NO301577B1 - Fremgangsmåte for fremstilling av en stabil vaksineblanding og fremgangsmåte for stabilisering av interleukin i en vaksineblanding - Google Patents
Fremgangsmåte for fremstilling av en stabil vaksineblanding og fremgangsmåte for stabilisering av interleukin i en vaksineblanding Download PDFInfo
- Publication number
- NO301577B1 NO301577B1 NO920161A NO920161A NO301577B1 NO 301577 B1 NO301577 B1 NO 301577B1 NO 920161 A NO920161 A NO 920161A NO 920161 A NO920161 A NO 920161A NO 301577 B1 NO301577 B1 NO 301577B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- interleukin
- antigen
- bacterial
- rhil
- alum
- Prior art date
Links
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 title claims abstract description 40
- 102000015696 Interleukins Human genes 0.000 title claims abstract description 38
- 108010063738 Interleukins Proteins 0.000 title claims abstract description 38
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 17
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 title claims description 4
- 239000000427 antigen Substances 0.000 claims abstract description 59
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 claims abstract description 59
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 claims abstract description 59
- 229940037003 alum Drugs 0.000 claims abstract description 38
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 33
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 claims abstract description 18
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 claims abstract description 6
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 claims abstract description 6
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 claims description 12
- 241000725643 Respiratory syncytial virus Species 0.000 claims description 11
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims description 10
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 claims description 7
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 claims description 7
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 claims description 7
- 102000000588 Interleukin-2 Human genes 0.000 claims description 7
- 102000000646 Interleukin-3 Human genes 0.000 claims description 7
- 108010002386 Interleukin-3 Proteins 0.000 claims description 7
- 241000700605 Viruses Species 0.000 claims description 7
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 claims description 7
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims description 7
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims description 7
- 108010068327 4-hydroxyphenylpyruvate dioxygenase Proteins 0.000 claims description 6
- 241000606768 Haemophilus influenzae Species 0.000 claims description 6
- 241000588650 Neisseria meningitidis Species 0.000 claims description 6
- ILRRQNADMUWWFW-UHFFFAOYSA-K aluminium phosphate Chemical compound O1[Al]2OP1(=O)O2 ILRRQNADMUWWFW-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 6
- 229940047650 haemophilus influenzae Drugs 0.000 claims description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 6
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 claims description 6
- 102000000589 Interleukin-1 Human genes 0.000 claims description 5
- 108010002352 Interleukin-1 Proteins 0.000 claims description 5
- 102000004388 Interleukin-4 Human genes 0.000 claims description 5
- 108090000978 Interleukin-4 Proteins 0.000 claims description 5
- 102000000743 Interleukin-5 Human genes 0.000 claims description 5
- 108010002616 Interleukin-5 Proteins 0.000 claims description 5
- 102000004889 Interleukin-6 Human genes 0.000 claims description 5
- 108090001005 Interleukin-6 Proteins 0.000 claims description 5
- 102000000704 Interleukin-7 Human genes 0.000 claims description 5
- 108010002586 Interleukin-7 Proteins 0.000 claims description 5
- 108010052285 Membrane Proteins Proteins 0.000 claims description 5
- 241000702670 Rotavirus Species 0.000 claims description 5
- 241000193996 Streptococcus pyogenes Species 0.000 claims description 5
- 229940076264 interleukin-3 Drugs 0.000 claims description 5
- 229940028885 interleukin-4 Drugs 0.000 claims description 5
- 229940100602 interleukin-5 Drugs 0.000 claims description 5
- 229940100601 interleukin-6 Drugs 0.000 claims description 5
- 229940100994 interleukin-7 Drugs 0.000 claims description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 5
- 241000588747 Klebsiella pneumoniae Species 0.000 claims description 4
- 241000588655 Moraxella catarrhalis Species 0.000 claims description 4
- 241000588652 Neisseria gonorrhoeae Species 0.000 claims description 4
- 241000589517 Pseudomonas aeruginosa Species 0.000 claims description 4
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 claims description 4
- WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K aluminium hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 4
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 claims description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 4
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 claims description 4
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000012634 fragment Substances 0.000 claims description 4
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 claims description 4
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 claims description 4
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 claims description 3
- 241000233866 Fungi Species 0.000 claims description 3
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 claims description 3
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 101710116435 Outer membrane protein Proteins 0.000 claims description 3
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 241000193998 Streptococcus pneumoniae Species 0.000 claims description 3
- 244000052616 bacterial pathogen Species 0.000 claims description 3
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 3
- 208000002672 hepatitis B Diseases 0.000 claims description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 claims description 3
- 244000045947 parasite Species 0.000 claims description 3
- 238000003860 storage Methods 0.000 claims description 3
- 229940031000 streptococcus pneumoniae Drugs 0.000 claims description 3
- 231100000699 Bacterial toxin Toxicity 0.000 claims description 2
- 241000588832 Bordetella pertussis Species 0.000 claims description 2
- 241000193449 Clostridium tetani Species 0.000 claims description 2
- 102000016607 Diphtheria Toxin Human genes 0.000 claims description 2
- 108010053187 Diphtheria Toxin Proteins 0.000 claims description 2
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 claims description 2
- 108091006027 G proteins Proteins 0.000 claims description 2
- 102000030782 GTP binding Human genes 0.000 claims description 2
- 108091000058 GTP-Binding Proteins 0.000 claims description 2
- XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N IDUR Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(I)=C1 XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N 0.000 claims description 2
- 101710085938 Matrix protein Proteins 0.000 claims description 2
- 102000018697 Membrane Proteins Human genes 0.000 claims description 2
- 101710127721 Membrane protein Proteins 0.000 claims description 2
- 201000005702 Pertussis Diseases 0.000 claims description 2
- 206010043376 Tetanus Diseases 0.000 claims description 2
- 241000607626 Vibrio cholerae Species 0.000 claims description 2
- 239000000688 bacterial toxin Substances 0.000 claims description 2
- 206010013023 diphtheria Diseases 0.000 claims description 2
- 231100000590 oncogenic Toxicity 0.000 claims description 2
- 230000002246 oncogenic effect Effects 0.000 claims description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 2
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 claims description 2
- 229940118696 vibrio cholerae Drugs 0.000 claims description 2
- 102000004890 Interleukin-8 Human genes 0.000 claims 1
- 108090001007 Interleukin-8 Proteins 0.000 claims 1
- 102000000585 Interleukin-9 Human genes 0.000 claims 1
- 108010002335 Interleukin-9 Proteins 0.000 claims 1
- 101710141454 Nucleoprotein Proteins 0.000 claims 1
- 230000028993 immune response Effects 0.000 abstract description 15
- 229940047122 interleukins Drugs 0.000 abstract description 12
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 abstract description 8
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 abstract description 7
- 239000011707 mineral Substances 0.000 abstract description 7
- 239000000725 suspension Substances 0.000 abstract description 4
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 abstract description 2
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 11
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 9
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 7
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 7
- 238000002255 vaccination Methods 0.000 description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 5
- 230000005875 antibody response Effects 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 5
- 230000000240 adjuvant effect Effects 0.000 description 4
- 230000003053 immunization Effects 0.000 description 4
- 238000002649 immunization Methods 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 4
- 230000004044 response Effects 0.000 description 4
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 4
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108020004511 Recombinant DNA Proteins 0.000 description 3
- -1 ethanol polyols Chemical class 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 3
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000005867 T cell response Effects 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 230000002519 immonomodulatory effect Effects 0.000 description 2
- 230000002163 immunogen Effects 0.000 description 2
- 238000005462 in vivo assay Methods 0.000 description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 2
- RLSSMJSEOOYNOY-UHFFFAOYSA-N m-cresol Chemical compound CC1=CC=CC(O)=C1 RLSSMJSEOOYNOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000004792 malaria Diseases 0.000 description 2
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 2
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 2
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 229940023143 protein vaccine Drugs 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 2
- ITFICYZHWXDVMU-IPTZIORSSA-N (2S)-2-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-4-amino-2-[[(2S,3S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S)-6-amino-2-[[(2S,3S)-2-[[(2S)-2-[[(2R)-2-[[(2S)-1-[(2S)-2-[[(2S,3R)-2-[[(2S,3S)-2-[[(2S,3R)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[2-[[(2S)-2-amino-4-carboxybutanoyl]amino]acetyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-3-carboxypropanoyl]amino]-3-hydroxybutanoyl]amino]-3-methylpentanoyl]amino]-3-hydroxybutanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-3-sulfanylpropanoyl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)pentanoyl]amino]-3-methylpentanoyl]amino]hexanoyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-3-methylpentanoyl]amino]-4-oxobutanoyl]amino]-4-methylsulfanylbutanoyl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)propanoyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]pentanedioic acid Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC2=CNC3=CC=CC=C32)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@@H]4CCCN4C(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)CC)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N ITFICYZHWXDVMU-IPTZIORSSA-N 0.000 description 1
- ASWBNKHCZGQVJV-UHFFFAOYSA-N (3-hexadecanoyloxy-2-hydroxypropyl) 2-(trimethylazaniumyl)ethyl phosphate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C ASWBNKHCZGQVJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJLUATLTXUNBOT-UHFFFAOYSA-N 1-Hexadecylamine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCN FJLUATLTXUNBOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCDWFXQBSFUVSP-UHFFFAOYSA-N 2-phenoxyethanol Chemical compound OCCOC1=CC=CC=C1 QCDWFXQBSFUVSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MGADZUXDNSDTHW-UHFFFAOYSA-N 2H-pyran Chemical compound C1OC=CC=C1 MGADZUXDNSDTHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LYFYWXLKKQIOKO-UHFFFAOYSA-N 3,3-diaminopentan-1-ol Chemical compound CCC(N)(N)CCO LYFYWXLKKQIOKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AWIGZBIWTRYADH-UHFFFAOYSA-N 3-methoxynonadecane-1,2,3-triol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCC(O)(OC)C(O)CO AWIGZBIWTRYADH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 1
- 108010042708 Acetylmuramyl-Alanyl-Isoglutamine Proteins 0.000 description 1
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 1
- 241000711573 Coronaviridae Species 0.000 description 1
- 201000007336 Cryptococcosis Diseases 0.000 description 1
- 241000221204 Cryptococcus neoformans Species 0.000 description 1
- 241000701022 Cytomegalovirus Species 0.000 description 1
- 238000011765 DBA/2 mouse Methods 0.000 description 1
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- 241000991587 Enterovirus C Species 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N EtOH Substances CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000606790 Haemophilus Species 0.000 description 1
- 208000005176 Hepatitis C Diseases 0.000 description 1
- 101001002657 Homo sapiens Interleukin-2 Proteins 0.000 description 1
- 241000701044 Human gammaherpesvirus 4 Species 0.000 description 1
- 102000008070 Interferon-gamma Human genes 0.000 description 1
- 108010074328 Interferon-gamma Proteins 0.000 description 1
- 108010074338 Lymphokines Proteins 0.000 description 1
- 102000008072 Lymphokines Human genes 0.000 description 1
- 241000712079 Measles morbillivirus Species 0.000 description 1
- FFDGPVCHZBVARC-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylglycine Chemical compound CN(C)CC(O)=O FFDGPVCHZBVARC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- REYJJPSVUYRZGE-UHFFFAOYSA-N Octadecylamine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCN REYJJPSVUYRZGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001631646 Papillomaviridae Species 0.000 description 1
- 208000002606 Paramyxoviridae Infections Diseases 0.000 description 1
- 102100029251 Phagocytosis-stimulating peptide Human genes 0.000 description 1
- 239000012979 RPMI medium Substances 0.000 description 1
- 241000710799 Rubella virus Species 0.000 description 1
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 1
- 241000700584 Simplexvirus Species 0.000 description 1
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 1
- 241000194017 Streptococcus Species 0.000 description 1
- 108010008038 Synthetic Vaccines Proteins 0.000 description 1
- 208000000389 T-cell leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000028530 T-cell lymphoblastic leukemia/lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N Thymidine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N 0.000 description 1
- 108010084754 Tuftsin Proteins 0.000 description 1
- 241000251539 Vertebrata <Metazoa> Species 0.000 description 1
- 241000710772 Yellow fever virus Species 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000006978 adaptation Effects 0.000 description 1
- 239000013566 allergen Substances 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- IQFYYKKMVGJFEH-UHFFFAOYSA-N beta-L-thymidine Natural products O=C1NC(=O)C(C)=CN1C1OC(CO)C(O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 1
- 208000037976 chronic inflammation Diseases 0.000 description 1
- 230000006020 chronic inflammation Effects 0.000 description 1
- 230000009089 cytolysis Effects 0.000 description 1
- 210000001151 cytotoxic T lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001687 destabilization Effects 0.000 description 1
- 229960000633 dextran sulfate Drugs 0.000 description 1
- PSLWZOIUBRXAQW-UHFFFAOYSA-M dimethyl(dioctadecyl)azanium;bromide Chemical compound [Br-].CCCCCCCCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)CCCCCCCCCCCCCCCCCC PSLWZOIUBRXAQW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108700003601 dimethylglycine Proteins 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 229960001617 ethyl hydroxybenzoate Drugs 0.000 description 1
- 235000010228 ethyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004403 ethyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- NUVBSKCKDOMJSU-UHFFFAOYSA-N ethylparaben Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 NUVBSKCKDOMJSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 150000002337 glycosamines Chemical class 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 231100000283 hepatitis Toxicity 0.000 description 1
- 208000005252 hepatitis A Diseases 0.000 description 1
- 230000005847 immunogenicity Effects 0.000 description 1
- 230000003308 immunostimulating effect Effects 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000000099 in vitro assay Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 229960003130 interferon gamma Drugs 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 206010025135 lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- 210000001165 lymph node Anatomy 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 1
- 239000003226 mitogen Substances 0.000 description 1
- BSOQXXWZTUDTEL-ZUYCGGNHSA-N muramyl dipeptide Chemical compound OC(=O)CC[C@H](C(N)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](C)O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H](O)[C@@H]1NC(C)=O BSOQXXWZTUDTEL-ZUYCGGNHSA-N 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 229960005323 phenoxyethanol Drugs 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 1
- 229920000768 polyamine Polymers 0.000 description 1
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L thimerosal Chemical compound [Na+].CC[Hg]SC1=CC=CC=C1C([O-])=O RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940033663 thimerosal Drugs 0.000 description 1
- 229940104230 thymidine Drugs 0.000 description 1
- 229940035670 tuftsin Drugs 0.000 description 1
- IESDGNYHXIOKRW-LEOABGAYSA-N tuftsin Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O IESDGNYHXIOKRW-LEOABGAYSA-N 0.000 description 1
- 241000701161 unidentified adenovirus Species 0.000 description 1
- 241000712461 unidentified influenza virus Species 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000007762 w/o emulsion Substances 0.000 description 1
- 229940051021 yellow-fever virus Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/39—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the immunostimulating additives, e.g. chemical adjuvants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/555—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by a specific combination antigen/adjuvant
- A61K2039/55505—Inorganic adjuvants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/555—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by a specific combination antigen/adjuvant
- A61K2039/55511—Organic adjuvants
- A61K2039/55522—Cytokines; Lymphokines; Interferons
- A61K2039/55527—Interleukins
Description
Foreliggende oppfinnelse vedrører fremgangsmåte for fremstilling av en stabil vaksineblanding og fremgangsmåte for stabilisering av interleukin i en vaksineblanding.
Det er ofte ønskelig å forøke et antigens immunogene potens for oppnåelse av en sterkere immunrespons i organismen som immuni-seres, og for å styrke verts-motstandsdyktighet overfor det anti-genbærende stoff. En substans som forøker immunogeniteten hos et antigen som det injiseres med, kalles et hjelpestoff. Ett av de mer effektive hjelpestoffer er Freunds hjelpestoff, en vann-i-olje-emulsjon. Freunds hjelpestoff er mest effektivt når levende eller drepte mycobakterier suspenderes i emulsjonen (Freunds komplette hjelpestoff) sammen med antigen. Den intense, kroniske inflammasjon som oppstår rundt avsetninger av emulsjonen, ute-lukker imidlertid anvendelse av hjelpestoffet på mennesker. Emulsjoner som mangler mycobakterier (ufullstendig Freunds hjelpestoff) er mindre irriterende og er blitt anvendt på mennesker.
En annen type hjelpestoff er en suspensjon av mineraler på hvilke antigener adsorberes.
Visse lymfokiner er blitt vist å ha hjelpestoff-aktivitet, hvorved immunresponsen overfor et antigen forøkes. For eksempel viser Good et al. anvendelse av rekombinant humant IL-2 (rhIL-2) adsorbert på alun for forøkning av immunresponsen overfor malaria-antigen. Dette preparat ble fremstilt og anvendt umiddelbart og man fikk ikke vite stabiliteten over tid. M.F. Good et al.,
J. Immunol. 141:972-977 (1988). Nakamura et al. viste at interferon-gamma bevirket en 2-4 gangers forøkning av antistoffdannelse mot flere antigener. Nakamura et al., Nature 307: 381-382 (1984). Interleukiner er også blitt vist å øke en immunrespons overfor andre antigener. Nencioni et al., J. Immunol. 139: 800-804 (1987); Howard et al., EP 285441.
Denne oppfinnelse angår fremgangsmåte ved fremstilling av en stabil vaksineblanding, og erkarakterisert veden blanding av et antigen med en hjelpestoff-mengde av et interleukin valgt fra gruppen som består av interleukin-la, interleukin-l/3, interleukin-2, interleukin-3, interleukin-4, interleukin-5, interleukin-6, interleukin-7 eller blandinger av disse, adsorbert på en vandig suspensjon av alun slik som aluminiumhydroksyd eller aluminium fosfat i en farmasøytisk akseptabel bærer, og eventuelt et farmasøytisk akseptabelt konserveringsmiddel og eventuelt et hjelpestoff. Vaksineblandingene kan lagres.
Videre omfatter den foreliggende oppfinnelsen en fremgangsmåte for stabilisering av interleukin i en vaksineblanding, som karakteriseres ved en blanding av et antigen og en hjelpestoff-mengde av et interleukin valgt fra gruppen som består av interleukin-la, interleukin-1/3, interleukin-2, interleukin-3 , interleukin-4, interleukin-5, interleukin-6, interleukin-7 eller blandinger av disse, adsorbert på en vandig suspensjon av alun slik som aluminiumhydroksyd eller aluminiumfosfat for derved å stabilisere interleukinet under lagringsbetingelser.
Interleukinet funksjonerer under modulering av immunresponsen overfor antigenet, mens alunet stabiliserer interleukinets biologiske aktivitet. I fravær av alun har interleukiner korte halveringstider. Vaksineblandingene fremstilt ifølge den foreliggende oppfinnelse kan således oppbevares i tidsrom som ellers ville resultere i destabilisering av interleukinet. Stabilise-ringen vil i stor grad forlenge den tillatelige tid for fremstilling, forsendelse og lagring av vaksinepreparatene før administrering av vaksinepreparatet.
Det kan anvendes flere forskjellige interleukiner. Disse innbefatter interleukin-la, interleukin-l£, interleukin-2, interleukin-3, interleukin-4, interleukin-5, interleukin-6, interleukin-7 eller blandinger av disse. Deler av interleukiner med immunmodulerende aktivitet kan også anvendes. Det fore-trukkede interleukin er interleukin-2.
Interleukin kan fås fra hvilken som helst egnet kilde.
De kan fremstilles ved rekombinant DNA-metodologi. For eksempel er genene som koder for flere humane interleukiner, blitt klonet og eksprimert i mange forskjellige vertssystemer, hvilket gir mulighet for dannelse av store mengder rent humant interleukin. Videre gir visse T-lymfocyttlinjer høye nivåer av interleukin og tilveiebringer således en kilde til interleukinet.
Konserveringsmidlet kan være hvilket som helst farmasøytisk akseptabelt konserveringsmiddel. Disse innbefatter thimerosal, fenol, m-kresol, benzylalkohol, metyl- eller etylparaben og 2-fenoksyetanol.
Interleukin kan anvendes som hjelpestoff for mange forskjellige typer antigener. Vanligvis kan antigenene være partikkel-formige antigener så som bakterier, virus og makrokomponenter av celler, og løselige antigener så som proteiner, peptider, glykoproteiner og karbohydrater. Antigener av spesiell interesse er virus- eller bakterieantigener, makro-komponenter av celler, proteiner, peptider, glykoproteiner, karbohydrater, parasitter, sopp, onkogene produkter, parasittantigener, og kreftceller eller fragmenter av disse. Antigenene kan fås fra naturlige kilder, eller de kan dannes ved rekombinant DNA-teknologi eller på annen kunstig måte.
Blant de aktuelle bakterieantigener er slike som er knyttet til de humane bakteriepatogener innbefattende for eksempel typebestembar og ikke-typebestembar Haemophilus influenzae, Escherichia coli, Neisseria meningitidis, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Branhamella catarrhalis, Vibrio cholerae, Corynebacteria diphtheriae, Neisseria gonorrhoeae, Bordetella pertussis, Pseudomonas aeruginosa, Staphylococcus aureus, Streptococcus pyogenes, Klebsiella pneumoniae og Clostridium tetani. Noen spesifikke bakterielle antigener innbefatter bakterieoverflate- og yttermembran-proteiner (f.eks. fra Haemophilus influenzae, Neisseria meningitidis, Neisseria gonorrhoeae eller Branhamella catarrhalis) og bakterielle overflateproteiner (f.eks. M-proteinet fra Streptococcus pyogenes).
Virusantigener fra patogene virus innbefatter, men er ikke begrenset til, humant immunmangelvirus (typer I og II), humant T-celle-leukemivirus (typer I, II og III), respiratorisk syncytialvirus, hepatitt A, hepatitt B, hepatitt C, ikke-A- og ikke-B-hepatittvirus, herpes simplex virus (typer I og II), cytomegalo-virus, influensavirus, parainfluensavirus, poliovirus, rotavirus, koronavirus, rubellavirus, meslingvirus, varicella, Epstein Barr-virus, adenovirus, papillomvirus og gulfebervirus.
Flere spesifikke virusantigener av disse patogene virus innbefatter F-proteinet (særlig antigener som inneholder F-peptidet 283-315 beskrevet i WO89/02935 med tittelen "Respiratory Syncytial Virus: Vaccines and Diagnostic Assays" av P. Paradiso et al.) og N- og G-proteinene av respiratorisk syncytialvirus (RSV), VP4- (tidligere kjent som VP3), VP6- og VP7-polypeptider av rotavirus, kapsel-glykoproteiner av humant immunmangelvirus, S- og pre-S-antigenene av hepatitt B og herpes-glykoproteiner B og D.
Av interesse er også forskjellige antigener som er knyttet til autoimmune sykdommer så som reumatoid artritt og lupus erythematosus.
Av spesiell interesse for anvendelse i en vaksine er kapselpolymerer (CP) dannet av bakterielle patogener. Kapselpolymerer er sukkerholdige polymerer så som polymerer av sukker, sukker-syrer, aminosukkertyper, flerverdige alkoholer og sukkerfosfater. Flere kapselpolymerer og oligomerer er egnet som vaksiner.
Kapselpolymerene (CP) kan stamme fra mange forskjellige bakterietyper. Disse typer innbefatter Haemophilus influenzae, Streptococcus-arter innbefattende pneumoniae (spesielt serotyper 1, 4, 5, 6A, 6B, 9V, 14, 18C, 19F og 23F), pyogenes og agalactiae, Neisseria meningitidis (så som serogruppe a, b og c), Klebsiella pneumoniae, Pseudomonas aeruginosa og Staphylococcus aureus.
Ikke-bakterie-polymerer kan stamme fra gjærsopp og sopp, for eksempel Cryptococcus neoformans, eller karbohydratholdige enheter som finnes unikt på kreftceller eller slike som finnes i til-knytning til allergener.
Fremgangsmåtene ifølge oppfinnelsen kan i en utførelsesform karakteriseres ved at antigener kobles til et bakterietoksin av difteri, tetanus, pertussis eller kryss-reagerende materiale (CRM), eller toksoid derav, for å danne et glykokonjugat. Spesielt foretrukket kan glykokonjugatet omfatte polyribosylribitolfosfat og CRM.av difteritoksin.
j.y /
Antigenene kan anvendes til frembringelse av en immunrespons overfor et antigen i et virveldyr (så som en pattedyr-vert). Fremgangsmåten omfatter at det til dyret administreres en immuno-logisk effektiv dose av en vaksineblanding som omfatter en blanding av et antigen og en hjelpestoff-mengde av et interleukin adsorbert på et mineral i suspensjon og et tilsatt konserveringsmiddel. Vaksineblandingene er egnede for forhindring av mikrobe-infeksjoner. Antigenene kan administreres i et farmasøytisk akseptabelt bærerstoff så som fysiologisk saltløsning, eller etanolpolyoler (så som glycerol eller propylenglykol). Vaksine-blandingen kan eventuelt omfatter andre hjelpestoffer så som
vegetabilske oljer eller emulsjoner av disse, overflateaktive substanser, f.eks. heksadekylamin, oktadekylaminosyre-estere, oktadekylamin, lysolecitin, dimetyldioktadekylammoniumbromid, N,N-dioktadekyl-N•-N<1->bis(2-hydroksyetyl-propandiamin), metoksy-heksadekylglycerol og pluron-polyoler; polyaminer, f.eks. pyran, dekstransulfat, poly-IC, karbopol; peptider, f.eks. muramyldi-peptid, dimetylglycin, tuftsin; immunstimulerende komplekser (ISCOM'er); oljeemulsjoner; og mineralgeler. Antigenene som benyttes ifølge denne oppfinnelse kan også innarbeides i liposomer eller ISCOM'er. Supplerende aktive bestanddeler kan også anvendes.
Vaksinene kan administreres til et menneske eller dyr på forskjellige måter. Disse innbefatter intradermal, transdermal (så som ved anvendelse av polymerer med langsom frigjøring), intramuskulær, intraperitoneal, intravenøs, subkutan, oral og intranasal administreringsmåte. Mengden anvendt antigen i en slik vaksine vil variere avhengig av identiteten til det anvendte antigen. Justering og manipulering av etablerte doseringsområder anvendt med tradisjonelle bærerantigener for tilpasning til de foreliggende vaksiner er vel innenfor kunnskapen hos fagfolk på området. Vaksinene fremstilt ifølge den foreliggende oppfinnelse er påtenkt for anvendelse ved behandling både av ikke fullt utviklede og voksne varmblodige dyr, og spesielt mennesker. Dessuten er anvendelsen av den foreliggende blanding ikke begrenset til forebyggende anvendelse; terapeutisk anvendelse er også påtenkt (f.eks. AIDS-forebygging og -behandling).
Hjelpestoffvirkningen av interleukinet har en rekke viktige betydninger: hjelpestoffvirkningen av interleukinet kan øke konsentrasjonen av beskyttende antistoffer dannet mot antigenet i den vaksinerte organisme. Som et resultat av dette kan effektiv (d.v.s. beskyttende) vaksinasjon oppnås med en mindre mengde antigen enn det som normalt ville være nødvendig. Denne reduksjon i den fordrede mengde antigen kan føre til mer utbredt anvendelse av vaksiner som er vanskelige eller kostbare å fremstille. Dette gjelder særlig utviklingslandene, som har meget begrensede helse-tjenestebudsjetter og som har epidemier av respirasjonssykdommer, diarésykdommer og malaria. Det kan også tilveiebringe sikrere vaksinasjon når antigenet er toksisk i den konsentrasjon som normalt er nødvendig for effektiv immunisering. Ved at mengden antigen reduseres, reduseres risikoen for toksisk reaksjon.
Interleukiner kan ved hjelp av sin immunmodulerende aktivitet hjelpe til frembringelse av en beskyttende immunrespons mot marginalt eller ikke-immunogene antigener. På denne måte kan vaksineblandinger som inneholder fragmenter av større proteiner, syntetiske antigener eller produkter av rekombinant DNA-teknologi gjøres mer potente ved at de blandes med interleukiner.
Vaksine-kurer krever typisk administrering av antigen over et tidsrom på uker eller måneder for stimulering av en "beskyttende" immunrespons. En beskyttende immunrespons er en immunrespons som er tilstrekkelig til å beskytte den immuniserte vert eller det immuniserte individ mot virksom infeksjon ved et spesielt patogen eller patogener som vaksinen er rettet mot. Interleukin kan, når det ko-administreres med antigen og adsorberes på et mineral i suspensjon, fremskynde dannelsen av en beskyttende immunrespons. Dette kan redusere tidsforløpet for effektive vaksinasjonskurer.
I noen tilfeller kan det resultere i dannelsen av en beskyttende immunrespons ved en enkelt dose. Videre er vaksineblandinger ifølge denne oppfinnelse tilstrekkelig stabile ved 4°C til at vaksineblandinger kan fremstilles, transporteres og lagres.
Denne oppfinnelse er ytterligere illustrert ved de følgende eksempler.
EKSEMPLER
Eksempel I: Hjelpestoff-effekt av rhIL-1 eller rhIL-2 i
nærvær av alun med en HbOC- antigenvaksine
En lav dose (0,1/ig/mus) av Haemophilus type b CRM- (kryss-reagerende materiale)-konjugat (HbOC) ble utformet med eller uten alun (100/ug/mus) og med forskjellige konsentrasjoner av rhIL-2, rhIL-la eller rhIL-1/3 fra 1 x 10<2>til 5 x 10<5>enheter pr. mus. Alle vaksiner ble fremstilt på immuniseringsdagen og holdt ved 4°C inntil de ble injisert. Interleukiner anvendt ved fremstillingen av vaksiner ble enten rekondisjonert på utformingsdagen eller ble gjenvunnet fra fortynnet forrådsløsning (25 nq/ ral) holdt ved - 10°C. Grupper av Swiss-Webster-mus (Taconic Farms, Germantown, NY) ble injisert intramuskulært (I.M.) etter 0 og 2 uker med 0,1 ml av vaksineblandingene. Serumprøver ble oppsamlet som angitt i de forskjellige tabeller.
A. rhIL- 2 som hjelpestoff
Tabell 1 viser resultatene observert når rhIL-2 ble administrert som hjelpestoff i en musevaksinasjon, begge i fravær av alun [kolonner betegnet (-)], og i kombinasjon med alun [kolonner betegnet (+) ] . Antistoff konsentrasjoner er uttrykt som /xg/ml og ble bestemt 2, 4 og 6 uker etter administrasjonen av 0,1 fig av antigenet. Antigenet som ble anvendt ved disse undersøkelser, var HbOC. Doser av rhIL-2 administrert var i området fra 1 x 10<3>til1x 10<5>enheter pr. mus.
Som det kan sees i kolonnene betegnet (-) ovenfor, har rhIL-2 uten alun en stimulerende effekt på antistoffdannelsen. I to atskilte forsøk var for eksempel antistoffkonsentrasjonen i kontrollprøvene 0,42 )ng/ml og 2,62 ug/ ml.
Resultatene som ble observert når alun var medtatt sammen med rhIL-2 i hjelpestoffblandingen, er vist i kolonnene betegnet (+) i tabell 1. Igjen sees en betydelig stimulerende effekt. Når alun er tilstede, er imidlertid styrken av antistoffresponsen øket betydelig i forhold til responsen som observeres med ellers identiske prøver uten alun (vaksinasjoner).
Når man igjen betrakter tidspunktet på 4 uker, kan det sees at antistoffkonsentrasjonene med (+) alun er opp til mer enn 10 ganger større enn de tilsvarende antistoffkonsentrasjoner uten (-) alun. Videre er det en tilsynelatende rhIL-2-konsentra-sjonsavhengighet som ikke var tilstede i prøvene uten (-) alum. Spesifikt var den observerte korrelasjon at antistoffkonsentrasjonen øket etter hvert som rhIL-2-konsentrasjonen minket til under 1 x 105. Når det gjaldt rhIL-2 med alun, var dosen som viste seg å stimulere til den høyeste antistoffdannelse, ca. lx10<4>enheter pr. mus.
B. rhIL- 1 som hjelpestoff
Tabeller 2 og 3 viser resultater oppnådd fra immuniseringer hvor henholdsvis rhIL-la og rhIL-1/3 ble anvendt som hjelpestoff. Tabell 2 viser data oppnådd ved anti-PRP-antistoffbestemmelser (uttrykt i/Lig/ml) med 2 ukers mellomrom etter immunisering. Igjen ble forsøkene utført enten med, (+), eller uten, (-), alun.
Resultatene observert ved rhIL-la- og rhIL-l/S-hjelpestoff-blandinger var, totalt, like resultatene observert i rhIL-2-serien. Tabell 2 viser for eksempel at når rhIL-la administreres som hjelpestoff uten alun, er det en stimulerende effekt sammenliknet med en ellers identisk vaksine uten lymfokinet. Som vist i kolonnene betegnet (-), ble det observert en tendens mot minskende antistoffdannelse etter hvert som mengden av rhIL-la i hjelpestoffblandingen ble redusert fra 1 x IO<5>til 1 x IO<2>enheter pr. mus.
I nærvær av alun hadde rhIL-la også en stimulerende effekt. rhIL-la viste overraskende økende evne til stimulering av immunresponsen etter hvert som konsentrasjonen av det ble redusert.
Den optimale hjelpestoffmengde av rhIL-la i nærvær av alun var ca.
1 x IO<3>. Ved slike konsentrasjoner ble antistoffkonsentrasjonen funnet å være 2-3 ganger større enn de ellers identiske prøver uten
(-) alun.
Liknende resultater ble observert når rhIL-l£ ble anvendt som hjelpestoff, som vist i tabell 3. Dataene i tabell 3 oppsummerer resultatene av antistoffkonsentrasjonsbestemmelser utført etter 2, 4 og 6 uker for varierende konsentrasjoner av rhIL-1/3 som hjelpestoff, enten med eller uten alun. I alle, bortsett fra 6 av 21 forsøksgrupper, resulterte vaksinen med (+) alun i høyere anti-stof f konsentrasjon enn vaksinen uten (-) alun.
Eksempel II: Hjelpestoffeffekt av rhIL-la, rhIL-10,
rhIL-2 og blandinger av disse på en RSV F-proteinvaksine
For bestemmelse av om hvorvidt interleukinene kan anvendes til forsterkning av antistoffresponsen overfor en proteinvaksine, ble det utformet forskjellige konsentrasjoner av F-protein av respiratorisk syncytialvirus (RSV) med alun (endelig 100jixg/mus) og med eller uten rhIL-2 eller rhIL-la med 1 x 10<4>eller 1 x 10<5>enheter pr. mus. Grupper av Swiss-Webster-mus (5 dyr pr. gruppe) ble immunisert intramuskulært etter 0 og 2 uker. Dyrene ble tappet for blod som vist i tabell 4.
Tre doser av RSV F-protein (1, 0,1 og 0,01 ug pr. mus) ble administrert. Blant disse var bare 0,01/xg suboptimalt under de anvendte betingelser. Sammenlikning av responsen som ble sett hos de grupper som fikk vaksiner inneholdende forskjellige interleukiner, med kontrollgruppen som fikk 0,01 p. g protein i alun alene, viste ingen betydelig effekt (4-dobbelt forskjell i titer) av rhIL-2 eller rhIL-la på antistoffresponsen overfor F-protein. Imidlertid var responsene hos de rhIL-2-behandlede grupper høyere enn for kontroller med doser på 1 x 10<4>enheter pr. mus, hvilket er likt resultatene oppnådd ved HbOC-undersøkelsene. Med IL-la ser begge doser ut til å vise en viss bedring når det gjelder antistoffresponser i forhold til kontroller. Det er interessant at blandinger med 1 x 10<4>enheter pr. mus av rhIL-2 og rhIL-la ikke viste noen tegn til synergi, men snarere viste en liten reduksjon i respons i forhold til kontrollene, hvilket tyder på en mulig antagonistisk innvirkning av interleukinene.
Eksempel III. Enkeltdose- vaksinasion
Tabell 1 viser resultatene av et forsøk som viser immunresponsen overfor HbOC med rhIL-2 med og uten alun. Ved en konsentrasjon på 1 x IO<3>enheter rhIL-2 i nærvær av alun stimu-lerte en HbOC-basert vaksine en antistoff respons på 4,7/xg/ml, etter en enkelt administrering. En slik antistoffkonsentrasjon er over det terskelnivå som vanligvis er akseptert som nødvendig for beskyttelse.
Eksempel IV. Hjelpestoff- stabilitet
A. In vitro- analvse av rhIL- 2- stabilitet
For undersøkelse av stabiliteten av rhIL-2 i en alunholdig blanding, ble HbOC-antigen (2,5^g/mus) blandet med IO<4>enheter av rhIL-2 og adsorbert på aluminiumfosfat og lagret ved 4°C. Tabell 5 viser resultater observert ved en in vitro-stabilitetsanalyse. Ved analysen ble 5 x IO<3>CTLL-2-(cytotoksisk T-lymfocytt-lyse)-celler dyrket med forskjellige konsentrasjoner av rhIL-2-standard og HbOC-vaksiner. Cellene ble inkubert i medium av typen Roswell Park Memorial Institute (RPMI) som inneholdt 10% FBS ved 37° i 24 timer og pulsert med 1,0 / jlCx pr. brønn [<3>H]-tymidin i 16 timer. For bestemmelse av mengden av rhIL-2 adsorbert til alun, ble preparatet sentrifugert under klumpdannelse av alunet, og super-natanten ble analysert med hensyn til rhIL-2-aktivitet. Ifølge bestemmelsen er ca. 2/3 av rhIL-2 adsorbert til alun. Som vist i tabell 5, ble det ved undersøkelse av rhIL-2-aktivitet på tidspunkter etter aluminiumfosfat-absorpsjon, fastslått at lymfokinet beholdt sin aktivitet i opp til to uker.
B. In vivo- analvse av rhIL- 2- stabilitet
En in vivo-analyse av rhIL-2-stabilitet ble utformet. Mus ble immunisert med en HbOC/Alun/IL-2-vaksine som var blitt lagret som beskrevet ovenfor. Fire grupper på to DBA/2-mus ble immunisert med 10 Mg (protein) HbOC i CFA, alun, rhIL-2/alun eller rhIL-2 i 3 etter hverandre følgende uker. Lymfeknutene ble fjernet én uke etter injeksjon, og enkeltcelle-suspensjon ble oppnådd. 3 x IO<5>LNC ble dyrket med mitogener og forskjellige konsentrasjoner av DT, CRM og TT. Cellene ble inkubert i RPMI-medium som inneholdt 1,0% NMS ved 37°C i 3 dager, pulsert med 1,0/LiCi pr. brønn av [ 3H]-tymidin i 16 timer og høstet for telling på LS-teller. En betydelig T-cellerespons ble observert i HbOC-CFA-gruppen. I uke 2 og 3 ga imidlertid rhIL-2 forsterket T-cellerespons. Videre ser det ut til at selv HbOC alene beskytter rhIL-2 mot nedbrytning.
Ekvivalenter
Fagfolk på området vil, bare ved anvendelse av rutineforsøk, være klar over, eller være i stand til å skaffe seg kjennskap til, mange ekvivalenter til de spesifikke utførelsesformer av oppfinnelsen beskrevet i det foreliggende. Slike ekvivalenter er påtenkt å omfattes av følgende krav:
Claims (11)
1. Fremgangsmåte ved fremstilling av en stabil vaksineblanding,karakterisert vedblanding av et antigen med en hjelpestoff-mengde av et interleukin valgt fra gruppen som består av interleukin-la, interleukin-1/8, interleukin-2, interleukin-3, interleukin-4, interleukin-5, interleukin-6, interleukin-7 eller blandinger av disse, adsorbert på en vandig suspensjon av alun slik som aluminiumhydroksyd eller aluminiumfosfat i en farmasøytisk akseptabel bærer, og eventuelt et farmasøytisk akseptabelt konserveringsmiddel og eventuelt et hjelpestoff.
2. Fremgangsmåte for stabilisering av interleukin i en vaksineblanding,karakterisert vedblanding av et antigen og en hjelpestoff-mengde av et interleukin valgt fra gruppen som består av interleukin-la, interleukin-1/9, interleukin-2, interleukin-3, interleukin-4, interleukin-5, interleukin-6, interleukin-7 eller blandinger av disse, adsorbert på en vandig suspensjon av alun slik som aluminiumhydroksyd eller aluminiumfosfat for derved å stabilisere interleukinet under lagringsbetingelser.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 1 eller 2,karakterisert vedat antigenet velges fra gruppen som består av bakterier, virus, makro-komponenter av celler, proteiner, peptider, glykoproteiner, karbohydrater, parasitter, sopp, onkogene produkter og kreftceller.
4. Fremgangsmåte ifølge krav 3,karakterisert vedat antigenet er et bakterie-antigen og velges fra gruppen som består av bakteriekapsel-polymerer, -oligomerer eller fragmenter derav, og bakterie-overflate- eller ytremembran-proteiner.
5. Fremgangsmåte ifølge krav 3,karakterisert vedat bakterieantigenet er fra et bakteriepatogen og velges fra gruppen som består av Haemophilus influenzae, Escherichia coli, Neisseria meningitidis, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Branhamella catarrhalis, Vibrio cholerae, Corynebacteria diphtheriae, Neisseria gonorrhoeae, Bordetella pertussis, Pseudomonas aeruginosa, Staphylococcus aureus, Klebsiella pneumoniae og Clostridium tetani.
6. Fremgangsmåte ifølge krav 4,karakterisert vedat bakteriekapsel-polymeren, -oligomeren eller fragmentet derav velges fra Haemophilus influenzae, Streptococcus pneumoniae, Neisseria meningitidis, Klebsiella pneumoniae, Pseudomonas aeruginosa eller Staphylococcus aureus.
7. Fremgangsmåte ifølge ethvert av kravene 1 eller 2,karakterisert vedat antigenet koples til et bakterietoksin av difteri, tetanus, pertussis eller kryssreagerende materiale (CRM), eller toksoid derav, for å danne et glykokonjugat.
8. Fremgangsmåte ifølge krav 7,karakterisert vedat glykokonjugatet omfatter polyribosylribitolfosfat og CRMig7 av difteritoksin.
9. Fremgangsmåte ifølge krav 4,karakterisert vedat bakterieoverflate- eller ytremembran-proteinet velges fra Haemophilus influenzae, Neisseria meningitidis, Neisseria gonorrhoeae eller Branhamella catarrhalis.
10. Fremgangsmåte ifølge krav 4,karakterisert vedat det som bakterieoverflate-protein anvendes M-proteinet fra Streptococcus pyogenes.
11. Fremgangsmåte ifølge krav 3,karakterisert vedat virusantigenet velges fra gruppen som består av F-protein av respiratorisk syncytialvirus, N-protein av respiratorisk syncytialvirus, G-protein av respiratorisk syncytialvirus, VP4-polypeptid av rotavirus, VP6-polypeptid av rotavirus, VP7-polypeptid av rotavirus, kapsel-glykoproteiner av humant immunmangelvirus, herpes-glykoproteiner B og D, og S- og pre-S-antigenene av hepatitt B.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US37974289A | 1989-07-14 | 1989-07-14 | |
| PCT/US1990/003982 WO1991001143A1 (en) | 1989-07-14 | 1990-07-16 | Stable vaccine compositions containing interleukins |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO920161D0 NO920161D0 (no) | 1992-01-13 |
| NO920161L NO920161L (no) | 1992-03-05 |
| NO301577B1 true NO301577B1 (no) | 1997-11-17 |
Family
ID=23498494
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO920161A NO301577B1 (no) | 1989-07-14 | 1992-01-13 | Fremgangsmåte for fremstilling av en stabil vaksineblanding og fremgangsmåte for stabilisering av interleukin i en vaksineblanding |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0482076B1 (no) |
| JP (2) | JP3485184B2 (no) |
| KR (1) | KR0177179B1 (no) |
| AT (1) | ATE121629T1 (no) |
| AU (1) | AU648509B2 (no) |
| CA (1) | CA2063587C (no) |
| DE (1) | DE69018990T2 (no) |
| DK (1) | DK0482076T3 (no) |
| ES (1) | ES2075900T3 (no) |
| FI (1) | FI104233B1 (no) |
| NO (1) | NO301577B1 (no) |
| WO (1) | WO1991001143A1 (no) |
Families Citing this family (31)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6406696B1 (en) | 1989-10-27 | 2002-06-18 | Tolerance Therapeutics, Inc. | Methods of stimulating the immune system with anti-CD3 antibodies |
| DE69032484T4 (de) * | 1989-10-27 | 1999-09-16 | Arch Dev Corp | Zusammensetzungen und deren verwendung zur förderung der immunopotentiation |
| GR1000881B (el) * | 1990-08-06 | 1993-03-16 | Praxis Biolog Inc | Σταθερες συνθεσεις εμβολιου που περιεχουν ιντερλευκινες. |
| DK0563254T3 (da) * | 1990-12-19 | 1996-02-12 | Schering Corp | Anvendelse af IL-4 til forstærkning af immunrespons på immunogener i vacciner |
| EP0584212A4 (en) * | 1991-05-13 | 1994-11-30 | Univ California | LIPOSOMAL POLYSACCHARID VACCINE. |
| DE4126983A1 (de) * | 1991-08-15 | 1993-02-18 | Boehringer Mannheim Gmbh | Verfahren zur herstellung von humanprotein-enthaltenden, konservierten arzneimitteln fuer infusions- oder injektionszwecke |
| DE69310182T2 (de) * | 1992-08-10 | 1997-12-04 | Us Gov Health & Human Serv | Interleukin-4 stimulierter t-lymphozyten-zelltod |
| ZA936095B (en) * | 1992-08-21 | 1994-03-14 | Univ Melbourne | Cytokine applications. |
| US6491916B1 (en) | 1994-06-01 | 2002-12-10 | Tolerance Therapeutics, Inc. | Methods and materials for modulation of the immunosuppresive activity and toxicity of monoclonal antibodies |
| AU3541495A (en) * | 1994-09-01 | 1996-03-22 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Therapeutic remodeling in aids |
| US6509313B1 (en) | 1996-02-28 | 2003-01-21 | Cornell Research Foundation, Inc. | Stimulation of immune response with low doses of cytokines |
| ATE325621T1 (de) * | 1996-05-31 | 2006-06-15 | Nat Univ Ireland Maynooth | Il-12 als adjuvanz für bordetella pertussis impfstoffe |
| TW586934B (en) * | 1997-05-19 | 2004-05-11 | Sumitomo Pharma | Immunopotentiating composition |
| US6270758B1 (en) | 1998-10-08 | 2001-08-07 | Duke University | Substantially non-toxic biologically active mucosal adjuvants in vertebrate subjects |
| US6027731A (en) * | 1998-11-17 | 2000-02-22 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Pertussis toxin induced lymphocytosis |
| IT1302534B1 (it) | 1998-12-21 | 2000-09-05 | Fidia Advanced Biopolymers Srl | Composizioni iniettabili, biocompatibili e biodegradabili comprendentialmeno un derivato dell'acido ialuronico, cellule condrogeniche, per |
| SK782002A3 (en) * | 1999-07-21 | 2003-08-05 | Lexigen Pharm Corp | FC fusion proteins for enhancing the immunogenicity of protein and peptide antigens |
| US6656462B2 (en) | 1999-12-03 | 2003-12-02 | Richard S. Dondero | Interleukin-1 muteins useful as vaccine adjuvants |
| SG10201504917PA (en) | 2005-07-11 | 2015-07-30 | Macrogenics Inc | Methods For The Treatment Of Autoimmune Disorders Using Immunosuppressive Monoclonal Antibodies With Reduced Toxicity |
| EP1928419A1 (en) | 2005-09-30 | 2008-06-11 | Lipoxen Technologies Limited | Multivalent liposomal vaccine compositions comprising polysaccharide antigens and a protein adjuvant |
| EP2037961B1 (en) | 2006-06-14 | 2015-11-11 | MacroGenics, Inc. | Methods for the treatment of autoimmune disorders using monoclonal antibodies with reduced toxicity |
| JP2010520874A (ja) * | 2007-03-09 | 2010-06-17 | メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション | パピローマウイルスワクチン組成物 |
| US10639367B2 (en) * | 2012-11-02 | 2020-05-05 | Cytuvax | Composition comprising cytokine macro-aggregates |
| JOP20190242A1 (ar) * | 2018-10-12 | 2020-04-12 | Serum Institute Of India Pvt Ltd | تركيبة لقاح توليفي تشمل فيروس شلل الأطفال ذو جرعة مخفّضة خاملة التنشيط وطريقة لتحضيرها |
| US20220008515A1 (en) | 2018-11-16 | 2022-01-13 | Neoimmunetech, Inc. | Method of treating a tumor with a combination of il-7 protein and an immune checkpoint inhibitor |
| JP2023512456A (ja) | 2020-01-13 | 2023-03-27 | ネオイミューンテック， インコーポレイテッド | Ｉｌ－７タンパク質と二重特異性抗体の組み合わせで腫瘍を治療する方法 |
| WO2021158783A1 (en) | 2020-02-05 | 2021-08-12 | Washington University | Method of treating a solid tumor with a combination of an il-7 protein and car-bearing immune cells |
| EP4232070A1 (en) | 2020-10-26 | 2023-08-30 | NeoImmuneTech, Inc. | Methods of inducing stem cell mobilization |
| WO2022094475A1 (en) | 2020-11-02 | 2022-05-05 | Neoimmunetech, Inc. | Use of interleukin-7 for the treatment of coronavirus |
| EP4240408A1 (en) | 2020-11-05 | 2023-09-13 | Neoimmunetech, Inc. | Method of treating a tumor with a combination of an il-7 protein and a nucleotide vaccine |
| WO2023130081A1 (en) | 2021-12-30 | 2023-07-06 | Neoimmunetech, Inc. | Method of treating a tumor with a combination of il-7 protein and vegf antagonist |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2849632B2 (ja) * | 1988-04-08 | 1999-01-20 | 社団法人北里研究所 | ワクチン製剤 |
| DE3818054C2 (de) * | 1988-05-27 | 1994-02-17 | Biotest Pharma Gmbh | Verwendung einer Kombination aus einem Antigen bzw. einer Vakzine und humanem Interleukin zur Behandlung der Non-Responsiveness gegenüber immunologischen Defektzuständen |
| JPH0236129A (ja) * | 1988-07-22 | 1990-02-06 | Ajinomoto Co Inc | ワクチン効果増強剤 |
-
1990
- 1990-07-16 AT AT90911344T patent/ATE121629T1/de not_active IP Right Cessation
- 1990-07-16 EP EP90911344A patent/EP0482076B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-07-16 JP JP51060090A patent/JP3485184B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1990-07-16 DE DE69018990T patent/DE69018990T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1990-07-16 CA CA002063587A patent/CA2063587C/en not_active Expired - Fee Related
- 1990-07-16 KR KR1019920700086A patent/KR0177179B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1990-07-16 WO PCT/US1990/003982 patent/WO1991001143A1/en active IP Right Grant
- 1990-07-16 DK DK90911344.1T patent/DK0482076T3/da active
- 1990-07-16 ES ES90911344T patent/ES2075900T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1990-07-16 AU AU60500/90A patent/AU648509B2/en not_active Ceased
-
1992
- 1992-01-13 FI FI920132A patent/FI104233B1/fi not_active IP Right Cessation
- 1992-01-13 NO NO920161A patent/NO301577B1/no unknown
-
2003
- 2003-07-31 JP JP2003284148A patent/JP2004002463A/ja active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0482076B1 (en) | 1995-04-26 |
| KR0177179B1 (ko) | 1999-03-20 |
| JP2004002463A (ja) | 2004-01-08 |
| DE69018990T2 (de) | 1995-12-14 |
| AU648509B2 (en) | 1994-04-28 |
| NO920161L (no) | 1992-03-05 |
| AU6050090A (en) | 1991-02-22 |
| KR920703103A (ko) | 1992-12-17 |
| CA2063587A1 (en) | 1991-01-15 |
| FI104233B (fi) | 1999-12-15 |
| CA2063587C (en) | 2005-08-30 |
| WO1991001143A1 (en) | 1991-02-07 |
| NO920161D0 (no) | 1992-01-13 |
| ES2075900T3 (es) | 1995-10-16 |
| DK0482076T3 (da) | 1995-07-17 |
| ATE121629T1 (de) | 1995-05-15 |
| JPH04506663A (ja) | 1992-11-19 |
| EP0482076A1 (en) | 1992-04-29 |
| FI920132A0 (fi) | 1992-01-13 |
| FI104233B1 (fi) | 1999-12-15 |
| JP3485184B2 (ja) | 2004-01-13 |
| DE69018990D1 (de) | 1995-06-01 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO301577B1 (no) | Fremgangsmåte for fremstilling av en stabil vaksineblanding og fremgangsmåte for stabilisering av interleukin i en vaksineblanding | |
| US7169391B2 (en) | Vaccines | |
| Nunberg et al. | Interleukin 2 acts as an adjuvant to increase the potency of inactivated rabies virus vaccine. | |
| Lin et al. | Present status of the use of cytokines as adjuvants with vaccines to protect against infectious diseases | |
| US7374751B1 (en) | QS-21 and IL-12 as an adjuvant combination | |
| AU2001270031A1 (en) | QS-21 and IL-12 as an adjuvant combination | |
| IE914436A1 (en) | Use of IL-4 to enhance immune response to immunogens in vaccines | |
| AU2002225972B2 (en) | Adjuvant combination formulations | |
| NZ250555A (en) | Vaccine with enhanced immunogenicity by inclusion of a cytokine | |
| EP1490100B1 (en) | Combined dna/protein vaccine compositions | |
| WO1999040937A2 (en) | Vaccines comprising interleukin-12 and respiratory syncytial viral antigens | |
| MXPA00007881A (en) | Vaccines comprising interleukin-12 and respiratory syncytial viral antigens |