飾物質（ＢＲＭ）と称される物質群が生物工学
的手法による大量生産の技れらの物質は、腫瘍細胞に対
する宿主の生物学的応答を調節することにより治療効果
を発揮させるものである。このうちのいくつかは単独で
効果を発揮するが、その効果は必ずしも充分なものでは
なく用法の工夫が望まれている。
本発明者らは、強力な抗腫瘍活性を有する７−エチル−
１０−ピベリジノーピペリジノー力ルポニロキシーカン
ブトテシンの癌治療薬としての有用性を広げることを目
的として、７−エチル−１０−ピペリジノ−ピペリジノ
−力ルポニロキシーカンプトテシンとヒトインターフェ
ロン（以下、ヒトＩＦＮと略記する）またはヒト腫瘍細
胞壊死因子（以下、ヒトＴＮＦと略記する）との併用効
果の検討を行ったところ、ヒト腎細胞癌を用いたｉｎ
ｖｉｖｏアッセイ系で強い併用効果が得られることが確
認された。本発明は、かかる知見に基づいて完成するに
至ったものである。
１０−ピベリジノーピペリジノー力ルポニロキシーカン
ブトテシンの癌治療薬としての有用性を広げることを目
的として、７−エチル−１０−ピペリジノ−ピペリジノ
−力ルポニロキシーカンプトテシンとヒトインターフェ
ロン（以下、ヒトＩＦＮと略記する）またはヒト腫瘍細
胞壊死因子（以下、ヒトＴＮＦと略記する）との併用効
果の検討を行ったところ、ヒト腎細胞癌を用いたｉｎ
ｖｉｖｏアッセイ系で強い併用効果が得られることが確
認された。本発明は、かかる知見に基づいて完成するに
至ったものである。
すなわち、本発明は、ヒトインターフェロンまたはヒト
腫瘍細胞壊死因子と下記構造式（Ｉ）で表される７−ニ
チルーｌＯ−ピペリジノーピペリジノー力ルポニロキシ
ーカンプトテシンもしくはその塩 とを併用することにより、個々の物質が示す抗腫瘍効果
より一層高い抗腫瘍効果を示す抗腫瘍剤を提供するもの
である。
腫瘍細胞壊死因子と下記構造式（Ｉ）で表される７−ニ
チルーｌＯ−ピペリジノーピペリジノー力ルポニロキシ
ーカンプトテシンもしくはその塩 とを併用することにより、個々の物質が示す抗腫瘍効果
より一層高い抗腫瘍効果を示す抗腫瘍剤を提供するもの
である。
本発明に係る抗腫瘍剤のうち、上記式（Ｉ）の化合物は
、さきに引用した公報に記載された方法により製造する
ことができる。
、さきに引用した公報に記載された方法により製造する
ことができる。
すなわち、例えば天然から単離されたカンプトテシン、
もしくは全合成法で得られたカンプトテシンから、ラジ
カルアルキル化反応、光照射ヒドロキシ転移反応を経て
合成された７−エチル−１０−ヒドロキシカンプトテシ
ンにピペリジノピペリジノクロルカーポネートを反応さ
せて製造することができる。
もしくは全合成法で得られたカンプトテシンから、ラジ
カルアルキル化反応、光照射ヒドロキシ転移反応を経て
合成された７−エチル−１０−ヒドロキシカンプトテシ
ンにピペリジノピペリジノクロルカーポネートを反応さ
せて製造することができる。
本発明に係る式（Ｉ）の化合物は、そのまま用いてもよ
いが、各種酸との塩（塩酸塩、硫酸塩等）とし、水溶性
を上げて使用するとよい。
いが、各種酸との塩（塩酸塩、硫酸塩等）とし、水溶性
を上げて使用するとよい。
また、本発明に係る抗腫瘍剤に用いられる、ヒトＩＦＮ
は、ＩＦＮα、β、及びγの３種が知られており、ヒト
末梢血白血球、リンパ芽球細胞、線維芽細胞、または末
梢血リンパ球等をウィルス、合成ｐｏｌｙ ＩＣ（２重
鎖ＲＮＡ） 、またはマイト−ジエン等で刺激すること
により生産されるものを単離・精製して得ることができ
る。例えば、バーキットリンパ腫由来のナマルバ細胞に
、センダイウィルスにより刺激して抽出することにより
ＩＦＮσが得られる。またヒトインターフェロンの産生
遺伝子を利用して大腸菌を宿主とする遺伝子工学の手法
によっても製造することができる。
は、ＩＦＮα、β、及びγの３種が知られており、ヒト
末梢血白血球、リンパ芽球細胞、線維芽細胞、または末
梢血リンパ球等をウィルス、合成ｐｏｌｙ ＩＣ（２重
鎖ＲＮＡ） 、またはマイト−ジエン等で刺激すること
により生産されるものを単離・精製して得ることができ
る。例えば、バーキットリンパ腫由来のナマルバ細胞に
、センダイウィルスにより刺激して抽出することにより
ＩＦＮσが得られる。またヒトインターフェロンの産生
遺伝子を利用して大腸菌を宿主とする遺伝子工学の手法
によっても製造することができる。
また、本発明に係る抗腫瘍剤に用いられる、ヒトＴＮＦ
例えばヒトＴＮＦαは、ｉｎ ｖｉｖｏもしくはｉｎ
ｖｉｔｒｏでヒトの白血球もしくはマクロファージを
ＢＣＧ、コリネバクテリア、インターフェロンγ等で感
作し、ついでバクテリアのエンドトキシンで刺激するこ
とにより生産されるものを単離・精製して得られる。ま
たヒトＴＮＦの産生遺伝子を利用して大腸菌を宿主とす
る遺伝子工学の手法によっても製造することができる。
例えばヒトＴＮＦαは、ｉｎ ｖｉｖｏもしくはｉｎ
ｖｉｔｒｏでヒトの白血球もしくはマクロファージを
ＢＣＧ、コリネバクテリア、インターフェロンγ等で感
作し、ついでバクテリアのエンドトキシンで刺激するこ
とにより生産されるものを単離・精製して得られる。ま
たヒトＴＮＦの産生遺伝子を利用して大腸菌を宿主とす
る遺伝子工学の手法によっても製造することができる。
本発明に係る成分の安全性については、式（Ｉ）の化合
物は先の引例において、通常の投与量の範囲で安全であ
ることが確認されており、ヒトＩＦＮ並びにヒトＴＮＦ
についても通常の投与の範囲では、重篤な副作用を発現
しない。すなわち、ヌードマウスを用いたｉｎ ｖｉ
ｖｏの系において、ヒトＩＦＮ＋：ＥＩ ＸＩＯ’ 〜
ｌ Ｘｌ０ＪＵの投与量で全く体重変化が見られず、ヒ
） ＴＮＦは１０００〜２００００ＪＲＵの投与量で全
く体重変化が見られない。
物は先の引例において、通常の投与量の範囲で安全であ
ることが確認されており、ヒトＩＦＮ並びにヒトＴＮＦ
についても通常の投与の範囲では、重篤な副作用を発現
しない。すなわち、ヌードマウスを用いたｉｎ ｖｉ
ｖｏの系において、ヒトＩＦＮ＋：ＥＩ ＸＩＯ’ 〜
ｌ Ｘｌ０ＪＵの投与量で全く体重変化が見られず、ヒ
） ＴＮＦは１０００〜２００００ＪＲＵの投与量で全
く体重変化が見られない。
本発明に係る抗腫瘍剤は、各薬剤の有効適応量の範囲で
腫瘍の種類や症状などにより適宜の量で併用されるが、
式（Ｉ）の化合物対ヒ１−ＩＦＮの使用割合としては、
体重１ｋｇあたりｌＯ〜１０００ｍｇ対Ｉ Ｘ １０’
−Ｉ Ｘ ｌｏ’ｌＵが適当であり、更ニ好ましくは
１０−５００ｍｇ対１−ｘｌＯ’〜３ ｘ１０５１Ｕの
使用割合がよい。また、ヒトＴＮＦとの使用割合として
は体重１ｋｇあたりｌ Ｏ−１０００ｍ ９対１０００
−５００００ＪＲＵが適当であり、更に好ましくはｌＯ
〜５００ｍｇ対１０００−１００００ＪＲＵの使用割合
がよい。
腫瘍の種類や症状などにより適宜の量で併用されるが、
式（Ｉ）の化合物対ヒ１−ＩＦＮの使用割合としては、
体重１ｋｇあたりｌＯ〜１０００ｍｇ対Ｉ Ｘ １０’
−Ｉ Ｘ ｌｏ’ｌＵが適当であり、更ニ好ましくは
１０−５００ｍｇ対１−ｘｌＯ’〜３ ｘ１０５１Ｕの
使用割合がよい。また、ヒトＴＮＦとの使用割合として
は体重１ｋｇあたりｌ Ｏ−１０００ｍ ９対１０００
−５００００ＪＲＵが適当であり、更に好ましくはｌＯ
〜５００ｍｇ対１０００−１００００ＪＲＵの使用割合
がよい。
各薬剤はいずれも水溶性であるから、医薬上許容される
安定剤、浸透圧調整剤、ｐＨ調節剤等の助剤とともに適
宜水溶液として注射剤等に製剤化される。また、各薬剤
をそれぞれ、単独に含む単位製剤の形にしておき、それ
らを用時に混合して使用する形態をとってもよい。また
、それぞれの単独製剤を、独立して、異なる投与方法（
例えば、皮下投与、静脈投与、筋肉注射）で投与しても
よい。
安定剤、浸透圧調整剤、ｐＨ調節剤等の助剤とともに適
宜水溶液として注射剤等に製剤化される。また、各薬剤
をそれぞれ、単独に含む単位製剤の形にしておき、それ
らを用時に混合して使用する形態をとってもよい。また
、それぞれの単独製剤を、独立して、異なる投与方法（
例えば、皮下投与、静脈投与、筋肉注射）で投与しても
よい。
以下に、本発明の内容、効果について実施例をもって説
明するが、本発明は本実施例に限定されるものではない
。
明するが、本発明は本実施例に限定されるものではない
。
７−エチル−１０−ピペリジノ−ピペリジノ−カルボニ
ロキシ−カンプトテシンは、引例の方法により製造し、
それを塩酸塩の水溶液として使用した。
ロキシ−カンプトテシンは、引例の方法により製造し、
それを塩酸塩の水溶液として使用した。
ヒトＩＦＮは、ヒトＩＦＮαの注射剤スミフエロン（商
品名：住人製薬社製）を使用した。
品名：住人製薬社製）を使用した。
ヒｌ−ＴＮＦは、特開昭６１−５０９２３号公報に記載
の方法に従って製造したヒトＴＮＦαを使用した。
の方法に従って製造したヒトＴＮＦαを使用した。
実験株として、可移植性ヒト腎細胞癌株（ＪＲＣｌｌ
： ａｎａｐｌａｓＬｉｃ ａｎｄ ａｌｖｅｏｌａｒ
ｐａｔｔｅｒｎ、 ｇｒａｄｅ■）を用いた。ヌード
マウスの両側腹部皮下に２ｍｍ角に細切した腫瘍細胞を
移植し、移植腫瘍が１００＋ｎｇ〜３００ｍｇに増殖し
た時点で薬剤の投与を開始した。
： ａｎａｐｌａｓＬｉｃ ａｎｄ ａｌｖｅｏｌａｒ
ｐａｔｔｅｒｎ、 ｇｒａｄｅ■）を用いた。ヌード
マウスの両側腹部皮下に２ｍｍ角に細切した腫瘍細胞を
移植し、移植腫瘍が１００＋ｎｇ〜３００ｍｇに増殖し
た時点で薬剤の投与を開始した。
投与薬剤は、７−エチル−１０−ピペリジノ−ピペリジ
ノ−力ルポニロキシーカンプトテシン塩酸塩（以下、Ｃ
ＰＴ−１１と略記する）が５０ｍｇ／ｋｇと１００ｍｇ
／ｈｇの２群について、４日に１回腹腔内投与を行った
。ヒトＴＮＦαは３０００ＪＲＵ／ｋｇと１００００Ｊ
ＲＵ／ ｋｇの２群については連日皮下投与を行った。
ノ−力ルポニロキシーカンプトテシン塩酸塩（以下、Ｃ
ＰＴ−１１と略記する）が５０ｍｇ／ｋｇと１００ｍｇ
／ｈｇの２群について、４日に１回腹腔内投与を行った
。ヒトＴＮＦαは３０００ＪＲＵ／ｋｇと１００００Ｊ
ＲＵ／ ｋｇの２群については連日皮下投与を行った。
ヒトＩＦＮαはｌＸｌ０ＪＵ／ｋｇと３×１０５ＩＩＪ
／に９の２群について連日皮下投与を行っＩこ。
／に９の２群について連日皮下投与を行っＩこ。
効果判定は、各群５匹として各薬剤についての単独投与
群と、併用投与群について、薬剤非投与のコントロール
群に対する相対的平均腫瘍重量比（Ｔ／Ｃ値）、病理組
織学的変性の程度（下爪分類）、マウスの延命効果の３
項目で行った。腫瘍増殖に対する薬剤の併用による効果
の結果を単独投与群の場合（表１）とともに表２〜表４
に示す。
群と、併用投与群について、薬剤非投与のコントロール
群に対する相対的平均腫瘍重量比（Ｔ／Ｃ値）、病理組
織学的変性の程度（下爪分類）、マウスの延命効果の３
項目で行った。腫瘍増殖に対する薬剤の併用による効果
の結果を単独投与群の場合（表１）とともに表２〜表４
に示す。
表 １（単独投与群）
対照群 ３．１４±０．３４ ’ （７週
までにすべて死亡）ＣＰＴ−１１’ ５０ｍｇ ’
３．２１±０．１６ ３．２２±０．１７１００
Ｉｌ１ｇ３．１１±０．２７ ３．２３±０．３２
ＩＦＮ ｌＸ１Ｏ’ｌ’Ｕ ３．１２±０．２１
３ ＸｌＯ’ｌＵ ’ ３．１０±０．１９ ’
３．２０±０．２２ＴＮＦ ３０００ＪＲＵ
３．１９±０．２３１００００ＪＲＵ３．１０±０
．２８・〔発明の効果〕 抗腫瘍効果試験の結果から明らかなとおり、本発明に係
る、７−エチル−１０−ピペリ・ジノーピペリジノー力
ルポニロキシーカングトテシンとヒトＩＦＮもしくはヒ
トＴＮＦとの組合せ使用による薬剤によれば、７−ニチ
ルーｌＯ−ビペリジノーピペリジノー力ルポニロキシー
カンプトテシン単独では、顕著な効果が見られない腫瘍
に対しても、顕著な腫瘍阻止活性および延命効果が得ら
れ、優れた抗腫瘍剤である７−ニチルーｌＯ−ピペリジ
ノービペリジノー力ルポニロキシーカンプトテシンの用
途をさらに拡大するものである。
までにすべて死亡）ＣＰＴ−１１’ ５０ｍｇ ’
３．２１±０．１６ ３．２２±０．１７１００
Ｉｌ１ｇ３．１１±０．２７ ３．２３±０．３２
ＩＦＮ ｌＸ１Ｏ’ｌ’Ｕ ３．１２±０．２１
３ ＸｌＯ’ｌＵ ’ ３．１０±０．１９ ’
３．２０±０．２２ＴＮＦ ３０００ＪＲＵ
３．１９±０．２３１００００ＪＲＵ３．１０±０
．２８・〔発明の効果〕 抗腫瘍効果試験の結果から明らかなとおり、本発明に係
る、７−エチル−１０−ピペリ・ジノーピペリジノー力
ルポニロキシーカングトテシンとヒトＩＦＮもしくはヒ
トＴＮＦとの組合せ使用による薬剤によれば、７−ニチ
ルーｌＯ−ビペリジノーピペリジノー力ルポニロキシー
カンプトテシン単独では、顕著な効果が見られない腫瘍
に対しても、顕著な腫瘍阻止活性および延命効果が得ら
れ、優れた抗腫瘍剤である７−ニチルーｌＯ−ピペリジ
ノービペリジノー力ルポニロキシーカンプトテシンの用
途をさらに拡大するものである。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 ヒトインターフェロンまたはヒト腫瘍細胞壊死因子と下
記構造式（ I ）で表される７−エチル−１０−ピペリ
ジノ−ピペリジノ−カルボニロキシ−カンプトテシンも
しくはその塩 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） とを併用することを特徴とする抗腫瘍剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP33045290A JP3175832B2 (ja) | 1990-11-30 | 1990-11-30 | 抗腫瘍剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP33045290A JP3175832B2 (ja) | 1990-11-30 | 1990-11-30 | 抗腫瘍剤 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH04208224A true JPH04208224A (ja) | 1992-07-29 |
| JP3175832B2 JP3175832B2 (ja) | 2001-06-11 |
Family
ID=18232779
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP33045290A Expired - Fee Related JP3175832B2 (ja) | 1990-11-30 | 1990-11-30 | 抗腫瘍剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP3175832B2 (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2004083186A1 (ja) * | 2003-03-18 | 2004-09-30 | Sumitomo Pharmaceuticals Co. Ltd. | ウイルス性肝炎治療剤及び制癌剤 |
-
1990
- 1990-11-30 JP JP33045290A patent/JP3175832B2/ja not_active Expired - Fee Related
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2004083186A1 (ja) * | 2003-03-18 | 2004-09-30 | Sumitomo Pharmaceuticals Co. Ltd. | ウイルス性肝炎治療剤及び制癌剤 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP3175832B2 (ja) | 2001-06-11 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JPH08510452A (ja) | 抗ウイルス剤および抗腫瘍剤として有用な新規な芳香族ニトロおよびニトロソ化合物およびそれらの代謝物 | |
| Adamson | Antitumor activity of tilorone hydrochloride against some rodent tumors: preliminary report | |
| KR20010101896A (ko) | 백혈구 수를 증대시키는 방법 및 조성물 | |
| KR960008009B1 (ko) | 인터류킨 및 이중-가닥 rna를 포함하는 상승작용화 조성물 | |
| US6063814A (en) | Phorbol esters as anti-neoplastic and white blood cell elevating agents | |
| US5795871A (en) | Pharmaceutical composition for treatment of non-small cell lung cancer | |
| US6534096B2 (en) | Carboplatin analogs for cancer treatment | |
| JPH06505231A (ja) | 癌またはエイズの治療におけるキノンの使用 | |
| CA1328619C (en) | Toxicity profiles in chemotherapy | |
| EP1872798A1 (en) | Intestinal absorptive anti-tumor agent | |
| JPH04208224A (ja) | 抗腫瘍剤 | |
| JPH07507776A (ja) | 癌の治療法 | |
| RU2240793C1 (ru) | Противоопухолевое средство | |
| WO2009096245A9 (ja) | 医薬組成物又は組合せ剤 | |
| CN106539811B (zh) | 环二核苷酸cGAMP在防治抗肿瘤化药诱发的并发症或降低化疗药诱导的毒副作用中的应用 | |
| EP0344643B1 (en) | Antiviral pharmaceutical composition | |
| CN111558045A (zh) | 一种治疗肺癌的药物组合物 | |
| CN105193810B (zh) | 5‑氟尿嘧啶组合物及其在制备抗肿瘤注射剂中的应用 | |
| EP3354268A1 (en) | Tumor prevention and treatment drug and applications thereof | |
| Wientjes et al. | Pharmacokinetics of 2′, 3′-dideoxyadenosine in dogs | |
| JP2002523361A (ja) | 白金錯化合物含有医薬並びにその使用 | |
| CN117122564B (zh) | 一种氟尿嘧啶注射液及其制备方法 | |
| JP4781624B2 (ja) | Ｒａｎｔｅｓ誘導剤 | |
| US7671038B1 (en) | Method of therapeautic treatments including human immunodeficiency virus (HIV) disease and other conditions in a human host by administering adenine nucleotides | |
| AU728984B2 (en) | Syngeristic interplay of lymphokines and dsRNAs |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| S111 | Request for change of ownership or part of ownership |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313115 |
|
| R360 | Written notification for declining of transfer of rights |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R360 |
|
| R370 | Written measure of declining of transfer procedure |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R370 |
|
| S111 | Request for change of ownership or part of ownership |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313115 |
|
| R350 | Written notification of registration of transfer |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350 |
|
| LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |