KR20230104176A - 코로나바이러스의 치료를 위한 인터류킨-7의 용도 - Google Patents

코로나바이러스의 치료를 위한 인터류킨-7의 용도 Download PDF

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KR20230104176A
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최동훈
임선경
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네오이뮨텍, 인코퍼레이티드
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Abstract

본 개시내용은 대상체에서 코로나바이러스 감염(예를 들어, SARS-CoV-19)과 연관된 질환 또는 장애를 치료하는 방법에 관한 것이며, 이 방법은 상기 대상체에게 IL-7 단백질을 투여하는 단계를 포함한다. 일부 양상에서, IL-7 단백질은 장기간 작용 IL-7 단백질이다.

Description

코로나바이러스의 치료를 위한 인터류킨-7의 용도
관련 출원에 대한 상호 참조
본 PCT 출원은 미국 가출원 제63/108,778호(출원일: 2020년 11월 2일)의 우선권 이익을 주장하며, 상기 기초출원은 전문이 본 명세서에 참조에 의해 원용된다.
EFS-웹(WEB)을 통해 전자적으로 제출된 서열목록에 대한 참조
본 출원과 함께 제출된 ASCII 텍스트 파일(파일명: 4241_022PC01_SequenceListing_ST25.txt; 크기: 83,398바이트; 작성일: 2021년 11월 2일)로 전자적으로 제출된 서열 목록의 내용은 본 명세서에 전문이 참조에 의해 원용된다.
코로나바이러스는 동물 및 인간에서 질환을 유발한다고 알려진 포지티브-가닥(positive-stranded) RNA 바이러스이다. 인간에서, 코로나바이러스는 전형적으로 경증인 기도 감염, 예컨대, 감기(common cold)을 유발한다. 그러나, 코로나바이러스는 훨씬 더 심각한 감염, 예컨대, 코로나바이러스-유발 중증 급성 호흡기 증후군(coronavirus-induced severe acute respiratory syndrome)(SARS)을 초래할 수도 있다. 문헌[Woo et al., Microbiol. Immunol. 49:899-908 (2005)]. 2020년 3월, 세계 보건 기구(World Health Organization)는 코로나바이러스 질환 2019(COVID-19) 발생에 대해 팬더믹(pandemic)을 선언하였다. 2003년의 중증 급성 호흡기 증후군(SARS) 발생 및 2012년, 2015년 및 2018년의 중동 호흡기 증후군(Middle East respiratory syndrome: MERS) 발생과 같이, COVID-19는 전세계에서 심각한 질병 및 사망을 초래하였다.
현제, 과학 및 의학 커뮤니티의 승인을 받은 어떠한 구체적인 치료제 및 승인된 백신도 존재하지 않지만, 몇몇 백신 및 항바이러스제 접근법이 연구되고 있다. 따라서, COVID-19의 치료 및 예방에 대한 필요성이 존재한다.
본 명세서에는 코로나바이러스 감염과 연관된 질환 또는 장애의 치료를 필요로 하는 대상체에서 코로나바이러스 감염과 연관된 질환 또는 장애를 치료하는 방법이 제공되며, 이 방법은 대상체에게 유효량의 인터류킨-7(IL-7) 단백질을 투여하는 단계를 포함하되, IL-7 단백질은 장기간 작용(long-acting) IL-7 단백질이다. 일부 양상에서, 코로나바이러스 감염은 WHO 순위 척도(Ordinal Scale)에 의해서 정의된 바와 같은 경증 질환(즉, 4 미만)과 연관된다. 일부 양상에서, 코로나바이러스 감염은 WHO 순위 척도에 의해서 정의된 바와 같은 중증 질환(즉, 5 내지 7)과 연관된다. 특정 양상에서, 대상체는 중증 저산소성 호흡 부전(severe hypoxic respiratory failure)을 나타내지 않는다.
일부 양상에서, 절대 림프구 수치(absolute lymphocyte count: ALC)는 기준 대상체(예를 들어, IL-7 단백질 투여 전의 대상체 또는 IL-7 단백질을 제공받지 않은 상응하는 대상체)에서의 상응하는 값에 비해서 투여 후 대상체에서 증가된다. 특정 양상에서, ALC는 기준 대상체에서의 상응하는 값에 비해서 적어도 약 1배, 적어도 약 2배, 적어도 약 3배, 적어도 약 4배, 적어도 약 5배, 적어도 약 6배, 적어도 약 7배, 적어도 약 8배, 적어도 약 9배, 적어도 약 10배, 적어도 약 15배, 적어도 약 20배, 적어도 약 25배, 적어도 약 30배, 적어도 약 35배, 적어도 약 40배, 적어도 약 45배 또는 적어도 약 50배 또는 그 초과만큼 증가된다.
일부 양상에서, 면역 세포의 총 수는 기준 대상체 (예를 들어, IL-7 단백질 투여 전의 대상체 또는 IL-7 단백질을 제공받지 않은 상응하는 대상체)에서의 상응하는 값에 비해서 투여 후 대상체에서 증가된다. 특정 양상에서, 면역 세포의 총 수는 기준 대상체에서의 상응하는 값에 비해서 적어도 약 1배, 적어도 약 2배, 적어도 약 3배, 적어도 약 4배, 적어도 약 5배, 적어도 약 6배, 적어도 약 7배, 적어도 약 8배, 적어도 약 9배, 적어도 약 10배, 적어도 약 15배, 적어도 약 20배, 적어도 약 25배, 적어도 약 30배, 적어도 약 35배, 적어도 약 40배, 적어도 약 45배 또는 적어도 약 50배 또는 그 초과만큼 증가된다. 일부 양상에서, 면역 세포는 CD4+ T 세포, CD8+ T 세포, NK 세포, B 세포, 점막 연관 불변 T(mucosal associated invariant T: MAIT) 세포, 선천적인 림프 세포(ILC) 또는 이들의 조합을 포함한다.
일부 양상에서, 바이러스 부하(viral load)는 기준 대상체(예를 들어, IL-7 단백질 투여 전의 대상체 또는 IL-7 단백질을 제공받지 않은 상응하는 대상체)에서의 상응하는 값에 비해서 투여 후 대상체에서 증가된다. 특정 양상에서, 바이러스 부하는 기준 대상체에서의 상응하는 값에 비해서 적어도 약 5%, 적어도 약 10%, 적어도 약 20%, 적어도 약 30%, 적어도 약 40%, 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70%, 적어도 약 80%, 적어도 약 90% 또는 약 100%만큼 감소된다.
또한 본 명세서에는 코로나바이러스 감염을 앓고 있는 대상체에서 림프구감소증을 치료 및/또는 감소시키는 방법이 개시되며, 이 방법은 대상체에게 유효량의 인터류킨-7(IL-7) 단백질을 투여하는 단계를 포함하되, IL-7 단백질은 장기간 작용 IL-7 단백질이다. 일부 양상에서, 코로나바이러스 감염은 WHO 순위 척도에 의해서 정의된 바와 같은 경증 질환(즉, 4 미만)과 연관된다. 일부 양상에서, 코로나바이러스 감염은 WHO 순위 척도에 의해서 정의된 바와 같은 중증 질환(즉, 5 내지 7)과 연관된다. 특정 양상에서, 대상체는 중증 저산소성 호흡 부전(severe hypoxic respiratory failure)을 나타내지 않는다.
일부 양상에서, 본 명세서에 개시된 방법을 사용하여 치료 및/또는 감소될 수 있는 림프구감소증은 기준 대상체(예를 들어, 코로나바이러스를 갖지 않는 대상체)에서의 상응하는 값에 비해서 적어도 약 5%, 적어도 약 10%, 적어도 약 20%, 적어도 약 30%, 적어도 약 40%, 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70%, 적어도 약 80%, 적어도 약 90% 또는 적어도 약 100%만큼 적은 총 림프구 수치를 특징으로 한다. 특정 양상에서, 림프구감소증은 약 1,500개 림프구/㎕ 미만, 약 1,000개 림프구/㎕ 미만, 약 800개 림프구/㎕ 미만, 약 500개 림프구/㎕ 미만, 약 200개 림프구/㎕ 미만, 약 100개 림프구/㎕ 미만 또는 약 50개 림프구/㎕ 미만의 순환 혈액 총 림프구 수치를 특징으로 한다.
일부 양상에서, 림프구감소증은 기준 대상체(예를 들어, 코로나바이러스 감염을 앓고 있지 않은 대상체)에서의 상응하는 값에 비해서 CD4+ T 세포, CD8+ T 세포 또는 이들 둘 다의 수의 감소를 특징으로 한다. 특정 양상에서, CD4+ T 세포의 수는 기준 대상체에서의 상응하는 값에 비해서 적어도 약 5%, 적어도 약 10%, 적어도 약 20%, 적어도 약 30%, 적어도 약 40%, 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70%, 적어도 약 80%, 적어도 약 90% 또는 적어도 약 100%만큼 감소된다. 특정 양상에서, CD8+ T 세포의 수는 기준 대상체에서의 상응하는 값에 비해서 적어도 약 5%, 적어도 약 10%, 적어도 약 20%, 적어도 약 30%, 적어도 약 40%, 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70%, 적어도 약 80%, 적어도 약 90% 또는 적어도 약 100%만큼 감소된다. 일부 양상에서, CD4+ T 세포 및 CD8+ T 세포의 수는 기준 대상체에서의 상응하는 값에 비해서 적어도 약 5%, 적어도 약 10%, 적어도 약 20%, 적어도 약 30%, 적어도 약 40%, 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70%, 적어도 약 80%, 적어도 약 90% 또는 적어도 약 100%만큼 감소된다.
일부 양상에서, 대상체에서 상기 총 림프구 수치는 상기 IL-7 단백질의 투여 후 적어도 약 1배, 적어도 약 2배, 적어도 약 3배, 적어도 약 4배, 적어도 약 5배, 적어도 약 6배, 적어도 약 7배, 적어도 약 8배, 적어도 약 9배, 적어도 약 10배, 적어도 약 15배, 적어도 약 20배, 적어도 약 25배, 적어도 약 30배, 적어도 약 35배, 적어도 약 40배, 적어도 약 45배 또는 적어도 약 50배 또는 그 초과만큼 증가된다. 일부 양상에서, 대상체에서 CD4+ T 세포의 수는 IL-7 단백질의 투여 후 적어도 약 1배, 적어도 약 2배, 적어도 약 3배, 적어도 약 4배, 적어도 약 5배, 적어도 약 6배, 적어도 약 7배, 적어도 약 8배, 적어도 약 9배, 적어도 약 10배, 적어도 약 15배, 적어도 약 20배, 적어도 약 25배, 적어도 약 30배, 적어도 약 35배, 적어도 약 40배, 적어도 약 45배 또는 적어도 약 50배 또는 그 초과만큼 증가된다. 일부 양상에서, 대상체에서 CD8+ T 세포의 수는 IL-7 단백질의 투여 후 적어도 약 1배, 적어도 약 2배, 적어도 약 3배, 적어도 약 4배, 적어도 약 5배, 적어도 약 6배, 적어도 약 7배, 적어도 약 8배, 적어도 약 9배, 적어도 약 10배, 적어도 약 15배, 적어도 약 20배, 적어도 약 25배, 적어도 약 30배, 적어도 약 35배, 적어도 약 40배, 적어도 약 45배 또는 적어도 약 50배 또는 그 초과만큼 증가된다. 일부 양상에서, 대상체에서 CD4+ T 세포 및 CD8+ T 세포의 수는 IL-7 단백질의 투여 후 적어도 약 1배, 적어도 약 2배, 적어도 약 3배, 적어도 약 4배, 적어도 약 5배, 적어도 약 6배, 적어도 약 7배, 적어도 약 8배, 적어도 약 9배, 적어도 약 10배, 적어도 약 15배, 적어도 약 20배, 적어도 약 25배, 적어도 약 30배, 적어도 약 35배, 적어도 약 40배, 적어도 약 45배 또는 적어도 약 50배 또는 그 초과만큼 증가된다.
또한 본 명세서에는 코로나바이러스 감염을 앓고 있는 대상체에서 면역 세포의 생존을 증가시키는 방법이 제공되며, 이 방법은 대상체에게 유효량의 인터류킨-7(IL-7) 단백질을 투여하는 단계를 포함하되, IL-7 단백질은 장기간 작용 IL-7 단백질이다. 일부 양상에서, 코로나바이러스 감염은 WHO 순위 척도에 의해서 정의된 바와 같은 경증 질환(즉, 4 미만)과 연관된다. 일부 양상에서, 코로나바이러스 감염은 WHO 순위 척도에 의해서 정의된 바와 같은 중증 질환(즉, 5 내지 7)과 연관된다. 특정 양상에서, 대상체는 중증 저산소성 호흡 부전을 나타내지 않는다.
일부 양상에서, 면역 세포의 생존은 기준 대상체(예를 들어, IL-7 단백질 투여 전의 대상체 또는 IL-7 단백질을 제공받지 않은 상응하는 대상체)에서의 상응하는 값에 비해서 적어도 약 1배, 적어도 약 2배, 적어도 약 3배, 적어도 약 4배, 적어도 약 5배, 적어도 약 6배, 적어도 약 7배, 적어도 약 8배, 적어도 약 9배, 적어도 약 10배, 적어도 약 15배, 적어도 약 20배, 적어도 약 25배, 적어도 약 30배, 적어도 약 35배, 적어도 약 40배, 적어도 약 45배 또는 적어도 약 50배 또는 그 초과만큼 증가된다. 특정 양상에서, 생존 증가는 기준 대상체(예를 들어, IL-7 단백질 투여 전의 대상체 또는 IL-7 단백질을 제공받지 않은 상응하는 대상체)에서의 상응하는 값에 비해서 대상체에서 면역 세포 수의 증가와 연관된다. 일부 양상에서, 면역 세포의 수는 기준 대상체에서의 상응하는 값에 비해서 적어도 약 1배, 적어도 약 2배, 적어도 약 3배, 적어도 약 4배, 적어도 약 5배, 적어도 약 6배, 적어도 약 7배, 적어도 약 8배, 적어도 약 9배, 적어도 약 10배, 적어도 약 15배, 적어도 약 20배, 적어도 약 25배, 적어도 약 30배, 적어도 약 35배, 적어도 약 40배, 적어도 약 45배 또는 적어도 약 50배 또는 그 초과만큼 증가된다. 특정 양상에서, 면역 세포는 CD4+ T 세포, CD8+ T 세포, NK 세포, B 세포, 점막 연관 불변 T(MAIT) 세포, 선천적인 림프 세포(ILC) 또는 이들의 조합을 포함한다.
본 명세서에 개시된 방법 중 임의의 것에서, 일부 양상에서, 대상체는 IL-7 단백질의 투여 이전에 림프구감소증을 나타낸다. 특정 양상에서, 림프구감소증은 약 1,000개 세포/㎣ 이하의 절대 림프구 수치와 연관된다.
일부 양상에서, 본 명세서에 개시된 방법 중 임의의 것은 대상체에게 1종 이상의 추가적인 치료제를 투여하는 단계를 추가로 포함한다. 특정 양상에서, IL-7 단백질 및 1종 이상의 추가적인 치료제는 동시에 투여된다. 일부 양상에서, IL-7 단백질 및 1종 이상의 추가적인 치료제는 순차적으로 투여된다.
일부 양상에서, 1종 이상의 추가적인 치료제는 표준 치료(standard care of treatment), 항원충제(예를 들어, 클로로퀸 또는 하이드록시클로로퀸(아지트로마이신(azithromycin)과 함께 또는 이것 없이)), 항기생충제(예를 들어, 이버멕틴(ivermectin)), 항생제(예를 들어, 아지트로마이신), 프로테아제 저해제(예를 들어, 로피나비어(lopinavir)/리토나비어(ritonavir) 또는 다루나비어(darunavir)/코비시스타트(cobicistat)), 면역-기반 요법, 보조 요법(adjunctive therapy)(예를 들어, 항혈전 요법(antithrombotic therapy)), 비타민(예를 들어, 비타민 C(아스코르브산) 및 비타민 D), 아연 보충제 또는 이들의 조합을 포함한다. 일부 양상에서, 표준 치료는 정맥내 유체, 혈역학적 치료(hemodynamic management), 혈액 및 혈액 제제(blood product)의 수혈, (예를 들어, 급성 신장 손상을 갖는 환자에서) 신대체 요법(renal replacement therapy: RRT), (예를 들어, 기계적 환기(mechanical ventilation) 또는 보충 산소공급이 필요한 입원 환자에서) 코티코스테로이드(예를 들어, 덱사메타손, 프레드니손, 메틸프레드니솔론 또는 하이드로코티손), 항생제, 항바이러스제(예를 들어, 렘데시비어), 항박테리아제, 항구토제, 항기생충제, 산소공급 및 환기 및 이들의 조합을 포함한다.
일부 양상에서, 면역-기반 요법은 혈액 유래 제제(blood-derived product), 면역조절제 또는 이들 둘 다를 포함한다. 특정 양상에서, 혈액 유래 제제는 COVID-19 회복기 혈장, SARS-CoV-2 면역글로불린, 비-SARS-CoV-2-특이적 정맥내 면역글로불린(IVIG), 중간엽 줄기 세포 또는 이들의 조합을 포함한다. 일부 양상에서, 면역조절제는 코티코스테로이드(예를 들어, 덱사메타손, 프레드니손, 메틸프레드니솔론 또는 하이드로코티손); 인터류킨-1 저해제(예를 들어, 아나킨라(anakinra)); 인터류킨-6 저해제, 예컨대, 항-IL-6 수용체 항체(예를 들어, 사릴루맙(sarilumab) 또는 토실리주맙) 또는 항-IL-6 항체(예를 들어, 시툭시맙); 인터페론(예를 들어, 인터페론 베타-1a, 인터페론 베타-1b 또는 인터페론 알파-2b); 키나제 저해제, 예컨대, 브루톤 타이로신 키나제 저해제(예를 들어, 아칼라브루티닙, 이브루티닙, 자누브루티닙) 또는 야누스 키나제 저해제(예를 들어, 바리시티닙, 록소리티닙, 토파시티닙); 또는 이들의 조합을 포함한다.
본 명세서에 개시된 방법에서, 일부 양상에서, 코로나바이러스는 SARS-CoV-1, SARS-CoV-2(COVID-19), MERS-CoV 및 이들의 돌연변이체 및 변이체 또는 이들의 조합을 포함한다.
본 방법 중 임의의 것에서, 일부 양상에서, IL-7 단백질은 약 20㎍/㎏ 내지 약 600㎍/㎏의 용량으로 투여된다. 특정 양상에서, IL-7 단백질은 약 20㎍/㎏, 약 60㎍/㎏, 약 120㎍/㎏, 약 240㎍/㎏, 약 480㎍/㎏ 또는 약 600㎍/㎏의 용량으로 투여된다. 일부 양상에서, IL-7 단백질은 약 60㎍/㎏, 약 120㎍/㎏, 약 240㎍/㎏. 또는 이들의 조합의 용량으로 투여된다.
일부 양상에서, IL-7 단백질은 약 600㎍/㎏ 초과, 약 700㎍/㎏ 초과, 약 800㎍/㎏ 초과, 약 900㎍/㎏ 초과, 약 1,000㎍/㎏ 초과, 약 1,100㎍/㎏ 초과, 약 1,200㎍/㎏ 초과, 약 1,300㎍/㎏ 초과, 약 1,400㎍/㎏ 초과, 약 1,500㎍/㎏ 초과, 약 1,600㎍/㎏ 초과, 약 1,700㎍/㎏ 초과, 약 1,800㎍/㎏ 초과, 약 1,900㎍/㎏ 또는 약 2,000㎍/㎏ 초과의 용량으로 투여된다. 특정 양상에서, IL-7 단백질은 약 610㎍/㎏ 내지 약 1,200㎍/㎏, 약 650㎍/㎏ 내지 약 1,200㎍/㎏, 약 700㎍/㎏ 내지 약 1,200㎍/㎏, 약 750㎍/㎏ 내지 약 1,200㎍/㎏, 약 800㎍/㎏ 내지 약 1,200㎍/㎏, 약 850㎍/㎏ 내지 약 1,200㎍/㎏, 약 900㎍/㎏ 내지 약 1,200㎍/㎏, 약 950㎍/㎏ 내지 약 1,200㎍/㎏, 약 1,000㎍/㎏ 내지 약 1,200㎍/㎏, 약 1,050㎍/㎏ 내지 약 1,200㎍/㎏, 약 1,100㎍/㎏ 내지 약 1,200㎍/㎏, 약 1,200㎍/㎏ 내지 약 2,000㎍/㎏, 약 1,300㎍/㎏ 내지 약 2,000㎍/㎏, 약 1,500㎍/㎏ 내지 약 2,000㎍/㎏, 약 1,700㎍/㎏ 내지 약 2,000㎍/㎏, 약 610㎍/㎏ 내지 약 1,000㎍/㎏, 약 650㎍/㎏ 내지 약 1,000㎍/㎏, 약 700㎍/㎏ 내지 약 1,000㎍/㎏, 약 750㎍/㎏ 내지 약 1,000㎍/㎏, 약 800㎍/㎏ 내지 약 1,000㎍/㎏, 약 850㎍/㎏ 내지 약 1,000㎍/㎏, 약 900㎍/㎏ 내지 약 1,000㎍/㎏ 또는 약 950㎍/㎏ 내지 약 1,000㎍/㎏의 용량으로 투여된다. 일부 양상에서, IL-7 단백질은 약 700㎍/㎏ 내지 약 900㎍/㎏, 약 750㎍/㎏ 내지 약 950㎍/㎏, 약 700㎍/㎏ 내지 약 850㎍/㎏, 약 750㎍/㎏ 내지 약 850㎍/㎏, 약 700㎍/㎏ 내지 약 800㎍/㎏, 약 800㎍/㎏ 내지 약 900㎍/㎏, 약 750㎍/㎏ 내지 약 850㎍/㎏ 또는 약 850㎍/㎏ 내지 약 950㎍/㎏의 용량으로 투여된다. 일부 양상에서, IL-7 단백질은 약 650㎍/㎏, 약 680㎍/㎏, 약 700㎍/㎏, 약 720㎍/㎏, 약 740㎍/㎏, 약 750㎍/㎏, 약 760㎍/㎏, 약 780㎍/㎏, 약 800㎍/㎏, 약 820㎍/㎏, 약 840㎍/㎏, 약 850㎍/㎏, 약 860㎍/㎏, 약 880㎍/㎏, 약 900㎍/㎏, 약 920㎍/㎏, 약 940㎍/㎏, 약 950㎍/㎏, 약 960㎍/㎏, 약 980㎍/㎏, 약 1000㎍/㎏, 약 1100㎍/㎏, 약 1200㎍/㎏, 약 1,300㎍/㎏, 약 1,400㎍/㎏, 약 1,440㎍/㎏, 약 1,500㎍/㎏, 약 1,600㎍/㎏, 약 1,700㎍/㎏, 약 1,800㎍/㎏, 약 1,900㎍/㎏ 또는 약 2,000㎍/㎏의 용량으로 투여된다.
본 명세서에 개시된 방법 중 임의의 것에서, 일부 양상에서, IL-7 단백질은 약 1주에 1회, 약 2주에 1회, 약 3주에 1회, 약 4주에 1회, 약 5주에 1회, 약 6주에 1회, 약 7주에 1회, 약 8주에 1회, 약 9주에 1회, 약 10주에 1회, 약 11주에 1회 또는 약 12주에 1회의 투여 빈도로 투여된다. 일부 양상에서, IL-7 단백질은 대상체에게 근육내로, 정맥내로, 복강내로, 동맥내로, 척추강내로, 림프내로, 병변내로, 낭내로(intracapsularly), 안와내로, 심장내로, 피부내로, 경기관으로(transtracheally), 피하로, 표피하로(subcuticularly), 관절내로, 피막하로(subcapsularly), 지주막하로(subarachnoidly), 척수내로(intraspinally), 경막외로(epidurally), 흉골내로(intrasternally) 또는 이들의 조합으로 투여된다.
일부 양상에서, 본 명세서에 개시된 방법의 IL-7 단백질은 야생형 IL-7 단백질(즉, 변형된 적이 있음)이 아니다. 특정 양상에서, IL-7 단백질은 1 내지 10개의 아미노산 잔기로 이루어진 올리고펩타이드를 포함한다. 일부 양상에서, 아미노산 잔기는 메티오닌(M), 글리신(G) 및 이들 둘 다로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 양상에서, 올리고펩타이드는 메티오닌(M), 글리신(G), 메티오닌-메티오닌(MM), 글리신-글리신(GG), 메티오닌-글리신(MG), 글리신-메티오닌(GM), 메티오닌-메티오닌-메티오닌(MMM), 메티오닌-메티오닌-글리신(MMG), 메티오닌-글리신-메티오닌(MGM), 글리신-메티오닌-메티오닌(GMM), 메티오닌-글리신-글리신(MGG), 글리신-메티오닌-글리신(GMG), 글리신-글리신-메티오닌(GGM), 글리신-글리신-글리신(GGG), 메티오닌-글리신-글리신-메티오닌(MGGM)(서열번호 41), 메티오닌-메티오닌-글리신-글리신(MMGG)(서열번호 42), 글리신-글리신-메티오닌-메티오닌(GGMM)(서열번호 43), 메티오닌-글리신-메티오닌-글리신(MGMG)(서열번호 44), 글리신-메티오닌-메티오닌-글리신(GMMG)(서열번호 45), 글리신-글리신-글리신-메티오닌(GGGM)(서열번호 46), 메티오닌-글리신-글리신-글리신(MGGG)(서열번호 47), 글리신-메티오닌-글리신-글리신(GMGG)(서열번호 48), 글리신-글리신-메티오닌-글리신(GGMG)(서열번호 49), 글리신-글리신-메티오닌-메티오닌-메티오닌(GGMMM)(서열번호 50), 글리신-글리신-글리신-메티오닌-메티오닌(GGGMM)(서열번호 51), 글리신-글리신-글리신-글리신-메티오닌(GGGGM)(서열번호 52), 메티오닌-글리신-메티오닌-메티오닌-메티오닌(MGMMM)(서열번호 53), 메티오닌-글리신-글리신-메티오닌-메티오닌(MGGMM)(서열번호 54), 메티오닌-글리신-글리신-글리신-메티오닌(MGGGM)(서열번호 55), 메티오닌-메티오닌-글리신-메티오닌-메티오닌(MMGMM)(서열번호 56), 메티오닌-메티오닌-글리신-글리신-메티오닌(MMGGM)(서열번호 57), 메티오닌-메티오닌-글리신-글리신-글리신(MMGGG)(서열번호 58), 메티오닌-메티오닌-메티오닌-글리신-메티오닌(MMMGM)(서열번호 59), 메티오닌-글리신-메티오닌-글리신-메티오닌(MGMGM)(서열번호 60), 글리신-메티오닌-글리신-메티오닌-글리신(GMGMG)(서열번호 61), 글리신-메티오닌-메티오닌-메티오닌-글리신(GMMMG)(서열번호 62), 글리신-글리신-메티오닌-글리신-메티오닌(GGMGM)(서열번호 63), 글리신-글리신-메티오닌-메티오닌-글리신(GGMMG)(서열번호 64), 글리신-메티오닌-메티오닌-글리신-메티오닌(GMMGM)(서열번호 65), 메티오닌-글리신-메티오닌-메티오닌-글리신(MGMMG)(서열번호 66), 글리신-메티오닌-글리신-글리신-메티오닌(GMGGM)(서열번호 67), 메티오닌-메티오닌-글리신-메티오닌-글리신(MMGMG)(서열번호 68), 글리신-메티오닌-메티오닌-글리신-글리신(GMMGG)(서열번호 69), 글리신-메티오닌-글리신-글리신-글리신(GMGGG)(서열번호 70), 글리신-글리신-메티오닌-글리신-글리신(GGMGG)(서열번호 71), 글리신-글리신-글리신-글리신-글리신(GGGGG)(서열번호 72) 또는 이들의 조합을 포함한다. 특정 양상에서, 올리고펩타이드는 글리신(G), 메티오닌-메티오닌(MM), 글리신-글리신(GG), 메티오닌-글리신(MG), 글리신-메티오닌(GM), 메티오닌-메티오닌-메티오닌(MMM), 메티오닌-메티오닌-글리신(MMG), 메티오닌-글리신-메티오닌(MGM), 글리신-메티오닌-메티오닌(GMM), 메티오닌-글리신-글리신(MGG), 글리신-메티오닌-글리신(GMG), 글리신-글리신-메티오닌(GGM), 글리신-글리신-글리신(GGG), 메티오닌-메티오닌-메티오닌-메티오닌(MMMM) 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 양상에서, 올리고펩타이드는 메티오닌-글리신-메티오닌(MGM)이다.
일부 양상에서, IL-7 단백질은 반감기 연장 모이어티를 포함한다. 일부 양상에서, 반감기 연장 모이어티는 Fc, 알부민, 알부민-결합 폴리펩타이드, Pro/Ala/Ser(PAS), 인간 융모성 생식선 자극호르몬의 β 소단위의 C-말단 펩타이드(CTP), 폴리에틸렌 글라이콜(PEG), 아미노산의 구조화되지 않은 긴 친수성 서열(XTEN), 하이드록시에틸 전분(HES), 알부민-결합 소분자 또는 이들의 조합물을 포함한다. 일부 양상에서, 반감기 연장 모이어티는 Fc이다. 특정 양상에서, Fc는, 힌지 영역, CH2 도메인, 및 CH3 도메인을 포함하는 하이브리드 Fc이며, 여기서 힌지 영역은 인간 IgD 힌지 영역을 포함하고, CH2 도메인은 인간 IgD CH2 도메인의 일부 및 인간 IgG4 CH2 도메인의 일부를 포함하며, CH3 도메인은 인간 IgG4 CH3 도메인의 일부를 포함한다.
일부 양상에서, IL-7 단백질은 서열번호 1 내지 6 및 15 내지 25와 적어도 약 70%, 적어도 약 75%, 적어도 약 80%, 적어도 약 85%, 적어도 약 90%, 적어도 약 95%, 적어도 약 96%, 적어도 약 97%, 적어도 약 98%, 적어도 약 99% 또는 약 100%의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다.
도 1A, 도 1B, 도 1C 및 도 1D는 SARS-CoV-2(COVID-19)로 감염된 K18-hACE2 넉-인 마우스에 대한 장기간 작용 IL-7 단백질 치료의 효과를 도시한 도면. 도 1A는 연구 설계의 개략도를 제공한다. 장기간 작용 IL-7 단백질을 코로나바이러스 감염 전 제7일("-D7") 또는 코로나바이러스 감염 6시간 후("+6H")에 마우스에게 투여하였다. 그 다음, 동물의 체중 및 생존 둘 다를 감염 후 14일까지 모니터링하였다. 도 1B는 상이한 치료군을 나타낸 표를 제공한다. 도 1C는 상이한 치료군으로부터의 동물에서 관찰된 체중 감소 백분율을 나타낸다. 도 1D는 상이한 치료군으로부터의 동물에서 관찰된 생존 백분율을 나타낸다.
도 2는 실시예 1에 기재된 임상 연구의 실험 설계의 개략도를 제공한 도면.
도 3은 실시예 1에 기재된 임상 연구에 대한 연구 캘린더를 제공한 도면.
본 개시내용은 코로나바이러스(예를 들어, SARS-CoV-2) 감염과 연관된 질환 또는 장애를 치료하기 위한 IL-7 단백질의 용도에 관한 것이다. 다양한 양상의 비제한적은 예가 본 개시내용에 제시되어 있다.
I. 정의
본 개시내용이 보다 용이하게 이해될 수 있도록, 먼저 특정 용어를 정의한다. 본 출원에서 사용되는 바와 같이, 본 명세서에서 달리 명시적으로 제공되는 경우를 제외하고, 다음 각각의 용어는 하기 제시된 의미를 가질 것이다. 추가적인 정의는 출원 전반에 걸쳐 제시되어 있다.
본 개시내용 전반에 걸쳐, 용어 "하나"의 실체는 하나 이상의 해당 실체를 말하며; 예를 들어, "항체"는 하나 이상의 항체를 나타내는 것으로 이해된다. 이와 같이, 용어 "하나", "하나 이상", 및 "적어도 하나"는 본 명세서에서 호환 가능하게 사용될 수 있다.
또한, 본 명세서에서 사용되는 "및/또는"은 다른 것을 포함하거나 포함하지 않는 2가지 명시된 특성 또는 성분 각각의 특정 개시로 간주되어야 한다. 따라서, 본 명세서에서 "A 및/또는 B"와 같은 어구에서 사용될 때 용어 "및/또는"은 "A 및 B", "A 또는 B", "A"(단독), 및 "B"(단독)을 포함하는 것으로 의도된다. 마찬가지로, "A, B, 및/또는 C"와 같은 어구에서 사용될 때 용어 "및/또는"은 A, B, 및 C; A, B 또는 C; A 또는 C; A 또는 B; B 또는 C; A 및 C; A 및 B; B 및 C; A(단독); B(단독); 및 C(단독)의 양상 각각을 포함하는 것으로 의도된다.
본 명세서에서 용어 "포함하는"으로 양상이 기재된 곳은 어디든, "~로 이루어진" 및/또는 "~로 본질적으로 이루어진"의 관점에서 기재된 다른 유사한 양상이 또한 제공되는 것으로 이해된다.
달리 정의되지 않는 한, 본 명세서에서 사용되는 모든 기술적 및 과학적 용어는 본 개시내용과 관련된 기술 분야의 당업자에 의해 일반적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 가진다. 예를 들어, 문헌[Concise Dictionary of Biomedicine and Molecular Biology, Juo, Pei-Show, 2nd ed., 2002, CRC Press; The Dictionary of Cell and Molecular Biology, 3rd ed., 1999, Academic Press; 및 Oxford Dictionary Of Biochemistry And Molecular Biology, Revised, 2000, Oxford University Press]은 본 개시내용에서 사용된 많은 용어의 일반 사전을 숙련자에게 제공한다.
단위, 접두사 및 기호는 국제단위계(
Figure pct00001
International de Unites: SI) 허용 형식으로 표시된다. 숫자 범위는 범위를 한정하는 숫자를 포함한다. 달리 표시되지 않는 한, 아미노산 서열은 아미노에서 카복시 방향으로 좌측에서 우측으로 기재된다. 본 명세서에서 제공되는 표제는, 명세서를 전체로서 참조하여 포함될 수 있는 개시내용의 다양한 양상을 제한하는 것이 아니다. 따라서, 바로 아래에 정의된 용어는 명세서 전문을 참조하여 보다 완전하게 정의된다.
용어 "약"은 본 명세서에서 대략, 거의, 주위 또는 그 영역을 의미하는 것으로 사용된다. 용어 "약"이 숫자 범위와 함께 사용되는 경우, 이는 제시된 수치의 위 및 아래로 경계를 확장함으로써 해당 범위를 수식한다. 일반적으로, 용어 "약"은, 예를 들어 10% 위 또는 아래(더 크거나 더 작은)의 변화량만큼 언급된 값의 위 및 아래로 수치를 수식할 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, "투여하는"은 당업자에게 공지된 다양한 방법 및 전달 시스템 중 임의의 것을 사용하여, 치료제 또는 치료제를 포함하는 조성물을 대상체에게 물리적으로 도입하는 것을 지칭한다. 본 명세서에 기재된 치료제에 대한 다양한 투여 경로는 예를 들어 주사 또는 주입에 의한, 정맥내, 복강내, 근육내, 피하, 척추 또는 다른 비경구 투여 경로를 포함한다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같이 어구 "비경구 투여"는, 보통 주사에 의한, 장관(enteral) 및 국소 투여 이외의 투여 방식을 의미하고, 정맥내, 복강내, 근육내로, 동맥내, 척추강내, 림프내, 병변내, 피막내, 안와내, 심장내, 피부내, 경기관, 기관내, 폐, 피하, 표피하, 관절내, 피막하, 지주막하, 심실내, 유리체내, 경막외, 및 흉골내 주사 및 주입뿐만 아니라 생체내 전기천공을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 대안적으로, 본 명세서에 기재된 치료제는 비경구 경로, 예컨대, 국소, 표피 또는 점막 투여 경로를 통해, 예를 들어 비강내, 경구, 질, 직장, 설하 또는 국소로 투여될 수 있다. 투여는 또한, 예를 들어 1회, 복수회, 및/또는 1회 이상의 장기간에 걸쳐 수행될 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 "항원"은 임의의 천연 또는 합성 면역원성 물질, 예컨대, 단백질, 펩타이드 또는 합텐을 지칭한다. 특정 양상에서, 항원은 코로나바이러스(예를 들어, SARS-CoV-2) 항원을 포함한다. 일부 양상에서, 항원은 스파이크(S) 단백질(예를 들어, S 단백질의 수용체-결합 도메인(RBD))로부터 유래된다. 일부 양상에서, 항원은 엔벨로프(E) 단백질로부터 유래된다. 일부 양상에서, 항원은 막(M) 단백질로부터 유래된다. 일부 양상에서, 항원은 코로나바이러스 상에 존재하는 T 세포 에피토프("T-항원")를 포함한다.
대상체에 적용될 때 본 명세서에서 사용되는 바와 같이 용어 "자연적으로 발생하는"은 대상체가 자연에서 발견될 수 있다는 사실을 지칭한다. 예를 들어, 자연의 공급원으로부터 단리될 수 있고 실험실에서 사람에 의해 의도적으로 변형되지 않은 유기체(바이러스를 포함함)에 존재하는 폴리펩타이드 또는 폴리뉴클레오타이드 서열은 자연적으로 발생한 것이다.
"폴리펩타이드"는 쇄의 길이에 대한 상한 없이 적어도 2개의 연속적으로 연결된 아미노산 잔기를 포함하는 쇄를 지칭한다. 단백질 내 하나 이상의 아미노산 잔기는, 글리코실화, 인산화 또는 이황화 결합 형성과 같은 변형을 포함할 수 있지만 이에 제한되지 않는다. "단백질"은 하나 이상의 폴리펩타이드를 포함할 수 있다. 달리 명시되지 않는 한, 용어 "단백질" 및 "폴리펩타이드"는 호환 가능하게 사용될 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 "핵산 분자"는 DNA 분자 및 RNA 분자를 포함하는 것으로 의도된다. 핵산 분자는 단일-가닥 또는 이중-가닥일 수 있으며, cDNA일 수 있다.
핵산은 전체 세포, 세포 용해물 또는 부분적으로 정제된 또는 실질적으로 순수한 형태로 존재할 수 있다. 핵산은 알칼리/SDS 처리, CsCl 밴딩, 컬럼 크로마토그래피, 아가로스 겔 전기영동 및 다른 당업계에 널리 공지된 기법을 포함한 표준 기법에 의해, 다른 세포 성분 또는 다른 오염물질, 예를 들어 다른 세포 핵산(예를 들어, 염색체의 다른 부분) 또는 단백질로부터 정제될 때 "단리"되거나 "실질적으로 순수하게 된다". 문헌[F. Ausubel, et al., ed. Current Protocols in Molecular Biology, Greene Publishing and Wiley Interscience, New York (1987)]을 참조한다.
핵산, 예를 들어 cDNA는 유전자 서열을 제공하기 위해 표준 기법에 따라 돌연변이될 수 있다. 암호 서열의 경우, 이러한 돌연변이는 원하는 대로 아미노산 서열에 영향을 미칠 수 있다. 구체적으로, 본 명세서에 기재된 천연 V, D, J, 불변, 스위치 및 다른 이와 같은 서열과 실질적으로 상동성이거나 이로부터 유래된 DNA 서열이 고려된다(여기서 "유래된"은 서열이 또 다른 서열과 동일하거나 이로부터 변형됨을 나타냄).
"보존적 아미노산 치환"은 아미노산 잔기를 유사한 측쇄를 갖는 아미노산 잔기로 치환하는 것을 지칭한다. 유사한 측쇄를 갖는 아미노산 잔기의 패밀리는 당업계에 정의되어 있다. 이들 패밀리는 염기성 측쇄(예를 들어, 리신, 아르기닌, 히스티딘), 산성 측쇄(예를 들어, 아스파르트산, 글루탐산), 하전되지 않은 극성 측쇄(예를 들어, 글리신, 아스파라긴, 글루타민, 세린, 트레오닌, 타이로신, 시스테인, 트립토판), 비극성 측쇄(예를 들어, 알라닌, 발린, 류신, 아이소류신, 프롤린, 페닐알라닌, 메티오닌), 베타-분지형 측쇄(예를 들어, 트레오닌, 발린, 아이소류신) 및 방향족 측쇄(예를 들어, 타이로신, 페닐알라닌, 트립토판, 히스티딘)를 포함한다. 특정 양상에서, 항체에서 예상되는 비필수 아미노산 잔기는 동일한 측쇄 패밀리로부터의 또 다른 아미노산 잔기로 대체된다. 항원 결합을 제거하지 않는 뉴클레오타이드 및 아미노산 보존적 치환을 확인하는 방법은 당업계에 잘 알려져 있다(예를 들어, 문헌[Brummell et al., Biochem. 32: 1180-1187 (1993); Kobayashi et al. Protein Eng. 12(10):879-884 (1999); 및 Burks et al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 94:412-417 (1997)] 참조).
핵산의 경우, 용어 "실질적 상동성"은 적어도 약 80%의 뉴클레오타이드, 적어도 약 90% 내지 95% 또는 적어도 약 98% 내지 99.5%의 뉴클레오타이드에서 적절한 뉴클레오타이드 삽입 또는 결실이 있는 2개의 핵산 또는 이의 지정된 서열이 최적으로 정렬되고 비교될 때, 동일함을 나타낸다. 대안적으로, 분절이 선택적인 혼성화 조건 하에서 가닥의 보체와 혼성화할 때 실질적인 상동성이 존재한다.
폴리펩타이드의 경우, 용어 "실질적 상동성"은 적어도 약 80%의 아미노산, 적어도 약 90% 내지 95% 또는 적어도 약 98% 내지 99.5%의 아미노산에서 적절한 아미노산 삽입 또는 결실이 있는 2개의 폴리펩타이드 또는 이의 지정된 서열이 최적으로 정렬되고 비교될 때, 동일함을 나타낸다.
2개 서열 사이의 동일성 백분율은 2개 서열의 최적 정렬을 위해 도입되어야 하는 갭의 수, 및 각각의 갭의 길이를 고려하여 서열에 의해 공유되는 동일한 위치의 수의 함수이다(즉, 동일성% = 동일한 위치의 수/총 위치의 수×100). 서열의 비교 및 2개 서열 사이의 동일성 백분율의 결정은, 예를 들어 하기의 비제한적 실시예에 기재된 바와 같은 수학적 알고리즘을 사용하여 달성될 수 있다.
2개 뉴클레오타이드 서열 사이의 동일성 백분율은 GCG 소프트웨어 패키지의 GAP 프로그램(worldwideweb.gcg.com에서 이용 가능함)을 사용하여, NWSgapdna.CMP 매트릭스 및 갭 가중치 40, 50, 60, 70 또는 80 및 길이 가중치 1, 2, 3, 4, 5 또는 6을 사용함으로써 결정될 수 있다. 2개의 뉴클레오타이드 또는 아미노산 서열 사이의 동일성 백분율은 ALIGN 프로그램(버전 2.0)에 통합된 E. Meyers 및 W. Miller(CABIOS, 4: 11-17 (1989))의 알고리즘을 사용하여, PAM120 가중치 잔기 표, 갭 길이 패널티 12 및 갭 페널티 4를 사용함으로써 결정될 수 있다. 추가적으로, 2개 아미노산 서열 사이의 동일성 백분율은 GCG 소프트웨어 패키지의 GAP 프로그램(worldwideweb.gcg.com에서 이용 가능함)에 통합된 Needleman 및 Wunsch(J. Mol. Biol. (48):444-453 (1970) 알고리즘을 사용하여, Blossum 62 매트릭스 또는 PAM250 매트릭스, 및 갭 가중치 16, 14, 12, 10, 8, 6 또는 4 및 길이 가중치 1, 2, 3, 4, 5 또는 6을 사용함으로써 결정될 수 있다.
본 명세서에 기재된 핵산 및 단백질 서열은, 예를 들어 관련 서열을 확인하기 위해 공공 데이터베이스에 대한 검색을 수행하기 위한 "질의 서열(query sequence)"로서 추가로 사용될 수 있다. 이와 같은 검색은 문헌[Altschul, et al. (1990) J. Mol. Biol. 215:403-10]의 NBLAST(NBLAST) 및 XBLAST(XBLAST)(버전 2.0) 프로그램을 사용하여 수행될 수 있다. BLAST 뉴클레오타이드 검색은 본 명세서에 기재된 핵산 분자에 대해 상동성인 뉴클레오타이드 서열을 얻기 위해 NBLAST 프로그램, 스코어 = 100, 문자길이 = 12를 이용하여 수행될 수 있다. BLAST 단백질 검색은 본 명세서에 기재된 단백질 분자에 대해 상동성인 아미노산 서열을 얻기 위해 XBLAST 프로그램, 스코어 = 50, 문자길이 = 3을 이용하여 수행될 수 있다. 비교 목적을 위해 갭이 도입된 정렬을 얻기 위해, 문헌[Altschul et al., (1997) Nucleic Acids Res. 25(17):3389-3402]에 기재된 바와 같이 Gapped BLAST를 이용할 수 있다. BLAST 및 Gapped BLAST 프로그램을 이용할 때, 각각의 프로그램(예를 들어, XBLAST 및 NBLAST)의 디폴트 매개변수가 사용될 수 있다. 웹 사이트[www.ncbi.nlm.nih.gov]를 참조한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "효과기 기능"은 분화된 면역 세포의 전문적인 기능을 지칭한다. T 세포의 효과기 기능은 예를 들어, 사이토카인의 분피를 비롯한 헬퍼 활성 또는 세포용해 활성일 수 있다. 미경험, 기억 또는 기억-유형 T 세포에서 효과기 기능은 또한 항원-의존적 증식을 포함할 수 있다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 "효과기 기능"은 코로나바이러스-감염된 세포를 (예를 들어, 세포용해를 통해서) 사멸시키고/시키거나 박멸하는 것을 도울 수 있는 활성화된 세포(예를 들어, CD4+ T 세포 및 CD8+ T 세포)의 하나 이상의 특성을 지칭한다. 효과기 기능의 비제한적인 예는 세포용해 분자(예를 들어, 퍼포린 또는 그랜자임)의 증식, 발현, 사이토카인(예를 들어, TNF-α, IFN-γ 및/또는 IL-2)의 생산, 감염된 조직으로의 이동 또는 이들의 조합을 포함한다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 "면역 세포"는 면역 반응을 매개하는 데 관여되는 면역계의 임의의 세포를 지칭한다. 따라서, 일부 양상에서, 본 개시내용에 유용한 면역 세포는 코로나바이러스(예를 들어, SARS-CoV-2) 감염과 연관된 질환 또는 장애의 치료에서 역할을 할 수 있는 그러한 세포를 포함한다. 이러한 면역 세포의 비제한적인 예는 T 림프구(예를 들어, CD4+ T 세포 또는 CD8+ T 세포), B 림프구, 자연 살해(NK) 세포, 대식세포, 호산구, 비만 세포, 수지상 세포, 호중구 또는 이들의 조합을 포함한다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 "벡터"는 연결된 또 다른 핵산을 수송할 수 있는 핵산 분자를 말하는 것으로 의도된다. 벡터의 한 가지 유형은 "플라스미드"이며, 이는 추가적인 DNA 분절이 결찰될 수 있는 원형의 이중 가닥 DNA 루프를 지칭한다. 벡터의 또 다른 유형은 바이러스 벡터이며, 여기서 추가적인 DNA 분절은 바이러스 게놈 내에 결찰될 수 있다. 특정 벡터는 도입될 숙주 세포에서 자율 복제를 할 수 있다(예를 들어, 박테리아 복제 기점 및 에피솜 포유동물 벡터를 갖는 박테리아 벡터). 다른 벡터(예를 들어, 비-에피솜 포유동물 벡터)는 숙주 세포 내로 도입 시 숙주 세포의 게놈 내에 통합될 수 있으며, 이에 의해 숙주 게놈과 함께 복제된다. 더욱이, 특정 벡터는 작동적으로 연결된 유전자의 발현을 유도할 수 있다. 이와 같은 벡터는 본 명세서에서 "재조합 발현 벡터"(또는 간단히 "발현 벡터")로 지칭된다. 일반적으로, 재조합 DNA 기법에서 유용한 발현 벡터는 종종 플라스미드 형태이다. 플라스미드가 가장 일반적으로 사용되는 벡터 형태이므로, 본 명세서에서 "플라스미드" 및 "벡터"는 호환 가능하게 사용될 수 있다. 그러나, 또한 동등한 기능을 제공하는 다른 형태의 발현 벡터, 예컨대, 바이러스 벡터(예를 들어, 복제 결함 레트로바이러스, 아데노바이러스 및 아데노-연관 바이러스)도 포함된다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 "재조합 숙주 세포"(또는 간단히 "숙주 세포")는 세포에 자연적으로 존재하지 않는 핵산을 포함하는 세포를 말하는 것으로 의도되며, 재조합 발현 벡터가 도입된 세포일 수 있다. 이와 같은 용어는 특정 대상 세포뿐만 아니라 이와 같은 세포의 자손을 말하는 것으로 의도됨이 이해되어야 한다. 특정 변형은 돌연변이 또는 환경적 영향으로 인해 다음 세대에서 일어날 수 있기 때문에, 이와 같은 자손은 실제로 모세포와 동일할 수 없지만 여전히 본 명세서에서 사용되는 바와 같은 용어 "숙주 세포"의 범주 내에 포함된다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 "연결된"은 2개 이상의 분자의 회합을 지칭한다. 연결은 공유 또는 비-공유일 수 있다. 연결은 또한 유전적일 수 있다(즉, 재조합적으로 융합됨). 이와 같은 연결은 매우 다양한 당업계에 인식된 기법, 예컨대, 화학적 접합 및 재조합 단백질 생성을 사용하여 달성될 수 있다.
코로나바이러스는 포지티브-센스 단일-가닥 RNA 게놈 및 나선 대칭의 뉴클레오캡시드를 갖는 외피보유 바이러스이다. 바이러스 외피는 막(M), 외피(E) 및 스파이크(S) 구조 단백질이 고정된 지질 이중층으로 이루어진다. 전문이 참조에 의해 본 명세서에 포함된 문헌[Chen et. al., J Med Virol 92(4): 418-423 (Apr. 2020)]. 현재 알려진 인간 코로나바이러스의 7종의 균주가 존재한다: (i) 인간 코로나바이러스 229E(HCoV-229E); (ii) 인간 코로나바이러스 OC43(HCoV-OC43); (iii) 중증 급성 호흡기 증후군 코로나바이러스 1(SARS-CoV-1); (iv) 인간 코로나바이러스 NL63(HCoV-NL63, 뉴 해븐 코로나바이러스(New Haven coronavirus)); (v) 인간 코로나바이러스 HKU1; (vi) 중동 호흡기 증후군-관련 코로나바이러스(MERS-CoV, 신종 코로나바이러스 2012 및 HCoV-EMC라고도 알려짐); 및 (vii) 신종 코로나바이러스 2019 또는 COVID19라고도 알려진 중증 급성 호흡기 증후군 코로나바이러스 2(SARS-CoV-2), 2019-nCoV. 달리 명시되지 않는 한, 본 명세서에서 사용되는 바와 같은 용어 "코로나바이러스"는 코로나바이러스과(family Coronaviridae) 내의 모든 코로나바이러스, 예컨대, 본 명세서에 기재된 인간 코로나바이러스 및 이의 돌연변이체 및 변이체를 포함한다 예를 들어, 일부 양상에서, 본 명세서에 기재된 IL-7 단백질은 본 명세서에 기재되거나 당업계에 알려진 코로나바이러스 및 이들의 모든 돌연변이체 및 변이체 중 임의의 것으로 감염된 대상체를 치료하기 위해서 사용될 수 있다. 일부 양상에서, 본 명세서에 기재된 IL-7 단백질은 SARS-CoV-2 감염(감염에 기인한 임의의 증상 포함)을 예방 또는 치료하는 데 유용하다. 일부 양상에서, 본 명세서에 기재된 IL-7 단백질은 SARS-CoV-2 변이체 및/또는 돌연변이체로의 감염(감염에 기인한 임의의 증상 포함)을 예방 또는 치료하는 데 사용될 수 있다. 예를 들어, 전문이 참조에 의해 본 명세서에 포함된 문헌[Mohammadi et al., Braz J Infect Dis 25(4): 101606 (Jul.-Aug. 2021)]을 참조한다. 일부 양상에서, 예방 및/또는 치료될 수 있는 SARS-CoV-2 변이체 및/또는 돌연변이체는 알파 변이체(예를 들어, B.1.1.7)를 포함한다. 일부 양상에서, 예방 및/또는 치료될 수 있는 SARS-CoV-2 변이체 및/또는 돌연변이체는 베타 변이체(예를 들어, B.1.351)를 포함한다. 일부 양상에서, 본 개시내용을 사용하여 예방 및/또는 치료될 수 있는 SARS-CoV-2 변이체 및/또는 돌연변이체는 델타 변이체(예를 들어, B.1.617.2; NCCP 43390; hCoV-19/Korea119861/KDCA/2021)를 포함한다. 일부 양상에서, 본 개시내용을 사용하여 예방 및/또는 치료될 수 있는 SARS-CoV-2 변이체 및/또는 돌연변이체는 감마 변이체(예를 들어, P.1; NCCP 43380; hCoV-19/Korea/KDCA95637/2021)를 포함한다. 일부 양상에서, 예방 및/또는 치료될 수 있는 SARS-CoV-2 변이체 및/또는 돌연변이체는 람다 변이체(예를 들어, C.37)를 포함한다. 일부 양상에서, 예방 및/또는 치료될 수 있는 SARS-CoV-2 변이체 및/또는 돌연변이체는 알파 변이체, 베타 변이체, 감마 변이체, 델타 변이체, 람다 변이체 또는 이들의 임의의 조합을 포함한다. 일부 양상에서, 예방 및/또는 치료될 수 있는 SARS-CoV-2 변이체 및/또는 돌연변이체는 델타 변이체 및 감마 변이체 둘 다를 포함한다.
용어 "융합 단백질"은 원래 별개의 단백질에 대해 암호화된 2개 이상의 유전자의 결합을 통해 생성된 단백질을 지칭한다. 이 융합 유전자의 번역은 원래 단백질 각각으로부터 유래된 기능적 특성을 갖는 단일 폴리펩타이드 또는 다중 폴리펩타이드를 생성한다. 일부 양상에서, 2개 이상의 유전자는 이의 뉴클레오타이드 서열에 치환, 결실, 및/또는 추가를 포함할 수 있다.
"Fc 수용체" 또는 "FcR"은 면역글로불린의 Fc 영역에 결합하는 수용체이다. IgG 항체에 결합하는 FcR은 대립유전자 변이체 및 대안적으로 이들 수용체의 스플라이싱된 형태를 포함하는, FcγR 패밀리의 수용체를 포함한다. FcγR 패밀리는 3가지의 활성화 수용체(마우스에서 FcγRI, FcγRIII, 및 FcγRIV; 인간에서 FcγRIA, FcγRIIA, 및 FcγRIIIA) 및 하나의 억제 수용체(FcγRIIB)로 이루어진다. 인간 FcγR의 다양한 특성이 당업계에 공지되어 있다. 대부분의 선천적 효과기 세포 유형은 하나 이상의 활성화 FcγR 및 저해 FcγRIIB를 공동발현하는 반면, 자연 킬러(NK) 세포는 하나의 활성화 Fc 수용체(마우스에서 FcγRIII 및 인간에서 FcγRIIIA)를 선택적으로 발현하지만 마우스 및 인간에서 저해 FcγRIIB를 발현하지 않는다. 인간 IgG1은 대부분의 인간 Fc 수용체에 결합하고 결합하는 활성화 Fc 수용체의 유형과 관련하여 뮤린 IgG2a와 동등한 것으로 간주된다.
"Fc 영역"(단편 결정화가능 영역) 또는 "Fc 도메인" 또는 "Fc"는 면역계의 다양한 세포(예를 들어, 효과기 세포)에 위치하는 Fc 수용체 또는 고전적인 보체 시스템의 제1 성분(C1q)에 대한 결합을 포함하여, 숙주 조직 또는 인자에 대한 면역글로불린의 결합을 매개하는 항체의 중쇄의 C-말단을 지칭한다. 따라서, Fc 영역은 제1 불변 영역 면역글로불린 도메인(예를 들어, CH1 또는 CL)을 제외한 항체의 불변 영역을 포함한다. IgG, IgA 및 IgD 항체 아이소타입에서, Fc 영역은 항체의 2개의 중쇄의 제2(CH2) 및 제3(CH3) 불변 영역으로부터 유래된 2개의 동일한 단백질 단편을 포함하고; IgM 및 IgE Fc 영역은 각각의 폴리펩타이드 쇄에 3개의 중쇄 불변 도메인(CH 도메인 2 내지 4)을 포함한다. IgG의 경우, Fc 영역은 면역글로불린 도메인 CH2 및 CH3과 CH1 및 CH2 도메인 사이의 힌지를 포함한다. 면역글로불린 중쇄의 Fc 영역의 경계에 대한 정의는 본 명세서에 정의된 바와 같이 다양할 수 있지만, 인간 IgG 중쇄 Fc 영역은 IgG1의 경우 D221, IgG2의 경우 V222, IgG3의 경우 L221 및 IgG4의 경우 P224의 아미노산 잔기로부터 중쇄의 카복시-말단으로의 구간으로 정의되며, 여기서 번호매김은 카밧(Kabat)에서와 같은 EU 인덱스에 따른다. 인간 IgG Fc 영역의 CH2 도메인은 아미노산 237번에서 아미노산 340번으로 확장되고, CH3 도메인은 Fc 영역에서 CH2 도메인의 C-말단측에 위치하며, 즉, 그것은 IgG의 아미노산 341번에서 아미노산 447번 또는 446번(C-말단 리신 잔기가 부재하는 경우) 또는 445번(C-말단 글리신 및 리신 잔기가 부재하는 경우)으로 확장된다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, Fc 영역은 임의의 알로타입 변이체를 포함하는 천연 서열 Fc 또는 변이체 Fc(예를 들어, 비-자연 발생 Fc)일 수 있다. Fc는 또한 "Fc 융합 단백질"(예를 들어, 항체 또는 면역부착물(immunoadhesion))로도 지칭되는, "Fc 영역을 포함하는 결합 단백질"과 같은 Fc-포함 단백질 폴리펩타이드의 문맥에서 또는 이의 분리된 이러한 영역을 말할 수 있다.
"천연 서열 Fc 영역" 또는 "천연 서열 Fc"는 자연에서 발견되는 Fc 영역의 아미노산 서열과 동일한 아미노산 서열을 포함한다. 천연 서열 인간 Fc 영역은 천연 서열 인간 IgG1 Fc 영역; 천연 서열 인간 IgG2 Fc 영역; 천연 서열 인간 IgG3 Fc 영역; 및 천연 서열 인간 IgG4 Fc 영역뿐만 아니라 이들의 자연 발생 변이체를 포함한다. 천연 서열 Fc는 Fc의 다양한 알로타입을 포함한다(예를 들어, 문헌[Jefferis et al. (2009) mAbs 1: 1] 참조).
추가적으로, 본 개시내용의 Fc(천연 또는 변이체)는 천연 형태와 비교하여 천연 당 쇄, 증가된 당 쇄 또는 감소된 당 쇄를 갖는 형태일 수 있거나 탈글리코실화된 형태일 수 있다. 면역글로불린 Fc 당 쇄는 통상적인 방법, 예컨대, 화학적 방법, 효소적 방법, 및 미생물을 사용하는 유전자 조작 방법에 의해 변형될 수 있다. Fc 단편으로부터 당 쇄의 제거는 제1 보체 성분 C1의 C1q 부분에 대한 결합 친화성의 급격한 감소, 및 ADCC 또는 CDC의 감소 또는 손실을 초래하고, 이에 의해 생체내에서 어떠한 불필요한 면역 반응을 유도하지 않게 된다. 이와 관련하여, 탈글리코실화(deglycosylated) 또는 어글리코실화된(aglycosylated) 형태의 면역글로불린 Fc영역은 약물 담체로서 본 개시내용의 목적에 더 적합할 수 있다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 "탈글리코실화"는 당이 Fc 단편으로부터 효소에 의해 제거되는 Fc 영역을 지칭한다. 추가적으로, 용어 "어글리코실화(aglycosylated)"는 Fc 단편이 원핵생물, 바람직하게는 이. 콜라이(E. coli)에 의해 비글리코실화된(unglycosylated) 형태로 생성됨을 의미한다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 "인터류킨-7" 또는 "IL-7"은, 예를 들어 IL-7 수용체 결합 친화성의 표준 생물검정 또는 검정에서, 야생형 성숙 포유동물 IL-7 단백질과 실질적인 아미노산 서열 동일성 및 실질적으로 동등한 생물학적 활성을 갖는 IL-7 폴리펩타이드 및 이의 유도체 및 유사체를 지칭한다. 본 개시내용과 함께 사용될 수 있는 IL-7 단백질과 관련된 추가 개시내용은 본 명세서 다른 곳에 제공되어 있다.
IL-7 단백질의 "변이체"는 하나 이상의 아미노산에 의해 변경되는 아미노산 서열로 정의된다. 변이체는, 치환된 아미노산이 유사한 구조적 또는 화학적 특성을 갖는 "보존적" 변화, 예를 들어 류신의 아이소류신으로의 대체를 가질 수 있다. 보다 드물게는, 변이체는 "비보존적" 변화, 예를 들어 글리신의 트립토판으로의 대체를 가질 수 있다. 유사한 사소한 변이는 또한 아미노산 결실 또는 삽입 또는 이들 둘 다를 포함할 수 있다. 생물학적 활성을 제거하지 않으면서 치환, 삽입 또는 결실될 수 있는 아미노산 및 아미노산의 수를 결정하는 데 있어서 지침은 당업계에 잘 알려져 있는 컴퓨터 프로그램, 예를 들어 분자 모델링 또는 정렬 생성을 위한 소프트웨어를 사용하여 찾을 수 있다. 본 개시내용에 포함된 변이체 IL-7 단백질은 IL-7 활성을 유지하는 IL-7 단백질을 포함한다. 단백질이 실질적으로 동등한 생물학적 IL-7 활성을 유지하는 한, 추가, 치환 또는 결실을 또한 포함하는 IL-7 폴리펩타이드가 또한 본 개시내용에 포함된다. 예를 들어, IL-7 단백질의 전장 형태와 비슷한 생물학적 활성을 유지하는 IL-7의 절단체는 본 개시내용에 포함된다. 일부 양상에서, 변이체 IL-7 단백질은 또한 야생형 IL-7과 적어도 약 70%, 적어도 약 75%, 적어도 약 80%, 적어도 약 85%, 적어도 약 90%, 적어도 약 91%, 적어도 약 92%, 적어도 약 93%, 적어도 약 93%, 적어도 약 95%, 적어도 약 96%, 적어도 약 97%, 적어도 약 98%, 적어도 약 99% 또는 그 초과의 서열 동일성을 갖는 폴리펩타이드를 포함한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "신호 서열" 또는 동등하게는 "신호 펩타이드"는 생물학적 활성 분자 약물 및 융합 단백질의 분비를 지시하는 단편을 지칭하고, 그것은 숙주 세포에서 번역된 후에 절단된다. 본 명세서에서 사용된 바와 같은 신호 서열은 소포체(endoplasmic reticulum: ER) 막을 관통하는 단백질의 움직임을 개시하는 아미노산 서열을 암호화하는 폴리뉴클레오타이드이다. 유용한 신호 서열은 항체 경쇄 신호 서열, 예를 들어, 항체 14.18(Gillies et al., J. Immunol. Meth 1989. 125:191-202), 항체 중쇄 신호 서열, 예를 들어, MOPC141 항체 중쇄 신호 서열(Sakano et al., Nature, 1980.286: 676-683) 및 당업계에 공지된 다른 신호 서열(예를 들어, 문헌[Watson et al., Nucleic Acid Research, 1984.12:5145-5164] 참조)을 포함한다. 신호 펩타이드의 특징은 당업계에 널리 공지되어 있고, 신호 펩타이드는 보통 16 내지 30개의 아미노산을 갖지만, 이것은 더 많거나 더 적은 수의 아미노산 잔기를 포함할 수 있다. 종래의 신호 펩타이드는 염기성 N-말단 영역, 중심 소수성 영역 및 더 극성인 C-말단 영역의 3개의 영역으로 이루어진다.
"대상체"는 임의의 인간 또는 비인간 동물을 포함한다. 용어 "비인간 동물"은 척추동물, 예컨대, 비인간 영장류, 양, 개 및 설치류, 예컨대, 마우스, 래트 및 기니피그를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 일부 양상에서, 대상체는 인간이다. 용어 "대상체" 및 "환자"는 본 명세서에서 호환 가능하게 사용된다.
용어 "치료적 유효량" 또는 "치료적 유효 투여량"은 원하는 생물학적, 치료적, 및/또는 예방적 결과를 제공하는 작용제의 양을 지칭한다. 해당 결과는 질환의 징후, 증상 또는 원인 중 하나 이상의 감소, 개선, 일시적 억제, 경감, 지연, 및/또는 완화 또는 생물학적 시스템의 임의의 다른 원하는 변경일 수 있다. 코로나바이러스 감염(감염과 연관된 질환 또는 장애)과 관련하여, 유효량은 대상체에서 절대 림프구 수치(ALC) 및/또는 면역 세포의 총 수를 증가시키기에 충분한 양을 포함한다. 일부 양상에서, 유효량은 코로나바이러스 감염(예를 들어, 림프구감소증)과 연관된 질환 또는 장애의 하나 이상의 증상을 감소 및/또는 완화시키기에 충분한 양을 포함한다. 이러한 증상의 비제한적인 예는 본 개시내용 다른 곳에 제공된다. 일부 양상에서, 유효량은 대상체에서 면역 세포의 증식을 증가시키고/시키거나 생존을 촉진시키기에 충분한 양을 포함한다.
용어 "투약 빈도"는 치료제(예를 들어, IL-7 단백질)가 특정 기간 내에 대상체에게 투여되는 횟수를 지칭한다. 투여 빈도는 주어진 시간 당 투여 수로서, 예를 들어 1일에 1회, 1주에 1회 또는 2주에 1회로 표시될 수 있다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, "투여 빈도"는 대상체가 치료제의 다중(또는 반복된) 투여를 받는 경우에 적용 가능하다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 "표준 치료"는 특정 유형의 질환에 대한 적절한 치료법으로서 의학 전문가에 의해 수용되고 의료 전문가에 의해 널리 사용되는 치료법을 지칭한다. 상기 용어는 용어 "모범 실무", "표준 의학 치료", 및 "표준 요법" 중 임의의 것과 호환 가능하게 사용될 수 있다. 표준 치료의 비제한적인 예는 정맥내 유체, 혈역학적 치료(hemodynamic management), 혈액 및 혈액 제제(blood product)의 수혈, (예를 들어, 급성 신장 손상을 갖는 환자에서) 신대체 요법(renal replacement therapy: RRT), (예를 들어, 기계적 환기(mechanical ventilation) 또는 보충 산소공급이 필요한 입원 환자에서) 코티코스테로이드(예를 들어, 덱사메타손, 프레드니손, 메틸프레드니솔론 또는 하이드로코티손), 항생제, 항바이러스제(예를 들어, 렘데시비어), 항박테리아제, 항구토제, 항기생충제, 산소공급 및 환기 및 이들의 조합을 포함한다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 "용량 제한 독성"(dose limiting toxicity: DLT)은 다음과 같이 정의된다: (i) IL-7 단백질 투여와 적어도 관련 가능성이 있는 중대한 이상 반응(serious adverse event)(AE); (ii) IL-7 단백질 투여와 적어도 관련 가능성이 있는 등급 3 이상의 이상 반응(주사 부위 부종, 자극 또는 불편함 제외); 또는 IL-7 단백질 투여와 적어도 관련 가능성이 있는 임상적으로 중요한 실험실 이상.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 "이상 반응"(AE)은 의학적 치료의 사용과 연관된 임의의 선호되지 않고 일반적으로 의도하지 않거나 바람직하지 않은 징후(비정상적인 실험실 소견 포함), 증상 또는 질환을 지칭한다. 의학적 치료는 하나 이상의 연관된 AE를 가질 수 있고 각각의 AE는 동일하거나 상이한 수준의 중증도를 가질 수 있다. 달리 제시되지 않는 한, 개정된 NCI 이상 반응에 대한 일반 용어 기준(NCI Common Terminology Criteria for Adverse Events: CTCAE) 버전 5.0에서 발견되는 설명 및 등급 척도는 IL-7 단백질 투여 후 관찰된 임의의 AE를 평가하는 데 활용될 것이다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같은 용어 "의심되는 부작용"(suspected adverse reaction: SAR)은 약물이 이상 반응을 야기했을 합리적인 가능성이 있는 임의의 이상 반응을 지칭한다. "합리적인 가능성"이란 약물과 이상반응 사이에 인과관계가 있음을 암시하는 증거가 있음을 의미한다. "의심되는 부작용"은 약물(예를 들어, IL-7 단백질)로 인해 야기되는 임의의 이상 반응을 의미하는 부작용보다 인과 관계에 관한 확실성이 낮음을 의미한다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 "생명을 위협하는 이상 반응" 또는 "생명을 위협하는 의심되는 부작용"은 임의의 이상 약물 반응 또는 의심되는 부작용이 조사자의 관점에서 조사자의 관점에서 그 발생이 환자를 즉각적인 사망 위험에 처하게 하는 경우 "생명을 위협하는" 것으로 간주된다. 그것이 더 심각한 형태로 발생했다면 사망에 이르게 했을 수도 있는 이상 반응 또는 의심되는 부작용은 포함하지 않는다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 "중대한 이상 반응"(SAE) 또는 "중대한 의심되는 부작용"은 이상 반응 또는 의심되는 부작용이 조사자의 관점에서 다음과 같은 결과 중 임의의 것을 초래하는 경우 "중대한" 것으로 간주되는 것을 지칭한다: (i) 사망; (ii) 생명을 위협하는 이상 반응; (iii) 입원환자 입원기간 또는 기존 입원기간의 연장; (iv) 정상적인 생활 기능을 수행하는 능력의 지속적이거나 상당한 무능력 또는 상당한 장애; (v) 선천적 기형/선천적 결손; (vi) 상기 기준에 맞지 않지만 적절한 의학적 판단에 따라 대상체를 위험에 빠뜨릴 수 있고 상기에 열거된 결과 중 하나를 방지하기 위해 의학적 또는 외과적 개입이 필요할 수 있는 임의의 다른 중요한 의학적 이벤트; 및 (vii) 이들의 조합.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 "치료 긴급 이상 반응"은 연구 치료의 첫 번째 투여일 이후에 시작되거나 악화되는 임의의 이벤트를 지칭한다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같은 용어 "기준"은 본 명세서에 기재된 IL-7 단백질을 투여받지 않은 상응하는 대상체(예를 들어, 코로나바이러스에 감염된 대상체)를 지칭한다. 용어 "기준"은 또한 IL-7 단백질의 투여 이전의 코로나바이러스 감염 대상체를 지칭할 수 있다. 특정 양상에서, 용어 "기준"은 대상체(예를 들어, 코로나바이러스에 감염된 대상체) 집단의 평균을 지칭한다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 "ug" 및 "uM"은 각각 "㎍" 및 "μM"과 호환 가능하게 사용된다.
본 명세서에 기재된 다양한 양상은 하기 부분에서 더 상세히 기재된다.
II. 본 개시내용의 방법
본 개시내용은 코로나바이러스(예를 들어, SARS-CoV-2)) 감염과 연관된 질환 또는 장애의 치료를 필요로 하는 대상체에서 코로나바이러스SARS-CoV-2) 감염과 연관된 질환 또는 장애를 치료하는 방법으로서, 대상체에게 유효량의 인터류킨-7(IL-7) 단백질을 투여하는 단계를 포함한다. 일부 양상에서, IL-7 단백질은 장기간 작용 IL-7 단백질이다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 "장기간 작용 IL-7 단백질"은 반감기 연장 모이어티에 접합되어, IL-7 단백질의 반감기가 반감기 연장 모이어티에 접합되지 않은 IL-7 단백질(예를 들어, 야생형 IL-7 단백질)에 비해서 증가된 IL-7 단백질을 지칭한다. 본 명세서에 개시된 방법과 함께 사용될 수 있는 예시적인 IL-7 단백질에 관련된 추가의 개시내용은 본 개시내용 다른 곳에 제공된다.
일부 양상에서, 코로나바이러스(예를 들어, SARS-CoV-2) 감염과 연관된 질환 또는 장애를 치료하는 것은 대상체에서 절대 림프구 수치(ALC) 및/또는 면역 세포의 총 수를 증가시키는 것을 포함한다. 코로나바이러스(예를 들어, SARS-CoV-2)에 감염된 인간 대상체는 보통 정상 대상체(예를 들어, 건강한 대상체)에 비해서 림프구 및/또는 면역 세포의 감소된 수를 나타낼 수 있다. 전문이 참조에 의해 본 명세서에 포함된 문헌[Zhou et al., Lancet 395(10229): 1054-1062 (2020)].
따라서, 일부 양상에서, 본 명세서에 개시된 IL-7 단백질을 코로나바이러스(예를 들어, SARS-CoV-2) 감염을 앓고 있는 대상체에게 투여하는 것은 기준 대상체에서(예를 들어, IL-7 단백질 투여 전의 대상체 또는 IL-7 단백질을 제공받지 않은 상응하는 대상체)의 상응하는 값에 비해서 대상체의 ALC를 증가시킨다. 특정 양상에서, ALC는 기준 대상체에서의 상응하는 값에 비해서 적어도 약 1배, 적어도 약 2배, 적어도 약 3배, 적어도 약 4배, 적어도 약 5배, 적어도 약 6배, 적어도 약 7배, 적어도 약 8배, 적어도 약 9배, 적어도 약 10배, 적어도 약 15배, 적어도 약 20배, 적어도 약 25배, 적어도 약 30배, 적어도 약 35배, 적어도 약 40배, 적어도 약 45배 또는 적어도 약 50배 또는 그 초과만큼 증가된다.
일부 양상에서, 본 명세서에 개시된 IL-7 단백질을 코로나바이러스(예를 들어, SARS-CoV-2) 감염을 앓고 있는 대상체에게 투여하는 것은 기준 대상체에서(예를 들어, IL-7 단백질 투여 전의 대상체 또는 IL-7 단백질을 제공받지 않은 상응하는 대상체)의 상응하는 값에 비해서 대상체의 ALC를 증가시킨다. 특정 양상에서, 면역 세포의 총 수는 기준 대상체에서의 상응하는 값에 비해서 적어도 약 1배, 적어도 약 2배, 적어도 약 3배, 적어도 약 4배, 적어도 약 5배, 적어도 약 6배, 적어도 약 7배, 적어도 약 8배, 적어도 약 9배, 적어도 약 10배, 적어도 약 15배, 적어도 약 20배, 적어도 약 25배, 적어도 약 30배, 적어도 약 35배, 적어도 약 40배, 적어도 약 45배 또는 적어도 약 50배 또는 그 초과만큼 증가된다.
본 명세서에 기재된 바와 같이, IL-7 단백질 투여 후 수가 증가되는 면역 세포는 코로나바이러스(예를 들어, SARS-CoV-2) 감염과 연관된 질환 또는 장애를 치료하는 데 유용한 임의의 면역 세포를 포함한다. 일부 양상에서, 면역 세포는 CD4+ T 세포, CD8+ T 세포, NK 세포, B 세포, 점막 연관 불변 T(MAIT) 세포, 선천적인 림프 세포(ILC) 또는 이들의 조합을 포함한다. 특정 양상에서, 면역 세포는 CD4+ T 세포이다. 일부 양상에서, 면역 세포는 CD8+ T 세포이다. 일부 양상에서, 면역 세포는 B 세포이다.
임의의 하나의 이론에 얽매이고자 함은 아니지만, 일부 양상에서, 면역 세포의 총 수 및/또는 ALC의 증가는 개선된 면역 반응을 초래하는데, 여기서 개선된 면역 반응은 코로나바이러스(예를 들어, SARS-CoV-2) 감염과 연관된 질환 또는 장애를 치료할 수 있다. 예를 들어, 일부 양상에서, 개선된 면역 반응은 코로나바이러스-감염된 세포를 표적으로 하여 이를 근절시킬 수 있는 효과기 T 세포(예를 들어, 세포독성 CD8+ T 세포) (예를 들어, 코로나바이러스의 T 항원에 특이적인 효과기 T 세포)를 더 많은 수로 포함한다. 특정 양상에서, 효과기 T 세포(예를 들어, 세포독성 CD8+ T 세포)는 증가된 효과기 기능(예를 들어, 세포용해 분자, 예컨대, 그랜자임 및 퍼포린의 증가된 발현)을 갖는다. 일부 양상에서, 개선된 면역 반응은 코로나바이러스(예를 들어, SARS-CoV-2) 항원에 대한 항체(예를 들어, 중화 항체)의 증가된 생산을 포함한다. 이러한 항원의 비제한적인 예는 스파이크(S) 단백질(예를 들어, S1 소단위 또는 S2 소단위), 막(M) 단백질, 외피(E) 단백질 및 이들의 조합을 포함한다.
당업자에게 자명할 바와 같이, 개선된 면역 반응은 대상체로부터의 코로나바이러스(예를 들어, SARS-CoV-2)의 향상된 제거 및/또는 개선된 임상 결과를 가능하게 한다. 따라서, 일부 양상에서, 본 개시내용의 IL-7 단백질을 투여하는 것은 코로나바이러스-감염 대상체에서 바이러스 부하를 기준 대상체(예를 들어, IL-7 단백질 투여 전의 대상체 또는 IL-7 단백질을 제공받지 않은 상응하는 대상체)에서의 상응하는 값에 비해서 감소시킬 수 있다. 특정 양상에서, 바이러스 부하는 기준 대상체에서의 상응하는 값에 비해서 적어도 약 5%, 적어도 약 10%, 적어도 약 20%, 적어도 약 30%, 적어도 약 40%, 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70%, 적어도 약 80%, 적어도 약 90% 또는 약 100%만큼 감소된다.
일부 양상에서, 본 명세서에 개시된 IL-7 단백질을 투여하는 것은 대상체에서 코로나바이러스의 바이러스 부하를 기준 대상체(예를 들어, IL-7 단백질 투여 전의 대상체 또는 IL-7 단백질을 제공받지 않은 상응하는 대상체)에서의 상응하는 값에 비해서 감소시킨다. 특정 양상에서, 바이러스 부하는 기준 대상체에서의 상응하는 값에 비해서 적어도 약 5%, 적어도 약 10%, 적어도 약 20%, 적어도 약 30%, 적어도 약 40%, 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70%, 적어도 약 80%, 적어도 약 90% 또는 적어도 약 100%만큼 감소된다. 일부 양상에서, IL-7 단백질의 투여는 대상체에서의 바이러스 부하를 검출 가능하지 않은 수준까지 감소시킨다. 일부 양상에서, 검출 가능하지 않은 바이러스 부하를 갖는 대상체는 바이러스가 완전히 존재하지 않는다(즉, 더이상 바이러스에 감염되지 않음). 일부 양상에서, 검출 가능하지 않은 바이러스 부하를 갖는 대상체는 바이러스에 여전이 감염되어 있지만, 바이러스의 양이 너무 적어서 예를 들어, 바이러스 부하 시험을 사용하여 측정될 수 없다. 당업자에게 자명할 바와 같이, 일부 양상에서, 감소된 또는 검출 가능하지 않은 바이러스 부하를 갖는 대상체는 감염과 연관된 증상을 거의 나타내지 않는다. 이러한 증상의 비제한적인 예는 본 개시내용 다른 곳에 제공된다.
대상체의 바이러스 부하는 당업계에 공지된 임의의 적합한 방법을 사용하여 측정될 수 있다. 특정 양상에서, 코로나바이러스(예를 들어, SARS-CoV-2)에 감염된 대상체의 바이러스 부하는 Kaplan-Meier 방법 및/또는 Cox 비례 위험 모델을 사용하여 측정될 수 있다.
따라서, 일부 양상에서, 본 명세서에 개시된 IL-7 단백질을 투여하는 것은 코로나바이러스(예를 들어, SARS-CoV-2) 감염(감염과 연관된 질환 또는 장애)의 중증도를 감소시킬 수 있다. 감염의 중증도는 당업계에 공지된 임의의 적합한 방법을 사용하여 결정될 수 있다. 특정 양상에서, 감염의 중증도는 세계 보건 기구(WHO) 순위 척도에 의해서 측정된다(하기 표 1 참조). 일부 양상에서, IL-7 단백질 투여 후, 감염의 중증도는 WHO 순위 척도로 3 미만이다. 일부 양상에서, IL-7 단백질 투여 후, 감염의 중증도는 WHO 순위 척도로 2 미만이다. 일부 양상에서, IL-7 단백질 투여 후, 감염의 중증도는 WHO 순위 척도로 2 미만이다. 일부 양상에서, IL-7 단백질 투여 후, 대상체는 0의 WHO 순위 척도를 갖는다.
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일부 양상에서, 본 명세서에 개시된 IL-7 단백질을 투여하는 것은 코로나바이러스(예를 들어, SARS-CoV-2) 감염의 결과로서 입원한 대상체의 퇴원까지의 시간을, 기준 대상체(예를 들어, IL-7 단백질 투여 전의 대상체 또는 IL-7 단백질을 제공받지 않은 상응하는 대상체)에서의 상응하는 값에 비해서 감소시킨다. 특정 양상에서, 퇴원까지의 시간은 기준 대상체에서의 상응하는 값에 비해서 적어도 약 5%, 적어도 약 10%, 적어도 약 20%, 적어도 약 30%, 적어도 약 40%, 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70%, 적어도 약 80%, 적어도 약 90% 또는 적어도 약 100%만큼 감소된다.
일부 양상에서, 코로나바이러스(예를 들어, SARS-CoV-2) 감염과 연관된 질환 또는 장애를 치료하는 것은 코로나바이러스(예를 들어, SARS-CoV-2) 감염과 연관된 하나 이상의 증상을 감소 및/또는 완화시키는 것을 포함한다. 이러한 증상의 비제한적인 예는 발열, 기침, 피로감(피로), 새로운 미각 및 후각 손실, 숨가쁨 또는 호흡 곤란, 근육통 또는 몸살, 오한, 인후통, 코막힘 또는 콧물, 두통, 가슴 통증, 메스꺼움 또는 구토, 설사 또는 이들의 조합을 포함한다.
일부 양상에서, 본 명세서에 개시된 방법으로 치료될 수 있는 코로나바이러스(예를 들어, SARS-CoV-2) 감염과 연관된 증상은 림프구감소증을 포함한다. 본 명세서에 기재된 바와 같이, 림프구 및/또는 면역 세포의 수는 보통 코로나바이러스(예를 들어, SARS-CoV-2)로 감염된 대상체에서 감소된다. 감염이 중증(예를 들어, 입원이 필요함)인 경우, 감염된 대상체는 림프구감소증일 수 있다. 예를 들어, 전문이 참조에 의해 본 명세서에 포함된 문헌[Guan et al., N Engl J Med 382(19): 1860 (May 2020); Huang et al., Lancet 395(10223): 497-506 (Feb. 2020); Tan et al., Signal Transduct Target Ther 5(1): 33 (Mar. 2020)] 참조. 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 "림프구감소증(lymphopenia)" 및 "림프구감소증(lymphocytopenia)"은 호환 가능하게 사용되며 순환 면역 세포(예를 들어, 림프구)의 비정상적인 적은 수를 특징으로 하는 병태를 지칭한다. 일부 양상에서, 정상적인 대상체(예를 들어, 건강한 개체)와 비교하여, 림프구감소증 대상체는 감소된 수의 T-림프구("T-림프구감소증")(예를 들어, CD4+ T 세포, CD8+ T 세포, B-림프구 또는 이들 둘 다), ("B-림프구감소증"), 및/또는 NK 세포("NK 림프구감소증")를 가진다.
정량적으로, 림프구감소증은 다양한 컷오프에 의해 기재될 수 있다. 일부 양상에서, 림프구감소증 대상체(즉, 림프구감소증을 갖는 대상체)는 림프구감소증을 나타내지 않는 상응하는 대상체에서 순환하는 혈액 총 림프구 수와 비교하여 적어도 약 5%, 적어도 약 10%, 적어도 약 20%, 적어도 약 30%, 적어도 약 40%, 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70%, 적어도 약 80%, 적어도 약 90% 또는 적어도 약 100%만큼 더 적은 순환하는 혈액 총 림프구 수를 가진다. 일부 양상에서, 대상체가 약 1,500개 림프구/㎕ 미만, 약 1,000개 림프구/㎕ 미만, 약 800개 림프구/㎕ 미만, 약 500개 림프구/㎕ 미만 또는 약 200개 림프구/㎕ 미만의 순환하는 혈액 총 림프구 수를 갖는 경우, 대상체에는 림프구감소증이 있다. 특정 양상에서, 림프구감소증 대상체는 절대 림프구 수치(ALC)가 약 1,500개 세포/세제곱 밀리미터 미만이다. 일부 양상에서, 림프구감소증 대상체는 절대 림프구 수치(ALC)가 약 1,000개 세포/세제곱 밀리미터 미만이다.
따라서, 일부 양상에서, 본 개시내용은 코로나바이러스(예를 들어, SARS-CoV-2) 감염을 앓고 있는 대상체에서 림프구감소증을 치료 및/또는 감소시키는 방법을 제공하며, 이 방법은 대상체에게 유효량의 (예를 들어, 본 명세서에 개시된) IL-7 단백질을 투여하는 단계를 포함한다.
일부 양상에서, 코로나바이러스(예를 들어, SARS-CoV-2) 감염을 앓고 있는 림프구감소증 대상체의 ALC는 IL-7 단백질의 투여 후 기준 대상체(예를 들어, IL-7 단백질 투여 전의 대상체 또는 IL-7 단백질을 제공받지 않은 상응하는 대상체)에서의 상응하는 값에 비해서 증가된다. 일부 양상에서, ALC는 기준 대상체에서의 상응하는 값에 비해서 적어도 약 1배, 적어도 약 2배, 적어도 약 3배, 적어도 약 4배, 적어도 약 5배, 적어도 약 6배, 적어도 약 7배, 적어도 약 8배, 적어도 약 9배, 적어도 약 10배, 적어도 약 15배, 적어도 약 20배, 적어도 약 25배, 적어도 약 30배, 적어도 약 35배, 적어도 약 40배, 적어도 약 45배 또는 적어도 약 50배 또는 그 초과만큼 증가된다.
일부 양상에서, 면역 세포의 총 수는 코로나바이러스(예를 들어, SARS-CoV-2) 감염을 앓고 있는 림프구감소증 대상체에서 IL-7 단백질의 투여 후 기준 대상체(예를 들어, IL-7 단백질 투여 전의 대상체 또는 IL-7 단백질을 제공받지 않은 상응하는 대상체)에서의 상응하는 값에 비해서 증가된다. 특정 양상에서, 면역 세포의 총 수는 기준 대상체에서의 상응하는 값에 비해서 적어도 약 1배, 적어도 약 2배, 적어도 약 3배, 적어도 약 4배, 적어도 약 5배, 적어도 약 6배, 적어도 약 7배, 적어도 약 8배, 적어도 약 9배, 적어도 약 10배, 적어도 약 15배, 적어도 약 20배, 적어도 약 25배, 적어도 약 30배, 적어도 약 35배, 적어도 약 40배, 적어도 약 45배 또는 적어도 약 50배 또는 그 초과만큼 증가된다. 일부 양상에서, 면역 세포는 CD4+ T 세포, CD8+ T 세포, NK 세포, B 세포, 점막 연관 불변 T(MAIT) 세포, 선천적인 림프 세포(ILC) 또는 이들의 조합을 포함한다.
일부 양상에서, 면역 세포는 CD4+ T 세포, CD8+ T 세포 또는 이들 둘 다이다.
따라서, 일부 양상에서, IL-7 단백질을 코로나바이러스(예를 들어, SARS-CoV-2) 감염을 앓고 있는 림프구감소증 대상체에게 투여하는 것은 CD4+ T 세포의 수를 기준 대상체(예를 들어, IL-7 단백질 투여 전의 대상체 또는 IL-7 단백질을 제공받지 않은 상응하는 대상체)에서의 상응하는 값에 비해서 증가시킨다. 특정 양상에서, 코로나바이러스(예를 들어, SARS-CoV-2) 감염을 앓고 있는 림프구감소증 대상체에서 CD4+ T 세포의 수는 기준 대상체에서의 상응하는 값에 비해서 적어도 약 1배, 적어도 약 2배, 적어도 약 3배, 적어도 약 4배, 적어도 약 5배, 적어도 약 6배, 적어도 약 7배, 적어도 약 8배, 적어도 약 9배, 적어도 약 10배, 적어도 약 15배, 적어도 약 20배, 적어도 약 25배, 적어도 약 30배, 적어도 약 35배, 적어도 약 40배, 적어도 약 45배 또는 적어도 약 50배 또는 그 초과만큼 증가된다. 일부 양상에서, IL-7 단백질을 투여하는 것은 코로나바이러스(예를 들어, SARS-CoV-2) 감염을 앓고 있는 림프구감소증 대상체에서 CD8+ T 세포의 수를 기준 대상체에서의 상응하는 값에 비해서 증가시킨다. 특정 양상에서, 코로나바이러스(예를 들어, SARS-CoV-2) 감염을 앓고 있는 림프구감소증 대상체에서 CD8+ T 세포의 수는 기준 대상체에서의 상응하는 값에 비해서 적어도 약 1배, 적어도 약 2배, 적어도 약 3배, 적어도 약 4배, 적어도 약 5배, 적어도 약 6배, 적어도 약 7배, 적어도 약 8배, 적어도 약 9배, 적어도 약 10배, 적어도 약 15배, 적어도 약 20배, 적어도 약 25배, 적어도 약 30배, 적어도 약 35배, 적어도 약 40배, 적어도 약 45배 또는 적어도 약 50배 또는 그 초과만큼 증가된다. 일부 양상에서, CD4+ T 세포 및 CD8+ T 세포 둘 다의 수는 코로나바이러스(예를 들어, SARS-CoV-2) 감염을 앓고 있는 림프구감소증 대상체에서 투여 후에 기준 대상체에서의 상응하는 값에 비해서 증가된다.
임의의 하나의 이론에 얽매이고자 함은 아니지만, 일부 양상에서, 본 명세서에 개시된 IL-7 단백질은 대상체에서 면역 세포의 증식을 증가시키고/시키거나 생존을 촉진시킴으로써 코로나바이러스(예를 들어, SARS-CoV-2) 감염을 앓고 있는 대상체에서 면역 세포의 총 수 및/또는 ALC를 증가시킬 수 있다. 특정 양상에서, IL-7 단백질의 투여 후에, 코로나바이러스(예를 들어, SARS-CoV-2) 감염을 앓고 있는 대상체에서 면역 세포의 증식은 기준 대상체(예를 들어, IL-7 단백질 투여 전의 대상체 또는 IL-7 단백질을 제공받지 않은 상응하는 대상체)에서의 상응하는 값에 비해서 적어도 약 1배, 적어도 약 2배, 적어도 약 3배, 적어도 약 4배, 적어도 약 5배, 적어도 약 6배, 적어도 약 7배, 적어도 약 8배, 적어도 약 9배, 적어도 약 10배, 적어도 약 15배, 적어도 약 20배, 적어도 약 25배, 적어도 약 30배, 적어도 약 35배, 적어도 약 40배, 적어도 약 45배 또는 적어도 약 50배 또는 그 초과만큼 증가된다. 일부 양상에서, IL-7 단백질의 투여 후에, 코로나바이러스(예를 들어, SARS-CoV-2) 감염을 앓고 있는 대상체에서 면역 세포의 생존은 기준 대상체(예를 들어, IL-7 단백질 투여 전의 대상체 또는 IL-7 단백질을 제공받지 않은 상응하는 대상체)에서의 상응하는 값에 비해서 적어도 약 1배, 적어도 약 2배, 적어도 약 3배, 적어도 약 4배, 적어도 약 5배, 적어도 약 6배, 적어도 약 7배, 적어도 약 8배, 적어도 약 9배, 적어도 약 10배, 적어도 약 15배, 적어도 약 20배, 적어도 약 25배, 적어도 약 30배, 적어도 약 35배, 적어도 약 40배, 적어도 약 45배 또는 적어도 약 50배 또는 그 초과만큼 증가된다. 일부 양상에서, IL-7 단백질 투여 후에, 면역 세포의 증식 및 생존 둘 다는 기준 대상체(예를 들어, IL-7 단백질 투여 전의 대상체 또는 IL-7 단백질을 제공받지 않은 상응하는 대상체)에서의 상응하는 값에 비해서 증가된다.
일부 양상에서, 면역 세포의 증가된 증식 및/또는 생존은 기준 대상체(예를 들어, IL-7 단백질 투여 전의 대상체 또는 IL-7 단백질을 제공받지 않은 상응하는 대상체)에서의 상응하는 값에 비해서 대상체에서 면역 세포 수의 증가와 연관된다. 특정 양상에서, 면역 세포의 수는 기준 대상체에서의 상응하는 값에 비해서 적어도 약 1배, 적어도 약 2배, 적어도 약 3배, 적어도 약 4배, 적어도 약 5배, 적어도 약 6배, 적어도 약 7배, 적어도 약 8배, 적어도 약 9배, 적어도 약 10배, 적어도 약 15배, 적어도 약 20배, 적어도 약 25배, 적어도 약 30배, 적어도 약 35배, 적어도 약 40배, 적어도 약 45배 또는 적어도 약 50배 또는 그 초과만큼 증가된다.
일부 양상에서, 코로나바이러스(예를 들어, SARS-CoV-2)와 연관된 질환 또는 장애를 치료하는 것은 코로나바이러스(예를 들어, SARS-CoV-2)를 앓고 있는 대상체에서 체중 감소를 예방하는 것을 포함한다. 일부 양상에서, 코로나바이러스(예를 들어, SARS-CoV-2)와 연관된 질환 또는 장애를 치료하는 것은 코로나바이러스(예를 들어, SARS-CoV-2)를 앓고 있는 대상체에서 체중 감소를 낮추는 것을 포함한다. 일부 양상에서, 기준 대상체(예를 들어, IL-7 단백질 투여를 제공받지 않은 상응하는 대상체)에 비해서, 체중 감소는 적어도 약 5%, 적어도 약 10%, 적어도 약 20%, 적어도 약 30%, 적어도 약 40%, 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70%, 적어도 약 80%, 적어도 약 90% 또는 적어도 약 100%만큼 낮아진다. 일부 양상에서, 코로나바이러스(예를 들어, SARS-CoV-2) 감염 후, IL-7 단백질이 투여된 대상체의 체중은 기준 체중(예를 들어, 코로나바이러스 감염 이전의 대상체의 체중)의 적어도 약 85%, 적어도 약 86%, 적어도 약 87%, 적어도 약 88%, 적어도 약 89%, 적어도 약 90%, 적어도 약 91%, 적어도 약 92%, 적어도 약 93%, 적어도 약 94%, 적어도 약 95%, 적어도 약 96%, 적어도 약 97%, 적어도 약 98%, 적어도 약 99% 또는 적어도 약 100%이다.
대상체가 코로나바이러스(예를 들어, SARS-CoV-2) 감염 이후에 체중 감소를 나타내는 경우, 일부 양상에서, 본 명세서에 기재된 IL-7 단백질은 체중 감소의 회복을 개선시키는 것을 도울 수 있다. 예를 들어, 본 명세서에서 입증된 바와 같이, 일부 양상에서, 체중 회복률(즉, 체중이 정상(예를 들어, 코로나바이러스 감염 이전의 대상체의 체중)으로 돌아가는 데 필요한 시간)은 기준 대상체(예를 들어, IL-7 단백질이 투여되지 않은 상응하는 대상체)에 비해서 IL-7 단백질로 치료된 대상체에서 증가된다. 일부 양상에서, 기준 대상체에 비해서, 체중 회복률은 적어도 약 1배, 적어도 약 2배, 적어도 약 3배, 적어도 약 4배, 적어도 약 5배, 적어도 약 6배, 적어도 약 7배, 적어도 약 8배, 적어도 약 9배, 적어도 약 10배, 적어도 약 15배, 적어도 약 20배, 적어도 약 25배, 적어도 약 30배, 적어도 약 35배, 적어도 약 40배, 적어도 약 45배 또는 적어도 약 50배 또는 그 초과만큼 증가된다.
일부 양상에서, 코로나바이러스(예를 들어, SARS-CoV-2)와 연관된 질환 또는 장애를 치료하는 것은 코로나바이러스(예를 들어, SARS-CoV-2) 감염을 앓고 있는 대상체의 생존을 증가시키는 것을 포함한다. 일부 양상에서, 생존을 증가시키는 것은 대상체가 코로나바이러스 감염에 굴복하지 않을 확률을 증가시키는 것을 포함한다. 일부 양상에서, 생존을 증가시키는 것은 대상체가 코로나바이러스 감염에 굴복하기 전의 시간을 증가시키는 것을 포함한다. 따라서, 본 명세서에 입증된 바와 같이, 일부 양상에서, 기준 대상체(예를 들어, IL-7 단백질이 투여되지 않은 상응하는 대상체)에 비해서, 본 명세서에 기재된 IL-7 단백질로 치료된 대상체의 생존은 적어도 약 1배, 적어도 약 2배, 적어도 약 3배, 적어도 약 4배, 적어도 약 5배, 적어도 약 6배, 적어도 약 7배, 적어도 약 8배, 적어도 약 9배, 적어도 약 10배, 적어도 약 15배, 적어도 약 20배, 적어도 약 25배, 적어도 약 30배, 적어도 약 35배, 적어도 약 40배, 적어도 약 45배 또는 적어도 약 50배 또는 그 초과만큼 증가된다.
당업자에게 자명할 바와 같이, 본 명세서에 개시된 방법은 코로나바이러스(예를 들어, SARS-CoV-2) 감염으로 감염된 광범위한 범위의 대상체에게 유용할 수 있다. 특정 양상에서, 본 명세서에 개시된 방법으로 치료될 수 있는 대상체는 다음 기준 중 하나 이상을 포함한다: (i) 비인두 면봉, 구인두 면봉 또는 타액에 의해서 SARS-CoV-2에 대해 PCR 양성으로 검사됨; (ii) WHO 순위 척도 4 미만으로 정의되는 경증 감염(표 1 참조); (iii) WHO 순위 척도 5 내지 7로 정의되는 중증 감염(표 1 참조); 및 (iv) 처리 시점에 ALC < 1500개 세포/㎣. 일부 양상에서, 대상체는 경증 코로나바이러스 감염을 갖는다. 일부 양상에서, 대상체는 중증 코로나바이러스 감염을 갖는다. 특정 양상에서, 대상체는 중증 저산소성 호흡 부전(severe hypoxic respiratory failure)을 나타내지 않는다. 본 방법으로 치료될 수 있는 대상체의 추가 기준은 본 개시내용 다른 곳에 제공되어 있다(예를 들어, 실시예 1 참조). 일부 양상에서, 본 개시내용으로 치료될 수 있는 대상체는 비인간 동물, 예컨대, 래트 또는 마우스이다. 일부 양상에서, 치료될 수 있는 대상체는 인간이다.
본 명세서에 기재된 바와 같이, 본 방법은 임의의 유형의 코로나바이러스, 예컨대, 본 명세서에 개시된 것(이의 임의의 변이체 또는 돌연변이체 포함)와 연관된 질환 또는 장애를 치료하는 데 유용할 수 있다. 일부 양상에서, 코로나바이러스는 HCoV-229E, HCoV-OC43, SARS-CoV-1, HCoV-NL63, HKU1, MERS-CoV, SARS-CoV-2(COVID19) 또는 이들의 조합을 포함하는 알려진 인간 코로나바이러스 중 임의의 것을 포함한다. 특정 양상에서, 코로나바이러스는 SARS-CoV-2(COVID19)이다.
일부 양상에서, 본 명세서에 개시된 IL-7 단백질의 (예를 들어, 인간 사용을 위한) 단위 용량은 0.001㎎/㎏ 내지 10㎎/㎏의 범위일 수 있다. 특정 양상에서, IL-7 단백질의 단위 용량은 0.01㎎/㎏ 내지 2㎎/㎏의 범위이다. 일부 양상에서, 단위 용량은 0.02㎎/㎏ 내지 1㎎/㎏의 범위이다. 단위 용량은 치료할 대상체 질환 및 부작용의 존재 여부에 따라 달라질 수 있다.
일부 양상에서, 본 명세서에 개시된 IL-7 단백질은 중량-기반 용량으로 대상체에게 투여될 수 있다. 특정 양상에서, IL-7 단백질은 약 20㎍/㎏ 내지 약 600㎍/㎏의 중량-기반 용량으로 투여될 수 있다. 특정 양상에서, 본 개시내용의 IL-7 단백질은 약 20㎍/㎏, 약 60㎍/㎏, 약 120㎍/㎏, 약 240㎍/㎏, 약 360㎍/㎏, 약 480㎍/㎏ 또는 약 600㎍/㎏의 중량-기반 용량으로 투여될 수 있다. 일부 양상에서, IL-7 단백질은 대상체에게 60㎍/㎏의 용량으로 투여된다. 일부 양상에서, IL-7 단백질은 대상체에게 120㎍/㎏의 용량으로 투여된다. 일부 양상에서, IL-7 단백질은 대상체에게 240㎍/㎏의 용량으로 투여된다.
일부 양상에서, 본 명세서에 개시된 IL-7 단백질은 약 600㎍/㎏ 초과의 용량으로 대상체에게 투여될 수 있다. 특정 양상에서, IL-7 단백질은 약 600㎍/㎏ 초과, 약 700㎍/㎏ 초과, 약 800㎍/㎏ 초과, 약 900㎍/㎏ 초과, 약 1,000㎍/㎏ 초과, 약 1,100㎍/㎏ 초과, 약 1,200㎍/㎏ 초과, 약 1,300㎍/㎏ 초과, 약 1,400㎍/㎏ 초과, 약 1,500㎍/㎏ 초과, 약 1,600㎍/㎏ 초과, 약 1,700㎍/㎏ 초과, 약 1,800㎍/㎏ 초과, 약 1,900㎍/㎏ 초과 또는 약 2,000㎍/㎏ 초과의 용량으로 대상체에게 투여된다.
일부 양상에서, 본 개시내용의 IL-7 단백질은 610㎍/㎏ 내지 약 1,200㎍/㎏, 650㎍/㎏ 내지 약 1,200㎍/㎏, 약 700㎍/㎏ 내지 약 1,200㎍/㎏, 약 750㎍/㎏ 내지 약 1,200㎍/㎏, 약 800㎍/㎏ 내지 약 1,200㎍/㎏, 약 850㎍/㎏ 내지 약 1,200㎍/㎏, 약 900㎍/㎏ 내지 약 1,200㎍/㎏, 약 950㎍/㎏ 내지 약 1,200㎍/㎏, 약 1,000㎍/㎏ 내지 약 1,200㎍/㎏, 약 1,050㎍/㎏ 내지 약 1,200㎍/㎏, 약 1,100㎍/㎏ 내지 약 1,200㎍/㎏, 약 1,200㎍/㎏ 내지 약 2,000㎍/㎏, 약 1,300㎍/㎏ 내지 약 2,000㎍/㎏, 약 1,500㎍/㎏ 내지 약 2,000㎍/㎏, 약 1,700㎍/㎏ 내지 약 2,000㎍/㎏, 약 610㎍/㎏ 내지 약 1,000㎍/㎏, 약 650㎍/㎏ 내지 약 1,000㎍/㎏, 약 700㎍/㎏ 내지 약 1,000㎍/㎏, 약 750㎍/㎏ 내지 약 1,000㎍/㎏, 약 800㎍/㎏ 내지 약 1,000㎍/㎏, 약 850㎍/㎏ 내지 약 1,000㎍/㎏, 약 900㎍/㎏ 내지 약 1,000㎍/㎏ 또는 약 950㎍/㎏ 내지 약 1,000㎍/㎏의 용량으로 투여된다.
일부 양상에서, 본 개시내용의 IL-7 단백질은 610㎍/㎏ 내지 약 1,200㎍/㎏의 용량으로 투여된다. 특정 양상에서, IL-7 단백질은 650㎍/㎏ 내지 약 1,200㎍/㎏의 용량으로 투여된다. 일부 양상에서, IL-7 단백질은 약 700㎍/㎏ 내지 약 1,200㎍/㎏의 용량으로 투여된다. 특정 양상에서, IL-7 단백질은 약 750㎍/㎏ 내지 약 1,200㎍/㎏의 용량으로 투여된다. 특정 양상에서, IL-7 단백질은 약 800㎍/㎏ 내지 약 1,200㎍/㎏의 용량으로 투여된다. 일부 양상에서, IL-7 단백질은 약 850㎍/㎏ 내지 약 1,200㎍/㎏의 용량으로 투여된다. 일부 양상에서, IL-7 단백질은 약 900㎍/㎏ 내지 약 1,200㎍/㎏의 용량으로 투여된다. 특정 양상에서, IL-7 단백질은 약 950㎍/㎏ 내지 약 1,200㎍/㎏의 용량으로 투여된다. 일부 양상에서, 본 명세서에 개시된 IL-7 단백질은 약 1,000㎍/㎏ 내지 약 1,200㎍/㎏의 용량으로 투여된다. 일부 양상에서, IL-7 단백질은 약 1,050㎍/㎏ 내지 약 1,200㎍/㎏의 용량으로 투여된다. 일부 양상에서, IL-7 단백질은 약 1,100㎍/㎏ 내지 약 1,200㎍/㎏의 용량으로 투여된다. 일부 양상에서, IL-7 단백질은 약 1,200㎍/㎏ 내지 약 2,000㎍/㎏의 용량으로 투여된다. 특정 양상에서, IL-7 단백질은 1,300㎍/㎏ 내지 약 2,000㎍/㎏의 용량으로 투여된다. 일부 양상에서, IL-7 단백질은 약 1,500㎍/㎏ 내지 약 2,000㎍/㎏의 용량으로 투여된다. 일부 양상에서, IL-7 단백질은 약 1,700㎍/㎏ 내지 약 2,000㎍/㎏의 용량으로 투여된다. 특정 양상에서, IL-7 단백질은 약 610㎍/㎏ 내지 약 1,000㎍/㎏의 용량으로 투여된다. 일부 양상에서, IL-7 단백질은 약 650㎍/㎏ 내지 약 1,000㎍/㎏의 용량으로 투여된다. 특정 양상에서, IL-7 단백질은 700㎍/㎏ 내지 약 1,000㎍/㎏의 용량으로 투여된다. 추가의 특정 양상에서, IL-7 단백질은 약 750㎍/㎏ 내지 약 1,000㎍/㎏의 용량으로 투여된다. 특정 양상에서, IL-7 단백질은 약 800㎍/㎏ 내지 약 1,000㎍/㎏의 용량으로 투여된다. 일부 양상에서, IL-7 단백질은 약 850㎍/㎏ 내지 약 1,000㎍/㎏의 용량으로 투여된다. 일부 양상에서, 본 개시내용의 IL-7 단백질은 약 900㎍/㎏ 내지 약 1,000㎍/㎏의 용량으로 투여된다. 일부 양상에서, IL-7 단백질은 약 950㎍/㎏ 내지 약 1,000㎍/㎏의 용량으로 투여된다.
일부 양상에서, IL-7 단백질은 약 700㎍/㎏ 내지 약 900㎍/㎏, 약 750㎍/㎏ 내지 약 950㎍/㎏, 약 700㎍/㎏ 내지 약 850㎍/㎏, 약 750㎍/㎏ 내지 약 850㎍/㎏, 약 700㎍/㎏ 내지 약 800㎍/㎏, 약 800㎍/㎏ 내지 약 900㎍/㎏, 약 750㎍/㎏ 내지 약 850㎍/㎏ 또는 약 850㎍/㎏ 내지 약 950㎍/㎏의 용량으로 투여된다. 일부 양상에서, IL-7 단백질은 약 700㎍/㎏ 내지 약 900㎍/㎏의 용량으로 투여된다. 특정 양상에서, IL-7 단백질은 약 750㎍/㎏ 내지 약 950㎍/㎏의 용량으로 투여된다. 특정 양상에서, IL-7 단백질은 약 700㎍/㎏ 내지 약 850㎍/㎏의 용량으로 투여된다. 일부 양상에서, IL-7 단백질은 약 750㎍/㎏ 내지 약 850㎍/㎏의 용량으로 투여된다. 일부 양상에서, IL-7 단백질은 약 700㎍/㎏ 내지 약 800㎍/㎏의 용량으로 투여된다. 일부 양상에서, IL-7 단백질은 약 800㎍/㎏ 내지 약 900㎍/㎏의 용량으로 투여된다. 일부 양상에서, IL-7 단백질은 약 750㎍/㎏ 내지 약 850㎍/㎏의 용량으로 투여된다. 특정 양상에서, IL-7 단백질은 약 850㎍/㎏ 내지 약 950㎍/㎏의 용량으로 투여된다.
일부 양상에서, IL-7 단백질은 약 650㎍/㎏, 약 680㎍/㎏, 약 700㎍/㎏, 약 720㎍/㎏, 약 740㎍/㎏, 약 750㎍/㎏, 약 760㎍/㎏, 약 780㎍/㎏, 약 800㎍/㎏, 약 820㎍/㎏, 약 840㎍/㎏, 약 850㎍/㎏, 약 860㎍/㎏, 약 880㎍/㎏, 약 900㎍/㎏, 약 920㎍/㎏, 약 940㎍/㎏, 약 950㎍/㎏, 약 960㎍/㎏, 약 980㎍/㎏, 약 1,000㎍/㎏, 약 1,020㎍/㎏, 약 1,020㎍/㎏, 약 1,040㎍/㎏, 약 1,060㎍/㎏, 약 1,080㎍/㎏, 약 1,100㎍/㎏, 약 1,120㎍/㎏, 약 1,140㎍/㎏, 약 1,160㎍/㎏, 약 1,180㎍/㎏, 약 1200㎍/㎏, 약 1,220㎍/㎏, 약 1,240㎍/㎏, 약 1,260㎍/㎏, 약 1,280㎍/㎏, 약 1,300㎍/㎏, 약 1,320㎍/㎏, 약 1,340㎍/㎏, 약 1,360㎍/㎏, 약 1,380㎍/㎏, 약 1,400㎍/㎏, 약 1,420㎍/㎏, 약 1,440㎍/㎏, 약 1,460㎍/㎏, 약 1,480㎍/㎏, 약 1,500㎍/㎏, 약 1,520㎍/㎏, 약 1,540㎍/㎏, 약 1,560㎍/㎏, 약 1,580㎍/㎏, 약 1,600㎍/㎏, 약 1,620㎍/㎏, 약 1,640㎍/㎏, 약 1,660㎍/㎏, 약 1,680㎍/㎏, 약 1,700㎍/㎏, 약 1,720㎍/㎏, 약 1,740㎍/㎏, 약 1,760㎍/㎏, 약 1,780㎍/㎏, 약 1,800㎍/㎏, 약 1,820㎍/㎏, 약 1,840㎍/㎏, 약 1,860㎍/㎏, 약 1,880㎍/㎏, 약 1,900㎍/㎏, 약 1,920㎍/㎏, 약 1,940㎍/㎏, 약 1,960㎍/㎏, 약 1,980㎍/㎏ 또는 약 2,000㎍/㎏의 용량으로 투여된다.
일부 양상에서, IL-7 단백질은 약 650㎍/㎏의 용량으로 투여된다. 일부 양상에서, 본 명세서에 개시된 IL-7 단백질은 약 680㎍/㎏의 용량으로 투여된다. 일부 양상에서, IL-7 단백질은 약 700㎍/㎏의 용량으로 투여된다. 일부 양상에서, IL-7 단백질은 약 720㎍/㎏의 용량으로 투여된다. 특정 양상에서, IL-7 단백질은 약 740㎍/㎏의 용량으로 투여된다. 일부 양상에서, IL-7 단백질은 약 750㎍/㎏의 용량으로 투여된다. 일부 양상에서, IL-7 단백질은 약 760㎍/㎏의 용량으로 투여된다. 특정 양상에서, IL-7 단백질은 약 780㎍/㎏의 용량으로 투여된다. 일부 양상에서, IL-7 단백질은 약 800㎍/㎏의 용량으로 투여된다. 특정 양상에서, IL-7 단백질은 약 820㎍/㎏의 용량으로 투여된다. 특정 양상에서, IL-7 단백질은 약 840㎍/㎏의 용량으로 투여된다. 일부 양상에서, IL-7 단백질은 약 850㎍/㎏의 용량으로 투여된다. 특정 양상에서, IL-7 단백질은 약 860㎍/㎏의 용량으로 투여된다. 일부 양상에서, IL-7 단백질은 약 880㎍/㎏의 용량으로 투여된다. 일부 양상에서, IL-7 단백질은 약 900㎍/㎏의 용량으로 투여된다. 특정 양상에서, IL-7 단백질은 약 920㎍/㎏의 용량으로 투여된다. 일부 양상에서, IL-7 단백질은 약 940㎍/㎏의 용량으로 투여된다. 특정 양상에서, IL-7 단백질은 약 950㎍/㎏의 용량으로 투여된다. 일부 양상에서, IL-7 단백질은 약 960㎍/㎏의 용량으로 투여된다. 특정 양상에서, IL-7 단백질은 약 980㎍/㎏의 용량으로 투여된다. 일부 양상에서, IL-7 단백질은 약 1,000㎍/㎏의 용량으로 투여된다. 특정 양상에서, IL-7 단백질은 약 1,020㎍/㎏의 용량으로 투여된다. 특정 양상에서, IL-7 단백질은 약 1,040㎍/㎏의 용량으로 투여된다. 일부 양상에서, IL-7 단백질은 약 1,060㎍/㎏의 용량으로 투여된다. 일부 양상에서, IL-7 단백질은 약 1,080㎍/㎏의 용량으로 투여된다. 일부 양상에서, IL-7 단백질은 약 1,100㎍/㎏의 용량으로 투여된다. 특정 양상에서, IL-7 단백질은 약 1,120㎍/㎏의 용량으로 투여된다. 특정 양상에서, IL-7 단백질은 약 1,140㎍/㎏의 용량으로 투여된다. 일부 양상에서, IL-7 단백질은 약 1,160㎍/㎏의 용량으로 투여된다. 일부 양상에서, IL-7 단백질은 약 1,180㎍/㎏의 용량으로 투여된다. 특정 양상에서, IL-7 단백질은 약 1,200㎍/㎏의 용량으로 투여된다. 특정 양상에서, IL-7 단백질은 약 1,220㎍/㎏의 용량으로 투여된다. 특정 양상에서, IL-7 단백질은 약 1,240㎍/㎏의 용량으로 투여된다. 일부 양상에서, IL-7 단백질은 약 1,260㎍/㎏의 용량으로 투여된다. 일부 양상에서, IL-7 단백질은 약 1,280㎍/㎏의 용량으로 투여된다. 일부 양상에서, IL-7 단백질은 약 1,300㎍/㎏의 용량으로 투여된다. 특정 양상에서, IL-7 단백질은 약 1,320㎍/㎏의 용량으로 투여된다. 특정 양상에서, IL-7 단백질은 약 1,340㎍/㎏의 용량으로 투여된다. 일부 양상에서, IL-7 단백질은 약 1,360㎍/㎏의 용량으로 투여된다. 일부 양상에서, IL-7 단백질은 약 1,380㎍/㎏의 용량으로 투여된다. 특정 양상에서, IL-7 단백질은 약 1,400㎍/㎏의 용량으로 투여된다. 특정 양상에서, IL-7 단백질은 약 1,420㎍/㎏의 용량으로 투여된다. 일부 양상에서, IL-7 단백질은 약 1,440㎍/㎏의 용량으로 투여된다. 일부 양상에서, IL-7 단백질은 약 1,460㎍/㎏의 용량으로 투여된다. 일부 양상에서, IL-7 단백질은 약 1,480㎍/㎏의 용량으로 투여된다. 특정 양상에서, IL-7 단백질은 약 1,500㎍/㎏의 용량으로 투여된다. 특정 양상에서, IL-7 단백질은 약 1,520㎍/㎏의 용량으로 투여된다. 특정 양상에서, IL-7 단백질은 약 1,540㎍/㎏의 용량으로 투여된다. 일부 양상에서, IL-7 단백질은 약 1,560㎍/㎏의 용량으로 투여된다. 일부 양상에서, IL-7 단백질은 약 1,580㎍/㎏의 용량으로 투여된다. 일부 양상에서, IL-7 단백질은 약 1,600㎍/㎏의 용량으로 투여된다. 특정 양상에서, IL-7 단백질은 약 1,620㎍/㎏의 용량으로 투여된다. 특정 양상에서, IL-7 단백질은 약 1,640㎍/㎏의 용량으로 투여된다. 일부 양상에서, IL-7 단백질은 약 1,660㎍/㎏의 용량으로 투여된다. 일부 양상에서, IL-7 단백질은 약 1,680㎍/㎏의 용량으로 투여된다. 특정 양상에서, IL-7 단백질은 약 1,700㎍/㎏의 용량으로 투여된다. 특정 양상에서, IL-7 단백질은 약 1,720㎍/㎏의 용량으로 투여된다. 특정 양상에서, IL-7 단백질은 약 1,740㎍/㎏의 용량으로 투여된다. 일부 양상에서, IL-7 단백질은 약 1,760㎍/㎏의 용량으로 투여된다. 일부 양상에서, IL-7 단백질은 약 1,780㎍/㎏의 용량으로 투여된다. 일부 양상에서, IL-7 단백질은 약 1,800㎍/㎏의 용량으로 투여된다. 특정 양상에서, IL-7 단백질은 약 1,820㎍/㎏의 용량으로 투여된다. 특정 양상에서, IL-7 단백질은 약 1,840㎍/㎏의 용량으로 투여된다. 일부 양상에서, IL-7 단백질은 약 1,860㎍/㎏의 용량으로 투여된다. 일부 양상에서, IL-7 단백질은 약 1,880㎍/㎏의 용량으로 투여된다. 일부 양상에서, IL-7 단백질은 약 1,900㎍/㎏의 용량으로 투여된다. 특정 양상에서, IL-7 단백질은 약 1,920㎍/㎏의 용량으로 투여된다. 특정 양상에서, IL-7 단백질은 약 1,940㎍/㎏의 용량으로 투여된다. 일부 양상에서, IL-7 단백질은 약 1,960㎍/㎏의 용량으로 투여된다. 일부 양상에서, IL-7 단백질은 약 1,980㎍/㎏의 용량으로 투여된다. 특정 양상에서, IL-7 단백질은 약 2,000㎍/㎏의 용량으로 투여된다.
일부 양상에서, IL-7은 고정 용량으로 투여될 수 있다. 특정 양상에서, IL-7 단백질은 약 0.25㎎ 내지 약 9㎎의 고정 용량으로 투여될 수 있다. 일부 양상에서, IL-7 단백질은 약 0.25㎎, 약 1㎎, 약 3㎎, 약 6㎎ 또는 약 9㎎의 고정 용량으로 투여될 수 있다.
일부 양상에서, 본 명세서에 개시된 대상체는 상기에 기재된 용량 중 임의의 것으로 IL-7 단백질의 단일 용량을 제공받는다. 일부 양상에서, 본 명세서에 개시된 IL-7 단백질은 다중 용량(즉, 반복 투여)으로 대상체에게 투여된다. 특정 실시형태에서, IL-7 단백질은 적어도 2회, 적어도 3회, 적어도 4회, 적어도 5회, 적어도 6회, 적어도 7회, 적어도 8회, 적어도 9회 또는 적어도 10회 또는 그 이상 대상체에게 투여된다. 다른 실시형태에서, 대상체는 (예를 들어, 코로나바이러스 감염 전, 감염과 동시에 또는 감염 후에) IL-7 단백질의 단일 투여를 제공받는다.
일부 양상에서, 본 명세서에 개시된 IL-7 단백질은 코로나바이러스(예를 들어, SARS-CoV-2) 감염 이전에 대상체에게 투여된다. 일부 양상에서, "코로나바이러스 감염 이전"은 대상체가 코로나바이러스에 노출되기 전에 대상체에게 치료제(본 명세서에 기재된 예를 들어, IL-7 단백질)를 투여하는 것을 포함한다. 달리 제시되지 않는 한, "코로나바이러스에 대한 노출"(또는 이의 파생어)은 대상체가 코로나바이러스와 밀접하게 접촉하여 감염이 발생할 수 있는(반드시 발생해야 하는 것은 아님) 경우에 발생한다. 일부 양상에서 "코로나바이러스와의 밀접한 접촉"은 대상체가 (i) 코로나바이러스 감염 증상을 나타내는 사람 또는 (ii) 증상을 나타내지 않지만 나중에 코로나바이러스에 대해 양성으로 검사된 감염된 사람과 6피트 이내에 그리고 적어도 약 15분 동안 있을 때 발생한다. 일부 양상에서, "코로나바이러스 감염 이전"은 코로나바이러스에 노출된 후(예를 들어, 밀접한 접촉 후) 그러나 감염 전에 대상체에게 치료제(예를 들어, 본 명세서에 기재된 IL-7 단백질)를 투여하는 것을 포함한다. 대상체가 코로나바이러스에 감염되었는지 여부는 당업계에 공지된 임의의 적합한 방법(예를 들어, 항원 검사 및/또는 PCR)을 사용하여 결정될 수 있다.
본 개시내용으로부터 자명한 바와 같이, 코로나바이러스 감염 전에 대상체에게 본 명세서에 기재된 IL-7 단백질을 투여하는 것은 별개의 치료 값을 갖는다. 예를 들어, 일부 양상에서 대상체가 (i) 코로나바이러스 감염에 걸릴 위험이 높은 경우(예를 들어, 의료 종사자), (ii) 코로나바이러스 감염으로 심각한 질병을 앓을 위험이 높은 경우(예를 들어, 노인 또는 면역력이 약화된 개인) , 또는 (iii) (i) 및 (ii) 둘 다를 포함하는 경우, 감염 전에 본 명세서에 기재된 IL-7 단백질을 투여하는 것은 이러한 높은 위험을 최소화하는 데 도움을 줄 수 있다. 따라서, 일부 양상에서, 코로나바이러스 감염 이전에 대상체에게 IL-7 단백질을 투여하는 것은 대상체가 코로나바이러스에 노출될 때 감염될 가능성을 감소시킨다. 일부 양상에서, 코로나바이러스 감염의 가능성은 기준 대상체(예를 들어, 본 명세서에 기재된 IL-7 단백질이 투여되지 않은 상응하는 대상체)에 비해서 적어도 약 5%, 적어도 약 10%, 적어도 약 20%, 적어도 약 30%, 적어도 약 40%, 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70%, 적어도 약 80%, 적어도 약 90% 또는 적어도 약 100%만큼 낮아진다. 일부 양상에서, 코로나바이러스 감염 이전에 IL-7 단백질을 투여하는 것은 대상체가 IL-7 투여 후 감염될 경우 코로나바이러스로 인한 질병의 중증도를 낮추는 데 도움을 줄 수 있다. 일부 양상에서, 코로나바이러스 감염으로 인한 질병의 중증도는 기준 대상체(예를 들어, 감염 이전에 IL-7 단백질이 투여되지 않은 상응하는 대상체)에 비해서 적어도 약 5%, 적어도 약 10%, 적어도 약 20%, 적어도 약 30%, 적어도 약 40%, 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70%, 적어도 약 80%, 적어도 약 90% 또는 적어도 약 100%만큼 낮아진다. 일부 양상에서, 코로나바이러스로 인한 질환의 중증도 감소는 코로나바이러스 감염과 연관된 증상의 수 및/또는 중증도 감소를 포함한다. 이러한 증상의 비제한적인 예는 본 개시내용 다른 곳에 제공된다.
일부 양상에서, IL-7 단백질은 코로나바이러스 감염 적어도 약 1일, 적어도 약 2일, 적어도 약 3일, 적어도 약 4일, 적어도 약 5일, 적어도 약 6일, 적어도 약 1주, 적어도 약 2주, 적어도 약 3주, 적어도 약 1개월, 적어도 약 2개월, 적어도 약 3개월, 적어도 약 4개월, 적어도 약 5개월, 적어도 약 6개월, 적어도 약 7개월, 적어도 약 8개월, 적어도 약 9개월, 적어도 약 10개월, 적어도 약 11개월 또는 적어도 약 12개월 전에 대상체에게 투여된다 일부 양상에서, IL-7 단백질은 코로나바이러스 감염 약 1주 전에 대상체에게 투여된다. 일부 양상에서, (예를 들어, 본 명세서에 기재된) IL-7 단백질은 코로나바이러스에 노출된 후 약 6시간 이내, 약 12시간 이내, 약 1일 이내, 약 2일 이내, 약 3일 이내, 약 4일 이내, 약 5일 이내, 약 6일 이내, 약 1주 이내, 약 2주 이내, 약 3주 이내 또는 약 1개월 이내에 대상체에게 투여된다. 일부 양상에서, IL-7 단백질은 코로나바이러스에 대한 노출 후 약 2일 이내에 대상체에게 투여된다.
일부 양상에서, 본 개시내용의 IL-7 단백질은 코로나바이러스(예를 들어, SARS-CoV-2) 감염 이후에 대상체에게 투여된다. 일부 양상에서, IL-7 단백질은 코로나바이러스 감염 이후에 그러나 대상체가 감염과 연관된 임의의 증상을 나타내기 전에 대상체에게 투여된다. 일부 양상에서, IL-7 단백질은 대상체가 코로나바이러스 감염과 연관된 하나 이상의 증상을 나타낸 후에 대상체에게 투여된다. 이러한 증상의 비제한적인 예는 본 개시내용 다른 곳에 기재되어 있다.
일부 양상에서, IL-7 단백질은 코로나바이러스 감염 적어도 약 1시간, 적어도 약 2시간, 적어도 약 3시간, 적어도 약 4시간, 적어도 약 5시간, 적어도 약 6시간, 적어도 약 7시간, 적어도 약 8시간, 적어도 약 9시간, 적어도 약 10시간, 적어도 약 11시간, 적어도 약 1일, 적어도 약 2일, 적어도 약 3일, 적어도 약 4일, 적어도 약 5일, 적어도 약 6일, 적어도 약 1주, 적어도 약 2주, 적어도 약 3주, 적어도 약 1개월, 적어도 약 2개월, 적어도 약 3개월, 적어도 약 4개월, 적어도 약 5개월 또는 적어도 약 6개월 후에 대상체에게 투여된다. 일부 양상에서, IL-7 단백질은 코로나바이러스 감염 약 6시간 후에 투여된다.
일부 양상에서, (예를 들어, 본 명세서에 기재된) IL-7 단백질은 코로나바이러스 감염과 연관된 하나 이상의 증상의 발병 후 약 6시간 이내, 약 12시간 이내, 약 1일 이내, 약 2일 이내, 약 3일 이내, 약 4일 이내, 약 5일 이내, 약 6일 이내, 약 1주 이내, 약 2주 이내, 약 3주 이내 또는 약 1개월 이내에 대상체에게 투여된다. 일부 양상에서, IL-7 단백질은 코로나바이러스 감염과 연관된 하나 이상의 증상의 발병 후 약 24시간 이내에 대상체에게 투여된다.
IL-7 단백질의 다중 용량이 대상체에게 투여되는 경우, 일부 양상에서, IL-7 단백질의 적어도 하나의 용량은 코로나바이러스(예를 들어, SARS-CoV-2) 감염 이전에 대상체에게 투여된다. 일부 양상에서, IL-7 단백질의 용량 모두는 코로나바이러스 감염 이전에 대상체에게 투여된다. 일부 양상에서, IL-7 단백질의 적어도 하나의 용량은 코로나바이러스(예를 들어, SARS-CoV-2) 감염 이후에 대상체에게 투여된다. 일부 양상에서, IL-7 단백질의 용량 모두는 코로나바이러스 감염 이후에 대상체에게 투여된다. 일부 양상에서, IL-7 단백질의 적어도 하나의 용량은 코로나바이러스 감염 이전에 대상체에게 투여되고, IL-7 단백질의 적어도 하나의 용량은 코로나바이러스 감염 이후에 대상체에게 투여된다.
일부 양상에서, IL-7 단백질은 약 1주에 1회, 약 2주에 1회, 약 3주에 1회, 약 4주에 1회, 약 5주에 1회, 약 6주에 1회, 약 7주에 1회, 약 8주에 1회, 약 9주에 1회, 약 10주에 1회, 약 11주에 1회 또는 약 12주에 1회의 투여 빈도로 투여된다. 특정 양상에서, IL-7 단백질은 약 10일마다 1회, 약 20일마다 1회, 약 30일마다 1회, 약 40일마다 1회, 약 50일마다 1회, 약 60일마다 1회, 약 70일마다 1회, 약 80일마다 1회, 약 90일마다 1회 또는 약 100일마다 1회의 투여 빈도로 투여된다. 일부 양상에서, IL-7 단백질은 3주에 1회 투여된다. 일부 양상에서, IL-7 단백질은 1주에 1회 투여된다. 일부 양상에서, IL-7 단백질은 2주에 1회 투여된다. 특정 양상에서, IL-7 단백질은 3주에 1회 투여된다. 일부 양상에서, IL-7 단백질은 4주에 1회 투여된다. 특정 양상에서, IL-7 단백질은 6주에 1회 투여된다. 특정 양상에서, IL-7 단백질은 8주에 1회 투여된다. 일부 양상에서, IL-7 단백질은 9주에 1회 투여된다. 특정 양상에서, IL-7 단백질은 12주에 1회 투여된다. 일부 양상에서, IL-7 단백질은 10일마다 1회 투여된다. 특정 양상에서, IL-7 단백질은 20일마다 1회 투여된다. 일부 양상에서, IL-7 단백질은 30일마다 1회 투여된다. 일부 양상에서, IL-7 단백질은 40일마다 1회 투여된다. 특정 양상에서, IL-7 단백질은 50일마다 1회 투여된다. 일부 양상에서, IL-7 단백질은 60일마다 1회 투여된다. 특정 양상에서, IL-7 단백질은 70일마다 1회 투여된다. 일부 양상에서, IL-7 단백질은 80일마다 1회 투여된다. 특정 양상에서, IL-7 단백질은 90일마다 1회 투여된다. 일부 양상에서, IL-7 단백질은 100일마다 1회 투여된다.
일부 양상에서, IL-7 단백질은 약 1주, 약 2주, 약 3주 또는 약 4주의 간격으로 약 720㎍/㎏의 양으로 2회 이상 투여된다. 일부 양상에서, IL-7 단백질은 약 2주, 약 3주, 약 4주 또는 약 5주의 간격으로 약 840㎍/㎏의 양으로 2회 이상 투여된다. 일부 양상에서, IL-7 단백질은 약 2주, 약 3주, 약 4주, 약 5주 또는 약 6주의 간격으로 약 960㎍/㎏의 양으로 2회 이상 투여된다. 일부 양상에서, IL-7 단백질은 약 3주, 약 4주, 약 5주, 약 6주, 약 7주 또는 약 8주의 간격으로 약 1200㎍/㎏의 양으로 2회 이상 투여된다. 일부 양상에서, IL-7 단백질은 약 3주, 약 4주, 약 5주, 약 6주, 약 7주, 약 8주, 약 2개월, 약 8주, 약 10주, 약 12주 또는 약 3개월의 간격으로 약 1440㎍/㎏의 양으로 2회 이상 투여된다.
일부 양상에서, IL-7 단백질은 1주에 1회의 투여 빈도로 60㎍/㎏의 용량으로 투여된다. 일부 양상에서, IL-7 단백질은 1주에 1회의 투여 빈도로 120㎍/㎏의 용량으로 투여된다. 일부 양상에서, IL-7 단백질은 1주에 1회의 투여 빈도로 240㎍/㎏의 용량으로 투여된다. 일부 양상에서, IL-7 단백질은 1주에 1회의 투여 빈도로 480㎍/㎏의 용량으로 투여된다. 일부 양상에서, IL-7 단백질은 1주에 1회의 투여 빈도로 720㎍/㎏의 용량으로 투여된다. 일부 양상에서, IL-7 단백질은 1주에 1회의 투여 빈도로 960㎍/㎏의 용량으로 투여된다. 일부 양상에서, IL-7 단백질은 1주에 1회의 투여 빈도로 1,200㎍/㎏의 용량으로 투여된다. 일부 양상에서, IL-7 단백질은 1주에 1회의 투여 빈도로 1,300㎍/㎏의 용량으로 투여된다. 일부 양상에서, IL-7 단백질은 1주에 1회의 투여 빈도로 1,400㎍/㎏의 용량으로 투여된다. 일부 양상에서, IL-7 단백질은 1주에 1회의 투여 빈도로 1,420㎍/㎏의 용량으로 투여된다. 특정 양상에서, IL-7 단백질은 1주에 1회의 투여 빈도로 1,440㎍/㎏의 용량으로 투여된다. 특정 양상에서, IL-7 단백질은 1주에 1회의 투여 빈도로 1,460㎍/㎏의 용량으로 투여된다. 특정 양상에서, IL-7 단백질은 1주에 1회의 투여 빈도로 1,480㎍/㎏의 용량으로 투여된다. 일부 양상에서, IL-7 단백질은 1주에 1회의 투여 빈도로 1,500㎍/㎏의 용량으로 투여된다. 특정 양상에서, IL-7 단백질은 1주에 1회의 투여 빈도로 1,600㎍/㎏의 용량으로 투여된다. 일부 양상에서, IL-7 단백질은 1주에 1회의 투여 빈도로 1,700㎍/㎏의 용량으로 투여된다. 일부 양상에서, IL-7 단백질은 1주에 1회의 투여 빈도로 2,000㎍/㎏의 용량으로 투여된다.
일부 양상에서, IL-7 단백질은 2주에 1회의 투여 빈도로 60㎍/㎏의 용량으로 투여된다. 일부 양상에서, IL-7 단백질은 2주에 1회의 투여 빈도로 120㎍/㎏의 용량으로 투여된다. 일부 양상에서, IL-7 단백질은 2주에 1회의 투여 빈도로 240㎍/㎏의 용량으로 투여된다. 일부 양상에서, IL-7 단백질은 2주에 1회의 투여 빈도로 480㎍/㎏의 용량으로 투여된다. 일부 양상에서, IL-7 단백질은 2주에 1회의 투여 빈도로 720㎍/㎏의 용량으로 투여된다. 일부 양상에서, IL-7 단백질은 2주에 1회의 투여 빈도로 960㎍/㎏의 용량으로 투여된다. 일부 양상에서, IL-7 단백질은 2주에 1회의 투여 빈도로 1,200㎍/㎏의 용량으로 투여된다. 일부 양상에서, IL-7 단백질은 2주에 1회의 투여 빈도로 1,300㎍/㎏의 용량으로 투여된다. 일부 양상에서, IL-7 단백질은 2주에 1회의 투여 빈도로 1,400㎍/㎏의 용량으로 투여된다. 일부 양상에서, IL-7 단백질은 2주에 1회의 투여 빈도로 1,420㎍/㎏의 용량으로 투여된다. 특정 양상에서, IL-7 단백질은 2주에 1회의 투여 빈도로 1,440㎍/㎏의 용량으로 투여된다. 특정 양상에서, IL-7 단백질은 2주에 1회의 투여 빈도로 1,460㎍/㎏의 용량으로 투여된다. 특정 양상에서, IL-7 단백질은 2주에 1회의 투여 빈도로 1,480㎍/㎏의 용량으로 투여된다. 일부 양상에서, IL-7 단백질은 2주에 1회의 투여 빈도로 1,500㎍/㎏의 용량으로 투여된다. 특정 양상에서, IL-7 단백질은 2주에 1회의 투여 빈도로 1,600㎍/㎏의 용량으로 투여된다. 일부 양상에서, IL-7 단백질은 2주에 1회의 투여 빈도로 1,700㎍/㎏의 용량으로 투여된다. 일부 양상에서, IL-7 단백질은 2주에 1회의 투여 빈도로 2,000㎍/㎏의 용량으로 투여된다.
일부 양상에서, IL-7 단백질은 3주에 1회의 투여 빈도로 60㎍/㎏의 용량으로 투여된다. 일부 양상에서, IL-7 단백질은 3주에 1회의 투여 빈도로 120㎍/㎏의 용량으로 투여된다. 일부 양상에서, IL-7 단백질은 3주에 1회의 투여 빈도로 240㎍/㎏의 용량으로 투여된다. 일부 양상에서, IL-7 단백질은 3주에 1회의 투여 빈도로 480㎍/㎏의 용량으로 투여된다. 일부 양상에서, IL-7 단백질은 3주에 1회의 투여 빈도로 720㎍/㎏의 용량으로 투여된다. 일부 양상에서, IL-7 단백질은 3주에 1회의 투여 빈도로 960㎍/㎏의 용량으로 투여된다. 일부 양상에서, IL-7 단백질은 3주에 1회의 투여 빈도로 1,200㎍/㎏의 용량으로 투여된다. 일부 양상에서, IL-7 단백질은 3주에 1회의 투여 빈도로 1,300㎍/㎏의 용량으로 투여된다. 일부 양상에서, IL-7 단백질은 3주에 1회의 투여 빈도로 1,400㎍/㎏의 용량으로 투여된다. 일부 양상에서, IL-7 단백질은 3주에 1회의 투여 빈도로 1,420㎍/㎏의 용량으로 투여된다. 특정 양상에서, IL-7 단백질은 3주에 1회의 투여 빈도로 1,440㎍/㎏의 용량으로 투여된다. 특정 양상에서, IL-7 단백질은 3주에 1회의 투여 빈도로 1,460㎍/㎏의 용량으로 투여된다. 특정 양상에서, IL-7 단백질은 3주에 1회의 투여 빈도로 1,480㎍/㎏의 용량으로 투여된다. 일부 양상에서, IL-7 단백질은 3주에 1회의 투여 빈도로 1,500㎍/㎏의 용량으로 투여된다. 특정 양상에서, IL-7 단백질은 3주에 1회의 투여 빈도로 1,600㎍/㎏의 용량으로 투여된다. 일부 양상에서, IL-7 단백질은 3주에 1회의 투여 빈도로 1,700㎍/㎏의 용량으로 투여된다. 일부 양상에서, IL-7 단백질은 3주에 1회의 투여 빈도로 2,000㎍/㎏의 용량으로 투여된다.
일부 양상에서, IL-7 단백질은 4주에 1회의 투여 빈도로 60㎍/㎏의 용량으로 투여된다. 일부 양상에서, IL-7 단백질은 4주에 1회의 투여 빈도로 120㎍/㎏의 용량으로 투여된다. 일부 양상에서, IL-7 단백질은 4주에 1회의 투여 빈도로 240㎍/㎏의 용량으로 투여된다. 일부 양상에서, IL-7 단백질은 4주에 1회의 투여 빈도로 480㎍/㎏의 용량으로 투여된다. 일부 양상에서, IL-7 단백질은 4주에 1회의 투여 빈도로 720㎍/㎏의 용량으로 투여된다. 일부 양상에서, IL-7 단백질은 4주에 1회의 투여 빈도로 960㎍/㎏의 용량으로 투여된다. 일부 양상에서, IL-7 단백질은 4주에 1회의 투여 빈도로 1,200㎍/㎏의 용량으로 투여된다. 일부 양상에서, IL-7 단백질은 4주에 1회의 투여 빈도로 1,300㎍/㎏의 용량으로 투여된다. 일부 양상에서, IL-7 단백질은 4주에 1회의 투여 빈도로 1,400㎍/㎏의 용량으로 투여된다. 일부 양상에서, IL-7 단백질은 4주에 1회의 투여 빈도로 1,420㎍/㎏의 용량으로 투여된다. 특정 양상에서, IL-7 단백질은 4주에 1회의 투여 빈도로 1,440㎍/㎏의 용량으로 투여된다. 특정 양상에서, IL-7 단백질은 4주에 1회의 투여 빈도로 1,460㎍/㎏의 용량으로 투여된다. 특정 양상에서, IL-7 단백질은 4주에 1회의 투여 빈도로 1,480㎍/㎏의 용량으로 투여된다. 일부 양상에서, IL-7 단백질은 4주에 1회의 투여 빈도로 1,500㎍/㎏의 용량으로 투여된다. 특정 양상에서, IL-7 단백질은 4주에 1회의 투여 빈도로 1,600㎍/㎏의 용량으로 투여된다. 일부 양상에서, IL-7 단백질은 4주에 1회의 투여 빈도로 1,700㎍/㎏의 용량으로 투여된다. 일부 양상에서, IL-7 단백질은 4주에 1회의 투여 빈도로 2,000㎍/㎏의 용량으로 투여된다.
일부 양상에서, IL-7 단백질은 5주에 1회의 투여 빈도로 60㎍/㎏의 용량으로 투여된다. 일부 양상에서, IL-7 단백질은 5주에 1회의 투여 빈도로 120㎍/㎏의 용량으로 투여된다. 일부 양상에서, IL-7 단백질은 5주에 1회의 투여 빈도로 240㎍/㎏의 용량으로 투여된다. 일부 양상에서, IL-7 단백질은 5주에 1회의 투여 빈도로 480㎍/㎏의 용량으로 투여된다. 일부 양상에서, IL-7 단백질은 5주에 1회의 투여 빈도로 720㎍/㎏의 용량으로 투여된다. 일부 양상에서, IL-7 단백질은 5주에 1회의 투여 빈도로 960㎍/㎏의 용량으로 투여된다. 일부 양상에서, IL-7 단백질은 5주에 1회의 투여 빈도로 1,200㎍/㎏의 용량으로 투여된다. 일부 양상에서, IL-7 단백질은 5주에 1회의 투여 빈도로 1,300㎍/㎏의 용량으로 투여된다. 일부 양상에서, IL-7 단백질은 5주에 1회의 투여 빈도로 1,400㎍/㎏의 용량으로 투여된다. 일부 양상에서, IL-7 단백질은 5주에 1회의 투여 빈도로 1,420㎍/㎏의 용량으로 투여된다. 특정 양상에서, IL-7 단백질은 5주에 1회의 투여 빈도로 1,440㎍/㎏의 용량으로 투여된다. 특정 양상에서, IL-7 단백질은 5주에 1회의 투여 빈도로 1,460㎍/㎏의 용량으로 투여된다. 특정 양상에서, IL-7 단백질은 5주에 1회의 투여 빈도로 1,480㎍/㎏의 용량으로 투여된다. 일부 양상에서, IL-7 단백질은 5주에 1회의 투여 빈도로 1,500㎍/㎏의 용량으로 투여된다. 특정 양상에서, IL-7 단백질은 5주에 1회의 투여 빈도로 1,600㎍/㎏의 용량으로 투여된다. 일부 양상에서, IL-7 단백질은 5주에 1회의 투여 빈도로 1,700㎍/㎏의 용량으로 투여된다. 일부 양상에서, IL-7 단백질은 5주에 1회의 투여 빈도로 2,000㎍/㎏의 용량으로 투여된다.
일부 양상에서, IL-7 단백질은 6주에 1회의 투여 빈도로 60㎍/㎏의 용량으로 투여된다. 일부 양상에서, IL-7 단백질은 6주에 1회의 투여 빈도로 120㎍/㎏의 용량으로 투여된다. 일부 양상에서, IL-7 단백질은 6주에 1회의 투여 빈도로 240㎍/㎏의 용량으로 투여된다. 일부 양상에서, IL-7 단백질은 6주에 1회의 투여 빈도로 480㎍/㎏의 용량으로 투여된다. 일부 양상에서, IL-7 단백질은 6주에 1회의 투여 빈도로 720㎍/㎏의 용량으로 투여된다. 일부 양상에서, IL-7 단백질은 6주에 1회의 투여 빈도로 960㎍/㎏의 용량으로 투여된다. 일부 양상에서, IL-7 단백질은 6주에 1회의 투여 빈도로 1,200㎍/㎏의 용량으로 투여된다. 일부 양상에서, IL-7 단백질은 6주에 1회의 투여 빈도로 1,300㎍/㎏의 용량으로 투여된다. 일부 양상에서, IL-7 단백질은 6주에 1회의 투여 빈도로 1,400㎍/㎏의 용량으로 투여된다. 일부 양상에서, IL-7 단백질은 6주에 1회의 투여 빈도로 1,420㎍/㎏의 용량으로 투여된다. 특정 양상에서, IL-7 단백질은 6주에 1회의 투여 빈도로 1,440㎍/㎏의 용량으로 투여된다. 특정 양상에서, IL-7 단백질은 6주에 1회의 투여 빈도로 1,460㎍/㎏의 용량으로 투여된다. 특정 양상에서, IL-7 단백질은 6주에 1회의 투여 빈도로 1,480㎍/㎏의 용량으로 투여된다. 일부 양상에서, IL-7 단백질은 6주에 1회의 투여 빈도로 1,500㎍/㎏의 용량으로 투여된다. 특정 양상에서, IL-7 단백질은 6주에 1회의 투여 빈도로 1,600㎍/㎏의 용량으로 투여된다. 일부 양상에서, IL-7 단백질은 6주에 1회의 투여 빈도로 1,700㎍/㎏의 용량으로 투여된다. 일부 양상에서, IL-7 단백질은 6주에 1회의 투여 빈도로 2,000㎍/㎏의 용량으로 투여된다.
일부 양상에서, IL-7 단백질은 7주에 1회의 투여 빈도로 60㎍/㎏의 용량으로 투여된다. 일부 양상에서, IL-7 단백질은 7주에 1회의 투여 빈도로 120㎍/㎏의 용량으로 투여된다. 일부 양상에서, IL-7 단백질은 7주에 1회의 투여 빈도로 240㎍/㎏의 용량으로 투여된다. 일부 양상에서, IL-7 단백질은 7주에 1회의 투여 빈도로 480㎍/㎏의 용량으로 투여된다. 일부 양상에서, IL-7 단백질은 7주에 1회의 투여 빈도로 720㎍/㎏의 용량으로 투여된다. 일부 양상에서, IL-7 단백질은 7주에 1회의 투여 빈도로 960㎍/㎏의 용량으로 투여된다. 일부 양상에서, IL-7 단백질은 7주에 1회의 투여 빈도로 1,200㎍/㎏의 용량으로 투여된다. 일부 양상에서, IL-7 단백질은 7주에 1회의 투여 빈도로 1,300㎍/㎏의 용량으로 투여된다. 일부 양상에서, IL-7 단백질은 7주에 1회의 투여 빈도로 1,400㎍/㎏의 용량으로 투여된다. 일부 양상에서, IL-7 단백질은 7주에 1회의 투여 빈도로 1,420㎍/㎏의 용량으로 투여된다. 특정 양상에서, IL-7 단백질은 7주에 1회의 투여 빈도로 1,440㎍/㎏의 용량으로 투여된다. 특정 양상에서, IL-7 단백질은 7주에 1회의 투여 빈도로 1,460㎍/㎏의 용량으로 투여된다. 특정 양상에서, IL-7 단백질은 7주에 1회의 투여 빈도로 1,480㎍/㎏의 용량으로 투여된다. 일부 양상에서, IL-7 단백질은 7주에 1회의 투여 빈도로 1,500㎍/㎏의 용량으로 투여된다. 특정 양상에서, IL-7 단백질은 7주에 1회의 투여 빈도로 1,600㎍/㎏의 용량으로 투여된다. 일부 양상에서, IL-7 단백질은 7주에 1회의 투여 빈도로 1,700㎍/㎏의 용량으로 투여된다. 일부 양상에서, IL-7 단백질은 7주에 1회의 투여 빈도로 2,000㎍/㎏의 용량으로 투여된다.
일부 양상에서, IL-7 단백질은 8주에 1회의 투여 빈도로 60㎍/㎏의 용량으로 투여된다. 일부 양상에서, IL-7 단백질은 8주에 1회의 투여 빈도로 120㎍/㎏의 용량으로 투여된다. 일부 양상에서, IL-7 단백질은 8주에 1회의 투여 빈도로 240㎍/㎏의 용량으로 투여된다. 일부 양상에서, IL-7 단백질은 8주에 1회의 투여 빈도로 480㎍/㎏의 용량으로 투여된다. 일부 양상에서, IL-7 단백질은 8주에 1회의 투여 빈도로 720㎍/㎏의 용량으로 투여된다. 일부 양상에서, IL-7 단백질은 8주에 1회의 투여 빈도로 960㎍/㎏의 용량으로 투여된다. 일부 양상에서, IL-7 단백질은 8주에 1회의 투여 빈도로 1,200㎍/㎏의 용량으로 투여된다. 일부 양상에서, IL-7 단백질은 8주에 1회의 투여 빈도로 1,300㎍/㎏의 용량으로 투여된다. 일부 양상에서, IL-7 단백질은 8주에 1회의 투여 빈도로 1,400㎍/㎏의 용량으로 투여된다. 일부 양상에서, IL-7 단백질은 8주에 1회의 투여 빈도로 1,420㎍/㎏의 용량으로 투여된다. 특정 양상에서, IL-7 단백질은 8주에 1회의 투여 빈도로 1,440㎍/㎏의 용량으로 투여된다. 특정 양상에서, IL-7 단백질은 8주에 1회의 투여 빈도로 1,460㎍/㎏의 용량으로 투여된다. 특정 양상에서, IL-7 단백질은 8주에 1회의 투여 빈도로 1,480㎍/㎏의 용량으로 투여된다. 일부 양상에서, IL-7 단백질은 8주에 1회의 투여 빈도로 1,500㎍/㎏의 용량으로 투여된다. 특정 양상에서, IL-7 단백질은 8주에 1회의 투여 빈도로 1,600㎍/㎏의 용량으로 투여된다. 일부 양상에서, IL-7 단백질은 8주에 1회의 투여 빈도로 1,700㎍/㎏의 용량으로 투여된다. 일부 양상에서, IL-7 단백질은 8주에 1회의 투여 빈도로 2,000㎍/㎏의 용량으로 투여된다.
일부 양상에서, IL-7 단백질은 9주에 1회의 투여 빈도로 60㎍/㎏의 용량으로 투여된다. 일부 양상에서, IL-7 단백질은 9주에 1회의 투여 빈도로 120㎍/㎏의 용량으로 투여된다. 일부 양상에서, IL-7 단백질은 9주에 1회의 투여 빈도로 240㎍/㎏의 용량으로 투여된다. 일부 양상에서, IL-7 단백질은 9주에 1회의 투여 빈도로 480㎍/㎏의 용량으로 투여된다. 일부 양상에서, IL-7 단백질은 9주에 1회의 투여 빈도로 720㎍/㎏의 용량으로 투여된다. 일부 양상에서, IL-7 단백질은 9주에 1회의 투여 빈도로 960㎍/㎏의 용량으로 투여된다. 일부 양상에서, IL-7 단백질은 9주에 1회의 투여 빈도로 1,200㎍/㎏의 용량으로 투여된다. 일부 양상에서, IL-7 단백질은 3주에 1회의 투여 빈도로 1,300㎍/㎏의 용량으로 투여된다. 일부 양상에서, IL-7 단백질은 3주에 1회의 투여 빈도로 1,400㎍/㎏의 용량으로 투여된다. 일부 양상에서, IL-7 단백질은 3주에 1회의 투여 빈도로 1,420㎍/㎏의 용량으로 투여된다. 특정 양상에서, IL-7 단백질은 9주에 1회의 투여 빈도로 1,440㎍/㎏의 용량으로 투여된다. 특정 양상에서, IL-7 단백질은 3주에 1회의 투여 빈도로 1,460㎍/㎏의 용량으로 투여된다. 특정 양상에서, IL-7 단백질은 3주에 1회의 투여 빈도로 1,480㎍/㎏의 용량으로 투여된다. 일부 양상에서, IL-7 단백질은 3주에 1회의 투여 빈도로 1,500㎍/㎏의 용량으로 투여된다. 특정 양상에서, IL-7 단백질은 3주에 1회의 투여 빈도로 1,600㎍/㎏의 용량으로 투여된다. 일부 양상에서, IL-7 단백질은 9주에 1회의 투여 빈도로 1,700㎍/㎏의 용량으로 투여된다. 일부 양상에서, IL-7 단백질은 9주에 1회의 투여 빈도로 2,000㎍/㎏의 용량으로 투여된다.
일부 양상에서, IL-7 단백질은 10주에 1회의 투여 빈도로 60㎍/㎏의 용량으로 투여된다. 일부 양상에서, IL-7 단백질은 10주에 1회의 투여 빈도로 120㎍/㎏의 용량으로 투여된다. 일부 양상에서, IL-7 단백질은 10주에 1회의 투여 빈도로 240㎍/㎏의 용량으로 투여된다. 일부 양상에서, IL-7 단백질은 10주에 1회의 투여 빈도로 480㎍/㎏의 용량으로 투여된다. 일부 양상에서, IL-7 단백질은 10주에 1회의 투여 빈도로 720㎍/㎏의 용량으로 투여된다. 일부 양상에서, IL-7 단백질은 10주에 1회의 투여 빈도로 960㎍/㎏의 용량으로 투여된다. 일부 양상에서, IL-7 단백질은 10주에 1회의 투여 빈도로 1,200㎍/㎏의 용량으로 투여된다. 일부 양상에서, IL-7 단백질은 10주에 1회의 투여 빈도로 1,300㎍/㎏의 용량으로 투여된다. 일부 양상에서, IL-7 단백질은 10주에 1회의 투여 빈도로 1,400㎍/㎏의 용량으로 투여된다. 일부 양상에서, IL-7 단백질은 10주에 1회의 투여 빈도로 1,420㎍/㎏의 용량으로 투여된다. 특정 양상에서, IL-7 단백질은 10주에 1회의 투여 빈도로 1,440㎍/㎏의 용량으로 투여된다. 특정 양상에서, IL-7 단백질은 10주에 1회의 투여 빈도로 1,460㎍/㎏의 용량으로 투여된다. 특정 양상에서, IL-7 단백질은 10주에 1회의 투여 빈도로 1,480㎍/㎏의 용량으로 투여된다. 일부 양상에서, IL-7 단백질은 10주에 1회의 투여 빈도로 1,500㎍/㎏의 용량으로 투여된다. 특정 양상에서, IL-7 단백질은 10주에 1회의 투여 빈도로 1,600㎍/㎏의 용량으로 투여된다. 일부 양상에서, IL-7 단백질은 10주에 1회의 투여 빈도로 1,700㎍/㎏의 용량으로 투여된다. 일부 양상에서, IL-7 단백질은 10주에 1회의 투여 빈도로 2,000㎍/㎏의 용량으로 투여된다.
일부 양상에서, IL-7 단백질은 11주에 1회의 투여 빈도로 60㎍/㎏의 용량으로 투여된다. 일부 양상에서, IL-7 단백질은 11주에 1회의 투여 빈도로 120㎍/㎏의 용량으로 투여된다. 일부 양상에서, IL-7 단백질은 11주에 1회의 투여 빈도로 240㎍/㎏의 용량으로 투여된다. 일부 양상에서, IL-7 단백질은 11주에 1회의 투여 빈도로 480㎍/㎏의 용량으로 투여된다. 일부 양상에서, IL-7 단백질은 11주에 1회의 투여 빈도로 720㎍/㎏의 용량으로 투여된다. 일부 양상에서, IL-7 단백질은 11주에 1회의 투여 빈도로 960㎍/㎏의 용량으로 투여된다. 일부 양상에서, IL-7 단백질은 11주에 1회의 투여 빈도로 1,200㎍/㎏의 용량으로 투여된다. 일부 양상에서, IL-7 단백질은 11주에 1회의 투여 빈도로 1,300㎍/㎏의 용량으로 투여된다. 일부 양상에서, IL-7 단백질은 11주에 1회의 투여 빈도로 1,400㎍/㎏의 용량으로 투여된다. 일부 양상에서, IL-7 단백질은 11주에 1회의 투여 빈도로 1,420㎍/㎏의 용량으로 투여된다. 특정 양상에서, IL-7 단백질은 11주에 1회의 투여 빈도로 1,440㎍/㎏의 용량으로 투여된다. 특정 양상에서, IL-7 단백질은 11주에 1회의 투여 빈도로 1,460㎍/㎏의 용량으로 투여된다. 특정 양상에서, IL-7 단백질은 11주에 1회의 투여 빈도로 1,480㎍/㎏의 용량으로 투여된다. 일부 양상에서, IL-7 단백질은 11주에 1회의 투여 빈도로 1,500㎍/㎏의 용량으로 투여된다. 특정 양상에서, IL-7 단백질은 11주에 1회의 투여 빈도로 1,600㎍/㎏의 용량으로 투여된다. 일부 양상에서, IL-7 단백질은 11주에 1회의 투여 빈도로 1,700㎍/㎏의 용량으로 투여된다. 일부 양상에서, IL-7 단백질은 11주에 1회의 투여 빈도로 2,000㎍/㎏의 용량으로 투여된다.
일부 양상에서, IL-7 단백질은 12주에 1회의 투여 빈도로 60㎍/㎏의 용량으로 투여된다. 일부 양상에서, IL-7 단백질은 12주에 1회의 투여 빈도로 120㎍/㎏의 용량으로 투여된다. 일부 양상에서, IL-7 단백질은 12주에 1회의 투여 빈도로 240㎍/㎏의 용량으로 투여된다. 일부 양상에서, IL-7 단백질은 12주에 1회의 투여 빈도로 480㎍/㎏의 용량으로 투여된다. 일부 양상에서, IL-7 단백질은 12주에 1회의 투여 빈도로 720㎍/㎏의 용량으로 투여된다. 일부 양상에서, IL-7 단백질은 12주에 1회의 투여 빈도로 960㎍/㎏의 용량으로 투여된다. 일부 양상에서, IL-7 단백질은 12주에 1회의 투여 빈도로 1,200㎍/㎏의 용량으로 투여된다. 일부 양상에서, IL-7 단백질은 12주에 1회의 투여 빈도로 1,300㎍/㎏의 용량으로 투여된다. 일부 양상에서, IL-7 단백질은 12주에 1회의 투여 빈도로 1,400㎍/㎏의 용량으로 투여된다. 일부 양상에서, IL-7 단백질은 12주에 1회의 투여 빈도로 1,420㎍/㎏의 용량으로 투여된다. 특정 양상에서, IL-7 단백질은 12주에 1회의 투여 빈도로 1,440㎍/㎏의 용량으로 투여된다. 특정 양상에서, IL-7 단백질은 12주에 1회의 투여 빈도로 1,460㎍/㎏의 용량으로 투여된다. 특정 양상에서, IL-7 단백질은 12주에 1회의 투여 빈도로 1,480㎍/㎏의 용량으로 투여된다. 일부 양상에서, IL-7 단백질은 12주에 1회의 투여 빈도로 1,500㎍/㎏의 용량으로 투여된다. 특정 양상에서, IL-7 단백질은 12주에 1회의 투여 빈도로 1,600㎍/㎏의 용량으로 투여된다. 일부 양상에서, IL-7 단백질은 12주에 1회의 투여 빈도로 1,700㎍/㎏의 용량으로 투여된다. 일부 양상에서, IL-7 단백질은 12주에 1회의 투여 빈도로 2,000㎍/㎏의 용량으로 투여된다.
일부 양상에서, IL-7 단백질은 10일마다 1회의 투여 빈도로 60㎍/㎏의 용량으로 투여된다. 일부 양상에서, IL-7 단백질은 10일마다 1회의 투여 빈도로 120㎍/㎏의 용량으로 투여된다. 일부 양상에서, IL-7 단백질은 10일마다 1회의 투여 빈도로 240㎍/㎏의 용량으로 투여된다. 일부 양상에서, IL-7 단백질은 10일마다 1회의 투여 빈도로 480㎍/㎏의 용량으로 투여된다. 일부 양상에서, IL-7 단백질은 10일마다 1회의 투여 빈도로 720㎍/㎏의 용량으로 투여된다. 일부 양상에서, IL-7 단백질은 10일마다 1회의 투여 빈도로 960㎍/㎏의 용량으로 투여된다. 일부 양상에서, IL-7 단백질은 10일마다 1회의 투여 빈도로 1,200㎍/㎏의 용량으로 투여된다. 일부 양상에서, IL-7 단백질은 10일마다 1회의 투여 빈도로 1,300㎍/㎏의 용량으로 투여된다. 일부 양상에서, IL-7 단백질은 10일마다 1회의 투여 빈도로 1,400㎍/㎏의 용량으로 투여된다. 일부 양상에서, IL-7 단백질은 10일마다 1회의 투여 빈도로 1,420㎍/㎏의 용량으로 투여된다. 특정 양상에서, IL-7 단백질은 10일마다 1회의 투여 빈도로 1,440㎍/㎏의 용량으로 투여된다. 특정 양상에서, IL-7 단백질은 10일마다 1회의 투여 빈도로 1,460㎍/㎏의 용량으로 투여된다. 특정 양상에서, IL-7 단백질은 10일마다 1회의 투여 빈도로 1,480㎍/㎏의 용량으로 투여된다. 일부 양상에서, IL-7 단백질은 10일마다 1회의 투여 빈도로 1,500㎍/㎏의 용량으로 투여된다. 특정 양상에서, IL-7 단백질은 10일마다 1회의 투여 빈도로 1,600㎍/㎏의 용량으로 투여된다. 일부 양상에서, IL-7 단백질은 10일마다 1회의 투여 빈도로 1,700㎍/㎏의 용량으로 투여된다. 일부 양상에서, IL-7 단백질은 10일마다 1회의 투여 빈도로 2,000㎍/㎏의 용량으로 투여된다.
일부 양상에서, IL-7 단백질은 20일마다 1회의 투여 빈도로 60㎍/㎏의 용량으로 투여된다. 일부 양상에서, IL-7 단백질은 20일마다 1회의 투여 빈도로 120㎍/㎏의 용량으로 투여된다. 일부 양상에서, IL-7 단백질은 20일마다 1회의 투여 빈도로 240㎍/㎏의 용량으로 투여된다. 일부 양상에서, IL-7 단백질은 20일마다 1회의 투여 빈도로 480㎍/㎏의 용량으로 투여된다. 일부 양상에서, IL-7 단백질은 20일마다 1회의 투여 빈도로 720㎍/㎏의 용량으로 투여된다. 일부 양상에서, IL-7 단백질은 20일마다 1회의 투여 빈도로 960㎍/㎏의 용량으로 투여된다. 일부 양상에서, IL-7 단백질은 20일마다 1회의 투여 빈도로 1,200㎍/㎏의 용량으로 투여된다. 일부 양상에서, IL-7 단백질은 20일마다 1회의 투여 빈도로 1,300㎍/㎏의 용량으로 투여된다. 일부 양상에서, IL-7 단백질은 20일마다 1회의 투여 빈도로 1,400㎍/㎏의 용량으로 투여된다. 일부 양상에서, IL-7 단백질은 20일마다 1회의 투여 빈도로 1,420㎍/㎏의 용량으로 투여된다. 특정 양상에서, IL-7 단백질은 20일마다 1회의 투여 빈도로 1,440㎍/㎏의 용량으로 투여된다. 특정 양상에서, IL-7 단백질은 20일마다 1회의 투여 빈도로 1,460㎍/㎏의 용량으로 투여된다. 특정 양상에서, IL-7 단백질은 20일마다 1회의 투여 빈도로 1,480㎍/㎏의 용량으로 투여된다. 일부 양상에서, IL-7 단백질은 20일마다 1회의 투여 빈도로 1,500㎍/㎏의 용량으로 투여된다. 특정 양상에서, IL-7 단백질은 20일마다 1회의 투여 빈도로 1,600㎍/㎏의 용량으로 투여된다. 일부 양상에서, IL-7 단백질은 20일마다 1회의 투여 빈도로 1,700㎍/㎏의 용량으로 투여된다. 일부 양상에서, IL-7 단백질은 20일마다 1회의 투여 빈도로 2,000㎍/㎏의 용량으로 투여된다.
일부 양상에서, IL-7 단백질은 30일마다 1회의 투여 빈도로 60㎍/㎏의 용량으로 투여된다. 일부 양상에서, IL-7 단백질은 30일마다 1회의 투여 빈도로 120㎍/㎏의 용량으로 투여된다. 일부 양상에서, IL-7 단백질은 30일마다 1회의 투여 빈도로 240㎍/㎏의 용량으로 투여된다. 일부 양상에서, IL-7 단백질은 30일마다 1회의 투여 빈도로 480㎍/㎏의 용량으로 투여된다. 일부 양상에서, IL-7 단백질은 30일마다 1회의 투여 빈도로 720㎍/㎏의 용량으로 투여된다. 일부 양상에서, IL-7 단백질은 30일마다 1회의 투여 빈도로 960㎍/㎏의 용량으로 투여된다. 일부 양상에서, IL-7 단백질은 30일마다 1회의 투여 빈도로 1,200㎍/㎏의 용량으로 투여된다. 일부 양상에서, IL-7 단백질은 30일마다 1회의 투여 빈도로 1,300㎍/㎏의 용량으로 투여된다. 일부 양상에서, IL-7 단백질은 30일마다 1회의 투여 빈도로 1,400㎍/㎏의 용량으로 투여된다. 일부 양상에서, IL-7 단백질은 30일마다 1회의 투여 빈도로 1,420㎍/㎏의 용량으로 투여된다. 특정 양상에서, IL-7 단백질은 30일마다 1회의 투여 빈도로 1,440㎍/㎏의 용량으로 투여된다. 특정 양상에서, IL-7 단백질은 30일마다 1회의 투여 빈도로 1,460㎍/㎏의 용량으로 투여된다. 특정 양상에서, IL-7 단백질은 30일마다 1회의 투여 빈도로 1,480㎍/㎏의 용량으로 투여된다. 일부 양상에서, IL-7 단백질은 30일마다 1회의 투여 빈도로 1,500㎍/㎏의 용량으로 투여된다. 특정 양상에서, IL-7 단백질은 30일마다 1회의 투여 빈도로 1,600㎍/㎏의 용량으로 투여된다. 일부 양상에서, IL-7 단백질은 30일마다 1회의 투여 빈도로 1,700㎍/㎏의 용량으로 투여된다. 일부 양상에서, IL-7 단백질은 30일마다 1회의 투여 빈도로 2,000㎍/㎏의 용량으로 투여된다.
일부 양상에서, IL-7 단백질은 40일마다 1회의 투여 빈도로 60㎍/㎏의 용량으로 투여된다. 일부 양상에서, IL-7 단백질은 40일마다 1회의 투여 빈도로 120㎍/㎏의 용량으로 투여된다. 일부 양상에서, IL-7 단백질은 40일마다 1회의 투여 빈도로 240㎍/㎏의 용량으로 투여된다. 일부 양상에서, IL-7 단백질은 40일마다 1회의 투여 빈도로 480㎍/㎏의 용량으로 투여된다. 일부 양상에서, IL-7 단백질은 40일마다 1회의 투여 빈도로 720㎍/㎏의 용량으로 투여된다. 일부 양상에서, IL-7 단백질은 40일마다 1회의 투여 빈도로 960㎍/㎏의 용량으로 투여된다. 일부 양상에서, IL-7 단백질은 40일마다 1회의 투여 빈도로 1,200㎍/㎏의 용량으로 투여된다. 일부 양상에서, IL-7 단백질은 40일마다 1회의 투여 빈도로 1,300㎍/㎏의 용량으로 투여된다. 일부 양상에서, IL-7 단백질은 40일마다 1회의 투여 빈도로 1,400㎍/㎏의 용량으로 투여된다. 일부 양상에서, IL-7 단백질은 40일마다 1회의 투여 빈도로 1,420㎍/㎏의 용량으로 투여된다. 특정 양상에서, IL-7 단백질은 40일마다 1회의 투여 빈도로 1,440㎍/㎏의 용량으로 투여된다. 특정 양상에서, IL-7 단백질은 40일마다 1회의 투여 빈도로 1,460㎍/㎏의 용량으로 투여된다. 특정 양상에서, IL-7 단백질은 40일마다 1회의 투여 빈도로 1,480㎍/㎏의 용량으로 투여된다. 일부 양상에서, IL-7 단백질은 40일마다 1회의 투여 빈도로 1,500㎍/㎏의 용량으로 투여된다. 특정 양상에서, IL-7 단백질은 40일마다 1회의 투여 빈도로 1,600㎍/㎏의 용량으로 투여된다. 일부 양상에서, IL-7 단백질은 40일마다 1회의 투여 빈도로 1,700㎍/㎏의 용량으로 투여된다. 일부 양상에서, IL-7 단백질은 40일마다 1회의 투여 빈도로 2,000㎍/㎏의 용량으로 투여된다.
일부 양상에서, IL-7 단백질은 50일마다 1회의 투여 빈도로 60㎍/㎏의 용량으로 투여된다. 일부 양상에서, IL-7 단백질은 50일마다 1회의 투여 빈도로 120㎍/㎏의 용량으로 투여된다. 일부 양상에서, IL-7 단백질은 50일마다 1회의 투여 빈도로 240㎍/㎏의 용량으로 투여된다. 일부 양상에서, IL-7 단백질은 50일마다 1회의 투여 빈도로 480㎍/㎏의 용량으로 투여된다. 일부 양상에서, IL-7 단백질은 50일마다 1회의 투여 빈도로 720㎍/㎏의 용량으로 투여된다. 일부 양상에서, IL-7 단백질은 50일마다 1회의 투여 빈도로 960㎍/㎏의 용량으로 투여된다. 일부 양상에서, IL-7 단백질은 50일마다 1회의 투여 빈도로 1,200㎍/㎏의 용량으로 투여된다. 일부 양상에서, IL-7 단백질은 50일마다 1회의 투여 빈도로 1,300㎍/㎏의 용량으로 투여된다. 일부 양상에서, IL-7 단백질은 50일마다 1회의 투여 빈도로 1,400㎍/㎏의 용량으로 투여된다. 일부 양상에서, IL-7 단백질은 50일마다 1회의 투여 빈도로 1,420㎍/㎏의 용량으로 투여된다. 특정 양상에서, IL-7 단백질은 50일마다 1회의 투여 빈도로 1,440㎍/㎏의 용량으로 투여된다. 특정 양상에서, IL-7 단백질은 50일마다 1회의 투여 빈도로 1,460㎍/㎏의 용량으로 투여된다. 특정 양상에서, IL-7 단백질은 50일마다 1회의 투여 빈도로 1,480㎍/㎏의 용량으로 투여된다. 일부 양상에서, IL-7 단백질은 50일마다 1회의 투여 빈도로 1,500㎍/㎏의 용량으로 투여된다. 특정 양상에서, IL-7 단백질은 50일마다 1회의 투여 빈도로 1,600㎍/㎏의 용량으로 투여된다. 일부 양상에서, IL-7 단백질은 50일마다 1회의 투여 빈도로 1,700㎍/㎏의 용량으로 투여된다. 일부 양상에서, IL-7 단백질은 50일마다 1회의 투여 빈도로 2,000㎍/㎏의 용량으로 투여된다.
일부 양상에서, IL-7 단백질은 60일마다 1회의 투여 빈도로 60㎍/㎏의 용량으로 투여된다. 일부 양상에서, IL-7 단백질은 60일마다 1회의 투여 빈도로 120㎍/㎏의 용량으로 투여된다. 일부 양상에서, IL-7 단백질은 60일마다 1회의 투여 빈도로 240㎍/㎏의 용량으로 투여된다. 일부 양상에서, IL-7 단백질은 60일마다 1회의 투여 빈도로 480㎍/㎏의 용량으로 투여된다. 일부 양상에서, IL-7 단백질은 60일마다 1회의 투여 빈도로 720㎍/㎏의 용량으로 투여된다. 일부 양상에서, IL-7 단백질은 60일마다 1회의 투여 빈도로 960㎍/㎏의 용량으로 투여된다. 일부 양상에서, IL-7 단백질은 60일마다 1회의 투여 빈도로 1,200㎍/㎏의 용량으로 투여된다. 일부 양상에서, IL-7 단백질은 60일마다 1회의 투여 빈도로 1,300㎍/㎏의 용량으로 투여된다. 일부 양상에서, IL-7 단백질은 60일마다 1회의 투여 빈도로 1,400㎍/㎏의 용량으로 투여된다. 일부 양상에서, IL-7 단백질은 60일마다 1회의 투여 빈도로 1,420㎍/㎏의 용량으로 투여된다. 특정 양상에서, IL-7 단백질은 60일마다 1회의 투여 빈도로 1,440㎍/㎏의 용량으로 투여된다. 특정 양상에서, IL-7 단백질은 60일마다 1회의 투여 빈도로 1,460㎍/㎏의 용량으로 투여된다. 특정 양상에서, IL-7 단백질은 60일마다 1회의 투여 빈도로 1,480㎍/㎏의 용량으로 투여된다. 일부 양상에서, IL-7 단백질은 60일마다 1회의 투여 빈도로 1,500㎍/㎏의 용량으로 투여된다. 특정 양상에서, IL-7 단백질은 60일마다 1회의 투여 빈도로 1,600㎍/㎏의 용량으로 투여된다. 일부 양상에서, IL-7 단백질은 60일마다 1회의 투여 빈도로 1,700㎍/㎏의 용량으로 투여된다. 일부 양상에서, IL-7 단백질은 60일마다 1회의 투여 빈도로 2,000㎍/㎏의 용량으로 투여된다.
일부 양상에서, IL-7 단백질은 70일마다 1회의 투여 빈도로 60㎍/㎏의 용량으로 투여된다. 일부 양상에서, IL-7 단백질은 70일마다 1회의 투여 빈도로 120㎍/㎏의 용량으로 투여된다. 일부 양상에서, IL-7 단백질은 70일마다 1회의 투여 빈도로 240㎍/㎏의 용량으로 투여된다. 일부 양상에서, IL-7 단백질은 70일마다 1회의 투여 빈도로 480㎍/㎏의 용량으로 투여된다. 일부 양상에서, IL-7 단백질은 70일마다 1회의 투여 빈도로 720㎍/㎏의 용량으로 투여된다. 일부 양상에서, IL-7 단백질은 70일마다 1회의 투여 빈도로 960㎍/㎏의 용량으로 투여된다. 일부 양상에서, IL-7 단백질은 70일마다 1회의 투여 빈도로 1,200㎍/㎏의 용량으로 투여된다. 일부 양상에서, IL-7 단백질은 70일마다 1회의 투여 빈도로 1,300㎍/㎏의 용량으로 투여된다. 일부 양상에서, IL-7 단백질은 70일마다 1회의 투여 빈도로 1,400㎍/㎏의 용량으로 투여된다. 일부 양상에서, IL-7 단백질은 70일마다 1회의 투여 빈도로 1,420㎍/㎏의 용량으로 투여된다. 특정 양상에서, IL-7 단백질은 70일마다 1회의 투여 빈도로 1,440㎍/㎏의 용량으로 투여된다. 특정 양상에서, IL-7 단백질은 70일마다 1회의 투여 빈도로 1,460㎍/㎏의 용량으로 투여된다. 특정 양상에서, IL-7 단백질은 70일마다 1회의 투여 빈도로 1,480㎍/㎏의 용량으로 투여된다. 일부 양상에서, IL-7 단백질은 70일마다 1회의 투여 빈도로 1,500㎍/㎏의 용량으로 투여된다. 특정 양상에서, IL-7 단백질은 70일마다 1회의 투여 빈도로 1,600㎍/㎏의 용량으로 투여된다. 일부 양상에서, IL-7 단백질은 70일마다 1회의 투여 빈도로 1,700㎍/㎏의 용량으로 투여된다. 일부 양상에서, IL-7 단백질은 70일마다 1회의 투여 빈도로 2,000㎍/㎏의 용량으로 투여된다.
일부 양상에서, IL-7 단백질은 80일마다 1회의 투여 빈도로 60㎍/㎏의 용량으로 투여된다. 일부 양상에서, IL-7 단백질은 80일마다 1회의 투여 빈도로 120㎍/㎏의 용량으로 투여된다. 일부 양상에서, IL-7 단백질은 80일마다 1회의 투여 빈도로 240㎍/㎏의 용량으로 투여된다. 일부 양상에서, IL-7 단백질은 80일마다 1회의 투여 빈도로 480㎍/㎏의 용량으로 투여된다. 일부 양상에서, IL-7 단백질은 80일마다 1회의 투여 빈도로 720㎍/㎏의 용량으로 투여된다. 일부 양상에서, IL-7 단백질은 80일마다 1회의 투여 빈도로 960㎍/㎏의 용량으로 투여된다. 일부 양상에서, IL-7 단백질은 80일마다 1회의 투여 빈도로 1,200㎍/㎏의 용량으로 투여된다. 일부 양상에서, IL-7 단백질은 80일마다 1회의 투여 빈도로 1,300㎍/㎏의 용량으로 투여된다. 일부 양상에서, IL-7 단백질은 80일마다 1회의 투여 빈도로 1,400㎍/㎏의 용량으로 투여된다. 일부 양상에서, IL-7 단백질은 80일마다 1회의 투여 빈도로 1,420㎍/㎏의 용량으로 투여된다. 특정 양상에서, IL-7 단백질은 80일마다 1회의 투여 빈도로 1,440㎍/㎏의 용량으로 투여된다. 특정 양상에서, IL-7 단백질은 80일마다 1회의 투여 빈도로 1,460㎍/㎏의 용량으로 투여된다. 특정 양상에서, IL-7 단백질은 80일마다 1회의 투여 빈도로 1,480㎍/㎏의 용량으로 투여된다. 일부 양상에서, IL-7 단백질은 80일마다 1회의 투여 빈도로 1,500㎍/㎏의 용량으로 투여된다. 특정 양상에서, IL-7 단백질은 80일마다 1회의 투여 빈도로 1,600㎍/㎏의 용량으로 투여된다. 일부 양상에서, IL-7 단백질은 80일마다 1회의 투여 빈도로 1,700㎍/㎏의 용량으로 투여된다. 일부 양상에서, IL-7 단백질은 80일마다 1회의 투여 빈도로 2,000㎍/㎏의 용량으로 투여된다.
일부 양상에서, IL-7 단백질은 90일마다 1회의 투여 빈도로 60㎍/㎏의 용량으로 투여된다. 일부 양상에서, IL-7 단백질은 90일마다 1회의 투여 빈도로 120㎍/㎏의 용량으로 투여된다. 일부 양상에서, IL-7 단백질은 90일마다 1회의 투여 빈도로 240㎍/㎏의 용량으로 투여된다. 일부 양상에서, IL-7 단백질은 90일마다 1회의 투여 빈도로 480㎍/㎏의 용량으로 투여된다. 일부 양상에서, IL-7 단백질은 90일마다 1회의 투여 빈도로 720㎍/㎏의 용량으로 투여된다. 일부 양상에서, IL-7 단백질은 90일마다 1회의 투여 빈도로 960㎍/㎏의 용량으로 투여된다. 일부 양상에서, IL-7 단백질은 90일마다 1회의 투여 빈도로 1,200㎍/㎏의 용량으로 투여된다. 일부 양상에서, IL-7 단백질은 90일마다 1회의 투여 빈도로 1,300㎍/㎏의 용량으로 투여된다. 일부 양상에서, IL-7 단백질은 90일마다 1회의 투여 빈도로 1,400㎍/㎏의 용량으로 투여된다. 일부 양상에서, IL-7 단백질은 90일마다 1회의 투여 빈도로 1,420㎍/㎏의 용량으로 투여된다. 특정 양상에서, IL-7 단백질은 90일마다 1회의 투여 빈도로 1,440㎍/㎏의 용량으로 투여된다. 특정 양상에서, IL-7 단백질은 90일마다 1회의 투여 빈도로 1,460㎍/㎏의 용량으로 투여된다. 특정 양상에서, IL-7 단백질은 90일마다 1회의 투여 빈도로 1,480㎍/㎏의 용량으로 투여된다. 일부 양상에서, IL-7 단백질은 90일마다 1회의 투여 빈도로 1,500㎍/㎏의 용량으로 투여된다. 특정 양상에서, IL-7 단백질은 90일마다 1회의 투여 빈도로 1,600㎍/㎏의 용량으로 투여된다. 일부 양상에서, IL-7 단백질은 90일마다 1회의 투여 빈도로 1,700㎍/㎏의 용량으로 투여된다. 일부 양상에서, IL-7 단백질은 90일마다 1회의 투여 빈도로 2,000㎍/㎏의 용량으로 투여된다.
일부 양상에서, IL-7 단백질은 100일마다 1회의 투여 빈도로 60㎍/㎏의 용량으로 투여된다. 일부 양상에서, IL-7 단백질은 100일마다 1회의 투여 빈도로 120㎍/㎏의 용량으로 투여된다. 일부 양상에서, IL-7 단백질은 100일마다 1회의 투여 빈도로 240㎍/㎏의 용량으로 투여된다. 일부 양상에서, IL-7 단백질은 100일마다 1회의 투여 빈도로 480㎍/㎏의 용량으로 투여된다. 일부 양상에서, IL-7 단백질은 100일마다 1회의 투여 빈도로 720㎍/㎏의 용량으로 투여된다. 일부 양상에서, IL-7 단백질은 100일마다 1회의 투여 빈도로 960㎍/㎏의 용량으로 투여된다. 일부 양상에서, IL-7 단백질은 100일마다 1회의 투여 빈도로 1,200㎍/㎏의 용량으로 투여된다. 일부 양상에서, IL-7 단백질은 100일마다 1회의 투여 빈도로 1,300㎍/㎏의 용량으로 투여된다. 일부 양상에서, IL-7 단백질은 100일마다 1회의 투여 빈도로 1,400㎍/㎏의 용량으로 투여된다. 일부 양상에서, IL-7 단백질은 100일마다 1회의 투여 빈도로 1,420㎍/㎏의 용량으로 투여된다. 특정 양상에서, IL-7 단백질은 100일마다 1회의 투여 빈도로 1,440㎍/㎏의 용량으로 투여된다. 특정 양상에서, IL-7 단백질은 100일마다 1회의 투여 빈도로 1,460㎍/㎏의 용량으로 투여된다. 특정 양상에서, IL-7 단백질은 100일마다 1회의 투여 빈도로 1,480㎍/㎏의 용량으로 투여된다. 일부 양상에서, IL-7 단백질은 100일마다 1회의 투여 빈도로 1,500㎍/㎏의 용량으로 투여된다. 특정 양상에서, IL-7 단백질은 100일마다 1회의 투여 빈도로 1,600㎍/㎏의 용량으로 투여된다. 일부 양상에서, IL-7 단백질은 100일마다 1회의 투여 빈도로 1,700㎍/㎏의 용량으로 투여된다. 일부 양상에서, IL-7 단백질은 100일마다 1회의 투여 빈도로 2,000㎍/㎏의 용량으로 투여된다.
본 명세서에 개시된 IL-7 단백질은 임의의 관련 투여 경로에 의해서 코로나바이러스가 감염된 대상체에게 투여될 수 있다. 일부 양상에서, IL-7 단백질은 비경구, 근육내로, 피하, 안구, 정맥내, 복강내, 피내, 안와내, 대뇌내, 두개내, 척수내, 심실내, 척추강내, 수조내, 피막내 또는 종양내로 대상체에게 투여된다. 특정 양상에서, IL-7 단백질은 근육내로 투여된다.
일부 양상에서, 본 명세서에 개시된 방법(예를 들어, IL-7 단백질을 투여하는 것)은 1종 이상의 추가적인 치료제와 조합하여 사용될 수 있다. 특정 양상에서, 1종 이상의 추가적인 치료제는 표준 치료(예를 들어, 본 명세서에 기재된 것) 및/또는 코로나바이러스 감염을 치료(예를 들어, 이의 하나 이상의 증상을 감소 및/완화)하기에 적합한 임의의 다른 화합물을 포함한다. 이러한 화합물의 비제한적인 예는 표준 치료, 항원충제(예를 들어, 클로로퀸 또는 하이드록시클로로퀸(아지트로마이신)과 함께 또는 이것 없이), 항기생충제(예를 들어, 이버멕틴), 항생제(예를 들어, 아지트로마이신), 프로테아제 저해제(예를 들어, 로피나비어/리토나비어 또는 다루나비어/코비시스타트), 면역-기반 요법, 보조 요법(예를 들어, 항혈전 요법), 비타민(예를 들어, 비타민 C(아스코르브산) 및 비타민 D), 아연 보충제 또는 이들의 조합을 포함한다.
일부 양상에서, 면역-기반 요법은 혈액 유래 제제(blood-derived product), 면역조절제 또는 이들 둘 다를 포함한다. 혈액 유래 제제의 비제한적인 예는 COVID-19 회복기 혈장, SARS-CoV-2 면역글로불린, 비-SARS-CoV-2-특이적 정맥내 면역글로불린(IVIG), 중간엽 줄기 세포 또는 이들의 조합을 포함한다. 면역조절제의 비제한적인 예는 코티코스테로이드(예를 들어, 덱사메타손, 프레드니손, 메틸프레드니솔론 또는 하이드로코티손); 인터류킨-1 저해제(예를 들어, 아나킨라); 인터류킨-6 저해제, 예컨대, 항-IL-6 수용체 항체(예를 들어, 사릴루맙 또는 토실리주맙) 또는 항-IL-6 항체(예를 들어, 시툭시맙); 인터페론(예를 들어, 인터페론 베타-1a, 인터페론 베타-1b 또는 인터페론 알파-2b); 키나제 저해제, 예컨대, 브루톤 타이로신 키나제 저해제(예를 들어, 아칼라브루티닙, 이브루티닙, 자누브루티닙) 또는 야누스 키나제 저해제(예를 들어, 바리시티닙, 록소리티닙, 토파시티닙); 또는 이들의 조합을 포함한다.
III. 본 개시내용에 유용한 IL-7 단백질
예를 들어, 코로나바이러스 감염과 연관된 질환 또는 장애를 치료하기 위해 사용될 수 있는 IL-7 단백질이 본 명세서에 개시된다. 일부 양상에서, 본 용도에 유용한 IL-7 단백질은 IL-7 단백질이, 예를 들어 IL-7R에 결합하여, 예를 들어 조기 T-세포 발달을 유도하고, T-세포 항상성을 촉진시킬 수 있는, IL-7의 하나 이상의 생물학적 활성을 포함하는 한, 야생형 IL-7 또는 변형된 IL-7(즉, 야생형 IL-7 단백질이 아님)(예를 들어, IL-7 변이체, IL-7 기능성 단편, IL-7 유도체 또는 이들의 임의의 조합, 예를 들어 융합 단백질, 키메라 단백질 등)일 수 있다. 전문이 참조에 의해 포함된 문헌[ElKassar and Gress. J Immunotoxicol. 2010 Mar; 7(1): 1-7]을 참조한다. 일부 양상에서, 본 개시내용의 IL-7 단백질은 야생형 IL-7 단백질이 아니다(즉, 하나 이상의 변형을 포함함). 이와 같은 변형의 비제한적인 예는 올리고펩타이드 및/또는 반감기 연장 모이어티를 포함할 수 있다. 국제 공개 제WO 2016/200219호를 참조하며, 이것은 본 명세서에 전문이 참조에 의해 원용된다.
IL-7은 흉선 기질상 림포포이에틴(thymic stromal lymphopoietin; TSLP)(Ziegler and Liu, 2006)과 공유되는 2개 쇄의 IL-7Rα(CD127), 및 IL-2, IL-15, IL-9 및 IL-21에 대한 공통 γ 쇄(CD132)로 구성되는 수용체에 결합한다. γc는 대부분 조혈 세포에서 발현되는 반면, IL-7Rα는 거의 독점적으로 림프 세포 상에서 발현된다. 수용체에 결합한 후, IL-7은 2가지 상이한 경로, 즉, 각각 분화 및 생존을 담당하는 Jak-Stat(야누스 키나제-신호 전달체 및 전사 활성화제) 및 PI3K/Akt를 통해 신호전달한다. IL-7 신호전달의 부재는 항-IL-7 중화 단클론성 항체(MAb)(Grabstein et al., 1993)를 투여받은 마우스, IL-7-/-(Freeden-Jeffry et al., 1995), IL-7Rα-/-(Peschon et al., 1994; Maki et al., 1996), γc-/-(Malissen et al., 1997) 및 Jak3-/- 마우스(Park et al., 1995)에서 관찰되는 바와 같이 흉선 세포충실도 감소의 원인이 된다. IL-7 신호전달의 부재 시, 마우스는 T-, B-, 및 NK-T 세포가 부족하다. IL-7α-/- 마우스(Peschon et al., 1994)는 IL-7-/- 마우스(Freeden-Jeffry et al., 1995)와 유사하지만 이보다 더 심각한 표현형을 가지고 있는데, 이는 아마도 TSLP 신호전달이 또한 IL-7α-/- 마우스에서 무효화되기 때문일 것이다. IL-7은 γδ 세포(Maki et al., 1996) 및 NK-T 세포(Boesteanu et al., 1997)의 발달에 필요하다.
일부 양상에서, 본 개시내용에 유용한 IL-7 단백질은 서열번호 1 내지 6 중 어느 하나에 제시된 아미노산 서열을 포함한다. 일부 양상에서, IL-7 단백질은 서열번호 1 내지 6의 서열과 약 70%, 약 75%, 약 80%, 약 85%, 약 90%, 약 91%, 약 92%, 약 93%, 약 94%, 약 95%, 약 96%, 약 97%, 약 98% 또는 약 99% 이상의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다.
일부 양상에서, IL-7 단백질은 변형된 IL-7 또는 이의 단편을 포함하며, 여기서 변형된 IL-7 또는 단편은 야생형 IL-7의 하나 이상의 생물학적 활성을 유지한다. 일부 양상에서, IL-7 단백질은 인간, 래트, 마우스, 원숭이, 소 또는 양으로부터 유래될 수 있다.
일부 양상에서, 인간 IL-7은 서열번호 1(진뱅크 수탁 번호 P13232)로 표현되는 아미노산 서열을 가질 수 있고; 래트 IL-7은 서열번호 2(진뱅크 수탁 번호 P56478)로 표현되는 아미노산 서열을 가질 수 있으며; 마우스 IL-7은 서열번호 3(진뱅크 수탁 번호 P10168)으로 표현되는 아미노산 서열을 가질 수 있고; 원숭이 IL-7은 서열번호 4(진뱅크 수탁 번호 NP 001279008)로 표현되는 아미노산 서열을 가질 수 있으며; 소 IL-7은 서열번호 5(진뱅크 수탁 번호 P26895)로 표현되는 아미노산 서열을 가질 수 있고; 양 IL-7은 서열번호 6(진뱅크 수탁 번호 Q28540)으로 표현되는 아미노산 서열을 가질 수 있다.
일부 양상에서, 본 개시내용에 유용한 IL-7 단백질은 IL-7 융합 단백질을 포함한다. 특정 양상에서, IL-7 융합 단백질은 (i) 올리고펩타이드 및 (i) IL-7 또는 이의 변이체를 포함한다. 일부 양상에서, 올리고펩타이드는 IL-7 또는 이의 변이체의 N-말단 영역에 연결된다.
일부 양상에서, 본 명세서에 개시된 올리고펩타이드는 1 내지 10개의 아미노산으로 이루어진다. 특정 양상에서, 올리고펩타이드는 적어도 1, 적어도 2, 적어도 3, 적어도 4, 적어도 5, 적어도 6, 적어도 7, 적어도 8, 적어도 9 또는 10개의 아미노산으로 이루어진다. 일부 양상에서, 올리고펩타이드의 하나 이상의 아미노산은 메티오닌, 글리신, 및 이들의 조합물로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 양상에서, 올리고펩타이드는 메티오닌(M), 글리신(G), 메티오닌-메티오닌(MM), 글리신-글리신(GG), 메티오닌-글리신(MG), 글리신-메티오닌(GM), 메티오닌-메티오닌-메티오닌(MMM), 메티오닌-메티오닌-글리신(MMG), 메티오닌-글리신-메티오닌(MGM), 글리신-메티오닌-메티오닌(GMM), 메티오닌-글리신-글리신(MGG), 글리신-메티오닌-글리신(GMG), 글리신-글리신-메티오닌(GGM), 글리신-글리신-글리신(GGG), 메티오닌-글리신-글리신-메티오닌(MGGM)(서열번호 41), 메티오닌-메티오닌-글리신-글리신(MMGG)(서열번호 42), 글리신-글리신-메티오닌-메티오닌(GGMM)(서열번호 43), 메티오닌-글리신-메티오닌-글리신(MGMG)(서열번호 44), 글리신-메티오닌-메티오닌-글리신(GMMG)(서열번호 45), 글리신-글리신-글리신-메티오닌(GGGM)(서열번호 46), 메티오닌-글리신-글리신-글리신(MGGG)(서열번호 47), 글리신-메티오닌-글리신-글리신(GMGG)(서열번호 48), 글리신-글리신-메티오닌-글리신(GGMG)(서열번호 49), 글리신-글리신-메티오닌-메티오닌-메티오닌(GGMMM)(서열번호 50), 글리신-글리신-글리신-메티오닌-메티오닌(GGGMM)(서열번호 51), 글리신-글리신-글리신-글리신-메티오닌(GGGGM)(서열번호 52), 메티오닌-글리신-메티오닌-메티오닌-메티오닌(MGMMM)(서열번호 53), 메티오닌-글리신-글리신-메티오닌-메티오닌(MGGMM)(서열번호 54), 메티오닌-글리신-글리신-글리신-메티오닌(MGGGM)(서열번호 55), 메티오닌-메티오닌-글리신-메티오닌-메티오닌(MMGMM)(서열번호 56), 메티오닌-메티오닌-글리신-글리신-메티오닌(MMGGM)(서열번호 57), 메티오닌-메티오닌-글리신-글리신-글리신(MMGGG)(서열번호 58), 메티오닌-메티오닌-메티오닌-글리신-메티오닌(MMMGM)(서열번호 59), 메티오닌-글리신-메티오닌-글리신-메티오닌(MGMGM)(서열번호 60), 글리신-메티오닌-글리신-메티오닌-글리신(GMGMG)(서열번호 61), 글리신-메티오닌-메티오닌-메티오닌-글리신(GMMMG)(서열번호 62), 글리신-글리신-메티오닌-글리신-메티오닌(GGMGM)(서열번호 63), 글리신-글리신-메티오닌-메티오닌-글리신(GGMMG)(서열번호 64), 글리신-메티오닌-메티오닌-글리신-메티오닌(GMMGM)(서열번호 65), 메티오닌-글리신-메티오닌-메티오닌-글리신(MGMMG)(서열번호 66), 글리신-메티오닌-글리신-글리신-메티오닌(GMGGM)(서열번호 67), 메티오닌-메티오닌-글리신-메티오닌-글리신(MMGMG)(서열번호 68), 글리신-메티오닌-메티오닌-글리신-글리신(GMMGG)(서열번호 69), 글리신-메티오닌-글리신-글리신-글리신(GMGGG)(서열번호 70), 글리신-글리신-메티오닌-글리신-글리신(GGMGG)(서열번호 71), 글리신-글리신-글리신-글리신-글리신(GGGGG)(서열번호 72) 또는 이들의 조합물로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 양상에서, 올리고펩타이드는 글리신(G), 메티오닌-메티오닌(MM), 글리신-글리신(GG), 메티오닌-글리신(MG), 글리신-메티오닌(GM), 메티오닌-메티오닌-메티오닌(MMM), 메티오닌-메티오닌-글리신(MMG), 메티오닌-글리신-메티오닌(MGM), 글리신-메티오닌-메티오닌(GMM), 메티오닌-글리신-글리신(MGG), 글리신-메티오닌-글리신(GMG), 글리신-글리신-메티오닌(GGM), 글리신-글리신-글리신(GGG), 메티오닌-메티오닌-메티오닌-메티오닌(MMMM) 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 양상에서, 올리고펩타이드는 메티오닌-글리신-메티오닌(MGM)이다.
일부 양상에서, IL-7 융합 단백질은 (i) IL-7 또는 이의 변이체, 및 (ii) 반감기 연장 모이어티를 포함한다. 일부 양상에서, 반감기 연장 모이어티는 IL-7 또는 이의 변이체의 반감기를 연장한다. 일부 양상에서, 반감기 연장 모이어티는 IL-7 또는 이의 변이체의 C-말단 영역에 연결된다.
일부 양상에서, IL-7 융합 단백질은 (i) IL-7(제1 도메인), (ii) 메티오닌, 글리신 또는 이들의 조합, 예를 들어 MGM으로 이루어진 1 내지 10개의 아미노산 잔기를 갖는 아미노산 서열을 포함하는 제2 도메인, 및 (iii) 반감기 연장 모이어티를 포함하는 제3 도메인을 포함한다. 일부 양상에서, 반감기 연장 모이어티는 제1 도메인 또는 제2 도메인의 N-말단 또는 C-말단에 연결될 수 있다. 추가적으로, 제1 도메인 및 제2 도메인을 포함하는 IL-7은 제3 도메인의 양쪽 말단에 연결될 수 있다.
반감기 연장 모이어티의 비제한적인 예는 Fc, 알부민, 알부민-결합 폴리펩타이드, Pro/Ala/Ser(PAS), 인간 융모성 생식선 자극호르몬의 β 소단위의 C-말단 펩타이드(CTP), 폴리에틸렌 글라이콜(PEG), 아미노산의 구조화되지 않은 긴 친수성 서열(XTEN), 하이드록시에틸 전분(HES), 알부민-결합 소분자, 및 이들의 조합물을 포함한다.
일부 양상에서, 반감기 연장 모이어티는 Fc이다. 특정 양상에서, Fc는 Fc 수용체 및/또는 보체와의 결합 친화성의 변형으로 인해 항체-의존성 세포 독성(ADCC) 또는 보체-의존성 세포독성(CDC)이 약화된 변형된 면역글로불린으로부터 유래한다. 일부 양상에서, 변형된 면역글로불린은 IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgA1, IgA2, IgD, IgE, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 일부 양상에서, Fc는 힌지 영역, CH2 도메인, 및 CH3 도메인을 포함하는 하이브리드 Fc("hFc" 또는 "hyFc")이다. 특정 양상에서, 본 명세서에 개시된 하이브리드 Fc의 힌지 영역은 인간 IgD 힌지 영역을 포함한다. 특정 양상에서, 하이브리드 Fc의 CH2 도메인은 인간 IgD CH2 도메인의 일부 및 인간 IgG4 CH2 도메인의 일부를 포함한다. 특정 양상에서, 하이브리드 Fc의 CH3 도메인은 인간 IgG4 CH3 도메인의 일부를 포함한다. 따라서, 일부 양상에서, 본 명세서에 개시된 하이브리드 Fc는 힌지 영역, CH2 도메인, 및 CH3 도메인을 포함하며, 여기서 힌지 영역은 인간 IgD 힌지 영역을 포함하고, CH2 도메인은 인간 IgD CH2 도메인의 일부 및 IgG4 CH2 도메인의 일부를 포함하며, CH3 도메인은 인간 IgG4 CH3 도메인의 일부를 포함한다.
일부 양상에서, 본 명세서에 개시된 Fc는 Fc 변이체일 수 있다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 "Fc 변이체"는 Fc 영역 중 아미노산의 일부를 치환함으로써 또는 상이한 종류의 Fc 영역을 조합함으로써 제조된 Fc를 지칭한다. Fc 영역 변이체는 힌지 영역에서 절단되는 것을 방지할 수 있다. 구체적으로, 일부 양상에서, Fc 변이체는 서열번호 9의 144번째 아미노산 및/또는 145번째 아미노산에서 변형을 포함한다. 특정 양상에서, 144번째 아미노산(K) 및/또는 145번째 아미노산(K)은 G 또는 S로 치환된다.
일부 양상에서, 본 명세서에 개시된 Fc 또는 Fc 변이체는 하기 식으로 표현될 수 있으며: N' - (Z1)p - Y - Z2 - Z3 - Z4 - C, 여기서,
N'은 N-말단을 포함하고;
Z1은 서열번호 7의 90 내지 98번 위치의 아미노산 잔기 중에서 N-말단 방향으로 98번 위치의 아미노산 잔기로부터 5 내지 9개의 연속적인 아미노산 잔기를 갖는 아미노산 서열을 포함하며;
Y는 서열번호 7의 99 내지 162번 위치의 아미노산 잔기 중에서 N-말단 방향으로 162번 위치의 아미노산 잔기로부터 5 내지 64개의 연속적인 아미노산 잔기를 갖는 아미노산 서열을 포함하고;
Z2는 서열번호 7의 163 내지 199번 위치의 아미노산 잔기 중에서 C-말단 방향으로 163번 위치의 아미노산 잔기로부터 4 내지 37개의 연속적인 아미노산 잔기를 갖는 아미노산 서열을 포함하며;
Z3은 서열번호 8의 115 내지 220번 위치의 아미노산 잔기 중에서 N-말단 방향으로 220번 위치의 아미노산 잔기로부터 71 내지 106개의 연속적인 아미노산 잔기를 갖는 아미노산 서열을 포함하고;
Z4는 서열번호 8의 221 내지 327번 위치의 아미노산 잔기 중에서 C-말단 방향으로 221번 위치의 아미노산 잔기로부터 80 내지 107개의 연속적인 아미노산 잔기를 갖는 아미노산 서열을 포함한다.
일부 양상에서, 본 명세서에 개시된 Fc 영역은 서열번호 9(hyFc), 서열번호 10(hyFcM1), 서열번호 11(hyFcM2), 서열번호 12(hyFcM3) 또는 서열번호 13(hyFcM4)의 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 일부 양상에서, Fc 영역은 서열번호 14의 아미노산 서열(비-용해성 마우스 Fc)을 포함할 수 있다.
본 개시내용과 함께 사용될 수 있는 Fc 영역의 다른 비제한적인 예는 미국 특허 제7,867,491호에 기재되어 있으며, 상기 특허는 본 명세서에 전문이 참조에 의해 원용된다.
일부 양상에서, 본 명세서에 개시된 IL-7 융합 단백질은 올리고펩타이드 및 반감기 연장 모이어티를 둘 다 포함한다.
일부 양상에서, IL-7 단백질은 알부민, 이의 변이체 또는 단편에 융합될 수 있다. IL-7 알부민 융합 단백질의 예는 국제 출원 공개 제WO 2011/124718 A1호에서 찾을 수 있다. 일부 양상에서, IL-7 단백질은, 선택적으로 가요성 링커에 의해, pre-pro-B-세포 성장 자극 인자(pre-pro-B cell Growth Stimulating Factor; PPBSF)에 융합된다. US 2002/0058791A1을 참조한다. 일부 양상에서, 개시내용에 유용한 IL-7 단백질은 특정 3차원 구조를 갖는 IL-7 컨포머(conformer)이다. US 2005/0249701 A1을 참조한다. 일부 양상에서, IL-7 단백질은 Ig 쇄에 융합될 수 있으며, 여기서 IL-7 단백질의 아미노산 잔기 70 및 91번은 글리코실화되고 IL-7 단백질의 아미노산 잔기 116번은 비-글리코실화된다. US 7,323,549 B2를 참조한다. 일부 양상에서, 잠재적인 T-세포 에피토프를 포함하지 않는(이에 의해 항-IL-7 T-세포 반응을 감소시킴) IL-7 단백질이 또한 본 개시내용에 사용될 수 있다. US 2006/0141581 A1을 참조한다. 일부 양상에서, 카복시-말단 나선 D 영역에서 하나 이상의 아미노산 잔기 돌연변이를 갖는 IL-7 단백질이 본 개시내용에 사용될 수 있다. IL-7 돌연변이체는 수용체에 대한 더 낮은 결합 친화성에도 불구하고 IL-7R 부분 효능제로서 작용할 수 있다. US 2005/0054054A1을 참조한다. 상기 열거된 특허 또는 간행물에 기재된 임의의 IL-7 단백질은 본 명세서에 전문이 참조에 의해 원용된다.
추가적으로, 본 개시내용에 유용한 추가적인 IL-7 단백질의 비제한적인 예는 US 7708985, US 8034327, US 8153114, US 7589179, US 7323549, US 7960514, US 8338575, US 7118754, US 7488482, US 7670607, US 6730512, WO0017362, GB2434578A, WO 2010/020766 A2, WO91/01143, 문헌[Beq et al., Blood, vol. 114 (4), 816, 23 July 2009, Kang et al., J. Virol. Doi:10.1128/JVI.02768-15, Martin et al., Blood, vol. 121 (22), 4484, May 30, 2013, McBride et al., Acta Oncologica, 34:3, 447-451, July 8, 2009, 및 Xu et al., Cancer Science, 109: 279-288, 2018]에 기재되어 있으며, 이들은 본 명세서에 전문이 참조에 의해 원용된다.
일부 양상에서, 본 명세서에 개시된 올리고펩타이드는 IL-7 또는 이의 변이체의 N-말단 영역에 직접 연결된다. 일부 양상에서, 올리고펩타이드는 링커를 통해 N-말단 영역에 연결된다. 일부 양상에서, 본 명세서에 개시된 반감기 연장 모이어티는 IL-7 또는 이의 변이체의 C-말단 영역에 직접 연결된다. 특정 양상에서, 반감기 연장 모이어티는 링커를 통해 C-말단 영역에 연결된다. 일부 양상에서, 링커는 펩타이드 링커이다. 특정 양상에서, 펩타이드 링커는 Gly 및 Ser 잔기로 이루어진 10 내지 20개 아미노산 잔기의 펩타이드를 포함한다. 일부 양상에서, 링커는 알부민 링커이다. 일부 양상에서, 링커는 화학 결합이다. 특정 양상에서, 화학 결합은 이황화 결합, 다이아민 결합, 설파이드-아민 결합, 카복시-아민 결합, 에스터 결합, 공유 결합 또는 이들의 조합을 포함한다. 링커가 펩타이드 링커일 때, 일부 양상에서 연결은 임의의 연결 영역에서 일어날 수 있다. 이들은 당업계에 공지된 가교결합제를 사용하여 커플링될 수 있다. 일부 양상에서, 가교결합제의 예는 N-하이드록시 석신이미드 에스터, 예컨대, 1,1-비스(다이아조아세틸)-2-페닐에탄, 글루타르알데하이드, 및 4-아지도살리실산; 다이석신이미딜 에스터, 예컨대, 3,3'-다이티오비스(석신이미딜 프로피오네이트), 및 이작용성 말레이미드, 예컨대, 비스-N말레이미도-1,8-옥탄을 포함한 이미도 에스터를 포함할 수 있지만 이에 제한되지 않는다.
일부 양상에서, 본 명세서에 개시된 IL-7 융합 단백질의 IL-7(또는 이의 변이체)는 서열번호 15 내지 20에 제시된 아미노산 서열과 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 98% 또는 적어도 99% 동일한 아미노 서열을 포함한다. 특정 양상에서, 본 명세서에 개시된 IL-7 융합 단백질의 IL-7(또는 이의 변이체)는 서열번호 15 내지 20에 제시된 아미노산 서열을 포함한다.
일부 양상에서, IL-7 융합 단백질은 IL-7의 활성 또는 이의 유사한 활성을 갖는 폴리펩타이드를 포함하는 제1 도메인; 메티오닌, 글리신 또는 이들의 조합으로 이루어진 1 내지 10개 아미노산 잔기를 갖는 아미노산 서열을 포함하는 제2 도메인; 및 제1 도메인의 C-말단에 커플링된 변형된 면역글로불린의 Fc 영역인 제3 도메인을 포함한다.
일부 양상에서, 본 방법과 함께 사용될 수 있는 IL-7 융합 단백질은 서열번호 21 내지 25에 제시된 아미노산 서열과 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 98% 또는 적어도 99% 동일한 아미노 서열을 포함한다. 특정 양상에서, 본 개시내용의 IL-7 융합 단백질은 서열번호 21 내지 25에 제시된 아미노산 서열을 포함한다. 특정 양상에서, 본 명세서에 개시된 IL-7 융합 단백질은 서열번호 26 및 27에 제시된 아미노산 서열을 포함한다.
IV. 핵산, 벡터, 숙주 세포
본 명세서에 기재된 추가 양상은 본 명세서에 기재된 치료제(예를 들어, IL-7 단백질)를 인코딩하는 하나 이상의 핵산 분자에 관한 것이다. 핵산은 전체 세포, 세포 용해물 또는 부분적으로 정제된 또는 실질적으로 순수한 형태로 존재할 수 있다. 핵산은 알칼리/SDS 처리, CsCl 밴딩, 컬럼 크로마토그래피, 제한 효소, 아가로스 겔 전기영동 및 당업계에 널리 공지된 다른 기법을 포함한 표준 기법에 의해, 다른 세포 성분 또는 다른 오염물질, 예를 들어 다른 세포 핵산(예를 들어, 다른 염색체 DNA, 예를 들어 사실상 단리된 DNA에 연결된 염색체 DNA) 또는 단백질로부터 정제될 때 "단리"되거나 "실질적으로 순수하게 된다". 문헌[F. Ausubel, et al., ed. (1987) Current Protocols in Molecular Biology, Greene Publishing and Wiley Interscience, New York]을 참조한다. 본 명세서에 기재된 핵산은, 예를 들어 DNA 또는 RNA일 수 있고 인트론 서열을 포함할 수 있거나 포함할 수 없다. 특정 양상에서, 핵산은 cDNA 분자이다. 본 명세서에 기재된 핵산은 당업계에 공지진 표준 분자 생물학 기법을 사용하여 얻어질 수 있다.
본 명세서에 개시된 특정 핵산 분자는 (예를 들어, 본 명세서에 개시된) IL-7 단백질을 암호화하는 것이다. 본 명세서에 개시된 IL-7 단백질을 암호화하는 예시적인 핵산 서열은 서열번호 29 내지 39에 제시되어 있다.
일부 양상에서, 본 개시내용은 본 명세서에 개시된 치료제(예를 들어, IL-7 단백질)를 암호화하는 단리된 핵산 분자를 포함하는 벡터를 제공한다. 일부 양상에서, 벡터는 유전자 요법에 사용될 수 있다.
(예를 들어, 인간에서) 유전자 요법으로서 사용될 때, 본 명세서에 개시된 치료제(예를 들어, IL-7 단백질)를 암호화하는 핵산은 0.1㎎ 내지 200㎎ 범위의 투여량으로 투여될 수 있다. 특정 양상에서, 투여량은 0.6㎎ 내지 100㎎ 범위이다. 특정 양상에서, 투여량은 1.2㎎ 내지 50㎎ 범위이다.
본 개시내용에 적합한 벡터는 발현 벡터, 바이러스 벡터, 및 플라스미드 벡터를 포함한다. 일부 양상에서, 벡터는 바이러스 벡터이다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 발현 벡터는 삽입된 암호 서열의 전사 및 번역에 필요한 요소 또는 RNA 바이러스 벡터의 경우에 적절한 숙주 세포에 도입될 때 복제 및 번역에 필요한 요소를 포함하는 임의의 핵산 작제물을 지칭한다. 발현 벡터는 플라스미드, 파지미드, 바이러스, 및 이들의 유도체를 포함할 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 바이러스 벡터는, 레트로바이러스, 예컨대, 몰로니 뮤린 백혈병 바이러스, 하비 뮤린 육종 바이러스, 뮤린 유선 종양 바이러스, 및 라우스 육종 바이러스; 렌티바이러스; 아데노바이러스; 아데노-연관 바이러스; SV40-유형 바이러스; 폴리오마바이러스; 엡스타인-바 바이러스; 유두종 바이러스; 헤르페스 바이러스; 백시니아바이러스; 폴리오바이러스; 및 RNA 바이러스, 예컨대, 레트로바이러스와 같은 바이러스 유래의 핵산 서열을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 당업계에 널리 공지된 다른 벡터를 용이하게 이용할 수 있다. 특정 바이러스 벡터는 비-필수 유전자가 관심이 있는 유전자로 대체된 비-세포변성 진핵 바이러스를 기반으로 한다. 비-세포변성 바이러스는 레트로바이러스를 포함하며, 이의 생활주기는 게놈 바이러스 RNA를 DNA로 역전사한 후 숙주 세포 DNA로의 후속 프로바이러스(proviral) 통합을 포함한다.
일부 양상에서, 벡터는 아데노-연관 바이러스로부터 유래된다. 일부 양상에서, 벡터는 렌티바이러스로부터 유래된다. 렌티바이러스 벡터의 예는 WO9931251, W09712622, W09817815, W09817816, 및 WO9818934에 개시되어 있으며, 이들 각각은 본 명세서에 전문이 참조에 의해 원용된다.
다른 벡터는 플라스미드 벡터를 포함한다. 플라스미드 벡터는 당업계에 광범위하게 기재되었으며, 당업자에게 널리 공지되어 있다. 예를 들어, 문헌[Sambrook et al., Molecular Cloning: A Laboratory Manual, Second Edition, Cold Spring Harbor Laboratory Press, 1989]을 참조한다. 지난 몇 년 동안, 플라스미드 벡터는 숙주 게놈 내에서 복제하고 통합하는 것이 불가능하기 때문에, 생체 내에서 유전자를 세포에 전달하는 데 특이 유리한 것으로 밝혀졌다. 그러나, 숙주 세포에 적합한 프로모터를 갖는 이러한 플라스미드는 플라스미드 내에 작동 가능하게 암호화된 유전자로부터 펩타이드를 발현할 수 있다. 상업적 공급업체로부터 일반적으로 사용되는 일부 플라스미드는 pBR322, pUC18, pUC19, 다양한 pcDNA 플라스미드, pRC/CMV, 다양한 pCMV 플라스미드, pSV40, 및 피블루스크립트(pBlueScript)를 포함한다. 구체적인 플라스미드의 추가적인 예는 pcDNA3.1, 카탈로그 번호 V79020; pcDNA3.1/hygro, 카탈로그 번호 V87020; pcDNA4/myc-His, 카탈로그 번호 V86320; 및 pBudCE4.1, 카탈로그 번호 V53220을 포함하며, 이들 모두 인비트로젠사(Invitrogen; 미국 캘리포니아주 칼스배드 소재)의 것이다. 다른 플라스미드는 당업자에게 잘 알려져 있다. 추가적으로, 플라스미드는 표준 분자 생물학 기법을 사용하여 맞춤 설계되어 DNA의 특정 단편을 제거하고/하거나 추가할 수 있다.
또한 본 명세서에 개시된 치료제(예를 들어, IL-7 단백질)의 제조 방법이 본 개시내용에 포함된다. 일부 양상에서, 이와 같은 방법은 치료제를 암호화하는 핵산 분자, 예를 들어 서열번호 29 내지 39를 포함하는 세포에서 치료제(예를 들어, IL-7 단백질)를 발현하는 단계를 포함할 수 있다. 본 명세서에 개시된 IL-7 단백질을 제조하는 방법에 관한 추가적인 상세 내용은, 예를 들어, WO 2016/200219에 제공되어 있으며, 이는 본 명세서에 전문이 참고로 포함된다. 이러한 뉴클레오타이드 서열을 포함하는 숙주 세포가 본 명세서에 포함된다. 사용될 수 있는 숙주 세포의 비제한적인 예는 무한증식 하이브리도마 세포, NS/0 골수종 세포, 293 세포, 중국 햄스터 난소(CHO) 세포, 헬라(HeLa) 세포, 인간 양수-유래 세포(CapT 세포), COS 세포 또는 이들의 조합을 포함한다.
V. 약제학적 조성물
생리학적으로 허용 가능한 담체, 부형제 또는 안정화제 중 원하는 정도의 순도를 가지는 하나 이상의 치료제(예를 들어, IL-7 단백질 및/또는 표준 치료)를 포함하는 조성물이 본 명세서에서 추가로 제공된다(Remington's Pharmaceutical Sciences (1990) Mack Publishing Co., Easton, PA). 일부 양상에서, 본 명세서에 개시된 조성물은 IL-7 단백질을 포함한다. 본 명세서에 개시된 바와 같이, 이러한 조성물은 다른 조성물(예를 들어, 추가적인 치료제, 표준 치료를 포함함)과 조합하여 사용될 수 있다. 일부 양상에서, 본 명세서에 개시된 조성물은 IL-7 단백질 및 추가적인 치료제(예를 들어, 표준 치료) 둘 다를 포함할 수 있다.
허용 가능한 담체, 부형제 또는 안정화제는 이용되는 투여량 및 농도에서 수용체에 대하여 무독성이며, 완충액, 예컨대, 포스페이트, 시트레이트, 및 다른 유기산; 아스코르브산 및 메티오닌을 포함하는 항산화제; 방부제(예컨대, 옥타데실다이메틸벤질 암모늄 클로라이드; 헥사메토늄 클로라이드; 벤잘코늄 클로라이드, 벤제토늄 클로라이드; 페놀, 뷰틸 또는 벤질 알코올; 알킬 파라벤, 예컨대, 메틸 또는 프로필 파라벤; 카테콜; 레조르시놀; 사이클로헥산올; 3-펜탄올; 및 m-크레졸); 저분자량(약 10개 잔기 미만) 폴리펩타이드; 단백질, 예컨대, 혈청 알부민, 젤라틴 또는 면역글로불린; 친수성 중합체, 예컨대, 폴리비닐피롤리돈; 아미노산, 예컨대, 글리신, 글루타민, 아스파라긴, 히스티딘, 아르기닌 또는 리신; 글루코스, 만노스 또는 덱스트린을 포함하는 단당류, 이당류, 및 다른 탄수화물; 킬레이트제, 예컨대, EDTA; 당, 예컨대, 수크로스, 만니톨, 트레할로스 또는 솔비톨; 염-형성 반대 이온, 예컨대, 나트륨; 금속 착물(예를 들어, Zn-단백질 착물); 및/또는 비이온성 계면활성제, 예컨대, TWEEN®, PLURONICS® 또는 폴리에틸렌 글라이콜(PEG)을 포함한다.
일부 양상에서, 본 명세서에 개시된 조성물은 증량제, 안정화제, 계면활성제, 완충제 또는 이들의 조합물로부터 선택되는 하나 이상의 추가적인 성분을 포함한다.
본 개시내용에 유용한 완충제는 또 다른 산 또는 염기의 첨가 후 선택된 값 근처에서 용액의 산도(pH)를 유지하는 데 사용되는 약산 또는 약염기일 수 있다. 적합한 완충제는 조성물의 pH 제어를 유지함으로써 약제학적 조성물의 안정성을 최대화할 수 있다. 적합한 완충제는 또한 생리학적 호환성을 보장하거나 용해도를 최적화할 수 있다. 레올로지, 점도 및 기타 특성은 또한 조성물의 pH에 따라 달라질 수 있다. 일반적인 완충제는 Tris 완충액, Tris-Cl 완충액, 히스티딘 완충액, TAE 완충액, HEPES 완충액, TBE 완충액, 인산나트륨 완충액, MES 완충액, 암모늄 설페이트 완충액, 인산칼륨 완충액, 포타슘 티오사이아네이트 완충액, 석시네이트 완충액, 타트레이트 완충액, DIPSO 완충액, HEPPSO 완충액, POPSO 완충액, PIPES 완충액, PBS 완충액, MOPS 완충액, 아세테이트 완충액, 포스페이트 완충액, 카코딜레이트 완충액, 글리신 완충액, 설페이트 완충액, 이미다졸 완충액, 구아니딘 하이드로클로라이드 완충액, 포스페이트-시트레이트 완충액, 보레이트 완충액, 말로네이트 완충액, 3-피콜린 완충액, 2-피콜린 완충액, 4-피콜린 완충액, 3,5-루티딘 완충액, 3,4-루티딘 완충액, 2,4-루티딘 완충액, Aces, 다이에틸말로네이트 완충액, N-메틸이미다졸 완충액, 1,2-다이메틸이미다졸 완충액, TAPS 완충액, 비스-Tris 완충액, L-아르기닌 완충액, 락테이트 완충액, 글라이콜레이트 완충액 또는 이들의 조합물을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.
일부 양상에서, 본 명세서에 개시된 조성물은 증량제를 더 포함한다. 증량제는 생성물에 부피 및 질량을 추가하고, 이에 의해 이의 정확한 계량 및 취급을 용이하게 하기 위해 의약품에 첨가될 수 있다. 본 개시내용과 함께 사용될 수 있는 증량제는 염화나트륨(NaCl), 만니톨, 글리신, 알라닌 또는 이들의 조합물을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.
일부 양상에서, 본 명세서에 개시된 조성물은 또한 안정화제를 포함할 수 있다. 본 개시내용과 함께 사용될 수 있는 안정화제의 비제한적인 예는 수크로스, 트레할로스, 라피노스, 아르기닌 또는 이들의 조합물을 포함한다.
일부 양상에서, 본 명세서에 개시된 조성물은 계면활성제를 포함한다. 특정 양상에서, 계면활성제는 알킬 에톡실레이트, 노닐페놀 에톡실레이트, 아민 에톡실레이트, 폴리에틸렌 옥사이드, 폴리프로필렌 옥사이드, 지방 알코올, 예컨대, 세틸 알코올 또는 올레일 알코올, 코카미드 MEA, 코카미드 DEA, 폴리솔베이트, 도데실 다이메틸아민 옥사이드 또는 이들의 조합물로부터 선택될 수 있다. 일부 양상에서, 계면활성제는 폴리솔베이트 20 또는 폴리솔베이트 80이다.
일부 양상에서, 본 명세서에 개시된 IL-7 단백질은 (a) 기초 완충액, (b) 당, 및 (c) 계면활성제를 포함하는 조성물로 제형화된다. 특정 양상에서, 기초 완충액은 히스티딘-아세테이트 또는 소듐 시트레이트를 포함한다. 일부 양상에서, 기초 완충액은 약 10 내지 약 50nM의 농도이다. 일부 양상에서, 당은 수크로스, 트레할로스, 덱스트로스 또는 이들의 조합을 포함한다. 일부 양상에서, 당은 약 2.5 내지 약 5.0w/v%의 농도로 존재한다. 특정 양상에서, 계면활성제는 폴리솔베이트, 폴리옥시에틸렌 알킬 에터, 폴리옥시에틸렌 스테아레이트, 알킬 설페이트, 폴리비닐 피리돈, 폴록사머 또는 이들의 조합물로부터 선택된다. 일부 양상에서, 계면활성제는 약 0.05% 내지 약 6.0 w/v%의 농도이다.
일부 양상에서, 본 명세서에 개시된 조성물(예를 들어, IL-7 단백질 및/또는 추가적인 치료제를 포함함)은 아미노산을 추가로 포함한다. 특정 양상에서, 아미노산은 아르기닌, 글루타메이트, 글리신, 히스티딘 또는 이들의 조합으로부터 선택된다. 특정 양상에서, 조성물은 당 알코올을 더 포함한다. 당 알코올의 비제한적인 예는 솔비톨, 자일리톨, 말티톨, 만니톨 또는 이들의 조합물을 포함한다.
일부 양상에서, 본 명세서에 개시된 IL-7 단백질은 (a) 소듐 시트레이트(예를 들어, 약 20mM), (b) 수크로스(예를 들어, 약 5%), (c) 솔비톨(예를 들어, 약 1.5%), 및 (d) Tween 80(예를 들어, 약 0.05%)을 포함하는 조성물로 제형화된다.
일부 양상에서, 본 개시내용의 IL-7 단백질은 WO 2017/078385 A1에 기재된 바와 같이 제형화되며, 이는 본 명세서에 전문이 포함된다.
약제학적 조성물은 대상체에 대한 임의의 투여 경로용으로 제형화될 수 있다. 투여 경로의 구체적인 예는 근육내로, 피하, 안구, 정맥내, 복강내, 피내, 안와내, 대뇌내, 두개내, 척수내, 심실내, 척추강내, 수조내, 피막내 또는 종양내 투여를 포함한다. 피하, 근육내로 또는 정맥내 주사를 특징으로 하는 비경구 투여도 또한 본 명세서에서 고려된다. 일부 양상에서, IL-7 단백질 및 추가적인 치료제(예를 들어, 표준 치료)는 동일한 투여 경로를 사용하여 투여된다. 일부 양상에서, IL-7 단백질 및 추가적인 치료제(예를 들어, 표준 치료)는 상이한 투여 경로를 사용하여 투여된다.
주사제는 액체 용액 또는 현탁액, 주사 전에 액체 중 용액 또는 현탁액에 적합한 고체 형태 또는 에멀션으로서 통상적인 형태로 제조될 수 있다. 주사제, 용액 및 에멀션은 또한 하나 이상의 부형제를 포함한다. 적합한 부형제는, 예를 들어 물, 식염수, 덱스트로스, 글리세롤 또는 에탄올이다. 추가적으로, 원하는 경우, 투여되는 약제학적 조성물은 또한 소량의 무독성 보조 물질, 예컨대, 습윤제 또는 유화제, pH 완충제, 안정화제, 용해도 향상제, 및 예를 들어 소듐 아세테이트, 솔비탄 모노라우레이트, 트라이에탄올아민 올레에이트 및 사이클로덱스트린과 같은 이와 같은 기타 작용제를 포함할 수 있다.
비경구 제제에 사용되는 약제학적으로 허용 가능한 담체는 수성 비히클, 비수성 비히클, 항균제, 등장화제, 완충액, 항산화제, 국소마취제, 현탁화제 및 분산제, 유화제, 금속이온봉쇄제 또는 킬레이트제 및 기타 약제학적으로 허용 가능한 물질을 포함한다. 수성 비히클의 예는 염화나트륨 주사제, 링거 주사제, 등장성 덱스트로스 주사제, 멸균수 주사제, 덱스트로스 및 젖산 링거 주사제를 포함한다. 비수성 비경구용 비히클은 식물성 기원의 고정유, 면실유, 옥수수유, 참기름 및 땅콩유를 포함한다. 페놀 또는 크레졸, 수은, 벤질 알코올, 클로로부탄올, 메틸 및 프로필 p-하이드록시벤조산 에스터, 티메로살, 벤잘코늄 클로라이드 및 벤제토늄 클로라이드를 포함하는 정균 또는 정진균 농도의 항균제가 다회 용량 용기에 포장된 비경구 제제에 첨가될 수 있다. 등장화제는 염화나트륨 및 덱스트로스를 포함한다. 완충액은 포스페이트 및 시트레이트를 포함한다. 항산화제는 소듐 바이설페이트를 포함한다. 국소마취제는 프로카인 하이드로클로라이드를 포함한다. 현탁화제 및 분산제는 소듐 카복시메틸셀룰로스, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 및 폴리비닐피롤리돈을 포함한다. 유화제는 폴리솔베이트 80(TWEEN® 80)을 포함한다. 금속 이온의 금속이온봉쇄제(sequestering agent) 또는 킬레이트제는 EDTA를 포함한다. 약제학적 담체는 또한 수혼화성 비히클용 에틸 알코올, 폴리에틸렌 글라이콜 및 프로필렌 글라이콜; 및 pH 조정을 위한 수산화나트륨, 염산, 시트르산 또는 락트산을 포함한다.
비경구 투여용 제제는 주사용 멸균 용액, 사용 직전에 용매와 조합될 준비가 된 멸균 건조 가용성 생성물, 예컨대, 동결건조 분말(피하주사용 정제를 포함함), 주사용 멸균 현탁액, 사용 직전에 비히클과 조합될 준비가 된 멸균 건조 불용성 생성물 및 멸균 에멀션을 포함한다. 용액은 수성 또는 비수성일 수 있다.
정맥내로 투여되는 경우, 적합한 담체는 생리 식염수 또는 포스페이트 완충 식염수(PBS), 및 증점제 및 가용화제, 예컨대, 글루코스, 폴리에틸렌 글라이콜, 및 폴리프로필렌 글라이콜 및 이들의 혼합물을 포함하는 용액을 포함한다.
국소 및 전신 투여에 대해 기재된 바와 같이 항체를 포함하는 국부용 혼합물이 제조된다. 생성된 혼합물은 용액, 현탁액, 에멀션 등일 수 있고 크림, 겔, 연고, 에멀션, 용액, 엘릭서, 로션, 현탁액, 팅크, 페이스트, 폼, 에어로졸, 관주(irrigation), 스프레이, 좌약, 붕대, 피부 패치 또는 국부 투여에 적합한 임의의 다른 제형일 수 있다.
본 명세서에 기재된 치료제(예를 들어, IL-7 단백질)는 흡입과 같은 국부 적용을 위한 에어로졸로서 제형화될 수 있다(예를 들어, 미국 특허 제4,044,126호, 제4,414,209호 및 제4,364,923호를 참조하며, 이들 특허는 염증성 질환, 특히 천식의 치료에 유용한 스테로이드의 전달을 위한 에어로졸을 기재함). 기도에 투여하기 위한 이러한 제형은 네뷸라이저용 에어로졸 또는 용액의 형태 또는 흡입제용 미세 분말로서 단독으로 또는 락토스와 같은 불활성 담체와 조합된 것일 수 있다. 이와 같은 경우에, 제형의 입자는 일 양상에서 직경이 50 마이크론 미만, 일 양상에서 10 마이크론 미만일 것이다.
본 명세서에 개시된 치료제(예를 들어, IL-7 단백질)는 국소 또는 국부 도포용, 예컨대, 겔, 크림, 및 로션 형태로 피부 및 점막, 예컨대, 눈에의 국부 도포용, 및 눈에의 도포 또는 수조내 또는 척추내 적용을 위해 제형화될 수 있다. 국부 투여는 경피 전달 및 또한 눈 또는 점막으로의 투여 또는 흡입 치료법 용으로 고려된다. 또한 항체의 비강 용액은 단독으로 또는 다른 약제학적으로 허용 가능한 부형제와 조합하여 투여될 수 있다.
이온영동 및 전기영동 장치를 포함하는 경피 패치는 당업자에게 잘 알려져 있으며, 항체를 투여하는 데 사용될 수 있다. 예를 들어, 이와 같은 패치는 미국 특허 제6,267,983호, 제6,261,595호, 제6,256,533호, 제6,167,301호, 제6,024,975호, 제6,010715호, 제5,985,317호, 제5,983,134호, 제5,948,433호 및 제5,860,957호에 개시되어 있으며, 이들 각각은 본 명세서에 전문이 참조에 의해 원용된다.
특정 양상에서, 본 명세서에 기재된 치료제(예를 들어, IL-7 단백질)를 포함하는 약제학적 조성물은 동결건조된 분말이며, 상기 동결건조된 분말은 용액, 에멀션 및 다른 혼합물로서 투여를 위해 재구성될 수 있다. 이는 또한 고체 또는 겔로서 재구성 및 제형화될 수 있다. 동결건조된 분말은 본 명세서에 기재된 항체 또는 이의 항원-결합 부분 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 유도체를 적합한 용매 중에 용해시킴으로써 제조된다. 일부 양상에서, 동결건조된 분말은 멸균된다. 용매는 분말로부터 제조되는 재구성된 용액 또는 분말의 안정성 또는 다른 약리학적 성분을 개선시키는 부형제를 포함할 수 있다. 사용될 수 있는 부형제는 덱스트로스, 솔비톨, 프럭토스, 옥수수시럽, 자일리톨, 글리세린, 글루코스, 수크로스 또는 다른 적합한 작용제를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 용매는 또한 완충액, 예컨대, 시트레이트, 소듐 또는 포타슘 포스페이트 또는 일 양상에서 거의 중성 pH에서 당업자에게 공지된 다른 이와 같은 완충액을 포함할 수 있다. 용액의 후속 멸균 여과 후 당업자에게 공지된 표준 조건 하에서 동결건조하여 원하는 제형을 제공한다. 일부 양상에서, 생성된 용액은 동결건조를 위해 바이알에 배분될 수 있다. 각각의 바이알은 단일 투여량 또는 다회 투여량의 화합물을 포함할 수 있다. 동결건조된 분말은 적절한 조건, 예컨대, 약 4℃ 내지 실온 하에서 저장될 수 있다.
이러한 동결건조된 분말을 주사용수로 재구성하는 것은 비경구 투여에서 사용하기 위한 제형을 제공한다. 재구성을 위해, 동결건조된 분말은 멸균수 또는 기타 적합한 담체에 첨가된다.
본 명세서에서 제공되는 조성물은 또한 치료될 대상체의 특정 조직, 수용체, 또는 신체의 다른 부위를 표적으로 하도록 제형화될 수 있다. 이와 같은 다수의 표적화 방법은 당업자에게 잘 알려져 있다. 이와 같은 모든 표적화 방법은 본 조성물에 사용하기 위해 본 명세서에서 고려된다. 표적화 방법의 비제한적인 예는, 예를 들어 미국 특허 제6,316,652호, 제6,274,552호, 제6,271,359호, 제6,253,872호, 제6,139,865호, 제6,131,570호, 제6,120,751호, 제6,071,495호, 제6,060,082호, 제6,048,736호, 제6,039,975호, 제6,004,534호, 제5,985,307호, 제5,972,366호, 제5,900,252호, 제5,840,674호, 제5,759,542호 및 제5,709,874호를 참조하며, 이들 각각은 이들의 전문이 참조에 의해 본 명세서에 포함된다.
생체내 투여에 사용될 조성물은 멸균될 수 있다. 이는, 예를 들어 멸균 여과막을 통한 여과에 의해 용이하게 달성된다.
본 개시내용을 읽을 때 많은 변이 및 균등물이 당업자에게 명백하게 될 것이므로, 하기 실시예는 단지 예시적일 뿐이며, 어떠한 방식으로도 본 개시내용의 범주를 제한하는 것으로 해석되어서는 안 된다.
실시예
실시예 1: SARS-CoV-2 감염에 대한 IL-7 단백질 투여의 효과의 분석
SARS-CoV-2(COVID-19) 감염에 대한 효과 평가를 시작하기 위해, (예를 들어, 본 명세서에 기재된) 장기간 작용 IL-7 단백질을 K18-hACE2 넉-인 마우스에게 투여하고, 체중 및 생존을 다양한 시점에 모니터링하였다. 사용된 구체적인 물질 및 방법을 하기에 기재한다.
마우스
9 내지 14주령의 암컷 C57BL/6 K18-hACE2 넉-인 마우스를 잭슨 래보러토리사(Jackson Laboratory)에서 구입하였다. 실험에 사용된 동물의 체중은 18 내지 25g이었다. 마우스를 무작위로 3개의 군으로 나누어 실험에 사용하였다. 모든 마우스는 포항공과대학교(Pohang University of Science and Technology: POSTECH; 대한민국 포항시 소재)의 동물 시설에서 사육되었으며, 국제백신연구소(International Vaccine Institute: IVI; 대한민국 서울 소재)로 옮겨졌다. 모든 마우스 연구는 IVI(IACUC PN 2021-005, ISC-RA-2021-03-09)의 연구 동물 관리 및 사용 위원회(Institutional Animal Care and Use Committee: IACUC) 및 통합안전위원회(Integrative Safety Committee: ISC)의 검토를 거친 후 Animal Biosafety Level 3(ABSL-3) 시설에서 수행되었다. 연구 수행 및 주거는 POSTECH 및 IVI의 지침을 따랐다. 마우스를 12시간 명/암 주기, 제어된 환경 조건 및 특정 병원균이 없는 조건에서 개별적으로 환기되는 케이지에서 유지시켰다. 음식과 물은 자유롭게 접근 가능하였다. 문제가 없는 건강 상태를 가진 마우스만 시험 절차를 위해 선택되었다. 그리고 IACUC 규정에 따라 마우스의 체중이 20%를 초과하게 감소했을 때 안락사를 수행하였다.
IL-7 처리
IL-7 단백질(본 명세서에 기재된 것과 같은 장기간 작용)을 제형 완충액으로 희석하고 동물당 5mg/kg으로 근육내 주사를 통해 마우스에게 투여하였다. 코로나바이러스 감염 7일 전 또는 코로나바이러스 감염 6시간 후에 IL-7 단백질을 투여하였다. 감염 6시간 후 대조군에게 제형 완충액을 투여하였다. 도 1A 및 도 1B 참조.
SARS-CoV-2 바이러스
SARS-CoV-2 바이러스(NCCP 43326(BetaCoV/Korea/KCDC03/2020))는 질병관리본부(Korea Centers for Disease Control and Prevention: KCDC)의 국립 병원체 배양원에서 입수하였다. Vero E6 세포를 사용하여 바이러스를 배양하였다.
바이러스 시험감염 모델
마취제의 복강내 투여를 통해 마취 후 제0일에 바이러스 감염을 수행하였다. (마취 케타민 용액 조성: 100mg/kg 케타민(유한사(Yuhan), 한국 소재), 12.5mg/kg 롬푼(바이엘사(Bayer), 독일 소재), PBS(써모사(Thermo), 미국)). 구체적으로, 각각의 마우스를 SARS-CoV-2/BetaCoV/Korea/KCDC03/2020 바이러스 현탁액 1x103개 PFU/30uL로 감염시켰다. 바이러스 감염 후 14일 동안 체중 및 생존 확인과 같은 일상적인 동물 모니터링을 매일 수행하였다.
통계 분석
GraphPad Prism 9 소프트웨어를 사용하여 데이터를 분석하였다. 도 1C에 도시된 체중 분석의 경우, Shapiro-Wilk 검정을 이용하여 정규성 검정 및 대수정규성 검정을 위해 연속변수를 검정하였다. 그런 다음 비모수 검정을 수행하였다. Kruskal-Wallis 단방향 ANOVA 및 Dunn의 사후 검정을 사용하였다. 다중 비교를 위해, 각각의 군의 평균을 대조군의 평균과 비교하였다. 도 1D에 도시된 생존율 분석을 위해서, Kaplan-Meier 생존 곡선을 로그 순위(Mantel-Cox) 시험을 사용하여 평가하였다. 데이터를 평균 ± 평균의 표준 오차(SEM)로 표시하였다. 통계적 유의성의 지표는 다음과 같다; ns p≥ 0.05, * p<0.05, ** p<0.01, *** p<0.001, **** p<0.0001.
결과
도 1C에 도시된 바와 같이, SARS-CoV-2 감염 직후, 대조군 동물(즉, 제형 완충액만 투여)은 상당한 체중 감소(감염 후 제5일에 약 20% 감소)를 나타내었고, 감염 후 약 10일까지 정상으로 복귀되었다. 감염 후 6시간에 장기간 작용 IL-7 단백질을 제공받은 동물에서 체중 감소가 또한 존재하였지만 회복은 대조군 동물에 비해 훨씬 빨랐다(예를 들어, 감염 후 제8일 참조). 그리고, 감염 7일 전에 IL-7 단백질을 투여했을 때, 동물은 실험 기간 내내 최소한의 체중 감소를 나타내었다.
유사하게, 감염 전에 IL-7 단백질을 제공받은 동물에서 증가된 생존이 관찰되었다(도 1D). 감염 후 6시간에 IL-7 단백질을 투여했을 때 SARS-CoV-2 감염 전에 IL-7 단백질을 제공받은 동물에 비해 생존율이 감소하였다. 그러나, 대조군에 비해, 감염 후 IL-7 단백질을 제공받은 동물에서 생존율이 유의하게 더 높았다.
종합하면, 상기 데이터는 본 명세서에 기재된 장기간 작용 IL-7 단백질이 치료 효과를 가질 수 있고 SARS-CoV-2 감염 치료에 유용할 수 있음을 입증한다.
실시예 2: SARS-CoV-2에 대한 IL-7 단백질 투여의 효과를 평가하는 I상 연구
인간 대상체에서 SARS-CoV-2(COVID-19) 감염에 대한 장기간 작용 IL-7 단백질의 효과를 평가하기 위해 I상 연구를 수행할 것이다. 본 연구는 처음에 IL-7 단백질의 3가지의 상이한 용량을 시험할 것이다. 안전한 내약 용량이 확립되면, IL-7 단백질의 치료 효능을 추가로 연구하기 위해 이중 맹검 위약 대조 무작위 파일럿 연구를 수행할 것이다.
목적
I상 연구의 주요 목적은 COVID-19 감염 환자에서 IL-7 단백질의 안전성 및 내약성을 평가하는 것일 것이다. 파일럿 연구의 주요 목적은 COVID-19 감염 환자의 절대 림프구 수치(ALC)에 대한 IL-7 단백질의 효과를 시험하는 것일 것이다.
2차 목적은 다음을 포함한다: (i) 비인두, 구인두 또는 타액 SARS-CoV-2 바이러스 로드에 대한 IL-7 단백질의 효과를 평가하기 위해; (ii) IL-7 단백질의 안전성 및 내약성을 추가로 평가하기 위해; 및 (iii) WHO 순위 척도를 사용하여 질환의 임상 증상 및 진행에 대한 IL-7 단백질의 효과를 평가하기 위해.
추가적인 탐구 목적은 다음을 포함한다: (i) T 림프구 하위유형 및 다른 PBMC 하위유형의 변화를 평가하기 위해; (ii) 사이토카인 수준의 변화를 평가하기 위해; (iii) ALC와 바이러스 부하 사이의 연관성을 탐구하기 위해; (iv) ALC와 임상 결과 사이의 연관성을 탐구하기 위해.
연구 설계
본 I상 연구의 개략도를 도 2에 제공한다. 표시된 바와 같이, 적격 대상체는 장기간 작용 IL-7 단백질 또는 위약(증상 발병으로부터 10일 이내에 투여)을 단일 투여(근육내 투여를 통해) 제공받을 것이다. 먼저, IL-7 단백질을 60㎍/㎏(용량 수준 1)의 용량으로 대상체에게 투여하고 잠재적으로 120㎍/㎏(용량 수준 2)의 용량으로 증량시키고, 내약성이 있는 경우 240㎍/㎏의 용량(용량 수준 3)의 용량으로 증량시킬 것이다. 시간마다 3명의 환자 코호트를 용량 수준에서 그리고 엄격한 용량 증량 규칙(하기에 추가 설명됨)에 따라 시험할 것이다. 주어진 코호트에서 각각의 환자의 투여 사이에 최소 72시간이 존재하도록 시차 투여를 설정할 것이다.
I상 연구로부터 안전한 내약 용량이 확인되면, 파일럿 연구를 수행하여 IL-7 단백질의 효능을 시험할 것이다. 대략 30명의 적격 SARS-CoV-2 양성 환자를 1,000개 세포/㎣의 컷오프를 사용하여 기준선 ALC에 의해 계층화할 것이고, 이들에게 1:1 비율로 이중 맹검 무작위 배정하고, IL-7 단백질(아암 A) 또는 위약(위암 B)을 제공할 것이다. 모든 환자는 표준 치료(SOC)를 추가로 제공받을 것이다. 독성을 면밀히 모니터링하고, 예상치 못한 심각한 이상 반응(예를 들어, 사망)의 존재 하에서는 연구를 즉시 중단할 것이다. 예를 들어, 도 2에 도시된 바와 같이, 이 기간 동안 활력 징후를 12시간마다 평가하고, 주사 전, 매일(적어도 제7일±2일까지), 그리고 정기 임상 시험에 의해 제14일 및 제21일에 감별(differential) CBC(ALC 포함) 및 CMP에 대해 혈액을 채취할 것이다. 염증 마커(예를 들어, d-이량체, 페리틴, CRP, LDH)를 주사 전, 제4일 및 제7일(±2일)에 채취할 것이다. 임의의 시점에서 비정상적인 값이 존재하는 경우 염증 마커를 매일 평가할 것이다.
추가로, PCR에 의한 바이러스 부하를 연구 치료 전 기준선에서, 이어서 주사 후 제4일(선택적), 제7일 및 제14일에 비인두, 구인두 또는 타액 면봉에 의해 시험할 것이다. 비인두 면봉 채취를 위해 하나의 콧구멍만 샘플링할 경우 각각의 수집에 동일한 콧구멍을 사용해야 한다. 임상 증상을 의료 기록 검토 및 전화 추적 관찰에 의해 매일 평가할 것이다. WHO 순위 척도(표 1 참조)를 사용하여 기준선 및 제7일, 제14일 및 제21일에 증상 심각도를 측정하고 기준선에서 제7일, 제14일 및 제21일까지의 변화를 평가할 것이다.
약동학(PK) 샘플을 또한 투여 1 내지 2시간 전, 투여 후 6시간(±30분), 투여 후 24시간(±3시간) 및 제7일(±2일), 제14일(±2일) 및 제21일(±3일)에 I상 시험에서 모든 환자에 대해서 수집할 것이다. 추가로, 연구 목적을 위한 PBMC 및 혈청을 위한 혈액을 주사 전(제0일) 및 제7일 및 제14일에 다시 모든 환자(I상 및 파일럿)로부터 수집할 것이다.
마지막으로, 기준선, 제7일, 제14일, 제21일, 제60일 및 제90일에서 I상 및 파일럿 연구 둘 다에서 모든 환자에 대한 항-약물 항체(ADA) 분석을 위해 혈액 샘플을 수집할 것이다. 제90일에 ADA 양성인환자를 항체 수준이 기준선으로 돌아올 때까지 90일마다 모니터링할 것이다. 또한, 중화 항체가 발생한 환자는 치료제뿐만 아니라 내인성 IL-7에 대한 교차 반응성에 대해서도 평가할 것이다.
I상 및 파일럿 연구에 포함될 수 있는 대상체에 대한 주요 포함 및 제외 기준을 표 2(아래)에 제공한다.
Figure pct00003
Figure pct00004
용량 증량 규칙
전체 용량 증량 규칙은 다음과 같다: 현재 용량 수준에서 3명의 환자 코호트에서 DLT가 관찰되지 않으면 연구가 다음으로 더 높은 용량 수준으로 증량될 것이다. 최종 안전 내약 용량에는 총 6명의 환자가 필요하다.
보다 구체적으로, 3명의 환자는 용량 수준 1(즉, 60㎍/kg)에서 IL-7 단백질을 제공받을 것이다. DLT(본 개시내용의 정의 부분 참조)가 관찰되지 않는 경우, 투여는 용량 수준 2(즉, 120㎍/kg)로 증량될 것이다. 하나 이상의 DLT가 관찰되면 연구가 종료될 것이다.
용량 수준 2에서 DLT가 관찰되지 않는 경우, 투여는 용량 수준 3(즉, 240㎍/kg)으로 증량될 것이다. 용량 수준 2에서 하나 이상의 DLT가 관찰되면 용량은 투여는 용량 수준 1로 감량될 것이다. 용량 수준 1에서 3명의 환자의 두 번째 코호트에서 DLT가 관찰되지 않으면 용량 수준 1이 가장 안전한 내약 용량으로 간주된다. 3명 환자의 두 번째 코호트에서 하나 이상의 DLT가 관찰되면 연구가 종료될 것이다.
용량 수준 3에서 DLT가 관찰되지 않으면 3명 환자의 두 번째 코호트를 등록할 것이다. 두 번째 코호트에서 DLT가 관찰되지 않으면 용량 수준 3이 가장 안전한 내약 용량으로 간주된다. 용량 수준 3에 등록된 환자의 첫 번째 또는 두 번째 코호트에서 하나의 DLT가 관찰되는 경우, 투여는 용량 수준 2로 감량될 것이고 프로세스는 동일한 규칙을 따를 것이다.
평가변수
I상 연구의 1차 평가변수는 안전한 내약 용량일 것이다. 독성은 수치 및 백분율로 요약될 것이다. 파일럿 연구의 1차 평가변수는 위약 대조군과 비교하여 IL-7 단백질 처리 아암에서 기준선으로부터 제2주에 ALC 백분율 변화일 것이다. 1차 평가변수 ALC 백분율 변화(ALC%)는 (제2주 ALC/BL ALC -1)*100%로 계산될 것이다. 평균, 중앙값, SD, IQR, 범위를 포함하는 요약 통계는 기준선, 제2주에서의 ALC에 대한 아암 및 ALC%에 의해 제공될 것이다. ALC%는 적절한 경우 Wilcoxn 순위 합계 검정 또는 두 개의 샘플 t-검정에 의해 두 아암 사이에서 비교될 것이다. 각각의 아암 내에서, 짝지워진 ALC 변경은 적절한 경우 Wilcoxon 부호 순위 검정 또는 짝지워진 샘플 t-검정에 의해 0에 대해 시험될 것이다.
2차 평가변수는 SARS-CoV-2 바이러스 부하 PCR 검사 정량적 측정(이용 가능한 경우) 및 여러 시점(제0일, 제7일 및 제14일)에서의 양성 판정, 독성, 기준선에 비해서 치료 후 더 심각한 임상 증상으로 나타나는 질환 진행을 포함한다. 각각의 시점에서의 바이러스 부하 PCR 정량적 측정을 Wilcoxon 부호 순위 검정에 의해 각각의 아암 내의 기준선과 비교할 것이다. 양성 판정을 사용하여 95% 정확한 이항 CI와 함께 PCR 검사에서 양성인 환자의 %를 계산하고, Fisher의 정확 검정을 적용하여 아암 사이의 비율을 비교할 것이다. 이상 반응을 CTCAE(버전 5.0)에 의해 등급 매길 것이다. 이상 반응의 빈도 및 중증도를 자주 발생하는 심각하고 중증인 관심 이벤트를 상세히 설명하는 계수치 및 비율을 사용하여 표로 작성할 것이다.
결과 측정
I상 연구의 1차 결과 측정은 COVID-19 환자에서 IL-7 단백질의 안전성 및 내약성을 포함한다. 파일럿 연구의 주요 결과 측정은 다음을 포함한다: ALC는 제2주(치료 후 14일)에 기준선으로부터 증가한다.
2차 결과 측정은 다음을 포함한다:
1. 연구 치료 후 최대 3주까지 시간에 따른 ALC의 변화;
2. 비인두, 구인두 또는 타액 SARS-CoV-2 바이러스 부하의 기준선에서 제7일까지의 변화(정량적 PCR이 가능한 경우); 또는 PCR 결과 상태(양성 또는 음성)에 의한 참가자의 수(정량적 PCR이 불가능한 경우)[시간 프레임: 기준선에서 제7일까지]. 비인두, 구인두 또는 타액 면봉으로부터의 PCR에 의해서 평가된 바이러스 부하;
3. 비인두, 구인두 또는 타액 SARS-CoV-2 바이러스 부하의 기준선에서 제14일까지의 변화(정량적 PCR이 가능한 경우); 또는 PCR 결과 상태(양성 또는 음성)에 의한 참가자의 수(정량적 PCR이 불가능한 경우)[시간 프레임: 기준선에서 제14일까지]. 비인두, 구인두 또는 타액 면봉으로부터의 PCR에 의해서 평가된 바이러스 부하;
4. 임상적 개선에 대해 WHO 순위 척도에 의해 평가된 COVID-19 증상 중증도[시간 프레임: 기준선에서 제7일, 제14일 및 제21일까지];
5. COVID-19 증상 해결까지의 시간을 임상적 개선에 대해 WHO 순위 척도에 의해 매일 평가할 것이다[시간 프레임: 기준선에서 제21일까지].
6. 치료 관련 이상 반응(TEAE)의 발생률.
이상 반응(AE)
임의의 AE의 중증도를 CTCAE v5를 사용하여 분류할 것이고, AE가 연구 치료제(즉, IL-7 단백질 투여)와 관련되는지 여부를 결정할 것이다. AE가 연구 치료제와 연관된 경우(즉, 치료 긴급 이상 반응(TEAE)), 치료 중단 결정일(조사자가 연구 치료제를 영구적으로 중단하기로 결정한 날짜 또는 대상체가 복용한 연구 치료제의 마지막 용량 날짜 중 늦은 날짜) 이전의 발병일 + 30일(SAE 및 특정 기타 AE의 경우 + 100일)을 가진 이벤트만 고려하고 표로 작성할 것이다.
TEAE를 갖는 대상체의 빈도 및 백분율을 전신 기관 분류 및/또는 치료 아암에 의한 바람직한 용어에 의해 전체 발생률에 대해 표로 작성할 것이다. 관련 TEAE, 심각한 TEAE, 관련된 심각한 TEAE, 고등급 TEAE, 등급 5 TEAE 및 연구 치료 중단을 초래하는 TEAE를 유사하게 요약할 것이다. 대상체에서 각각의 이벤트에 대해 보고된 최악의 중증도별 요약을 또한 제공할 것이다.
실시예 3: SARS-CoV-2 델타 변이체에 대한 IL-7 단백질 투여의 효과의 분석
다른 코로나바이러스에 대한 효과를 추가로 평가하기 위해, SARS-CoV-2의 델타 변이체에 대한 (예를 들어, 본 명세서에 기재된) 장기간 작용 IL-7 단백질의 치료 효과를 평가할 것이다. 예를 들어, 적합한 동물 모델(예를 들어, 실시예 1에 기재된 마우스)을 질병관리본부(KCDC)의 국립 병원체 배양원으로부터의 SARS-CoV-2 변이체(예를 들어, NCCP 43390(hCoV-19/Korea119861/KDCA/2021)로 감염시킬 것이다. IL-7 단백질을 다양한 시점에 동물에게 투여할 것이다: (1) 감염 이전; (2) 감염 이후; 또는 (3) 감염 이전 및 이후 둘 다. 그 다음, IL-7 단백질의 치료 효과를 당업계에 공지된 임의의 적합한 방법(예를 들어, 실시예 1에 기재된 바와 같은 체중 감소 및/또는 생존)을 사용하여 동물에서 평가할 것이다.
실시예 4: SARS-CoV-2 감마 변이체에 대한 IL-7 단백질 투여의 효과의 분석
다른 코로나바이러스에 대한 효과를 추가로 평가하기 위해, SARS-CoV-2의 감마 변이체에 대한 (예를 들어, 본 명세서에 기재된) 장기간 작용 IL-7 단백질의 치료 효과를 평가할 것이다. 예를 들어, 적합한 동물 모델(예를 들어, 실시예 1에 기재된 마우스)을 질병관리본부(KCDC)의 국립 병원체 배양원으로부터의 SARS-CoV-2 변이체(예를 들어, NCCP 43388 (hCoV-19/Korea/KDCA95637/2021)로 감염시킬 것이다. IL-7 단백질을 다양한 시점에 동물에게 투여할 것이다: (1) 감염 이전; (2) 감염 이후; 또는 (3) 감염 이전 및 이후 둘 다. 그 다음, IL-7 단백질의 치료 효과를 당업계에 공지된 임의의 적합한 방법(예를 들어, 실시예 1에 기재된 바와 같은 체중 감소 및/또는 생존)을 사용하여 동물에서 평가할 것이다.
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Artificial Sequence <220> <223> amino acid sequence of modified IL-7(DDD) <400> 19 Asp Asp Asp Asp Cys Asp Ile Glu Gly Lys Asp Gly Lys Gln Tyr Glu 1 5 10 15 Ser Val Leu Met Val Ser Ile Asp Gln Leu Leu Asp Ser Met Lys Glu 20 25 30 Ile Gly Ser Asn Cys Leu Asn Asn Glu Phe Asn Phe Phe Lys Arg His 35 40 45 Ile Cys Asp Ala Asn Lys Glu Gly Met Phe Leu Phe Arg Ala Ala Arg 50 55 60 Lys Leu Arg Gln Phe Leu Lys Met Asn Ser Thr Gly Asp Phe Asp Leu 65 70 75 80 His Leu Leu Lys Val Ser Glu Gly Thr Thr Ile Leu Leu Asn Cys Thr 85 90 95 Gly Gln Val Lys Gly Arg Lys Pro Ala Ala Leu Gly Glu Ala Gln Pro 100 105 110 Thr Lys Ser Leu Glu Glu Asn Lys Ser Leu Lys Glu Gln Lys Lys Leu 115 120 125 Asn Asp Leu Cys Phe Leu Lys Arg Leu Leu Gln Glu Ile Lys Thr Cys 130 135 140 Trp Asn Lys Ile Leu Met Gly Thr Lys Glu His 145 150 155 <210> 20 <211> 156 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> amino acid sequence of modified IL-7(MMMM) <400> 20 Met Met Met Met Asp Cys Asp Ile Glu Gly Lys Asp Gly Lys Gln Tyr 1 5 10 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cttcctgaag 480 agactgctgc aggagatcaa gacctgctgg aacaagatcc tgatgggcac caaggagcac 540 aggaacacag gcagaggcgg cgaggagaag aagaaggaga aggagaagga ggagcaggag 600 gaaagagaga ccaagacccc cgagtgcccc agccacaccc agcccctggg cgtgttcctg 660 ttccctccca agcccaagga caccctgatg atcagcagaa cccccgaggt gacctgcgtg 720 gtcgtggatg tgagccagga agatcccgaa gtgcagttca actggtacgt ggatggcgtg 780 gaagtgcaca acgccaagac caagcccaga gaagagcagt tcaactccac ctacagagtg 840 gtgagcgtgc tgaccgtgct gcaccaggac tggctgaacg gcaaggagta caagtgcaag 900 gtgtccaaca aaggcctgcc cagctccatc gagaagacca tcagcaaagc caaaggccag 960 cccagagaac cccaggtgta caccctgcct cccagccagg aagagatgac caagaaccag 1020 gtgtccctga cctgcctggt gaaaggcttc taccccagcg acatcgccgt ggagtgggaa 1080 agcaacggcc agcccgagaa caattacaag acaacccctc ccgtgctgga tagcgatggc 1140 agcttctttc tgtacagcag actgaccgtg gacaagagca gatggcagga aggcaacgtg 1200 ttcagctgca gcgtgatgca cgaagccctg cacaaccact acacccagaa gagcctgtcc 1260 ctgagcctgg gcaag 1275 <210> 38 <211> 1275 <212> DNA <213> Artificial 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Claims (64)

  1. 코로나바이러스 감염과 연관된 질환 또는 장애의 치료를 필요로 하는 대상체에서 코로나바이러스 감염과 연관된 질환 또는 장애를 치료하는 방법으로서, 상기 대상체에게 유효량의 인터류킨-7(IL-7) 단백질을 투여하는 단계를 포함하되, 상기 IL-7 단백질은 장기간 작용(long-acting) IL-7 단백질인, 방법.
  2. 제1항에 있어서, 상기 코로나바이러스 감염은 WHO 순위 척도(WHO Ordinal Scale)에 의해서 정의된 바와 같은 경증 질환(즉, 4 미만)과 연관되는, 방법.
  3. 제1항에 있어서, 상기 코로나바이러스 감염은 WHO 순위 척도에 의해서 정의된 바와 같은 중증 질환(즉, 5 내지 7)과 연관되는, 방법.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체는 중증 저산소성 호흡 부전(severe hypoxic respiratory failure)을 나타내지 않는, 방법.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 절대 림프구 수치(absolute lymphocyte count: ALC)는 기준 대상체(예를 들어, IL-7 단백질 투여 전의 대상체 또는 IL-7 단백질을 제공받지 않은 상응하는 대상체)에서의 상응하는 값에 비해서 상기 투여 후 상기 대상체에서 증가되는, 방법.
  6. 제5항에 있어서, 상기 ALC는 기준 대상체에서의 상응하는 값에 비해서 적어도 약 1배, 적어도 약 2배, 적어도 약 3배, 적어도 약 4배, 적어도 약 5배, 적어도 약 6배, 적어도 약 7배, 적어도 약 8배, 적어도 약 9배, 적어도 약 10배, 적어도 약 15배, 적어도 약 20배, 적어도 약 25배, 적어도 약 30배, 적어도 약 35배, 적어도 약 40배, 적어도 약 45배 또는 적어도 약 50배 또는 그 초과만큼 증가되는, 방법.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 면역 세포의 총 수는 기준 대상체(예를 들어, IL-7 단백질 투여 전의 대상체 또는 IL-7 단백질을 제공받지 않은 상응하는 대상체)에서의 상응하는 값에 비해서 상기 투여 후 상기 대상체에서 증가되는, 방법.
  8. 제7항에 있어서, 상기 면역 세포의 총 수는 상기 기준 대상체에서의 상응하는 값에 비해서 적어도 약 1배, 적어도 약 2배, 적어도 약 3배, 적어도 약 4배, 적어도 약 5배, 적어도 약 6배, 적어도 약 7배, 적어도 약 8배, 적어도 약 9배, 적어도 약 10배, 적어도 약 15배, 적어도 약 20배, 적어도 약 25배, 적어도 약 30배, 적어도 약 35배, 적어도 약 40배, 적어도 약 45배 또는 적어도 약 50배 또는 그 초과만큼 증가되는, 방법.
  9. 제7항 또는 제8항에 있어서, 상기 면역 세포는 CD4+ T 세포, CD8+ T 세포, NK 세포, B 세포, 점막 연관 불변 T(mucosal associated invariant T: MAIT) 세포, 선천적인 림프 세포(ILC) 또는 이들의 조합을 포함하는, 방법.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 바이러스 부하(viral load)는 기준 대상체(예를 들어, IL-7 단백질 투여 전의 대상체 또는 IL-7 단백질을 제공받지 않은 상응하는 대상체)에서의 상응하는 값에 비해서 상기 투여 후 상기 대상체에서 증가되는, 방법.
  11. 제10항에 있어서, 상기 바이러스 부하는 기준 대상체에서의 상응하는 값에 비해서 적어도 약 5%, 적어도 약 10%, 적어도 약 20%, 적어도 약 30%, 적어도 약 40%, 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70%, 적어도 약 80%, 적어도 약 90% 또는 약 100%만큼 감소되는, 방법.
  12. 코로나바이러스 감염을 앓고 있는 대상체에서 림프구감소증을 치료 및/또는 감소시키는 방법으로서, 상기 대상체에게 유효량의 인터류킨-7(IL-7) 단백질을 투여하는 단계를 포함하되, 상기 IL-7 단백질은 장기간 작용 IL-7 단백질인, 방법.
  13. 제12항에 있어서, 상기 코로나바이러스 감염은 WHO 순위 척도에 의해서 정의된 바와 같은 경증 질환(즉, 4 미만)과 연관되는, 방법.
  14. 제12항에 있어서, 상기 코로나바이러스 감염은 WHO 순위 척도에 의해서 정의된 바와 같은 중증 질환(즉, 5 내지 7)과 연관되는, 방법.
  15. 제12항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체는 중증 저산소성 호흡 부전을 나타내지 않는, 방법.
  16. 제11항 내지 제15항에 있어서, 상기 림프구감소증은 기준 대상체(예를 들어, 코로나바이러스를 갖지 않는 대상체)에서의 상응하는 값에 비해서 적어도 약 5%, 적어도 약 10%, 적어도 약 20%, 적어도 약 30%, 적어도 약 40%, 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70%, 적어도 약 80%, 적어도 약 90% 또는 적어도 약 100%만큼 적은 총 림프구 수치를 특징으로 하는, 방법.
  17. 제11항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 림프구감소증은 약 1,500개 림프구/㎕ 미만, 약 1,000개 림프구/㎕ 미만, 약 800개 림프구/㎕ 미만, 약 500개 림프구/㎕ 미만, 약 200개 림프구/㎕ 미만, 약 100개 림프구/㎕ 미만 또는 약 50개 림프구/㎕ 미만의 순환 혈액 총 림프구 수치를 특징으로 하는, 방법.
  18. 제11항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 림프구감소증은 기준 대상체(예를 들어, 코로나바이러스 감염을 앓고 있지 않은 대상체)에서의 상응하는 값에 비해서 CD4+ T 세포, CD8+ T 세포 또는 이들 둘 다의 수의 감소를 특징으로 하는, 방법.
  19. 제18항에 있어서, 상기 CD4+ T 세포의 수는 기준 대상체에서의 상응하는 값에 비해서 적어도 약 5%, 적어도 약 10%, 적어도 약 20%, 적어도 약 30%, 적어도 약 40%, 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70%, 적어도 약 80%, 적어도 약 90% 또는 적어도 약 100%만큼 감소되는, 방법.
  20. 제18항에 있어서, 상기 CD8+ T 세포의 수는 기준 대상체에서의 상응하는 값에 비해서 적어도 약 5%, 적어도 약 10%, 적어도 약 20%, 적어도 약 30%, 적어도 약 40%, 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70%, 적어도 약 80%, 적어도 약 90% 또는 적어도 약 100%만큼 감소되는, 방법.
  21. 제18항에 있어서, 상기 CD4+ T 세포 및 CD8+ T 세포의 수는 기준 대상체에서의 상응하는 값에 비해서 적어도 약 5%, 적어도 약 10%, 적어도 약 20%, 적어도 약 30%, 적어도 약 40%, 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70%, 적어도 약 80%, 적어도 약 90% 또는 적어도 약 100%만큼 감소되는, 방법.
  22. 제14항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체에서 상기 총 림프구 수치는 상기 IL-7 단백질의 투여 후 적어도 약 1배, 적어도 약 2배, 적어도 약 3배, 적어도 약 4배, 적어도 약 5배, 적어도 약 6배, 적어도 약 7배, 적어도 약 8배, 적어도 약 9배, 적어도 약 10배, 적어도 약 15배, 적어도 약 20배, 적어도 약 25배, 적어도 약 30배, 적어도 약 35배, 적어도 약 40배, 적어도 약 45배 또는 적어도 약 50배 또는 그 초과만큼 증가되는, 방법.
  23. 제18항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체에서 상기 CD4+ T 세포의 수는 상기 IL-7 단백질의 투여 후 적어도 약 1배, 적어도 약 2배, 적어도 약 3배, 적어도 약 4배, 적어도 약 5배, 적어도 약 6배, 적어도 약 7배, 적어도 약 8배, 적어도 약 9배, 적어도 약 10배, 적어도 약 15배, 적어도 약 20배, 적어도 약 25배, 적어도 약 30배, 적어도 약 35배, 적어도 약 40배, 적어도 약 45배 또는 적어도 약 50배 또는 그 초과만큼 증가되는, 방법.
  24. 제18항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체에서 상기 CD8+ T 세포의 수는 상기 IL-7 단백질의 투여 후 적어도 약 1배, 적어도 약 2배, 적어도 약 3배, 적어도 약 4배, 적어도 약 5배, 적어도 약 6배, 적어도 약 7배, 적어도 약 8배, 적어도 약 9배, 적어도 약 10배, 적어도 약 15배, 적어도 약 20배, 적어도 약 25배, 적어도 약 30배, 적어도 약 35배, 적어도 약 40배, 적어도 약 45배 또는 적어도 약 50배 또는 그 초과만큼 증가되는, 방법.
  25. 제18항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체에서 상기 CD4+ T 세포 및 CD8+ T 세포 둘 다의 수는 상기 IL-7 단백질의 투여 후 적어도 약 1배, 적어도 약 2배, 적어도 약 3배, 적어도 약 4배, 적어도 약 5배, 적어도 약 6배, 적어도 약 7배, 적어도 약 8배, 적어도 약 9배, 적어도 약 10배, 적어도 약 15배, 적어도 약 20배, 적어도 약 25배, 적어도 약 30배, 적어도 약 35배, 적어도 약 40배, 적어도 약 45배 또는 적어도 약 50배 또는 그 초과만큼 증가되는, 방법.
  26. 코로나바이러스 감염을 앓고 있는 대상체에서 면역 세포의 생존을 증가시키는 방법으로서, 상기 대상체에게 유효량의 인터류킨-7(IL-7) 단백질을 투여하는 단계를 포함하되, 상기 IL-7 단백질은 장기간 작용 IL-7 단백질인, 방법.
  27. 제26항에 있어서, 상기 코로나바이러스 감염은 WHO 순위 척도에 의해서 정의된 바와 같은 경증 질환(즉, 4 미만)과 연관되는, 방법.
  28. 제26항에 있어서, 상기 코로나바이러스 감염은 WHO 순위 척도에 의해서 정의된 바와 같은 중증 질환(즉, 5 내지 7)과 연관되는, 방법.
  29. 제26항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체는 중증 저산소성 호흡 부전을 나타내지 않는, 방법.
  30. 제26항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 면역 세포의 생존은 기준 대상체(예를 들어, IL-7 단백질 투여 전의 대상체 또는 IL-7 단백질을 제공받지 않은 상응하는 대상체)에서의 상응하는 값에 비해서 적어도 약 1배, 적어도 약 2배, 적어도 약 3배, 적어도 약 4배, 적어도 약 5배, 적어도 약 6배, 적어도 약 7배, 적어도 약 8배, 적어도 약 9배, 적어도 약 10배, 적어도 약 15배, 적어도 약 20배, 적어도 약 25배, 적어도 약 30배, 적어도 약 35배, 적어도 약 40배, 적어도 약 45배 또는 적어도 약 50배 또는 그 초과만큼 증가되는, 방법.
  31. 제26항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 생존 증가는 기준 대상체(예를 들어, IL-7 단백질 투여 전의 대상체 또는 IL-7 단백질을 제공받지 않은 상응하는 대상체)에서의 상응하는 값에 비해서 상기 대상체에서 상기 면역 세포 수의 증가와 연관되는, 방법.
  32. 제31항에 있어서, 상기 면역 세포의 수는 기준 대상체에서의 상응하는 값에 비해서 적어도 약 1배, 적어도 약 2배, 적어도 약 3배, 적어도 약 4배, 적어도 약 5배, 적어도 약 6배, 적어도 약 7배, 적어도 약 8배, 적어도 약 9배, 적어도 약 10배, 적어도 약 15배, 적어도 약 20배, 적어도 약 25배, 적어도 약 30배, 적어도 약 35배, 적어도 약 40배, 적어도 약 45배 또는 적어도 약 50배 또는 그 초과만큼 증가되는, 방법.
  33. 제26항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 면역 세포는 CD4+ T 세포, CD8+ T 세포, NK 세포, B 세포, 점막 연관 불변 T(MAIT) 세포, 선천적인 림프 세포(ILC) 또는 이들의 조합을 포함하는, 방법.
  34. 제1항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체는 상기 투여 전에 림프구감소증을 나타내는, 방법.
  35. 제34항에 있어서, 상기 림프구감소증은 약 1,000개 세포/㎣ 이하의 절대 림프구 수치와 연관되는, 방법.
  36. 제1항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, 1종 이상의 추가적인 치료제를 상기 대상체에게 투여하는 단계를 더 포함하는, 방법.
  37. 제36항에 있어서, 상기 IL-7 단백질 및 상기 1종 이상의 추가적인 치료제는 동시에 투여되는, 방법.
  38. 제36항에 있어서, 상기 IL-7 단백질 및 상기 1종 이상의 추가적인 치료제는 순차적으로 투여되는, 방법.
  39. 제36항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 1종 이상의 추가적인 치료제는 표준 치료(standard care of treatment), 항원충제(예를 들어, 클로로퀸 또는 하이드록시클로로퀸(아지트로마이신(azithromycin)과 함께 또는 이것 없이)), 항기생충제(예를 들어, 이버멕틴(ivermectin)), 항생제(예를 들어, 아지트로마이신), 프로테아제 저해제(예를 들어, 로피나비어(lopinavir)/리토나비어(ritonavir) 또는 다루나비어(darunavir)/코비시스타트(cobicistat)), 면역-기반 요법, 보조 요법(adjunctive therapy)(예를 들어, 항혈전 요법(antithrombotic therapy)), 비타민(예를 들어, 비타민 C(아스코르브산) 및 비타민 D), 아연 보충제 또는 이들의 조합을 포함하는, 방법.
  40. 제39항에 있어서, 상기 표준 치료는 정맥내 유체, 혈역학적 치료(hemodynamic management), 혈액 및 혈액 제제(blood product)의 수혈, (예를 들어, 급성 신장 손상을 갖는 환자에서) 신대체 요법(renal replacement therapy: RRT), (예를 들어, 기계적 환기(mechanical ventilation) 또는 보충 산소공급이 필요한 입원 환자에서) 코티코스테로이드(예를 들어, 덱사메타손, 프레드니손, 메틸프레드니솔론 또는 하이드로코티손), 항생제, 항바이러스제(예를 들어, 렘데시비어), 항박테리아제, 항구토제, 항기생충제, 산소공급 및 환기 및 이들의 조합을 포함하는, 방법.
  41. 제39항 또는 제40항에 있어서, 상기 면역-기반 요법은 혈액 유래 제제(blood-derived product), 면역조절제 또는 이들 둘 다를 포함하는, 방법.
  42. 제41항에 있어서, 상기 혈액 유래 제제는 COVID-19 회복기 혈장, SARS-CoV-2 면역글로불린, 비-SARS-CoV-2-특이적 정맥내 면역글로불린(IVIG), 중간엽 줄기 세포 또는 이들의 조합을 포함하는, 방법.
  43. 제41항 또는 제42항에 있어서, 상기 면역조절제는 코티코스테로이드(예를 들어, 덱사메타손, 프레드니손, 메틸프레드니솔론 또는 하이드로코티손); 인터류킨-1 저해제(예를 들어, 아나킨라(anakinra)); 인터류킨-6 저해제, 예컨대, 항-IL-6 수용체 항체(예를 들어, 사릴루맙(sarilumab) 또는 토실리주맙) 또는 항-IL-6 항체(예를 들어, 시툭시맙); 인터페론(예를 들어, 인터페론 베타-1a, 인터페론 베타-1b 또는 인터페론 알파-2b); 키나제 저해제, 예컨대, 브루톤 타이로신 키나제 저해제(예를 들어, 아칼라브루티닙, 이브루티닙, 자누브루티닙) 또는 야누스 키나제 저해제(예를 들어, 바리시티닙, 록소리티닙, 토파시티닙); 또는 이들의 조합을 포함하는, 방법.
  44. 제1항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 코로나바이러스는 SARS-CoV-1, SARS-CoV-2(COVID-19), MERS-CoV 및 이들의 돌연변이체 및 변이체 또는 이들의 조합을 포함하는, 방법.
  45. 제1항 내지 제44항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 IL-7 단백질은 약 20㎍/㎏ 내지 약 600㎍/㎏의 용량으로 투여되는, 방법.
  46. 제45항에 있어서, 상기 IL-7 단백질은 약 20㎍/㎏, 약 60㎍/㎏, 약 120㎍/㎏, 약 240㎍/㎏, 약 480㎍/㎏ 또는 약 600㎍/㎏의 용량으로 투여되는, 방법.
  47. 제46항에 있어서, 상기 IL-7 단백질은 약 60㎍/㎏, 약 120㎍/㎏, 약 240㎍/㎏. 또는 이들의 조합의 용량으로 투여되는, 방법.
  48. 제1항 내지 제44항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 IL-7 단백질은 약 600㎍/㎏ 초과, 약 700㎍/㎏ 초과, 약 800㎍/㎏ 초과, 약 900㎍/㎏ 초과, 약 1,000㎍/㎏ 초과, 약 1,100㎍/㎏ 초과, 약 1,200㎍/㎏ 초과, 약 1,300㎍/㎏ 초과, 약 1,400㎍/㎏ 초과, 약 1,500㎍/㎏ 초과, 약 1,600㎍/㎏ 초과, 약 1,700㎍/㎏ 초과, 약 1,800㎍/㎏ 초과, 약 1,900㎍/㎏ 또는 약 2,000㎍/㎏ 초과의 용량으로 투여되는, 방법.
  49. 제48항에 있어서, 상기 IL-7 단백질은 약 610㎍/㎏ 내지 약 1,200㎍/㎏, 약 650㎍/㎏ 내지 약 1,200㎍/㎏, 약 700㎍/㎏ 내지 약 1,200㎍/㎏, 약 750㎍/㎏ 내지 약 1,200㎍/㎏, 약 800㎍/㎏ 내지 약 1,200㎍/㎏, 약 850㎍/㎏ 내지 약 1,200㎍/㎏, 약 900㎍/㎏ 내지 약 1,200㎍/㎏, 약 950㎍/㎏ 내지 약 1,200㎍/㎏, 약 1,000㎍/㎏ 내지 약 1,200㎍/㎏, 약 1,050㎍/㎏ 내지 약 1,200㎍/㎏, 약 1,100㎍/㎏ 내지 약 1,200㎍/㎏, 약 1,200㎍/㎏ 내지 약 2,000㎍/㎏, 약 1,300㎍/㎏ 내지 약 2,000㎍/㎏, 약 1,500㎍/㎏ 내지 약 2,000㎍/㎏, 약 1,700㎍/㎏ 내지 약 2,000㎍/㎏, 약 610㎍/㎏ 내지 약 1,000㎍/㎏, 약 650㎍/㎏ 내지 약 1,000㎍/㎏, 약 700㎍/㎏ 내지 약 1,000㎍/㎏, 약 750㎍/㎏ 내지 약 1,000㎍/㎏, 약 800㎍/㎏ 내지 약 1,000㎍/㎏, 약 850㎍/㎏ 내지 약 1,000㎍/㎏, 약 900㎍/㎏ 내지 약 1,000㎍/㎏ 또는 약 950㎍/㎏ 내지 약 1,000㎍/㎏의 용량으로 투여되는, 방법.
  50. 제48항 또는 제49항에 있어서, 상기 IL-7 단백질은 약 700㎍/㎏ 내지 약 900㎍/㎏, 약 750㎍/㎏ 내지 약 950㎍/㎏, 약 700㎍/㎏ 내지 약 850㎍/㎏, 약 750㎍/㎏ 내지 약 850㎍/㎏, 약 700㎍/㎏ 내지 약 800㎍/㎏, 약 800㎍/㎏ 내지 약 900㎍/㎏, 약 750㎍/㎏ 내지 약 850㎍/㎏ 또는 약 850㎍/㎏ 내지 약 950㎍/㎏의 용량으로 투여되는, 방법.
  51. 제48항 내지 제50항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 IL-7 단백질은 약 650㎍/㎏, 약 680㎍/㎏, 약 700㎍/㎏, 약 720㎍/㎏, 약 740㎍/㎏, 약 750㎍/㎏, 약 760㎍/㎏, 약 780㎍/㎏, 약 800㎍/㎏, 약 820㎍/㎏, 약 840㎍/㎏, 약 850㎍/㎏, 약 860㎍/㎏, 약 880㎍/㎏, 약 900㎍/㎏, 약 920㎍/㎏, 약 940㎍/㎏, 약 950㎍/㎏, 약 960㎍/㎏, 약 980㎍/㎏, 약 1000㎍/㎏, 약 1100㎍/㎏, 약 1200㎍/㎏, 약 1,300㎍/㎏, 약 1,400㎍/㎏, 약 1,440㎍/㎏, 약 1,500㎍/㎏, 약 1,600㎍/㎏, 약 1,700㎍/㎏, 약 1,800㎍/㎏, 약 1,900㎍/㎏ 또는 약 2,000㎍/㎏의 용량으로 투여되는, 방법.
  52. 제1항 내지 제51항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 IL-7 단백질은 약 1주에 1회, 약 2주에 1회, 약 3주에 1회, 약 4주에 1회, 약 5주에 1회, 약 6주에 1회, 약 7주에 1회, 약 8주에 1회, 약 9주에 1회, 약 10주에 1회, 약 11주에 1회 또는 약 12주에 1회의 투여 빈도로 투여되는, 방법.
  53. 제1항 내지 제52항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 IL-7 단백질은 상기 대상체에게 근육내로, 정맥내로, 복강내로, 동맥내로, 척추강내로, 림프내로, 병변내로, 낭내로(intracapsularly), 안와내로, 심장내로, 피부내로, 경기관으로(transtracheally), 피하로, 표피하로(subcuticularly), 관절내로, 피막하로(subcapsularly), 지주막하로(subarachnoidly), 척수내로(intraspinally), 경막외로(epidurally), 흉골내로(intrasternally) 또는 이들의 조합으로 투여되는, 방법.
  54. 제1항 내지 제53항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 IL-7 단백질은 야생형 IL-7 단백질이 아닌(즉, 변형된 적이 있는), 방법.
  55. 제1항 내지 제54항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 IL-7 단백질은 1 내지 10개의 아미노산 잔기로 이루어진 올리고펩타이드를 포함하는, 방법.
  56. 제55항에 있어서, 상기 아미노산 잔기는 메티오닌(M), 글리신(G) 및 이들 둘 다로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
  57. 제55항 또는 제56항에 있어서, 상기 올리고펩타이드는 메티오닌(M), 글리신(G), 메티오닌-메티오닌(MM), 글리신-글리신(GG), 메티오닌-글리신(MG), 글리신-메티오닌(GM), 메티오닌-메티오닌-메티오닌(MMM), 메티오닌-메티오닌-글리신(MMG), 메티오닌-글리신-메티오닌(MGM), 글리신-메티오닌-메티오닌(GMM), 메티오닌-글리신-글리신(MGG), 글리신-메티오닌-글리신(GMG), 글리신-글리신-메티오닌(GGM), 글리신-글리신-글리신(GGG), 메티오닌-글리신-글리신-메티오닌(MGGM)(서열번호 41), 메티오닌-메티오닌-글리신-글리신(MMGG)(서열번호 42), 글리신-글리신-메티오닌-메티오닌(GGMM)(서열번호 43), 메티오닌-글리신-메티오닌-글리신(MGMG)(서열번호 44), 글리신-메티오닌-메티오닌-글리신(GMMG)(서열번호 45), 글리신-글리신-글리신-메티오닌(GGGM)(서열번호 46), 메티오닌-글리신-글리신-글리신(MGGG)(서열번호 47), 글리신-메티오닌-글리신-글리신(GMGG)(서열번호 48), 글리신-글리신-메티오닌-글리신(GGMG)(서열번호 49), 글리신-글리신-메티오닌-메티오닌-메티오닌(GGMMM)(서열번호 50), 글리신-글리신-글리신-메티오닌-메티오닌(GGGMM)(서열번호 51), 글리신-글리신-글리신-글리신-메티오닌(GGGGM)(서열번호 52), 메티오닌-글리신-메티오닌-메티오닌-메티오닌(MGMMM)(서열번호 53), 메티오닌-글리신-글리신-메티오닌-메티오닌(MGGMM)(서열번호 54), 메티오닌-글리신-글리신-글리신-메티오닌(MGGGM)(서열번호 55), 메티오닌-메티오닌-글리신-메티오닌-메티오닌(MMGMM)(서열번호 56), 메티오닌-메티오닌-글리신-글리신-메티오닌(MMGGM)(서열번호 57), 메티오닌-메티오닌-글리신-글리신-글리신(MMGGG)(서열번호 58), 메티오닌-메티오닌-메티오닌-글리신-메티오닌(MMMGM)(서열번호 59), 메티오닌-글리신-메티오닌-글리신-메티오닌(MGMGM)(서열번호 60), 글리신-메티오닌-글리신-메티오닌-글리신(GMGMG)(서열번호 61), 글리신-메티오닌-메티오닌-메티오닌-글리신(GMMMG)(서열번호 62), 글리신-글리신-메티오닌-글리신-메티오닌(GGMGM)(서열번호 63), 글리신-글리신-메티오닌-메티오닌-글리신(GGMMG)(서열번호 64), 글리신-메티오닌-메티오닌-글리신-메티오닌(GMMGM)(서열번호 65), 메티오닌-글리신-메티오닌-메티오닌-글리신(MGMMG)(서열번호 66), 글리신-메티오닌-글리신-글리신-메티오닌(GMGGM)(서열번호 67), 메티오닌-메티오닌-글리신-메티오닌-글리신(MMGMG)(서열번호 68), 글리신-메티오닌-메티오닌-글리신-글리신(GMMGG)(서열번호 69), 글리신-메티오닌-글리신-글리신-글리신(GMGGG)(서열번호 70), 글리신-글리신-메티오닌-글리신-글리신(GGMGG)(서열번호 71), 글리신-글리신-글리신-글리신-글리신(GGGGG)(서열번호 72) 또는 이들의 조합을 포함하는, 방법.
  58. 제57항에 있어서, 상기 올리고펩타이드는 글리신(G), 메티오닌-메티오닌(MM), 글리신-글리신(GG), 메티오닌-글리신(MG), 글리신-메티오닌(GM), 메티오닌-메티오닌-메티오닌(MMM), 메티오닌-메티오닌-글리신(MMG), 메티오닌-글리신-메티오닌(MGM), 글리신-메티오닌-메티오닌(GMM), 메티오닌-글리신-글리신(MGG), 글리신-메티오닌-글리신(GMG), 글리신-글리신-메티오닌(GGM), 글리신-글리신-글리신(GGG), 메티오닌-메티오닌-메티오닌-메티오닌(MMMM) 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
  59. 제58항에 있어서, 상기 올리고펩타이드는 메티오닌-글리신-메티오닌(MGM)인, 방법.
  60. 제1항 내지 제59항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 IL-7 단백질은 반감기 연장 모이어티를 포함하는, 방법.
  61. 제60항에 있어서, 상기 반감기 연장 모이어티는 Fc, 알부민, 알부민-결합 폴리펩타이드, Pro/Ala/Ser(PAS), 인간 융모성 생식선 자극호르몬의 β 소단위의 C-말단 펩타이드(CTP), 폴리에틸렌 글라이콜(PEG), 아미노산의 구조화되지 않은 긴 친수성 서열(XTEN), 하이드록시에틸 전분(HES), 알부민-결합 소분자 또는 이들의 조합물을 포함하는, 방법.
  62. 제61항에 있어서, 상기 반감기 연장 모이어티는 Fc인, 방법.
  63. 제62항에 있어서, 상기 Fc는 힌지 영역, CH2 도메인 및 CH3 도메인을 포함하는 하이브리드 Fc이되,
    상기 힌지 영역은 인간 IgD 힌지 영역을 포함하고,
    상기 CH2 도메인은 인간 IgD CH2 도메인의 일부 및 인간 IgG4 CH2 도메인의 일부를 포함하고,
    상기 CH3 도메인은 인간 IgG4 CH3 도메인의 일부를 포함하는, 방법.
  64. 제1항 내지 제63항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 IL-7 단백질은 서열번호 1 내지 6 및 15 내지 25와 적어도 약 70%, 적어도 약 75%, 적어도 약 80%, 적어도 약 85%, 적어도 약 90%, 적어도 약 95%, 적어도 약 96%, 적어도 약 97%, 적어도 약 98%, 적어도 약 99% 또는 약 100%의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는, 방법.
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