RU2240793C1 - Противоопухолевое средство - Google Patents
Противоопухолевое средство Download PDFInfo
- Publication number
- RU2240793C1 RU2240793C1 RU2003135148/15A RU2003135148A RU2240793C1 RU 2240793 C1 RU2240793 C1 RU 2240793C1 RU 2003135148/15 A RU2003135148/15 A RU 2003135148/15A RU 2003135148 A RU2003135148 A RU 2003135148A RU 2240793 C1 RU2240793 C1 RU 2240793C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- compound
- agent
- effect
- dose
- cisplatin
- Prior art date
Links
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Предложено: применение трис-(2-гидроксиэтил)аммониевой соли 1-бензилиндолил-3-тиоуксусной кислоты, ранее известной как стабилизатор клеточных мембран, в качестве противоопухолевого средства, а также средства, тормозящего метастазирование. Изобретение расширяет арсенал средств заявленного назначения, а также потенцирует терапевтический эффект других противораковых препаратов. 5 табл.
Description
Изобретение относится к новым биологически активным веществам из класса алканкарбоновых кислот и может быть использовано в медицине и биологии в качестве основы для создания лекарственных препаратов.
Несмотря на существование в клинической практике более 60-ти противоопухолевых препаратов, эффективность большинства их них недостаточна и спектр онкологических заболеваний, чувствительных к химиотерапии, ограничен. Среди наиболее доступных и применяемых в настоящее время цитостатиков известны такие препараты, как цисплатин и 5-фторурацил, которые используются отдельно или в комплексной терапии рака желудка, рака толстой кишки, рака молочной железы, рака печени (гепатомы), меланомы и др. (Противоопухолевая химиотерапия. Справочник/Под ред. Н.И.Переводчиковой. - М., 1996; Safit J.T., Bonavida В. //Cancer Res. 1992. V.52. P.630; Михайлов И.Б.// Настольная книга врача по клинической фармакологии - руководство для врачей. - СПб. - 2001. С. 615).
Как и большинство препаратов, используемых для лечения злокачественных заболеваний, цисплатин и 5-фторурацил обладают высокой токсичностью - при их применении, как правило, наблюдаются тошнота, рвота, выраженные нарушения функций почек, нарушения функций нервной системы, угнетение кроветворения и т.д. (Машковский М.Д. Лекарственные средства. - М. - 2001. С. 425-428).
Разработка новых, более активных в отношении злокачественных новообразований лекарственных средств, эффективных при опухолях с первичной или приобретенной резистентностью к известным противораковым препаратам, является актуальным направлением научных исследований в области современной фармакологии и онкологии.
Целью изобретения является создание нового противоопухолевого средства.
В качестве противоопухолевого средства предлагается использовать гетероциклическое соединение - трис-(2-гидроксиэтил)аммониевая соль 1-бензилиндолил-3-тиоуксусной кислоты, которое обладает свойствами стабилизатора клеточных мембран (Клиническая эффективность и безопасность цефалоспориновых антибиотиков производства ООО ″АБОЛмед″. - Сборник трудов НИИКИ, АГМУ и МКБ. - Новосибирск. - 2002 г., стр. 179).
Сущность изобретения заключается в том, что была изучена противоопухолевая активность трис-(2-гидроксиэтил)аммониевая соль 1-бензилиндолил-3-тиоуксусной кислоты (далее по тексту - ″соединение″) в системе in vitro на клетках опухолей различного типа, а также в системе in vivo на линиях мышей, которым перевивали клетки опухолей.
В качестве контрольных препаратов для проверки противоопухолевой активности соединения использовались цисплатин и 5-фторурацил.
Проведенные исследования показали, что исследуемое соединение проявляет в системе in vitro и in vivo выраженные противоопухолевые свойства.
В работе использовали клеточные опухолевые линии (Р 815, В16, L1210, Г27) и здоровых половозрелых животных - мыши С57В1/6 и СВА обоего пола, 8-, 10-недельного возраста, массой тела 18-20 г (разброс в группах животных по исходной массе тела не превышал ±10%). Контрольные и опытные животные были получены одновременно из одного питомника ("Рассвет", г.Томск). До и в период эксперимента контрольные и опытные животные содержались в виварии в одинаковых условиях: в стандартных пластиковых клетках с мелкой древесной стружкой (не более 10 особей в одной клетке) на стандартном рационе. Все исследования проводились в одно и то же время суток (утром).
Пример 1. Оценка противоопухолевых свойств соединения in vitro
Оценка противоопухолевых свойств соединения проводилась 3H-тимидиновым методом на клетках мастоцитомы Р 815, меланомы В16, лимфомы L1210 и гепатомы Г27. Клетки засевали в концентрации 10×103 лунку, инкубировали с соединением в течении 24 часов, за 6 часов до конца инкубации вносили 1 мкКи Н3-тимидина. По окончании инкубации клетки собирали на стеклянно-волокнистые фильтры ("Flow Lab") с помощью аппарата Harvester (′Titertek′). Результаты выражали в имп/мин включенного тимидина на 10×103 клеток (средние данные по триплету). Степень подавления роста опухолевых клеток под влиянием тестируемого соединения вычисляли по формуле: N=(опыт/контроль)·100%. В таблицах представлены данные по ингибиции пролиферативной активности опухолевых клеток под действием соединения относительно контрольных значений пролиферативной активности этих клеток.
Соединение испытывалось в дозах 5, 25, 50, 75, 100, 150 и 300 мкг/мл. В качестве контрольного противоопухолевого препарата использовали 5-фторурацил (5-ФУ) в дозе 5, 25 и 50 мкг/мл.
В таблице 1 и 2 представлены данные по цитотоксическому эффекту соединения in vitro на опухолевые клетки различного генеза.
Установлено, что в системе in vitro соединение оказывает дозозависимый цитотоксический (ингибирующий) эффект в отношении роста опухолевых клеток всех 4-х типов, причем максимальный эффект (89-99% подавления клеточного роста) наблюдался при дозах соединения 150-300 мкг/мл. В диапазоне доз от 5 до 50 мкг/мл соединение проявляло значительно больший ингибирующий эффект в отношении клеточных линий В17 и Г27, по сравнению с известным препаратом - 5-фторурацилом.
Таким образом, согласно результатам проведенных исследований в системе in vitro можно утверждать, что трис-(2-гидроксиэтил)аммониевая соль 1-бензилиндолил-3-тиоуксусной кислоты является новым высокоэффективным средством, ингибирующим рост опухолевых клеток, которое в сравнимых дозах значительно превышает аналогичное действие 5-фторурацила.
Пример 2. Оценка противоопухолевых свойств соединения in vivo.
1. Влияние соединения на метастазирование клеток меланомы.
Клетки меланомы В16 внутривенно перевивали мышам C57BL/6 в дозе 200×103мл.
Соединение в разных дозах вводили в течение 10-ти дней один раз в сутки внутрибрюшинно ежедневно (начиная с 1-го дня после перевивки меланомы В16). Проводили учет метастазов в легких на 15 день после перевивки клеток опухоли. В таблице 3 представлены данные по влиянию соединения на метастазирование клеток меланомы В16 в легкие.
Как видно из представленных в таблице 3 данных, соединение проявляет выраженные антиметастатические свойства в отношении клеток меланомы В16 в дозе 25 мг/кг.
2. Влияние соединения на метастазирование клеток гепатомы Г27 в сравнении с цисплатином
Мышам линии СВА внутривенно вводили клетки гепатомы Г27 в дозе 100×103/мл. Учет метастазов в легких проводили на 26 день после перевивки опухоли. Для ингибиции процесса роста метастазов использовали цисплатин в дозе 5 мг/кг и соединение в дозе 10, 25 и 100 мг/кг. Цисплатин и соединение вводились один раз в сутки внутривенно ежедневно в течение 6 дней подряд, начиная со дня перевивки опухоли.
Как видно из таблицы 4, соединение в дозе 25 и 100 мг/кг, вводимое ежедневно внутривенно в течение 6 дней на 35% и 38% соответственно ингибирует процесс образования метастазов клеток гепатомы Г27 в легких, в то время как цисплатин в равнозначной терапевтической дозе (исходя из LD50 однократная доза цисплатина 5 мг/кг соответствует однократной дозе изучаемого соединения 100-250 мг/кг ) тормозит образование метастазов на 23,5% (т.е. в 1,6 раза менее эффективно).
3. Влияние комбинированного применения соединения с цисплатином на процесс метастазирования меланомы В 16 в легких
Клетки меланомы В16 внутривенно перевивали мышам C57BL/6 в дозе 100×103/мл. При введении комбинации цисплатин + соединение использовали следующие дозы для каждого препарата (2,5 мг/кг цисплатина + 50 мг/кг соединения). Комбинацию препаратов вводили ежедневно один раз в сутки в течение 6-ти дней, начиная с первого дня после перевивки опухоли. В качестве альтернативы комбинации использовали цисплатин в дозе 5 мг/кг, а соединение в дозе 100 мг/кг.
Учет количества метастазов в легких проводили на 15 день после перевивки клеток опухоли. В таблице 5 представлены данные по влиянию комбинации цисплатин + соединение на процесс метастазирования клеток меланомы В16 в легких.
Как видно из представленных в табл. 5 данных, введение цисплатина в дозе 5 мг/кг на 49% тормозит метастазирование меланомы В 16 в легкие; введение соединения в дозе 100 мг/кг - на 26% соответственно, а комбинация цисплатина с соединением в половинных дозах - на 69% соответственно. Т.е. на модели метастазирования меланомы В 16 в легкие выявляется потенцирующий эффект комбинированного применения широко используемого в клинической онкологии препарата цисплатин и нового соединения - эффект комбинации меньше суммарного эффекта обоих комбинатов, но выше, чем при введении каждого из них. Учитывая то, что в изученной комбинации, доза высокотоксичного цисплатина была в два раза меньше по сравнению с терапевтической, предлагаемое соединение можно рассматривать в качестве перспективного противоопухолевого соединения для сочетанного применения с известными противораковыми средствами с целью уменьшения их терапевтической дозы (т.е. уменьшения вероятности проявления нежелательных побочных эффектов) и одновременного повышения противоопухолевого действия.
Проведенные в системах in vitro и in vivo исследования позволяют констатировать наличие у трис-(2-гидроксиэтил)аммониевая соль 1-бензилиндолил-3-тиоуксусной кислоты наличие выраженной противоопухолевой активности. Данное соединение перспективно как самостоятельное противоопухолевое средство нового класса, так и как средство для комбинированного использования с другими противораковыми препаратами с целью потенцирования терапевтического эффекта.
Claims (1)
- Применение трис-(2-гидроксиэтил)аммониевой соли 1-бензилиндолил-3-тиоуксусной кислоты в качестве противоопухолевого средства.
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
RU2003135148/15A RU2240793C1 (ru) | 2003-12-02 | 2003-12-02 | Противоопухолевое средство |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
RU2003135148/15A RU2240793C1 (ru) | 2003-12-02 | 2003-12-02 | Противоопухолевое средство |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2240793C1 true RU2240793C1 (ru) | 2004-11-27 |
Family
ID=34311355
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2003135148/15A RU2240793C1 (ru) | 2003-12-02 | 2003-12-02 | Противоопухолевое средство |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
RU (1) | RU2240793C1 (ru) |
Cited By (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2006060456A2 (en) * | 2004-11-30 | 2006-06-08 | Plexxikon, Inc. | Indole derivatives for use as ppar ppar active compounds |
WO2007073231A1 (fr) * | 2005-12-23 | 2007-06-28 | Victor Lvovoch Limonov | Agent pour traiter des maladies tumorales, procede de fabrication correspondant et procede pour traiter des maladies tumorales |
EA014434B1 (ru) * | 2008-08-29 | 2010-12-30 | Лимонова, Анастасия Викторовна | Фармацевтическая композиция с иммунодепрессивным и противоопухолевым действием, способ ее получения |
US8053463B2 (en) | 2007-03-08 | 2011-11-08 | Plexxikon Inc. | PPAR active compounds |
RU2519186C2 (ru) * | 2009-03-04 | 2014-06-10 | Оцука Фармасьютикал Ко., Лтд. | Производное соединение холестанола для комбинированного применения |
RU2541130C1 (ru) * | 2013-12-25 | 2015-02-10 | Федеральное государственное бюджетное учреждение "Научно-исследовательский институт биохимии" Сибирского отделения Российской академии медицинских наук (ФГБУ "НИИ биохимии" СО РАМН) | Противоопухолевое средство |
-
2003
- 2003-12-02 RU RU2003135148/15A patent/RU2240793C1/ru not_active IP Right Cessation
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
СТРОКИН Ю.В. и др. Синтез и биологическая активность производных гидразидов гетерилуксусных и тиоуксусных кислот "Химико-фармацевтический журнал", 1990, т.24, №7, с. 45-48. * |
Cited By (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2006060456A2 (en) * | 2004-11-30 | 2006-06-08 | Plexxikon, Inc. | Indole derivatives for use as ppar ppar active compounds |
WO2006060456A3 (en) * | 2004-11-30 | 2006-09-21 | Plexxikon Inc | Indole derivatives for use as ppar ppar active compounds |
JP2008521829A (ja) * | 2004-11-30 | 2008-06-26 | プレキシコン,インコーポレーテッド | Ppar活性化合物 |
US7531568B2 (en) | 2004-11-30 | 2009-05-12 | Plexxikon, Inc. | PPAR active compounds |
WO2007073231A1 (fr) * | 2005-12-23 | 2007-06-28 | Victor Lvovoch Limonov | Agent pour traiter des maladies tumorales, procede de fabrication correspondant et procede pour traiter des maladies tumorales |
US8053463B2 (en) | 2007-03-08 | 2011-11-08 | Plexxikon Inc. | PPAR active compounds |
EA014434B1 (ru) * | 2008-08-29 | 2010-12-30 | Лимонова, Анастасия Викторовна | Фармацевтическая композиция с иммунодепрессивным и противоопухолевым действием, способ ее получения |
RU2519186C2 (ru) * | 2009-03-04 | 2014-06-10 | Оцука Фармасьютикал Ко., Лтд. | Производное соединение холестанола для комбинированного применения |
RU2541130C1 (ru) * | 2013-12-25 | 2015-02-10 | Федеральное государственное бюджетное учреждение "Научно-исследовательский институт биохимии" Сибирского отделения Российской академии медицинских наук (ФГБУ "НИИ биохимии" СО РАМН) | Противоопухолевое средство |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2605335C2 (ru) | Комбинированная терапия противоопухолевым алкалоидом | |
US20200261403A1 (en) | Combination of micheliolide derivatives or nanoparticles with ionizing radiation and checkpoint inhibitors for cancer therapy | |
US20210085649A1 (en) | Methods and use of compounds that bind to rela of nf-kb | |
RU2240793C1 (ru) | Противоопухолевое средство | |
CA2640509C (en) | Use of gallium(iii) complexes for the treatment of melanomas | |
RU2319491C1 (ru) | Противоопухолевая, антибактериальная и антивирусная фармацевтическая композиция (ее варианты) | |
CN109528731B (zh) | 具有协同作用治疗多发性骨髓瘤的药物组合物及其应用 | |
JP7311177B2 (ja) | A-NOR-5αアンドロスタン薬物と抗がん薬物との併用 | |
JP2011500650A (ja) | 改良された抗腫瘍治療 | |
US6881751B2 (en) | Medicament containing platinum complex compounds and the use thereof | |
CN110664807B (zh) | 一种具有协同抗黑色素瘤功效的药物组合物及其应用 | |
JPWO2009096245A1 (ja) | 医薬組成物又は組合せ剤 | |
EP3564246A1 (en) | A gold(iii) complex, a conjugate of the gold(iii) complex, a pharmaceutical composition comprising the gold(iii) complex and uses and a process for preparing the gold(iii) complex | |
KR101964169B1 (ko) | 항종양성 백금 착체를 함유하는 항종양제 및 항종양 효과 증강제 | |
RU2253446C1 (ru) | Противоопухолевое средство | |
KR20160038895A (ko) | 암 화학 요법시의 부작용 경감제 | |
RU2455011C1 (ru) | Противоопухолевое средство | |
RU2354376C1 (ru) | Средство, препятствующее развитию депрессии эритроидного ростка кроветворения при введении цитостатика | |
RU2623034C1 (ru) | Противоопухолевое средство | |
CN107921134B (zh) | 肿瘤基因甲基化调节剂的新用途及抗肿瘤药物 | |
JPH02235813A (ja) | 抗腫瘍剤 | |
CN114945364A (zh) | 用于癌症治疗的组合及其应用 | |
US20050101534A1 (en) | Compositions and methods for treating or preventing hearing impairment | |
JPWO2015152409A1 (ja) | タキサン系化合物を含有する抗腫瘍剤及び抗腫瘍効果増強剤 | |
CN112891355A (zh) | 奥卡西平与5-氟尿嘧啶联合用药在制备治疗胃癌药物中的应用 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20111203 |