KR0139204B1 - 3-(n-페닐아세틸아미노피페리딘)-2,6-디온의 제조방법 - Google Patents
3-(n-페닐아세틸아미노피페리딘)-2,6-디온의 제조방법Info
- Publication number
- KR0139204B1 KR0139204B1 KR1019900000205A KR900000205A KR0139204B1 KR 0139204 B1 KR0139204 B1 KR 0139204B1 KR 1019900000205 A KR1019900000205 A KR 1019900000205A KR 900000205 A KR900000205 A KR 900000205A KR 0139204 B1 KR0139204 B1 KR 0139204B1
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- phenylacetylaminopiperidine
- dione
- phenylacetyl
- glutamine
- cancer
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 7
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 18
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 8
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 claims description 6
- 229930182816 L-glutamine Natural products 0.000 claims description 6
- -1 phenylacetyl halide Chemical class 0.000 claims description 6
- VMZCDNSFRSVYKQ-UHFFFAOYSA-N 2-phenylacetyl chloride Chemical group ClC(=O)CC1=CC=CC=C1 VMZCDNSFRSVYKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 2
- JFLIEFSWGNOPJJ-JTQLQIEISA-N N(2)-phenylacetyl-L-glutamine Chemical compound NC(=O)CC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CC1=CC=CC=C1 JFLIEFSWGNOPJJ-JTQLQIEISA-N 0.000 description 22
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 19
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N phenylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 11
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 11
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 11
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 11
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 9
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 9
- 229960003424 phenylacetic acid Drugs 0.000 description 9
- 239000003279 phenylacetic acid Substances 0.000 description 9
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 9
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 8
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 7
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 7
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000007857 degradation product Substances 0.000 description 6
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 6
- 239000000463 material Substances 0.000 description 6
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 6
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- 208000009956 adenocarcinoma Diseases 0.000 description 5
- 230000001613 neoplastic effect Effects 0.000 description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 5
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 5
- XBJLFHMAIQTBJX-JTQLQIEISA-N (4s)-5-amino-5-oxo-4-[(2-phenylacetyl)amino]pentanoic acid Chemical compound OC(=O)CC[C@@H](C(=O)N)NC(=O)CC1=CC=CC=C1 XBJLFHMAIQTBJX-JTQLQIEISA-N 0.000 description 4
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 4
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 4
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- 230000004044 response Effects 0.000 description 4
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000003862 amino acid derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 238000004820 blood count Methods 0.000 description 3
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 3
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 3
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 3
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 3
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 3
- 238000009520 phase I clinical trial Methods 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 210000001321 subclavian vein Anatomy 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 3
- QCBCPALLWXTPLW-SFHVURJKSA-N (2S)-2-(3,4-dihydroxyphenyl)-8,8-dimethyl-2,3,9,10-tetrahydropyrano[2,3-h]chromen-4-one Chemical compound C1([C@@H]2CC(=O)C=3C=CC4=C(C=3O2)CCC(O4)(C)C)=CC=C(O)C(O)=C1 QCBCPALLWXTPLW-SFHVURJKSA-N 0.000 description 2
- 208000032791 BCR-ABL1 positive chronic myelogenous leukemia Diseases 0.000 description 2
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 208000010833 Chronic myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 2
- 102000006395 Globulins Human genes 0.000 description 2
- 108010044091 Globulins Proteins 0.000 description 2
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 2
- 208000019025 Hypokalemia Diseases 0.000 description 2
- 208000031422 Lymphocytic Chronic B-Cell Leukemia Diseases 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- 208000033761 Myelogenous Chronic BCR-ABL Positive Leukemia Diseases 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 231100000215 acute (single dose) toxicity testing Toxicity 0.000 description 2
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 2
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 208000002458 carcinoid tumor Diseases 0.000 description 2
- 230000024245 cell differentiation Effects 0.000 description 2
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 2
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 2
- 208000002173 dizziness Diseases 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N glutathione Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(=O)N[C@@H](CS)C(=O)NCC(O)=O RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N 0.000 description 2
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 2
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 2
- 210000001165 lymph node Anatomy 0.000 description 2
- 230000001394 metastastic effect Effects 0.000 description 2
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 208000024896 potassium deficiency disease Diseases 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 239000002510 pyrogen Substances 0.000 description 2
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 2
- 239000011833 salt mixture Substances 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 2
- WLJVXDMOQOGPHL-PPJXEINESA-N 2-phenylacetic acid Chemical compound O[14C](=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-PPJXEINESA-N 0.000 description 1
- 208000004998 Abdominal Pain Diseases 0.000 description 1
- 206010052747 Adenocarcinoma pancreas Diseases 0.000 description 1
- 208000006820 Arthralgia Diseases 0.000 description 1
- 208000010839 B-cell chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 206010061692 Benign muscle neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010039499 Cartilage sarcomas Diseases 0.000 description 1
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010010035 Colorectal cancer stage IV Diseases 0.000 description 1
- 230000006820 DNA synthesis Effects 0.000 description 1
- 208000000461 Esophageal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000010201 Exanthema Diseases 0.000 description 1
- 208000012671 Gastrointestinal haemorrhages Diseases 0.000 description 1
- CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N Gentamicin Chemical compound O1[C@H](C(C)NC)CC[C@@H](N)[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](NC)[C@@](C)(O)CO2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N 0.000 description 1
- 229930182566 Gentamicin Natural products 0.000 description 1
- 208000032612 Glial tumor Diseases 0.000 description 1
- 206010018338 Glioma Diseases 0.000 description 1
- 108010024636 Glutathione Proteins 0.000 description 1
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 1
- 208000013038 Hypocalcemia Diseases 0.000 description 1
- 208000013016 Hypoglycemia Diseases 0.000 description 1
- 238000004566 IR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 1
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 1
- 206010025069 Lung carcinoma cell type unspecified stage III Diseases 0.000 description 1
- 206010052178 Lymphocytic lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 206010027457 Metastases to liver Diseases 0.000 description 1
- 206010027465 Metastases to skin Diseases 0.000 description 1
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 208000000112 Myalgia Diseases 0.000 description 1
- 201000004458 Myoma Diseases 0.000 description 1
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 1
- 206010030155 Oesophageal carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010037423 Pulmonary oedema Diseases 0.000 description 1
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 1
- BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N Silver Chemical compound [Ag] BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010046798 Uterine leiomyoma Diseases 0.000 description 1
- 239000012670 alkaline solution Substances 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 1
- 239000012888 bovine serum Substances 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- 230000000711 cancerogenic effect Effects 0.000 description 1
- RTYJTGSCYUUYAL-YCAHSCEMSA-L carbenicillin disodium Chemical compound [Na+].[Na+].N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C([O-])=O)(C)C)C(=O)C(C([O-])=O)C1=CC=CC=C1 RTYJTGSCYUUYAL-YCAHSCEMSA-L 0.000 description 1
- 231100000315 carcinogenic Toxicity 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 210000000038 chest Anatomy 0.000 description 1
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- 208000032852 chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 230000007012 clinical effect Effects 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000008260 defense mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 1
- PFWDHRASWSUTIA-KAFJHEIMSA-L disodium;(2s)-5-amino-5-oxo-2-[(2-phenylacetyl)amino]pentanoate;2-phenylacetate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC1=CC=CC=C1.NC(=O)CC[C@@H](C([O-])=O)NC(=O)CC1=CC=CC=C1 PFWDHRASWSUTIA-KAFJHEIMSA-L 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 1
- 201000004101 esophageal cancer Diseases 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 201000005884 exanthem Diseases 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 208000030304 gastrointestinal bleeding Diseases 0.000 description 1
- 229960002518 gentamicin Drugs 0.000 description 1
- 208000005017 glioblastoma Diseases 0.000 description 1
- 229960003180 glutathione Drugs 0.000 description 1
- 201000010536 head and neck cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000014829 head and neck neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 1
- 230000000705 hypocalcaemia Effects 0.000 description 1
- 230000002218 hypoglycaemic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 1
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 1
- 201000010260 leiomyoma Diseases 0.000 description 1
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 1
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 208000029691 metastatic malignant neoplasm in the lymph nodes Diseases 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 230000011278 mitosis Effects 0.000 description 1
- 238000004264 monolayer culture Methods 0.000 description 1
- 230000004118 muscle contraction Effects 0.000 description 1
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 1
- 210000004237 neck muscle Anatomy 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 201000002094 pancreatic adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 229960003742 phenol Drugs 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 208000037920 primary disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037821 progressive disease Diseases 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 1
- 201000005825 prostate adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 201000001514 prostate carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000005333 pulmonary edema Diseases 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 206010037844 rash Diseases 0.000 description 1
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 229910052709 silver Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004332 silver Substances 0.000 description 1
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 1
- 231100000046 skin rash Toxicity 0.000 description 1
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 1
- 206010041823 squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 1
- 208000010576 undifferentiated carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- 201000007954 uterine fibroid Diseases 0.000 description 1
- 238000010200 validation analysis Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/84—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/86—Oxygen atoms
- C07D211/88—Oxygen atoms attached in positions 2 and 6, e.g. glutarimide
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
내용없음
Description
본 발명은 일반적으로 의약 조성물 및 이의 용도에 관한 것이며, 특히 사람의 종양성 질환의 치료에 유용한 생물학적으로 활성인 펩타이드 및 아미노산 유도체의 조성물에 관한 것이다.
20가지의 통상적인 아미노산의 조합에 의해 사실상 무한한 펩타이드가 형성될 수 있음으로 해서 많은 연구자들은 펩타이드가 세포간에 및 기관간에 정보를 운반하는 시스템을 구성한다고 제안하여왔다. 펩타이드의 조절 중요성에 대한 이러한 관점에 따라, 연구가들은 혈압, 행동 변화, 심장혈관 조절 및 평활근 활성에 영향을 미치는 노 펩타이드 및 아미노산 유도체를 분리하였다.
따라서, 다수의 연구자들은 종양 성장이 선천적인 생화학적 방어 기전에 의해 조절될 수 있으리라고 생각하게 되었다. 면역학적 진행과정은 대부분 항종양 활성에 기인한다.
[참조 : Aoki et al., Prog. Exp. Tumor Res., 19:23 (1974)].
그러나, 다른 가능한 기전도 존재한다.
종양은 세포분화의 질환이라고 제안되어왔다. 다수의 분화 세포가 주어지고 분화에 대한 프로그램에 착오가 발생할 수 있다고 가정하는 경우, 발암 인자의 영향하에 종종 비정상적으로 성장하는 세포 그룹이 생겨날 수 있다. 이와같은 잘못 발생된 세포를 정상화하는 확실한 기전이 없는 경우, 유기체는 생명을 매우 오래 지속하지 못할 것이다. 이러한 기전은 새로이 발생한 종양 세포의 성장을 교정하고 이들이 정상적인 분화 경로로 돌입하게 지시한다. 본 출원인은 펩타이드가 세포 분화를 조절하는 정보 운반 물질로서 작용하기 위한 이상적인 화합물이라고 믿고 있다.
최근에와서, 본 출원인은 정상 세포 복제를 심각하게 억제시키지 않으면서, 각종 종양세포 배양물에서 DNA 합성과 유사 분열을 억제시키는 것으로 입증된 다수의 중간 크기의 펩타이드 및 아미노산 유도체에 대해 기술하였다[참조 : Burzynski, Physiol. Chem. Phys., 5:437 (1973); Burzynski et al., Fed. Proc. 32:766 (1973); Burzynski et al., Physiol. Chem. Phys., 8:13 (1976); Burzynski et al., Fed. Proc., 35:623 (1976); Gross et al., Physiol. Chem. Phys., 8:275 (1976); Burzynski et al., Physiol. Chem. Phys., 9:485 (1977); Burzynski, 미합중국 특허 제4,470,970호 및 제4,558,057호].
본 발명의 하나의 양태는 다량의 L-글루타민을 제공하고, 다량의 페닐아세틸 할라이드를 제공하며, L-글루타민과 페닐아세틸 할라이드를 약알칼리성 수용액 속에서 함께 혼합하여 수성 반응 혼합물을 제공한 후, 반응 혼합물의 pH를 약 2내지 약 3의 범위로 조절하고, 반응 혼합물을 수시간 동안 배양하여 반응 생성물인 3-[N-페닐아세틸아미노피페리딘]-2,6-디온을 형성시키며, 반응 혼합물로부터 생성물 3-[N-페닐아세틸아미노피페리딘]-2,6-디온을 회수하고, 필요한 경우, 약학적으로 허용되는 이의 염을 제조하는 단계로 이루어짐을 특징으로 하는, 화합물 3-[N-페닐아세틸아미노피페리딘]-2,6-디온을 합성하는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 L-글루타민과 페닐아세틸 할라이드를 약알칼리성 용액 속에서 단순 반응시킴으로써, 정상적으로 수득되는 경우 보다 도 큰 수율의 반응 생성물인 3-[N-페닐아세틸아미노피페리딘]-2,6-디온을 제공한다. 반응 혼합물의 pH를 약 2 내지 4의 범위로 낮춤으로써, 3-[N-페닐아세틸아미노피페리딘]-2,6-디온의 이의 분해 생성물로의 후속 가수분해를 지연시킨다. 추가로, pH를 낮춰 2개의 층으로의 반응 혼합물의 분리를 촉진시킴으로써, 목적 생성물을 보다 용이하게 분리할 수 있다.
본 발명은 3-[N-페닐아세틸아미노피페리딘]-2,6-디온의 합성 및 정제에 상응하는 가장 좋은 양식을 대표하는, 본원의 출원시 출원인에게 공지된 바람직한 양태로 기술될 것이다.
3-[N-페닐아세틸아미노피페리딘]-2,6-디온의 구조는 하기에 기술하였다.
이의 화학적 구조는 질량분광분석, 13c(NMR) 분광학 및 적외선 분광분석에 의해 확인된다.
3-[N-페닐아세틸아미노피페리딘]-2,6-디온의 합성
중탄산나트륨(16mol)과 L-글루타민 (4mol)을 탈이온수(20)에 용해시키고, 20 내지 25℃에서 7분 동안 교반시킨다. 페닐아세틸 클로라이드(6mol)를 1시간 동안에 걸쳐 반응 혼합물에 점진적으로 가하고, 45분 동안 격렬하게 교반시킨다. 농염산을 가하여 용액의 pH를 2.5로 조절한다. 반응 혼합물을 물질이 침전될 때까지 진공하에 ℃에서 증발시킨다.
생성된 물질을 4℃에서 24시간 동안 보관한다. 그후에, 하층을 수집하여 160℃로 가열시키고, 생성된 잔사를 75℃로 냉각시킨다. 탈이온수를 잔사에 가하고, 혼합물을 4℃에서 12시간 동안 보관한다. 형성된 침전물을 수집하여 메탄올에 용해시킨다. 활성탄(미합중국 약전, U. S. Pharmacopeia: U. S. P.)을 메탄올 용액에 가한후, 여과한다. 여액을 수집하여 4℃에서 12시간 동안 보관한다. 보관하는 동안, 침전물이 형성되며, 침전물을 여과하고, 동결건조시킨다. 동결건조 물질은 3-[N-페닐아세틸아미노피페리딘]-2,6-디온에 해당한다.
주사용 3-[N-페닐아세틸아미노피페리딘]-2,6-디온의 제조
3-[N-페닐아세틸아미노피페리딘]-2,6-디온 5000g을 분쇄기 속에서 분쇄한 후, 발열물질을 함유하지 않는 물 44ℓ에 현탁시킨다. 발열물질을 함유하지 않는 물중 농수산화나트륨을 단계적으로 가하고, 모든 분말이 용해될 때까지 교반시킨다. 혼합물의 pH는 7.0이다. 활성탄(U.S.P.)을 가하여 45분 동안 교반시킨 후, 여과한다. 여액의 농도는 발열 물질을 함유하지 않은 물을 가하여 103㎎/ml가 되게 조절한다. 여액을 단일 용량 주입의 거대 용적 주사를 위한 표준 U.S.P. 공정에 따라 가공한다.
정치시킴에 따라, 3-[N-페닐아세틸아미노피페리딘]-2,6-디온 나트륨 염이 염기성 가수분해되어 페닐아세틸 글루타민과 페닐아세틸 이소글루타민의 비가 일반적으로 4:1인 이의 나트륨염을 형성한다.
페닐아세틸 글루타민의 제조
페닐아세틸 글루타민은 정상인의 뇨 성분으로서 티어 펠더와 쉐르윈[참조: Thierfelder and Sherwin, J. Physiol. Chem. 94:1 (1915)]에 의해 최초로 기술되었다. 후에 이러한 화합물을 연구한 결과, 페닐아세틸 글루타민은 쥐(murine)의 종양 성장에 경미하게 영향을 미치는 것으로 밝혀졌으나[참조: Lichtenstein et al., Israel J. Med. Sci. 13:316 (1977)], 사람의 암 치료에 유용하다는 증거는 없었다. 니쉬(Neish)에 의해 래트의 Rd/3 육종 치료에 페닐아세트산의 나트륨 염이 사용되었으나, 종양 성장을 억제시키는데에는 실패하였다. 사실상, 이러한 결과는 페닐아세트산을 사용한 치료료 인해 종양 성정이 다소 강화되었음을 암시한다[참조 : Neish Experientia, 27:860 (1971)]. 본 출원인은 그의 임상 연구에서 페닐아세틸글루타민 단독으로 및 페닐아세틸 글루타민과 페닐아세트산의 혼합물이 각각 사람의 암치료에 유용하다는 사실을 입종하였다.
L-글루타민(4mol)과 중탄산나트륨(16mol0을 탈이온수 20ℓ에 가하고, 20 내지 25℃에서 7분 동안 교반시킨다. 페닐아세틸 클로라이드(6mol)를 1시간 동안 걸쳐 가하고, 45분 동안 교반시킨다. 농염산으로 반응물의 pH를 2.5로 조절한다.
반응 혼합물을 메틸렌 클로라이드로 3회 추출한다. 물층을 경사시키고 농수산화나트룸으로 pH를 7.0으로 조절하고, 물질이 침전되기 시작할 때까지 증발시킨다. 용액의 pH를 2.3으로 조절하고, 에틸 아세테이트로 추출한다. 용액을 여과하고 동결건조시킨다.
항종양 조성물
페닐아세틸 글루타민과 페닐아세트산(1:4)의 나트륨 염혼합물은 사람의 암치료에 사용하지 위한 바람직한 주 사용 제제이다.
경구투여용으로는, 3-[N-페닐아세틸아미노피페리딘]-2,6-디온 (500㎎)과, 페닐아세틸 글루타민과 페닐아세트산의 비가 1:4인 이의 나트륨 염 500㎎과의 캡슐제가 바람직하다.
비경구투여용 액제는 발열물질을 함유하지 않는 물중나트륨 염의 형태로 존재하는 각각의 화학물질을 목적으로 하는 최종농도, 예를 들면, 100㎎/ml로 재구성함으로써 제조된다. 1NNaOH 또는 1N HCl을 사용하여 용액의 pH를 7.0으로 조절한다.
U.S.P.의 지침에 따라 여과함으로써 재구성된 용액을 멸균시킨다. 물질의 며균도는 미합중국 식품 의약품국의 섹션(Section) 610. 12의 규정 및 법규에 요구되는 바와 같이 시험한다. 생성된 멸균 제제는 비경구 주사용으로 적합하다.
재구성되고 동결건조된 3-[N-페닐아세틸아미노피페리딘]-2,6-디온 또는 이의 분해 생성물인 페닐아세틸 글루타민과 페닐아세틸 이소글루타민을 즉시 사용하지 않은 경우, 각종 항균제 및 항진균제, 예를 들면, 피라벤, 클로로부탄올, 벤질 알콜, 페놀, 소르브산 및 티메로졸 등을 용액에 가하며 미생물의 증식을 예방할 수 있다. 다수의 경우, 주사액의 등장제, 예를 들면, 당 또는 염화나트륨을 함유하도록 하는 것이 바람직할 것이다.
3-[N-페닐아세틸아미노피페리딘]-2,6-디온의 항종양 활성
제제가 실험동물에 미치는 전체 독성과 비교한 바와 같이 종양주(toumor line)에 미치는 제제의 세포 성장 억제 효과를 관찰함으로써 3-[N-페닐아세틸아미노피페리딘]-2,6-디온 및 이의 분해 생성물의 항종양 활성을 우선 실험적으로 평가한다.
따라서, 가장 크노 세포 성장 억제 활성과 가장 낮은 동물 독성을 갖는 제제가 더 우수한 항종양활성 또는 치료 효율을 지녔다고 말할 수 있다.
3-[N-페닐아세틸아미노피페리딘]-2,6-디온의 세포 성장 억제 활성을 엠. 디. 안데르슨 캔서 인스티튜트로부터의 브레스트 라인 MDA-MB-231(breast line MDA-MB-231, M.D Anderson Cancer Institute, Houston, Texas)의 사람의 암 배양물에서 시험한다. MDA-MB-231은 케일리우 등[참조: Calleau et al., J. Natl. Cancer Inst., 53:661) (1974)]에 의해 설정된 사람 유암의 고속 성장주(growing line)이다. 이들 세포의 측정된 이배화 시간은 문헌[참조: Beall et al., Physiol. Chem. Physics, 8:281 (1976)]에 기술된 원(original) 배지 중에서 성장시키는 경우, 18시간이다. 간략히 말해서, 바람직한 배지 및 방법을 요약 하면, 세포를 20% 태소혈청, 글루타치온 16μ g/ml, 인슐린 0.25U/ml, 이나트륨 카르베니실린 100μ g/ml와 젠타마이신 100μ g/ml로 보충시킨 리보비츠(Leibovitz) L-15 배지 속에서 37℃에서 단층으로 성장시킨다.
생물학적 검증을 위해서, 3-[N-페닐아세틸아미노피페리딘]-2,6-디온을 전술한 배지에 0.5 내지 50㎎/ml의 범위내에서 임의로 선택된 4가지의 상이한 농도로 용해시킨다. 단층배양액을 3-[N-페닐아세틸아미노피페리딘]-2,6-디온을 함유하는 배지와 96시간 동안 배양한다. 세포수를 24시간 간격으로 육안으로 센다. 대조용 배양액을 3-[N-페닐아세틸아미노피페리딘]-2,6-디온을 가하지 않은 표준 배지 속에서 성장시킨다.
3-[N-페닐아세틸아미노피페리딘]-2,6-디온은 2㎎/ml의 농도로 이러한 사람의 유암 배양액에서 세포 성장 억제 효과를 나타낸다. 세포 성장 억제 효과는 배양한지 24시간 후에 및 적어도 추가로 48시간 동안 지속되는 안정한 세포수(80 내지 120%의 한계내에서)로서 측정된다.
분해 생성물인 페닐아세틸 글루타민과 페닐아세트산의 세포 성장 억제 농도는 전술한 동일 방법으로 측정한다. 각각의 항종양 화합물에 대한. 세포 성장 억제 농도는 다음과 같다:
항종양 화합물세포 성장 억제
3-[N-페닐아세틸아미노피페리딘]-2,6-디온 2㎎/ml
페닐아세틸 글루타민 10㎎/ml
페닐아세틸 글루타민과 페닐
아세트산(1:4 혼합물) 3㎎/ml
이러한 농도 이상에서, 모든 항종양 화합물은 사람의 유암 배양액에서 세포독성 효과를 나타낸다.
실험동물에 대해 급성 독성을 연구한 결과, 3-[N-페닐아세틸아미노피페리딘]-2,6-디온이 매우 낮은 독성을 지닌 것으로 밝혀졌다. 예를 들면, 3-[N-페닐아세틸아미노피페리딘]-2,6-디온을 복막내 주사한 HA/ICR 스위스산 마우스를 사용한 실험에서 LD50dms 10.33g/kg 이었다. 실험중에 치사된 동물의 조직을 검시하고 현미경 관찰한 결과, 간이 울혈되고 폐부종이심한 것으로 나타났다. 생종한 동물의 1주일 동안 면밀히 관찰한 정상 활동을 지닌 것으로 관찰하였다. 1주일 후, 마우스를 선별하여 절명시킨다. 이들 동물의 조직을 검시하고 현미경 검사한 결과, 주사하지 않은 대조군과 동일하였다.
페닐아세틸 글루타민과 페닐아세트산을 사용하는 급성 독성 연구도 전술한 바와 동일한 방법으로 수행한다. 각각의 분획에 대해 마우스 각각에 대한 LD50는 다음과 같다 :
항종양 화합물 LD50
3-[N-페닐아세틸아미노피페리딘]-2,6-디온 10.33g/kg
페닐아세틸 글루타민 2.90g/kg
페닐아세틸 글루타민과 페닐
아세트산(1:4 혼합물) 2.83g/kg
3-[N-페닐아세틸아미노피페리딘]-2,6-디온의 임상 평가
종양성 질환과 관련된 차도의 정의는 다음과 같다 : 완전한 차도는 질환의 모든 임상학적 증거가 사라지는 것이며 부분적인 차도는 적어도 4주 동안 지속되는 모든 측정 가능한 질환의 직각을 이루는 두 직경의 곱의 합이 50% 이상 감소하는 것을 말한다. 종양이 상당히 퇴행하지만 부분적인 차도의 기준이 만족하지 못하는 경우, 환자는 안정된 것으로 간주한다.
사람의 각종 종양성 질환을 3-[N-페닐아세틸아미노피페리딘]-2,6-디온 또는 이의 분해 생성물로 처리한다. 연구된 각각의 종양성 질환에 대해, 3-[N-페닐아세틸아미노피페리딘]-2,6-디온 및 이의 분해 생성물인 페닐아세틸 글루타민과 페닐아세틸 이소글루타민 및 페닐아세틸 글루타민과 페닐아세트산의 혼합물은 종양의 퇴행에 도움을 주는 데 어느정도까지는 효과적이다. 예상된 바와 같이, 몇몇 조성물은 다른 조성물보다 일부 형태로 종양에 대하여 더 효과적인 것으로 나타났다.
지시된 종양성 증상의 치료를 위해 선별된 항종양제의 투여량은 환자의 연령, 체중 및 증상 ; 특정의 종양성 질환 및 이의 중증도 및 투여 경로에 좌우된다.
실시예 1
3-[N-페닐아세틸아미노피페리딘]-2,6-디온 500㎎의 캡슐제를 사용하여 단계 I의 임상 연규를 수행하는 데 49가지 유형의 진행성 종양 질환에서 진단된 42명의 환자가 포함되었다. 제제르 6내지 314일 동안 매일 투여한다. 최고 투여량은 288.4㎎/㎏/24시간이다. 과잉 기체, 위장의 출혈(대부분 3-[N-페닐아세틸아미노피페리딘]-2,6-디온과는 관련되지 않은듯하나, 1차 질환과 관련됨), 완만하게 증가된 혈압, 피부 발진, 현기, 저칼륨혈증, 저혈당증 및 온화한 골수 억제를 포함하는 부작용이 최소화되도록 하면서 치료를 한다. 49명의 처리된 피검자중 75%에서 임상학적 양성 반응이 수득되었다. 치료시에 나타내는 바람직한 부작용에는 트리글리세라이드와 콜레스테롤의 혈장수준 감소, 백혈구 수, 적혈구 수 및 혈소판 수의 증가 및 혈병의 향상이 포함된다. 만성 골구수 백혈병과 만성 림프구백혈병, 전립성 선암종, 유암 및 신경 교종에서 가장 우수한 임상학적 효과가 관찰되었다.
실시예 2
페닐아세틸 글루타민과 페닐아세틸 이소글루타민의 나트륨 염 혼합물 (4:1)의 주사제를 사용하여 단계 I의 임상 실험을 하는데 19가지 융형의 종양성 질환으로 진단된 18명의 환자가 포함되었다. 환자의 진단에는 직장 및 결장 IV기 선암종 (8명), 췌장의 선암종 (4명), 가슴의 IV기 선암종 (3명), 페 III기 선암종 (1명), 위 IV기 선암종 (1명), 연골육종 (1명) 및 카시 노이드(carcinoid)가 포함되었다. 제제를 52 내지 640일 동안 쇄골하 정맥 카테터를 통해 매일 투여량을 나누어서 정맥내 투여한다. 최고 복용량은 2210.5㎎/㎏/24이다. 그러나, 대부분의 환자는 206.9 내지 397.5㎎/㎏/24시간을 복용하였다. 치료과정중 가끔 최소의 부작용만이 관찰되었다. 이러한 부작용에는 발열 반응, 근육통, 관절통, 목 근육수축, 짧은 지속 기간의 복통, 단일 범위의 오심, 현기증 및 두통이 포함된다. 바람직한 부작용에는 혈소판 백혈구 수의 증가가 포함된다. 8명의 환자는 치료에 대해 목적하는 반응을 나타냈다.
실시예 3
페닐아세틸 글루타민을 주사하여 수행하는 단계 I의 임상 연구에는 15가지. 유형의 종양성 질환으로 진단된 13명의 환자가 포함되었다. 제제를 41 내지 436일 동안 쇄골하 정맥 카테터를 통하여 정맥내 투여한다. 최고 투여량은 168㎎/㎏/24시간이다. 발열반응 및 치료동안 간헐적으로 관찰된 소관절의 팽윤을 제외하고는 심각한 부작용없이 치료되었다. 바람직한 부작용에는 홀소판 수의 증가 및 혈장 글로불린 농도의 증가가 포함된다. 혈소판 수의 증가 및 혈장 글로불린 농도의 증가가 포함된다. 목적하는 반응에는 두 경우의 완전한 차도 및 한 경우의 혼합 반응이 포함된다. 추가로, 네경우는 안정한 것으로 분류되었고, 여섯경우는 진행성이었다. 후두 II기 편평세포 암종 및 림프절 및 간전이된 폐의 거대 세포 분화되지 않은 암종에서 완전한 차도가 이루어졌다. 림프절, 피부 및 간으로 전이된 유암 한 경우에서 혼합반응이 관찰되었다(간 전이는 완전한 차도를 보였으나 피부전이는 증가). 림프절 및 간전이된 폐암 환자는 연구를 수행한지 5년 후 완전한 차도를 보였다.
실시예 4
페닐아세틸 글루타민과 페닐아세트산의 1:4 혼합물의 주사제를 사용하는 단계 I의 임상 실험에 21가지 유형의 종양성 질환으로 진단된 20명의 환자가 포함되었다. 환자의 진단에는 폐암 III기 (4명), 결장직장암 IV기 (3명), 유암, IV기 (2명), 차도가 있는 유암 (1명), 신경교아세포종 (3명), 머리 및 목암 IV기 (3명), 자궁경암 1-A기 (1명), 만성 골수구 백혈병 (2명), 림프구 림프종 IV기 (1명) 및 자궁 평활 근육종 IV-B기 (1명)이 포함되었다. 안티네오플라스톤 (Antineoplaston) AS2-1을 36 내지 872일 동알 쇄골하 정맥 카테터를 통하여 6시간 마다 정맥내 투여한다. 대부분의 환자는 61 내지 229일 동안 치료하였다. 최고 복용량은 160㎎/㎏/ 24시간이었다. 치료하는 동안 가끔 최소의 부작용만이 나타났으며 이러한 것에는 백혈구수의 경미한 감소, 은화한 저칼슘혈증, 저칼륨형증 및 고혈압이 포함된다. 치료에 대한 반응에서 여섯경우의 완전한 차도, 두 경우의 부분적인 차도 및 7경우의 안정화가 포함되는 반면, 여섯 경우는 진행성 질환인 것으로 나타났다. 시험을 수행한지 5년후, 3명의 환자는 생존하고 암에 걸리지 않았으며, 9명의 환자는 사망하였고, 나머지 8명의 환자의 증상은 알려지지 않았다.
3-[N-페닐아세틸아미노피페리딘]-2,6-디온, 페닐 아세틸 글루타민 및 페닐아세틸 글루타민과 페닐아세트산의 혼합물을 사용하여 치료를 수행하여 식도암, 유암, 방광암, 결장암, 폐의 거대세포 분화되지 않은 암, 폐의 선암 및 편평 세포함, 뇌전이, 골전이, 폐전이, 전립선 전이, 췌장암, 림프성 림프종, 자궁 경부암, 1차 악성 죄종양과 같은 사람의 암과 관련한 종양의 퇴행에 성공을 거두었다.
본 발명의 전술한 설명은 설명 및 예식하기 위한 3-[N-페닐아세틸아미노피페리딘]-2,6-디온을 합성하는 특정 실시예에 관한 것이다. 그러나, 본 발명은 수행 및 이용함에 있어서 특허청구 범위에 정의된 본 발명의 범위를 벗어남이 없이 3-[N-페닐아세틸아미노피페리딘]-2,6-디온의 합성방법을 다양하게 변화 및 변형시킬 수 있음을 유의하여야 한다.
Claims (3)
- 필수적으로 다량의 L-글리타민을 제공하고; 다량의 페닐아세틸 할라이드를 제공하며; L-글루타민과 페닐 아세틸 할라이드를 물 속에서 함게 혼합하고; 혼합물의 pH를 약 2 내지 약 3의 범위로 조절하며; 혼합물을 약 160℃로 가열한 후, 냉각시키고; 혼합물로부터 생성물 3-[N-페닐아세틸아미노피페리딘]-2,6-디온을 회수하며, 필요한 경우, 약학적으로 허용되는 이의 염을 제조하는 단계로 이루어짐을 특징으로 하여, 화합물 3-[N-페닐아세틸아미노피페리딘]-2,6-디온을 합성하는 방법.
- 제1항에 있어서, 페닐아세틸 할라이드가 페닐아세틸 클로라이드인 방법.
- 제1항에 있어서, pH가 농 HCl로 조절되는 방법.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US295,372 | 1989-01-11 | ||
US07/295,372 US4918193A (en) | 1989-01-11 | 1989-01-11 | Methods for preparing 3-[N-phenyl-acetylaminopiperidine]-2,6-dion |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
KR900011748A KR900011748A (ko) | 1990-08-02 |
KR0139204B1 true KR0139204B1 (ko) | 1998-05-15 |
Family
ID=23137420
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
KR1019900000205A KR0139204B1 (ko) | 1989-01-11 | 1990-01-10 | 3-(n-페닐아세틸아미노피페리딘)-2,6-디온의 제조방법 |
Country Status (8)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4918193A (ko) |
KR (1) | KR0139204B1 (ko) |
FI (1) | FI92391C (ko) |
LT (1) | LT3518B (ko) |
PH (1) | PH26099A (ko) |
PL (1) | PL163552B1 (ko) |
RU (1) | RU1809830C (ko) |
UA (1) | UA15756A (ko) |
Families Citing this family (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5463063A (en) * | 1993-07-02 | 1995-10-31 | Celgene Corporation | Ring closure of N-phthaloylglutamines |
US7087219B2 (en) * | 2003-05-28 | 2006-08-08 | Stanislaw R. Burzynski | Toothpaste containing anticancer agents |
US20060246016A1 (en) * | 2003-05-28 | 2006-11-02 | Burzynski Stanislaw R | Toothpaste containing anticancer agents |
CN103232361A (zh) * | 2013-04-19 | 2013-08-07 | 苏州园方化工有限公司 | 一种n-苯乙酰基-l-谷氨酰胺 |
CN104693108B (zh) * | 2013-12-06 | 2017-05-31 | 重庆博腾制药科技股份有限公司 | 一种布鲁顿酪氨酸激酶(Btk)中间体的制备方法 |
Family Cites Families (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4558057A (en) * | 1981-12-15 | 1985-12-10 | Burzynski Stanislaw R | Purified antineoplaston fractions and methods of treating neoplastic disease |
-
1989
- 1989-01-11 US US07/295,372 patent/US4918193A/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-11-13 PH PH39525A patent/PH26099A/en unknown
-
1990
- 1990-01-10 PL PL90283254A patent/PL163552B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1990-01-10 KR KR1019900000205A patent/KR0139204B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1990-01-10 UA UA4742866A patent/UA15756A/uk unknown
- 1990-01-10 FI FI900129A patent/FI92391C/fi active IP Right Grant
- 1990-01-10 RU SU904742866A patent/RU1809830C/ru active
-
1993
- 1993-06-23 LT LTIP681A patent/LT3518B/lt not_active IP Right Cessation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
PL163552B1 (pl) | 1994-04-29 |
PH26099A (en) | 1992-02-06 |
FI900129A (fi) | 1990-07-12 |
US4918193A (en) | 1990-04-17 |
FI92391B (fi) | 1994-07-29 |
UA15756A (uk) | 1997-06-30 |
FI900129A0 (fi) | 1990-01-10 |
RU1809830C (ru) | 1993-04-15 |
KR900011748A (ko) | 1990-08-02 |
LTIP681A (en) | 1995-01-31 |
LT3518B (en) | 1995-11-27 |
FI92391C (fi) | 1994-11-10 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
EA031099B1 (ru) | Специфическая сочетанная терапия злокачественных опухолей цитостатиком и его модификатором | |
JP2007535525A (ja) | β−カルボリン誘導体を含有する医薬組成物および癌を処置するためのそれらの使用 | |
JP2011051993A (ja) | フェニルアセチルグルタミン、フェニルアセチルイソグルタミンおよび/または酢酸フェニルの投与のための治療管理 | |
JPH0729925B2 (ja) | 新生物形成病用医薬組成物 | |
JP2003528920A (ja) | 血管損傷性活性を有する併用療法 | |
JPS5998015A (ja) | 免疫賦活剤 | |
JP6038486B2 (ja) | 台湾グリーンプロポリス抽出物を含む薬剤および栄養補給剤 | |
US20170143748A1 (en) | Anti-tumor pharmaceutical application of pentacyclic triterpene saponin compounds of szechuan melandium root | |
KR0139204B1 (ko) | 3-(n-페닐아세틸아미노피페리딘)-2,6-디온의 제조방법 | |
CN107540726A (zh) | 一类肽基塞来昔布衍生物及其应用 | |
US4558057A (en) | Purified antineoplaston fractions and methods of treating neoplastic disease | |
US7589062B2 (en) | Two synthetic peptides for treatment and prevention of cancers | |
EA015933B1 (ru) | Лечение детских опухолей | |
CN114712350B (zh) | Dttz在制备预防、治疗化疗损伤药物中的应用 | |
CN109528731B (zh) | 具有协同作用治疗多发性骨髓瘤的药物组合物及其应用 | |
JP5291290B2 (ja) | 化学療法を受けている癌患者の治療方法 | |
CA2378726A1 (en) | Compositions containing muscle-derived active agents | |
AU2022341787B2 (en) | Use of adenosine diphosphate ribose as adjuvant therapy for radiation and/or anticancer therapy | |
GB2302809A (en) | Antitumor agent | |
CN114748630B (zh) | 具有改善功效的铂类抗癌药物组合物及其用途 | |
JP3064815B2 (ja) | ミエローマ系腫瘍抗癌剤 | |
TWI727858B (zh) | 維奈托克(venetoclax)之水溶性高分子衍生物 | |
JPH0971528A (ja) | 抗腫瘍剤 | |
WO2015137383A1 (ja) | 癌化学療法の補助剤 | |
JPS5927326B2 (ja) | 抗腫瘍活性を有する薬剤組成物 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A201 | Request for examination | ||
E701 | Decision to grant or registration of patent right | ||
GRNT | Written decision to grant | ||
FPAY | Annual fee payment |
Payment date: 20090129 Year of fee payment: 12 |
|
LAPS | Lapse due to unpaid annual fee |