CN107540726A - 一类肽基塞来昔布衍生物及其应用 - Google Patents
一类肽基塞来昔布衍生物及其应用 Download PDFInfo
- Publication number
- CN107540726A CN107540726A CN201710722900.0A CN201710722900A CN107540726A CN 107540726 A CN107540726 A CN 107540726A CN 201710722900 A CN201710722900 A CN 201710722900A CN 107540726 A CN107540726 A CN 107540726A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- compound
- acyl group
- carbon atom
- base
- alkyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明涉及肽基塞来昔布、其制备方法以及用途,具体涉及式Ⅰ所示化合物,其异构体、药学上可接受的盐或化学保护的形式,其制备方法及在制备治疗与COX‑2相关疾病或药物中的用途。本发明的化合物作为COX‑2抑制剂塞来昔布的衍生物,具有消炎、解热、镇痛效果,并对肿瘤等恶性疾病有较好的活性。
Description
技术领域
本发明涉及医药领域,具体涉及塞来昔布的衍生物肽基塞来昔布、其制备方法及其用途。
背景技术
炎症是具有血管系统的活体组织对损伤因子所发生的防御反应,是一种常见病、多发病,常表现为红、肿、热、痛。由炎症引起的各种疾病的发病率较高,如类风湿性关节炎在全球的发病率约为20%-40%;而由炎症所引起的发热数量之多更是无法统计。由于炎症在日常生活中普遍存在,并会导致各种疾病,因此对抗炎药物的研究是十分有必要的。
塞来昔布是由美国辉瑞公司开发的一种非甾体抗炎药,临床上被用于治疗骨关节炎、类风湿关节炎和成人急性疼痛等疾病。塞来昔布还可以促进肺部肿瘤细胞的“细胞粘附分子-1”的表达,使更多的肺部肿瘤细胞被摧毁,用于肿瘤的治疗。
塞来昔布在临床用于因炎症引起的疾病以及癌症的治疗时,长期大量用药会造成强烈的胃肠道刺激,增加严重的胃肠道出血、溃疡、穿孔的风险,其风险可能是致命的,并且同时对肝肾造成不良影响。因此,本领域对以塞来昔布为先导,进行衍生物设计,寻求活性更好,更低剂量,更安全的塞来昔布类药物存在需求。
发明内容
本发明需要解决的技术问题之一是公开一类塞来昔布衍生物,即肽基塞来昔布,其作为塞来昔布的衍生物具有抗炎和抑制肿瘤的活性,有利于增强塞来昔布对COX-2的抑制作用,有利于缓解或降低塞来昔布在用于治疗因炎症引起疾病的副作用,可增强抗肿瘤活性,具有更好的用药安全性。
本发明需要解决的技术问题之二是在于公开所述的肽基塞来昔布在解热镇痛、抗炎及抗癌等相关疾病药物中的用途。
具体的,本发明的第一方面提供一种肽基塞来昔布化合物(式I)、其异构体、药学上可接受的盐或化学保护的形式,
其中,
R1、R2、R3、R4、R5、R6各自独立地选自氢、烃基、酰基;其中所述烃基、酰基未被取代或各自独立地被一个或多个(例如1、2、3或4个)选自下述的取代基取代:卤素、羟基、氰基、羰基、羧基、巯基、烷基巯基、胍基、氨基、烷基氨基、酰基氨基、烃基;
或者,R2与R3或R4与R5或R4与R6以及与他们相连的碳或氮原子一起形成5至6元环;
所述卤素为氟、氯、溴或碘。
在本发明的一个实施方案中,上述所述烃基为烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基或芳杂环基;
所述烷基巯基、烷基氨基中的烷基为包含1-4个碳原子的烷基;
进一步地,所述烷基为1-10个碳原子的直链烷基、1-10个碳原子的带有支链的烷基、1-10个碳原子的环烷基、1-10个碳原子的杂环烷基;
所述烯基为1-10个碳原子的直链烯基、1-10个碳原子的带有支链的烯基、1-10个碳原子的环烯基、1-10个碳原子的杂环烯基;
所述炔基为1-4个碳原子的直链炔基、1-4个碳原子的带有支链的炔基;
进一步,所述烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基或芳杂环基未被取代或各自独立地被一个或多个(例如1、2、3或4个)选自下述的取代基取代:卤素、氨基、羟基、巯基、硝基、氰基、羧基、酰基、环氧基、磺酰基、芳磺酰氨基、三氟甲基、2-咪唑基、2-噁唑基、苯基、1至4个碳原子的烷基、1至4个碳原子的烷氧基、1至4个碳原子的烷氨基、1至4个碳原子的烷基磺酰氨基、1至4个碳原子的氨烷基、1至4个碳原子的烷硫基、1至5个碳原子的烷酰基、1至5个碳原子的酰氨基、1至4个碳原子的酰氧基、1至4个碳原子的酰硫基、1至4个碳原子的羧基烷基、或1至4个碳原子的羧基对应酯、酰胺、铵盐、钠盐、钾盐形式的羧基烷基;
所述卤素为氟、氯、溴或碘。
在本发明的一个实施方案中,所述酰基为包含1-20个碳原子酰基;
其中,1-20个碳原子酰基为直链、带有侧链、或包含不饱和键、或环状结构;
进一步地,所述1-20个碳原子酰基中羰基的α、β、γ、δ、ε、ζ、η、θ等位置被1个或多个选自下述的取代基所取代:氢、卤素、氨基、羟基、羧基、巯基、烷基巯基、胍基、R6a取代的氨基、芳基、烷基、烯基、炔基、芳烷基、芳杂环基;各取代基相同或不同。
其中,所述卤素为氟、氯、溴或碘;
所述R6a为酰基;其中,酰基的取代基定义如上所述;
所述烷基巯基、烷基氨基中的烷基为包含1-4个碳原子的饱和基。
在本发明的一个实施方案中,所述芳基包括但不限于以下基团:苯基、萘基、联苯基;
所述芳烷基包括但不限于以下基团:苯甲基、苯乙基、萘甲基、;
所述芳杂环基包括但不限于以下基团:吲哚基、苯并呋喃基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、噁唑、吡啶基、喹啉基、嘧啶基、哌嗪基、吡嗪基;
其中,所述苯基、苯甲基、苯乙基、萘基、萘甲基、吲哚基、苯并呋喃基、联苯基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、噁唑、吡啶基、喹啉基、嘧啶基、哌嗪基、吡嗪基未被取代或各自独立地被一个或多个(例如1、2、3或4个)选自下述的取代基取代:卤素、氨基、羟基、巯基、硝基、氰基、羧基、磺酰基、芳磺酰氨基、三氟甲基、2-咪唑基、2-噁唑基、苯基、1至4个碳原子的烷基、1至4个碳原子的烷氧基、1至4个碳原子的烷氨基、1至4个碳原子的烷基磺酰氨基、1至4个碳原子的氨烷基、1至4个碳原子的烷硫基、1至5个碳原子的烷酰基、1至5个碳原子的酰氨基、1至4个碳原子的酰氧基、1至4个碳原子的酰硫基、1至4个碳原子的羧基烷基、或1至4个碳原子的羧基对应酯、酰胺、铵盐、钠盐、钾盐形式的羧基烷基;各取代基相同或不同。
在本发明的一个实施方案中,所述烷基为包括但不限于以下基团:甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、特丁基、;
所述烯基为包括但不限于以下基团:乙烯基、正丙烯基、烯丙基、1-丁烯基、2-丁烯基、异丁烯基;
所述炔基为包括但不限于以下基团:乙炔基、丙炔基、炔丙基、炔丁基、1-丁炔基、仲-炔丁基、2-丁炔基。
在本发明的一个实施方案中,所述烷氧基为甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、乙烯氧基、烯丙氧基、异丙烯氧基、丙烯氧基、异丁烯氧基、2-烯丁氧基;
所述氨烷基为:氨基甲基、氨基乙基、氨基正丙基、(2-氨基)丙基、氨基正丁基、(2-氨基)丁基、(3-氨基)丁基、(2-氨基-2-甲基)丙基;
所述烷氨基为:N-甲基氨基、N,N-二甲基氨基、N-乙基氨基、(N-甲基,N-乙基)氨基、N,N-二乙基氨基、N-正丙基氨基、N-异丙氨基、(N-甲基,N-正丙基)氨基、N-正丁基氨基、N-异丁基氨基、N-仲丁基氨基、N-叔丁基氨基;
所述的1至5个碳原子的烷酰基为:甲酰基、乙酰基、丙酰基、烯丙酰基、丁酰基、异丁酰基、肉桂酰基、马来酰基、福马来酰基、琥珀酰基、特戊酰基;
所述酰氨基为:甲氧甲酰氨基、乙氧甲酰氨基、苄氧甲酰氨基、烯丙氧甲酰氨基、乙酰氨基、丙酰氨基、烯丙酰氨基、丁酰氨基、异丁酰氨基、单琥珀酰氨基、琥珀酰亚氨基、肉桂酰氨基、特戊酰氨基;
所述酰氧基为甲氧甲酰氧基、乙氧甲酰氧基、苄氧甲酰氧基、烯丙氧甲酰氧基、乙酰氧基、丙酰氧基、烯丙酰氧基、丁酰氧基、异丁酰氧基、琥玻酰氧基、肉桂酰氧基、特戊酰氧基;
所述烷硫基为甲硫基、乙硫基、丙硫基、异丙硫基、丁硫基、乙烯硫基、丙烯硫基、异丙烯硫基。
所述酰硫基为甲氧甲酰硫基、乙氧甲酰硫基、苄氧甲酰硫基、烯丙氧甲酰硫基、乙酰硫基、丙酰硫基、烯丙酰硫基、丁酰硫基、异丁酰硫基、琥珀酰硫基、肉桂酰硫基。
在本发明的一个实施方案中,所述酰基为包含1-18个碳原子酰基;其中,1-18个碳原子酰基为直链、带有侧链、包含不饱和键或环状结构;
所述1-18个碳原子酰基中羰基的α位被氨基或R6a取代的氨基取代;
其中,所述R6a为酰基,酰基的定义如上所述;
进一步优选地,R6a选自甘氨酰基、L(或D)-亮氨酰基、L(或D)-缬氨酰基、L(或D)-丙氨酰基、L(或D)-异亮氨酰基、L(或D)-脯氨酰基、L(或D)-高脯氨酰基、L(或D)-羟脯氨酰基、L(或D)-蛋氨酰基、L(或D)-苏氨酰基、L(或D)-丝氨酰基、L(或D)-半胱氨酰基、L(或D)-天冬氨酰基、L(或D)-天冬酰胺-酰基、L(或D)-谷氨酰基、L(或D)-谷氨酰胺-酰基、L(或D)-赖氨酰基、L(或D)-精氨酰基、L(或D)-苯丙氨酰基、L(或D)-色氨酰基、L(或D)-组氨酰基、L(或D)-酪氨酰基、L(或D)-萘丙氨酰基、L(或D)-喹啉丙氨酰基;
在本发明的一个实施方案中,
R1、R3、R5各自独立的选自氢、甲基;R2、R4各自独立的选自氢、烃基;R6各自独立的选自氢、甲基、酰基;其中,烃基、酰基的定义如上述所述定义;
或者R2与R3或者R4与R5或者R4与R6以及与他们相连的碳或氮原子一起形成5元环。
在本发明较优的实施方案中,
R1、R3、R5各自独立的选自氢、甲基;
R2、R4各自独立的选自氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、苯甲基、对氟苯甲基、对甲氧基苯甲基、对氯苯甲基、对氟苯甲基、硒甲基、吲哚甲基、羟甲基、对羟基苯甲基、甲巯基乙基、咪唑甲基、氨酰基乙基、硫乙基、乙烯基、1-羟基乙基;
R6选自氢、甲基、L-亮氨酰基、D-亮氨酰基、L-缬氨酰基、D-缬氨酰基、N-(L-亮氨酰)-L-亮氨酰基、N-(L-亮氨酰)-D-亮氨酰基、N-(D-亮氨酰)-D-亮氨酰基、N-(D-亮氨酰)-L-亮氨酰基、N-(L-亮氨酰)-L-缬氨酰基、N-(L-亮氨酰)-D-缬氨酰基、N-(D-亮氨酰)-D-缬氨酰基、N-(D-亮氨酰)-L-缬氨酰基、L-丙氨酰基、D-丙氨酰基、L-异亮氨酰基、D-异亮氨酰基、L-脯氨酰基、D-脯氨酰基、L-高脯氨酰基、D-高脯氨酰基、L-羟脯氨酰基、D-羟脯氨酰基、L-蛋氨酰基、D-蛋氨酰基、L-苏氨酰基、D-苏氨酰基、L-丝氨酰基、D-丝氨酰基、L-半胱氨酰基、D-半胱氨酰基、L-天冬氨酰基、D-天冬氨酰基、L-天冬酰胺-酰基、D-天冬酰胺-酰基、L-谷氨酰基、D-谷氨酰基、L-谷氨酰胺-酰基、D-谷氨酰胺-酰基、L-赖氨酰基、D-赖氨酰基、L-精氨酰基、D-精氨酰基、L-苯丙氨酰基、D-苯丙氨酰基、L-色氨酰基、D-色氨酰基、L-组氨酰基、D-组氨酰基、L-酪氨酰基、D-酪氨酰基、L-萘丙氨酰基、D-萘丙氨酰基、L-喹啉丙氨酰基D-喹啉丙氨酰基;
或者R2与R3或R4与R5或R4与R6以及与他们相连的碳或氮原子一起形成5元环。
本发明还涉及以下的化合物,其异构体、药学上可接受的盐或化学保护的形式:
本发明还提供本发明第一方面任一项所述化合物的制备方法,其中,所述式I化合物可通过如下反应路线制备得到:
当R5或R6其中一个为氢时,式I化合物通过如下路线(路线I)合成;
路线I:
化合物IIA进行氨基保护反应得到化合物IIIA,化合物塞来昔布的磺酰胺上进行胺取代反应得到化合物IV,使化合物IIIA与化合物IV进行缩合反应,然后脱保护得到目标产品化合物式I;
当R5和R6均为非氢时,式I化合物通过如下路线(路线II)合成:
路线II:
化合物IIIB与化合物IV进行缩合反应得到目标产品化合物式I。
上述各反应步骤的具体条件为本领域公知,对此本发明不作具体限定。根据本发明的教导结合本领域公知常识,本领域技术人员可以对通式中的各取代基进行选择替换以制备得到不同的化合物,这些选择和替换均在本发明的保护范围之内。
本发明还提供一种药物组合物,其包含本发明第一方面任一项所述化合物、其异构体、药学上可接受的盐或化学保护的形式,以及任选地,一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂。
所述药物组合物的目的是促进对生物体的给药,利于活性成分的吸收进而发挥生物活性。
这里所述的载体包括但不限于:离子交换剂,氧化铝,硬脂酸铝,卵磷脂,血清蛋白如人血白蛋白,缓冲物质如磷酸盐,甘油,山梨酸,山梨酸钾,饱和植物脂肪酸的部分甘油酯混合物,水,盐或电解质,如硫酸鱼精蛋白,磷酸氢二钠,磷酸氢钾,氯化钠,锌盐,胶态氧化硅,三硅酸镁,聚乙烯吡咯烷酮,纤维素物质,聚乙二醇,羧甲基纤维素钠,聚丙烯酸酯,蜂蜡,羊毛脂。
所述赋形剂是指在药物制剂中除主药以外的附加物。其性质稳定,与主药无配伍禁忌,不产生副作用,不影响疗效,在常温下不易变形、干裂、霉变、虫蛀、对人体无害、无生理作用,不与主药产生化学或物理作用,不影响主药的含量测定等。如片剂中的黏合剂、填充剂、崩解剂、润滑剂;中药丸剂中的酒、醋、药汁等;半固体制剂软膏剂、霜剂中的基质部分;液体制剂中的防腐剂、抗氧剂、矫味剂、芳香剂、助溶剂、乳化剂、增溶剂、渗透压调节剂、着色剂等均可称为赋形剂。
本发明的化合物、其异构体、药学上可接受的盐或化学保护的形式可以通过以下途径给药:胃肠外、局部、静脉内、口服、皮下、动脉内、真皮内、经皮、直肠、颅内、腹膜内、鼻内、肌内途径或作为吸入剂。所述药物组合物可以任选地与在治疗各种疾病中至少有一定效果的其它试剂联合给药。
本发明的化合物、其异构体、药学上可接受的盐或化学保护的形式可根据给药途径配成各种适宜的剂型。
在通常情况下,足以实现预防或治疗效果的本发明组合物中含有本发明的化合物、其异构体、药学上可接受的盐或化学保护的形式的有效量为约0.001mg/千克体重/天至约10,000mg/千克体重/天。合适的情况下,剂量为约0.01mg/千克体重/天至约1000mg/千克体重/天。剂量范围可以为每天、每两天或每三天约0.01至1000mg/kg受试者体重,更通常为0.1至500mg/kg受试者体重。在预防性应用中,以相对低频率的间隔长期给予相对低的给药量。在治疗性应用中,有时需要以相对短的间隔给予相对高的给药量,直至疾病的进展被延缓或停止,并优选地直至个体表现出疾病症状的部分或完全改善,在此之后,可以给予患者预防方案。
本发明还提供本发明第一方面任一项所述化合物、其异构体、药学上可接受的盐或化学保护的形式或其药物组合物在制备COX-2抑制剂中的用途。
本发明还提供本发明第一方面任一项所述化合物、其异构体、药学上可接受的盐或化学保护的形式或其药物组合物在制备治疗与COX-2相关的疾病中的用途。
本发明还提供本发明第一方面任一项所述化合物、其异构体、药学上可接受的盐或化学保护的形式或其药物组合物,其用于治疗与COX-2相关的疾病。
本发明还提供一种治疗与COX-2相关的疾病的方法,其包括向有需要的受试者施用有效量的本发明第一方面任一项所述化合物、其异构体、药学上可接受的盐或化学保护的形式或其药物组合物。
上述所述与COX-2相关的疾病选自炎症、疼痛、发热或肿瘤。
本发明所述“药学上可接受的盐”包括与药学上可以接受的无机酸或者有机酸、或者无机碱或有机碱形成的常规盐。合适的酸加成盐的例子包括盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、硝酸、高氯酸、富马酸、乙酸、丙酸、琥珀酸、三氟醋酸、羟基乙酸、甲酸、乳酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、扑酸、丙二酸、羟基马来酸、苯乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水杨酸、富马酸、甲苯磺酸、甲磺酸、萘-2-磺酸、苯磺酸、羟基萘甲酸、氢碘酸、苹果酸、鞣酸等形成的盐。合适的碱加成盐的例子包括钠、钾、镁、锂、铝、钙、锌、N,N’-二苄基乙二胺、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、N-甲基葡糖胺等形成的盐。
本发明COX-2抑制剂肽基塞来昔布对由炎症引起的痛、肿具有明显的抑制,显示出较好的抗炎活性;同时对肿瘤具有明显的抑制作用。本发明化合物在用于因炎症引起的疾病以及癌症的治疗时,有利于改善降低对胃肠道刺激,减少严重的胃肠道出血、溃疡、穿孔的风险,有利于改善对肝肾的不良副作用,降低药物毒性。
具体实施方式
下面结合实例进一步阐明本发明的内容,但本发明的保护范围并不局限于这些实例。本发明所述的百分比除特别注明外,均为重量百分比。
实施例中未注明具体条件者,按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者,均为可以通过市购获得的常规产品。
化合物的结构是通过核磁共振(1HNMR)来确定的。1HNMR的测定是用JEOLEclipse400核磁仪,测定溶剂为,六氘代二甲基亚砜(DMSO-d6),内标为四甲基硅烷(TMS),化学位移是以10-6(ppm)作为单位给出;
制备高效液相使用岛津LC-8A制备液相色谱仪。
薄层色谱硅胶板(TLC)使用Merck产的铝板(20×20cm),薄层层析分离纯化采用的规格是GF 254。
反应的监测采用薄层色谱法(TLC)或LCMS,使用的展开剂体系有:二氯甲烷和甲醇体系,正己烷和乙酸乙酯体系,石油醚和乙酸乙酯体系,溶剂的体积比根据化合物的极性不同而进行调节或者加入三乙胺等进行调节。
柱层析一般使用200~300目硅胶为载体。洗脱剂的体系包括:二氯甲烷和甲醇体系,正己烷和乙酸乙酯体系,溶剂的体积比根据化合物的极性不同而进行调节,也可以加入少量的三乙胺进行调节。
实施例中无特殊说明,反应的温度为室温(20℃~35℃);
本发明所使用的试剂购自上海阿拉丁生化科技股份有限公司。
在常规的合成法以及实施例、和中间体合成例中,各缩写的意思如以下所示:
HBTU:O-苯并三氮唑-四甲基脲六氟磷酸盐
Na2SO4:硫酸钠;
DMSO:二甲基亚砜;
DIPEA:N,N-二异丙基乙胺;
HATU:2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯
Leu:亮氨酸
Gly:甘氨酸
Val:缬氨酸
Ala:丙氨酸
Phe:苯丙氨酸
Thr:苏氨酸
Pro:脯氨酸
Dimethyl:二甲基
Boc:叔丁氧基羰基;
合成通法A(当R5或R6其中一个为氢时):
将1mmol的IV、1.5mmol的IIIA和1.5mmol HBTU加入到装有25mL二氯甲烷的100mL单口瓶中,常温搅拌下缓慢滴加3mmol DIPEA,滴加完毕继续在常温下搅拌10h。反应结束,减压除去二氯甲烷,在所得残余物中加入100mL水,10%的盐酸调节pH值到6,用二氯甲烷萃取4次,合并有机相,无水Na2SO4干燥过夜。过滤,减压除去溶剂,剩余物经硅胶柱层析纯化,得中间体化合物V。
将化合物V加入到50mL单口瓶中,加入5mL二氯甲烷和5mL三氟醋酸,搅拌2.5h。反应完后旋蒸除溶剂,所得残余物中加入30mL水,饱和碳酸钾溶液将水相调节到pH到7,二氯甲烷萃取4次,合并有机相,无水Na2SO4干燥过夜。过滤,减压除去溶剂,剩余物经硅胶柱层析纯化,得目标产品化合物I,收率28~78%。
合成通法B(当R5和R6均为非氢时):
将1mmol的IV、1.5mmol的IIIB和1.5mmol HBTU加入到装有25mL二氯甲烷的100mL单口瓶中,常温搅拌下缓慢滴加3mmol DIPEA,滴加完毕继续在常温下搅拌10h。反应结束,减压除去二氯甲烷,在所得残余物中加入100mL水,10%的盐酸调节pH值到6,用二氯甲烷萃取4次,合并有机相,无水Na2SO4干燥过夜。过滤,减压除去溶剂,剩余物经硅胶柱层析纯化,得目标产品化合物I,收率28~78%。
实施例1塞来昔布-甘氨酰-L-亮氨酸(化合物1)的合成
(1)塞来昔布的合成
向25mL的单口瓶中加入10mL的乙腈-正丙醇(1:1),10mmol(1.34mL)的对甲基苯乙酮,30mmol(3.6mL)的三氟乙酸乙酯,18mmol碳酸铯,加热回流反应48h。过滤,向滤液中加入11mmol(2.46g)对肼基苯磺酰胺盐酸盐,加热回流3.5h。浓缩反应液,向浓缩液中加入水,乙酸乙酯萃取4次,合并有机相,有机相用水和饱和食盐水各洗一次,减压除去溶剂,乙酸乙酯-石油醚重结晶,得淡黄色固体,收率为85.5%。
(2)塞来昔布-甘氨酰-L-亮氨酸的合成
由1mmol的塞来昔布、1.5mmol Boc-L-Leu-Gly-COOH和1.5mmol HATU,5mL三氟醋酸,使用与通法A相类似的方法,合成得题述目标化合物,产率67%。
1H NMR(500MHz,CDCl3),δ8.04(m,2H),7.53(m,2H),7.10-7.27(m,4H),6.92(s,1H),3.85-3.98(m,3H),2.37(s,3H),1.62-1.72(m,3H),0.98(t,J=5Hz,6H)。
实施例2塞来昔布-甘氨酰-D-亮氨酸(化合物2)的合成
由1mmol的塞来昔布、1.5mmol Boc-D-Leu-Gly-COOH和1.5mmol HATU,5mL三氟醋酸,使用与通法A相类似的方法,合成得题述目标化合物,产率61%。
1H NMR(500MHz,CDCl3),δ8.07(m,2H),7.54(m,2H),7.10-7.27(m,4H),6.93(s,1H),3.83-3.98(m,3H),2.37(s,3H),1.61-1.72(m,3H),0.99(t,J=5Hz,6H)。
实施例3塞来昔布-D-丙氨酰-L-缬氨酸(化合物3)的合成
由1mmol的塞来昔布、1.5mmol Boc-L-Val-D-Ala-COOH和1.5mmol HATU,5mL三氟醋酸,使用与通法A相类似的方法,合成得题述目标化合物,产率58%。
1H NMR(500MHz,CDCl3),δ8.01(m,2H),7.54(m,2H),7.10-7.27(m,4H),6.93(s,1H),4.71(q,1H),3.55(d,J=6Hz,1H),2.37(s,3H),2.22-2.26(m,1H),1.41-1.49(m,3H),0.99(d,J=6Hz,6H)。
实施例4塞来昔布-L缬氨酰-L亮氨酰-L亮氨酸(化合物4)的合成
由1mmol的塞来昔布、1.5mmol Boc-L-Leu-L-Leu-L-Val-COOH和1.5mmolHATU,5mL三氟醋酸,使用与通法A相类似的方法,合成得题述目标化合物,产率45%。
1H NMR(500MHz,DMSO),δ7.80(d,J=8.5Hz,2H),7.34(d,J=7.5Hz,2H),7.19-7.15(m,5H),4.40(dd,J1=8Hz,J2=14.5Hz,1H),3.93(t,J=4.5Hz,1H),3.78(t,J=7.5Hz,1H),2.30(s,3H),1.99(dd,J1=6.5Hz,J2=12Hz,1H),1.64-1.19(m,6H),0.884-0.84(m,12H),0.80(d,J=6Hz,3H),0.68(d,J=6.5Hz,3H)。
实施例5塞来昔布-甘氨酰-L缬氨酰-L亮氨酰-L亮氨酸(化合物5)的合成
由1mmol的塞来昔布、1.5mmol Boc-L-Leu-L-Leu-L-Val-Gly-COOH和1.5mmolHATU,5mL三氟醋酸,使用与通法A相类似的方法,合成得题述目标化合物,产率33%。
1H NMR(500MHz,DMSO),δ7.80(d,J=8.5Hz,2H),7.34(d,J=7.5Hz,2H),7.19-7.15(m,5H),4.40(dd,J1=8Hz,J2=14.5Hz,1H),4.09(s,2H),3.93(t,J=4.5Hz,1H),3.78(t,J=7.5Hz,1H),2.30(s,3H),1.99(dd,J1=6.5Hz,J2=12Hz,1H),1.64-1.19(m,6H),0.884-0.84(m,12H),0.80(d,J=6Hz,3H),0.68(d,J=6.5Hz,3H)。
实施例6塞来昔布-L-苏氨酰-L-苯丙氨酸(化合物6)的合成
由1mmol的塞来昔布、1.5mmol Boc-L-Phe-L-Thr-COOH和1.5mmol HATU,5mL三氟醋酸,使用与通法A相类似的方法,合成得题述目标化合物,产率53%。
1H NMR(500MHz,DMSO),δ8.01(m,2H),7.54(m,2H),7.30-7.41(m.5H),7.10-7.27(m,4H),6.93(s,1H),4.71(m,1H),4.24(m,1H),3.95(m,1H),3.58(m,1H),3.44(m,1H),3.19(m,1H),2.37(s,3H),1.18(m,3H)。
实施例7塞来昔布-L-脯氨酰-L-对氟苯丙氨酸(化合物7)的合成
由1mmol的塞来昔布、1.5mmol Boc-L-4-F-Phe-L-Pro-COOH和1.5mmolHATU,5mL三氟醋酸,使用与通法A相类似的方法,合成得题述目标化合物,产率51%。
1H NMR(500MHz,DMSO),δ8.01(m,2H),7.54(m,2H),7.30-7.41(m.4H),7.10-7.27(m,4H),6.91(s,1H),4.40(m,1H),3.95(m,1H),3.41-3.51(m,4H),2.09-2.34(m,7H),3.44(m,1H),3.19(m,1H),2.37(s,3H),1.18(m,3H)。
实施例8N-甲基-塞来昔布-甘氨酸-L-亮氨酸(化合物8)的合成
将5mmol的塞来昔布溶于丙酮中,加入5mmol的叔丁醇钾,常温搅拌下缓慢滴加10mmol的碘甲烷,滴加完毕继续搅拌2h。过滤除去碳酸钾,浓缩滤液得红棕色液体,经柱层析分离得到白色固体N-甲基-塞来昔布,收率79%。
由1mmol的N-甲基-塞来昔布、1.5mmol Boc-L-Leu-Gly-COOH和1.5mmolHATU,5mL三氟醋酸,使用与通法A相类似的方法,合成得题述目标化合物,产率37%。
1H NMR(500MHz,DMSO),δ8.04(m,2H),7.53(m,2H),7.10-7.27(m,4H),6.92(s,1H),3.85-3.98(m,3H),2.71(s,3H),2.37(s,3H),1.62-1.72(m,3H),0.98(t,J=5Hz,6H)。
实施例9塞来昔布-甘氨酰-L-N,N-二甲基缬氨酸(化合物9)的合成
由1mmol的塞来昔布、1.5mmol Boc-L-N,N-Dimethyl-Val-Gly-COOH和1.5mmolHATU,使用与通法B相类似的方法,合成得题述目标化合物,产率67%。
1H NMR(500MHz,DMSO),δ8.04(m,2H),7.53(m,2H),7.10-7.27(m,4H),6.92(s,1H),4.09(s,2H),3.55(d,1H),2.26-3.34(m,10H),0.91(d,J=5Hz,6H)。
试验例10:大鼠角叉菜胶足垫水肿试验
挑选SD大鼠分成两组,禁食16小时,可以饮水。一组大鼠口服1ml悬浮于含有0.5%甲基纤维素和0.025%表面活性剂的赋形剂中的本发明化合物,安慰剂组口服1ml含有0.5%甲基纤维素和0.025%表面活性剂的赋形剂。大鼠给药量为10mg/kg体重。1小时后,两组大鼠分别由足底下注射0.1ml 1%角叉菜胶/0.9%无菌生理盐水溶液,并测定注射了药物的脚的体积。注射角叉菜胶后3小时,再次测定脚的体积。将给药物处理的一组大鼠的脚肿胀平均值与安慰剂组的大鼠进行对照比较,计算水肿抑制作用百分比。所述百分抑制作用是指与安慰剂组对照,给药组脚体积相比的降低百分比。结果如表1所示。
表1大鼠足水肿抑制作用
由表1大鼠的足水肿的抑制试验数据显示,相对于塞来昔布33%的抑制百分比,本发明化合物1、化合物2、化合物4、化合物5、化合物6的抑制百分比大于35%,显示出较优的抑制大鼠足水肿的作用。
试验例11:由角叉菜胶诱导的大鼠痛觉缺失试验
取上述鼠角叉菜胶足垫水肿试验中SD大鼠。给药量为30mg/kg体重。在注射角叉菜胶3小时,将大鼠放于带有透明底板的有机玻璃容器中,在所述底板下面位置放有一高强度电灯作为辐射热源。在最初的20分钟内,热刺激开始作用于注射了药物的脚上,或者作用于对侧未注射药物的脚上。当光线被回缩的爪子打断时,关掉电灯和计时器电源,测定大鼠回缩其爪子的时间。以秒为单位确定对照组和药物治疗组的回缩潜伏期并确定对所述痛觉过敏的脚的百分抑制作用。结果如表2所示:
表2大鼠痛觉缺失百分抑制作用
由表2大鼠的足水肿痛觉过敏抑制试验数据显示,相对于塞来昔布35%的抑制百分比,本发明化合物1、化合物2、化合物4、化合物5、化合物6的抑制百分比大于37%,显示出较优的抑制大鼠足水肿痛觉抑制作用。
综合表1和表2数据显示,相对于塞来昔布,本发明化合物1、化合物2、化合物4、化合物5、化合物6对大鼠炎症引起的水肿和疼痛显示出较优的改善和抑制作用,具有较优的抗炎作用。
本发明其他化合物也具有与上述试验相类似的抑制水肿、抑制疼痛作用,显示出较优的抗炎抑制作用。
试验例12:小鼠Lewis肺癌模型试验
将小鼠随机分为三组,正常对照组、荷瘤对照组和待测样品组。收集对数生长期的Lewis肺癌细胞,对荷瘤对照组和待测样品组的小鼠右侧腋部皮下注射细胞悬液,建立Lewis肺癌小鼠皮下接种模型。正常对照组和荷瘤对照组给予普通饲料喂养,待测组从接种之日起到试验结束每日给予含本发明化合物的待测药物1mg/g的饲料喂养。接种后35天,脱颈处死小鼠,分离皮下肿瘤称重。结果如表3所示。
表3
化合物 | 瘤重(g) |
荷瘤对照组 | 7.7 |
2 | 7.0 |
3 | 6.3 |
5 | 5.3 |
7 | 4.7 |
9 | 7.0 |
由表3数据可见,与荷瘤对照组相比,给予本发明化合物2、化合物3、化合物5、化合物7、化合物9的小鼠的瘤重不大于7克,明显低于对照组小鼠7.7克的瘤重;表明本发明化合物2、化合物3、化合物5、化合物7、化合物9对肿瘤具有明显的抑制作用。
本发明的其他化合物也具有与上述试验相类似的肿瘤抑制作用。
制剂例13
制备方法:将实施例1的化合物与蔗糖、玉米淀粉混合,加水湿润,搅拌均匀,干燥,粉碎过筛,加入硬脂酸钙,混合均匀,压片得片剂。每片重200mg,活性成分含量为10mg。
制剂例14
实施例1的化合物 20mg
注射用水 80mg
制备方法:将实施例1的化合物溶解与注射用水,混合均匀,过滤,将所获得的溶液在无菌条件下分装与安瓿瓶中,每瓶10mg,活性成分含量为2mg/瓶。
Claims (10)
1.式I所示化合物,其异构体、药学上可接受的盐或化学保护的形式,
其中,
R1、R2、R3、R4、R5、R6各自独立地选自氢、烃基、酰基;其中所述烃基、酰基未被取代或各自独立地被一个或多个选自下述的取代基取代:卤素、羟基、氰基、羰基、羧基、巯基、烷基巯基、胍基、氨基、烷基氨基、酰基氨基、烃基;
或者,R2与R3或R4与R5或R4与R6以及与他们相连的碳或氮原子一起形成5至6元环;
所述卤素为氟、氯、溴或碘。
2.权利要求1所述化合物、其异构体、药学上可接受的盐或化学保护的形式,其中,所述烃基为烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基或芳杂环基;
所述酰基为包含1-20个碳原子酰基,所述1-20个碳原子酰基为直链、带有侧链、或包含不饱和键、或环状结构,所述1-20个碳原子酰基中羰基的α、β、γ、δ、ε、ζ、η、θ位被一个或多个选自下述的取代基所取代:氢、卤素、氨基、羟基、羧基、巯基、烷基巯基、胍基、R6a取代的氨基、烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、芳杂环基,各取代基相同或不同;
所述烷基巯基、烷基氨基中的烷基为包含1-4个碳原子的烷基;
所述卤素为氟、氯、溴或碘;
所述R6a为酰基。
3.权利要求2所述化合物、其异构体、药学上可接受的盐或化学保护的形式,其中,所述芳基为苯基、萘基、联苯基;
所述芳烷基为苯甲基、苯乙基、萘甲基;
所述芳杂环基为吲哚基、苯并呋喃基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、噁唑基、吡啶基、喹啉基、嘧啶基、哌嗪基、吡嗪基;
其中所述苯基、苯甲基、苯乙基、萘基、萘甲基、吲哚基、苯并呋喃基、联苯基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、噁唑基、吡啶基、喹啉基、嘧啶基、哌嗪基、吡嗪基未被取代或各自独立地被1个或多个下述取代基取代:卤素、氨基、羟基、巯基、硝基、氰基、羧基、磺酰基、芳磺酰氨基、三氟甲基、2-咪唑基、2-噁唑基、苯基、1至4个碳原子的烷基、1至4个碳原子的烷氧基、1至4个碳原子的烷氨基、1至4个碳原子的烷基磺酰氨基、1至4个碳原子的氨烷基、1至4个碳原子的烷硫基、1至5个碳原子的烷酰基、1至5个碳原子的酰氨基、1至4个碳原子的酰氧基、1至4个碳原子的酰硫基、1至4个碳原子的羧基烷基、或1至4个碳原子的羧基对应酯、酰胺、铵盐、钠盐、钾盐形式的羧基烷基;各取代基相同或不同;
所述烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、特丁基;
所述烯基为乙烯基、正丙烯基、烯丙基、1-丁烯基、2-丁烯基、异丁烯基;
所述的炔基为乙炔基、炔丙基、丙炔基、仲-炔丁基、2-炔丁基、1-丁炔基、2-丁炔基。
4.权利要求2所述化合物、其异构体、药学上可接受的盐或化学保护的形式,其中,所述酰基为包含1-18个碳原子酰基;1-18个碳原子酰基为直链、带有侧链、包含不饱和键或环状结构;所述1-18个碳原子酰基中羰基的α位被氨基或R6a取代的氨基取代;
所述R6a选自甘氨酰基、L-亮氨酰基、D-亮氨酰基、L-缬氨酰基、D-缬氨酰基、L-丙氨酰基、D-丙氨酰基、L-异亮氨酰基、D-异亮氨酰基、L-脯氨酰基、D-脯氨酰基、L-高脯氨酰基、D-高脯氨酰基、L-羟脯氨酰基、D-羟脯氨酰基、L-蛋氨酰基、D-蛋氨酰基、L-苏氨酰基、D-苏氨酰基、L-丝氨酰基、D-丝氨酰基、L-半胱氨酰基、D-半胱氨酰基、L-天冬氨酰基、D-天冬氨酰基、L-天冬酰胺-酰基、D-天冬酰胺-酰基、L-谷氨酰基、D-谷氨酰基、L-谷氨酰胺-酰基、D-谷氨酰胺-酰基、L-赖氨酰基、D-赖氨酰基、L-精氨酰基、D-精氨酰基、L-苯丙氨酰基、D-苯丙氨酰基、L-色氨酰基、D-色氨酰基、L-组氨酰基、D-组氨酰基、L-酪氨酰基、D-酪氨酰基、L-萘丙氨酰基、D-萘丙氨酰基、L-喹啉丙氨酰基、D-喹啉丙氨酰基。
5.权利要求1所述化合物、其异构体、药学上可接受的盐或化学保护的形式,其中,所述R1、R3、R5各自独立的选自氢、甲基;R2、R4各自独立的选自氢、烃基;R6选自氢、甲基、酰基;
或者R2与R3或者R4与R5或者R4与R6以及与他们相连的碳或氮原子一起形成5元环。
6.权利要求5所述化合物、其异构体、药学上可接受的盐或化学保护的形式,其中,R1、R3、R5各自独立的选自氢、甲基;
R2、R4各自独立的选自氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、苯甲基、对氟苯甲基、对甲氧基苯甲基、对氯苯甲基、对氟苯甲基、硒甲基、吲哚甲基、羟甲基、对羟基苯甲基、甲巯基乙基、咪唑甲基、氨酰基乙基、硫乙基、乙烯基、1-羟基乙基;
R6选自氢、甲基、L-亮氨酰基、D-亮氨酰基、L-缬氨酰基、D-缬氨酰基、N-(L-亮氨酰)-L-亮氨酰基、N-(L-亮氨酰)-D-亮氨酰基、N-(D-亮氨酰)-D-亮氨酰基、N-(D-亮氨酰)-L-亮氨酰基、N-(L-亮氨酰)-L-缬氨酰基、N-(L-亮氨酰)-D-缬氨酰基、N-(D-亮氨酰)-D-缬氨酰基、N-(D-亮氨酰)-L-缬氨酰基、L-丙氨酰基、D-丙氨酰基、L-异亮氨酰基、D-异亮氨酰基、L-脯氨酰基、D-脯氨酰基、L-高脯氨酰基、D-高脯氨酰基、L-羟脯氨酰基、D-羟脯氨酰基、L-蛋氨酰基、D-蛋氨酰基、L-苏氨酰基、D-苏氨酰基、L-丝氨酰基、D-丝氨酰基、L-半胱氨酰基、D-半胱氨酰基、L-天冬氨酰基、D-天冬氨酰基、L-天冬酰胺-酰基、D-天冬酰胺-酰基、L-谷氨酰基、D-谷氨酰基、L-谷氨酰胺-酰基、D-谷氨酰胺-酰基、L-赖氨酰基、D-赖氨酰基、L-精氨酰基、D-精氨酰基、L-苯丙氨酰基、D-苯丙氨酰基、L-色氨酰基、D-色氨酰基、L-组氨酰基、D-组氨酰基、L-酪氨酰基、D-酪氨酰基、L-萘丙氨酰基、D-萘丙氨酰基、L-喹啉丙氨酰基、D-喹啉丙氨酰基;
或者R2与R3、R4与R5或R4与R6以及与他们相连的碳或氮原子一起形成5元环。
7.权利要求1所述化合物的制备方法,其包括以下步骤:
当R5或R6其中一个为氢时,式I化合物通过如下路线I合成;
路线I:
化合物IIA进行氨基保护反应得到化合物IIIA,化合物塞来昔布的磺酰胺上进行胺取代反应得到化合物IV,使化合物IIIA与化合物IV进行缩合反应,然后脱保护得到目标产品化合物式I;
当R5和R6均为非氢时,式I化合物通过如下路线II合成:
路线II:
化合物IIIB与化合物IV进行缩合反应得到目标产品化合物式I。
8.药物组合物,其包含权利要求1-6任一项所述化合物、其异构体、药学上可接受的盐或化学保护的形式;以及任选地,一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂。
9.权利要求1-6任一项所述化合物、其异构体、药学上可接受的盐或化学保护的形式或权利要求8的药物组合物在制备COX-2抑制剂中的用途。
10.权利要求1-6任一项所述化合物、其异构体、药学上可接受的盐或化学保护的形式或权利要求8的药物组合物在制备治疗与COX-2相关的疾病中的用途;其中所述与COX-2相关的疾病选自炎症、疼痛、发热或肿瘤。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201710722900.0A CN107540726A (zh) | 2017-08-22 | 2017-08-22 | 一类肽基塞来昔布衍生物及其应用 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201710722900.0A CN107540726A (zh) | 2017-08-22 | 2017-08-22 | 一类肽基塞来昔布衍生物及其应用 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN107540726A true CN107540726A (zh) | 2018-01-05 |
Family
ID=60958926
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN201710722900.0A Pending CN107540726A (zh) | 2017-08-22 | 2017-08-22 | 一类肽基塞来昔布衍生物及其应用 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
CN (1) | CN107540726A (zh) |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN115784947A (zh) * | 2022-11-24 | 2023-03-14 | 药大制药有限公司 | 一种cox-ii酶抑制剂塞来昔布中间体及其合成方法 |
US11851422B2 (en) | 2021-07-09 | 2023-12-26 | Aligos Therapeutics, Inc. | Anti-viral compounds |
Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN1638759A (zh) * | 2002-02-28 | 2005-07-13 | 诺瓦提斯公司 | 包含双膦酸类化合物和cox-2抑制剂、用于治疗骨病的药物组合物 |
WO2012064130A2 (ko) * | 2010-11-11 | 2012-05-18 | 부산대학교 산학협력단 | 대장 선택성 셀레콕시브 전구체 화합물 및 이를 유효성분으로 함유하는 대장성 질환 치료 또는 예방용 약학조성물 |
CN104645332A (zh) * | 2015-03-06 | 2015-05-27 | 江苏正大清江制药有限公司 | 用于缓解和预防关节炎的药物组合物 |
CN106083994A (zh) * | 2016-04-18 | 2016-11-09 | 南京曼杰生物科技有限公司 | 取代的噁唑烷酮水溶性衍生物及其应用 |
-
2017
- 2017-08-22 CN CN201710722900.0A patent/CN107540726A/zh active Pending
Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN1638759A (zh) * | 2002-02-28 | 2005-07-13 | 诺瓦提斯公司 | 包含双膦酸类化合物和cox-2抑制剂、用于治疗骨病的药物组合物 |
WO2012064130A2 (ko) * | 2010-11-11 | 2012-05-18 | 부산대학교 산학협력단 | 대장 선택성 셀레콕시브 전구체 화합물 및 이를 유효성분으로 함유하는 대장성 질환 치료 또는 예방용 약학조성물 |
CN104645332A (zh) * | 2015-03-06 | 2015-05-27 | 江苏正大清江制药有限公司 | 用于缓解和预防关节炎的药物组合物 |
CN106083994A (zh) * | 2016-04-18 | 2016-11-09 | 南京曼杰生物科技有限公司 | 取代的噁唑烷酮水溶性衍生物及其应用 |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US11851422B2 (en) | 2021-07-09 | 2023-12-26 | Aligos Therapeutics, Inc. | Anti-viral compounds |
CN115784947A (zh) * | 2022-11-24 | 2023-03-14 | 药大制药有限公司 | 一种cox-ii酶抑制剂塞来昔布中间体及其合成方法 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN103432133A (zh) | 核受体结合剂的用途 | |
CN101910182A (zh) | 抗癌剂 | |
CN104230971A (zh) | 作为脂肪酰胺水解酶抑制剂的硼酸和酯 | |
CN101812059B (zh) | 一氧化氮供体型法尼基硫代水杨酸衍生物、其制备方法及其医药用途 | |
RU2624446C9 (ru) | Трициклические соединения, композиции, содержащие указанные соединения, и их применения | |
CA3090493A1 (en) | Substituted benzothiophene analogs as selective estrogen receptor degraders | |
CN108440583A (zh) | 一种新的硼酸衍生物及其药物组合物 | |
CN109879933A (zh) | 一类含磷酰基化合物及其应用 | |
CN107540726A (zh) | 一类肽基塞来昔布衍生物及其应用 | |
CN112888441A (zh) | B细胞恶性肿瘤的治疗 | |
CN103263416A (zh) | 一种吡啶胺化合物在制备适于口服给药的治疗肺癌的药物中的应用 | |
CN101317846B (zh) | 一种用于戒毒、镇痛的河豚毒素制剂 | |
CN106631957B (zh) | 一种靶向FAP-alpha酶的抗肿瘤化合物及其制备方法与应用 | |
CA3006502A1 (en) | Crystalline forms of quinolone analogs and their salts | |
EP3851108A1 (en) | Borate-based drug and use thereof | |
JPS6294A (ja) | 新規なグリセロリン酸誘導体およびその塩並びにそれらの製造法 | |
MX2015002310A (es) | Nuevas amidas de fenil-piridina/pirazina para el tratamiento de cancer. | |
KR20140144215A (ko) | 오로라 키나제 저해제를 사용하는 암 치료 방법 | |
CN107827837A (zh) | 鞘氨醇‑1‑磷酸受体调节剂化合物及其制备方法与应用 | |
CN114075123B (zh) | 苄胺类衍生物及其制备方法与用途 | |
JP2016505054A (ja) | 放射線損傷を防止し、放射線により損傷された組織の再生と修復を促進する薬剤の調製における、飽和アミン系化合物の応用 | |
US3143469A (en) | Anti-cholesterol nicotinic acid nu-oxide | |
CN109674789B (zh) | 羧胺三唑与谷氨酸摄取与代谢抑制剂在抗肿瘤中的用途 | |
CA2859156C (en) | Treatment of type i and type ii diabetes | |
KR20170106478A (ko) | 수니티닙 프로드러그 및 약학 조성물 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PB01 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Application publication date: 20180105 |
|
RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |