JPH02117622A - 免疫抑制を行なう方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野コ 本発明は、免疫抑制を行なうために患者を処置する方法
に関する。

［従来の技術］ 免疫系は、高等動物において、病気を運ぶ微生物その他
の外来抗原に対する一次防衛の−っである。免疫応答は
、特定抗原に応答する特異的免疫細胞の作用によって媒
介されろ。有力な抗原は種々の物質であり、しばしは囮
大の体に対して異質のタンパクでありうる。これらは、
細胞の外面に位置する場合が最も多い。有力な抗原は花
扮粒、組織移植片、動物寄生虫、ウィルス及び細菌に見
い出される。

ヒトでは、多くの有力な抗原は最初の二つの防衛線を決
して突破せず、従って免疫系を決して作動させない。こ
れらの二つの防衛線は、第一に皮膚、粘膜、涙及び胃酸
、第二に食作用すなわち異質材料を飲み込んで破壊する
ことにより、病原体その他の有力な抗原を破壊する特殊
白血球、顆粒球と単球、及び大食細胞からなる。これら
の白血球や大食細胞は食細胞と呼ばれている。病原体そ
の他の異種物質が体の最初の二つの防衛線を突破すると
、免疫応答が始まる。

免疫防衛系には、体液型と細胞型の二つの主要型があり
、いずれも抗原に対して応答する。体液型の免疫は血漿
タンパクのガンマグロブリン分画中に見い出される循環
抗体によるものである。血漿を高速で遠心分離すると、
その成分タンパクは重量によって分画と呼ばれる部分に
分かれる。抗体は通常、成分が約１５６，０００の分子
量をもった分画中に見られる。この特定分画はカンマグ
ロブリン分画と名付けられている。体液型免疫は細菌感
染に対して主要な防衛を杉成している。細胞免疫は部分
的には、リンフ才力インと呼ばれるリンバトに生成物に
よるものである。この型の免疫は遅延アレルギー反応、
異種組織の検値拒絶反応、及び腫瘍細胞の拒絶反応を担
当している。これはウィルスやカビ、及び結核菌のよう
な二、三の細菌による感染に対する主要な防衛機構であ
る。

ノンバ球と呼ばれる特殊白血球は、体液型及び細胞型双
方の免疫を担当している。リンパ球前駆細胞は成人の骨
髄でつくられて、種々の器官に移動するか、叉は定速中
の胎児の卵黄のうてつくられて胎児に、次いて種々の器
官に移チカする。ヒトでは、これらの前駆細胞のあるも
のは胸腺に移動する。これは胸骨のすく後ろの上胸部に
位置する二葉の線状の構造てあり、ここて前駆細胞は細
胞免疫に関与するＴリンパ球に転換されろ。ヒトでは、
＠駆縛胞の残りは側層１こ移動し、ここて体γα型免疫
に関与するＢリンパ球に転換される。′ｒ及びＢリンパ
球は構造的に区別てきないが、作用が異なり、挿々の（
ヒ学的手段によって区別できろ。

成熟したリンパ球は血液中を循環し、リンパ節や稗臓と
胸腺ても見い出される。

体液型免疫は、Ｂリンパ球で媒介され、これは細胞表面
に特定抗原用の受′Ｓ体をもっているにれらは非常に特
異的であると考えられ、各型のＢリンパ球がただ一つの
抗原に応答する。例え（ｆ細菌やウィルスが生物体に侵
入すると、Ｂリンパ球は細菌又はウィルス表面の抗原と
応答し、これに結びつき、リンパ球は刺、散されて分裂
する。その娘細胞はプラズマ細胞と呼ばれる特殊な細胞
に転換される。これらの細胞は多量の抗体を生産し・、
全体の循環中に放出する。抗体はその生産を刺激した抗
原に対して特異的であり、それらの抗原とだけ反応する
。凝集素として１口られろ抗体は、慢つかの抗原含有物
質を凝集させろ。このためその物質が組織に広がらない
で済み、食細胞が捕食したり、リンパ節が侵人材科を濾
過したりてきるようになる。他の抗体は細菌のｗ胞壁に
穴を開けて、細胞を段す１乍用をする。これらは溶解素
とし・で翔られている。抗毒素と呼はれる抗体は、キ■
菌でつくられろ毒素と結ひつき、これらを無毒（ヒずろ
。

病原体が体内に浸入し免疫応答が始まると、抗体は数時
間のうちにつくられる。この晶？１１の反応は一次応答
又は−次Ｑ疫（ヒと呼ばれる。しかし、その時間の開、
病原体も分裂し、時には毒素を生産し、それらの結果、
ｆ＠々の病状が現われる。全部の＠原体を１ノＦ除する
のに十分な抗体ができるまてに数日ないし数週間かかる
こともあるが、病原体が消滅したなら、病状も同しく消
える。リンパ球、プラズマ細胞、及び抗体は引き続き血
液中にととまって循環し、同し病原体が二度目に体内に
侵入したら、リンパ球が直ちに反応し、抗体生産を開始
する。感作されたリンパ球の応答は二次応答と呼ばれる
。二次応答の結果、−成心答中に生産された量より高水
準の抗体がつくられる。それで、多くの抗体が急速につ
くられるため、微生物は分裂して病気をつくることがで
きない。枯草熱の場合のように、以前に抗原に出会って
いる生物が、数分以内に抗原に応答できる事実のため、
この型の体液Ｑ！免疫は即時過敏症として知られている
。即時過敏症のもう一つの例は過敏性ショックであろう
。これは、個体が感作のあった抗原に出会う時に時々起
こる過度のアレルギー反応である。

時には、抗原に対するこの体ｉα応答は、死に至ること
がある。

体液型免疫は、自然的及び人工的ζこ誘発てきる。

活発な自然免疫の場合、個体のリンパ球は循環を続けて
、感染後に抗体生産を活性化する。この能動自然免疫は
長年続くもので、生涯続くこともある。乳児は、誕生後
数日中に母親が分泌する初乳から抗体を受け、これが第
一年目の免疫を与える。

乳児は実際の抗体生産に関与してはいないので、これは
受動自然免疫として知られる。能動人工免疫は、死菌や
弱体化した菌を個体に注射することて誘発される。その
表面抗原はまだ抗体のリンパ球生産を引き起こすが、微
生物はその悪性型がもたらす病状を生じさせない。個体
が後に悪性微生物にさらされても、すでに感作されてお
り、直ちに多量の抗体生産で応答する。能動人工免疫は
追加刺激用往側によって長年又は永久的に続く。約１か
月の保護を提供する型の受動人工免疫もある。

この−時的なえ疫は別の人や動物から得られる抗１本を
回１本へ２主射すること：こよってもたらされる。

これは通常、危機的な状況や流行病の場合にのみ使用さ
れる。リンパ球は迂回されるので、これらは抗体をつく
らないし、抗原を〈記憶〉せず、この方法の一時的効果
を説明している。

細胞免疫では、体イα免疫と月明的に、循環抗体が検出
できない。二の型の免疫を媒介するＴリンパ球は、移植
片、陣瘍又はウィルスの場合のように、油の個体からの
抗原や細胞に出会う時に活性化される。Ｂリンパ球のよ
うに、Ｔリンパ球も特異的であり、各型はただ一つの抗
原だけと反応する。リンパ球は拡大、分裂し、リンフ才
力インを生産し、これが異質抗原への攻撃に参加する。

これらも大食細胞の食作用を刺、散する。Ｑ疫学的記憶
は体Ｉα免疫の場合と同（屓に存在するが、応答はずっ
と遅い。すてに感作された個体で応答を発ＩＱさせるの
に１０時間或いは１２時間かかることもあり、１ｘって
細胞免疫はｆｆ延型過敏症として知られる。

ウルシ（ボイズンアイヴイ、ポイズンオーク、及びボイ
ズンスマック）への７しルキー反応、陽性ツヘルクリン
皮膚試験で見られる大きな班点及び移植組織の拒結反応
はすべて細胞免疫応答である。

免疫変調剤はリンパ球増殖過程を活性化又は抑制する。

通常のリンパ球増殖は抗原、大食細胞、Ｔ及びＢリンパ
球、韮ひにある化学薬品の間のｆ！々の相互作用によっ
ている。例えは、特定抗原の存在は特定のＴ及びＢリン
パ球を活性化する。そのほか、ある日リンパ球は活性Ｔ
リンパ球によって活性化できるが、池のものはＴリンパ
球とは独立しており、抗原によってのみ活性化される。

活性化されたＴリンパ球は、インターロイキン−１（Ｌ
−１）として知られる分子を大食細胞につくらせ、ＩＬ
−１がＴ及びＢリンパ球を活性化する。活性化されたＴ
リンパ球はインターロイキン−２（ＩＬ・２）として知
られる分子をつくり、これが史にＴリンパ球の活性化を
誘発する０分裂誘発因子と呼ばれる化学薬品は口ＮＡ合
成と有糸分裂を引き起こし、これらはＴ又はＢリンパ球
の活性の兆候である。ある分裂誘発因子は一つの型のリ
ンパ球のみに影響するが、他のものは多くの型に影響す
る。いろいろな種類の、種々の量のＱ疫変調剤が免疫系
の成分間の複雑な相互作用に影響する。（２Ｂ、　５Ｓ
又は５Ｒ）−６−ヘブチンー２，５−ジアミン（以下Ｍ
ＡＰと称する）のような、ある免疫抑制剤はオルニチン
デカルボキシラーゼ阻害剤である。シクロスポリンＡ　
（ＣｓＡ）やコーチニステロイト類、例えばプレドニソ
ンのような、その他の免疫抑制剤はオルニチンデカルボ
キシラーゼ阻害剤ではない。

オルニチンデカルボキシラーゼはポリアミン類の生合成
に関与しており、アミノ酸オルニチンのポリアミンプト
レシンへの転化を触媒する。プトレシンはポリアミン類
のスペルミジンとスペルミンの前駆体としての役目をも
っており、更にポリアミン生合成経路への著しい調節効
果をもつことが示された。ポリアミン類の正確な生理学
的役割は明確に解明されていないが、ポリアミンが細胞
分裂及び成長に関与していること、及びプトレシン合成
の増加は、Ｍ４！ａが更ｉｆｆされた成長過程を辿って
いることの最初の指針であることを示唆する証爬がある
。ゆえに、Ｍ　Ａ　Ｐのようなオルニチンデカルボキシ
ラーゼ阻害剤は、免疫抑制剤として有用である。

［発明が解決しようとする課題］ 免疫系は病気を引き起こす物質に対する主要な防衛手段
であるが、有用な異質物と有害な異質物を区別できない
で、両方とも破壊する。多くの場合に、個体に害を与え
ずに免疫系を調節する手段をもつことは有用であろう。

アレルギー反応の場合のように、個体の免疫学的応答が
、侵入微生物や異物より多くの損傷と不快をもたらす時
がある。これらの場合に免疫応答の抑制が望ましいてあ
ろう。

時には、免疫機構が個体のある部分に過敏となり、その
部分への干渉や破壊さえも引き起こすことがある。「自
己」と「非自己」とを区別する能力が損われ、体が自分
自身を破壊し始めろ。これが自己免疫病となる。ヒトで
のこれらの自己免疫病の幾つかの例は、関節リューマチ
、ある溶面注貧血、リューマチ熱、甲状腺炎５，６瘍性
太陽炎、筋無重力症、腎臓病の糸球体腎炎、アレルキー
性脳介髄炎、ウィルス性肝炎に続いて起こる継続的な神
経及び肝臓の破壊、及び恐らくは多発性硬化症、没び全
身性エリテマトーデスである。幾つかの型の自己免疫は
、神経組織や目の水晶体のような、通常リンパ球にさら
されない区域への外傷の結果として生ずる。これらの区
域の！Ａ織がリンパ球に露出されると、その表面タンパ
クが抗原として作用し、抗体と細胞免疫応答を引き起こ
し、次にこれがこれらの組織の破壊を始めろ。その曲の
自己免疫病は、同体自身の組織に抗原として類似した抗
原、すなわち側体組織と交差反応するような抗原へ個体
がさらされた後に発曳する。リューマチ熱はこの型の病
気の一例であり、リューマチ熱を起こす連鎖球菌の抗原
が、ヒトの心臓部分と交差反応性である。抗体は細菌抗
原と心臓筋肉抗原とを区別できず、これらの抗原をもっ
た細胞が破壊される。これらの自己Ｑ疫病での免疫系の
抑制は、病気の影響を最小限化ないし排除する上で有用
であろう。

循環抗体及び細胞免疫応答は、移植された組織や器官の
拒絶に役割を果たしている。供与者が受容者との一卵性
双生児か、細体自身でない場合は、受容者のリンパ球が
移（逍組織を「非自己」と認識し、直ちにそれを破壊す
るために応答する。この状況に対する例外は、目の角膜
のような、リンパ球が循環せず、ｊだって感作されず、
免疫反応を起こさない非血管影成区域への移ｔＡ　ＩＩ
　Ｈである。別の形で患者に多大の被害を与えずに移植
組織の拒絶を予防することは、現在のところ困難てある
。

患者は、感染に対する自己の防衛手段が抑セ１されたた
め、定量以−Ｅの抗生物ｗ投与屯をも投午されねばなら
ない。免疫系の抑制は、移植組織のこのような拒絶を予
防するトて有用であろう。

［課題を解決する手段］ 本発明は必要な、患者に免疫１ｒＩｌ制を１テなう改良
法を提１共しており、この方ン去はオルニチンデカルよ
、キシラーセ阻害剤ではない＜ｉｊｌ受Ｉｔ’ｌｌ　ａ
ｌｌ剤の盲ｔｊＩ位と、オルニチンデカルボキシラーゼ
阻害剤の有効星とを患者に共同投与することを含めてな
る。

本発明に従って、オルニチンデカルボキシラーゼ阻害剤
はヘイ（Ｂｅｙ）ら［Ｊ　、　Ｍｅｄ　、　＋：ｌ＋ｅ
ｍ　、　２６巻１５頁（１９８３年）］の方法で測定さ
れるとおり、生体外で酵素オルニチンデカルボキシラー
ゼを非可逆的に阻害する化合物である。当業者は上の方
法を用いて、特定化合物がオルニチンテ力ルポキシラー
ゼ阻害剤であるかないかを容易に決定できる。α−ジフ
ルオａメチルオルニチン（以下α−ＯＦＭＯと称する）
やＭＡＰ等のような１ヒ合物類は周知であり、オルニチ
ンデカルボキシラーゼ阻害剤として認められている。

ＭＡＰはメトカーフ・ビー・ダブリ：Ｌ　−（Ｍｅｔｃ
ａｌｆ。

Ｂ、ｌＪ、）及びユング・エム（Ｊｕｎｇ、　Ｍ、）、
合衆国特許第４．１３９．５６３号で明らかにされてお
り、参照によって本明細書に取り入れられている。ＭＡ
Ｐのような１ヒ合物類は、免疫抑制性をもつことが明ら
かにされている。α−Ｄ　Ｆ　Ｍ　Ｏはヘイ・ビー（Ｂ
ｅｙ、　Ｐ、）及びユング・エム、合衆国特許第４，４
１３．１４１号に明らかにされており、参（度によって
本明細書に取り入れられている。α−Ｄ　Ｆ　Ｍ　ｌ）
やＭＡＰは、本発明に従って好ましいオルニチンデカル
ボキシラーゼ阻害剤である。

本発明に従って、免疫抑制剤はＣｓＡやコルチコステロ
イド、例えば免疫抑制性をもつものとして当業者に知ら
れ認められているプレドニソンのような化合物であるｅ
　ＣｓＡとプレドニソンは、本発明に従って好ましい免
疫抑制剤である。ＣｓＡは免疫抑制剤として最も好まし
い。ＣｓＡもプレドニソンのようなコルチコステロイド
も、本発明に従って定義されたとおり、オルニチンデカ
ルボキシラーゼ阻害剤ではない。

ＣｓＡはハリ・イー（Ｈａｒｒｉ、　Ｅ、）及びルーガ
ー・エイ（Ｒｕｅｇｇｅｒ、　Ａ、）、合衆国特許第４
，１１７，１１８号に明らかにされており、これは参照
によって本明細書に取り入れられている＊　ＣｓＡはカ
ビ代謝物質であって、インターロイキン−２の生産を抑
制し、それによって繕胞溶解性Ｔリンパ球の発生を抑制
する。

ＣｓＡは器官移植における免疫抑制剤として広範囲に受
は入れられている。しかし、腎毒性と肝毒性がＣｓＡ処
置中に報告された［ブリットン・ニス（Ｂｒｉｔｔｏｎ
、　Ｓ、）及びバレシオス骨アール（Ｐａｌａｃｉｏｓ
、　Ｒ，）ｍｍｏｎｏｌ、　Ｒｅｖ、　６５巻５頁（１
９８２年）を参照のこと］。

本発明は、低投与量のＣｓＡで、必要な患者に免疫抑制
を相乗的に行なう方法を提供している。従って、この改
良法は、免疫抑制を行ないながら、ＣｓＡ処閤に関連す
る悪影響を軽減する手段を提供している。

本明細書で使用される用語の「患者」とは、アレルキー
反応や自己免疫病のような病気にかかったか、移植絹織
叉は器官の拒絶の危機にあるかする哺乳類のような温血
動物のことである。ヒトは用語「患者」の範囲に含まれ
ろことが理解されよう。

標準的な臨床及び実験室試験及び手順に基づいて、当業
者としての担当診断医は、免疫抑制剤での処置の必要な
患者を容易に決定できろ。

本侘明による改良処置法は、オルニチンデカルボキシラ
ーゼ阻害剤ではない少なくとも一つの免疫抑制剤の有効
量と、少なくとも一つのオルニチンデカルボキシラーゼ
阻害剤の有効量とを共同投与することを含めてなる。本
明細書で使用される用語の「共同投与」とは、非オルニ
チンデカルボキシラーゼ阻害剤である免疫抑制剤と、オ
ルニチンデカルボキシラーゼ阻害剤とで一緒に処置する
ことである。そしてその処置が三者の別個の適量形も三
者を一緒にした適＠杉も包含したものであることが意図
されている。用語「−緒に処置すること」とは免疫抑制
剤とオルニチンデカルボキシラーゼ阻害剤の同時投与、
・並びに時間を隔てた投与を意図している。このように
、患者は一緒の処置を行う一方の薬剤での処置の開始に
先立って、共同投与剤の他方、例えばオルニチンデカル
ボキシラーゼ阻害剤で事前に処置できろ。薬剤及び抑制
剤投与の方法及び回数は、熟練診断医により、所望の治
療効果、及び／又は各薬剤の血中水準が共存するように
制ｉ卸される。

免疫抑制剤とオルニチンデカルボキシラーゼ阻害剤を本
発明に従って投与する時は、相乗的免疫抑制効果が得ら
れる。この相乗効果は、単独投与されろ時の薬剤及び抑
制剤の追加的色々抑制効果より大きな程度の免疫抑制を
もたらす。更に、本発明に従って、特定的な程度の免疫
抑制を得るために必要な免疫抑制剤の投与量は、免疫抑
制剤を単独投与する時よりも、免疫抑制剤をオルニチン
デカルボキシラーゼ阻害剤と共同投与する時のほうが低
めになることが発見された。ＣｓＡのような免疫抑制剤
の必要な投与量のこの驚異的な低減化は、このような薬
剤と関連する腎毒性や肝毒性などの既知の悪影響におい
ても、非常に有益かつ望ましい付随的低減化をも提供し
ている。

オルニチンデカルボキシラーゼ阻害剤及び免疫抑制剤の
有効量は、哺乳類の種、その体格、年齢、及び全般的健
康度、関与する特定疾病又は目的、選ばれる特定のオル
ニチンデカルボキシラーゼ阻害剤と免疫抑制剤、投与方
式、投与製剤の生物学的利用率特性、選ばれる最適処方
計画、及び任意の随伴薬剤の使用を含めるがこれに限定
はされない多数の関連因子を評価することにより、当業
者としての担当診断図が容易に決定できろ。免疫抑制剤
とオルニチンデカルボキシラーゼ阻害剤の正確な改は、
慣用の範囲決定手法と、池の状況下で見られる類似結果
を用いて、当業者が任意特定の状ｌにて容易に決定でき
ろ。免疫抑制剤の有効量は、−日当たりキログラム当た
り約０．１ミリグラム（ｍｇ／ｋｇ）ないし約５００　
ｍｇ／ｋｇの範囲にあろう。オルニチンデカルボキシラ
ーゼ阻害剤の有効量は、−日当たり約５　ｍｇ／Ｊない
し杓５　ｇ／ｋｇの範囲にあろう。

より特定的には、ＣｓＡの好ましい有効酸は、−日当た
り約１　ｍｇ／ｋｇないし約２０　Ｂ／Ｊの範囲に、ま
たプレドニソンの好ましい有効量は、−日当たり約０．
２　ｒａｇ／ｋｇないし約２００　ｍｇ／に８の範囲に
あろう。

α−ＤＦＭＯの好ましい有効量は、約５　ｍｇ／ｋｇな
いし約５００　ｍｇ／ｋｇの範囲、またＭＡＰの好まし
い有効量は、約５　ｍｇ／Ｊないし約５００　ｍｇ／ｋ
ｇの範囲にあろう。

概して、免疫抑制剤とオルニチンデカルボキシラーゼ阻
害剤は、約１：１ないし約１：５００の＠量比で、より
好ましくは約１：ｌないし約１：５０の重量圧て投与て
きる。

本発明による連係ｆ５法を行なうにζよ、例えば経口、
腹膜内、皮下又は静脈内を含めて、有効量で生物学的に
ＩＩ用可能とするような任意の方法で、免疫抑制剤とオ
ルニチンデカルボキシラーゼ阻害剤を経口又は非経口的
に投与できろ。当又者は、標準的な手法及び手順を用い
て、種々の型の製剤の生物学的利用Ｘを容易に決定でき
ろ。経口叉；ま静脈内１艮与が好ましい。

免疫抑制剤とオルニチンデカルボキシラーゼ阻害剤；ま
、薬学’ｒｌｌ　ＴｉＩ４物の形で本発明；こ従って共
同投与できる。これらの薬学組成物は、一つ以上の薬学
的に受は入れられる助剤とｌ毘合した有効量の免疫抑制
剤及び／又はオルニチンデカルボキシラーゼ阻害剤を含
めてなる。単一の薬学Ｍ酸物は免疫抑制剤とオルニチン
デカルボキシラーゼ阻害剤の両方を含有でき、また免疫
ｔＩＯ制剤とオルニチンデカルボキシラーゼ阻害剤の各
々についての別個の英学鞘酸物もＡ８！できる。薬学組
成物は、製藁科学の液内てよく知られ、認められた慣用
方、去で工１！１製できろ。

薬学的に受は入れられる助剤は、活性化合物に対して化
学的に不活性で、１重用条件下に哺乳類に対して有害な
副作用や毒性をもたない物質である。

適当な助剤は水、アルコール及びプロピレングリコール
のような溶媒、担体、表面活性剤、懸濁剤、潤滑剤、結
合剤、崩壊剤、芳香剤、着色剤等を包含する。このよう
な担体及び助剤は当業者に知られており、例えばＣレミ
ントン製薬科学Ｊ第１３版、マック出版社、ペンシルヘ
ニア用イーストン（１９６５年）等のテキストに明らか
にされている。

本発明方法を例示するために、以下の実施例が提供され
ている。本実施例は例示的なものであって、いかなる形
でも本発明の範囲を限定することは章図されていない。

実施例１　生体外の細胞溶解性Ｔリンパ球誘発への＋ｙ
−ＤＦＭＯ及びＣ８Ａの影響 Ｃ５７Ｂ　Ｌ　／　６ハツカネズミに七口日に、同ｆ１
異系のＰ８１５（＋１１−２ｄ）　ｌｌａ　（＋０？）
？　１ｔｔｆ　Ｒ内性ｒ）寸して、７０１”ｉ応性てＳ
ｍ胞溶解性のＴリンパ球（ＣＴ　Ｌ　）を生体内てイｃ
生させろ。注射された動物を、次の３処置群に分けて１
０日間処置する。（１）α−ＤＦＭＣＩ（１−１０日に
飲Ｊ鳴水中２χ；約３　ｇ／ｋｇ／日）、（２）Ｃ８，
Ａ（１，３，５，７及び９日にＣｓＡ経口投与量て０．
２５．２．Ｆｉ、　２５．又は２５０　ｍｇ／ｋｇ１日
）、又１ｉ　（３）ａ−ＤＦＭＩ）（Ｉ−１０日ニ飲ミ
水中２２；約３８／ｋｇ／日）及びＣ５Ａ（１，３，５
，７及び９日に、＋−，ｓＡ経口段投与て０．２５．２
．５．２５又は２５０　ｍｇ／ｋｇ／日）。

免疫応答の直接測定ＩＩｉを表わしている牌臓の細胞溶
解活性は、ボウリン（Ｂｏｕｌｉｎ）ら、Ｃｅ　Ｉ　Ｉ
　、　ｌ　ｍｍＩＪ−ｎｏｌ、１０５巻１１０頁（１９
８７年）に記述されたように、４時間の６１（ｒ放出検
定によって評価される。エフェクター細胞は、ボウリン
ら、（ｅｌｌ、Ｉｍｍｕｎｏｌ、１０５巻１１０頁（１
９８７年）に記述されたように・表面表ｒｌ型（Ｔｈｙ
　１．２＋、　ｔ、ｙｔ　２．２÷、　Ｌ３Ｔ４−）及
びアロ特異性（Ｈ−２’）に基づいてＴ細胞として特性
化される・第１表に示すように、本研究の結果は、α−
ＤＦＭＯ（約３８／ｋｇ／日）とｌ”　ｓ　Ａ　（約２
．５１＋１ｇ／ｋｇ／日以上）との連係療法で、α−ロ
ＦＭＯとＣｓＡのみでもたらされる効果より実質的に高
いＱ疫抑制効果が提供されることを示している。この相
乗効果は２．５及び２５　ｍｇ／Ｊ／日のＣｓＡ投与量
て特に明らかである。

第１表 パ球の生体内誘発 阻と率、２ 処置ａ　　　　　　　　（平均値上Ｓ、Ｅ、、　ｎ＝３
）ＤＦＭＯ（２χ）　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　１０＋　　０．５ＣｓＡ　（０，
２５Ｂ／ｋｇ）　　　　　　　　　　Ｏ±ＯＯＦＭＯ（
２Ｘ）　　＋　　ＣｓＡ　　（０，２５ｗｒｇ／ｋｇン
　　　　１Ｏｆ０．５ＣｓＡ　（２，５ｍｇ／ｋｇ）　
　　　　　　　　　８±０．４ＤＦＭＯ（２χ）　＋　
ＣｓＡ　（２，５ｍｇ／Ｊ）　　　３５±１．５’（ｓ
Ａ　（２５，０ｍｓ／ｋｇ）　　　　　　　　　１１±
０．６０ＦＭＯ（２Ｘ）　＋　（二ｓＡ　（２５，０ｍ
ｇ／ｋｇ）　　　５Ｇ±３．０ＣＣｓＡ　（２５０ｍｇ
／ｋｇ）　　　　　　　　　　７０±３．５ＣＤＦＭ＋
）　（２１）　＋　ＣｓＡ　（２５０ｍｇ／ｋｇ）　　
　９０±４．５Ｃａ、　　Ｃ５７ＢＬ／６ハツカネズミ
には、七口日に間挿異系のＰ８１５傭胞を注射した。Ｉ
＋　Ｆ　Ｍ　Ｏは１日から継続的に飲み水に入れてｔ９
与した。ＣＳＡはｌ、３、ｂ。

５．７及び９日にＩｌｌ膜内投与された。

Ｉ！臓の細胞溶解性Ｔリンパ球活性は、５１Ｃ「で標識
を１寸けたＰ８１５４＠的細胞を利用して、１０日に評
価された。データは、賦形剤で処理された月明と比較し
た阻ＩＥ率として表わされる。

ｐ＜０．００１

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、オルニチンデカルボキシラーゼ阻害剤ではない免疫
   抑制剤の有効量と、オルニチンデカルボキシラーゼ阻害
   剤の有効量とを、必要な患者に共同投与することを含め
   てなる、患者の免疫抑制を行なう方法。 ２、免疫抑制が、移植器官の拒絶を抑制することを含め
   てなる、特許請求の範囲第１項の方法。 ３、免疫抑制が自己免疫病の処置を含めてなる、特許請
   求の範囲第１項の方法。 ４、該オルニチンデカルボキシラーゼ阻害剤がα−ＤＦ
   ＭＯである、特許請求の範囲第１項の方法。 ５、該オルニチンデカルボキシラーゼ阻害剤がＭＡＰで
   ある、特許請求の範囲１項の方法。 ６、該免疫抑制剤がシクロスポリンＡである、第４項又
   は第５項の方法。 ７、該免疫抑制剤がプレドニソンである、特許請求の範
   囲第４項又は第５項の方法。 ８、オルニチンデカルボキシラーゼ阻害剤ではない免疫
   抑制剤の有効量と、オルニチンデカルボキシラーゼ阻害
   剤の有効量とを、必要な患者に共同投与するための、こ
   れらの有効量のうちのいずれか又は両方を含む免疫抑制
   用組成物