JPH07507776A

JPH07507776A - 癌の治療法

Info

Publication number: JPH07507776A
Application number: JP6500349A
Authority: JP
Inventors: バグリー，ブルース　チャールス; アトウェル，グラハム　ジョーン，; デニー，ウィリアム　アレキサンダー，; フィンレイ，グリーム　ジョーン，; リューキャスル，ゴードン　ウィリアム，
Original assignee: ゼノバ　リミテッド
Priority date: 1992-05-28
Filing date: 1993-05-28
Publication date: 1995-08-31
Also published as: AU691787B2; DE69329336D1; AU4338493A; ATE195869T1; EP0642343A1; WO1993024096A3; EP0642343B1; WO1993024096A2; CA2136860A1

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

癌の治療法本イを明は、腫瘍の治療法に関し、詳細には、黒色腫および結腸癌の治療法および癌治療における多薬物抵抗性の迂回（ｃｌｒｃｕｓｖｃｎｔｌ。ｎ）法に関する。成る種の癌の場合には、化学療法は、応答性腫瘍を６する患者を疾患のない状態にすることができた。しかしながら、この応答性のカテゴリーは、最もしばしば遭遇する形体の悪性腫瘍を包含しない。欧米人における最も一般的な種類の癌は、結腸癌、肺癌および乳癌である。これらの各々は、現存の化学療法で成る程度治療でき、異なる薬物が各々の懸けｔｉｌｌの種類に対して選択的（例えば、乳癌の場合にはドキソルビシン、／クロホスファミドおよびメトトレキセート、結腸癌の場合には５−フルオロウラシル）に使用されているが、応答する寄合は良ｂｒてはない。加えて、黒色腫は、白色人種の間で出現率が驚異的速度で増大している疾患である。黒色腫においては、散在性疾患をａする患者の２５〜３０％だけが治療に応答し且つ５〜１０９６のみが永続性のある軽快を続ける（Ｅｖａｎｓ　Ｂ、Ｄ、等。Ｐｒｏｃ、Ａｓ、Ｓｏｃ、Ｃｌ１ｎ、０ｎｃｏ１．　１９９０．　９．　２７６）　。それゆえ、新しいタイプの癌療法への大きな要求、および特に前記症のためのこのような治療法への窮余の要求がある。今日使用されている大部分の抗癌剤における開発基準は、移植性の白血病、ルイス肺癌および結腸３８ＩＩ！ｉＩ癌を含むマウス腫瘍のバネルてあった。マウスにおける多数のヒト腫瘍異種移植片も、使用されてきた。一般に、白血病は、実験的薬剤に最も感受性であり、異種移植片は最も抵抗性であり■っルイス肺および結腸３８は中間的な感受性を有する（Ｇｏｌｄｌｎ＾　等、１シｕｒ、　Ｊ、　Ｃａｎｃｅｒ　１９ｇ＋、　１７．１２９−１４２）　。ネズミルイス肺腺癌は、初期にはＣ，Ｂｌマウスで自発的に生じ１１つそれを臨床癌用の良好なモデルとする多数の特徴を有する腫瘍である。それは、インビトロおよびインビボの両方で８紀に成長するとともに、異数体であり、不均質であり、転移性であり１

【っ多くであるがすべてではない臨床抗腫瘍剤に対して抵抗性である。Ｚａｃｈａｒｓｋｌ　（Ｚａｃｈａｒｓｋｌ　Ｌ、　Ｒ，、ＩＩａｃ＊ｏｓｔａｓｌｓ　１９ｇ６．１６．３００−３２０）は、ルイス肺が大細飽癌の細胞学的外観ををするが、その迅速な成長速度および致命的な転移を生ずる傾向は、組み合わせ化学療法、放射線治療および抗凝固薬治療に対する感受性とともに、ヒト小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）のための良好なモデルにさせると結論づけた。結腸３８！ＦＩＷＪは、発癌物質で処理されたマウスで生じ、それが５−フルオロウランルに感受性であるので、ヒト結腸癌に対する有用なモデルとみなすことができる（ＣｏｒｂｅＬＬ　Ｔ、ｌＩ等、　Ｃａｎｃｅｒ　ＣｈｅｍｏＬｈｅｒ、　Ｒａｐ。＋９７５．５．１８９−１８８　、およびＣａｎｃｅｒ　１９７７、４０．２６６０−２６８０）　、ヒト黒色！ｌ異種移植片は、黒色腫のための新しい抗癌剤の開発に適したモデルであるとしばらく考えられていた（Ｔａａｔｌａ　Ｒ，笠、　Ｃａｎｃｅｒ　１９８７、　ｆｌｏ、　１８３６−１８４１）。癌を細胞毒性抗癌剤で治療する木質は、細胞毒性の機構を宿主細胞にまさる腫瘍細胞への選択性の機構と組み合わせることである。特定の癌細胞に対する薬物の選択性は、薬物作用を促進し且つ腫瘍毎にその性質が異なる癌による発現形質に依存するであろう。現在人手できる細胞毒性薬物の大部分は、４１’Ｊに大別できる：ＤＮＡと化学的に反応するもの（例えば、アルキル化剤およびシスプラチンおよびプレオマイシン）　、ＤＮＡ合成を崩壊させるもの（例えば、代謝拮抗物質）、有糸分裂装置を崩壊させるもの（例えば、ビンカアルカロイドおよびタキソール）および位相幾何′を的形状におけるＤＮＡの変化を生ずるために細胞酵素トポイソメラーゼ■（「トポ■」）に対して指向されるもの。ＤＮＡ）ポリメラーゼは、それらの活性を検出するために使用された第一の方法後に名付けられた。ウィルスまたは細菌から調製された二本鎖ＤＮＡの閉サークルとともにインキュベートした場合、トポイソメラーゼは、各サークルに含有されるコイルの数を酵素的に変化させる（異なるコイル度を６する現状ツ］ニのＤＮＡはトポ異性体と呼ばれる）。トポイソメラーゼは、多分、ＤＮＡのトポロジカルな杉の変化を生ずるために、ＤＮＡ二重螺旋の一方の鎖を一時的に破壊する（トポイソメラーゼｌまたは「トポＩＪ）がＤＮＡ二重螺旋の２つの鎖を同時に破壊する（「トポ■」）酵素としてより良く理解されている。機能は、細胞複製および遺伝子発現に必要とされる核酸の生合成時に、ＤＮＡおよびＲＮＡポリメラーゼとの会合においてＤＮＡ上の旋回点として作用することである。第二機能は、ＤＮＡ１ｉ製後、細胞分裂前に娘染色体のＤＮＡ鎖をほどくことである。染色体のＤＮＡは、タンパク質「骨格（ＳｃａｆＴｏｌｄ）　Ｊ上の一連のループとして組織化される。染色体および「骨格」の複製後、ＤＮＡループは、分離しなければならない。各染色体骨格に結合された数十万のＤＮＡループがあるので、１つのＤＮＡ二本鎖を別のものに通過することによって、もつれを９効に除去する酵素の８貿性を想像することは困難ではない。このプロセスは、トポ■を絶対的に必要とする。トポｌは、ＤＮＡ鎖を過渡的に破壊し、それ自体をアミノ酸チロシンを介して破壊されたＤＮＡの自由末端の１つに結合することによって作用する。トポ■は、２つの同一のタンパク質サブユニットを含Ｈし、それらの各々はＤＮＡ鎖を破壊しそれ自体を自由末端の１つに結合することができる。両方のＤＮＡ鎖の破壊に伴なって、第二ＤＮＡ二重螺旋は、２つの酵素タンパク質サブユニット間に通過させることができ、このようにしてＤＮＡの旋回を可能にするだけではなく、ＤＮＡをほどくことを可能にする。プロセスは、通電、酵素−ＤＮＡリンクのＬＩＪ断およびＤＮＡを九の１１５に復元するためのＤＮＡ開裂の再閉によって自発的に可逆性である。トポ■指向剤としては、多数の重要な臨床抗癌剤、例えば、アントラサイクリン抗生物質（例えば、ドキソルビシン）、エピポドフィロトキシン誘導体（例えば、エトポシド）および合成りＮＡ挿入剤（例えば、アムサクリン）が挙げられる。これらは、酵素をＤＮＡ会合彩に押し込むことによって作用する（Ｌｌｕ　Ｌ、　Ｆ、、＾ｎｎｕ、　Ｒｅｖ。Ｂｉｏｃｈｅｓ、　１９８９．５１１．８５１−３７５）　、このような分子損傷は、害がないと予想される。その理由は、薬物が結局複合体から解離し、ＤＮＡ鎖切断が次いて完全に修復されるからである。しかしながら、事例の小部分においては、薬物のγｆ在は、複合体を異常に解離させて、結局細胞死をもたらす成る種のＤ　Ｎ　Ａ　１１傷を発生させる。これらの薬剤の多くの抗腫瘍活性は多年既知であるが、１９８４年以来、作用の分子樟的が同定されている（Ｎｏｌｓｏｎ　ｒ’、、　Ｍ、、　Ｔｏｖａｙ　Ｋ。Ｈｌ、Ｌｉｕ　Ｌ、　Ｆ、、　Ｐｒｏｃ　、　ＮａＬｌ、＾ｃａｄ、　Ｓｅｔ、米国、１９＋１４．　ＩＩＩ、　１３６１−１３６４およびＴａｖｃｙ　Ｋ、　Ｍ、等、　５ｃｉｅｎｃｅ　１９８４．２２６．４６６−４６８）。トポ■毒物に対する抵抗性の多数の機構は、今や同定されており且つ多くの場合に、１つの薬物にλ・Ｉする抵抗性の発生は、各種の他の薬物に対する低抗性の同時１ｉ得を伴う。低抗性の機構は他の薬物に対する交差抵抗性のパターンを決定するので、これらのプロセスの理解は、これらの薬剤を使用するための戦略に対して大きな重要性を合する。これらの薬剤の使用に重要な数種の抵抗性機構は、薬物輸送（ＥｎｄｌｅｏＬｔ　Ｊ、＾、　１．Ｉｎｇ　Ｖ、、＾ｎｎｕ、　Ｒｅｖ、Ｂｌｏｃｈａｓ　１９８９．５８゜３５１−３７５）　、薬物−標的相互作用（Ｉｌｃｃｋ　１１．　Ｔ、、　＋１１ｏｃｈｃｇ＋、　Ｐｂａｒｍａｃｏｆ、　１９１１７．３６．２８７９−２１１８８　）および薬物解毒（Ｄｏｆｒｌｏ＾１Ｍ、笠。Ｃａｎｃｅｒ　ＲＯ３，１９８８，４８，３５９５−３６０２）に包含されるものを含めて実験システムで今や特徴づけられている。多薬物抵抗性（ｍｄｒ）を臨床的に克服しようとする試みは、主として、これらの機構の第一のもの、細胞から薬物をポンプ輸送する薬物輸送機構と関係する。このプロセスの各種の阻害剤、例えば、ヘラバミルは、既知であり■つ若丁は、癌を治療するためにドキソルビシン、エトポシドなどの薬物と併用されている（ＳＬｅｗａｒｔ　Ｄ。Ｊ、、　Ｅｖａｎｓ　Ｗ、　Ｋ、　Ｃａｎｃｅｒ　ＴｒｃａＬ、　Ｒｅｖ、　１９８９．１Ｂ、　１−１０　、Ｊｕｄｓｏｎｌ、　ＲＥｕｒ、Ｊ、　Ｃａｎｃｅｒ　１９９２．２８．２８５−２１１９）。別のアプローチは、ｍｄｒを克服できる薬物を設計することである。本発明者等は、研究業物アクリジンカルボキシアミド（ｒＤＡＣＡＪ）が１つのこのような薬物であることを今や発見した。試験された化合物は、式％式％ミドの二塩酸塩てあり且っＥＰＰ９８０９８号（ＵＳＰ第４５９０２７７号）１；記載され且つ特許請求されている。その特許は、他のアクリジンカルボキンアミド化合物および腫瘍の治療のためのそれらの用途も記載し且つ請求し：より詳細には、ルイス肺腫瘍および白血病の治療法が記載されている。ＤＡＣＡの３Ｆｉの他の誘導体は、抗Ｒ瘍活性について試験され、且つ結果が、文献に報告されている。活性化合物は、２個以上の縮Ａ　ＩＱを含む非Ｗｌ換または置換芳香１システムを有し、かつカルボキシアミド側鎖にベル（ｐｅｒｔ）の酸素または芳香族′ｇ素を有するカルボキンアミドである。他のアクリジンカルボキンアミド（ＥＰ第第９８リ９８Ｍｅｄ．　Ｃｈｅ１１９ｇ７．　３０＋　６５８−６６３）と同様に、例はフェニルキノリンおよびビリドキノリンカルボキシアミド（ＥＰＰ２０６８０２Ａ号／ＵＳＰ第４９０４６５９号、ＡＬｖｅｌｌ　Ｇ．　Ｊ．等．　Ｊ．　Ｍｅｄ．　Ｃｈｅｗ。＋９８１１．　３１．　１０４８−１０５２およびＡＬｖｅｌｌ　Ｇ．　Ｊ．等，　Ｊ．Ｍｅｄ．　Ｃｈｅｗ．　１９ｇ９。３２、　３９６−４０１）　、フェナジンカルボキンアミド（ＥＰＰ１７２７４４Ａ号／１９８５年出願のＵＳＰ第７６５９９３号およびＲｏｖｃａｓＬｌｃ　Ｇ。Ｖ等．　Ｊ．　Ｍｅｄ．　Ｃｈｅｗ．　１９８７，　３０．　８４３−８５１　）　、角型三環式発色団を有するカルボキンアミド、フエナントリジンカルボキシアミド（、　１９８６年のニューシーラント特許第２１５２８６号および＾ＬｙｅｌｌＧ　」６等．　Ｊ．　Ｍａｄ．　Ｃｈｃｓ．　１９４８．　３１．　７７４−７７９）および各種の線状三環式発色団を有するカルボキシアミド、例えば、ジベンゾ［１．４］ジオキシンカルボキンアミド（Ｐａｌｅｅｒ　Ｒ．　Ｄ等，　Ｊ．　Ｎｏｄ．　Ｃｈｅ−。１９８８、　３１．　７０７−７１２　、１．ｏｃ等．　Ｊ．　Ｍａｄ．　Ｃｈｃｓ．　１９９２，　３５．　２５８−２６６、Ｐａｌｍｅｒ等．　Ｊ．　Ｏｒｇ．　Ｃｈｅｗ．　１９９０．　５５．　４３８−４４１　、Ｌｅａ等，　Ｊ．　Ｃｈｏａ。Ｓｏｃ．＋　Ｐｅｒｋｉｎ　Ｔｒａｎｓ．　ｌ，　１９９０．　１０７１−１９７４、およびＣａｍｂｌａ等，」。Ｏｒｇａｎｏｍｅｔ．　Ｃｈｅｗ．、　１９９１．　４２０，　３８７以降）である。これらの他の化合物は、ＤＡＣＡと構造的に非常に類似てあり、同じ方法で作用することができる。ＤＡＣＡは、アムサクリン、エトボンドなどの薬物と同様に、同し標的、トポイソメラーゼ■にイ′１用するＤＮＡ結合薬物である。しかしながら、本発明者等は、それがこれらの化合物とは異なる生体外細胞毒性プロフィールをＨし、かつトポイソメラーゼ指向剤の場合に現存する臨床薬物以上の多数の利点を６することを今や見出しｔこ。先ず、それは、Ｐ−糖タンパク質仲介または「輸送」抵抗性と「非定型」または「改変」多薬物抵抗性との両方を示すセルラインにり１して活性であり；この点て、それはトポ■阻害剤のうちで独特である。それゆえ、ＤＡＣＡおよび関連化合物は、ｍｄｒを迂回する（　ｃ　Ｉ　ｒｃｕｍｖｃｎ　Ｌ　）ために使用してもよい。このことのために、ＤＡＣＡは、他の細胞毒性薬物、より特に、異なる細胞毒性機（門によって細胞を殺す嘉物と併用してもよくおよび／または第一系統治療が多都物抵抗性の発生のため失敗したならば第二系統治療として使用してもよい。史に、本発明は、！）ｉ　＋Ｊｉ％の治療において多薬物抵抗性を克服するための薬剤製造に用いるＤＡＣＡ，またはカルボキンアミド側鎖にベリの芳香族窒素原子または酸素ｊ畠了−を有する他の縮合環芳香族カルボキシアミド、またはそれらの１１理学上許容される酸付加塩の用途を提供する。ＩＰに、本発明は、製薬」−１好適なｐＪ体との混合物中に、または製薬上好適な担体と共に（ｉ）ＤＡＣＡ、またはカルボキシアミド側鎖にペリの芳呑族窒素原ｒまたは酸素１芥子をａする他の縮自環久δ族カルボキシアミド、またはそれらの／１理’ ？上．？’ｌ　８される酸付加塩、および（ｉｉ）非トポ■阻害細胞毒性薬物を含む医薬品を提供する。また、本発明は、同時または逐次投！−ｊのための前記の別個の成分（１）および（１１）を含む癌治療用組み合イつせ製剤を提供する。第二に、本発明者等は、予想外に、ＤＡＣＡが２時間かけた分割投与量スケジュールで投与しｔ：場合にマウス結腸中の進行結腸３８腫瘍および進行黒色腫ｙａＦ！ｉ移植１１に’ｉ．Ｉ　して有効であることを見出した。（この文脈で、「進行腫瘍」は、腫瘍がＡＦ１定時点で直径５ｍｓより人てあったことを意味する。）対！ｌｒ（的に、マウスにおける肺小節として成長するルイスルＩＩ腫瘍に対して治癒的である最大許容量（　１　５　０ｍｇ／　ｋｇ）でのＤＡＣＡの１回設ｌｊは、単にささいな効果があるｔ二けてあっｔ二。第三に、ＤＡＣＡは、血液脳関門を越える能力を有し、これは特に分割投与スケジュールて投′ｉする時に、迅速に成長する脳腫瘍も治療できることがあることを示唆する。従って、本発明は、検出０■能な結腸癌または黒色腫の治療薬製造のための、ＤＡＣＡ，またはカルボキンアミド側鎖にペリの芳香族窒素原ｆまたは酸素原子をＨする他の縮合環芳香族カルボキシアミド、またはそれらの生理学上許容される酸付加塩の用途（より特に分割投与量の投与により；成分投与量は開路に間隔をおいて投与する）を更に提１％する。例えば、分割段ｔｊＱで合−少なくとも２回の没！ｊがあってもよく、投！）は好ましくは少なくとも２時間毎、例えば、１時間毎または１／２時間毎、４時間までまたはそれ以上である。このように、本発明は、開路に間隔をおいた２回以上の投与からなる分割投与量治療用法により（好ましくは２〜４の構成投与量を４時間まで、例えば、２〜４時間かけて投（ｉすることにより）黒色腫、脳腫瘍および結腸腫瘍を含む腫瘍を治療するための分割投与置薬製造における、ＤＡＣＡ，またはカルボキシアミド側鎖にベリの芳香族窒素原子または酸素原子を存する他の腫ｇ４阻害縮合環芳香族カルボキンアミド、またはそれらの生理学上許容可能な酸付加塩の用途をら（！ｉ共する。本発明者等は、適切なりＮＡ結合化合物が、ＤＡＣＡの分割高投与量スケジュールと共に投与された場合にＤＡＣＡの毒性を減少するであろうと考える。ＤＮＡ結合化合物としては、例えば、９−アミノアクリジンが挙げられ；このような化合物はＤＡＣＡの抗腫瘍活性を阻害する能力をａする。このように、好ましくは、ＤＮＡ結合剤は、ＤＡＣＡまたは他の縮合環芳香族カルボキシアミドの構成投与量の少なくとも１つと併用されて、ＤＡＣＡまたは規定の他の化合物の宿主毒性を減少する（組み合わされた薬物は一緒または逐次に投与する）。２〜４時間かけて分割投与量で投与されたマウスにおけるＤＡＣＡ＋７）投与Ｊ１１００〜３００ｍｇ／ｋｇ−特１：　１５０〜２５０ｍｇ／ｋｇ、　ヨり特に実質上２００　ｍｇ／　ｋｇが、好適であることが証明された。例えば、ＤＡＣＡ実質上８００５ｇ／ｎｆまたは等価な量の他のカルボキシアミドのヒトへの投与が言及されるべきであるが、より少量または多量も、１１能であろう。上に説明したように、ａ利な結果は、投与量を分割投与で投与する時に得られ、これは高い血漿レベルを生じた後にレベルの降下を生じ、次いて、再度高いレベルを生じさせる。このように、分割投与の堝成弔位投与量の合計実質上８００ｍｇ／ばの使用は、言及されるべきである。１つの態様においては、分割投与法は、血液中の有効成分のある含量を維持するような第一投与からの間隔の後、かつ有効成分のレベルが低下した後、例えば第 −投与後に達する最大量の５〜３０％の範囲内の値に低下した後の第二投与、および任意に、先の投与からの対応する間隔ての１回以上の更なる投与からなり：血漿レベルが直前の最大レベルの１０〜５０％の範囲内の値に達した時のこのような次の投与は、言及されるべきである。本発明に従って使用するのに好適な化合物は、一般式％式％（１）〔式中、Ａｒは１個以上のさらなる芳香環を含む縮合環システムの一部分である非置換または置換芳６環を表わし、ここでカルボキシアミド側鎖は縮合環システム中の芳６環の一部分である窒素原子、または縮へ環システム中の非芳香環または芳香環中の酸１＆原子にベリであり；ＹはＣ（ＮＨ）ＮＨ２、ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２またはＮＲ４Ｒ５を表わし、ここでＲおよびＲ５は各々別個にＨまたは任意にヒドロキシ、低級アルコキシおよびアミノ官能基から選択される同一または異なる１個以上の置換基で置換された低級アルキルを表わすか、またはＲおよびＲ５はそれらが結合される窒素原子と一緒に、（Ｉ意にさらなるヘテロ原子を二Ｈする５Ｌｉまたは６１１ｍ素環式環を形成し；ｎは２〜６の整数を表わす〕の化合物およびそれらの生理学上許容される酸付加塩およびそれらのＮ−オキシドである。Ａｒは、例えば、少なくとも２個の外環が芳香族である線状縮合三環式環システム、フエナントリジン環システム、および両方の環が芳香族である縮合二環式環システムから選ばれる非置換または置換縮合環システムを表わしてもよく、この場合、カルボキシアミド側鎖は縮合環システム中の芳香環の一部分である窒素原子、または縮合環システム中の非芳香環または芳香環中の酸素原子にベリである。環システムは、例えば、３個の縮合芳香環（好ましくは線状）、または置換基として炭素１式または次素環式芳？５ＩＯをＨする２個の縮合芳香環からなっていてもよい。縮合芳香環のうち、１個以上が、複素環式であってもよい。このように、例えば、Ａ「は、アクリジン、フェナジン、またはフエナントリジン環システムまたは２位においてフェニルまたはピリジル環て置換されたキノリン環システム、またはジベンゾ０．４１ジオキシン環システムであってもよい。このように、化合物は、一般式〔式中、Ｘはカルボキシアミド側鎖にぺりであり、環へは非置換または置換であり、メチン基（−ＣＨ−）の１つが任意にアザ（−Ｎ−）基で置換されていてもよく、（ｉ）Ｘは−Ｎ−を表わし、Ｂは環へに縮合された６員芳香環を完成し、任意にさらなる芳香環に縮合し、または（ＩＩ）　ＸはＯを表わし、Ｂは環へに縮合された５員または６員環を完成し、かつＦＥｔにさらなる芳香環に縮合して線状縮合環システムを形成し、かつ（ｉ）または（１１）のいずれかの場合に、得られる縮合環または環システムＢは非置換または置換であってもよい〕を有していてもよい。本発明の好ましい’ＩＮ様においては、一般式Ｒ１はＨ，ＣＨ３またはＮＨＲｏを表し、ここでＲｏはＨ，Ｃ０ＣＨＳｏ　ＣＨＣ０Ｐｈ、５ｏ２Ｐｈまたは任意にヒドロキ３ゝ　２　３ゝシ、低級アルコキシおよび／またはアミノ官能基で置換される低級アルキルであり：Ｒ２はＨまたは低級アルキル、／１０ゲン、ＣＦ３、ＣＮ、５ｏ２ＣＨ３、ＮＯ２、ＯＨ，ＮＨ２、ＮＨ３０２Ｒ３、ＮＨＣＯＲ３、ＮＨＣＯＯＲ３、ＯＲ３、ＳＲ３、ＮＨＲまたはＮＲ３Ｒ３（式中、Ｒ３は任意にヒドロキシ、低級アルコキシおよび／またはアミノ官能基で置換された低級アルキルである）を表わし、および／またＩｔ炭素環式環中のメチン（−ＣＨ−）基の１つをアザ（−Ｎ−）基で置換することを表わしてもよく、ＹはＣ（ＮＨ）ＮＨ２、Ｎ１（Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２またはＮＲ４Ｒ５を表わし、ここで、ＲおよびＲ５は各々別個にＨまたは任意にヒドロキシ、アルコキシおよび／またはアミノ官能基で置換された低級アルキルであるか、またはＲおよびＲ５はそれらが結合される窒素原子と一緒にＩ１意にさらなるヘテロ原ｒ−を含む５はまたは６ｔｌ複素環式環を形成し。ｎは２〜６の整数を表わし。ｘｌはＨを表わし、Ｘ　は非置換または置換１ＡＲ６て置換されたフェニルまたはピリジル環を表わし、またはＸｌおよびＮ２はそれらが結合される炭素原子と一緒に非置換または置換基Ｒ６て置換された縮ａベンゼン環を形成し、かつＲは低級アルキル、ハロゲン、ＣＦ　ＣＮ５ＳＯ２ＣＨ３、Ｎ６　３ゝ０　０Ｈ，、ＮＨＮＨ３０２Ｒ３、ＮＨＣＯＲ３、ＮＨＣＯＯ２ゝ　２ゝＲＯＲＳＲＮＨＲまたはＮＲ３Ｒ３（式中、Ｒ３は３ゝ　３ゝ　３゛３任意にヒドロキシ、低級アルコキンおよび／またはアミノ官能基て置換される低級アルキルである）、または任意に低級アルキル、ハロゲン、ＣＦ　ＣＮ１ＳＯ２ＣＨ３、Ｎｏ２．０ＨＳＮＨ２、Ｎ３ゝＨＣＯＲＮＨＣＯＯＲ３、ＯＲ３、Ｓ　Ｒ３、ＮＨＲ３まｔ二はＮ゛うゝＲＲ（式中、Ｒ３は１１意にヒドロキシ、低級アルコキシおよび′３　３／またはアミノ官能基て置換された低級アルキルである）で更に置換されたフェニル環を表わし、および／または環中のメチン（−ＣＨ−）Ｍの１つをアザ（− Ｎ−）基で置換することを表わしてもよい〕の化合物、または生理学上ＪＴ容される酸付加塩または特にＸｌがＨ１ｘ２が非置換または置換フェニルまたはピリジルである時にはそれらの）−Ｎ−オキシドが使用される。或いは、ＲおよびＸｌは縮今炭素環式芳香環を完成してフエナントリジン環システムを形成し、かつＮ２がＨを表わすかＲ６が前記のよってあり、ここてＲ６がフェニル環またはアザ基がメチン基に取コて代わるフェニルｊＥｌ（即ち、Ｒ６がピリジル基を表わす）を表わす時には、同しても異なっていてもよい前記の他の置換基が２個まであってもよく、およびＲはＨを表わすかまたはＲ２１ｆ換基の２ｇまで（同じでも異なりていてもよい）を表わしおよび／または炭素環式環中のメチン基の１つをアザ基で置換することを表わしてもよい。Ｘ　およびＸ　が縮合環を完成し、かつＲ１が非置換または置換フェニル基を表わす一般式１ａの化合物も、言及されるべきである。別のクラスの化合物は、例えば、一般式１ｂＲ７はＨを表わすか、または２〜４および６〜９から選ばれる位置てＨまたは３個までの置換基を表わし、ここで置換基のいずれか２個またはすべては同しても異なっていてもよく、かつ置換基は低級アルキル基：ヒドロキシ、低級アルコキンおよび／またはアミノ官能ノ、（から選択される同一または異なる置換基の１個以上で置換された低級アルキル基；ＯＨ；ＳＨ；ＯＣＨＰｈ；ＯＰｈ；ＮＯ２；ハロゲン、ＣＦ　；アミノ；　ＮＨ３０２Ｒ３；　ＮＨＣＯＲ３、ＮＨＣＯＯＲ３、ＯＲ３および５Ｒ３（式中、Ｒ２うは上で！〕えられた意味をａする）、およびＣ０ＮＨ（ＣＨ２）　、１．Ｙ′　（式中、ｎ′およびＹ′は以下に室孔する通りである）（最大１個のＣ０ＮＨ（ＣＨ２）　ｎ、Ｙ’　基がある）から選択され、または隣接する位置におけるＲ−のいずれか２個は余分のヘンゼン環の一部分としての一〇Ｈ−ＣＨ−ＣＨ−ＣＨ−または一〇−ＣＨ２−０−　（メチレンジ第４′／）を表わし、第二のＲ−は２位におけるＯＨ以外は上にＴｊえら゛　れｔ二意味のいずれかをｆＪシ、ＹおよびＹ′は、同【７ても異なっていてもよく、各々はＹの場合に上て！ｊえられた意味をＨＬ　：　ｎおよびｎ′は、同しても異なっていてもよく、各々はｎの場合に上で！ｊえられた意味を有する〕で表わされる化合物、およびそれらの生理パｙ上ｒ「容される酸付加塩、５−および１０−モノ−Ｎ−オキシドおよび５．１０−ジ−Ｎ−オキシドである。史に他のＦＩＩＷｌの化合物は、Ｒ７置換ンベンゾ［１，４１ジオキシン−１− カルボキシアミド（Ｒ７は上で与えられた意味を有する）、特に９置換化合物（１［［に前記のように更に置換してもよい）である。これらの化合物は、それ自体既知の方法により、例えば、前記関連文献もよびＥＰ第９８０９８　Ａ号（ｔｌｓＰ第４５９０２７７号）、ＥＰ第２０６８０２Ａ号（ＵＳＰ第４９０４６５９号）およびＥＰ第１７２７４４Ａ号（１９８５年出願のＵＳＰ第７６５９９３号）に記載のノｊＬＬにより、または類似のツノ法により製造してもよい。ユニで使用する場合、「低級アルキル」なる用語は、炭素数１〜５、好ましくは１〜４のアルキル基を意味する。ＲＲＲＲおよびＲ７のいずれかで表わされる低級３１　４１　５′〔１アルキル基の置換基としてのアミノ官能基は、非置換であってもよく、または、例えば、１個または２個の低級アルキル基（低級アルキルは上に与えられた意味を有する）、特に１個または２個のメチル基て置換されていてもよい。このように、例えば、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５・Ｒおよび／またはＲ７て表わされる低級アルキル基のアミノｌ換基は、ＮＨＮＨＣＨまたはＮ（ＣＨ３）２てあってもよい。ＲＲＲＲおよび／またはＲ７て表わされる低級ア３ゝ　４ゝ　５ゝ　０ルキル赫の置換基としての低級アルコキン基は、特にメトキシ基である。ＲおよびＲ５およびそれらが結合される窒素原子で表わされる複素環式基は、所望ならば、追加のへテロ原ｒ−を含ａしてもよく、５員または６員である。−例は、モルホリノ基である。任意に置換される低級アルキル基の例としては、ヒドロキシ、低級アルコキシまたはアミノ官能基で置換された低級アルキル基、例えば、ｔＥｆ！＋こヒドロキシ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノまｔ：はメトキシで置換された低級アルキルが挙げられる。Ｘ　１．　＋　Ｎ２か縮合ヘンゼン環を完成する場合には、このような低級アルキル基は、好ましくは、非置換であるかヒドロキシおよび／またはアミノ基で置換されている。ＮＲＲにおいては、２個のＲ３置換基は、同一であってし異なっていてもよいが、好ましくは同一である。ＸｌがＨを表わしＸ２がフェニルまたはピリジル環を表わす前記式■の好ましいｆｉ類の化合物は、Ｒ１がＨを表わし、より特にＲ２がＨを表わし、ＹがＮ（ＣＨ３）２を表わし、ｎが２を表わし、かつＸ２がピリジル環を表わすならば、その環が非置換であり、さらにＸ２がフェニル環を表わすならば、その環が非置換であるかハロゲン、Ｎ０２またはＯＣＨ３で置換されている。Ｘ２で表わされるピリジル環は、好ましくは、４−ピリジル環である。〔式中、Ｒ１およびｎは上に与えられた意味を有し、Ｒ８は１〜３および５〜８位に位置するＨまたは２１１！までの基ＣＭＯＣＲハロゲン、ＣＦ３、Ｎ０２、ＮＨ２、ＮＨＣＯＣＨ３゛　３′ ３、およびＮＨＣＯＣＨ３を表わし、および／または炭素環式環中のメチン（− ＣＨ−）基の１つをアザ（−Ｎ−）基で置換することを表わしてもよく。ＹはＣ（ＮＨ）ＮＨＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２またはＮＲ４Ｒ５２ゝ（式中、ＲおよびＲ５の各々はＨまたは任意にヒドロキシルおよび／またはアミノ基で置換された低級アルキルを表わし：いづれの低級アルキル基も４個までの炭素原子を有する〕　′のアクリジンカルボキンアミド、およびそれらの生理学上ｊ「容される酸付加塩の用途は、特に２及されるべきである。一般式１′の化合物の好ましいサブクラスは、Ｒ１がＨまたはＮＨ２を表わし、Ｒ８が２個までの１−１５−１６−１７−および８−Ｎｏ２．５−および６−ＣＨ３、および５−ＣＩを表わし、ＹがＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨＮ　（ＣＨ３）２、またはＮＨＣＨ２Ｃ２ゝＨ２０Ｈを表わし、ｎが２を表わす化合物である。ＥＰ第９８０９８Ａ号、ＥＰ第２０６８０２Ａ号およびＥＰ第１７２７４４Ａ号、および上でＩ上えられた文献に明記された化合物としては言及されるべきてあり、これらは、ＤＡＣＡだけではなく、Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］ −９−メトキシフェナジン−１−カルボキシアミド、Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−２−（４−ピリジル）キノリン−８−カルボキシアミド、Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−２−フェニルキノリン−８−カルボキシアミドおよびＮ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−９−プロモージベンゾ［１゜４］ジオキシン−１−カルボキンアミドをも含んでいる。後ｔの化合物および他の置換ジヘンゾ［１，４］ジオキシン−１−カルボキシアミドは、Ｊ、　Ｍｅｄ。Ｃｈｃ＋＋、　１９９２．３５．２５８−２６６に開示されている。ＲＲおよびＲ８のいずれかが、メチン基の１つをアザ基で２ゝ　６環中にて置換することを表わす場合には、その環は、前記のように非置換または置換であってもよい。ＲまたはＲ８がメチン基の１っ庖アザ基で置換することを表わし、かつ（ｒ意にさらなる１個以上のＲ６またはＲｓ　Ｂ換基を含合する一般式１ａまたは１′の化合物も、言及されるべきである。式１ａおよびＩｂの化合物を含む本発明に従って使用される化合物は、６機酸および無機酸の両方と製薬上許容される付加塩を生成する。塩生成に好適な酸の例は、塩酸、硫酸、リン酸、酢酸、クエン酸、／ユウ酸、マロン酸、サリチル酸、リンゴ酸、フマル酸、コハク酸、アスコルビン酸、マレイン酸およびメタンスルホン酸である。ｍｄｒと戦う手段として、別の細胞毒性薬物、例えば、ＤＮＡ反応剤、ＤＮＡ合成阻害剤または分裂装置を崩壊させる薬剤、または細胞代謝を崩壊させる他のカテゴリーの薬剤と併用する場合には、一般式Ｉの化合物は、他の細胞毒性薬物と一緒に、または逐次的に（前または後に）投与してもよい。このように、ＤＡＣＡは、例えば、第二薬物の±２０まで与えることができ、或いは別の細胞毒性薬物と別個または交互のコースとして与え、骨髄または他の宿主組織回復期間、一般に３〜４週間によって分離できる。ＤＡＣＡは、例えば、前記分割投与法を使用して、例えば、２〜４時間かけて一連の２〜４回投与として静脈内注入によって投与してもよい。好適なりＮＡ反応剤は、例えば、シスプラチン、シクロホスファミド、プレオマイシン、カルポプラチン、デカルレバジン、マイトマイシンＣおよびメルフアランである。好適なりＮＡ合成阻害剤は、例えば、５−フルオロウランル、５−フルオロデオキシウリジンおよびメトトレキセートであり；分裂装置を崩壊させる好適な薬剤は、例えば、タキソールおよび好適なビンカアルカロイド、例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチンおよびビンデシンである。使用してもよい他の非トポ■阻害剤としては、例えば、クモキシフィン（ホルモンの作用／合成を防１１−することによって作用する）、組織壊死因子、インターロイキン■およびインターフェロンである。これらの薬剤は、抗腫瘍効製に最適であると見出された治療スケジュールで使用すべきである。例えば、シクロホスファミドは月１回の間隔で使用してもよく、ビンクリスチンは月１回または週１回の間隔で使用してもよい。トポ■阻害剤に関連する４つの主要なタイプの多薬物抵抗性がある・（ａ）トポイソメラーゼ■酵素の変化なしであるが、細胞からの薬物の輸送が増大。ＤＡＣＡはこれに感受性でない一方、エトポシドおよびドキソルビシンは感受性である。（ｂ）トポイソメラーゼ■酔素の変化なしであるが、薬物解毒酵素が増大。これは、ドキソルビシンにあてはまるが、エトポシドまたはＤＡＣＡにはあてはまらない。（ｃ）トポイソメラーゼロ酵素量の（！前嚢化（減少）。ＤＮＡ損傷が存在するＭＩＡの量に依存するので、ＤＡＣＡ、エトポシドおよびドキソルビシンは、同等に感受性である。トポ■の量は細胞分裂周期時に調整されるので、細胞速度論抵抗性（それによって非循環細胞がトポ■剤の効果に抵抗性する）は、この種の抵抗性を包含してらよい。チ（トポイソメラーゼＨの場合には２種の遺伝子があり、１つは通話優性である）または遺伝子の突然変異、または合成後の酵素の修飾の変化のいずれかの結果。このことは、薬物−標的ｅｌｌｌＴ作用の変化をう］する。定性的変化は、感度の示差的鹿化を伴い、一般に、細胞はアンサクリンに高度に抵抗性になり、エトボンドおよびドキソルビシンに中位に抵抗性になり、本発明名笠はＤＡＣＡに最小に低抗性になることを確認した。各種のヒトおよびマウスセルラインおよび６ｏのヒトセルラインのパネルにおける連続薬物暴露の条件下でのＤＡＣＡの細胞毒性のＩＩＩ究は、ＩＣ５ｏ値（５０９６の最終細胞培ｉｓ、度の減少に、約５刺１１胞倍加時間にわたって必要とされる薬物濃度と定義）０．０９μＭ〜３．４１１Ｍ、およびヒトセルラインの下向ＩＣ５ｏＬ１．３μＭを示した。後右の１直は、４−ピリツルーキノリン類似体の場合の２μＭ１アムサクリンの場合の０７６μＭ１アムサクリン類似体４ ’−（９−［４−［Ｎ−メチルカルボキンアミド］−５−メチル］−アクリジニルアミノ〕−メタンスルホ／１−アニンシト（ｒＣｌ−９２１Ｊ）の場合の（，１，１μＭ、エトボンドの場合の８１μＭと比較した。ヒトセルラインパネルにおけるアムサクリン、Ｃｌ−９２１およびエトボンドの細胞毒性のパターンは、非割に類似する一方、ＤＡＣＡおよびそのピリドキノリノ類似体のパターンは、全く異なり、これは作用モードの差を示唆ｌまた。Ｐ３８８マウス白血病の多薬物低抗性サプライン（Ｐ／ＡＣＴＤ）を、ＤＡＣＡに対する感受性について試験した。この系統は、アクチノマインンＤ１　ドキソルビシン、ミトザントロン、エトポシドおよびビンクリスチンに幻して交差抵抗性であった。ビンクリスチンにｋｌする低抗性は、ベラパミル（１０μＭ）の存在によって克服された。それは、Ｐ−糖タンパク質の存在のために染色し、輸送仲介多薬物低抗性の存／Ｉ：と一致した。この系統は、生体外および生体内でＤＡＣＡに感受性であり、ＤＡＣＡが少なくとも若］−のＦｉｌの多藁物抵抗性で有用であることがあることを示唆した。ＤＡＣＡは、アムサクリ／、エトポシドおよびドキソルビシンに々１して高度に抵抗性であるＪｕｒｋａＬ白曲病細胞の一連のサプラインで実証されるように、多薬物低抗性の他の機構を大幅に克服することもてきた。これらの系統の２つは、アンサクリンに対する抵抗性のために選ばれ、アンサクリンに１００倍より高く交差抵抗性であるが、ＤＡＣＡにχ１しては２倍〜４　（Ｑだけ交差抵抗性であった。これらの系統は、輸送仲介多薬物抵抗性と区別できる抵抗性機構を示した。本発明者等は、抵抗性機構を克服するこの能力がヒト細胞系パネルの場合に観察された異なるＩＣ５ｏパターンを説明すると信する。多くの腫瘍においでは、ｆｆｉ、１時の再成長は抵抗性と関連することが明らかである。低抗性の種類は、まだ適当には特徴ゴけられＣＯないが、前記機構を包含するならば、ＤＡＣＡは、特に前記分割段’４ｍ用法において、２回［１の治療にａ用であろう。特に多薬物抵抗性の迂回と関連して、環システムの綜合環がすべて芳香族であるカルボキシアミドが特に言及されるべきである。肉腫の治療、および肺癌、乳癌、卵巣癌および翠丸癌の治療、および黒色腫、進行結腸癌および脳ＩＦＪｉ瘍の治療におけるすべての前記化合物および組み合わせの用途は、特に二及されるべきである。一般式Ｉの化合物を使用して結腸腫瘍を治療することは以前示唆されているが、この治療に刈する適合性の一１４拠はなく、試験で通常であるように腫瘍移植後に２　ｒ−Ｊ　ｌ’ｌまたは３１１　［＋を超えて治療の開始が遅延した場合にさえ、これら化合物が試験システムで有効であるという指摘はなかった。このような腫瘍に対する高活性の開示もなかった。このようなＩ’Ｊ＋　＋＋ｌｉ性は、予想されなかった。その理由は、最もＩｈ造的に近但して関連するトポ■阻害剤アムサクリンが不活性であるからである。ルイス肺の場合に使用されているのと同し投与スケジュール（４）−１間隔て３回ｌ＋躬）を使用しての進行結腸３８腫瘍に対する初期実験（移！ＩＩｉ後１１［：０１）は、ささやかな成長遅延（４ｎ）のみを５１えｔこ。しかし、なから、ＤＡＣＡの投与スケジュールの調整によって、進行結腸３８腫ＩＭ（直径が５〜８ｍ＋＋）の成長遅延は、２１「１を越えるまでに増大した。このように、間欠的スケジュール（２７０ｓｇ／ｋｇｑ４［１数Ｘ　３　；　４　ｒ−１０＋＋ｇ／ｋｇｑ７日数×３）は、ささやかな成長遅延（それぞれ３１１および７［１）のみを与える一方、反復注射スケジュール（３０分間隔て４回注射＋１８０＋１２０＋１２０＋１２０ｕモル／ｋｇ、　Ｑ　’　Ｌｌ数×３）は、２１１」の成長遅延を与えた。二のような結果は、完全に予想外であった。本発明者等は、長時間（例えば、６時間）の場合の低薬物濃度が、１応する短い時間での高濃度よりはるかに毒性であることを見出した。本発明者等は、ＤＡＣＡにおけるこれらの普通でない「自己阻害」性が新しい分割投与量段旬戦略に役に立つと信する。ＤＡＣＡは、結腸腫瘍などの固体Ｕ瘍に、正常な組織よりゆっくりと拡散するので、腫瘍におけるピーク薬物濃度は、正常な組織におけるより低く、明らかに不利である。しかしながら、本発明者等が見出したように、ＤＡＣＡの高濃度は、低濃度より余り阻害性ではないので、投薬戦略の調整は、正常な組織の部分的な保護を与えるであろう。本発明の分割投与量スケジュールにおけるｌ＃ｌ１ｉ１２投与量の第二のかつげ意の更なる投与は、通常の療法における個々の投与量のもの（例えば、１１１回、週１回または毎日）より実質上頻繁に間隔をおいており、例えば、１桁異なる。第二投与は、例えば、第一投与の開始後に少なくとも３０分、例えば、少なくとも４５分または少なくとも１時間、しかし８時間まてて開始してもよく一３０分および１時間まで、９０分まで、２時間まで、３時間まで、４時間まで、５時間までまたは６時間までの間隔が述べるべきである。第三または更に他の投与も、例えば、前の投Ｌ＞の開始後に少なくとも３０分、例えば、少なくとも４５分または少なくとも１時間、８時間までに開始してもよい。第一間隔と同様に、３０分および１時間まで、９０分まで、２時間まで、３時間まで、４時間まで、５時間までまたは６時間までの間隔が言及されるべきである。３回以上の投与の場合には、２つの逐次投与間の間隔は、同じても異なっていてもよい。本発明の分割投与量の３構成投り瓜は、適当であるどの投与法によってもよく、例えば、期間にわたっての静脈内注入により、または一度の投与により投与してもよく、異なる構成投与量中の有効成分の量は、同しでも異なっていてもよい。非投与の間隔または各間隔は、同じでも異なっていてもよく、例えば、１５分〜８時間の範囲内、通常少なくとも３０分、しばしば少なくとも１時間、例えば、６時間まで、例えば、３０分〜５時間または３（）分〜４時間であり；２時間まで、例えば、１時間まで、例えば、４５分または３０分の間隔が言及されるべきである。例えば、分割投与量での２．３．４．６．８またはそれ以上の投与があってもよく；これらの投与は、例えば、３０分〜８時間またはそれ以上、より通常６時間まで、例えば、４時間までの期間にわたって行ってもよい。分割投与量スケジュールによる投与は、所望ならば、好適な間隔後に１回以上繰り返してもよく、このような間隔は、通常の療法におけるように長くてもよく、または本発明におけるようにより短くてもよい。このように、有効成分は、３０分〜８時間、通常１時間〜８時間またはそれ以上の範囲内の期間にわたって投１７．　してもよく、期間は個々の構成投与ｌｉ＆／反復間の（ＦＭ数の）間隔、投与量の数および各段もｉ期間に依存する。このように、ＤＡＣＡまたは一般式■の他の化合物は、例えば、８時間まで、例えば６時間まで、有利には５時間まで、例えば４時間まで、例えば２〜４時間の期間にわたって分割投与量で投与した後、例えば３〜４週間週間上１トもよい。投与量は、２〜４時間または他の投与期間にわたって２〜４回の投与に分割してもよく、第一投与量は他のものより大きくてもよく、即ち、初回量としてもよく；投与は静脈内に行ってもよい。例えば、１０〜３０分（例えば、１５分）の短期静脈内ｌ主人を用いてもよく、次いで、例えば１時間後に更にこのような注入が行なわれる。このスケジュールは、他の細胞毒性剤の場合に常用されているもの（毎日、例えば、３〜７０間投Ｉｔされる静脈内ｌ＋大または多数の１１、例えば、１週間かけての長期静脈内注入の期間を包含する）と異なる。第一構成投与量は、有利には、最大許容量に近く；即ち、投与後に達する最大血漿レベルは、許容できる最大量に近い。血液中の有効成分の量か落ち始めた時または後に第二投与を行い、かつ任意に有効成分のその時の量が落ち始める時または後に１回以上のさらなる投与も行う投与スケジュールは、言及されるべきである。このように、投与期間にわたっての全投与量の投ｒｊ速度は、均一ではなく、分割投与量は腫瘍組織で低い定常状！ｌ！！濃度を９える一方で、血漿レヘルの循環ビーク／谷を与える。血漿レベルの６谷が例えば元の最大の５９６以上であり、かつ血漿量の各ピークが例えば元の最大の１２０９６までである投与スケジュールは、特に言及されるべきである。血漿レベルの６谷は、例えば、元の最大の５〜５０％の範囲内であってもよく、かつ血漿レベルの各ピークは、例えば、元の最大の９０〜１２０％の範囲内であってもよい。第二構成投与量は、例えば、薬物の血漿レベルが第−構成投与量の投与後に達する最大量の５〜３０％の範囲内の値に降下した時に投４してもよく、かつ爾後の投与量は、例えば、血漿レベルが直前の投与後に達する最大量の１０〜５０％の範囲内の値に降下した時に投与してもよい。また、本発明は、頻繁に間隔をおいた、例えば、前記のような間隔ての投与量の投与指示と一緒に、癌の治療用分割段す量薬剤を含むパック（３投与量は、製薬上好適な担体との混合物または担体と共に、一般式１の化合物またはそれらの生理学上の酸付加塩またはＮ−オキシドを含む）を１１１１１ｔする。パックは、例えば、血液レベルを試料採取するか血漿レベルを測定するための手段と一緒に与えてもよい。或いは、投与は、薬物の他の被検者への投与によって予め確立された間隔で行ってもよい。本発明者等は、ＤＡＣＡが黒色腫セルラインおよびこれらセルラインのヒト腫瘍異種移植片に対して活性を有することをも見出し、この活性は、前記したのと同し投薬戦略によって改善されると考えられる。ＤＡＣＡの細胞毒性を、新鮭な外科黒色腫試験片に由来する初代ヒト黒色腫培養のパネルて＃Ｐ　＆ｌｌｉ　した。ＩＣ５ｏｌｉｆ＋は（１，２〜１．５μＮ１であり、かつデータの特徴としては、エトポシドの場合の最大９０％と比較して、ある培養においてはるかに高い割合の細胞（〉９９９ｆｉ）を殺すＤＡＣＡの能力であった。ヌード（ａＬｈｙｍｌｃ）マウスで皮下的に移植されたヒト黒色腫ラインを用いて、更に他の実験を行った。腫瘍が直径４〜７龍である時に、治療を開始した。ＤＡＣＡを分割投与量（０および６０分で２Ｘ　１００ｍｇ／体ｆｆ１ｋｇ　）として腹腔内的に投与し、第二の同様の投与（２Ｘ］００瞑ｇ　／　ｋｇ　）を７０後に与えた。３０１１の成長遅延が、得られた。これらの治療法でＤＡＣＡによって達成された肯定的な結果は、驚異的である。その理由は、黒色腫が他の１１３の腫瘍より化学療法で治療することが困難であるからである。更に、Ｉ）ａｒｇｃｒ等（ｒｌｃｒｇｃｒ　ｌ）、　Ｐ、、　Ｖｌｎｔｃｒｌ＋ａｌｔａｒ　Ｉｌ、　Ｒ，、口ｃｂ１ｇＩ１．　Ｉｌ、、　ｒ腫瘍学研究におけるヌードマウス」中の「通常の化学療法」、第１版、ロンドン：　ＣＲＣプレス、１９９１．１６５−８４゜ｌ１ｏｖａｎおよびＶｌｎｏｇｒａｄ編）は、黒色腫異種移植片がドキソルビシンおよびエトポシドによる治療に抵抗性であることを述べており、それゆえこの種の薬物による活性は完全に予想外である。ヌードマウスで成長する皮下内黒色腫異種移植片に対する各種の他の薬剤の活性の総括は、Ｂｅｒｇｃｒ等によって次の通り′）えられる。薬物　異種移植１１応答率トポｎ阻害剤ドキソルビン７　５％（５研究の合＝１）エトボンド　０％（２研究）他の薬物プレオマイシン　０％シスプラチン　１３％シクロホスファミド　１１％ダカルバジン　１７％５−フルオロウラシル　１４％メトトレキセート　７％マイトマイシンＣ３２％ビンブラスチン　１０９６ピンクリスチン　４３％ｈｋｌ、Ｉ性（トリチウム標識）ＤＡＣＡを使用しての薬物速度論研究にわいては、多量のａ効成分が、脳を含めたすべての組織で３７〜１７６時間の長脱離ｔｌ／２て見出された。ＨＰＬＣによって測定した場合、薬物（４（巨３μモル／ｋｇ）の腹腔内掛Ｉｔ後１１１．’７１Ｈｌ（７）　Ｄ　Ａ　ＣＡ組織濃度は、それぞれ脳、肝臓、腎臓、および心臓で４５．１８５、】３９、オヨび５７　μ モル／ｋｓｒであった。対応ＡＵＣｆｌＩ（ＡＵＣ−血漿濃度一時間曲線の下の面積）は、血漿ＡＵＧの２６．６μモル／ｇと比較して、２１８．５４７．４９２および】４７μモル／ｇてあった。ＤＡＣＡは、比較的高い血液脳関門ａ過速度を示した。本発明者等は、前記の新しい分割投与量高構成投与ＭＭ度用法でのＤＡＣＡの投！ｊが、脳腫瘍と戦う際に役立つであろうと信する。ニトロソ尿素以外は、現在使用されている抗腫瘍剤のほとんどは、血液脳関門の適切な浸透に必要とされる物理化′ｙ的性質を保有していない（Ｇｒｃｌｇ　Ｍ、　Ｉｆ、（１９８７）　、Ｃａｎｃｅｒ　ＴｒｃａＬ、　Ｒａｐ、　Ｉｔ：　１５７）。本発明名笠は、ＤＡＣＡおよび関連化合物を、それ自体では粘性剤ではないがＤＡＣＡまたは他の化合物をＤＮＡから退去させる第二薬剤を用いた「レスキュー」治療法と併用することをも提案する。このＤＮＡ結合剤、または化学保護剤は、細胞４性剤より低い固有毒性および余り効率的ではない組織分布性を白°しているべきてあり、このようにして、迅速に成長する高度に導管化された正常な組織、例えば、骨髄を細胞毒性効果から免れさせる。化学保護剤を用いた「レスキュー」治療法と組ろ合わされた、ＤＡＣＡまたは一般式Ｉの他の化合物またはそれらの生理学上許容される酸付加塩またはｌ−Ｎ−オキシドの投与の新しいスケジュールの使用は、特に言及されるべきである。化学保護剤の投与のタイミングは、使用するＤＡＣＡまたは他の薬物の薬物速度論に依存するであろう。化学保護剤は、例えば、同時またはその薬物の分割投与量における構成投４ｉｉの１回以上と同時に、または３ｔ１分後に没’ ｊＩ−てもよく；このような１段によって、例えば、ＤＡＣＡ２００ｍｇ／ｋｇの投り組または３００　ｅｒｇｌ　ｋｇ投Ｚ７量（通−１λ心性である投り星）でさえ、ｎＪ能であろ以下の実施例により、本発明を説明する。癌研究所（Ｃａｎｃｅｒ　Ｒｅ５ａｒｃｈ　１ａｂｏｒａｔ＋ｒｙ）で合成されたアクリジンカルボキシアミドヒドロクロライド（Ａｔｗｅ［ｌ　Ｇ、Ｊ、、　ｅｔ　ａｌ、、　Ｊ、　Ｍｅｄ、　Ｃｈｅｍ、　１９８７．３０．６６４−６６９）およびＷａｒｎｅｒ−Ｌａｍｂｅｒｔ　ＣｏｍｐａｎｙにおけるＰａｒｋｅ −Ｄａｖｉｓ　Ｄｉｖｉｓｉｏｎ　（Ａｎｎ　ＡｒｂB ｒ、米国）から得られたアムサクリンインチオネート（ａｍｓＡｃｒｊｒ＋ｅ　１ｓｅｔｈｉｏｎａｔｅ）を５０体積％のエタノール水溶液に溶解して２〜５　ｍｍｏｌ／　Ｉ！の貯蔵用溶液を調製し、−２０°Ｃで貯蔵した。他の細胞毒性剤は、ＮＣＩ貯蔵所（ｒｅｐｏｓｉｔｏｒｙ）　（Ｍｏｎｋｓ　Ａ、等。ｅｔ　ａｌ、　Ｊ、　Ｎａｔｌ、　Ｃａｎｃｅｒ　１ｎｓｔ、　＋９９１．８３．７５７−７６６）から入手されたか、あるいはＭａｒｓｈａｌｌ　Ｅ、Ｓ、等によってＪ、　Ｎａｔｌ、　Ｃａｎｃｅｒ　［ｎｓｔ、　＋９９２．８４．３４１−３４４で、およびＦｉｎｌａｙ等によってＥｕｒ、　Ｊ、　Ｃａｎｃｅｒ　Ｃ１１ｎ、　０ｎｃｏｌ　１９８６．２２．０５５−６２２で説明されたようにして得た。セルラインは、Ｍ−９６（Ｄｒ、　Ｒ，ｗｈｉｔｅｈｅａｄ、　Ｌｕｄｗｉｇ　［ｎ５ｔｉｔｕｔｅ、メルボルン、オーストラリア）　、ＦＭε　（叶、　Ｋ、Ｍ、　Ｔｖｅｉｔ、　Ｎｏｒｗｅｇｉａｎ　ＲａｄｉｕｉｌＨｏｓｐｉｔａｌ、オスロ、ノルウェー）およびＪｕｒｋａｔ正常および多薬物抵抗性ライン（Ｄｒ、に、　ＳｎｏｗおよびＤｒ、　Ｊｕｄｄ、　Ｄｅｐａｒｔｏｍｅｎｔ　ｏｆ　Ｃｅ１ｌｕｌａｒ　ａｎｄ　Ｍｏ１ｅｃｕｌａｒ　aｉｏｌｏｇｙ、オークランド大学）以外は、ＮＣＩ貯蔵所から得た。黒色腫組織は、Ａｕｋｌａｎｄ　Ｈｏ５ｐｉｔａｌ　Ｅｔｈｉｃａｌ　Ｃｏａｍｉｔｔｅｅ　ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓに基づき、転移性かつ再発性であると病理学的に確かめられた黒色腫を有する患者から得られた。組織（５０ｍｇ／ｍｌ）を、コラ−ゲナーゼ（＋　ｍｇ／ｍｌ）およびＤＮＡ分解酵素（ＤＮＡａｓｅ）　（５０μｇ／ｍｌ）により、３７°Ｃにて１〜２時間連続的に攪拌しながら消化して、細胞を分離させ、上述（Ｍａｒｓｈａｌｌ　Ｅ、Ｓ、等、　Ｊ、　Ｎａｔｌ、　Ｃａｎｃｅｒ　１ｎｓｔ、　１９９２．８４．３４１−３４４）　Ｌ、たように培養した。癌細胞を、９６−ウェルプレートで培養した。ＮＣＩ細胞の成長は、スルホン化ローダミンＢ　（Ｓｕｌｐｈｏｒｈｏｄａｍｉｎ　Ｂ）染色（Ｓｋｅｈａｎ　Ｐｌ等、Ｊ、　Ｎａｔｌ、　Ｃａｎｃｅｒ　Ｉｎ５ｔ、　＋９９０、８２．１１０７−１１１２）で調査し、黒色腫ラインの成長は、（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−２，５−ジフェニルテトラゾリウム（ＮＴＴ）染色（Ｍｏｓｍａｎｎ　Ｔ、、　Ｊ、　１ｍｍｕｎ、　Ｍｅｔｈｏｄｓ　１９８３．６５．５５ −６３）で調査し、かつ初代ヒト癌腫材料は、１Ｈ−チミジン取込み（ｌＩＩａｒｓｈａｌｌ　Ｅ、Ｓ、等、　Ｊ、　Ｎａｔｌ、　Ｃａｎｃｅｒ　Ｉｎ５ｔ、　＋９９２．８４．３４１−３４４）で調査した。初代癌腫材料は、アガロースによって被覆して正常細胞の成長を選択的に阻害するようにした９６−ウェルプレートで培養した。（Ｍａｒｓｈａｌｌ　Ｅ、Ｓ、等、Ｊ。Ｎａ１１．　Ｃａｎｃｅｒ　Ｉｎ５ｔ、　＋９９２．８４．３４１−３４４）　ｏ初代培養物は、窒素中に５＄ＣＯｔおよび５％０！が含存されたｆＭ潤化雰囲気を含んだ、打止パースペックス（ｐｅｒｓｐｅｘ）ボックス内にて、３７℃で培養した。培養を終了させる２４時間前に、５−メチル−［１Ｈ１−チミジン（２０Ｃｉ、ｍｍｏド１：各ウェル毎に０．０４　μｃｉ）　、チミジンおよび５ −フルオロデオキシウリジン（各々最終ａ度０．５μＭ）を、培養物への培養液（各ウェル毎に２０μｌ）に加えた。細胞を、多重自動サンプル収穫機（ＬＫＢ　Ｗａｌｌａｃ　ＯＹ　Ｂｅｔａ　Ｈａｒｖｅｓｔｅｒ）を用いてグラスファイバーフィルター上に吸い上げた。フィルターディスクを１５秒間水で洗浄し、乾燥した後、液体シンチレーションによって残存するトリチウムの量を定量した。ＩＣ１，値は、Ｐａｕｌｉ　Ｋ、Ｄ、等、Ｊ、　Ｎａｔｌ、　Ｃａｎｃｅｒ　１ｎｓｔ、　１９８９．８１：ｌ０８８−１０９２に定義される値であって、この場合には、染色あるいはチミジン取込みによって示されるような成長が、コントロール培養の成長の５０％と一致する。デルタ値は、対数ＩＣｓ。値の母集団に対する平均からの偏差として決定され、正のデルタ値は、平均と比較してより高い薬剤感受性を示している。デルタ値の分散は、ｌｏｇ　１０単位での標準偏差として現された。デルタ値の比較は、ピアソン相関係数を用いて行われた。抵抗性ファクターは、抵抗性ラインと親ラインとの間のＩＣ，、値の比として定義された。統計的評価は、ＮＣｒプログラム、ＲＳ／１ソフトウェア（ＢＢＮ　Ｒｅ５ｅａｒｃｈ　Ｓｙｓｔｅｍｓ、ケンブリッジ、　ＭＡ、米国）、またはＳｉｇｍａｐｌｏｔ　（Ｊａｎｄｅｌ　５ｃｉｅｎｔｉｆｉｃ。サンラフアエロ、ＣＡ、米国）を用いて行なわれた。結果培養細胞の成長におけるＤＡＣＡの効果は、継続的な薬剤への暴露で調査した。ＤＡＣＡは、各々３８０　ｎＭの［Ｃｉ。値で、２つのヒトＪｕｒｋａｔ　Ｔ　Ｃｅ１ｌ白血病ライン、１つの二倍体（Ｌ）、および他の二倍体（Ｂ１）の成長を阻害した。これらの値は、２９０〜７６０ｎＭ　（ＣＥＭ−ＣＣＲＦ、　４１０　ｎＭ：　ＭＯＬＴ−４，２９０ｎＭ；　Ｄａｕｄｉ、　４００　ｎＭ；　Ｒａｊｉ、　３７０　ｎＭA　＋１９３７゜５９Ｏｒ、Ｍ：　ＨＬ−６０，６２０ｎＭ：に−５６２，７６０ｎＭ）の他のヒト白血病セルラインと類似している。ＪＬおよびＪＢＬから、インヒトａでの濃度が増加するドキソルビシンヘの暴露（Ｌｏおよびａｔｅ）　、またはアムサクリンへの暴露（ＬＡおよびＢｌａ）　（Ｐｉｎｌａｙｃ、Ｊ、等、　Ｊ、　Ｎａｔｌ、　Ｃａｎｃｅｒ　Ｉｎ５ｔ、　１９９０．８２．６６２−６６７、Ｓｎｏｗ　Ｋ、等、　Ｂｒ、　Ｊ、　b ａｎｃｅｒ　１９９１．６３．１７−２８）によって発現した４つの多薬物抵抗性セルラインがテストされた。ＤＡＣＡを、４つのトポ【１毒、ドキソルビシン、ミトザントロン、エトポシドおよびアムサクリンを含む他の６つの薬剤と比較した。トポ１■に対する抵抗性ファクターは、一様にＤＡＣＡに対する抵抗性ファクターよりも高かった（表１）青−上　薬物抵抗性Ｊｕｒｋａｔ白血病サプライン抵抗性のパターンの視覚的な比較を提供する１つの方法は、デルタ値をプロットすること（Ｐａｕｌｌ　Ｋ、Ｄ、等、　Ｊ、　Ｎａｔｌ、　Ｃａｎｃｅｒ　Ｉｎ５ｔ、　１９８９．８１．１０８８−１０９２）であり、ここでは、バーの長さの違いが、相対的抵抗性の尺度として用いられる。図１は、ＭＴＴ染色を用いた、ＤＡＣＡ、アムサクリン、エトポシド、ドキソルビシン、ビンクリスチン、５−フルオロウラシル、カンプトテシンおよびミトザントロンの、多薬物抵抗性Ｊｕｒｋａｔ白血病ラインのパネルに対する、対数平均グラフフォーマットでのデルタ値の比較を示しており、ここで、几／ＡＭＳＡおよびＪＢ／ＡＭＳ＾は、アムサクリン抵抗性として、几／ＤＯＸおよびＪＢ／ＤＯＸはドキソルビシン抵抗性として選択された。ＤＡＣＡは、明らかにドキソルビシンとは異なったパターンを示している。薬剤を比較する第二の方法は、１つのラインの抵抗性ファクターを他の抵抗性ファクターに対してプロットすることである。Ｊｕｒｋａｔラインは、支配的に“ 変質（ａｌｔｅｒｅｄ）　トポイソメラーゼ抵抗性（Ｆｉｎｌａｙ　Ｇ、Ｊ、等、　Ｎａｔｌ、　Ｃａｎｃｅｒ　１ｎｓｔ、　１９９０、８２．６６２−６６７、Ｓｕｇｉｍｏｔｏ　Ｙ、等、　Ｃａｎｃｅｒ　Ｒｅｓ、　１９９０．５０．７９６２−７９６５）を示しているので、これらの１つ（し、）の抵抗性ファクターが、Ｐ−グリコプロティン陽性多薬物抵抗性Ｐ３８８白血病ライン（Ｐ／ＤＡＣＴ）の抵抗性ファクターに対してプロットされた。このセルラインは、輸送（ｔｒａｎｓｐｏｒｔ）抵抗性（Ｂａｇｕｌｅｙ　Ｂ、Ｃ，、Ｎａｔｌ、　Ｃａｎｃｅｒ　Ｉｎ５ｔ、　１９９０．８２．３９８−４０２）を示す。結果（表２）は、ＤＡＣＡが、他のトポ■剤と比較した場合に、２つの異なる多薬物抵抗性機構を克服することができる点で特異であることを示している。質的に同様のグラフが、他の抵抗性Ｊｕｒｋａｔラインの抵抗性ファクターを横座標にプロットした場合、またはＰ−グリコプロティン陽性、ビンブラスチン抵抗性ヒト白血病ライン（ＣＨＩ／ＶＬＢＩ＠＠）　（Ｑｉａｎ　Ｘ。、　Ｂｅｃｋ　Ｗ、Ｔ、、　Ｃａｎｃｅｒ　Ｒｅｓ、　＋９９０．５０．１１３２−１１３７）の抵抗性ファクターを縦座標にプロットした場合に得られる。また、ＤＡＣＡを、多くの癌腫タイプを含むセルラインのパネル（米国のＮａｔｉｏｎａｌＣａｎｃｅｒ　Ｉｎ５ｔｉｔｕｔｅ、からＤ「、Ｋｅｎ　Ｐａｕｌｌにより提供されたデータ）およびタンパク質染色を用いて、他の３つのトポ■夏剤と比較した。ＤＡＣＡに対する平均ＩＣｕは、アムサクリン（５２００Ｍ）、エトポシド（２１，０００ｎＭ）およびドキソルビシ：／（１４０ｎＭ）と比較して、２１００　ｎＭであった。この結果は、図３において、デルタプロットとして示され、他の３つのトポイソメラーゼ【１毒の対応するプロットと比較されている。デルタ値の分散は、アムサクリン（０，６１単位）、エトポシド（０゜５５単位）またはドキソルビシン（０，４４単位）に対するよりも、ＤＡＣＡ　（０，２４単位）に対してかなり低かった。初代ヒト培養物の、アムサクリン、エトポシドおよびドキソルビシンに対するデルタ値の違いは、本質的な抵抗性機構が存在し、かっＤＡＣＡによって部分的に克服されることを暗示している。また、ＤＡＣＡは、一連の１２の初代黒色腫培養物においても比較された。組織はヒト悪性黒色腫から切除され、改良９４−ウェルアッセイシステムを用いて培養された。このシステムでは、細胞をアガロース上で培養し、Ｍａｒｓｈａｌｌ　Ｅ、Ｓ、等、Ｊ。Ｎａｔｌ、　Ｃａｎｃｅｒ　Ｉｎ５ｔ、　１９９２．８４．３４１−３４４に説明された参Ｈ−チミジン取込みアッセイを用いて増殖をアッセイする。ＤＡＣＡに対する平均ＩＣ５ｅは、アムサクリン（１２８ｎＭ）　、エトポシド（２，２００ｎＭ）およびドキソルビシン（５６ｎＭ）と比較して、５９０　ｎＭであった。１）ＡＣＡ、アムサクリン、エトポシドおよびドキソルビシンに対するデルタ値は、図４で比較される。デルタ値の分散は、アムサクリン（０，５４単位）、エトポシド（０，６６単位）またはドキソルビシン（０，６３単位）に対するよりも、Ｉ）ＡＣＡ　（０，３９単位）に対して低かった。初代ヒト培養物の、アムサクリン、エトボンドおよびドキソルビシンに対するデルタ値のこの違いもまたは、本質的な抵抗性機構が存在し、かつＤＡＣＡによって部分的に克服されることを暗示している。マウスの進行結腸３８および黒色腫に対するＤＡＣＡの活性原料および方法結腸３８癌腫を、Ｍａｓｏｎ　Ｒｅ５ｅａｒｃｈ　Ｉｎ５ｔｉｔｕｔｅ　（Ｗｏｒｃｈｅｓｔｅｒ、　ＭＡ、米国）より得て、これを宿主ＢＤＦ　Ｉ中で育成した。麻酔をかけたマウスに腫瘍断片（１＋ｎｍ”）を皮下移植した。移植後、九日間で腫瘍は適当な大きさに成長した。黒色腫瘍ライン線（ＷＡＤＨ）は、Ｃａｎｃｅｒ　Ｒｅ５ｅａｒｃｈ　Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ内で開発された。腫瘍細胞を培養器中で成長させ、Ｉ　Ｉ　１０＠の細胞をヌードマウス（遺伝学的背景Ｃ５７Ｂ１／Ｊ）の脇腹に皮肉移植した。マウスを無菌環境下で、腫瘍が適当な大きさになるまで育成した。腫瘍を、カリバスを用いて毎週二回（結腸３８）または二面（異種移植片）測定し、＠瘍容量を０．５２ａ”ｂとして算出した。ここで、ａおよびｂは腫瘍の短軸および長軸である。処理動物およびコントロール動物のｌｌｌ瘍容量が四倍になったときに腫瘍成長遅延を測定した。リマウスの進行結腸３８＠瘍の成長における五つの化合物、（ｉ）　ＤＡＣＡ（ｉｉ）　Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル１−９−メトキシフェナジン− １−カルボキシアミド（Ｊ、　Ｍｅｄ、　Ｃｈｅｗ、、　１９８７．３０゜８４３−８５１の化合物２Ｂ）、（ｉｉｉ）　Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−２−フェニルキノリン− ８−カルボキシアミド（Ｊ、　Ｍｅｄ、　Ｃｈｅａ＋、、　１９８８．３１゜＋０４８−１０５２の化合物６）、（ｉｖ）　Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−２−（４−ピリジル）−キノリン−８−カルボキシアミド（Ｊ、　Ｍｅｄ、　Ｃｈｅｗ、、　１９８９．３２゜３９６−４０１の化合物１８）、および（ｖ）　Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−９−プロモージベンゾ−［１，４］−ジオキシン−１−カルボキシアミド（Ｊ、　Ｍｅｄ、　Ｃｈｅｍ、、　１９９２．３５゜２５８−２６６の化合物２０）、の効果を、腫瘍断片を皮下移植し、これが直径５−８閣になるまで成長させることで調査した。ＤＡＣＡの最大許容投与量（１５０ｍｇ／ｋｇ体重）による一度だけのマウスの腹腔内処置、静脈内に移植されたＬｅｗｊｓ肺腫瘍の治癒を導くとして知られる処理（Ｐｉｎｌａｙ　Ｇ、Ｊ、。Ｂａｇｕｌｅｙ　Ｂ、Ｃ，、Ｅｕｒ、　Ｊ、　Ｃａｎｃｅｒ　Ｃ１１ｎ、　０ｎｃｏ１．１９８９．２５．２７１−２７７）は、わずかな成長遅延′しかもたらさなかった（５日、図５）。しかしながら、分割投与量（２００ｍｇ／ｋｇ）を０．５−４時間で投与すると、予期せぬことに大きな遅延が観察された（表２）。これらの分割投与量の反復は、実質的な成長遅延を与え（２３日、図５）、これはアムサクリン（２日）の最大許容投与量で得られる成長遅延（２日）、シクロホスファミド（６，５日）または５−フルオロウラシル長い。表２．　ＤＡＣＡで処理した腫瘍成長遅延（結腸３８）全投与量　スケジュール　成長遅延（日）１００　ｉｐ　１投与（ＳＤ）　４１５０　ｉｐ　ＳＤ　５１５０ｘ３　ｉｐ　毎週ＳＤ　Ｘ　３　７１５０　ｉｐ　２投与、０、６０分　５２００　ｉｐ　ＳＤ　毒性２００　ｉｐ　２投与、０、３０分　７２００　ｉｐ　２投与、０、６０分　ｌＯ、！２（２除外）２００　ｉｐ　２投与、０、２４時間　６２００１ρ　４投与、０、３０、６０、９０分　６２００　ｉＶ　１時間点滴　７２００　ｉｖ　３時間点滴　６．５２００ｘ３　ｉｐ　（４投与、０、３０、６０、９０分）Ｘ３　２３他の化合物は、１時間の間隔の２度の投与による腹腔内注射で、−投与（各注射）をフェナジンでは１００ｍｇ／ｋｇ、フェニルキノリンでは７５　ｍｇ／ｋｇ、ピリジルキノリンでは５０　ｍｇ／ｋｇ、そしてジベンゾジオキシンではｌｏＯｍｇ／ｋｇとしてそれぞれ投与した。得られた成長遅延を表３に、同様の投与スケジュールによるＤＡＣＡで得られた結果とともに示す。表３．３環カルボキシアミド誘導体で処理した腫瘍成長遅延（結腸３８）（ｉｉｉ）　７５ｍｇ／ｋｇ　ｉｐ　２投与、　８．５０．６０分（い　１００ｍｇ／ｋｇ　ｉｐ　２投与、　７０．６０分さらなる実験を、ヒトの黒色腫線（ヌード（ａｔｈｙｍｉｃ）マウスに、ＷＡＤＨと称されるヒト黒色腫セルラインを百方細胞、皮下接種された）を用いて行なった。腫瘍が直径４−７閣になったときに処理を開始した。ＤＡＣＡを分割投与量（０および６０分で２　Ｋ　１００　ｍｇ／ｋｇ体重）で腹腔内投与し、７日後に、第２の同様の投与（２Ｘ　１００ｍｇ／ｋｇ）を行なった。３０日の成長遅延が得られた（図６）。実施例３固体腫瘍の治療における薬剤の自己阻害性の利用固体腫瘍の特徴の一つは、血管新生が少ないため、酸素、栄養素および化学療法薬剤が、通常の組織よりも、長距離にわたって拡散しなければならないことである（Ｗｉｌｓｏｎ　ｉ　Ｒ，、Ｄｅｎｎｙ　Ｗ、Ａ、、　Ｒａｄｉａｔｉｏｎ　Ｒｅ５ｅａｒｃｈ：　ａ　Ｔｗｅｎｔｉｅｔｈ　Ｃｅｎｔ浮窒凵@Ｐｅｒｓｐｅｃｔｉｖｅ、第１版、第２巻、ニューヨーク：　Ａｃａｄｅｍｉｃ　Ｐｒｅｓｓ、　１９９２ニア９６−８０１）。抗癌剤の場合、薬剤濃度の勾配は、毛細血管から最も離れたところで薬剤濃度が最低となることで実証される。存在する臨床的薬剤で現在までに行なわれた全ての試験の場合において、細胞毒性は薬剤濃度に対して正の傾向で比較するため、当然の結果として、腫瘍血液の供給から最も離れた領域（いわゆる「薬学的を域」）は、薬剤の細胞毒性から保護される。ＤＡＣＡは、ＤＮＡ挿入剤であり、ｔｏｐｏ　［１上で作用し、５μ■以上の濃度においてそれ自身の毒性を阻害するという珍しい特性を有する。それはまた、５μＵ以上で、ＤＮＡ−タンパク架橋の形成を阻害し、ＤＮＡ−タンパク架橋の自己阻害性が毒性の自己阻害性と関係するという仮説と一致する。この挙動の簡単なモデルは、ｔｏｐ。Ｉ＋がその錯体をＤＮＡとともに形成する過程（すなわち、ＤＮＡ−タンパク架橋の形成）で、ＤＮＡ−薬剤錯体（ｌｉａ率＝ｐ）（その各サイドの周囲は薬剤のないＤＮＡ（確率＝（１−ｐ））で囲まれている）の存在を必要とすることである。その結果として当然、生成錯体形成の確率はｐ（１−ｐ）”となる。この関数を、ＤＡＣＡの実験的細胞毒性データに対してブｏ−）トすると（Ｈａ　１ｄａｎｅ＾、、　ｅｔ　ａｌ、、　Ｃａｎｃｅｒ　Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ、　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、　１９９２．２９．４７５−４７９）、良好な近似が得られる（図７）。図７はまた、毒性に対して細胞結合薬剤をプロットしたものでもある（ＣａｎｃｅｒＲｅｓｅａｒｃｈ　Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙからの未公表データを用いたもので、細胞結合薬剤に対する外部薬剤濃度に関連する）。図７から、腫瘍濃度勾配を、毛細血管に最も近い腫瘍の領域で、例えば、１８００μモル／ｋｇの濃度になるように設定すると、毛細血管からより離れた腫瘍の領域においては、低い薬剤濃度になるものの、高い細胞毒性を有することが認められる。さらにまた、良好な血液供給を受ける宿主組織は、高い組織薬剤濃度を有するようになり、その結果、細胞毒性が低下する。この原理によれば、ＤＡＣＡ　（およびこの全体的な類に属する他の化合物）は、固体腫瘍に対して選択的機構を有し、これは他の試薬類には所有されない。この仮想的状態の現実への適用は、遊離薬剤プラズマ濃度（および薬剤の対応組織濃度）が選択性を提供するであろう範囲内にあることを必要とする（すなわち、１０００μモル／ｋｇを超える）。幾つかの知見は、ＤＡＣＡが最大許容薬剤投与量で一度に投与されると（１５０ｍｇ／ｋｇ体重）、通常組織（たとえば肝臓、膵Ｅｌ）中の薬剤濃度が、わずかに１０００μモル／ｋｇを超えることを示している。この原理は、薬剤設計によって、または、ＤＡＣＡの投与をＤＡＣＡの自己阻害性を増強する二次化学的保護剤と組み合わせることによって（すなわち図７の曲線の下降部）さらに利用でき、その結果、この原理の適用に必要とされる平均組織薬剤濃度を低減する。１１０１ｏＯトポイソメラーゼ多薬物抵抗性に対する感受性図２特表千７−５０７７７６　（１４）結腸２．ｓｐｇ　１ｌ−ＦＥＢ−９２時間（日）・　：　３０分間隔で４回の注射ｉ、９．　；６５　ｍｇ／ｋｇ、　４５ｍｇ／ｋｇ、　４５　ｍｇ／ｋｇ、　４５　ｍｇ／ｋｇ；７日後および１４日後に繰返ム　；　単一投与　１５０ｍｇ／ｋｇＯ＝　コントロール図５２６−１１−９１　黒色ｎｏ１．ｓｐｇ・：　ＤＡＣＡ投与ｄＯおよびｄ７２００ｍｇ／ｋｇ分割投与６０分間隔でｉ、ｐ、注射１００ｍｇ／ｋｇおよび１００ｍｇ／ｋｇ７日後に繰返０：　コントロール図６細胞結合薬剤（μｍｏｌ／ｋｇ）薬剤濃度（μＭ）実線二理論モデル・＝実験データ図７国際調査報告国際調査報告ＧＯ９３０１］Ｓ。Ｓ＾　７４９７３フコントページの続き（５１月ｎｔ、　Ｃ１，６識別記号　庁内整理番号Ａ６１Ｋ　３１／３３５　９４５４−４Ｃ３１／４０　９４５４−４Ｃ３１／４７　９４５４−４Ｃ３１／４７５　９４５４−４Ｃ３１／４９５　９４５４−４Ｃ３１１５０５９４５４−４Ｃ３１１５３５９４５４−４Ｃ３１／６７５　９４５４−４Ｃ３１／７０　９４５４−４Ｃ３１／７１　９４５４−４Ｃ３３／２４　９４５４−４Ｃ（８１）指定国　ＥＰ（ＡＴ、ＢＥ、ＣＨ，ＤＥ。ＤＫ、ＥＳ、ＦＲ，ＧＢ、ＧＲ，ＩＥ、ＩＴ、ＬＵ、ＭＣ，ＮＬ、ＰＴ、ＳＥ）、ＡＵ、ＣＡ、ＪＰ、ＮＺ（７２）発明者　デニー、ウィリアム　アレキサンダー。ニュー　シーラント、オークランド。１７０６　、パクランガ、ゴッサマー　ドライブ１６５゜Ｉ（７２）発明者　フィンレイ、グリーム　ジョーン。ニュー　シーラント、オークランド。１３１０、トーベイ、グレンバー　ロード５８゜（７２）発明者　リューキャスル、ゴートン　ウィリアム。ニュー　シーラント、オークランド。１７０２　、マニュレワ、グランド　ヴユー　ロード　１０７゜

Claims

【特許請求の範囲】

１．一般式ＡｒＣＯＮＨ（ＣＨ２）ａＹ（Ｉ）〔式中、Ａｒは、二個以上の芳香環からなり、カルボキシアミド側鎖は、この縮合環システム内の芳香環の一部である窒素原子に対してペリであるか、またはこの縮合環システム内の非芳香環または芳香環の一部である酸素原子に対してペリであり、かつ、カルボキシアミド側鎖は芳香環上の置換基として存在し、Ｙは、Ｃ′（ＮＨ）ＮＨ２、ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２またはＮＲ４Ｒ５を表し、ここでＲ４およびＲ４は各々別個にＨ、または任意にヒドロキシ、低級アルコキシおよびアミノ官能基から選択された同一または異なる一個以上の置換基で置換された低級アルキルを表すか、あるいはＲ４およびＲ５はそれらが結合される窒素原子と一緒に、任意にさらなるヘテロ原子を含有する５員または６員複素環式環を形成し、ｎは２〜６の整数を表す〕の腫瘍阻害化合物、およびそれらの生理学上許容される酸付加塩およびそれらのＮ−オキシドの、頻繁に間隔を置いた２回以上の投与からなる分割投与量スケジュールにより腫瘍を治療するための薬物の製造への使用。
２．請求項１で特定された式Ｉの腫瘍阻害化合物、およびそれらの生理学上許容される酸付加塩およびそれらのＮ−オキシドの、高血漿レベル、次いでレベルの低下、次いで高レベルを作りだす分割投与量スケジュールにより腫瘍を治療するための薬物の製造への使用。
３．請求項１で特定された式Ｉの腫瘍阻害化合物、およびそれらの生理学上許容される酸付加塩およびそれらのＮ−オキシドの、第二投与を、血液中の活性成分の含有量を維持するような、かつ活性成分レベルが低下した後となる第一投与からの間隔の後に行ない、次いで任意に、先の投与から対応する間隔で１回以上の更なる投与を行う分割投与量スケジュールにより腫瘍を治療するための薬物の製造への使用。
４．分割投与量スケジュールが、少なくとも２回以上の、３０分間〜８時間の期間にわたる薬物の投与からなる請求項１〜３の何れかに記載の使用。
５．分割投与量スケジュールが、少なくとも２回以上の、３０分間〜６時間の期間にわたる薬物の投与からなる請求項４に記載の使用。
６．分割投与量スケジュールが、少なくとも２回以上の、３０分間〜４時間の期間にわたる薬物の投与からなる請求項５に記載の使用。
７．分割投与量スケジュールが、２〜４回の、２〜４時間の期間にわたる薬物の投与からなる請求項６に記載の使用。
８．投与が多薬物抵抗性癌を有する患者に対してなされる請求項１〜７のいずれかに記載の使用。
９．請求項１で特定された式Ｉの腫瘍阻害化合物、およびそれらの生理学上許容される酸付加塩およびそれらのＮ−オキシドの、腫瘍治療における多薬物抵抗性を迂回するための薬剤の製造への使用。
１０．多薬剤抵抗性が、２腫以上の多薬剤抵抗性機構を発現する請求項８または９に記載の使用。
１１．投与が、トポ−ＩＩ阻害剤ではない第二腫瘍阻害剤の投与を含む請求項１〜１０のいずれかに記載の使用。
１２．前記２つの化合物が、別々に、あるいは交互に投与される請求項１１に記載の使用。
１３．請求項１で特定された式Ｉの腫瘍阻害化合物、およびそれらの生理学上許容される酸付加塩およびそれらのＮ−オキシドおよび前記さらなる化合物の、投与量（複数）、あるいは少なくとも１回の構成投与量が、各々の２日以内に投与される請求項１１または１２に記載の使用。
１４．第二の薬剤が、シスプラチン、シクロホスファミド、ブレオマイシン、カルポプラチン、デカルバジン、マイトマイシンＣ、メルファラン、５−フルオロウラシル、５−フルオロデオキシウリジン、メトトレキセート、タキソール、ビンクリスチン、ビンプラスチン、ビンデシン、タモキシフェン、組織壊死因子、インターロイキンＩＩまたはインターフェロンである請求項１１〜１３のいづれかに記載の使用。
１５．投与が、癌腫、黒色腫、肺癌、乳癌、卵巣癌、睾丸癌、結腸癌または脳腫瘍に侵された患者になされる請求項１〜１４のいずれかに記載の使用。
１６．投与が、黒色腫、進行結腸癌または脳腫瘍に侵された患者になされる請求項１５に記載の使用。
１７．請求項１で特定された式Ｉの腫瘍阻害化合物、およびそれらの生理学上許容される酸付加塩およびそれらのＮ−オキシドの、黒色腫または進行結腸癌を治療するための薬剤の製造への使用。
１８．請求項１で特定された式Ｉの腫瘍阻害化合物、およびそれらの生理学上許容される酸付加塩およびそれらのＮ−オキシドを、第一の成分の宿主毒性を軽減するＤＮＡ−結合剤である更なる成分と共に用い、この更なる成分と式Ｉの腫瘍阻害化合物、およびそれらの生理学上許容される酸付加塩およびそれらのＮ−オキシドとは、同一調剤中に一緒に、或いは同時または逐次投与のために別々の調剤中に存在している請求項１〜１７のいずれかに記載の使用。
１９．Ａｒが、アクリジン、フェナジン、またはフェナントリジン環システム；２位においてフェニルまたはピリジル環で置換されたキノリン環システム、およびジベンゾ〔１，４〕ジオキシン環システムから選択される非置換または置換の環システムを表し、ここでカルボキシアミド側鎖は各々の縮合環におけるそのまたは１つの窒素原子、或いは１つの酸素原子に対してペリである請求項１〜１８のいずれかに記載の使用。
２０．使用される化合物が、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼Ｉａ〔式中Ｒ１は、Ｈ、ＣＨ２またはＮＨＲ■を表し、ここでＲ■はＨ、ＣＯＣＨ２、ＳＯ２ＣＨ２、ＣＯＰｈ、ＳＯ２Ｐｈ、または任意にヒドロキシ、低級アルコキシおよび／またはアミノ官能基で置換される低級アルキルであり、Ｒ２は、Ｈまたは低級アルキル、ハロゲン、ＣＦ２、ＣＮ、ＳＯ２ＣＨ２、ＮＯ２、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨＳＯ２Ｒ３、ＮＨＣＯＲ３、ＮＨＣＯＯＲ３、ＯＲ３、ＳＲ３、ＮＨＲ３またはＮＲ２Ｒ３（式中Ｒ２は、任意にヒドロキシ、低級アルコキシおよび／またはアミノ官能基で置換される低級アルキルである）を表し、および／または炭素環式環中のメチン（−ＣＨ＝）基の１つをアザ（−Ｎ＝）基で置換することを表していてもよく、Ｙは、Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２、ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２、またはＮＲ４Ｒ６を表し、ここでＲ４およびＲ６は各々別個にＨ、または任意にヒドロキシ、低級アルコキシおよび／またはアミノ官能基で置換される低級アルキルであるか、またはＲ４およびＲ６は、それらが結合される窒素原子と一緒に、任意にさらなるヘテロ原子を含む５員または６員複素環式環を形成し；ｎは２〜６の整数を表し；Ｘ１がＨを表し、かつＸ２が、非置換または置換基Ｒ６で置換されたフェニルまたはピリジル環を表すか、またはＸ１およびＸ２が、それらが結合される炭素原子と一緒に非置換または置換基Ｒ ■で置換された縮合ベンゼン環を形成し、およびＲ４は、低級アルキル、ハロゲン、ＣＦ２、ＣＮ、ＳＯ２ＣＨ３、ＮＯ２、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨＳＯ２Ｒ３、ＮＨＣＯＲ３、ＮＨＣＯＯＲ３、ＯＲ３、ＳＲ３、ＮＨＲ３またはＮＲ３Ｒ３（式中Ｒ３は、任意にヒドロキシ、低級アルコキシおよび／またはアミノ官能基で置換される低級アルキルである）を表すか、または任意に低級アルキル、ハロゲン、ＣＦ３、ＣＮ、ＳＯ２ＣＨ３、ＮＯ２、ＯＨ、ＮＨ３、ＮＨＳＯ２Ｒ３、ＮＨＣＯＲ３、ＮＨＣＯＯＲ３、ＯＲ３、ＳＲ３、ＮＨＲ３またはＮＲ２Ｒ３（式中Ｒ３は、任意にヒドロキシ、低級アルコキシおよび／またはアミノ官能基で置換される低級アルキルである）で更に置換されたフェニル環を表し、および／または炭素環式環中のメチン（−ＣＨ＝）基の１つをアザ（−Ｎ＝）基で置換することを表していてもよい〕を有する請求項１〜１７のいずれかに記載の使用。
２１．前記一般式Ｉａの化合物が、アクリジン、カルボキシアミド、フェニルキノリンカルボキシアミドまたはピリジルキノリンカルボキシアミドである請求項２０に記載の使用。
２２．前記一般式Ｉａの化合物が、Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］アクリジン−４−カルボキシアミドである請求項２１に記載の使用。
２３．（ｉ）請求項１で特定された式Ｉの腫瘍阻害化合物、またはそれらの生理学上許容される酸付加塩またはそれらのＮ−オキシドである腫瘍阻害化合物、および（ｉｉ）トポ−ＩＩ阻害剤ではなく、メトトレキサート以外の第二の腫瘍阻害剤からなり、化合物（ｉ）および（ｉｉ）が一緒に同一の調剤に存在するか、または同時或いは逐次投与のために別々の調剤に存在する腫瘍治療における使用のための組合せ調製。
２４．化合物（ｉｉ）が、ＤＮＡ反応剤、ＤＮＡ合成阻害剤または分裂装置を崩壊させる薬剤、ホルモンの反応または合成を阻害する薬剤、組織壊死因子、インターロイキンまたはインターフェロンである請求項２３に記載の組合せ調製。
２５．化合物（ｉｉ）が、シスブラチン、シクロホスファミド、ブレオマイシン、カルボプラチン、デカルバジン、マイトマイシンＣ、メルファラン、５−フルオロウラシル、５−フルオロデオキシウリジン、メトトレキセート、タキソール、ビンクリスチン、ビンプラスチン、ビンデシン、タモキシフェン、組織壊死因子、インターロイキンＩＩまたはインターフェロンである請求項２３または２４に記載の組合せ調製。
２６．請求項１で特定された式Ｉの腫瘍阻害化合物、またはそれらの生理学上許容される酸付加塩またはそれらのＮ−オキシドである腫瘍阻害化合物を含み、かつ特定活性成分の２〜８の調剤を含む腫瘍治療における使用のための組合せ調製。
２７．請求項１で特定された式Ｉの腫瘍阻害化合物、またはそれらの生理学上許容される酸付加塩またはそれらのＮ−オキシドの異なる投与量を有する別個の調剤を含む請求項２６に記載の組合せ調製。
２８．請求項１で特定された式Ｉの腫瘍阻害化合物、またはそれらの生理学上許容される酸付加塩またはそれらのＮ−オキシドである腫瘍阻害化合物を食み、かつ特定活性成分の２〜８の調剤を含み、ここで少なくとも２つの調剤は異なる量の活性成分を有する腫瘍治療における使用のための組合せ調製。
２９．式Ｉの化合物、またはそれらの塩またはＮ−オキシドの、２〜４の別々の調剤を含む請求項２８に記載の組合せ調製。
３０．式Ｉの化合物、またはそれらの塩またはＮ−オキシドの、４〜８の別々の調剤を含む請求項２８に記載の組合せ調製。
３１．第一の成分の宿主毒性を軽減するＤＮＡ−結合剤である更なる成分を含み、この更なる成分は、式Ｉの腫瘍阻害化合物、またはそれらの塩またはＮ−オキシドと同一調剤中に一緒に、或いは同時または逐次投与のために別々の調剤中に存在している請求項２３〜３０のいずれかに記載の組合せ調製。
３２．成分（ｉ）が、請求項１９〜２２のいずれかに特定される請求項２３〜３１のいずれかに記載の組合せ調製。
３３．頻繁に間隔をおいた複数の投与量での投与のための指示書とともに、癌治療のための分割投与量薬剤を含み、各投与量は、請求項１で特定された式Ｉの腫瘍阻害化合物、またはそれらの生理学上許容される酸付加塩またはそれらのＮ− オキシドを、薬剤調製上適切な担体と混合、或いは結合して含んでいるパック。
３４．治療上効果的な量の請求項１で特定された式Ｉの腫瘍阻害化合物、またはそれらの生理学上許容される酸付加塩またはそれらのＮ−オキシドを、癌を有する患者に、頻繁に間隔をおいた２回以上の投与からなる分割投与量スケジュールによって投与することによる癌の治療方法。
３５．治療上効果的な量の請求項１で特定された式Ｉの腫瘍阻害化合物、またはそれらの生理学上許容される酸付加塩またはそれらのＮ−オキシドを、癌を有する患者に、高血漿レベル、次いでレベルの低下、次いで高レベルを作りだす分割投与量スケジュールによって投与することによる癌の治療方法。
３６．治療上効果的な量の請求項１で特定された式Ｉの腫瘍阻害化合物、またはそれらの生理学上許容される酸付加塩またはそれらのＮ−オキシドを、癌を有する患者に、第二投与が、血液中の活性成分の含有量を維持するような、かつ活性成分レベルが低下した後となる第一投与からの間隔の後に行なわれ、次いで任意に、先の投与から対応する間隔で１回以上の更なる投与が行われる分割投与量スケジュールによって投与することによる癌の治療方法。
３７．治療上効果的な量の請求項１で特定された式Ｉの腫瘍阻害化合物、またはそれらの生理学上許容される酸付加塩またはそれらのＮ−オキシドを、多薬剤抵抗性を示す癌を有した患者に投与することによる癌の治療方法。
３８．患者に、ＤＮＡ−反応剤、メトトレキセート以外のＤＮＡ−合成阻害剤、細胞の分裂装置を崩壊させる薬剤、タモキシフェン、組織壊死因子、インターロイキンＩＩまたはインターフェロンから選択れる細胞毒性剤を、治療上効果的な量で投与し、かつ治療上効果的な量の請求項１で特定された式Ｉの腫瘍阻害化合物、またはそれらの生理学上許容される酸付加塩またはそれらのＮ−オキシドを投与することによる癌の治療方法。
３９．治療上効果的な量の請求項１で特定された式Ｉの腫瘍阻害化合物、またはそれらの生理学上許容される酸付加塩またはそれらのＮ−オキシドを、黒色腫または進行結腸癌を有した患者に投与することによる癌の治療方法。