FI104233B - Menetelmä stabiilien, interleukiineja sisältävien rokotekoostumusten valmistamiseksi - Google Patents
Menetelmä stabiilien, interleukiineja sisältävien rokotekoostumusten valmistamiseksi Download PDFInfo
- Publication number
- FI104233B FI104233B FI920132A FI920132A FI104233B FI 104233 B FI104233 B FI 104233B FI 920132 A FI920132 A FI 920132A FI 920132 A FI920132 A FI 920132A FI 104233 B FI104233 B FI 104233B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- interleukin
- antigen
- vaccine composition
- prepared
- rhil
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 48
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 title claims abstract description 47
- 102000015696 Interleukins Human genes 0.000 title claims abstract description 38
- 108010063738 Interleukins Proteins 0.000 title claims abstract description 38
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 19
- 239000000427 antigen Substances 0.000 claims abstract description 63
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 claims abstract description 63
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 claims abstract description 63
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 claims abstract description 27
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 claims abstract description 7
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 claims abstract description 7
- -1 interleukin-α Proteins 0.000 claims description 39
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 claims description 37
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 claims description 12
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 claims description 10
- 102000000588 Interleukin-2 Human genes 0.000 claims description 10
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims description 10
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims description 10
- 241000725643 Respiratory syncytial virus Species 0.000 claims description 8
- 241000700605 Viruses Species 0.000 claims description 8
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 claims description 7
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims description 7
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 claims description 7
- 241000606768 Haemophilus influenzae Species 0.000 claims description 6
- 241000588650 Neisseria meningitidis Species 0.000 claims description 6
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 6
- 229940047650 haemophilus influenzae Drugs 0.000 claims description 6
- ILRRQNADMUWWFW-UHFFFAOYSA-K aluminium phosphate Chemical compound O1[Al]2OP1(=O)O2 ILRRQNADMUWWFW-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 5
- 108010068327 4-hydroxyphenylpyruvate dioxygenase Proteins 0.000 claims description 4
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 claims description 4
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 claims description 4
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 claims description 4
- 102000000704 Interleukin-7 Human genes 0.000 claims description 4
- 108010002586 Interleukin-7 Proteins 0.000 claims description 4
- 108010052285 Membrane Proteins Proteins 0.000 claims description 4
- WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K aluminium hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 4
- 239000012634 fragment Substances 0.000 claims description 4
- 229940100994 interleukin-7 Drugs 0.000 claims description 4
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 claims description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 4
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 claims description 4
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 claims description 3
- 102000000646 Interleukin-3 Human genes 0.000 claims description 3
- 108010002386 Interleukin-3 Proteins 0.000 claims description 3
- 102000000743 Interleukin-5 Human genes 0.000 claims description 3
- 108010002616 Interleukin-5 Proteins 0.000 claims description 3
- 102000004889 Interleukin-6 Human genes 0.000 claims description 3
- 108090001005 Interleukin-6 Proteins 0.000 claims description 3
- 241000588747 Klebsiella pneumoniae Species 0.000 claims description 3
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 claims description 3
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 claims description 3
- 229940076264 interleukin-3 Drugs 0.000 claims description 3
- 229940100602 interleukin-5 Drugs 0.000 claims description 3
- 229940100601 interleukin-6 Drugs 0.000 claims description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 3
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 claims description 3
- 238000003860 storage Methods 0.000 claims description 3
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 claims description 2
- 241000233866 Fungi Species 0.000 claims description 2
- 108091006027 G proteins Proteins 0.000 claims description 2
- 102000030782 GTP binding Human genes 0.000 claims description 2
- 108091000058 GTP-Binding Proteins 0.000 claims description 2
- XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N IDUR Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(I)=C1 XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N 0.000 claims description 2
- 101710085938 Matrix protein Proteins 0.000 claims description 2
- 102000018697 Membrane Proteins Human genes 0.000 claims description 2
- 101710127721 Membrane protein Proteins 0.000 claims description 2
- 241000588655 Moraxella catarrhalis Species 0.000 claims description 2
- 241000588652 Neisseria gonorrhoeae Species 0.000 claims description 2
- 101710141454 Nucleoprotein Proteins 0.000 claims description 2
- 108700020796 Oncogene Proteins 0.000 claims description 2
- 102000043276 Oncogene Human genes 0.000 claims description 2
- 101710116435 Outer membrane protein Proteins 0.000 claims description 2
- 241000589517 Pseudomonas aeruginosa Species 0.000 claims description 2
- 108700039701 Rotavirus VP4 Proteins 0.000 claims description 2
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 claims description 2
- 241000193998 Streptococcus pneumoniae Species 0.000 claims description 2
- 241000193996 Streptococcus pyogenes Species 0.000 claims description 2
- 102100021696 Syncytin-1 Human genes 0.000 claims description 2
- 108010003533 Viral Envelope Proteins Proteins 0.000 claims description 2
- 244000052616 bacterial pathogen Species 0.000 claims description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000002672 hepatitis B Diseases 0.000 claims description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 claims description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 2
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 claims description 2
- 229940031000 streptococcus pneumoniae Drugs 0.000 claims description 2
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 claims 2
- LOGFVTREOLYCPF-KXNHARMFSA-N (2s,3r)-2-[[(2r)-1-[(2s)-2,6-diaminohexanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-3-hydroxybutanoic acid Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H]1CCCN1C(=O)[C@@H](N)CCCCN LOGFVTREOLYCPF-KXNHARMFSA-N 0.000 claims 1
- 108010053187 Diphtheria Toxin Proteins 0.000 claims 1
- 102000016607 Diphtheria Toxin Human genes 0.000 claims 1
- 102000003777 Interleukin-1 beta Human genes 0.000 claims 1
- 108090000193 Interleukin-1 beta Proteins 0.000 claims 1
- 108010081690 Pertussis Toxin Proteins 0.000 claims 1
- 108700031314 Rotavirus VP6 Proteins 0.000 claims 1
- 206010043376 Tetanus Diseases 0.000 claims 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 claims 1
- 206010013023 diphtheria Diseases 0.000 claims 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 claims 1
- 244000045947 parasite Species 0.000 claims 1
- 230000028993 immune response Effects 0.000 abstract description 16
- 229940047122 interleukins Drugs 0.000 abstract description 12
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 abstract description 11
- 239000011707 mineral Substances 0.000 abstract description 11
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 abstract description 8
- 239000000725 suspension Substances 0.000 abstract description 6
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 abstract description 2
- 229940037003 alum Drugs 0.000 abstract 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 11
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 8
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 8
- 238000002255 vaccination Methods 0.000 description 7
- 230000000240 adjuvant effect Effects 0.000 description 6
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 6
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 6
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 6
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 5
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 4
- 230000005875 antibody response Effects 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 230000003053 immunization Effects 0.000 description 4
- 238000002649 immunization Methods 0.000 description 4
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 4
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 4
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 4
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N Thymidine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N 0.000 description 3
- IQFYYKKMVGJFEH-UHFFFAOYSA-N beta-L-thymidine Natural products O=C1NC(=O)C(C)=CN1C1OC(CO)C(O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 230000002163 immunogen Effects 0.000 description 3
- 230000016784 immunoglobulin production Effects 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 229940023143 protein vaccine Drugs 0.000 description 3
- 230000004044 response Effects 0.000 description 3
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 3
- 102000003812 Interleukin-15 Human genes 0.000 description 2
- 108090000172 Interleukin-15 Proteins 0.000 description 2
- 102000004388 Interleukin-4 Human genes 0.000 description 2
- 108090000978 Interleukin-4 Proteins 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006146 Roswell Park Memorial Institute medium Substances 0.000 description 2
- 241000194017 Streptococcus Species 0.000 description 2
- 230000005867 T cell response Effects 0.000 description 2
- 239000013566 allergen Substances 0.000 description 2
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 230000009089 cytolysis Effects 0.000 description 2
- 210000001151 cytotoxic T lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 208000005252 hepatitis A Diseases 0.000 description 2
- 230000002519 immonomodulatory effect Effects 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 229940028885 interleukin-4 Drugs 0.000 description 2
- 210000001165 lymph node Anatomy 0.000 description 2
- RLSSMJSEOOYNOY-UHFFFAOYSA-N m-cresol Chemical compound CC1=CC=CC(O)=C1 RLSSMJSEOOYNOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000004792 malaria Diseases 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 2
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 2
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 2
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 2
- ITFICYZHWXDVMU-IPTZIORSSA-N (2S)-2-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-4-amino-2-[[(2S,3S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S)-6-amino-2-[[(2S,3S)-2-[[(2S)-2-[[(2R)-2-[[(2S)-1-[(2S)-2-[[(2S,3R)-2-[[(2S,3S)-2-[[(2S,3R)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[2-[[(2S)-2-amino-4-carboxybutanoyl]amino]acetyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-3-carboxypropanoyl]amino]-3-hydroxybutanoyl]amino]-3-methylpentanoyl]amino]-3-hydroxybutanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-3-sulfanylpropanoyl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)pentanoyl]amino]-3-methylpentanoyl]amino]hexanoyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-3-methylpentanoyl]amino]-4-oxobutanoyl]amino]-4-methylsulfanylbutanoyl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)propanoyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]pentanedioic acid Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC2=CNC3=CC=CC=C32)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@@H]4CCCN4C(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)CC)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N ITFICYZHWXDVMU-IPTZIORSSA-N 0.000 description 1
- PYAFUXYGTYWWBP-UHFFFAOYSA-N 19-methoxynonadecane-1,2,3-triol Chemical compound COCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)C(O)CO PYAFUXYGTYWWBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCDWFXQBSFUVSP-UHFFFAOYSA-N 2-phenoxyethanol Chemical compound OCCOC1=CC=CC=C1 QCDWFXQBSFUVSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MGADZUXDNSDTHW-UHFFFAOYSA-N 2H-pyran Chemical compound C1OC=CC=C1 MGADZUXDNSDTHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GMQNGMZJGKHTIA-UHFFFAOYSA-N 3-aminopentan-1-ol Chemical compound CCC(N)CCO GMQNGMZJGKHTIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 1
- 108010042708 Acetylmuramyl-Alanyl-Isoglutamine Proteins 0.000 description 1
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 1
- 241000605059 Bacteroidetes Species 0.000 description 1
- 201000006082 Chickenpox Diseases 0.000 description 1
- 241000193449 Clostridium tetani Species 0.000 description 1
- 241000711573 Coronaviridae Species 0.000 description 1
- 241001337994 Cryptococcus <scale insect> Species 0.000 description 1
- 241000701022 Cytomegalovirus Species 0.000 description 1
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- 241000991587 Enterovirus C Species 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N EtOH Substances CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000606790 Haemophilus Species 0.000 description 1
- 241000700721 Hepatitis B virus Species 0.000 description 1
- 208000005176 Hepatitis C Diseases 0.000 description 1
- 101001002657 Homo sapiens Interleukin-2 Proteins 0.000 description 1
- 241000701044 Human gammaherpesvirus 4 Species 0.000 description 1
- 102000008070 Interferon-gamma Human genes 0.000 description 1
- 108010074328 Interferon-gamma Proteins 0.000 description 1
- 102000000589 Interleukin-1 Human genes 0.000 description 1
- 108010002352 Interleukin-1 Proteins 0.000 description 1
- 102000008072 Lymphokines Human genes 0.000 description 1
- 108010074338 Lymphokines Proteins 0.000 description 1
- 241000701076 Macacine alphaherpesvirus 1 Species 0.000 description 1
- FFDGPVCHZBVARC-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylglycine Chemical compound CN(C)CC(O)=O FFDGPVCHZBVARC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002606 Paramyxoviridae Infections Diseases 0.000 description 1
- 201000005702 Pertussis Diseases 0.000 description 1
- 241000589516 Pseudomonas Species 0.000 description 1
- 239000012979 RPMI medium Substances 0.000 description 1
- 108020004511 Recombinant DNA Proteins 0.000 description 1
- 241000702670 Rotavirus Species 0.000 description 1
- 241000710799 Rubella virus Species 0.000 description 1
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 1
- 241000700584 Simplexvirus Species 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 1
- 241000191940 Staphylococcus Species 0.000 description 1
- 108010008038 Synthetic Vaccines Proteins 0.000 description 1
- 208000000389 T-cell leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000028530 T-cell lymphoblastic leukemia/lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 206010046980 Varicella Diseases 0.000 description 1
- 241000251539 Vertebrata <Metazoa> Species 0.000 description 1
- 241000710772 Yellow fever virus Species 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 230000005784 autoimmunity Effects 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 208000037976 chronic inflammation Diseases 0.000 description 1
- 230000006020 chronic inflammation Effects 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000012050 conventional carrier Substances 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 229960000633 dextran sulfate Drugs 0.000 description 1
- 108700003601 dimethylglycine Proteins 0.000 description 1
- 229960001617 ethyl hydroxybenzoate Drugs 0.000 description 1
- 235000010228 ethyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004403 ethyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- NUVBSKCKDOMJSU-UHFFFAOYSA-N ethylparaben Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 NUVBSKCKDOMJSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002538 fungal effect Effects 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 150000002337 glycosamines Chemical class 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 230000005847 immunogenicity Effects 0.000 description 1
- 230000003308 immunostimulating effect Effects 0.000 description 1
- 238000005462 in vivo assay Methods 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 229960003130 interferon gamma Drugs 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 206010025135 lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 1
- BSOQXXWZTUDTEL-ZUYCGGNHSA-N muramyl dipeptide Chemical compound OC(=O)CC[C@H](C(N)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](C)O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H](O)[C@@H]1NC(C)=O BSOQXXWZTUDTEL-ZUYCGGNHSA-N 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 230000003071 parasitic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 229960005323 phenoxyethanol Drugs 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229920000768 polyamine Polymers 0.000 description 1
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 239000013074 reference sample Substances 0.000 description 1
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L thimerosal Chemical compound [Na+].CC[Hg]SC1=CC=CC=C1C([O-])=O RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940033663 thimerosal Drugs 0.000 description 1
- 229940104230 thymidine Drugs 0.000 description 1
- 241000701161 unidentified adenovirus Species 0.000 description 1
- 239000012646 vaccine adjuvant Substances 0.000 description 1
- 229940124931 vaccine adjuvant Drugs 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 229940051021 yellow-fever virus Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/39—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the immunostimulating additives, e.g. chemical adjuvants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/555—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by a specific combination antigen/adjuvant
- A61K2039/55505—Inorganic adjuvants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/555—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by a specific combination antigen/adjuvant
- A61K2039/55511—Organic adjuvants
- A61K2039/55522—Cytokines; Lymphokines; Interferons
- A61K2039/55527—Interleukins
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Mycology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Virology (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
104233
Menetelmä stabiilien, interleukiineja sisältävien rokote-koostumusten valmistamiseksi
Keksinnön kohteena on menetelmä stabiilin rokote-5 koostumuksen valmistamiseksi sekä menetelmä interleukiinin stabiloimiseksi koostumuksessa.
Tausta
On usein toivottavaa parantaa antigeenin immunogee-nista tehoa, jotta saadaan aikaan voimakkaampi immuunivas-10 te immunisoitavassa organismissa ja voimistetaan isännän vastustuskykyä antigeeniä sisältävän taudinaiheuttajan suhteen. Ainetta, joka edistää kanssansa injektoitavan antigeenin immunogeenisuutta, kutsutaan adjuvantiksi. Yksi melko tehokas adjuvantti on Freundin adjuvantti, vesi öl-15 jyssä -emulsio. Freundin adjuvantti on tehokkaimmillaan suspendoitaessa eläviä tai tapettuja mykobakteereja emulsioon (Freundin täydellinen adjuvantti) yhdessä antigeenin kanssa. Emulsion antokohtien ympärille kehittyvä voimakas krooninen tulehdus estää kuitenin tämän adjuvantin käytön 20 ihmiselle. Emulsiot, joista puuttuvat mykobakteerit (epätäydellinen Freundin adjuvantti), ovat vähemmän ärsyttäviä, ja niitä on käytetty ihmiselle. Yksi toinen adjuvant-tityyppi on suspensio, joka sisältää mineraaleja, joille antigeeni adsorboidaan.
25 Tietyillä lymfokiineillä on osoitettu olevan adju- vanttivaikutus, ja siten ne voimistavat immuunivastetta antigeeniin. Esimerkiksi Good et ai. ovat osoittaneet, että alumiiniyhdisteelle adsorboidun yhdistelmäihmis-IL-2:n (rhIL-2) käyttö voimistaa immuunivastetta malariaan 30 liittyvään antigeeniin. Tämä koostumus valmistettiin ja 4 * käytettiin välittömästi eikä sen stabiiliutta ajan kulues sa ole varmistettu [Good, M. F. et ai., J. Immunol. 141 (1988) 972 - 977]. Nakamura et ai. ovat osoittaneet, että gamma-interferoni indusoi kaksin- - viisinkertaisen vasta-35 ainetuotannon muutamia antigeenejä vastaan [Nakamura et 2 104233 al., Nature 307 (1984) 381 - 382]. Myös interleukiinien on osoitettu voimistavan immuunivastetta joihinkin muihin antigeeneihin. [Nancioni et ai., J. Immunol. 139 (1987) 800 - 804; Howard et ai., EP-julkaisu 285 441].
5 Yhteenveto keksinnöstä Tämä keksintö koskee menetelmää stabiilin inter-leukiinia sisältävän rokotekoostumuksen valmistamiseksi, jotka sisältää seosta, joka koostuu antigeenistä ja adju-vanttimäärästä interleukiinia, adsorboituna suspensiossa 10 olevalle mineraalille. Keksinnön mukaiselle menetelmälle on tunnusomaista se, mitä patenttivaatimuksessa 1 esitetään. Seos voi sisältää säilytettä. Interleukiineja, kuten interleukiini-ΐα:aa, interleukiini-lS:aa, interleukiini-2 :a, interleukiini-3:a, interleukiini-4:ää, interleukiini-15 5:ä, interleukiini-6:a ja interleukiini-7:ää, voidaan käyttää adjuvantteina yhdessä antigeenin (erityisesti gly-kokonjugaattien) kanssa adsorboituina suspendoidulle mineraalille, kuten alumiiniyhdisteelle (esimerkiksi alumiinihydroksidille tai -fosfaatille), antigeeniin kohdistuvan 20 immuunivasteen moduloimiseksi. Näitä rokotekoostumuksia voidaan säilyttää. Keksinnön mukaiselle menetelmälle in-terleukiinin stabiloimiseksi rokotekoostumuksessa on tunnusomaista se, mitä patenttivaatimuksessa II esitetään. Keksinnön yksityiskohtainen kuvaus • 25 Valmistettavat rokotekoostumukset sisältävät adju vant timäärän interleukiinia yhdessä antigeenin kanssa adsorboituna suspensiossa olevalle mineraalille ja säilytettä. Mineraali on edullisesti alumiiniyhdiste (esimerkiksi alumiinihydroksidi tai alumiinifosfaatti) , joka on suspen-30 doitu vesipohjaiseen väliaineeseen.
·' Interleukiini toimii antigeeniin kohdistuvaa immuu nivastetta moduloivasti, kun taas alumiiniyhdiste stabiloi interleukiinin biologista aktiivisuutta. Alumiiniyhdisteen poissa ollessa interleukiinien puoliintumisajat ovat ly-35 hyitä. Niinpä tässä kuvattuja rokotekoostumuksia voidaan 104233 3 säilyttää aikoja, jotka muuten johtaisivat interleukiinin stabiiliuden menetykseen. Stabilointi pidentää suuresti aikaan, joka on käytettävissä rokoteformuloiden valmistukseen, kuljetukseen ja varastointiin ennen rokoteformulan 5 antoa.
Voidaan käyttää useita eri interleukiineja. Niihin kuuluvat interleukiini-l«, interleukiini-ΐβ, interleukii-ni-2, interleukiini-3, interleukiini-4, interleukiini-5, interleukiini-6, interleukiini-7 ja niiden seokset. Inter-10 leukiinien osia, joilla on immuunimodulaatiovaikutus, voi daan myös käyttää. Edullinen interleukiini on interleukii-ni-2.
Interleukiini voidaan hankkia mistä tahansa sopivasta lähteestä. Niitä voidaan valmistaa yhdistelmä-DNA-15 menetelmin. Muutamia ihmisen interleukiineja koodittavia geenejä on esimerkiksi kloonattu ja saatettu ilmentymään erilaisissa isäntäjärjestelmissä, mikä antaa mahdollisuuden tuottaa suuria määriä puhdasta ihmisen interleukiinia. Lisäksi tietyt T-lymfosyyttilinjat tuottavat suuria määriä 20 interleukiinia ja tarjoavat siten käyttöön interleukiini- lähteen.
Säilyte voi olla mikä tahansa farmaseuttisesti hyväksyttävä säilyte. Niihin kuuluvat timerosaali, fenoli, m-kresoli, bentsyylialkoholi, metyyli- tai etyyliparabeeni 25 ja 2-fenoksietanoli.
Interleukiinia voidaan käyttää adjuvant tina monille eri antigeenityypeille. Yleisesti ilmaistuna antigeenit voivat olla hiukkasmaisia antigeenejä, kuten bakteereita, viruksia ja solujen makrokomponentteja, ja liukoisia anti-30 geenejä, kuten proteiineja, peptidejä, glykoproteiineja ja hiilihydraatteja. Erityisen kiintoisia antigeenejä ovat virus- tai bakteeriantigeenit, allergeenit, autoimmuni-teettiin liittyvät antigeenit, kasvaimiin liittyvät antigeenit, onkogeenituotteet, loisantigeenit, sieniantigeenit 35 ja niiden fragmentit. Antigeenit voivat olla peräisin 104233 4 luonnon lähteistä tai niitä voidaan tuottaa yhdistelmä-DNA-menetelmin tai muilla keinotekoisilla tavoilla.
Kiintoisiin bakteeriantigeeneihin kuuluvat antigeenit, jotka liittyvät ihmiselle patogeenisiin bakteereihin, 5 mukaan luettuina esimerkiksi tyypitettävissä oleva tai tyypittymätön Haemophilus influenzae, Escherichia coli, Neisseria meningitidis, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Branhamella catarrhalis, Vibrio cholerae, Corynebacteriä diphtheriae, Neisseria gonorrhoeae, Borde-10 telia pertussis, Pseudomonas aerugiosa, Staphylococcus aureus, Klebsiella pneumoniae ja Clostridium tetani. Erityisiin bakteeriantigeeneihin kuuluvat bakteerien (esimerkiksi Haemophilus influenzaen, Neisseria meningitidis in, Neisseria gonorrhoeaen tai Branhamella catarrhal isin) pin-15 ta- ja ulkokalvoproteiinit ja bakteerien pintaproteiinit (esimerkiksi Streptococcus pyogenesin M-proteiini).
Patogeenisiin virusantigeenilähteisiin kuuluvat, mainittuihin kuitenkaan rajoittumatta, ihmisen immuunikatovirus (tyypit I ja II), ihmisen T-soluleukemiavirus 20 (tyypit I, II ja III), hengitysteiden synkytiaalivirus, A-hepatiitti-, B-hepatiitti-, C-hepatiitti- ja ei-A- ja ei-B-hepatiittivirus, herpes simplex -virus (tyypit I ja II) , sytomegalovirus, inluenssavirus, parainfluenssavirus, poliovirus, rotavirus, coronavirus, vihurirokkovirus, tuhka-25 rokkovirus, vesirokkovirus, Epstein Barr -virus, adenovirus, papilloomavirus ja keltakuumevirus.
Näiden patogeenisten virusten erityisiin virusanti-geeneihin kuuluvat hengitysteiden synkytiaaliviruksen (RSV:n) F-proteiini [erityisesti antigeenit, jotka sisäl-30 tävät F-peptidiä 283 - 315, jota kuvataan WO-patenttijulkaisussa 89/02935 (Paradiso, P. et ai., Respiratory Syncytial Virus; Vaccines and Diagnostic Assays)] ja N- ja G-proteiinit, rotaviruksen VP4- (aiemmin VP3-), VP6- ja VP7-polypeptidit, ihmisen immuunikatoviruksen vaippaglyko- 5 104233 proteiinit, B-hepatiittiviruksen S- ja pre-S-antigeenit ja herpesglykoproteiinit B ja D.
Kiintoisia ovat myös erilaiset autoimmuunisairauksiin, kuten reumatoidiseen artriittiin ja punahukkaan, 5 liittyvät antigeenit.
Erityisen kiintoisia rokotteessa käytettäviksi ovat patogeenisten bakteereiden tuottamat kapselipolymeerit (CP:t). Kapselipolymeerejä ovat sokeripitoiset polymeerit, kuten sokereiden, sokerihappojen, aminosokereiden, poly-10 hydristen alkoholien ja sokerifosfaattien polymeerit. Muutamat kapselipolymeerit ja -oligomeerit ovat käyttökelpoisia rokotteina.
Kapselipolymeerit (CP:t) voivat olla peräisin monista eri bakteerityypeistä. Näihin tyyppeihin kuuluvat 15 Haemophilus influenzae, Streptococcus-lajit, mukaan luet tuina pneumoniae (erityisesti serotyypit l, 4, 5, 6A, 6B, 9V, 14, 18C, 19F ja 23F), pyogenes ja agalactiae, Neisseria meningitidis (kuten seroryhmät a, b ja c), Klebsiella pneumoniae, Pseudomonas aeruginosa ja Staphylococcus au-20 reus.
Muita kuin bakteeripolymeerejä voidaan saada hiivoista ja sienistä, esimerkiksi Cryptococcus neoformansis-ta, tai syöpäsoluilla esiintyvistä ainutlaatuisista tai allergeenien yhteydessä esiintyvistä hiilihydraattipitoi-• 25 sista yksiköistä.
Antigeenejä voidaan käyttää herättämään antigeenin kohdistuva immuunivaste selkärankaisessa (kuten nisäkä-sisännässä). Eläimelle annetaan immunologisesti vaikuttava annos rokotekoostumusta, joka sisältää seosta, joka koos-30 tuu antigeenistä ja adjuvanttimäärästä interleukiinia, adsorboituna suspensiossa olevalle mineraalille ja lisättyä säilytettä. Nämä rokotekoostumukset ovat käyttökelpoisia mikrobi-infektioiden estämisessä. Antigeenejä voidaan antaa farmaseuttisesti hyväksyttävässä vehikkelissä, kuten 35 fysiologisessa suolaliuoksessa tai etanolipolyoleissa (ku- 104233 6 ten glyserolissa tai propyleeniglykolissa). Rokotekoostu-mus voi mahdollisesti sisältää muita adjuvantteja, kuten kasviöljyjä tai niiden emulsioita, pinta-aktiivisia aineita, esimerkiksi heksadekyyliamiinia, oktadekyyliaminohap-5 poestereitä, oktadekyyliamiinia, lysolesitiiniä, dimetyy- lidioktadekyyliammoniumbromidia, N,N-dioktadekyyli-N',N'-bis(2-hydroksietyylipropaaniamiinia), metoksiheksadekyyli-glyserolia tai pluronipolyoleja; polyamiineja, esimerkiksi pyraania, dekstraanisulfaattia, poly-IC:tä tai karbopolia; 10 peptidejä, esimerkiksi muramyylidipeptidiä, dimetyyligly- siiniä tai tuftsiinia; immunostimuloivia komplekseja (ISCOM:iä); öljyemulsioita; ja mineraaligeelejä. Antigeenejä voidaan myös sisällyttää liposomeihin tai ISCOM:-iin. Täydentäviä aktiivisia aineosia voidaan myös käyttää. 15 Rokotteita voidaan antaa ihmiselle tai eläimelle erilaisin tavoin. Niihin kuuluvat ihonsisäinen, transder-maalinen (kuten käyttämällä hitaasti vapauttavia polymeerejä) , lihaksensisäinen, vatsaontelonsisäinen, laskimon-sisäinen, ihonalainen, oraalinen ja nenänsisäinen anto-20 reitti. Tällaisessa rokotteessa käytettävä antigeenimäärä vaihtelee käytettävän antigeenin mukaan. Perinteisten kantaja-antigeenien yhteydessä käytettävien vakiintuneiden annostusalueiden säätäminen ja manipulointi soveltuviksi keksinnön mukaisiin rokotteisiin kuuluu ammattimiesten • 25 taitojen piiriin. Tässä kuvatut rokotteet on tarkoitettu käytettäviksi sekä keskenkasvuisten että täyskasvuisten vaihtolämpöisten eläinten ja erityisesti ihmisen hoidossa. Kuvatun koostumuksen käyttö ei myöskään rajoitu ennaltaehkäisyyn; myös terapeuttinen käyttö (esimerkiksi AIDSin 30 ehkäisy ja hoito) on mahdollinen.
·* Interleukiinin adjuvanttivaikutuksella on joukko tärkeitä seurauksia: interleukiinin adjuvanttivaikutus voi suurentaa antigeeniä vastaan syntyneiden suojäävien vasta-aineiden pitoisuutta rokotetussa organismissa. Tämän seu-35 rauksena voidaan saavuttaa tehokas (ts. suojaava) rokotus 104233 7 normaalisti tarvittavaa pienemmällä antigeenimäärällä. Tämä tarvittavan antigeenimäärän pieneminen voi johtaa vaikeasti tai kalliisti valmistettavien rokotteiden laajempaan käyttöön. Tämä pätee erityisesti kehitysmaihin, 5 joilla on hyvin rajoitetut terveydenhoitobudjetit ja joita kohtaavat hengityselinsairaus-, ripulisairaus- ja malaria-epidemiat. Se voi tarjota myös käyttöön turvallisemman rokotuksen, kun antigeeni on myrkyllinen tehokkaan immunisoinnin normaalisti vaatimana pitoisuutena. Pienentämällä 10 antigeenimäärää vähennetään toksisen reaktion’vaaraa.
Interleukiinit voivat immunomodulaatioaktiivisuu-tensa kautta auttaa herättämään suojaavan immuunivasteen marginaalisesti immunogeenisiin tai ei-immunogeenisiin antigeeneihin. Tällä tavalla rokotekoostumuksista, jotka 15 sisältävät suurempien proteiinien fragmentteja, synteettisiä antigeenejä tai yhdistelmä-DNA-tekniikan tuotteita, voidaan tehdä tehokkaampia sekoittamalla niitä interleu-kiineihin.
Rokotusohjelmat vaativat tyypillisesti antigeenin 20 antamista viikkoja tai kuukausia kestävän jakson ajan "suojaavan" immuunivasteen stimuloimiseksi. Suojaava immuunivaste on immuunivaste, joka riittää suojaamaan immunisoidun isännän tai kohteen tautiin johtavalta infektiolta, jonka aiheuttaa yksi tai useampi määrätty patogeeni, 25 johon rokote kohdistuu. Interleukiini voi annettuna yhdessä antigeenin kanssa ja adsorboituna suspensiossa olevalle mineraalille nopeuttaa suojaavan immuunivasteen syntymistä. Tämä voi lyhentää tehokkaiden rokotusohjelmien kestoa. Se voi joissakin tapauksissa johtaa suojaavan immuunivas-30 teen syntymiseen yhdellä annoksella. Lisäksi keksinnön mukaisesti valmistetut rokoteformulat ovat riittävän stabiileja lämpötilassa 4 °C mahdollistaakseen rokoteformuloiden valmistuksen, kuljetuksen ja varastoinnin.
Keksintöä valaistaan edelleen seuraavin esimerkein. 35 104233
Esimerkit
Esimerkki 1: rhIL-l:n tai rhIL-2:n adjuvanttivaikutus alumiiniyhdisteen läsnä ollessa HbOC-antigeeni-rokotteen yhteydessä 5 Formuloitiin alhainen annos (0,1 /zg/hiiri) Haemo- philus-tyypin b CRM-(ristireagoiva materiaali)konjugaattia (HbOC) yhdessä alumiiniyhdisteen (100 μg/hiiri) kanssa tai ilman sitä käyttämällä erilaisia rhIL-2-, rhIL-la- tai rhIL-lS-pitoisuuksia, jotka olivat alueella 1 *102 - 5 *105 10 yksikköä/hiiri. Kaikki rokotteet valmistettiin immunisoin-tipäivänä ja pidettiin lämpötilassa 4 °C injektointiin asti. Rokotteiden valmistuksessa käytetyt interleukiinit joko saatettiin käyttövalmiiseen muotoon formulointipäivä-nä tai otettiin talteen laimennetusta varastoseoksesta 15 (25 μg/ml), joka pidettiin lämpötilassa -70 °C. Ryhmiin
Swiss-Webster-hiiriä (Tatonic Farms, Germantown, NY) injektoitiin lihaksensisäisesti (i.m.) viikoilla 0 ja 2 0,1 ml rokoteformuloita. Seeruminäytteitä otettiin eri taulukoissa esitetyllä tavalla.
20 A. rhIL-2 adjuvanttina
Taulukossa 1 esitetään tulokset, joita saatiin annettaessa rhIL-2:a adjuvanttina rokotettaessa hiiri sekä alumiiniyhdisteen poissa ollessa [palstat, joiden otsikkona on (-)] että yhdistettynä alumiiniyhdisteeseen [pals-· 25 tat, joiden otsikkona on (+)]. Vasta-ainepitoisuudet il moitetaan käyttämällä yksikköä μg/ml ja ne määritettiin viikoilla 2, 4 ja 6 antigeenin (0,1 μg) annon jälkeen.
Näissä tutkimuksissa käytetty antigeeni oli HbOC. Annetut rhIL-2-annokset olivat alueella 1 -103 - 1 *105 yksikköä/hii-30 ri.
9 TAULUKKO 1 104233
HbOC rhIL Viikko 2 Viikko 4 Viikko 6 (Hi) iYlSsikköä)^(Ό (*) ( + ) (*) (+) (-) 5 Sarja 1: 0,1 103 A,70 0,28 7,89 3,46 8,16 3,62 0,1 10* 2,25 0,51 9,39 5,01 17,77 5,83 0,1 105 0,37 0,55 A,71 3,0A 5,31 2,91 0,1 -* 0 ,A6 <0,10 3; 5 3 0,42 5,46 3,53 10
Sarja 2: 0,1 102 1,02 0,AO 6,32 A,21 5,90 3,32 0,1 103 0,54 0,75 5,77 4,73 5,60 4,61 0,1 104 1,68 <0,10 12,99 1,95 19,06 1 , 25 15 0,1 105 0,25 <0,10 5,94 5,46 3,91 3,82 0,1 -- 0,53 0,30 7,09 2,64 8,30 2,82
Kuten on nähtävissä yllä olevista palstoista (-), 20 rhIL-2:lla on ilman alumiiniyhdistettä vasta-ainetuotantoa stimuloiva vaikutus. Kahdessa erillisessä kokeessa vertai-lunäytteissä läsnä oleva vasta-ainepitoisuus oli esimerkiksi 0,42 pg/ml ja 2,62 pg/ml.
Tulokset, jotka saatiin sisällytettäessä alumiini-25 yhdistettä yhdessä rhIL-2:n kanssa adjuvanttiseokseen, esitetään taulukossa 1 palstoilla (+). Tässäkin tapauksessa havaitaan merkittävä stimuloiva vaikutus. Alumiiniyh-disteen läsnä ollessa vasta-ainereaktio on kuitenkin merkittävästi voimakkaampi kuin reaktio, joka havaitaan muu-, 30 ten samanlaisten, alumiiniyhdistettä sisältämättömien näytteiden (rokotusten) yhteydessä.
Tarkasteltaessa ajanhetkeä 4 viikkoa on havaittavissa, että alumiiniyhdisteen läsnä ollessa (+) vasta-ainepitoisuudet ovat jopa yli kymmenkertaiset vastaaviin, 35 ilman alumiiniyhdistettä (-) saavutettuihin vasta-ainepi- 104233 10 toisuuksiin nähden. Lisäksi havaitaan ilmeinen riippuvuus rhIL-2-pitoisuudesta, jota ei esiinny alumiiniyhdistettä sisältämättömissä näytteissä (-). Tarkemmin määriteltynä havaittu korrelaatio oli sellainen, että vasta-ainepitoi-5 suus kasvoi, kun rhIL-2-pitoisuus laski arvon 1 -105 alapuolelle. rIL-2:n ja alumiiniyhdisteen yhdistelmän ollessa kyseessä, annos, joka näytti stimuloivan voimakkaimman vasta-ainetuotannon, oli noin 1-104 yksikköä/hiiri.
B. rhIL-1 adjuvanttina 10 Taulukoissa 2 ja 3 esitetään tulokset, joita saa tiin immunisoinneissa, joissa käytettiin adjuvanttina rhIL-la:aa ja vastaavasti rhIL-lS:aa. Taulukossa 2 esitetään tulokset, joita saatiin anti-PRP-vasta-ainemäärityk-sissä (pitoisuuksien yksikkönä /ig/ml) kahden viikon välein 15 immunisoinnin jälkeen. Tälläkin kerralla kokeita tehtiin joko käyttämällä alumiiniyhdistettä (+) tai ilman sitä (-> .
TAULUKKO 2 20
HbOC rhlL^la Viikko 2 Viikko 4 Viikko 6 (££) (yksikköä)(+) (*) (+) (*) (+) (*)
Sarja 1: 0,1 103 1,96 1,02 IA,63 4,9A 13,25 4,93 0,1 10A 0,70 2,54 7,16 5,11 12,44 11,17 25 0,1 105 0,33 1,49 4,69 7,02 6,14 8,73 0,1 -IL 0,46 <0,10 3,53 0,42 5,46 3,53
Vertailunäyte
Sarja 2: 30 0,1 102 <0,10 1,02 3,68 4,36 4,07 3,00 0,1 103 1 ,06 1,17 12,31 5,54 8,74 3,08 0,1 10A 0,47 1,47 4,73 8,97 5,98 6,55 0,1 105 0,34 1,00 8,55 16,74 7,77 16,29 0,1 -IL 0,53 0,30 7,09 2,64 8,30 2,82
Vertailunäyte 104233 11 rhIL-la- ja rhIL-16-adjuvanttiseoksilla saadut tulokset olivat kokonaisuutena tarkasteluina samanlaisia kuin rhIL-2-sarjassa saadut. Taulukko 2 osoittaa esimerkiksi, että annettaessa rhIL-la:aa adjuvanttina ilman alu-5 miiniyhdistettä ilmenee stimuloiva vaikutus verrattuna muuten samanlaiseen, lymfokiiniä sisältämättömään rokotteeseen. Kuten palstoilla () esitetään, havaittiin taipumus vasta-ainetuotannon laskuun rhll-la:n määrän adjuvant-tiseoksessa aletessa arvosta 1·105 arvoon 1·102 yksikköä/-10 hiiri.
Alumiiniyhdisteen läsnä ollessa rhIL-la:lla oli myös stimuloiva vaikutus. rhIL-la:lla oli yllättävästi kasvava kyky stimuloida immuunivastetta pitoisuutensa aletessa. Optimaalinen rhIL-la-adjuvanttimäärä oli alumiini-15 yhdisteen läsnä ollessa noin 1·103. Vasta-ainepitoisuuksien havattiin olevan tällaisten pitoisuuksien vallitessa kaksin- - kolminkertaisia muuten samanlaisiin, alumiiniyhdis-tettä sisältämättömiin näytteisiin (-) nähden.
Samanlaisia tuloksia saatiin käytettäessä rhlL-20 IB:aa adjuvanttina, kuten esitetään taulukossa 3. Taulu kossa 3 esitetyt tulokset ovat yhteenveto vasta-ainepitoi-suusmääritykeistä, joita tehtiin viikoilla 2, 4 ja 6, käytettäessä vaihtelevia rhIL-lB-adjuvanttipitoisuuksia joko yhdistettyinä alumiiniyhdisteeseen tai ilman sitä. 6:a 25 koeryhmää lukuunottamatta kaikissa 21 koeryhmässä alumii-niyhdistettä sisältävä rokote (+) johti suurempaan vasta-ainepitoisuuteen kuin alumiiniyhdistettä sisältämätön rokote (-).
12 104233 TAULUKKO 3
HbOC rhIL-1/ί Viikko 2 Viikko 4 Viikko 6 (££) (+) (·) (+) (-) (+) (-) _ Sarja 1: 5 3 0,1 10 0,41 0,96 5,27 4,09 8,32 5,22 0,1 10A 0,90 0,62 4,13 3,39 8,15 6,39 0,1 105 1,46 0,46 13,35 1,77 8,60 1,06 0,1 -IL 0,46 <0,10 3,53 0,42 5,46 3,53 ^ Vertailunäyte
Sarja 2: 0,1 102 0,85 0,16 8,76 0,04 6,66 1,91 0,1 103 0,30 0,40 4,57 0,68 6,87 10 33 15 0,1 10U 1,08 0,36 5,75 5,15 5,17 4,47 0,1 105 0,19 0,36 2,34 3,0 4,98 3,92 0,1 -IL 0,53 0,30 7,09 2,64 8,30 2,82
Vertailunäyte 1
Esimerkki II: rhIL-la:n, rhIL-lB:n, rhIL-2:n ja niiden seosten adjuvanttivaikutus RSV-F-proteiini-rokotteeseen
Sen määrittämiseksi, voidaanko interleukiineja käyttää edistämään vasta-ainereaktiota proteiinirokottee-v 25 seen, formuloitiin erilaisia hengitysteiden synkytiaalivi ruksen (RSV.) F-proteiinipitoisuuksia yhdessä alumiiniyh-disteen kanssa (lopullinen määrä 100 pg/hiiri) ja käyttämällä rhIL-2:a tai rhIL-la:aa 1·104 tai 1*105 yksikköä/hii-ri tai jättäen rhIL-2 ja rhIL-Ια pois. Swiss-Webster-hii-30 riryhmät (5 eläintä/ryhmä) immunisoitiin lihaksensisäises-1 ti viikoilla 0 ja 2. Eläimistä otettiin verinäytteitä tau lukossa 4 esitetyllä tavalla.
RSV-F-proteiinia annettiin kolmena annoksena (1, 0,1 ja 0,01 pg/hiiri). Niistä vain annos 0,01 pg oli opti-35 maalista alhaisempi käytettyissä olosuhteissa. Vertaamalla 13 104233 vastetta, joka havaittiin ryhmissä, jotka saivat erilaisia interleukiineja sisältäviä rokotteita, vertailuryhmään, joka sai 0,01 μg proteiinia yhdistettynä pelkkään alumii-niyhdisteeseen, ei havaittu rhIL-2:n tai rhIL-la:n merkit-5 sevää vaikutusta (ero pitoisuuksissa nelinkertainen) F-proteiinin herättämään vasta-ainereaktioon. rhIL-2:lla käsitellyissä ryhmissä vasteet olivat kuitenkin voimakkaampia kuin vertailuryhmissä annoksen ollessa 11404 yksik-köä/hiiri, mikä vastaa HbOC-tutkimuksissa saatuja tulok-10 siä. IL-la:n ollessa kyseessä kumpikin annos näyttää parantavan jonkin verran vasta-ainereaktioita vertailuryhmiin nähden. Kiintoisaa on, ettei seoksilla, jotka sisälsivät 1 -104 yksikköä/hiiri rhIL-2:a ja rhIL-la:aa, esiintynyt mitään merkkejä synergismistä, vaan vaste ennemminkin 15 hieman heikkeni suhteessa vertailukokeisiin, mikä viittaa interleukiinien mahdolliseen antagonistiseen vuorovaikutukseen .
TAULUKKO 4 14 104233 rhIL-2:n adjuvanttivaikutus RSV-F-proteiinirokotteeseen F-proteiini Yksik- 5 (£3^ rh IL köä___Viikko_2 Viikko_4 Viikko_6
0,1 -IL
Vertailunäyte -- 141 657 2 341 756 2 454 512 01 IL-2 104 191 935 2 045 327 2 101 951 5 10 0,1 IL-2 10 309 797 2 275 311 2 311 326
0,01 -IL
Vertailunäyte -- 68 627 802 611 687 334 0,01 IL-2 10* 145 467 1 580 552 1 699 135 15 0,01 IL-2 105 60 134 722 396 815 351
0,1 -IL
Vertailunäyte -- 141 657 2 341 756 2 454 512 0,1 IL-lo 10A 123 446 1 861 917 1 771 952 20 0?1 IL-Ια 105 79 386 1 185 475 1 214 008
0,01 - IL
Vertailunäyte -- 68 627 802 611 687 334 0 01 IL-lo 10Λ 54 081 1 003 110 1 094 459 ' 5 : 25 0,01 IL-lo 10 59 566 708 009 1 178 056
0,1 -IL
Vertailunäyte -- 141 657 2 341 756 2 451 512 0fl Seos 10* 207 410 2 593 957 2 353 912 30
: 0,01 -IL
Vertailunäyte -- 68 627 802 611 687 334 0,01 Seos 104 15 947 367 224 532 050 1(0 -- -- 211 662 2 269 615 2 899 079 15 104233
Esimerkki III: Rokotus yhdellä annoksella Taulukossa 1 esitetään koetulokset, joista ilmenee immuunivaste HbOC:hen käytettäessä rhIL-2:a yhdessä alu-miiniyhdisteen kanssa ja ilman sitä. rhIL-2-määrän ollessa 5 1 ♦ 103 yksikköä HbOC stimuloi alumiiniyhdisteen läsnä olles sa yhden annon jälkeen vasta-ainereaktion, joka johti pitoisuuteen 4,7 pg/ml. Tällainen vasta-ainepitoisuus on korkeampi kuin rajapitoisuus, jota yleisesti pidetään välttämättömänä suojauksen kannalta.
10 Esimerkki IV: Adjuvantin stabiilius A. rhIL-2:n stabiiliuden määrittäminen in vitro Alumiiniyhdistettä sisältävässä koostumuksessa olevan rhIL-2:n stabiiliuden tutkimiseksi sekoitettin HbOC-antigeenia (2,5 pg/hiiri) ja 104 yksikköä rhIL-2:a, adsor-15 boitiin seos alumiinifosfaatille ja varastoitiin tuotetta lämpötilassa 4 eC. Taulukossa 5 esitetään in vitro -sta-biiliusmäärityksessa saadut tulokset. Määrityksessä viljeltiin 5·103 CTLL-2-solua (CTLL = cytotoxic T lymphocyte lysis, sytotoksinen T-lymfosyyttihajotus) erilaisten rhlL-20 2-standardi- ja HbOC-rokotepitoisuuksien läsnä ollessa. Soluja inkuboitiin Roswell Park Memorial Institute -alustassa (RPMI), joka sisälsi 10 % FBS:ää, lämpötilassa 37 eC 24 tuntia ja käsiteltiin 16 tuntia [3H]-tymidiinillä (1,0 pCi/syvennys). Alumiiniyhdisteelle adsorboituneen .. 25 rhIL-2-määrän arvioimiseksi valmiste sentrifugoitiin, jol loin alumiiniyhdiste pelletoitui, ja määritettiin superna-tantista rhIL-2-aktiivisuus. Määrityksen mukaan noin 2/3 rhlL-2:sta adsorboituu alumiiniyhdisteelle. Kuten taulukossa 5 esitetään, mittaamalla rhIL-2-aktiivisuus eri 30 ajanhetkinä alumiinifosfaatille adsorboinnin jälkeen to-·. dettiin, että lymfokiini säilytti aktiivisuutensa korkein- taan 2 viikkoa.
m 16 104233 TAULUKKO 5 rhIL-2:n stabiiliuden määritys in vitro ([3H]-tymidiinin sisällys IL-2-pitoisuudella 1,0 ky/ml pulssia/min ± SD)
Viikko_0 Viikko_l Viikko_2 ^ Perusviiva:
Alusta (pulssia/min) 303 ± AI 1 540 ± 67 135 ± 49
Interleukiini-2: 10 BM:n 161791491 100561689 1332311428 tuote
Cetusin 28 300 1 2250 25 681 1 135 25 992 1 868 tuote
HbOC-rokotteet rhIL-2 24 188 1 783 31 989 1 2252 36 312 1 3102
Alumiiniyhdiste/ rhIL-2 19 419 1 1330 28 785 1 1691 35 091 1 690
Alumiiniyhdiste/ 20 rhlL-2 supc 4 460 1 205 5 716 + 211 13 460 1 1231 rhlL- 2 + 50/jg
Alumiiniyhdis- ND ND 35 627 1 2503 tettä B. RhIL-2:n stabiiliuden määrittäminen in vivo 25 Suunniteltiin in vivo -määritys rhIL-2:n stabiiliu den tutkimiseksi. Hiiret immunisoitiin HbOC-alumiiniyhdis-te-IL-2-rokotteella, jota oli säilytetty edellä kuvatulla tavalla. Neljä kahden DBA/2-hiiren ryhmää immunisoitiin käyttämällä 10 μg (proteiinimäärä) HbOCrtä CFA:ssa, alu- 30 miiniyhdisteessä, rhIL-2:ssa/alumiiniyhdisteessä tai rhlL-: 2:ssa 3 peräkkäisenä viikkona. Otettiin imusolmukenäyttei- tä viikon kuluttua injektoinnista ja valmistettiin yksit-täissolususpensio. 3 *105 imusolmukesolua viljeltiin mito-geenien ja erilaisten DT-, CRM- ja TT-pitoisuuksien läsnä 35 ollessa. Soluja inkuboitiin RPMI-alustassa, joka sisälsi 1,0 % NMS:ää, lämpötilassa 37 °C 3 vrk, käsiteltiin 16 17 104233 tuntia [3H]-tymidiinillä (1,0 pCi/syvennys) ja otettiin talteen laskennan tekemiseksi LS-laskurissa. HbOC-CFA-ryh-mässä havaittiin merkittävä T-soluvaste. Viikoilla 2 ja 3 rhIL-2 indusoi kuitenkin voimistuneen T-soluvasteen. Li-5 säksi jopa pelkkä HbOC näyttää suojaavan rhIL-2:a hajoamiselta.
Vastineet
Ammattimiehet havainnevat tai pystynevät korkeintaan rutiinikokein löytämään monia vastineita tässä kuva-10 tun keksinnön erityissuoritusmuodoille. Tällaiset vastineet on tarkoitettu kuuluviksi seuraavien patenttivaatimusten piiriin.
104233 18 TAULUKKO 6 IL-2:n stabiilius in vivo HbOC-rokotteen yhteydessä, sisällytetyn 1¾]-tymidiinin maksimimäärä (SI ± SD) g Viikko 1 HbOC-rokotteen adjuvantti: Käsittely Alumiini- IL-2/alumii- _in_vitro_________CFA ____s t_e * nij£hd is te _ _ 11..;«
Alusta (x cp») 434 + 22 190 ±19 366 ±33 12 3 ± 6 CA 1.0/ig/Bl 4 3,3 + 3,9 69,7± 3,9 58(4± 5,1 1 3 6 , 9 ± 2,4 LPS 50/jg/ol 129,4+ 8,7 1 89,9+ 7,7 69,0+ 4 , 5 103,9± 6,6 DT 17,5± 1,2 4,4± 0,04 1,4+ 0,3 1,8+ 0,1 CRH 162,0+ 14,9 9,8+ 0,3 0,8+ 0,1 0,8+ 0,1 TT_______________0X8± 0X07____0χ4 + _0χ0 3____2-ti±_2.t2_____0χ6± 0χ0 5
Viikko 2
Alusta 1 185 ±175 590 ±42 552 +48 187 ±11 15 CA l.Opg/nl 4 0,6+ 3 , 4 57 , 5+ 1,8 5 3 , 1± 0,9 165,1+11,5 LPS 50pg/n>l 71 , 5± 1 , 2 89,9± 3,7 14 2 , 1 i 8,7 203,51 1 7 ,8 DT 16,5+ 0,4 1,1± 0,0 1,3+ 0,2 2,9+ 0,0 CRH, 50,6± 0,5 1,31 0,0 10,5+ 0,3 1,6+ 0,0 TT 06+ 0.1 0,11 0,0 0,11 0X0 0,4+ 0X0
Alusta Viikko 3 519 ± 59 416 ± 9 442 ±63 966 +51 CA l.Opg/nl 45,91 0,3 41,01 2,6 46,41 0,9 27,5+ 2,1 LPS 50>ig/n.l 1 2 9,21 7 , 6 1 1 9,41 5,3 1 26,51 6 , 3 8 1 , 9+ 3 ,1
·: 25 DT 5,61 0,8 HA 2,21 0,2 NA
CRH 98,11 8,1 17,91 1,4 25,21 1,6 31,4+ 2,6 TT_____ ________ox4i oxi_____2j.2±_o+o_____2-i.li_o.tO_____2t,ii_2*2_ •Nämä ryhmät saivat 2,0 % NMS:ää 1,0 %:n sijasta «
Claims (11)
1. Menetelmä stabiilin rokotekoostumuksen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että sekoitetaan 5 antigeeni adjuvanttimäärän kanssa interleukiinia, joka on esim. interleukiini-ΐα, interleukiini- 1β, interleukiini-2, interleukiini-3, interleukiini-4, interleukiini-5, inter-leukiini-6, interleukiini-7 tai niiden seos, adsorboituna vesisuspensiossa olevalle alumiiniyhdisteelle kuten 10 alumiinihydroksidille tai alumiinifosfaatille farmaseuttisesti hyväksyttävässä kantajassa mahdollisessa adjutantissa ja mahdollisessa farmaseuttisesti hyväksyttävässä säilytteessä.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, 15 tunnettu siitä, että valmistetaan rokotekoostumus, jossa antigeeni valitaan bakteerien, virusten, solujen makrokomponenttien, proteiinien, peptidien, glykopro-teiinien, hiilihydraattien, parasiittien, sienten, onko-geenituotteiden ja syöpäsolujen joukosta.
3. Patenttivaatimuksen 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan rokotekoostumus, jossa antigeeni on bakteeriantigeeni, joka valitaan bakteerin kapselipolymeerien tai -oligomeerien tai sellaisten fragmenttien ja bakteerin pinnan tai ulkokalvon 25 proteiinien joukosta.
4. Patenttivaatimuksen 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan rokotekoostumus, jossa bakteeriantigeeni on peräisin patogeenisestä bakteerista, joka valitaan joukosta Haemophilus influenzae,
30 Escherichia coli, Neisseria meningitidis, Streptococcus I. pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Branhamella catarrhalis, Vibrio cholerae, Corynebacteriä diphtheriae, Neisseria gonorrhoeae, Bordetella pertussis, Pseudomonas aerugiosa, Staphylococcus aureus, Klebsiella pneumoniae ja Clostridium 35 tetani. « 104233
5 Streptococcus pneumoniae, Neisseria meningitidis, Klebsiella pneumoniae. Pseudomonas aeruginosa tai Staphylococcus aureus.
5. Patenttivaatimuksen 3 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan rokotekoostumus, jossa bakteerin kapselipolymeerin tai -oligomeerin tai sellaisen fragmentin lähteenä on Haemophilus influenzae,
6. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan rokotekoostumus, 10 jossa antigeeni on kytketty kurkkumätä-, jäykkäkouristusta! hinkuyskäbakteerin toksiiniin, ristireagoivaan materiaaliin (CRM) tai niiden toksoidiin glykokonjugaatin muodostamiseksi.
7. Patenttivaatimuksen 6 mukainen menetelmä, 15 tunnettu siitä, että valmistetaan rokotekoostumus, jossa glykokonjugaatti sisältää polyribosyyliribitoli- fosfaattia ja kurkkumätätoksiinin CRMi97:ää.
8. Patenttivaatimuksen 3 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan rokotekoostumus, 20 jossa bakteerin pinnan tai ulkokalvon proteiinin lähteenä on Haemophilus influenzae, Neisseria meningitidis, Neisseria gonorrhoeae tai Branhamella catarrhalis.
9. Patenttivaatimuksen 3 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan rokotekoostumus, 25 jossa bakteerin pinnan proteiini on Streptococcus pyogenesin M-proteiini.
10. Patenttivaatimuksen 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan rokotekoostumus, jossa virusantigeeni valitaan joukosta hengitysteiden 30 synkytiaaliviruksen F-proteiini, hengitysteiden synky-tiaaliviruksen N-proteiini, hengitysteiden synkytiaaliviruksen G-proteiini, rotaviruksen VP4-polypeptidi, rotaviruksen VP6-polypeptidi, rotaviruksen VP7-polypeptidi, ihmisen immuunikatoviruksen vaippaglykoproteiinit, herpes- 104233 glykoproteiinit B ja D ja hepatiitti B:n S- ja pre-S-antigeenit.
11. Menetelmä interleukiinin stabiloimiseksi rokotekoostumuksessa, tunnettu siitä, että 5 sekoitetaan antigeeni adjuvanttimäärän kanssa inter-leukiinia, joka on esim. interleukiini-ΐα, interleukiini- 1β, interleukiini-2, interleukiini-3, interleukiini-4, inter-leukiini-5, interleukiini-6, interleukiini-7 tai niiden seos, adsorboituna vesisuspensiossa olevalle alumiiniyhdis-10 teelle kuten alumiinihydroksidille tai alumiinifosfaatille interleukiin stabiloimiseksi varastointiolosuhteissa. • · 22 104233
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US37974289A | 1989-07-14 | 1989-07-14 | |
| US37974289 | 1989-07-14 | ||
| PCT/US1990/003982 WO1991001143A1 (en) | 1989-07-14 | 1990-07-16 | Stable vaccine compositions containing interleukins |
| US9003982 | 1990-07-16 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI920132A0 FI920132A0 (fi) | 1992-01-13 |
| FI104233B true FI104233B (fi) | 1999-12-15 |
| FI104233B1 FI104233B1 (fi) | 1999-12-15 |
Family
ID=23498494
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI920132A FI104233B1 (fi) | 1989-07-14 | 1992-01-13 | Menetelmä stabiilien, interleukiineja sisältävien rokotekoostumusten valmistamiseksi |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0482076B1 (fi) |
| JP (2) | JP3485184B2 (fi) |
| KR (1) | KR0177179B1 (fi) |
| AT (1) | ATE121629T1 (fi) |
| AU (1) | AU648509B2 (fi) |
| CA (1) | CA2063587C (fi) |
| DE (1) | DE69018990T2 (fi) |
| DK (1) | DK0482076T3 (fi) |
| ES (1) | ES2075900T3 (fi) |
| FI (1) | FI104233B1 (fi) |
| NO (1) | NO301577B1 (fi) |
| WO (1) | WO1991001143A1 (fi) |
Families Citing this family (33)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU6642390A (en) * | 1989-10-27 | 1991-05-31 | Arch Development Corporation | Methods and compositions for promoting immunopotentiation |
| US6406696B1 (en) | 1989-10-27 | 2002-06-18 | Tolerance Therapeutics, Inc. | Methods of stimulating the immune system with anti-CD3 antibodies |
| GR1000881B (el) * | 1990-08-06 | 1993-03-16 | Praxis Biolog Inc | Σταθερες συνθεσεις εμβολιου που περιεχουν ιντερλευκινες. |
| ZA919907B (en) * | 1990-12-19 | 1992-08-26 | Schering Corp | Use of il-4 to enhance immune response to immunogens in vaccines |
| JPH07500813A (ja) * | 1991-05-13 | 1995-01-26 | リージェンツ オブ ザ ユニバーシティー オブ カリフォルニア | リポソーム多糖体ワクチン |
| DE4126983A1 (de) | 1991-08-15 | 1993-02-18 | Boehringer Mannheim Gmbh | Verfahren zur herstellung von humanprotein-enthaltenden, konservierten arzneimitteln fuer infusions- oder injektionszwecke |
| EP0655927B1 (en) * | 1992-08-10 | 1997-04-23 | THE GOVERNMENT OF THE UNITED STATES OF AMERICA as represented by the SECRETARY OF THE DEPARTMENT OF HEALTH AND HUMAN SERVICES | Interleukin-4 stimulated t lymphocyte cell death |
| ZA936095B (en) * | 1992-08-21 | 1994-03-14 | Univ Melbourne | Cytokine applications. |
| US6491916B1 (en) | 1994-06-01 | 2002-12-10 | Tolerance Therapeutics, Inc. | Methods and materials for modulation of the immunosuppresive activity and toxicity of monoclonal antibodies |
| AU3541495A (en) * | 1994-09-01 | 1996-03-22 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Therapeutic remodeling in aids |
| US6509313B1 (en) * | 1996-02-28 | 2003-01-21 | Cornell Research Foundation, Inc. | Stimulation of immune response with low doses of cytokines |
| DE69735856T2 (de) * | 1996-05-31 | 2006-11-16 | National University Of Ireland Maynooth, Maynooth | Il-12 als adjuvanz für bordetella pertussis impfstoffe |
| TW586934B (en) * | 1997-05-19 | 2004-05-11 | Sumitomo Pharma | Immunopotentiating composition |
| US6270758B1 (en) | 1998-10-08 | 2001-08-07 | Duke University | Substantially non-toxic biologically active mucosal adjuvants in vertebrate subjects |
| US6027731A (en) * | 1998-11-17 | 2000-02-22 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Pertussis toxin induced lymphocytosis |
| IT1302534B1 (it) | 1998-12-21 | 2000-09-05 | Fidia Advanced Biopolymers Srl | Composizioni iniettabili, biocompatibili e biodegradabili comprendentialmeno un derivato dell'acido ialuronico, cellule condrogeniche, per |
| SK782002A3 (en) * | 1999-07-21 | 2003-08-05 | Lexigen Pharm Corp | FC fusion proteins for enhancing the immunogenicity of protein and peptide antigens |
| AU1813701A (en) | 1999-12-03 | 2001-06-12 | Celltech Chiroscience Limited | Interleukin-1 muteins useful as vaccine adjuvants |
| US8663634B2 (en) | 2005-07-11 | 2014-03-04 | Macrogenics, Inc. | Methods for the treatment of autoimmune disorders using immunosuppressive monoclonal antibodies with reduced toxicity |
| WO2007039584A1 (en) * | 2005-09-30 | 2007-04-12 | Lipoxen Technologies Limited | Multivalent liposomal vaccine compositions comprising polysaccharide antigens and a protein adjuvant |
| CA2655080A1 (en) | 2006-06-14 | 2007-12-21 | Macrogenics, Inc. | Methods for the treatment of autoimmune disorders using monoclonal antibodies with reduced toxicity |
| JP2010520874A (ja) * | 2007-03-09 | 2010-06-17 | メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション | パピローマウイルスワクチン組成物 |
| DK2925297T3 (en) * | 2012-11-02 | 2017-10-02 | Cytuvax | COMPOSITION COMPREHENSIVE CYTOCHINE MACROAGGERATES |
| JP7478144B2 (ja) * | 2018-10-12 | 2024-05-02 | セラム インスティチュート オブ インディア プライベイト リミテッド | 低減用量の不活化ポリオウイルスを含む混合ワクチン組成物およびそれを調製するための方法 |
| WO2020102728A1 (en) | 2018-11-16 | 2020-05-22 | Neoimmunetech, Inc. | Method of treating a tumor with a combination of il-7 protein and an immune checkpoint inhibitor |
| US20230057939A1 (en) | 2020-01-13 | 2023-02-23 | Neoimmunetech, Inc. | Method of treating a tumor with a combination of il-7 protein and a bispecific antibody |
| US20230210952A1 (en) | 2020-02-05 | 2023-07-06 | Washington University | Method of treating a solid tumor with a combination of an il-7 protein and car-bearing immune cells |
| EP4232070A1 (en) | 2020-10-26 | 2023-08-30 | NeoImmuneTech, Inc. | Methods of inducing stem cell mobilization |
| EP4236989A1 (en) | 2020-11-02 | 2023-09-06 | NeoImmuneTech, Inc. | Use of interleukin-7 for the treatment of coronavirus |
| EP4240408A1 (en) | 2020-11-05 | 2023-09-13 | Neoimmunetech, Inc. | Method of treating a tumor with a combination of an il-7 protein and a nucleotide vaccine |
| AU2022283271A1 (en) | 2021-05-24 | 2023-12-07 | Provention Bio, Inc. | Methods for treating type 1 diabetes |
| US20250099542A1 (en) | 2021-12-30 | 2025-03-27 | Neoimmunetech, Inc. | Method of treating a tumor with a combination of il-7 protein and vegf antagonist |
| JP2026504619A (ja) | 2022-11-07 | 2026-02-06 | ネオイミューンテック， インコーポレイテッド | 非メチル化ｍｇｍｔプロモーターを含む腫瘍を治療する方法 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2849632B2 (ja) * | 1988-04-08 | 1999-01-20 | 社団法人北里研究所 | ワクチン製剤 |
| DE3818054C2 (de) * | 1988-05-27 | 1994-02-17 | Biotest Pharma Gmbh | Verwendung einer Kombination aus einem Antigen bzw. einer Vakzine und humanem Interleukin zur Behandlung der Non-Responsiveness gegenüber immunologischen Defektzuständen |
| JPH0236129A (ja) * | 1988-07-22 | 1990-02-06 | Ajinomoto Co Inc | ワクチン効果増強剤 |
-
1990
- 1990-07-16 EP EP90911344A patent/EP0482076B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-07-16 KR KR1019920700086A patent/KR0177179B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1990-07-16 DE DE69018990T patent/DE69018990T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1990-07-16 DK DK90911344.1T patent/DK0482076T3/da active
- 1990-07-16 WO PCT/US1990/003982 patent/WO1991001143A1/en not_active Ceased
- 1990-07-16 ES ES90911344T patent/ES2075900T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1990-07-16 AT AT90911344T patent/ATE121629T1/de not_active IP Right Cessation
- 1990-07-16 AU AU60500/90A patent/AU648509B2/en not_active Ceased
- 1990-07-16 CA CA002063587A patent/CA2063587C/en not_active Expired - Fee Related
- 1990-07-16 JP JP51060090A patent/JP3485184B2/ja not_active Expired - Fee Related
-
1992
- 1992-01-13 NO NO920161A patent/NO301577B1/no unknown
- 1992-01-13 FI FI920132A patent/FI104233B1/fi not_active IP Right Cessation
-
2003
- 2003-07-31 JP JP2003284148A patent/JP2004002463A/ja active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FI920132A0 (fi) | 1992-01-13 |
| EP0482076B1 (en) | 1995-04-26 |
| WO1991001143A1 (en) | 1991-02-07 |
| NO920161D0 (no) | 1992-01-13 |
| ATE121629T1 (de) | 1995-05-15 |
| DK0482076T3 (da) | 1995-07-17 |
| JP3485184B2 (ja) | 2004-01-13 |
| CA2063587C (en) | 2005-08-30 |
| KR0177179B1 (ko) | 1999-03-20 |
| DE69018990T2 (de) | 1995-12-14 |
| ES2075900T3 (es) | 1995-10-16 |
| AU6050090A (en) | 1991-02-22 |
| FI104233B1 (fi) | 1999-12-15 |
| EP0482076A1 (en) | 1992-04-29 |
| AU648509B2 (en) | 1994-04-28 |
| DE69018990D1 (de) | 1995-06-01 |
| JP2004002463A (ja) | 2004-01-08 |
| JPH04506663A (ja) | 1992-11-19 |
| KR920703103A (ko) | 1992-12-17 |
| NO920161L (no) | 1992-03-05 |
| CA2063587A1 (en) | 1991-01-15 |
| NO301577B1 (no) | 1997-11-17 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI104233B (fi) | Menetelmä stabiilien, interleukiineja sisältävien rokotekoostumusten valmistamiseksi | |
| US5334379A (en) | Cytokine and hormone carriers for conjugate vaccines | |
| KR100585408B1 (ko) | 인터루킨-12로 제형된 폐렴구균 및 수막구균 백신 | |
| US20030129161A1 (en) | Interleukin-12 as a veterinary vaccine adjuvant | |
| CA2409406C (en) | Qs-21 and il-12 as an adjuvant combination | |
| AU2001270031A1 (en) | QS-21 and IL-12 as an adjuvant combination | |
| WO1996030039A1 (en) | Method for enhancing the antibody response to specific antigens with interleukin-10 | |
| JP2002526420A (ja) | 脊椎動物における実質的に無毒で生物学的に活性な粘膜アジュバント | |
| EP0563254B1 (en) | Use of il-4 to enhance immune response to immunogens in vaccines | |
| ES2388684T3 (es) | Adyuvantes de vacunas | |
| KR20010040932A (ko) | 인터루킨-12 및 호흡기 합포체 바이러스 항원을 포함하는백신 | |
| RU2190424C1 (ru) | Антигенный состав чумной химической вакцины | |
| MXPA00007879A (en) | Pneumococcal and meningococcal vaccines formulated with interleukin-12 | |
| MXPA00007881A (en) | Vaccines comprising interleukin-12 and respiratory syncytial viral antigens |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| GB | Transfer or assigment of application |
Owner name: AMERICAN CYANAMID COMPANY |
|
| MA | Patent expired |