JP3064815B2 - ミエローマ系腫瘍抗癌剤 - Google Patents
ミエローマ系腫瘍抗癌剤Info
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- myeloma
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Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、抗癌剤に関し、さらに
詳細に言えば、Ｎ−アセチル−Ｌ−システイン（以下、
ＮＡＣと略記することがある）を有効成分として含有す
ることを特徴とするミエローマ系腫瘍抗癌剤に関する。
詳細に言えば、Ｎ−アセチル−Ｌ−システイン（以下、
ＮＡＣと略記することがある）を有効成分として含有す
ることを特徴とするミエローマ系腫瘍抗癌剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】癌の薬物療法においては、化学療法剤が
しばしば使用されているが、その多くは抗癌作用はある
が副作用も強く、副作用発現により投与が制限される場
合がある。そのため、癌化学療法剤の効果が不十分であ
ったり、全く効果を示さない場合もある。
しばしば使用されているが、その多くは抗癌作用はある
が副作用も強く、副作用発現により投与が制限される場
合がある。そのため、癌化学療法剤の効果が不十分であ
ったり、全く効果を示さない場合もある。
【０００３】特に、ミエローマは予後の悪い癌として知
られており、臨床ではメルファラン、シクロフォスファ
ミド、プレドニゾロンなどが治療に用いられているが、
十分な治療効果が得られていないというのが現状であ
る。
られており、臨床ではメルファラン、シクロフォスファ
ミド、プレドニゾロンなどが治療に用いられているが、
十分な治療効果が得られていないというのが現状であ
る。
【０００４】本発明の抗癌剤に有効成分として含有され
るＮＡＣは、活性酸素のスカベンジャーとして作用し、
また、細胞内に取り込まれ、システインに変わり、グル
タチオン（以下、ＧＳＨと略記することがある）の材料
となるという２つの主な活性があると考えられている。
したがって、ＮＡＣは、何らかの理由で低下した細胞内
ＧＳＨ濃度を回復させる。エイズ患者では、血中のシス
テイン含量が低下していることが観察されている。ＮＡ
Ｃは、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ；tumor necrosisfactor)
やホルボールエステル（ＴＰＡ）刺激によるヒトＴ細胞
におけるＨＩＶ（Human Immunodeficiency Virus）の増
殖を抑制し、その理由として、核内転写因子ＮＦ−ｋＢ
の活性化を抑制することが示唆されている。以上のこと
から、ＮＡＣはエイズ患者に症状改善のための治療薬と
して投与されている。
るＮＡＣは、活性酸素のスカベンジャーとして作用し、
また、細胞内に取り込まれ、システインに変わり、グル
タチオン（以下、ＧＳＨと略記することがある）の材料
となるという２つの主な活性があると考えられている。
したがって、ＮＡＣは、何らかの理由で低下した細胞内
ＧＳＨ濃度を回復させる。エイズ患者では、血中のシス
テイン含量が低下していることが観察されている。ＮＡ
Ｃは、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ；tumor necrosisfactor)
やホルボールエステル（ＴＰＡ）刺激によるヒトＴ細胞
におけるＨＩＶ（Human Immunodeficiency Virus）の増
殖を抑制し、その理由として、核内転写因子ＮＦ−ｋＢ
の活性化を抑制することが示唆されている。以上のこと
から、ＮＡＣはエイズ患者に症状改善のための治療薬と
して投与されている。
【０００５】ＮＡＣに関しては、次のことも知られてい
る。(1) １つは、エールリッヒ腹水癌を移植されたマウ
スに関するものである。ＤＯＸ(doxorubicin) は、この
ようなマウスを顕著に延命するが心臓毒性を示すとこ
ろ、ＮＡＣは、ＤＯＸの心臓毒性からマウスを保護する
が、ＤＯＸに併用された場合でもまた併用されずに単独
で投与された場合でも、延命効果を呈さず、従って抗腫
瘍効果もない、ということである(Olson RD,Stroo WE a
nd Boerth RC, Dept. Pediatrics, Univ. SouthAlabama
Sch. Medicine, Mobile, AL; INFLUENCE OF N-ACETYLC
YSTEINE ON THEANTITUMOR ACTIVITY OF DOXORUBICIN (S
emin Oncol; 10(1, Suppl 1); 29-34(1983). (2) ま
た、特開昭５８−１１８５９５（１９８３）には、ＮＡ
Ｃは化学療法剤と併用することにより化学療法剤の毒性
を軽減しうることが開示されているものの、しかし、Ｎ
ＡＣが単独で抗癌剤として使用可能であることは開示さ
れていない。(3) さらに、ヒトメラノーマ（黒色腫）細
胞に関するものがある。ＮＡＣがｉｎ ｖｉｔｒｏでこ
のような腫瘍細胞に対して癌増殖抑制作用を示すことは
報告されている(Eszter Karg et al., Pigment Cell Re
search 3: 11〜15(1990)。
る。(1) １つは、エールリッヒ腹水癌を移植されたマウ
スに関するものである。ＤＯＸ(doxorubicin) は、この
ようなマウスを顕著に延命するが心臓毒性を示すとこ
ろ、ＮＡＣは、ＤＯＸの心臓毒性からマウスを保護する
が、ＤＯＸに併用された場合でもまた併用されずに単独
で投与された場合でも、延命効果を呈さず、従って抗腫
瘍効果もない、ということである(Olson RD,Stroo WE a
nd Boerth RC, Dept. Pediatrics, Univ. SouthAlabama
Sch. Medicine, Mobile, AL; INFLUENCE OF N-ACETYLC
YSTEINE ON THEANTITUMOR ACTIVITY OF DOXORUBICIN (S
emin Oncol; 10(1, Suppl 1); 29-34(1983). (2) ま
た、特開昭５８−１１８５９５（１９８３）には、ＮＡ
Ｃは化学療法剤と併用することにより化学療法剤の毒性
を軽減しうることが開示されているものの、しかし、Ｎ
ＡＣが単独で抗癌剤として使用可能であることは開示さ
れていない。(3) さらに、ヒトメラノーマ（黒色腫）細
胞に関するものがある。ＮＡＣがｉｎ ｖｉｔｒｏでこ
のような腫瘍細胞に対して癌増殖抑制作用を示すことは
報告されている(Eszter Karg et al., Pigment Cell Re
search 3: 11〜15(1990)。
【０００６】しかしながら、ＮＡＣがミエローマ系腫瘍
に対して抗癌作用を有することについては、示唆さえも
されるところがない。
に対して抗癌作用を有することについては、示唆さえも
されるところがない。
【０００７】
【課題を解決するための手段】本発明者は、抗癌剤、特
にミエローマ系腫瘍に対して顕著な抗癌作用を有する抗
癌剤を開発すべく鋭意研究を重ねた結果、ｉｎ ｖｉｔ
ｒｏ実験系において、ＮＡＣがミエローマ系腫瘍細胞の
増殖を抑制すること、また、ｉｎ ｖｉｖｏ実験系にお
いて、ミエローマ系腫瘍を移植したマウスの腫瘍増殖を
抑制し、生存期間を延長させることを見いだし、この知
見に基づいて本発明を完成するに至った。
にミエローマ系腫瘍に対して顕著な抗癌作用を有する抗
癌剤を開発すべく鋭意研究を重ねた結果、ｉｎ ｖｉｔ
ｒｏ実験系において、ＮＡＣがミエローマ系腫瘍細胞の
増殖を抑制すること、また、ｉｎ ｖｉｖｏ実験系にお
いて、ミエローマ系腫瘍を移植したマウスの腫瘍増殖を
抑制し、生存期間を延長させることを見いだし、この知
見に基づいて本発明を完成するに至った。
【０００８】すなわち、本発明は、ＮＡＣを有効成分と
して含むことを特徴とするミエローマ系腫瘍に対する抗
癌剤に関する。
して含むことを特徴とするミエローマ系腫瘍に対する抗
癌剤に関する。
【０００９】まず、本発明の抗癌剤による治療の対象と
なるミエローマ系腫瘍とは抗体産生細胞が腫瘍化したも
ので、ミエローマと他の細胞が融合したハイブリドーマ
等も含まれる。患者としては、多発性骨髄腫、形質細胞
腫などの悪性腫瘍患者のほか、良性のＭ蛋白血症、高ガ
ンマグロブリン血症、キャッスルマン症候群などの免疫
グロブリン異常症患者なども含まれる。
なるミエローマ系腫瘍とは抗体産生細胞が腫瘍化したも
ので、ミエローマと他の細胞が融合したハイブリドーマ
等も含まれる。患者としては、多発性骨髄腫、形質細胞
腫などの悪性腫瘍患者のほか、良性のＭ蛋白血症、高ガ
ンマグロブリン血症、キャッスルマン症候群などの免疫
グロブリン異常症患者なども含まれる。
【００１０】因みに、ミエローマ系腫瘍の多くはＩＬ−
６などのサイトカインに依存的増殖をすることから、こ
れらのサイトカイン依存的増殖をｉｎ ｖｉｔｒｏ、ｉ
ｎｖｉｖｏで抑制する物質はミエローマ系腫瘍に対して
抗癌作用を持つと考えられる。
６などのサイトカインに依存的増殖をすることから、こ
れらのサイトカイン依存的増殖をｉｎ ｖｉｔｒｏ、ｉ
ｎｖｉｖｏで抑制する物質はミエローマ系腫瘍に対して
抗癌作用を持つと考えられる。
【００１１】本発明の抗癌剤の有効成分として用いられ
るＮＡＣは公知の物質として周知であり、その製造法に
制限されるものでないことはもちろんである。
るＮＡＣは公知の物質として周知であり、その製造法に
制限されるものでないことはもちろんである。
【００１２】本発明の抗癌剤を使用するにあたり、投与
量、投与部位、投与間隔、投与期間などは投与対象の患
者の性別、年齢、体重、病状、併用することもある他の
薬物や治療法の種類などを考慮して決定される。また、
本発明の抗癌剤の剤形には特別の制限はなく、有効成分
であるＮＡＣは、公知の製剤学的製造法に準じ、ヒトの
医薬用に適した医薬製剤としての形態を取るために必要
な製剤担体や賦形剤を、さらには必要に応じて安定剤、
吸着防止剤などを含ませた製剤の形とすることができ
る。
量、投与部位、投与間隔、投与期間などは投与対象の患
者の性別、年齢、体重、病状、併用することもある他の
薬物や治療法の種類などを考慮して決定される。また、
本発明の抗癌剤の剤形には特別の制限はなく、有効成分
であるＮＡＣは、公知の製剤学的製造法に準じ、ヒトの
医薬用に適した医薬製剤としての形態を取るために必要
な製剤担体や賦形剤を、さらには必要に応じて安定剤、
吸着防止剤などを含ませた製剤の形とすることができ
る。
【００１３】本発明の抗癌剤は、例えば、注射剤の形で
投与する場合、通常成人１回当たりＮＡＣに換算して
０．２〜１０，０００ｍｇ、好ましくは、１０〜１，０
００ｍｇを１日１回連日乃至１週間に１〜７回の頻度で
投与すればよい。
投与する場合、通常成人１回当たりＮＡＣに換算して
０．２〜１０，０００ｍｇ、好ましくは、１０〜１，０
００ｍｇを１日１回連日乃至１週間に１〜７回の頻度で
投与すればよい。
【００１４】投与は、例えば、静脈内、皮下、腹腔内、
経口投与などによることができ、投与法にも特別の制限
はない。
経口投与などによることができ、投与法にも特別の制限
はない。
【００１５】
【実施例】以下、本発明を実施例を挙げてさらに詳しく
説明するが、本発明の範囲は以下の実施例によってなん
ら限定されるものではない。
説明するが、本発明の範囲は以下の実施例によってなん
ら限定されるものではない。
【００１６】実施例１（ミエローマ系細胞に対するｉｎ
ｖｉｔｒｏ抗腫瘍試験） (1) 供試細胞： (a) ＭＨ６０−ＢＳＦ２：ＩＬ−６依存性マウスハイブ
リドーマで、マウスミエローマとマウスリンパ節細胞を
融合して作成したもの(Matsuda et al,Eur.J.Immunol.,
18, 951-955(1988))。
ｖｉｔｒｏ抗腫瘍試験） (1) 供試細胞： (a) ＭＨ６０−ＢＳＦ２：ＩＬ−６依存性マウスハイブ
リドーマで、マウスミエローマとマウスリンパ節細胞を
融合して作成したもの(Matsuda et al,Eur.J.Immunol.,
18, 951-955(1988))。
【００１７】(b) ２Ｃ１０：ＩＬ−６非依存性マウスハ
イブリドーマで、マウスミエローマとマウス脾細胞を融
合して作成したもの。
イブリドーマで、マウスミエローマとマウス脾細胞を融
合して作成したもの。
【００１８】(c) ４Ｄ５：ＩＬ−６非依存性マウスハイ
ブリドーマで、マウスミエローマとマウス脾細胞を融合
して作成したもの。
ブリドーマで、マウスミエローマとマウス脾細胞を融合
して作成したもの。
【００１９】(d) ＰＡＩ：ＩＬ−６非依存性マウスミエ
ローマ。
ローマ。
【００２０】(2) 試験方法：１０％牛胎児血清を含むＲ
ＰＭＩ １６４０培養液（供試細胞ＭＨ６０−ＢＳＦ２
の場合はＩＬ−６を２０ｐｇ／ｍｌ含む）に浮遊させた
細胞を９６穴平底マイクロプレートの各穴に１×１０4
個（０．０５ｍｌ）播き、さらにＮＡＣをＲＰＭＩ １
６４０培地に溶解し、１０％牛胎児血清を含むＲＰＭＩ
１６４０で種々の濃度に希釈した溶液を各穴０．０５
ｍｌ加えて、５％炭酸ガス含有培養器中３７℃で３日間
培養した。
ＰＭＩ １６４０培養液（供試細胞ＭＨ６０−ＢＳＦ２
の場合はＩＬ−６を２０ｐｇ／ｍｌ含む）に浮遊させた
細胞を９６穴平底マイクロプレートの各穴に１×１０4
個（０．０５ｍｌ）播き、さらにＮＡＣをＲＰＭＩ １
６４０培地に溶解し、１０％牛胎児血清を含むＲＰＭＩ
１６４０で種々の濃度に希釈した溶液を各穴０．０５
ｍｌ加えて、５％炭酸ガス含有培養器中３７℃で３日間
培養した。
【００２１】培養後、各穴に［３Ｈ］−チミジンを０．
５μＣｉ（０．０１ｍｌ）加え、４時間培養し、各穴の
細胞に取り込まれた［３Ｈ］−チミジンをシンチレーシ
ョンカウンターで測定した。
５μＣｉ（０．０１ｍｌ）加え、４時間培養し、各穴の
細胞に取り込まれた［３Ｈ］−チミジンをシンチレーシ
ョンカウンターで測定した。
【００２２】(3) 試験結果：試験結果を図１〜４に示
す。
す。
【００２３】これらの図から理解されるように、ＭＨ６
０−ＢＳＦ２、２Ｃ１０、４Ｄ５およびＰＡＩのいずれ
の細胞においても、ＮＡＣは有効濃度０．８３、０．４
５、０．５および０．２５ｍＭ以上でそれぞれ抗癌作用
を示した。
０−ＢＳＦ２、２Ｃ１０、４Ｄ５およびＰＡＩのいずれ
の細胞においても、ＮＡＣは有効濃度０．８３、０．４
５、０．５および０．２５ｍＭ以上でそれぞれ抗癌作用
を示した。
【００２４】実施例２（４Ｄ５（供試細胞(c) ）に対す
るｉｎ ｖｉｖｏ抗腫瘍試験） Ｂａｌｂ／ｃマウス（６週齢、雌）の腹腔内に２．８×
１０6 個の４Ｄ５細胞を移植した。ＮＡＣをリン酸緩衝
生理食塩水（ＰＢＳ）に溶解し、移植した翌日より１日
１回所定量（ＮＡＣ換算で、０．２、２および２０ｍ
ｇ）を連日腹腔内投与した。比較のために、溶媒のＰＢ
Ｓを腹腔内投与する試験も行なった（対照群）。対照群
および薬剤投与群はともに１群４匹で実験を行った。
るｉｎ ｖｉｖｏ抗腫瘍試験） Ｂａｌｂ／ｃマウス（６週齢、雌）の腹腔内に２．８×
１０6 個の４Ｄ５細胞を移植した。ＮＡＣをリン酸緩衝
生理食塩水（ＰＢＳ）に溶解し、移植した翌日より１日
１回所定量（ＮＡＣ換算で、０．２、２および２０ｍ
ｇ）を連日腹腔内投与した。比較のために、溶媒のＰＢ
Ｓを腹腔内投与する試験も行なった（対照群）。対照群
および薬剤投与群はともに１群４匹で実験を行った。
【００２５】腫瘍移植後１日もしくは２日おきに体重を
測定し、腹腔内の腫瘍増殖を測定した。その結果を下記
第１表に示す。
測定し、腹腔内の腫瘍増殖を測定した。その結果を下記
第１表に示す。
【００２６】
【表１】
【００２７】腫瘍移植後１１日目からＮＡＣ２ｍｇ投与
群の腹腔内の腫瘍増殖は明らかに抑制された。また、
０．２ｍｇおよび２０ｍｇ投与群でも同様の効果が認め
られた。
群の腹腔内の腫瘍増殖は明らかに抑制された。また、
０．２ｍｇおよび２０ｍｇ投与群でも同様の効果が認め
られた。
【００２８】さらに、各薬剤投与群においてマウス延命
効果も認められた。
効果も認められた。
【００２９】
【発明の効果】本発明の抗癌剤は、ｉｎ ｖｉｔｒｏに
おいてミエローマ系腫瘍細胞に対し抗癌作用をもち、ｉ
ｎ ｖｉｖｏでミエローマ系腫瘍細胞を移植された哺乳
動物の腫瘍増殖抑制及び延命に著効を示し、ミエローマ
系腫瘍の治療薬として有用である。現在、ミエローマに
対しては有効な薬物がないことを考慮すると、本発明の
意義は極めて大である、と言える。
おいてミエローマ系腫瘍細胞に対し抗癌作用をもち、ｉ
ｎ ｖｉｖｏでミエローマ系腫瘍細胞を移植された哺乳
動物の腫瘍増殖抑制及び延命に著効を示し、ミエローマ
系腫瘍の治療薬として有用である。現在、ミエローマに
対しては有効な薬物がないことを考慮すると、本発明の
意義は極めて大である、と言える。
【図１】実施例１における試験結果を示す。
【図２】実施例１における試験結果を示す。
【図３】実施例１における試験結果を示す。
【図４】実施例１における試験結果を示す。
Claims (1)
- 【請求項１】 有効成分としてＮ−アセチル−Ｌ−シス
テインを含有することを特徴とするミエローマ系腫瘍抗
癌剤
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP6176879A JP3064815B2 (ja) | 1994-07-28 | 1994-07-28 | ミエローマ系腫瘍抗癌剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP6176879A JP3064815B2 (ja) | 1994-07-28 | 1994-07-28 | ミエローマ系腫瘍抗癌剤 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0840888A JPH0840888A (ja) | 1996-02-13 |
| JP3064815B2 true JP3064815B2 (ja) | 2000-07-12 |
Family
ID=16021374
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP6176879A Expired - Fee Related JP3064815B2 (ja) | 1994-07-28 | 1994-07-28 | ミエローマ系腫瘍抗癌剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP3064815B2 (ja) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1261803A (zh) | 1997-07-01 | 2000-08-02 | 埃瑟若詹尼克斯公司 | 抗氧化剂增强对细胞过度增生性疾病的治疗 |
| SE518784C2 (sv) * | 2000-12-27 | 2002-11-19 | Nactilus Ab | "N-Acetyl-L-cystein med kompositioner för behandling av neoplasier" |
| GB0308952D0 (en) * | 2003-04-17 | 2003-05-28 | St Georges Entpr Ltd | Method |
| WO2011110838A2 (en) * | 2010-03-08 | 2011-09-15 | Procure Therapeutics Limited | Differentiation factor |
-
1994
- 1994-07-28 JP JP6176879A patent/JP3064815B2/ja not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH0840888A (ja) | 1996-02-13 |
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