CN109879933A

CN109879933A - 一类含磷酰基化合物及其应用

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Publication number: CN109879933A
Application number: CN201910088902.8A
Authority: CN
Inventors: 冯娟; 马兰; 刘守信; 李立娟; 黄净; 魏茜茜
Original assignee: Hebei University of Science and Technology
Current assignee: Hebei University of Science and Technology
Priority date: 2019-01-30
Filing date: 2019-01-30
Publication date: 2019-06-14
Anticipated expiration: 2039-01-30
Also published as: CN109879933B

Abstract

本发明涉及一系列含磷酰基甾体类化合物、其制备方法以及用途，具体涉及式Ⅰ所示化合物，其异构体、药学上可接受的盐或化学保护的形式，其制备方法及在制备治疗与癌症相关疾病的药物中的用途。本发明的化合物对抑制黑色素瘤、前列腺癌等恶性肿瘤具有较好的活性。

Description

一类含磷酰基化合物及其应用

技术领域

本发明涉及医药领域，具体涉及一系列含磷酰基化合物、其制备方法及其用途。

背景技术

甾体化合物广泛存在于动植物体内，具有各种生物活性，应用非常广泛。随着生物学与化学技术的发展，目前甾体药物已被广泛应用于治疗风湿、心血管、胶原性疾病、淋巴性白血病、肿瘤、内分泌失调等疾病，特别是与性激素有关的恶性肿瘤，使用甾体药物常具有较好的疗效。如CYP17抑制剂阿比特龙，临床上与泼尼松联用以治疗既往接受紫杉醇化疗，而后出现转移趋势的前列腺癌患者，可以明显改善患者的生存质量并延长患者的生存期。但阿比特龙的生物利用度低，对肝脏和心脏毒性较大，因此，寻求活性更好，剂量更低，更安全的甾体类抗癌药物具有重要意义。

磷酸在有机体细胞中起着重要的生理学作用，作为重要活性片段常常存在于抗癌和抗病毒药物中。研究表明，由于磷酸酯酶在肿瘤的组织和细胞中高表达，磷酸酯或磷酰胺结构的存在常常能提高药物的靶向性；除此之外，由于磷酸基团的理化性质特殊，对改善药物的溶解度也有很大帮助。

因此，结合甾体化合物的特性，设计新型含磷酰基药物是十分有必要的，具有广泛的应用前景。

发明内容

本发明解决的技术问题之一是公开一类含磷酰基化合物，具有抗肿瘤、抗病毒、增强免疫、抗衰老等活性。

本发明解决的技术问题之二是在于公开所述的含磷酰基化合物在抗肿瘤、抗病毒、增强免疫、抗衰老方面的用途

具体的，本发明的第一方面提供含磷酰基甾体化合物(式I)、其异构体、药学上可接受的盐或化学保护的形式。

式I

其中，

R为脂肪烃基、芳基、-OR₁₀、-N R₁₁R₁₂；

R₁、R₂、R₃、R₄、R₁₀、R₁₁、R₁₂各自独立地选自氢、脂肪烃基、芳基、酰基；

R₅、R₇各自独立地选自羟基、烃氧基、脂肪烃基、芳基，或者R₅、R₇以及与其相连的P原子一起形成5至8元环；

A、B各自独立的选自-O-、-NH-、R₆取代的氨基，

或者当A为氮原子时，R₁或R₂与A一起形成5至8元环；

或者当B为氮原子时，R₃或R₄与B一起形成5至8元环；

R₆为脂肪烃基、酰基；

m，n为0-3，且m，n不同时为0；

其中，当R₁与R₂不同时，不对称碳或为L构型或为D-构型；当R₃与R₄不同时，不对称碳或为L构型或为D-构型；

其中，所述脂肪烃基、芳基、酰基、烃氧基为未被取代或各自独立地被一个或多个选自下述的取代基取代：卤素、羟基、氰基、羰基、羧基、巯基、烃硫基、胍基、氨基、烃氨基、酰基氨基、脂肪烃基、芳基；

在本发明的一个实施方案中，

上述所述烃氧基为脂肪烃基氧基、芳基氧基、

上述所述脂肪烃基为烷基、烯基、炔基；

上述所述芳基为芳烃基、芳杂环基；

进一步地，所述烷基为1-10个碳原子的直链烷基、1-10个碳原子的带有支链的烷基、1-10个碳原子的脂环基、1-10个碳原子的杂环烷基；

所述烯基为1-10个碳原子的直链烯基、1-10个碳原子的带有支链的烯基、1-10个碳原子的环烯基、1-10个碳原子的杂环烯基；

所述炔基为1-4个碳原子的直链炔基、1-4个碳原子的带有支链的炔基；

进一步，所述烷基、烯基、炔基、芳烃基、芳杂环基为未被取代或各自独立地被一个或多个(例如1、2、3或4个)选自下述的取代基取代：卤素、氨基、羟基、巯基、硝基、氰基、羧基、酰基、环氧基、磺酰基、芳磺酰氨基、三氟甲基、2-咪唑基、2-噁唑基、苯基、1至10个碳原子的烷基、1至10个碳原子的烃氧基、1至10个碳原子的烃氨基、1至10个碳原子的烷基磺酰氨基、1至10个碳原子的氨烷基、1至10个碳原子的烃硫基、1至10个碳原子的烃酰基、1至10个碳原子的酰氨基、1至10个碳原子的酰氧基、1至10个碳原子的酰硫基、1至10个碳原子的羧基烷基、或1至10个碳原子的羧基对应酯、酰胺、铵盐、钠盐、钾盐形式的羧基烷基；

所述卤素为氟、氯、溴或碘。

在本发明的一个实施方案中，所述酰基为包含1-20个碳原子酰基；

其中，1-20个碳原子酰基为直链、带有侧链、或包含杂原子、包含不饱和键或包含环状结构；

进一步地，所述1-20个碳原子酰基中羰基的α、β、γ、δ、ε、ζ、η、θ等位置被1个或多个选自下述的取代基所取代：氢、卤素、氨基、羟基、羧基、巯基、烃硫基、胍基、烃氨基、芳烃基、烷基、烯基、炔基、芳烷基、芳杂环基；各取代基相同或不同；

其中，所述卤素为氟、氯、溴或碘；

所述R₆为脂肪烃基、酰基；其中，脂肪烃基、酰基的取代基定义如上所述；

所述烃硫基、烃氨基中的烃为包含1-4个碳原子。

在本发明的一个实施方案中，所述芳烃基包括但不限于以下基团：苯基、萘基、联苯基；

所述芳烷基包括但不限于以下基团：苯甲基、苯乙基、萘甲基、吡啶甲基；

所述芳杂环基包括但不限于以下基团：苯并咪唑基、咪唑并苯基、吲哚基、苯并呋喃基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、噁唑、吡啶基、喹啉基、嘧啶基、哌嗪基、吡嗪基、呋喃并苯基、噻唑并苯基、吡啶并咪唑基、咪唑并吡啶基；

其中，所述苯基、萘基、萘甲基、吲哚基、苯并咪唑基、咪唑并苯基、苯并呋喃基、联苯基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、噁唑基、吡啶基、喹啉基、嘧啶基、哌嗪基、吡嗪基、呋喃并苯基、噻唑并苯基、吡啶并咪唑基、咪唑并吡啶基、苯甲基、苯乙基、萘甲基、吡啶甲基的芳香环的氢未被取代或各自独立地被一个或多个(例如1、2、3或4个)选自下述的取代基取代：卤素、氨基、羟基、巯基、硝基、氰基、羧基、磺酰基、芳磺酰氨基、三氟甲基、2-咪唑基、2-噁唑基、苯基、1至10个碳原子的烷基、1至10个碳原子的烃氧基、1至10个碳原子的烃氨基、1至10个碳原子的烷基磺酰氨基、1至10个碳原子的氨烷基、1至10个碳原子的烃硫基、1至10个碳原子的烃酰基、1至10个碳原子的酰氨基、1至10个碳原子的酰氧基、1至10个碳原子的酰硫基、1至10个碳原子的羧基烷基、或1至10个碳原子的羧基对应酯、酰胺、铵盐、钠盐、钾盐形式的羧基烷基；各取代基相同或不同。

在本发明的一个实施方案中，所述烷基为包括但不限于以下基团：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、特丁基、苯甲基、苯乙基、苯丙基；

所述烯基为包括但不限于以下基团：乙烯基、正丙烯基、烯丙基、1-丁烯基、2-丁烯基、异丁烯基；

所述炔基为包括但不限于以下基团：乙炔基、丙炔基、炔丙基、炔丁基、1-丁炔基、2-丁炔基。

在本发明的一个实施方案中，所述烃氧基为甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、乙烯氧基、烯丙氧基、异丙烯氧基、丙烯氧基、异丁烯氧基、2-烯丁氧基、苄氧基、苯氧基、羟甲氧基、甲氧甲氧基；

所述氨烷基为：氨基甲基、氨基乙基、氨基正丙基、(2-氨基)丙基、氨基正丁基、(2-氨基)丁基、(3-氨基)丁基、(2-氨基-2-甲基)丙基；

所述烃氨基为：N-甲基氨基、N,N-二甲基氨基、N-乙基氨基、(N-甲基-N-乙基)氨基、N,N-二乙基氨基、N-正丙基氨基、N-异丙氨基、(N-甲基-N-正丙基)氨基、N-正丁基氨基、N-异丁基氨基、N-仲丁基氨基、N-叔丁基氨基；

所述烃酰基为：甲酰基、乙酰基、丙酰基、烯丙酰基、丁酰基、异丁酰基、特戊酰基、肉桂酰基、马来酰基、富马酰基、琥珀酰基；

所述酰氨基为：甲氧甲酰氨基、乙氧甲酰氨基、苄氧甲酰氨基、烯丙氧甲酰氨基、乙酰氨基、丙酰氨基、烯丙酰氨基、丁酰氨基、异丁酰氨基、单琥珀酰氨基、琥珀酰亚氨基、肉桂酰氨基、特戊酰氨基；

所述酰氧基为甲氧甲酰氧基、乙氧甲酰氧基、苄氧甲酰氧基、烯丙氧甲酰氧基、乙酰氧基、丙酰氧基、烯丙酰氧基、丁酰氧基、异丁酰氧基、琥玻酰氧基、肉桂酰氧基、特戊酰氧基；

所述烃硫基为甲硫基、乙硫基、丙硫基、异丙硫基、丁硫基、乙烯硫基、丙烯硫基、异丙烯硫基。

所述酰硫基为甲氧甲酰硫基、乙氧甲酰硫基、苄氧甲酰硫基、烯丙氧甲酰硫基、乙酰硫基、丙酰硫基、烯丙酰硫基、丁酰硫基、异丁酰硫基、琥珀酰硫基、肉桂酰硫基。

在本发明的一个实施方案中，所述酰基为包含1-18个碳原子酰基；其中，1-18个碳原子酰基为直链、带有侧链、包含杂原子、包含不饱和键或环状结构；

进一步地，所述1-18个碳原子酰基中羰基的α位被氨基或R₆取代的氨基取代；其中，R₆为脂肪烃基、酰基；所述脂肪烃基、酰基的定义如上所述；

进一步优选地，脂肪烃基包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基；

酰基包括甲酰基、乙酰基、正丙酰基、异丙酰基、正丁酰基、异丁酰基、甘氨酰基、L(或D)-亮氨酰基、L(或D)-缬氨酰基、L(或D)-丙氨酰基、L(或D)-异亮氨酰基、L(或D)-脯氨酰基、L(或D)-高脯氨酰基、L(或D)-羟脯氨酰基、L(或D)-蛋氨酰基、L(或D)-苏氨酰基、L(或D)-丝氨酰基、L(或D)-半胱氨酰基、L(或D)-天冬氨酰基、L(或D)-天冬酰胺-酰基、L(或D)-谷氨酰基、L(或D)-谷氨酰胺-酰基、L(或D)-赖氨酰基、L(或D)-精氨酰基、L(或D)-苯丙氨酰基、L(或D)-色氨酰基、L(或D)-组氨酰基、L(或D)-酪氨酰基、L(或D)-萘丙氨酰基、L(或D)-喹啉丙氨酰基；

在本发明的一个实施方案中，

R选自1-10个碳原子的烷基、1-10个碳原子的烯基、1-10个碳原子的芳烷基、1-12个碳原子的烷基芳基、1-12个碳原子的芳烃基、芳杂环基、-OR₁₀、-N R₁₁R₁₂；

A、B各自独立的选自-O-、-NH-、R₆取代的氨基，

R₁、R₂、R₃、R₄各自独立的选自氢、1-10个碳原子的烷基、1-10个碳原子的烯基、1-10个碳原子的芳烷基、1-12个碳原子的烷基芳基、1-18个碳原子酰基；

R₅、R₇各自独立的选自羟基、1-10个碳原子的烷基氧基、1-12个碳原子的芳基氧基、1-10个碳原子的烷基、1-12个碳原子芳烃基、芳杂环基，或者R₅、R₇以及与其相连的P原子一起形成5至8元环；

R₆选自氢、甲基、1-18个碳原子酰基；

R₁₀、R₁₁、R₁₂各自独立的选自氢、1-10个碳原子的烷基、1-10个碳原子的酰基；

m，n为0-3，且m，n不同时为0；

其中，所述1-10个碳原子的烷基、1-10个碳原子的烯基、1-10个碳原子的芳烷基、1-12个碳原子的烷基芳基、1-12个碳原子的芳烃基、芳杂环基、1-10个碳原子的烷基氧基、1-12个碳原子的芳基氧基、1-18个碳原子酰基各自独立地未被取代或者被一个或多个(例如1、2、3或4个)选自下述的取代基取代：氢、氟、氯、溴、碘、羟基、巯基、氨基、甲氧基、乙氧基、苯基等；

或者当A为氮原子时，R₁或R₂与A一起形成5元环；

或者当B为氮原子时，R₃或R₄与B一起形成5元环。

在本发明较优的实施方案中，

R选自1-4个碳原子的烷基、1-4个碳原子的烯基、1-10个碳原子的芳烷基、1-12个碳原子的烷基芳基、1-12个碳原子的芳烃基、芳杂环基、-OR₁₀、-N R₁₁R₁₂；

A、B各自独立的选自-O-、-NH-、R₆取代的氨基，

R₁、R₂、R₃、R₄各自独立的选自氢、1-4个碳原子的烷基、1-4个碳原子的烯基、1-10个碳原子的芳烷基、1-12个碳原子的烷基芳基、1-10个碳原子酰基；

R₅、R₇各自独立的选自羟基、1-4个碳原子的烷基氧基、1-12个碳原子的芳烃氧基、1-4个碳原子的烷基、1-12个碳原子芳烃基，或者R₅、R₇以及与其相连的P一起形成5至8元环；

R₆选自氢、甲基、1-10个碳原子酰基；

R₁₀、R₁₁、R₁₂各自独立的选自氢、1-4个碳原子的烷基、1-4个碳原子的酰基；

m，n为0-3，且m，n不同时为0；

其中，

所述1-4个碳原子的烷基、1-4个碳原子的烯基、1-10个碳原子的芳烷基、1-12个碳原子的烷基芳基、1-4个碳原子的酰基、1-4个碳原子的烷基氧基、1-12个碳原子的芳烃氧基、1-12个碳原子的芳烃基、芳杂环基、1-12个碳原子芳烃基各自独立地未被取代或者被一个或多个(例如1、2、3或4个)选自下述的取代基取代：氢、氟、氯、溴、碘、羟基、巯基、氨基、甲氧基、乙氧基、苯基；

所述1-10个碳原子酰基中羰基的α位被氨基或R₆取代的氨基取代；

或者当A为氮原子时，R₁或R₂与A一起形成5元环；

或者当B为氮原子时，R₃或R₄与B一起形成5元环。

在本发明较优的实施方案中，

R选自吡啶基、萘基、对甲苯基、羟基、甲氧基、喹啉基、苯并咪唑基、咪唑并苯基、咪唑并吡啶基、吡啶并咪唑基、氨基、N,N-二甲基氨基、丙酰基氧基、N-乙酰基氨基；

A、B各自独立的选自-O-、-NH-、R₆取代的氨基，

R₁、R₂、R₃、R₄各自独立的选自氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、苯甲基、苯乙基、对氟苯甲基、对甲氧基苯甲基、对氯苯甲基、对氟苯甲基、硒甲基、吲哚甲基、羟甲基、对羟基苯甲基、甲巯基乙基、咪唑甲基、氨酰基乙基、硫甲基、硫乙基、乙烯基、丙烯基、1-羟基乙基；

R₅、R₇各自独立的选自羟基、甲氧基、苯氧基、苄氧基、羟甲氧基、甲氧甲氧基、甲基、苯基，或者R₅、R₇以及与其相连的P原子一起形成5元环；

R₆选自氢、甲基、甘氨酰基、L-亮氨酰基、D-亮氨酰基、L-缬氨酰基、D-缬氨酰基、N-甲基-L-缬氨酰基、N-(L-苯丙氨酰)-L-脯氨酰基、N-(L-亮氨酰)-L-亮氨酰基、N-(L-亮氨酰)-D-亮氨酰基、N-(D-亮氨酰)-D-亮氨酰基、N-(D-亮氨酰)-L-亮氨酰基、N-(L-亮氨酰)-L-缬氨酰基、N-(L-亮氨酰)-D-缬氨酰基、N-(D-亮氨酰)-D-缬氨酰基、N-(D-亮氨酰)-L-缬氨酰基、L-丙氨酰基、D-丙氨酰基、L-异亮氨酰基、D-异亮氨酰基、L-脯氨酰基、D-脯氨酰基、L-高脯氨酰基、D-高脯氨酰基、L-羟脯氨酰基、D-羟脯氨酰基、L-蛋氨酰基、D-蛋氨酰基、L-苏氨酰基、D-苏氨酰基、L-丝氨酰基、D-丝氨酰基、L-半胱氨酰基、D-半胱氨酰基、L-天冬氨酰基、D-天冬氨酰基、L-天冬酰胺-酰基、D-天冬酰胺-酰基、L-谷氨酰基、D-谷氨酰基、L-谷氨酰胺-酰基、D-谷氨酰胺-酰基、L-赖氨酰基、D-赖氨酰基、L-精氨酰基、D-精氨酰基、L-苯丙氨酰基、D-苯丙氨酰基、L-色氨酰基、D-色氨酰基、L-组氨酰基、D-组氨酰基、L-酪氨酰基、D-酪氨酰基、L-萘丙氨酰基、D-萘丙氨酰基、L-喹啉丙氨酰基D-喹啉丙氨酰基；

m，n为0-3，且m，n不同时为0；

或者当A为氮原子时，R₁或R₂与A一起形成5元环；

或者当B为氮原子时，R₃或R₄与B一起形成5元环。

本发明优选的但不仅限于以下(表1)的化合物，其异构体、药学上可接受的盐或化学保护的形式：

表1

本发明还提供所述化合物的制备方法，其中，所述式I化合物可通过如下反应路线制备得到：

当R₅与R₇非-OH时，式I化合物通过如下路线I合成；

路线I:

化合物II与化合物III发生磷酰化反应得目标产品化合物式I；

当R₅与R₇均为-OH时，式I化合物通过如下路线II合成：

路线II:

化合物II与三氯氧磷反应得到目标产品化合物式I。

上述各反应步骤的具体条件为本领域公知，对此本发明不作具体限定。根据本发明的教导结合本领域公知常识，本领域技术人员可以对通式中的各取代基进行选择替换以制备得到不同的化合物，这些选择和替换均在本发明的保护范围之内。

本发明还提供一种药物组合物，其包含本发明第一方面任一项所述化合物、其异构体、药学上可接受的盐或化学保护的形式，以及任选地，一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂。

所述药物组合物的目的是促进对生物体的给药，利于活性成分的吸收进而发挥生物活性。

这里所述的载体包括但不限于：离子交换剂，氧化铝，硬脂酸铝，卵磷脂，血清蛋白如人血白蛋白，缓冲物质如磷酸盐，甘油，山梨酸，山梨酸钾，饱和植物脂肪酸的部分甘油酯混合物，水，盐或电解质，如硫酸鱼精蛋白，磷酸氢二钠，磷酸氢钾，氯化钠，锌盐，胶态氧化硅，三硅酸镁，聚乙烯吡咯烷酮，纤维素物质，聚乙二醇，羧甲基纤维素钠，聚丙烯酸酯，蜂蜡，羊毛脂。

所述赋形剂是指在药物制剂中除主药以外的附加物。其性质稳定，与主药无配伍禁忌，不产生副作用，不影响疗效，在常温下不易变形、干裂、霉变、虫蛀、对人体无害、无生理作用，不与主药产生化学或物理作用，不影响主药的含量测定等。如片剂中的黏合剂、填充剂、崩解剂、润滑剂；中药丸剂中的酒、醋、药汁等；半固体制剂软膏剂、霜剂中的基质部分；液体制剂中的防腐剂、抗氧剂、矫味剂、芳香剂、助溶剂、乳化剂、增溶剂、渗透压调节剂、着色剂等均可称为赋形剂。

本发明的化合物、其异构体、药学上可接受的盐或化学保护的形式可以通过以下途径给药：胃肠外、局部、静脉内、口服、皮下、动脉内、真皮内、经皮、直肠、颅内、腹膜内、鼻内、肌内途径或作为吸入剂。所述药物组合物可以任选地与在治疗各种疾病中至少有一定效果的其它试剂联合给药。

本发明的化合物、其异构体、药学上可接受的盐或化学保护的形式可根据给药途径配成各种适宜的剂型。

在通常情况下，足以实现预防或治疗效果的本发明组合物中含有本发明的化合物、其异构体、药学上可接受的盐或化学保护的形式的有效量为约0.001mg/千克体重/天至约10,000mg/千克体重/天。合适的情况下，剂量为约0.01mg/千克体重/天至约1000mg/千克体重/天。剂量范围可以为每天、每两天或每三天约0.01至1000mg/kg受试者体重，更通常为0.1至500mg/kg受试者体重。在预防性应用中，以相对低频率的间隔长期给予相对低的给药量。在治疗性应用中，有时需要以相对短的间隔给予相对高的给药量，直至疾病的进展被延缓或停止，并优选地直至个体表现出疾病症状的部分或完全改善，在此之后，可以给予患者预防方案。

本发明还提供本发明第一方面任一项所述化合物、其异构体、药学上可接受的盐或化学保护的形式或其药物组合物在制备抗肿瘤药物中的用途。

本发明还提供本发明第一方面任一项所述化合物、其异构体、药学上可接受的盐或化学保护的形式或其药物组合物在制备治疗与肿瘤相关的疾病中的用途。

本发明还提供本发明第一方面任一项所述化合物、其异构体、药学上可接受的盐或化学保护的形式或其药物组合物，其用于治疗与肿瘤相关的疾病。

本发明所述抗肿瘤中的肿瘤为前列腺癌肿瘤、黑色素瘤。

本发明还提供一种治疗与肿瘤相关的疾病的方法，其包括向有需要的受试者施用有效量的本发明第一方面任一项所述化合物、其异构体、药学上可接受的盐或化学保护的形式或其药物组合物。

本发明所述“药学上可接受的盐”包括与药学上可以接受的无机酸或者有机酸、或者无机碱或有机碱形成的常规盐。合适的酸形成盐的例子包括盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、硝酸、高氯酸、富马酸、乙酸、丙酸、琥珀酸、三氟醋酸、羟基乙酸、甲酸、乳酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、扑酸、丙二酸、羟基马来酸、马来酸、苯乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水杨酸、富马酸、甲苯磺酸、甲磺酸、萘-2-磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、羟基萘甲酸、氢碘酸、苹果酸、扁桃酸、葡萄糖酸、鞣酸等形成的盐。合适的碱形成盐的例子包括钠、钾、镁、锂、铝、钙、锌、N,N’-二苄基乙二胺、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、N-甲基葡糖胺等形成的盐。

本发明的含磷酰基甾体化合物对肿瘤具有明显的抑制作用，对黑色素瘤、前列腺癌的抑制并显示出较好的抗癌活性。本发明化合物在用于前列腺癌治疗时，有利于改善降低对对肝脏毒性、心脏毒性，有利于提高生物利用度，降低给药剂量，提高用药安全性。

具体实施方式

下面结合实例进一步阐明本发明的内容，但本发明的保护范围并不局限于这些实例。本发明所述的百分比除特别注明外，均为重量百分比。

实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市购获得的常规产品。

化合物的结构是通过核磁共振(¹HNMR)来确定的。¹HNMR的测定是用JEOL Eclipse400核磁仪，测定溶剂为氘代氯仿，内标为四甲基硅烷(TMS)，化学位移是以10-6(ppm)作为单位给出；

制备高效液相使用岛津LC-8A制备液相色谱仪。

薄层色谱硅胶板(TLC)使用Merck产的铝板(20×20cm)，薄层层析分离纯化采用的规格是GF 254。

反应的监测采用薄层色谱法(TLC)或LCMS，使用的展开剂体系有：二氯甲烷和甲醇体系，正己烷和乙酸乙酯体系，石油醚和乙酸乙酯体系，溶剂的体积比根据化合物的极性不同而进行调节或者加入三乙胺等进行调节。

柱层析一般使用200～300目硅胶为载体。洗脱剂的体系包括：二氯甲烷和甲醇体系，正己烷和乙酸乙酯体系，溶剂的体积比根据化合物的极性不同而进行调节，也可以加入少量的三乙胺进行调节。

实施例中无特殊说明，反应的温度为室温(20℃～35℃)；

本发明所使用的试剂购自国药集团化学试剂有限公司、阿拉丁试剂有限公司。

在常规的合成法以及实施例、和中间体合成例中，各缩写的意思如以下所示：

DCM：二氯甲烷

DIEA：N,N-二异丙基乙胺

Gly：甘氨酸

Leu：亮氨酸

Val：缬氨酸

Ala：丙氨酸

Phe：苯丙氨酸

Pro：脯氨酸

Boc：叔丁氧基羰基；

本发明的具体化合物的具体制备方法，采用表2所示的化合物Ⅱ和化合物Ⅲ(或三氯氧磷)为反应物，得到化合物Ⅰ，具体操作为：

合成通法A(当R5与R7非-OH时)：

将Ⅱ溶于加有三乙胺的干燥二氯甲烷中，在冰浴下分批加入Ⅲ，撤掉冰浴自然升温至室温，继续搅拌5小时，反应结束后依次用1M HCl和饱和碳酸氢钠溶液洗涤反应液，有机相用无水硫酸钠干燥。过滤、浓缩，剩余物经中性氧化铝柱层析纯化，收率20～75％。

合成通法B(当R5与R7为-OH时)：

将Ⅱ(0.1mmol)的无水吡啶溶液(1mL)冷却至0℃，并缓慢滴加到-15℃的三氯氧磷(0.16mmol)无水吡啶溶液(1mL)中，保持-15℃搅拌1h。反应结束后加入水(2mL)搅拌1h，缓慢滴加25％的盐酸(3mL)，继续在室温下搅拌1.5小时。过滤得固体即为产品。收率13～70％。

表2

实施例1化合物Ⅰ-1的合成

由1mmol的化合物Ⅱ-1、1.6mmol的三氯氧磷照通法B合成，得题述目标化合物Ⅰ-1，产率70％。

1H NMR(500MHz,CDCl3),δ：8.62(s,1H,Py2-H),8.45(d,J＝5.5Hz,1H,Py6-H),7.66(d,J＝10Hz,1H,Py4-H),7.65～7.53(m,4H),7.21～7.25(m,1H,Py5-H),6.00(s,1H,16-H),5.40(d,J＝6Hz,1H,6-H),3.51～3.58(m,1H),3.90(s,2H),3.66～3.42(m,1H,3α-H),2.62～2.59(m,2H),2.30～2.27(m,2H),2.20～2.13(m,4H),2.11～2.06(m,2H),1.93～1.90(m,1H),1.89～1.77(m,3H),1.64～1.40(m,4H),1.07(s,3H,18-CH₃),1.05(s,3H,19-CH₃),0.94(d,J＝5Hz,3H),0.87(d,J＝10Hz,3H).

实施例2化合物Ⅰ-2的合成

由1mmol的化合物Ⅱ-2、1.6mmol的Ⅲ-2照通法A合成，得题述目标化合物Ⅰ-2，产率72％。

1H NMR(500MHz，CDCl3),δ：8.62(s,1H,Py2-H),8.42(d,J＝5.5Hz,1H,Py6-H),7.74(d,J＝9.5Hz,1H,Py4-H),7.18～7.14(m,1H,Py5-H),6.00(s,1H,16-H),5.40(d,J＝6.5Hz,1H,6-H),5.18～5.01(m,2H),4.66～4.61(m,1H,3α-H),3.88(s,2H),3.50(s,6H),3.47(d,J＝4.5Hz,1H),2.59～2.27(m,2H),2.26～2.19(m,2H),2.13～2.09(m,1H),1.94～1.91(m,2H),1.90～1.87(m,1H),1.86～1.62(m,4H),1.61～1.52(m,4H),1.05(s,3H,18-CH₃),1.00(s,3H,19-CH₃),0.94(d,J＝5.5Hz,3H),0.94～0.87(m,2H),0.87(d,J＝9.5Hz,3H).

实施例3化合物Ⅰ-4的合成

由1mmol的化合物Ⅱ-4、1.6mmol的三氯氧磷照通法B合成，得题述目标化合物Ⅰ-4，产率65％。

1H NMR(500MHz，CDCl3),δ：7.84(s,1H,2＇-H),7.70～7.60(m,2H,Ar-H),7.26～7.22(m,1H,Ar-H),7.11～7.07(m,1H,Ar-H),5.84(s,1H,16-H),5.19(d,J＝5.5Hz,1H,6-H),4.66～4.59(m,1H,3α-H),3.88(s,2H),3.52(s,6H),3.47(d,J＝5Hz,1H),2.32～2.24(m,2H),2.13～2.11(m,1H),1.99～1.96(m,2H),1.95～1.55(m,4H),1.78～1.57(m,2H),1.67～1.60(m,2H),1.60～1.57(m,3H),1.21～1.19(m,1H)1.05,1.11～1.05(m,3H),1.05(s,3H,18-CH₃),1.00(s,3H,19-CH₃),0.94(d,J＝5Hz,3H),0.87(d,J＝10Hz,3H).

实施例4化合物Ⅰ-5的合成

由1mmol的化合物Ⅱ-5、1.6mmol的Ⅲ-5照通法A合成，得题述目标化合物Ⅰ-5，产率43％。

1H NMR(500MHz，CDCl3),δ：8.71(s,1H,Py2-H),8.40(d,J＝6.5Hz,1H,Py6-H),7.74(d,J＝5Hz,1H,Py4-H),7.32～7.18(m,10H),7.18～7.14(m,1H,Py5-H),6.00(s,1H,16-H),5.40(d,J＝10.5Hz,1H,6-H),5.18(m,2H),4.68～4.59(m,1H,3α-H),3.88(s,2H),3.23(d,J＝8Hz,1H),2.64～2.55(m,2H),2.29～2.23(m,2H),2.19～2.13(m,2H),2.11～1.97(m,2H),1.93～1.87(m,1H),1.85～1.81(m,1H),1.80～1.64(m,3H),1.62～1.58(m,1H),1.55～0.94(m,4H),1.05(s,3H,18-CH₃),1.00(s,3H,19-CH₃),0.94(d,J＝7.5Hz,3H),0.87(d,J＝5Hz,3H).

实施例6化合物Ⅰ-8的合成

由1mmol的化合物Ⅱ-8、1.6mmol的Ⅲ-8照通法A合成，得题述目标化合物Ⅰ-8，产率23％。

1HNMR(500MHz,CDCl3),δ：8.06～8.04(m,3H),5.39(d,J＝4.9Hz,1H,6-H),4.68～4.60(m,1H),4.52(s,1H,16-H),3.88(s,2H),3.52(d,J＝6.15Hz,6H),3.47(d,J＝5.5Hz,1H),2.28～2.24(m,4H),2.18～1.89(m,3H),1.87～1.71(m,4H),1.68～1.54(m,5H),1.24～1.17(m,2H),1.06(s,3H,18-CH₃),0.96(s,3H,19-CH₃),0.94(d,J＝7Hz,3H),0.87(d,J＝10Hz,3H).

实施例7化合物Ⅰ-11的合成

由1mmol的化合物Ⅱ-11、1.6mmol的Ⅲ-11照通法A合成，得题述目标化合物Ⅰ-11，产率46％。

1H NMR(500MHz,CDCl3),δ：8.71(s,1H,Py2-H),8.42(d,J＝5.5Hz,1H,Py6-H),7.74(d,J＝7Hz,1H,Py4-H),7.18～7.14(m,1H,Py5-H),6.42(s,1H),6.00(s,1H,16-H),5.40(d,J＝8Hz,1H,6-H),4.64(s,3H),3.91(s,2H),3.75～3.72(m,6H),2.64～2.24(m,4H),2.20～1.90(m,4H),1.89～1.77(m,2H),1.69～1.59(m,4H),1.58～1.52(m,3H),1.05(s,3H,18-CH₃),1.00(s,3H,19-CH₃).

实施例8化合物Ⅰ-14的合成

由1mmol的化合物Ⅱ-14、1.6mmol的三氯氧磷照通法B合成，得题述目标化合物Ⅰ-14，产率65％。

1H NMR(500MHz,CDCl3),δ：8.71(s,1H,Py2-H),8.40(d,J＝10.5Hz,1H,Py6-H),7.76(d,J＝4Hz,1H,Py4-H),7.18～7.14(m,1H,Py5-H),6.42(s,1H),6.00(s,1H,16-H),5.41(d,J＝7Hz,1H,6-H),4.64～4.56(m,1H),4.52(s,2H),4.23(s,2H),2.64～2.56(m,2H),2.40～2.30(m,2H),2.20～2.12(m,2H),2.10～1.94(m,4H),1.89～1.77(m,2H),1.75～1.72(m,2H),1.69～1.45(m,3H),1.07(s,3H,18-CH₃),1.05(s,3H,19-CH₃).

实施例9化合物Ⅰ-22的合成

由1mmol的化合物Ⅱ-22、1.6mmol的三氯氧磷照通法B合成，得题述目标化合物Ⅰ-22，产率17％。

1H NMR(500MHz,CDCl3),δ：8.85(s,5H),5.39(d,J＝5Hz,1H,6-H),4.68～4.59(m,1H),4.52～4.51(m,1H,16-H),3.90(s,2H),3.46～3.31(m,1H),2.32～2.24(m,4H),2.21～2.06(m,5H),2.05～1.72(m,6H),1.62～1.52(m,1H),1.24～1.11(m,2H),1.07(s,3H,18-CH₃),0.99(s,3H,19-CH₃),0.95～0.84(m,6H).

试验例10：小鼠前列腺癌模型试验

SPF级KM小鼠，雄性，6-7周龄，体重15-20g。将小鼠分为荷瘤对照组及给药组，收集处于对数生长期的RM-1细胞，接种细胞密度为5×106cells/mL，用75％酒精擦拭小鼠右前肢腋窝处，每只注射0.2mL。成瘤后，荷瘤对照组每天口腔注射生理盐水200μl，给药组口腔注射阿比特龙0.04mg/g、醋酸阿比特龙0.04mg/g，阿比特龙衍生物0.04mg/g，给药30天后脱颈处死小鼠，分离皮下肿瘤称重。将给药物处理的一组大鼠的瘤重与荷瘤对照组的瘤重进行对照比较，计算肿瘤抑制作用百分比。结果如表3所示。

抑瘤率％＝(荷瘤对照组瘤重-化合物样品瘤重)/荷瘤对照组瘤重*100％

表3小鼠前列腺癌抑制作用

化合物	瘤重(g)	抑瘤率％
			荷瘤对照组	5	--
化合物1	3	40％
			化合物2	3	40％
化合物5	2.8	44％
			化合物8	2.5	50％
化合物22	2.9	42％
			醋酸阿比特龙	3.5	30％

由表3小鼠的前列腺癌抑制试验数据显示，相对于醋酸阿比特龙的30％的抑瘤率，本发明化合物1、化合物2、化合物5、化合物8、化合物22的抑制前列腺肿瘤的抑瘤率大于40％，显示出较优的抑制前列腺癌的作用。

本发明的其他化合物也具有与上述试验相类似的肿瘤抑制作用。

试验例11：小鼠黑色素瘤模型试验

SPF级KM小鼠，雄性，6-7周龄，体重15-20g。将小鼠分为荷瘤对照组及给药组，收集处于对数生长期的B16细胞，接种细胞密度为5×106cells/mL，用75％酒精擦拭小鼠右前肢腋窝处，每只注射0.2mL。成瘤后，荷瘤对照组每天口腔注射生理盐水200μl，给药组口腔注射阿比特龙0.04mg/g、醋酸阿比特龙0.04mg/g，阿比特龙衍生物0.04mg/g，给药30天后脱颈处死小鼠，分离皮下肿瘤称重。将给药物处理的一组大鼠的瘤重与荷瘤对照组的瘤重进行对照比较，计算肿瘤抑制作用百分比。结果如表4所示。

表4小鼠黑色素瘤抑制作用

化合物	瘤重(g)	抑瘤率％
			荷瘤对照组	6	--
化合物1	2	66％
			化合物2	3.3	45％
化合物5	2.1	65％
			化合物8	3.5	42％
化合物11	3.4	43％
			醋酸阿比特龙	4	33％

由表4小鼠的黑色素瘤抑制试验数据显示，相对于醋酸阿比特龙的33％的抑瘤率，本发明化合物1、化合物2、化合物5、化合物8、化合物11的抑制黑色素瘤的抑瘤率大于42％，显示出较优的抑制黑色素瘤的作用。

Claims

1.式I所示化合物,其异构体、药学上可接受的盐或化学保护的形式。

其中，

R为脂肪烃基、芳基、-OR₁₀、-N R₁₁ R₁₂；R₁、R₂、R₃、R₄、R₁₀、R₁₁、R₁₂各自独立地选自氢、脂肪烃基、芳基、酰基；A、B各自独立的选自-O-、-NH-、R₆取代的氨基，或者当A为氮原子时，R₁或R₂与A一起形成5至8元环；或者当B为氮原子时，R₃或R₄与B一起形成5至8元环；R₆为脂肪烃基、酰基；R₅、R₇各自独立地选自羟基、烃氧基、脂肪烃基、芳基，或者R₅、R₇以及与其相连的P原子一起形成5至8元环；m，n为0-3，且m，n不同时为0；

其中，当R1与R2不同时，不对称碳或为L构型或为D-构型；当R3与R4不同时，不对称碳或为L构型或为D-构型。

2.权利要求1所述化合物、其异构体、药学上可接受的盐或化学保护的形式，其中，所述烃氧基为脂肪烃基氧基、芳基氧基；

所述脂肪烃基为烷基、烯基、炔基；

所述芳基为芳烃基、芳杂环基；

所述酰基为包含1-20个碳原子酰基，所述1-20个碳原子酰基为直链、带有侧链、或包含杂原子、包含不饱和键或包含环状结构，所述1-20个碳原子酰基中羰基的α、β、γ、δ、ε、ζ、η、θ位被一个或多个选自下述的取代基所取代：氢、卤素、氨基、羟基、羧基、巯基、烃硫基、胍基、烃氨基、酰基氨基、芳烃基、烷基、烯基、炔基、芳烷基、芳杂环基，各取代基相同或不同；

所述烃硫基、烃氨基中的烃为包含1-4个碳原子；

所述卤素为氟、氯、溴或碘。

3.权利要求2所述化合物、其异构体、药学上可接受的盐或化学保护的形式，其中，所述烷基为1-10个碳原子的直链烷基、1-10个碳原子的带有支链的烷基、1-10个碳原子的脂环基、1-10个碳原子的杂环烷基；

所述烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、特丁基；

所述芳烃基为苯基、萘基、联苯基；

所述芳杂环基为苯并咪唑基、吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻唑基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、噁唑基、吡啶基、喹啉基、嘧啶基、哌嗪基、吡嗪基、咪唑并苯基、呋喃并苯基、噻唑并苯基、吡啶并咪唑基、咪唑并吡啶基；

所述芳烷基为苯甲基、苯乙基、萘甲基、吡啶甲基；

其中所述苯基、萘基、萘甲基、吲哚基、苯并咪唑基、咪唑并苯基、苯并呋喃基、联苯基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、噁唑基、吡啶基、喹啉基、嘧啶基、哌嗪基、吡嗪基、呋喃并苯基、噻唑并苯基、吡啶并咪唑基、咪唑并吡啶基、苯甲基、苯乙基、萘甲基、吡啶甲基的芳香环的氢未被取代或各自独立地被1个或多个下述取代基取代：卤素、氨基、羟基、巯基、硝基、氰基、羧基、磺酰基、芳磺酰氨基、三氟甲基、2-咪唑基、2-噁唑基、苯基、1至10个碳原子的烷基、1至10个碳原子的烃氧基、1至10个碳原子的烃氨基、1至10个碳原子的烷基磺酰氨基、1至10个碳原子的氨烷基、1至10个碳原子的烃硫基、1至10个碳原子的烃酰基、1至10个碳原子的酰氨基、1至10个碳原子的酰氧基、1至10个碳原子的酰硫基、1至10个碳原子的羧基烷基、或1至10个碳原子的羧基对应酯、酰胺、铵盐、钠盐、钾盐形式的羧基烷基；各取代基相同或不同；

所述烯基为乙烯基、正丙烯基、烯丙基、1-丁烯基、2-丁烯基、异丁烯基；

所述的炔基为乙炔基、炔丙基、丙炔基、仲-炔丁基、2-炔丁基、1-丁炔基、2-丁炔基。

4.权利要求2所述化合物、其异构体、药学上可接受的盐或化学保护的形式，其中，所述酰基为包含1-18个碳原子酰基；1-18个碳原子酰基为直链、带有侧链、包含不饱和键、杂原子或环状结构；所述1-18个碳原子酰基中羰基的α位被氨基、烃氨基或酰基氨基取代。

5.权利要求1所述化合物、其异构体、药学上可接受的盐或化学保护的形式，其中，

所述R选自1-10个碳原子的烷基、1-10个碳原子的烯基、1-10个碳原子的芳烷基、1-12个碳原子的烷基芳基、1-12个碳原子的芳烃基、芳杂环基、-OR₁₀、-N R₁₁ R₁₂；

所述R₁、R₂、R₃、R₄各自独立的选自氢、1-10个碳原子的烷基、1-10个碳原子的烯基、1-10个碳原子的芳烷基、1-12个碳原子的烷基芳基、1-18个碳原子酰基；

R₆选自氢、甲基、1-18个碳原子酰基；

m，n为0-3，且m，n不同时为0；

其中，所述1-10个碳原子的烷基、1-10个碳原子的烯基、1-10个碳原子的芳烷基、1-12个碳原子的烷基芳基、1-12个碳原子的芳烃基、芳杂环基、1-10个碳原子的烷基氧基、1-12个碳原子的芳基氧基、1-18个碳原子酰基各自独立地未被取代或者被一个或多个(例如1、2、3或4个)选自下述的取代基取代：氢、氟、氯、溴、碘、羟基、巯基、甲氧基、乙氧基、苯基等；

或者R₁与R₂或者R₃与R₄以及与他们相连的碳或氮原子一起形成5至8元环。

6.权利要求5所述化合物、其异构体、药学上可接受的盐或化学保护的形式，其中，

m，n为0-3，且m，n不同时为0；

或者R₁与R₂或者R₃与R₄以及与他们相连的碳或氮原子一起形成5元环。

7.权利要求1所述化合物的制备方法，其包括以下步骤：

当R₅与R₇非-OH时，式I化合物通过如下路线I合成；

路线I:

化合物II与化合物III发生磷酰化反应得目标产品化合物式I；

当R₅与R₇均为-OH时，式I化合物通过如下路线II合成：

路线II:

化合物II与三氯氧磷反应得到目标产品化合物式I。

8.药物组合物，其包含权利要求1-6任一项所述化合物、其异构体、药学上可接受的盐或化学保护的形式；以及任选地，一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂。

9.权利要求1-7任一项所述化合物、其异构体、药学上可接受的盐或化学保护的形式或权利要求8的药物组合物在制备癌症药物中的用途。