KR0177179B1 - 인터루킨을 함유하는 안정한 백신 조성물 - Google Patents

인터루킨을 함유하는 안정한 백신 조성물 Download PDF

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알퐁스 아아르 노에
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Abstract

본 발명은 항원 및 현탁액내 무기물에 흡착된 인터루킨 보조량의 혼합물 및 방부제로 구성되는 인터루킨-함유 백신 조성물에 관한 것이다. 바람직하게, 무기물은 알룸이다. 인터루킨은 항원에 대한 보호 면역반응을 조절할 수 있으며, 무기물은 인터루킨의 생물학적 활성은 안정화한다.

Description

[발명의 명칭]
인터루킨을 함유하는 안정한 백신 조성물
[발명의 상세한 설명]
[발명의 배경]
항원 함유 시약에 대한 숙주 내성을 강화시키고, 면역될 생물의 면역 반응을 증감시키기 위해 항원의 면역원 효능을 증진시키는 것이 바람직하다. 항원과 함께 주입되어 항원의 면역원성을 증진시키는 물질을 보조제라고 칭한다. 더욱 효과적인 보조제의 하나는 Freund's 보조제, 유중수 유제이다. 살아있거나 또는 죽은 미코박테리아가 항원과 함께 유제에 현탁되어 있을 때(Freund's 완전 보조제), Freund's 보조제는 가장 효과적이다. 그러나 유제의 침착물 주위에 생기는 강하고 만성적인 감염은 인간에의 보조제 사용을 배제한다. 미코박테리아가 부족한 유제(불완전한 Freund's 보조제)는 염증을 덜 일으키고 인간에 사용되어 왔다. 다른 형태의 보조제는 항원이 흡착된 무기물의 현탁액이다.
일부 림포킨(lymphokine)은 보조제 작용을 가지고 있어 항원에 대해 면역 반응을 증진시킨다. 예를 들면, Good et al. 은 말라리아 관련 항원에의 반응을 증진시키기 위하여 알룸(alum)에 흡착된 재조합 인간의 IL-2(rhIL-2)의 사용을 개시하였다. 이 조성물은 제조된 후 즉시 사용되며 시간의 경과에 대한 안정성은 확인되지 않았다. Good, M. F. et al., J. Immmol. 141 : 972-977(1988). Nakamure et al. 은 몇몇 항원에 대한 항체 형성을 2-5 배향 상시킴을 입증하였다. Nakamura et al., Nature 307 : 381-382(1984). 인터루킨은 또한 다른 항원에 대한 면역 반응을 증진시킨다고 기재되었다. Nencioni et al., J. Immunol. 139 : 800-804; Howard et al., EP 285441.
[본 발명의 개요]
본 발명은 현탁액 내 무기물에 흡착된 보조량의 인터루킨 및 항원의 혼합물로 구성되는, 안정한 인터루킨 함유 백신 조성물에 관한 것이다. 혼합물은 방부제도 포함할 수 있다. 인터루킨-1αㅡ 인터루킨-1β, 인터루킨-2, 인터루킨-3, 인터루킨-4, 인터루킨-5, 인터루킨-6 및 인터루킨-7과 같은 인터루킨이 항원에 대한 면역 반응을 조절하기 위해 알룸(예를 들면, 알루미늄 하이드록사이드 또는 포스페이트)과 같은 무기를 현탁액에 흡착된 항원(특히 글리코컨주게이트)과 결합되어 보조제로서 사용 가능하다. 백신 조성물은 저장 가능하다.
[본 발명의 상세한 기술]
본 발명의 백신 조성물은 현탁액 내의 무기물에 흡착된 항원과 결합된 보조량의 인터루킨 및 방부제로 구성된다. 바람직하게 무기물은 수성 매체에 현탁된 알룸(예를 들면, 수산화 알루미늄 또는 인산 알루미늄)이다.
인터루킨은 항원에 대한 면역 반응을 조절하기 위해 작용하는 반면, 알룸은 인터루킨의 생물학적 활성을 안정화시킨다. 알룸이 없을 때 인터루킨은 짧은 반감기를 가진다. 그러므로, 본 발명의 백신 조성물은 그렇지 않으면 인터루킨이 불안정하게 될 기간 동안 저장 가능하다. 안정화는 백신 제제의 투약 전에 백신 제제의 제조, 선적 및 저장을 위해 허용되어야 할 기간을 꽤 연장시킬 것이다.
여러 다른 인터루킨이 사용 가능하다. 이들은 인터루킨-1α, 인터루킨-1β, 인터루킨-2, 인터루킨-3, 인터루킨-4, 인터루킨-5, 인터루킨-6, 인터루킨-7 또는 그들 혼합물을 포함한다. 면역 조절 활성을 가지는 일부의 인터루킨도 사용가능하다. 바람직한 인터루킨은 인터루킨-2-이다.
인터루킨은 적당한 공급원으로 부터 얻을 수 있다. 그들은 재조합 DNA 방법에 의해 제조된다. 예를 들면, 몇몇 인간 인터루킨을 암호화하는 유전자가 클론되고, 다양한 숙주 시스템에 의해 발현되어, 순수한 인간 인터루킨을 생산할 수 있다. 또한 일부의 T 임파구 라인은 높은 수준의 인터루킨을 생성하여 인터루킨의 공급원을 제공한다.
방부제는 제약학적으로 허용 가능한 방부제일 수 있다. 이들은 티미로살, 페놀, m-크레졸, 벤질 알콜, 메틸 또는 에틸 파라벤 및 2-페녹시에탄올을 포함한다.
인터루킨은 여러 형태의 항원에 대해 보조제로서 사용가능하다. 일반적으로 항원은 박테리아, 비루스 및 단백질, 펩타이드, 당단백질 및 탄수화물과 같은 가용성 항원 및 세포의 거대 성분과 같은 특히 항원일 수 있다. 특히 관심이 있는 항원은 비루스 또는 박테리아 항원, 공지의 자가 면역 관련 항원, 암 관련 항원, 종양원성 생성물, 기생 항원, 균류 항원 또는 그 단편들이다. 항원은 천연 공급원으로 부터 얻거나 또는 재조합 DNA 기술 또는 다른 인공 수단에 의해 생성 가능하다.
관심사가 되는 박테리아 항원 중에는 예컨대, 타입성 및 비타입성 헤모필루스 인플루엔자(Haemophilus influensae), 에쉐리시아 콜리(Escherichia coli), 네이세리아 메닝기티디스(Neisseria meningitidis), 스트렙토코쿠스 뉴모니아(Streptococcus pneumoriae), 스트렙토코쿠스 피오게네스(Streptococcus pyogenes), 브란하멜라 카타르할리스(Branhamella catarrhalis), 비브리오 콜레라(Vibrio cholerae), 코리네박테리아 디프테리아(Corynebacteria diphtheriae), 네이세리아 고노르호에아(Neisseria gonorrhoeae), 보르데렐라 퍼투스시스(Bordetella pertussis), 슈도모나스 아에루기노사(Pseudomonas aeruginosa), 스타필로코쿠스 아우레수스(Staphylococcus arueus), 스트렙토코크스 피오겐(Streptococcus pyogens), 클렙시엘라 뉴모니아(Klebsiella pneumoniae) 및 클로스트리듐 테파니(Clostridium tetani)를 포함하는 인간의 박테리아 병원체와 관련된 것들이다. 몇몇 특정한 박테리아 항원은 박테리아의 표면 및 외막 단백질(예컨대, 헤모필루스 인플루엔자, 네이세리아 메닝기터디스, 네이세리아 고노르호에아 또는 브란하멜라 카타르할리스로 부터) 및 박테리아의 표면 단백질(예컨대, 스트렙토코쿠스 피오게네스로 부터의 M 단백질)을 포함한다.
병원성 비루스로 부터 비루스 항원은 인간의 면역 결핍 피루스(타입 Ⅰ 및 Ⅱ), 인간의 T-세포 백혈병 비루스(타입 Ⅰ,Ⅱ 및 Ⅲ), 호흡기 융합 세포 비루스, 헤파티티스 A, 헤파티티스 B, 헤파티티스 C, non-A 및 non-B 헤파티티스 비루스, 단순 포진 비루스(타입 Ⅰ 및 Ⅱ). 시토메갈로 비루스, 인플루엔자 비루스, 파라인플루엔자 비루스, 소아마비비루스, 로타비루스, 코로나비루스, 풍진 비루스, 마진 비루스, 수두 비루스, 엡스타인 바아(Epstein Barr) 비루스, 아데노비루스, 유두종 비루스 및 황열 비루스를 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
이들 병원성 비루스의 몇몇 특정 비루스 항원은 호흡기 융합 세포 비루스(RSV)의 F 단백질(특히 Paradiso, P. et al. 에 의해 제목 Respiratory Syncytial Virus : Vaccines and Diagnostic Assays의 WO 98/02935에서 기술된 F 펩티드 283-315를 함유하는 항원) 및 N 및 G 단백질, 로타비루스의 VP4(VP3으로 공지됨), VP6 및 VP7 폴리펩티드, 인간 면역결핍 비루스의 엔벨로프(envelope), 당단백질, 및 헤파티티스 B의 S 및 pre-S 항원 및 허르피스 비루스의 당단백질 B 및 D를 포함한다.
또한 류마티스류 관절염 및 홍반성 낭창과 같은 자가 면역 질병과 관련된 여러 항원이 관심사이다.
백신에 사용되는 특히 관심이 있는 것은 박테리아 병원균에 의해 생성된 협막 중합체이다. 협막 중합체는 슈가, 슈가 산, 아미노 슈가, 다가 알콜 및 슈가 인산염의 중합체와 같은 슈가를 함유하는 중합체이다. 몇몇 협막 중합체 및 올리고머가 백신으로서 유용하다.
협막 중합체(cp)는 여러 다른 형태의 박테리아로 부터 유도 가능하다. 이들 타입은 헤모필루스 인플루엔자, 뉴모니아(특히 혈청 타입 1, 4, 5, 6A, 6B, 9V, 15, 18C, 19F 및 23F)피오게네스 및 아갈락티아(agalactiae)를 포함하는 스트렙토코쿠스종, 네이세리아 메닝티디스(혈청 그룹, a, b 및 c), 클렙시엘라 뉴모니아, 슈도모나스 아에루기노사, 및 스타필로코쿠스 아우레우스를 포함한다.
비-박테리아 중합체는 이스트 및 균류, 예를 들면 크립토코쿠스 네오포르만스(Cryptococcus neoformans), 또는 암 세포에서 유일하게 발견된 탄수화물 함유 단위 또는 알러진과 관련하여 발견된 것으로 부터 유도 가능하다.
본 발명의 항원은 척추 동물(포유동물 숙주) 내에서 항원에 대한 면역반응을 유도하기 위하여 사용 가능하다. 이러한 방법은 현탁액 내 무기물에 흡착된 인터루킨의 보조량 및 항원의 혼합물 및 부가된 방부제로 구성되는 백신 조성물의 면역학적으로 효과적인 양을 동물에 투여하는 것으로 구성된다. 백신 조성물은 미생물 감염 방지에 유용하다. 항원은 생리 식염수 또는 에탄올 폴리올(글리세롤 또는 프로필렌 글리콜)과 같은 제약학적으로 허용 가능한 부형제 내에서 투여될 수 있다. 백신 조성물은 식물성유 또는 그 유제, 계면활성제, 예를 들면 헥사데실아민, 옥타데실 아미노산 에스테르, 옥타데실아민, 리소레시틴, 디메틸-디옥타데실암모늄 브로마이드, N,N-디옥타데실-N',N'-비스(2-하이드록시에틸프로판 디아민), 메톡시헥사데실글리세롤 및 플루로닉 폴리올; 폴리아민, 예를 들면, 피란, 덱스트란설페이트, 폴리 IC (Polyinosinic acid/Polycytidylic acid), 카보폴; 펩티드, 예를 들면 뮤라밀 디펩티드 디메틸글리신, 루프트신; 면역 자극 복합물(ISCOMS immune stimulating complexes), 오일 유제; 및 무기겔과 같은 기타 보조제로 임의로 구성될 수 있다. 본 발명의 항원은 리포솜 또는 ISCOMS에 혼입될 수 있다. 보충 활성 성분도 사용될 수 있다.
백신은 여러 방법으로 인간 또는 동물에 투여 가능하다. 이는 피부내, 경피(서방성 중합체를 사용하므로써), 근육 내, 복강 내, 정맥 내, 피하, 경구 및 비내(intranasal) 투여 경로를 포함한다. 그러한 백신에 사용되는 항원의 양은 사용될 항원에 따라 변할 것이다. 그러한 백신에 사용되는 항원의 양은 사용될 항원에 따라 변할 것이다. 본 백신에 적용되는 전통적인 캐리어 항원으로 사용되는 투약 범위의 처리 및 조정은 당업자 기술자의 능력내에 있다. 본 발명의 백신은 미성숙 및 성숙 온혈 동물, 및 특히 인간 치료에 사용하기 위한 것이다. 또한 본 조성물의 사용은 예방용에 제한되지 않고; 치료용으로도 생각된다(예를 들면, AIDS 예방 및 치료).
인터루킨의 보조 작용은 여러 중요한 관련점을 가진다. 인터루킨의 보조 작용은 예방 접종된 생물 내에서 항원에 대해 생성되는 보호 항체의 농도를 증가시킬 수 있다. 결과적으로, 효과적인(즉, 보호적인) 예방 접종은 보통 필요한 것보다 적은 양의 항원으로도 성취될 수 있다. 필요한 항원양의 감소는 제조하기 어렵거나 또는 값비싼 백신을 널리 사용하게 할 수 있다. 이것은 호흡기 질병, 설사병 및 말라리아와 같은 전염병에 직면하고 건강 관리 경비가 극히 제한된 개발 도상국에서 그러하다. 효과적인 면역을 위해 보통 필요한 농도에서 항원이 독성을 나타낼 경우, 더 안전하게 면역될 수 있다. 항원의 양을 감속시키므로써, 독성 반응의 위험이 감소된다.
면역 조절 작용에 의해 인터루킨은 비면역원 또는 한계 항원에 대한 보호 면역 반응을 일으키는 것을 도울 수 있다. 이러한 방식으로, 재조합 DNA 기술의 생성물 또는 거대 단백질의 단편, 합성 항원을 포함하는 백신 조성물은 인터루킨과 그들을 혼합하므로써 더욱 강력해질 수 있다.
전형적으로, 예방 접종 양생법은 보호 면역 반응을 자극하기 위해 수주 또는 수개월에 걸친 항원 투여를 요구한다. 보호 면역 반응은 백신이 작용하는 특정 병원체 또는 병원체들에 의한 생산적 감염으로 부터 면역화된 숙주 또는 대상을 보호하기에 충분한 면역 반응이다. 항원과 함께 투여되고 현탁액 내 무기물에 흡착될 때 인터루킨은 보호 면역 반응의 발생을 조절할 수 있다. 이것은 효과적인 예방 접종 양생법의 시간 경과를 감소시킬 수 있다. 어떤 경우에, 그것은 단일 투여로 보호 면역 반응의 발생을 조절할 수 있다. 어떤 경우에, 그것은 단일 투여로 보호 면역 반응을 발생시킬 수 있다. 또한 본 발명의 백신 제제는 4℃에서 충분하게 안정하여 백신 제제의 제조, 선적 및 보관을 허용한다.
본 발명은 다음 실시예에 의해 더 잘 설명된다.
[실시예]
실시예 Ⅰ : HbOC 항원 백신에 대한 알룸 존재 하에서의 rhIL-1 또는 rhIL-2의 보조제 효과
낮은 투여 용량(0.1 ㎕/생쥐)의 헤모필루스 b형 CRM(Cross Reacting Material ; 교차 반응성 물질) 결합체(HbOC)를 알룸(100 ㎕/생쥐)의 존재 또는 부재 하에서 생쥐 당 1×102내지 5×105단위 범위의 다양한 농도의 rhIL-2, rhIL-1α 또는 rhIL-1β와 함께 제제화했다. 모든 백신을 면역화하는 날에 제조하여, 주사시까지 4℃에서 유지시켰다. 이 백신의 제조에 사용된 인터루킨은 제제시에 재조합되거나 혹은 -70℃로 유지된 희석된 스톡(25㎕/ml)으로 부터 회수했다. 스위스-웹스터(Swis-Webster) 생쥐(뉴욕 게르만타운, 타코닉 함)군에 백신 제제 0.1 ml를 0주 및 2주째에 근육 내(I.M.) 주사했다. 하기 여러 표에 기재된 바에 따라 혈청 샘플을 수집했다.
A. 보조제로서 rhIL-2
하기 표 1은 알룸 부재시(표에서 (-)로 표시된 칼럼)와 알룸과 조합하여 (표에서 (+)로 표시된 칼럼) rhIL-2를 쥐의 백신 주사시 보조제로서 투여했을 때 관찰된 결과를 보여주는 것이다. 항체 농도는 ㎕/ml로 표시되며, 0.1㎕의 항원 투여 후 2, 4, 및 6주째에 측정되었다. 이러한 연구에 사용된 항원은 HbOC이다. rhIL-2의 투여량은 생쥐당 1×103내지 105단위이다.
상기 (-)로 표시된 칼럼에서 볼 수 있는 바와 같이, 알룸이 없는 rhIL-2도 항체 생성에 대한 자극 효과를 지닌다. 예를 들면, 상기 두 별도의 실험에서 대조군 샘플에 존재하는 항체 농도는 0.42 ㎍/ml 및 2.62 ㎍/ml 였다.
알룸이 보조제 혼합물에 rhIL-2와 함께 포함되었을 때 관찰된 결과는 표 1의 (+)로 표시된 칼럼에서 볼 수 있다. 즉, 상당한 자극 효과가 관찰된다. 그러나, 알룸이 존재할 때 항체 반응의 크기는 알룸이 없는 것을 제외하고는 그 밖의 다른 것은 동일한 샘플(예방 접종)에서 관찰된 방응에 비해 상당히 증가된다.
또한, 4주째를 볼 때, 알룸이 있을 때 (+)의 항체의 농도는 이에 상응하는 알룸이 없을 때 (-)의 항체 농도 보다 10배 이상까지 큼을 알 수 있다. 더욱이 알룸이 없는 (-)샘플에서는 볼 수 없는 rhIL-2 농도 의존성을 명백하게 볼 수 있다. 특히, rhIL-2 농도가 1×10 이하로 감소됨에 따라 항체 농도는 증가한다는 상관 관계를 볼 수 있다. 알룸이 있는 rhIL-2의 경우에 있어서, 가장 크게 항체 생성을 자극하는 투여량은 생쥐 1 마리당 약 1×10 단위였다.
B. 보조제로서 rhIL-1
하기 표 2 및 3은, rhIL-1α 및 rhIL-1β를 각각 보조제로서 사용하여 면역화했을 때 관찰된 결과를 보여주는 것이다. 하기 표 2는 2주 간격의 후-면역화에서 항-PRP 항체 측정으로 부터 얻어진 자료(㎍/ml로 표시)를 기록한 것이다. 이 실험 또한 알롬의 존재(+) 혹은 알룸의 부재(-)하에서 실시되었다.
rhIL-1α 및 rhIL-1β 보조제 혼합물로 부터 관찰된 결과는 전반적으로 rhIL-2 시리즈에서 관찰된 결과들과 유사했다. 예를 들면, 상기 표 2는, rhIL-1α가 알룸 없이 보조제로서 투여될 때, 림포킨이 없는 것을 제외하고는 다른 것은 동일한 백신과 비교시 자극 효과가 있다는 것을 보여 준다. (-)로 표시된 칼럼에서 볼 수 있는 바와 같이, 보조제 혼합물 rhIL-1α의 양이 생쥐 당 1×10 유닛으로 부터 감소됨에 따라 항체 생성의 감소 경향을 볼 수 있다.
알룸의 존재 하에서도, rhIL-1α는 또한 자극 효과를 갖는바, 놀랍게도, rhIL-1α는, 그의 농도가 감소됨에 따라 그 면역 반응을 자극하는 능력이 증가됨을 예증한다. 알룸의 존재 하에서 rhIL-1α의 최적 보조제 함량은 약 1×10 이다. 이러한 농도에서, 항체의 농도는 알룸이 존재하지 않는 (-)것을 제외하고는 모두 동일한 샘플에서 보다 2-3배 더 큼이 밝혀졌다.
표 3에서 볼 수 있는 바와 같이, rhIL-1β가 보조제로서 사용될 때 상기와 유사한 결과를 볼 수 있다. 표 3의 자료는, 알룸의 존재 또는 부재 하에서 보조제로서 rhIL-1β의 농도를 변화시키면서 2, 4 및 6주째에 나타난 항체 농도의 측정 결과를 요약한 것이다. 21개의 실험군에서 6개를 제외하고는 모든 실험에서, 알룸 존재(+)하에서의 백신이 알룸 부재(-)하에서의 백신보다 더욱 높은 항체 농도를 산출하였다.
실시예 Ⅱ : RSV F 단백질 백신에 대한 rhIL-1α, rhIL-1β, rhIL-2 및 이들 혼합물의 보조제 효과
인터루킨이 단백질 백신에 대한 항체 반응을 향상시키는데 사용될 수 있는가를 결정하기 위해, 여러 농도의 호흡기 융합 세포 비루스(RSV)의 F 단백질을 생쥐 당 1×10 또는 1×10 단위의 rhIL-2 또는 rhIL-1α의 존재 또는 부재 하에서 알룸(최종 농도 100 ㎍/생쥐)과 함께 제제화시켰다. 스위스-웹스의 생쥐군(1 군당 5 마리)을 0 및 2주째에 근육내 주사로 면역화시켰다. 상기 생쥐들로 부터 표 4에 기술된 바에 따라 채혈하였다.
RSV F 단백질을 1, 0.1 및 0.01 ㎍/생쥐 농도로 투여했다. 사용된 조건 하에서 이들 중 0.01 ㎍만이 최적 이하의 수준이었다. 여러 인터루킨을 함유한 백신을 투여받은 상기 군들에서 보여준 반응과, 단지 알룸 내의 0.01㎍의 단백질만을 투여받은 대조군들을 비교했을 때, F 단백질에 대한 항체반응에 대하여 rhIL-2 또는 rhIL-1α의 큰 효과는 없었다(역가에서 4배의 차이). 그러나 rhIL-2 처리 군에서의 반응은 HbOC연구에서 관찰된 결과와 유사하여, 생쥐당 1×10 단위의 투여량에서 대조군 보다 더 컸다.
IL-1α에 있어서, 두 투여량에서는 항체 반응시 대조군에 비해 약간의 향상을 보여준다. 그러나, 흥미롭게도 생쥐당 1×10 단위의 rhIL-2 및 rhIL-1α 혼합물은 어떠한 상승 효과도 나타내지 않았으며 오히려 대조군에 비해 반응성에 있어서 약간의 감소를 나타내었는데, 이는 인터루킨의 가능한 길항 상호작용을 암시한다.
실시예 Ⅲ : 단일 투여 예방 접종
표 1은 알룸의 존재 및 부재 하에서 rhIL-2로의 HbOC에 대한 면역 반응을 예증하는 실험 결과를 보여준다. 1×10 단위 농도의 rhIL-2에서, 그리고 알룸의 존재 하에서, HbOC 기재화 백신은 단일 투여 후 4.7 ㎍/ml의 항체 반응을 자극시켰다. 이러한 항체 농도는 보호를 위해 필요한 것으로 일반적으로 허용되는 임계치 이상이다.
실시예 Ⅳ : 보조제의 안정성
A. rhIL-2 안정성의 시험관 내 분석
알룸 함유 조성물에서 rhIL-2의 안정성을 조사하기 위해 HbOC항원(2.5 ㎍/생쥐)을 10 단위의 rhIL-2와 혼합한 후 인산 알루미늄 상에 흡착시키고, 4℃에서 저장했다. 표5는 시험실 내에서의 안정성 분석에 의해 관찰된 결과를 기록한 것이다. 이 분석에서, 5×10 CTLL-2(Cytotoxic Tlymphocyte lysis-2) 세포들을 여러 농도의 rhIL-2 표준물 및 HbOC 백신으로 배양시켰다. 세포를 37°에서 24시간 동안 10% FBS를 함유한 RPMI Roswell Park Memorial Institute) 배지에서 항온 배양시킨 후 16시간 동안 1.0 μCi/웰[ H]-티미딘으로 펄스화시켰다. 알룸에 흡수된 rhIL-2의 양을 측정하기 위해 제조물을 원심 분리시켜 알룸을 펠릿화하고, 상층액을 rhIL-2 활성에 대해 분석했다. 측정 결과, 약 2/3의 rhIL-2 활성에 대해 시험할 때, 림포킨은 2주까지 그의 활성이 유지되는 것으로 측정되었다.
B. rhIL-2 안정성의 생체 내 분석
rhIL-2 안정성을 생체 내 분석하였다. 생쥐는 상기된 바와 같이 저장된 HbOC/알룸/IL-2로 면역되었다. 두 DBA/2 생쥐의 네 그룹을 3주 동안 CFA (Complete Freund Adjuvant), 알룸, rhIL-2/알룸 또는 rhIL-2 내 10㎍(단백질) Hb OC로 면역화하였다. 투여 1주 후에 림프질을 제거하고 단일세포 현탁액을 얻었다. 3×10 LNC를 여러 농도의 DT, CRM(Cross Reacting Material) 및 TT 및 유사분열 촉진제 배양하였다. 세포를 3일 동안 37℃에서 1.0% NMS를 함유하는 PRMI 배지에서 배양하고, 16시간 동안 1.0 μCi/웰 [ H]-티아민으로 펄스화하고, LS 계수기에서 계수하기 위해 수확하였다. HbOC-CFA 군 내에서 중요한 T 세포 반응을 관찰하였다. 그러나 2 및 3주 후에, rhIL-2는 증대된 T세포 반응을 유도하였다. 또한 HbOC 자체만으로도 rhIL-2를 분해로부터 보호하는 것으로 나타났다.
동등물
당업계의 기술자들은 상기 본 발명의 특정 구체예와 동등한 많은 것을 보통의 실험에 의해 인지하거나 또는 확신할 수 있을 것이다. 그러한 동등물은 다음의 특허 청구의 범위에 의해 포함하는 것으로 의도된다.

Claims (33)

1. 제약학적으로 허용 가능한 부형제 내의, 현탁액 내 무기물에 흡착된 인터루킨-1α, 인터루킨-1β, 인터루킨-2, 인터루킨-3, 인터루킨-4, 인터루킨-5, 인터루킨-6, 인터루킨-7 또는 이들의 혼합물로 구성되는 군으로부터 선택된 보조량의 인터루킨과, 박테리아, 비루스, 세포의 거대 성분, 단백질, 펩티드, 당단백질, 탄수화물, 기생체, 균류, 종양원성 생성물 및 암 세포로 궝되는 군으로부터 선택된 항원의 혼합물, 및 제약학적으로 허용 가능한 방부제를 포함하여 구성되는 안정한 백신 조성물.
제약학적으로 허용 가능한 부형제 및 임의 방부제 내의, 현탁액 내 무기물에 흡착된 보조량의 인터루킨-1α, 인터루킨-1β, 인터루킨-3, 인터루킨-4, 인터루킨-5, 인터루킨-6, 또는 인터루킨-7 또는 이들의 혼합물과, 박테리아, 비루스, 세포의 거대 성분, 단백질, 펩티드, 당단백질, 탄수화물, 기생체, 균류, 종양원성 생성물 및 암 세포로 구성되는 군으로부터 선택된 항원의 혼합물을 포함하여 구성되는, 안정한 백신 조성물.
제약학적으로 허용 가능한 부형제 내의, 현탁액 내 무기물에 흡착된 인터루킨-1α, 인터루킨-1β, 인터루킨-2, 인터루킨-3, 인터루킨-4, 인터루킨-5, 인터루킨-6, 인터루킨-7 또는 이들의 혼합물로 구성되는 군으로부터 선택되는 보조량의 인터루킨과, 박테리아, 비루스, 세포의 거대 성분, 단백질, 펩티드, 당단백질, 탄수화물, 기생체, 균류, 종양원성 생성물 및 암 세포로 구성되는 군으로부터 선택된 항원의 혼합물, 및 제약학적으로 허용 가능한 방부제를 포함하여 구성되는 조성물을, 인간을 제외한 척추 동물 내에서 항원에 대한 면역 반응을 유도하기 위하여 사용하는 방법.
제1항에 있어서, 상기 박테리아, 비루스 세포의 거대 성분, 단백질, 펩티드, 당단백질, 탄수화믈, 기생체, 균류, 종양원성 생성물 및 암세포로 구성되는 군으로부터 선택된 항원이 전체(whole) 또는 미립(particulate) 항원인 조성물.
제4항에 있어서, 상기 박테리아 항원이 헤모필루스 인플루엔자, 에쉐리시아 콜리, 네이세리아 메닝기티디스, 스트렙토코쿠스 뉴모니아, 스트렙토코쿠스 피오게네스, 브란하멜라 카타르할리스, 비브리오 콜레라, 코리네박테리아 디프테리아, 네이세리아 고노르호에아, 보르데텔라 퍼투스시스, 슈도모나스 아에루기노사, 스타필로코쿠스 아우레우스, 클렙시엘라 뉴모니아 및 클로스트리듐 테타니로 구성되는 군으로부터 선택되는 박테리아 병원체인 조성물.
제1항에 있어서, 상기 항원이 헤모필루스 인플루엔자, 스트렙토코쿠스 뉴모니아, 네이세리아 메닝기티디스, 클렙시엘라 뉴모니아, 슈도모나스 아에루기노사, 스타필로코쿠스 아우레우스, 및 클로스트리듐 테타니인 박테리아 협막 중합체, 올리고머 또는 이들의 단편인 조성물.
제1항에 있어서, 상기 항원이 디프테리아, 파상풍, 백일해의 박테리아성 독소, 또는 교차 반응성 물질(CRM), 또는 그의 톡소이드를 포함하여 구성되는 글리코컨주게이트인 조성물.
제7항에 있어서, 상기 글리코컨주게이트가 디프테리아 독소의 CRM197및 폴리리보실리비톨포스페이트를 포함하여 구성되는 조성물.
제1항에 있어서, 상기 박테리아 항원이 헤모필루스 인플루엔자, 네이세리아 메닝기티디스, 네이세리아 고노르호에아 또는 브란하멜라 카타르할리스의 박테리아 표면 또는 외막 단백질인 조성물.
제9항에 있어서, 상기 박테리아 표면 단백질이 스트렙토코쿠스 피오게네스의 M 단백질인 조성물.
제4항에 있어서, 상기 비루스 항원은 호흡기 융합 세포 비루스의 F 단백질, 호흡기 융합 세포 비루스의 N 단백질, 호흡기 융합 세포 비루스의 G단백질, 로타비루스의 VP4 폴리펩티드, 로타비루스의 VP6폴리펩티드, 로타비루스의 VP7 폴리펩티드, 인간의 면역 결핍 비루스의 엔벨로프 당단백질, 허르피스 당단백질 B 및 D, 그리고 헤타티티스 B의 S 및 프리-S 항원으로 구성되는 군으로부터 선택되는 조성물.
제1항에 있어서, 방부제가 티머로살, 페놀, 벤질알콜, 메틸 파라벤, 에틸 파라벤, 20-페녹시에탄올 또는 m-크레졸인 조성물.
제2항에 있어서, 상기 박테리아, 비루스, 세포의 거대 성분, 단백질, 펩티드, 당단백질, 탄수화물, 기생체, 균류, 종양원성 생성물 및 암세포로 구성되는 군으로부터 선택된 항원이 전체(whole) 또는 미립
제3항에 있어서, 상기 박테리아, 비루스, 세포의 거대 성분, 단백질, 펩티드, 당단백질, 탄수화물, 기생체, 균류, 종양원성 생성물 및 암세포로 구성되는 군으로부터 선택된 항원이 전체(whole) 또는 미립(particulate) 항원인 조성물의 사용 방법.
제2항에 있어서, 상기 항원이 헤모필루스 인플루엔자, 스트렙토코쿠스 뉴모니아, 네이세리아 메닝기티디스, 클렙시엘라 뉴모니아, 슈도모나스 아에루기노사, 스타필로코쿠스 아우레우스, 및 클로스트리듐 테타니인 박테리아 협막 중합체, 올리고머 또는 이들의 단편인 조성물.
제3항에 있어서, 상기 항원이 헤모필루스 인플루엔자, 스트렙토코쿠스 뉴모니아, 네이세리아 메닝기티디스, 클렙시엘라 뉴모니아, 슈도모나스 아에루기노사, 스타필로코쿠스 아우레우스, 및 클로스트리듐 테타니인 박테리아 협막 중합체, 올리고머 또는 이들의 단편인 조성물의 사용방법.
제2항에 있어서, 상기 항원이 디프테리아, 파상풍, 백일해의 박테리아성 독소, 또는 교차 반응성 물질(CRM), 또는 그의 톡소이드를 포함하여 구성되는 글리코컨주게이트인 조성물.
제3항에 있어서, 상기 항원이 디프테리아, 파상풍, 백일해의 박테리아성 독소, 또는 교차 반응성 물질(CRM), 또는 그의 톡소이드를 포함하여 구성되는 글리코컨주게이트인 조성물의 사용 방법.
제2항에 있어서, 상기 박테리아 항원이 헤모필루스 인플루엔자, 네이세리아 메닝기티디스, 네이세리아 고노르호에아 또는 브란하멜라 카타르할리스의 박테리아 표면 또는 외막 단백질인 조성물.
제41항에 있어서, 상기 박테리아 항원이 헤모필루스 인플루엔자, 네이세리아 메닝기티디스, 네이세리아 고노르호에아 또는 브란하멜라 카타르할리스의 박테리아 표면 또는 외막 단백질인 조성물의 사용 방법.
제40항에 있어서, 방부제가 티머로살, 페놀, 벤질알콜, 메틸 파라벤, 에틸 파라벤, 20-페녹시에탄올 또는 m-크레졸인 조성물.
제41항에 있어서, 방부제가 티머로살, 페놀, 벤질알콜, 메틸 파라벤, 에틸 파라벤, 20-페녹시에탄올 또는 m-크레졸인 조성물의 사용 방법.
제51항에 있어서, 상기 박테리아 항원이 헤모필루스 인플루엔자, 에쉐리시아 콜리, 네이세리아 메닝기티디스, 스트렙토코쿠스 뉴모니아, 스트렙토코쿠스 피오게네스, 브란하멜라 카타르할리스, 비브리오 콜레라, 코리네박테리아 디프테리아, 네이세리아 고노르호에아, 보르데텔라 퍼투스시스, 슈도모나스 아에루기노사, 스타필로코쿠스 아우레우스, 클렙시엘라 뉴모니아 및 클로스트리듐 테타니로 구성되는 군으로부터 선택되는 박테리아 병원체인 조성물.
제52항에 있어서, 상기 박테리아 항원이 헤모필루스 인플루엔자, 에쉐리시아 콜리, 네이세리아 메닝기티디스, 스트렙토코쿠스 뉴모니아, 스트렙토코쿠스 피오게네스, 브란하멜라 카타르할리스, 비브리오 콜레라, 코리네박테리아 디프테리아, 네이세리아 고노르호에아, 보르데텔라 퍼투스시스, 슈도모나스 아에루기노사, 스타필로코쿠스 아우레우스, 클렙시엘라 뉴모니아 및 클로스트리듐 테타니로 구성되는 군으로 부터 선택되는 박테리아 병원체인 조성물의 사용 방법.
제17항에 있어서, 상기 글리코컨주게이트가 디프테리아 독소의 CRM197및 폴리리보실리비톨포스페이트를 포함하여 구성되는 조성물.
제18항에 있어서, 상기 글리코컨주게이트가 디프테리아 독소의 CRM197및 폴리리보실리비톨포스페이트를 포함하여 구성되는 조성물의 사용 방법.
제19항에 있어서, 상기 박테리아 표면 단백질이 스트렙토코쿠스 피오게네스의 M 단백질인 조성물.
제20항에 있어서, 상기 박테리아 표면 단백질이 스트렙토코쿠스 피오게네스의 M 단백질인 조성물의 사용 방법.
제13항에 있어서, 상기 비루스 항원은 호흡기 융합 세포 비루스의 F 단백질, 호흡기 융합 세포 비루스의 N 단백질, 호흡기 융합 세포 비루스의 G 단백질, 로타비루스의 VP4 폴리펩티드, 로타비루스의 VP6 폴리펩티드, 로타비루스의 VP7 폴리펩티드, 인간의 면역 결핍 비루스의 엔벨로프 당단백질, 허르피스 당단백질 B 및 D, 그리고 헤파티티스 B 의 S 및 프리-S 항원으로 구성되는 군으로부터 선택되는 조성물.
제 14항에 있어서, 상기 비루스 항원은 호흡기 융합 세포 비루스의 F 단백질, 호흡기 융합 세포 비루스의 N 단백질, 호흡기 융합 세포 비루스의 G 단백질, 로타비루스의 VP4 폴리펩티드, 로타비루스의 VP6 폴리펩티드, 로타비루스의 VP7 폴리펩티드, 인간의 면역 결핍 비루스의 엔벨로프 당단백질, 허르피스 당단백질 B 및 D, 그리고 헤파티티스 B의 S 및 프리-S 항원으로 구성되는 군으로부터 선택되는 조성물의 사용방법.
제 1항에 있어서, 상기 현탁액 내 무기물이 수산화 알루미늄 또는 인산 알루미늄의 수성 현탁액인 안정한 백신 조성물.
제2항에 있어서, 상기 현탁액 내 무기물이 수산화 알루미늄 또는 인산 알루미늄의 수성 현탁액인 안정한 백신 조성물.
제3항에 있어서, 상기 현탁액 내 무기물이 수산화 알루미늄 또는 인산 알루미늄의 수성 현탁액인 조성물의 사용 방법.
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