JPH02235813A - 抗腫瘍剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は新規な抗腫瘍剤に関する。

従来技術 従来ヒトの悪性腫瘍を治療するために種々の抗腫瘍剤例
えばアルキル化剤、代謝拮抗物質、植物アルカロイド、
抗生物質などが用いられている。

発明が解決しようとする問題 然し乍ら公知のこれら化学療法剤は、有効な効果が認め
られているにも拘らず、生体に対する重篤な副作用のた
め治療効果を全う出来ないという問題がある。中でも生
体内において活性酸素を発生するタイプの抗腫瘍性物質
例えばキノン系抗生物質、ネオカルチノスタチン、ブレ
オマイシン、ペプロマイシン、シスプラチン、カルボプ
ラチン、ＣＨＩＰ，ＤＡＣＣＰ，スビロブラチン等を担
がん生体に投与すると、担がん生体自体の活性酸素消去
能が低下している為に、生体内において発生する活性酸
素を消去できず、これに起因する重篤な副作用がしばし
ば発生する。

従って本発明の目的は、高い抗腫瘍活性を有しかつ低毒
性で副作用もすくなく安定で使いやすい抗腫瘍剤を提供
することにある。

本発明の他の目的は、生体内において活性酸素を発生す
るタイプの抗腫瘍性物質と併用してその副作用を低減せ
しめ得る抗腫瘍剤を提供することにある。

問題点を解決するための手段 本発明は２−０−オクタデシルアスコルビン酸、その薬
理的に許容される塩および生体内において２−０−オク
タデシルアスコルビン酸を生成する物質から選ばれる少
なくとも１種を含有することを特徴とする抗腫瘍剤、な
らびに２−０−オクタデシルアスコルビン酸、その薬理
的に許容される塩および生体内において２一〇−オクタ
デシルアスコルビン酸を生成する物質から選ばれる少な
くとも１種と生体内において活性酸素を発生するタイプ
の抗腫瘍性物質との組合わせを特徴とする抗腫瘍剤に係
わるものである。

本発明において用いられる２−０−オクタデシルアスコ
ルビン酸（以下ｒＯＡＡＪという）は、活性酸素種及び
有機ラジカルの消去作用を有する化合物として知られて
いる［ケイ．カトウら、ジャーナル　オブ　ザ　メディ
カル　ケミストリー３１．ｐ７９３　（１９８８）］。

従来フリーラジカルの消去作用を有する低分子化合物と
してアスコルビン酸、α一トコフェノール、システィン
、還元型グルタチオンなどが知られている［大柳善彦、
スーパーオキサイドと医学、１９８１、共立出版］が、
これらには有力な抗癌作用はないとされている。ＯＡＡ
についてもこれ迄抗腫瘍活性を有するとの報告はなく、
ＯＡＡが斯かる活性を有することは本発明者により始め
て明かにされた所である。

また本発明者の研究によれば、ＯＡＡは生体内において
活性酸素を生成するタイプの抗腫瘍性物質と併用投与す
ると該物質の副作用を低減せしめ優れた抗腫瘍効果が得
られることが見出された。

本発明に於で用いられるＯＡＡは、既知の化学療法剤に
比較して著るしく低毒性である。例えばＯＡＡをマウス
に投与した場合のＬＤ５０は経口で雄４　０　０　０　
ｍｇ／　ｋｇ，雌３　４　０　０　ｍｇ／　ｋｇ，皮下
で雄雌４　０　０　０　ｍｇ／　ｋｇ，腹腔内で雄２　
０　０　０　ｍｇ／　ｋｇ，雌１　７　０　０ｍｇ／ｋ
ｇである。従って従来の抗腫瘍剤の如く重篤な副作用を
伴うことなく安全に使用できる。加えて低分子化合物で
あり、経口投与が可能で使用が容易である。

上記ＯＡＡは酸の形態で或はその薬理的に許容される塩
の形態で、或は生体内に於てＯＡＡを生成するＯＡＡの
誘導体の形態で使用され得る。上記三形態のＯＡＡ化合
物は何れも単独で抗腫瘍活性を発現する。従って本発明
はＯＡＡ化合物の少くとも１種を有効成分として含有す
る抗腫瘍剤の発明を包含する。本発明の殊に好ましい態
様は、上記ＯＡＡ化合物を生体内に於で活性酸素を発生
するタイプの抗腫瘍性物質と組合わせて有効成分として
用いることであり、これにより活性酸素発生型腫瘍性物
質の毒性を低減せしめ、その副作用を減少せしめ得る。

斯かる活性酸素発生型抗腫瘍性物質としては塩酸ドキソ
ルビシン、塩酸ダウノルビシン、アクラシノマイシンＡ
１４′一エピドキソルビシン、４’　−０−テトラヒド
口ビラニルアドリアマイシン、マイトマイシン０１カル
ボコン等のキノン系抗生物質、ネオカルチノスクチン、
プレオマイシン、ペブロマイシン、シスプラチン、カル
ボプラチン、ＣＨＩ　Ｐ，ＤＡＣＣＰ，スピロプラチン
等生体内に於で活性酸素を発生する公知の各種抗腫瘍性
物質が用いられる。

本発明の抗腫瘍剤は通常有効成分化合物を薬理学的に許
容されうる担体もしくは賦形剤と混合してなる医薬組成
物として経口または非経口的に用いられる。たとえばＯ
ＡＡと活性酸素発生型抗腫瘍剤との併用系では、各有効
成分化合物を予め水溶液としたもの、各有効成分化合物
を凍結乾燥することによって固型状の混合物としたもの
、それぞれの水溶液としたものを凍結乾燥することによ
ってそれぞれの固型状のものとしたもの、いずれかが水
溶液で別の有効成分が凍結乾燥することによって固型状
のものとしたものなどの形態が挙げられる。有効成分化
合物がＯＡＡの単独系である場合には、ＯＡＡ化合物の
少くとも１種を上記と同様にして液状や固形状とすれば
よい。本発明の抗腫瘍剤は、これらの有効成分化合物を
公知の製剤学的製造法に準じ、所望により製剤学的に許
容されうる希釈剤、賦形剤などを用いて製剤化できる。

この際ＯＡＡ化合物と活性酸素発生型抗腫瘍性物質の併
用系では、両者有効成分化合物を希釈剤や賦形剤を用い
て混合して一剤として投与できる。またそれぞれの有効
成分を別途、所望により製剤学的に許容されうる希釈剤
、賦形剤などを用い製剤化し、用時希釈剤などを用いて
一剤として投与することができる。更に、前記したよう
にそれぞれの別途製剤化したものを、別個に、同時に、
また時間差をおいて、同一対象に対して同一経路又は異
なった経路で投与する剤型とすることもできる。本発明
の抗腫瘍剤が溶液である場合は、水溶剤（例えは蒸留水
）、水溶性溶剤（例えば、生理的食塩水、リンゲル液）
、油性溶剤（例えば、ゴマ油、オリーブ油）等の溶剤、
または所望により溶解補助剤（例えば、サリチル酸ナト
リウム、酢酸ナトリウム）、緩衝剤（例えば、ブドウ糖
、転化糖）、安定剤（例えば、ヒト血清アルブミン、ポ
リエチレングリコール）、保存剤（例えばベンジルアル
コール、フェノール）、無痛化剤（クリえば、塩化ペン
ザルコニウム、塩酸プロ力イン）等の添加剤を用いて常
套手段により製造される。

経口投与のための組成物としては、更に錠剤、丸剤、顆
粒剤、散剤、カプセル剤、シロップ剤、乳剤、懸濁剤等
が挙げられる。斯かる組成物はそれ自体公知の方法によ
って製造され、担体もしくは賦形剤として乳糖、でんぷ
ん、蔗糖、ステアリン酸マグネシウム等が用いられる。

非経口投与のためには、例えば注射剤、坐剤などとする
ことができる。注射剤としては例えば静脈内注射剤、皮
下注射剤、皮内注射剤、筋肉内注射剤、点滴注射剤など
として用いられる。注射液は通常適当なアンプルに充填
されて提供される。

直腸内投与にも用いられる坐剤はそれ自体公知の方法で
調製される。

本発明の抗腫瘍剤は補乳動物（例えば、マウス、ネコ、
イヌ、牛、馬、羊、山羊、家兎、ヒト）の腫瘍の治療ま
たは予防に有用であり、例えば腫瘍を保持する補乳動物
の延命に著効を奏する。斯かる対象疾患としては各種白
血病、悪性リンパ腫、骨肉腫、悪性黒色腫、悪性絨毛上
皮腫、筋肉腫、卵巣癌、子宮癌、前立腺癌、膵癌、胃並
びに腸などの消化器癌、肝癌、膀胱癌、華丸腫瘍、セミ
ノーム、皮膚癌、肺癌、食道癌、頭頚部腫瘍、脳腫瘍な
どが挙げられる。

本発明の抗腫瘍剤を投与するには、該組成物が水溶性の
ものである場合には、そのまま注射用溶液として用いる
。該組成物が凍結乾燥により固型状のものである場合に
は、蒸留水もしくは生理的食塩水などを用いて溶解し注
射用溶解液として用いる。尚所望により前記したと同様
の単糖類、糖アルコール類、アミノ酸などを含有し、前
記と同様にｐＨＸＩＸ！整された溶解液で溶解したのち
使用することもできる。

本発明の抗腫瘍剤の投与に際して、ＯＡＡ化合物の使用
量は、その使用方法、対象とする腫瘍などにより異なる
が、０．　　０　１〜１　０　０ｍｇ／ｋｇ程度で用い
ることが望まし《、殊に０．１〜５０ｍｇ／ｋｇ程度用
いるのがより好ましい。ＯＡＡ化合物と活性酸素発生型
抗腫瘍性物質との併用系では、前者は上記範囲の使用量
とし、後者はその種類によって異なるが、現在の用母で
用いればよい。例えば注射剤として投与する際には、マ
ウスには１日当り約０．１〜５００ｍｇ／ｋｇが好まし
く、マウス以外の補乳動物には約０．０１〜１００ｍｇ
／ｋｇが好ましい。

本発明の抗腫瘍剤はヒトを含む咄乳動物に経口的または
非経口的に投与することができる。

本発明の抗腫瘍剤においてＯＡＡ化合物と活性酸素発生
型抗腫瘍剤との併用系で両者を別途製剤化したものを同
時に同一対象に投与することができる。この場合の時間
差としては、例えば約６時間から７２時間間隔でもよい
が、好ましくは約６時間から２４時間以内がよい。

以下に参考例、実験例及び実施例を示し、本発明を具体
的に説明するが、本発明はこれらに限定されるものでは
ない。

実験例１　抗腫瘍作用並びに毒性緩和についての実験 体重約２０ｇの雄Ｃ３Ｈ／Ｈｅマウスの腹腔内にＩ　Ｘ
　１　０６個のフジモト腹水癌（ＦＡＴ）細胞を移植し
、腫瘍移植後２日目より隔日３回ＯＡＡを皮下投与し、
プレオマイシン（ＢＬＭ）は腫瘍移植後１日目より隔日
３回腹腔内投与した。ＯＡＡはアラビアゴムを用いて生
理食塩水に懸濁し、投与液量として０．５柁／２０ｇマ
ウス体重となるように調製し、ＢＬＭは市販の薬物を生
理食塩水を用いて希釈し、投与液全として０，５ｍｅ／
２０ｇマウス体重となるように調製した。

抗腫瘍効果の評価は腫瘍を移植したマウスの生存期間を
観察し、薬物投与群（Ｔ）と薬物無処理対照群（Ｃ）の
平均生存数より延命率（Ｔ／Ｃ％）を求めて行った。尚
薬物の１日当りの投与量はマウス体重当りの薬物重ｆｆ
ｉ　（　ａ＋ｇ　／　ｋｇ　）で表わした。

第１表に実験成績を示した。

実施例１ （錠剤） ２−０−オクタデシルアスコルビン酸　５０■コーンス
ターチ　　　　　　　　　　　９０ｍｇラクトース　　
　　　　　　　　　　　２５ｍｇヒドロキシブ口ピルセ
ルロース　　　　２５ｍｇマグネシウムステアレート　
　　　　　　５ＩＩｌｇ（１錠あたり） ２−０−オクタデシルアスコルビン酸５０ｇにコーンス
ターチ９０ｇ１ラクトース２５ｇ及びヒドロキシプ口ピ
ルセルロース２５ｇを加えて顆粒化し、マグネシウムス
テアレート５ｇを加えて打錠して錠剤を得た。

（以　上）

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. （１）２−０−オクタデシルアスコルビン酸、その薬理
   的に許容される塩および生体内において２−０−オクタ
   デシルアスコルビン酸を生成する物質から選ばれる少な
   くとも１種を含有することを特徴とする抗腫瘍剤。
2. （２）２−０−オクタデシルアスコルビン酸、その薬理
   的に許容される塩および生体内において２−０−オクタ
   デシルアスコルビン酸を生成する物質から選ばれる少な
   くとも１種と生体内において活性酸素を発生する抗腫瘍
   性物質との組合わせを特徴とする抗腫瘍剤。