JPH02111727A - 免疫反応が減少したときの免疫系のためのインターロイキン―2の使用 - Google Patents

免疫反応が減少したときの免疫系のためのインターロイキン―2の使用

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JPH02111727A
JPH02111727A JP1135689A JP13568989A JPH02111727A JP H02111727 A JPH02111727 A JP H02111727A JP 1135689 A JP1135689 A JP 1135689A JP 13568989 A JP13568989 A JP 13568989A JP H02111727 A JPH02111727 A JP H02111727A
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antigen
immune
cells
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ステファン モイエル
Udo Schwulera
ウード シュブレラ
Alexander Thrun
アレクサンダー トルン
Reinhard Lissner
ラインハルト リスナー
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 (産業上の利用分野) 本発明は、特異的抗体を誘発する抗原またはヒトにおけ
る免疫再構成のためのワクチンと組み合せたインターロ
イキン−2(IL−2)の使用に関する。
(従来の技術並びに発明が解決しようとする課題)イン
ターロイキン−2は、モーガン(Morgan)ら[5
cience(197B)、1007]によ゛すT細胞
増殖因子の能力において発見され、そしてタニグチら[
Nature(1983) 、 305]によって特徴
づけられ、前述の機能に加えて、多くの他の生物学的機
−能を示し、それと組み合せて、それはその受容体に結
合しなくてはならず、そしてシグナルはまだ知られてい
ない機構によって細胞の核に伝達されなくてはならない
。これらの増殖独立作用は、例えば、ナチュラルキラー
(NK)細胞の細胞障害活性の増加、リンフ才力イン活
性化キラー(LAK)細胞の細胞障害活性の誘発、細胞
障害性Tリンパ球へのリンパ球の分化、およびインター
フェロン−γおよび他のサイト力インの合成活性化であ
る[l1nk et al、DMW(1987)、18
8]。
これらの生物学的活性は、生体外および生体内の両者に
おいて立証され、インターロイキン−2がT細胞依存性
免疫性において中心部分を演じ、そして細胞の免疫応答
を増強することを示す。したがって、それはなかでも体
液の免疫系になんらかの作用を有することを期待出来な
い。
したがって、前述の生物学的活性のために、インターロ
イキン−2は従来主として治療学的に腫瘍の病気の処置
に使用されてきている[参照、S、A、Rosenbe
rg、la+juno1.Today(1988) 、
58]。
応用の分野において、インターロイキン−2の単独およ
びリンフ才力イン活性化キラー細胞との組み合せは、あ
る比率で、完全なまたは部分的な緩解に導くが、組み合
せは死亡にさえ導くことがある強力な副作用を発生する
。さらに、全体の投与量は最大許容範囲の付近である。
全身的に適用されるインターロイキン−2のこれより低
い投与量は、腫瘍学の患者において効果がないように思
われる。インターロイキン−2は、非常に高い濃度にお
いてのみ、ナチュラルキラー細胞、リンフ才力イン活性
化キラー細胞、またはリンパ球の活性化によって間接的
細胞障害性および細胞増殖抑制作用を表す。
新形成を除外して、インターロイキン−2を使用できる
他の応用は、まだ、臨床的に研究されてきていない。動
物の試験においてのみ、免疫抑制を処置するためのワク
チンおよびインターロイキン−2の同時の投与は、マウ
スにおける抗原によって誘発される免疫応答の増強に導
くことができることを立証することができる(欧州特許
出願節0219979号)。したがって、このような薬
物の効能に対する前提条件は、抗原それ自体に体して免
疫化されている動物の応答である。免疫欠損をもたない
健康な動物が抗原それ自体に反応しない場合、インター
ロイキン−2の投与はまた無用であろう。こうして、イ
ンターロイキン−2はアジュバントとして作用する。こ
の薬物はこれに関して筋肉内に投与し、そして有意の作
用は比較的高い投与量においてのみ達成するこ、とがで
きる。
したがって、本発明の目的は、ウィルスの感染に対する
免疫反応の減少、例えば、遺伝または後天性の自己免疫
疾患における再構成に導き、かつ副作用が非常にわずか
であるか、あるいは副作用がない量で投与できる薬物を
提供することである。
(課題を解決するための手段、発明の作用及び効果)こ
の目的は、本発明に従い、通常、特定のウィルス、バク
テリア、微生物および寄生生物または抗原に対して有効
であるワクチンと、ヒト自然および/または組み換え体
のインターロイキン−2(n IL−2および/または
r IL−2)との組み合せを使用することによって達
成される。
この場合において、驚くべきことには、生物学的半減期
が短いにもかかわらず、低い濃度のインターロイキン−
2は免疫抑制の患者において最大の作用を示すことが発
見された。また、インターロイキン−2はアジュバント
として作用せず、既に存在する免疫反応を増強すること
を立証することが可能であった。しかし、インターロイ
キン−2は、この場合において、なかでも投与される抗
原への免疫応答を得る手段に過ぎない。したがって、活
性な接種は免疫防御をつくり、免疫欠損に典型的な関連
するホルモンの遮断または欠乏は回避される。したがっ
て、本発明による薬物は免疫の再構成を生成し、そして
インターロイキン−2は体液系に作用する。
インターロイキン−2および抗原またはワクチンは、本
発明による薬物中に、−緒にまたは別々の相で存在する
ことができる。2相は順次にあるいは同時に投与するこ
とができる。調製物は液体としであるいは凍結乾燥物と
して存在することができ、ここで凍結乾燥物はまず溶解
しな(ではならないか、あるいは基剤に付けるかまたは
カプセルにすることができる。
したがって、ワクチンまたは特別の抗原に対して応答し
ない、免疫系が減少した患者は、微生物誘発疾患または
自己免疫(−次または二次の免疫欠損)または内分泌の
病気について、本発明に従い、予防的にまたは治療学的
に処置することができる。このようなウィルスに関連す
る感染は、例えば、次のものを包含する。即ち、B型肝
炎、A型肝炎、非A・非B型肝炎、および他のなお未知
の肝炎ウィルスによって誘発された疾患、および乳頭腫
、風疹、はしか、ヘルペス、パボア(ポリオーマ、バリ
セラ)、アデノウィルスなどによって誘発された病気を
包含する。
バクテリアによる感染は、例えば、インフルエンザ菌を
包含する。本発明に従って処置できる寄生生物症は、例
えば、マラリアおよびり一シュマニア症である。
前述の自己免疫疾患は、例えば、エリトマト−デス、慢
性関節リウマチ、動脈周囲炎、皮膚筋炎、クローン病、
I型糖尿病などを包含する。
特定の抗原の組み合せを、また、本発明に従い、インタ
ーロイキン−2とともに使用して、ウィルスが引き起す
と疑われる病気を処置することができる。これらは、例
えば、次のものを包含する。即ち、ある白血病、バーキ
ットリンパ腫、子宮頚癌および他の新形成、神経学的病
気、多発性硬化症、パーキンソン症候群、アルツハイマ
ー病、筋萎縮性側索硬化症、精神分裂病のある種の形態
、うつ病、および他の神経学的状態を包含する。
本発明に従うワクチンとインターロイキン2との組み合
せは、B型肝炎のワクチンを接種する透析患者の非応答
性の処置において、ことに有効であることが分った。肝
炎抗原(tlBs抗原)およびインターロイキン−2の
組み合せを、同時にあるいは好ましくは順次に、投与す
るとき、抗体産生により抗原に対して従来反応しなかっ
た透析依存の患者は、驚くべきことには、)IBs抗原
に対する抗体を産生ずるであろうことが立証された。副
作用は観察されなかった。
(実施例) 本発明を次の実施例を参照しながら説明する。
1、生体外のTm胞増殖の測定:応答者および非応答者 知られている限りにおいて[Lancet(1985)
 。
1412] 、透析依存の非応答者は、一般に、細胞仲
介免疫応答に関して抗原刺激体に弱く応答する。
多くの透析患者(非応答者または弱い応答者)は、B型
肝炎ウィルスのHBs抗原に対する抗体の産生によるB
型肝炎接種に応答しない。したがって、活性接種は、患
者の免疫系においてホルモンの遮断または欠乏のために
、適切な免疫防御を生じない。
次の試験は、どのタイプの遮断が存在するように思われ
るか、およびそれらをどのように排除して免疫の再構成
を可能とすることができるかを示す。試験において、B
型肝炎抗体の産生に関して、健康なおよび透析依存の患
者からのT細胞の生体外の増殖を取り扱う[参照、SL
、C,Meuer et al、J、Cl1n、Inv
、(1987)、743]  。
実施例1、T細胞の集団および単球の獲得ヘパリン処理
した血液を、処置すべき透析依存の患者から得た。抹消
単核血球(PMBC)をフィコール・ベイク(Plco
l I−Paque) (PharIlacIa、Pr
elburg)を使用する密度遠心によって得た。患者
の各々からの細胞の完全さは、細胞ソーター(sort
er) (Eplcs−C)における間接免疫蛍光によ
って評価した。
T細胞の集団はヒツジ赤血球を使用するEロゼッティン
グ(rosetting)によって収穫した(CD 2
XT 11) 。E ”およびE−77)細胞を、別々
に、ペトリ皿中に37℃において湿った6%のCO□の
雰囲気中で一晩培養した。培地は1096の胎児仔ウシ
血清、1%のペニシリン−ストレプトマイシン、および
2%のし一グルタミンを含有するRPM+ 1840で
あった。
残留する単球を濃縮するために、非付管性E1細胞を抗
j2および抗Mo2モノクローナル抗体で0.5時間、
37℃において処置し、1回洗浄し、そしてウサギ血清
を含有する撹拌した水浴中で37℃において1時間処置
した。3回洗浄した後、細胞を2X10’細胞/ ml
に調節し、そして標準の媒質中で一晩インキユベーショ
ンした。これらの細胞は精製した不活性なT細胞源であ
った(抗原接触をもたず、そして免疫生理学的活性を示
さない)。
精製したT細胞を抗Tl1(T細胞特異性)および抗M
o2  (単球特異性)のモノクローナル抗体で処置し
て、純度および完全な生理学を評価した。平均の抗Tl
l活性は96%より高く、そしてほとんど99%より高
かった。抗Mo2活性は常に陰性であった。付着性E細
胞を細胞レーキ(Nune)でペトリ皿から注意して取
り出し、そして単球源として使用した。そのようにして
分離された細胞は90%以上が生存可能であった(トリ
パン−ブルー法により評価して)。
実施例2、付着性細胞(単球)の不存在下および存在下
の種々の刺激因子の添加後の不前述のようにして分離し
た非応答者からの不活性なT細胞は、抗T−3−セファ
ローズ(sepharose)結合抗体、抗Tllおよ
びPHA−Pで活性化した。
それを実施するとき、lXl0’応答者細胞を、5%の
単球の不存在下または存在下で(前辺て6000ラドで
照射した。それらはなお抗原としてのみ機能することが
できることを意味する) 、200μlの培地(RP旧
1640.10%の胎児仔ウシ血清、1%のペニシリン
−ストレプトマイシン、および2%のし一グルタミン)
中で丸底のマイクロタイタープレート内で前述の刺激因
子とともにインキュベーションした。生体外培養の3日
後、細胞を16時間プレート中で3H−チミジンで標識
した。
T細胞における 3H−チミジンの摂取を液体シンチレ
ーション分光光度計(Packard)で測定し、そし
て健康なヒト対照からのT細胞中の 3H−チミジンの
組み込みと比較した。
結果を、それらのすべてを3回の測定の平均として表1
に記載する。
表  1 応答者の細胞 刺激因子 患者4 患者5 患者13 患者IO 患者19 患者23 ■1 T細胞 T細胞 T@s+”MOpm+  Tpa+”
)IOpa+  Tsa+”MOta++培地S−抗−
T3  培地 S−抗−T3  S−抗−Ta707 
 1030   758    θ903   191
38T、。、十匍、。
S−抗−T3 ao oo。
*自己由来のT細胞および単球(MO)を健康な対照に
ついて組み合せたS−抗−T3:抗−T3抗体をセファ
ローズに結合させた媒質:RPMl  1640.10
%の胎児仔ウシ血清、1%のペニシリン−ストレプトマ
イシン、および2%のL−グルタミンMOCON :健
康な供与体からの単球TCON :健康な供与体からの
T細胞明らかなように、非応答者からの不活性なT細胞
は、T細胞を自己由来の単球と接触したとき、抗T−3
−セファローズ結合抗体に反応しない。したがって、非
応答者からのT細胞の部分上のインターロイキン−2の
産生および/または分泌は、非応答者の自己由来の単球
により阻止された。不活性なT細胞それら自体は、外因
的に供給された刺激因子により首尾よく活性化された。
さらに、不活性なT細胞は、また、抗Tll抗体に反応
し、抗T−3を経るT細胞の活性化の正常のルートが阻
止され、そして他の通路が適用されることを意味する。
したがって、概して、(透析依存の)非応答者の不適切
な免疫防御は単球の部分上の遮断から誘導されることが
推定できる。
非応答者からの103の精製したT細胞を、5XIO’
の照射した単球とともにインキュベ−ジョンし、そして
組み換え体インターロイキン−2を2Hg/mlの最終
濃度で添加した。T細胞の増殖は3H−チミジンの組み
込みの形態で測定した。
結果を表2に記載する。
表2 応答者の細胞  刺激因子 ”r、@l+船、□ 培地 T□1+恥pat  S−抗−T3 Tp、+ +MOc、、  S−抗−T3’r、at 
+WJpal  培地 Tpa++MOpmt  S−抗−T3添 加 患者5
 患者6 患者19 培地189511921419 培地2214489823731 培地1348621119222457r IL−22
68929572158r比−22734538089
29523この表から明らかなように、生体外バッチへ
のインターロイキン−2の外因性添加は単球の存在下の
T細胞の増殖を増加する。健康な被検体のT細胞のレベ
ルの特性は、抗T−3−セファローズ結合抗体で活性化
したとき、達成される。
2、生体内の免疫の再構成 10人の透析患者を、抗T−3−セファローズ結合抗体
の代わりに、B型肝炎ワクチンおよびインターロイキン
−2の組み合せの形態の抗原刺激因子で処置して、免疫
応答の遮断を阻止し、そして有効な免疫の再構成を達成
した。
10人の患者に、給与体の血液から分離したB型肝炎ワ
クチン(IIB−Vax)の形態の抗原刺激因子を投与
した。このワクチンは、通常、健康な被検体においてB
型肝炎ウィルスの表面抗原に対する抗体(抗1(B s
−へg抗体)を産生ずる。
刺激因子は、正規の接種の場合におけるように、0.1
および6月に投与した(殿部内に40μgのワクチン)
。自然インターロイキン2は、ワクチンの各投与後4時
間にもとの注射部位にすぐに隣接して投与した(2.5
X105[1/ml : 6月にわたって合計7.5X
10’ Uについて、1 mlのn1L−2/投与)。
投与のスケジュール ↑ ↑         ↑   4時間後40jgの
HB−Vax+インターロイキン−2患者の抗11Bs
抗原抗体力価を、ワクチンおよび自然インターロイキン
−2の第2投与後、時間0から5週まで測定した。驚く
べきことには、透析依存の非応答者は初めて抗原の刺激
因子に応答することが明らかであった。結果を第1図に
示す。
この図面から理解されるように、処置した患者の10人
中6人(1,2,3,4,6および9)の抗体力価は、
14日後すぐに、増加し、これは免疫の再構成に等しく
、そして、処置の5週後、健康な応答者のそれに相当す
るレベルを示した。他方にお・いて、−人の患者は薬物
により弱く応答しく弱い応答者)、そして応答は3人(
患者5.7および8)においてまったく観察されなかっ
た。しかしながら、これらは患者はインターロイキン−
2の受容体をほとんど(患者10)あるいはまったく(
患者5.7および8)示さず、そして自然インターロイ
キン−2はそれらに何らかの効果を与えることは不可能
であったろう。
興味あることには、他の抗体力価[トキソプラズマ症、
サイトマガリア(cytomagal Ia)など]は
増加せず、生体外で観察されるように、かなり複雑な生
体内の場合にかかわらず、抗原刺激因子はヒト自然イン
ターロイキン=2とともに働くことを意味する。したが
って、インターロイキン−2は中枢の免疫調製因子であ
り、免疫の再構成の意味において人体における重度の免
疫欠損を明らかに排除するために使用することができる
。したがって、ここに記載する方法で、インターロイキ
ン−2を使用して同様な欠損に基づく臨床的症状を排除
することが可能になる。
前の実施例において処置した患者のうち5人を、198
0年から1987年までB型肝炎ワクチン(20または
40日g)で毎年処置して、B型肝炎に対する活性な免
疫化を達成した。
結果を第2図に示す。
患者のいずれも抗11Bs抗原抗体を発生しなかった。
3、インターロイキン−2のアジュバント作用前述の欧
州特許出願節0219079号およびTh、  メリガ
ン(Marlgan)ら J、limunolog。
(198g)、294]により述べられているように、
インターロイキン−2は少なくとも動物試験においてア
ジュバント作用を有することができ、それはそれと混合
した抗原の免疫原作用を増強することを意味する。
既知のアジュバントはアルミニウム化合物、鉱油、およ
び不活性化マイコバクテリアである。これらの物質のア
ジュバント作用は、マクロファージ膜の活性化(抗原の
発現の増強)、顆粒球の形成、沈積作用(抗原の解放の
減速)、リンパ管を通りそしてリンパ節に入る抗原の急
速な分布、および−次応答の増加(免疫性の増加)に依
存する。
実施例6は、インターロイキン−2が実際にこのような
アジュバント作用を有するか、あるいは実際に免疫の回
復を発現するかどうかを決定する(既に実施例2〜4に
おいて立証したように)。
5群(10匹の雄のBALB/cマウスの各々)を、ア
ジュバントを使用しであるいは使用しないで、5μgの
解毒したポツリヌストキシンAで免疫化した。
群 アジュバントの含むかあるいは含まない抗原 1 ポツリヌストキシンA 2 ボツリヌストキシンA十水酸化アルミニウム 3 ボツリヌストキシンA+インターロイキン−2 4ボツリヌストキシンA+インターロイキン−2および
水酸化アルミニウム 5 ポツリヌストキシンA十完全フロインドアジュバン
ト インターロイキン−2の18度はほぼ10.000U/
動物であった。
不活性化ポツリヌストキシンAに対する抗体力価は、E
LISA試験で0.13.27および38日に決定した
結果を第3図に示す。レベルは群当りlOの個々の測定
値の平均である。
結果が示すように、最高の力価はフロインドアジュバン
トの投与と組み合わせた(群5)13日に観察される。
インターロイキン−2を含むかあるいは含まない水酸化
アルミニウムの投与(群2および4)は、また、抗体の
力価を増加し、これに対してインターロイキン−2単独
(群3)は作用を有さないか、あるいは、抗原のみが得
られた、群1における動物と比較して、抗体の合成をわ
ずかに阻止する。
したがって、明らかなように、インターロイキン−2の
同時の投与はBALB/cマウスにおいてポツリヌスト
キシンAの抗体の産生に影響を及ぼさないか、あるいは
わずかの阻止作用をもつだけであり、したがってアジュ
バントとして作用せず、それはそれ自体アジュバントで
ないことを意味する。他方において、免疫欠損でない系
へのインターロイキン−2の外因性添加はむしろ破壊的
効果を有し、そして少なくとも免疫応答に増強効果もた
ないことが推測される。
したがって、概して、ワクチンまたは特定の抗体を発生
させる抗原と、ヒト自然インターロイキン−2および/
または組み換え体インターロイキン−2の同時の投与は
、免疫の再構成を発生させ、そして免疫欠損の患者にお
いてアジュバント効果をもたない。その最も簡単な投与
法(殿部内)およびその非常に低い投与量は、望ましく
ない副作用を生じない。したがって、本発明は、初めて
、免疫系が減・少したときに、ウィルスの感染または他
の有機体によって引き起こされる病気、ならびに免疫欠
損の患者における遺伝または後天性・の自己免疫疾患に
効果的に反作用することを可能とした。
【図面の簡単な説明】
第1図は、11B、抗原に体する抗体力価の測定結果を
示す特性線図、第2図は、HB s抗原に体する抗体力
価の測定結果を示す特性線図、第3図は、マウスにおけ
るポツリヌストキシン抗体力価の測定結果を示す特性線
図である。 第2図 He−フフf/HB−ワフf>Ha−つ7予ンHBノm
7Ha−ワ7+A→B1り子>Ha−ワフ予、HB−ワ
クテンリ間(年) 第3図 手 続 補 正 書 (方式) 補正の対象 平成 年 月 日 図面の第1図乃至第3図 7゜ 補正の内容

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 1、ヒトにおける免疫系が減少したときおよび/または
    遺伝または後天性の自己免疫疾患をもつとき、感染に対
    する免疫防御の予防または治療学的再構成のための、抗
    原またはワクチンおよび自然または組み換え体の形態の
    ヒトインターロイキン−2の使用。 2、薬物は包装した単位で製造されており、そして2つ
    の空間的に分離された組成物から成り、その一方の相は
    抗原またはワクチンを含有し、そして他方の相は自然お
    よび/または組み換え体の形態のインターロイキン−2
    を含有し、そして2つの相は同時にまたは任意の順序で
    連続的に投与できることを特徴とする、上記第1項記載
    の使用。 3、透析依存の患者におけるB型肝炎の抗原に対する免
    疫防御の再構成のための上記第1または第2項記載の使
    用。
JP1135689A 1988-05-27 1989-05-29 免疫反応が減少したときの免疫系のためのインターロイキン―2の使用 Pending JPH02111727A (ja)

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DE3818054A DE3818054C2 (de) 1988-05-27 1988-05-27 Verwendung einer Kombination aus einem Antigen bzw. einer Vakzine und humanem Interleukin zur Behandlung der Non-Responsiveness gegenüber immunologischen Defektzuständen

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