JPS5927326B2 - 抗腫瘍活性を有する薬剤組成物 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は抗腫瘍（ａｎｔｌｔＵ［ｎ０に）活性を有する
薬剤組成物に関し、特に活性成分としてアジリジン誘導
体を含有する薬剤組成物に関する。

従来技術において、活性物質としてジアジリジニルー２
−メチルーチアゾリドー３−リン酸（Ｉｍｉｐｈｏｓ）
、トリアジリジニルチオリン酸（ＴｉｏＴｅｆ）等のア
ジリジン誘導体を含有する組成物を包含する、悪性腫瘍
治療用の多くの薬剤組成物が知られている。

〔に、Ｓｈｅｌｌｅｉ、ＳｈＥｋｈａ−ｒｄｔ３Ｌ、Ｎ
ｅｍｅｔによるメジカル トリートメント オブネオプ
ラスチック デイジージズ ブダペスト、１９７５年（
ロシヤ）、Ｏ、Ｃ。Ｄｅｒｍｅｒ、Ｇ、Ｈ、Ｈａｍによ
るエチレンイミンアンド アザ一 アジリジンズ、ニユ
ーヨークーロンドン、１９６９年〕。従来技術にて知ら
れている悪性腫瘍治療用アジリジン誘導体にもとづく成
分による制細胞剤（ＣｙｔＯｓｔａｔｉｃｓ）の中で、
１−カルバモイル−２一シアノーアジリジンを含有する
薬剤組成物が最も効果的である〔Ｍ．Ｖ．Ａｒｄｅｎｎ
ｅ，Ｐ．Ｇ．Ｒｅｉｔｎａｕｅｒ．Ａｒｚｎｅｉｎｌ．
−ＦＯｒｓｃｈ（１）ＲｕｇＲｅｓ．）２５．Ｎ．９，
１３６９（１９７５）ＩＪ．Ｂｉｃｋ一Ｅｒ．ＧＤＲ特
許１１０４９２号（１９７４）〕ｏ上記の活性成分であ
るアジリジン誘導体そして特に１−カルバモイル−２−
シアノ−アジリジンにもとづく公知の薬剤を適用して、
癌肉肺ＤＳを有するネズミ（ラツト）の４７，４％が治
癒される。

しかし、１−カルバモイル−２−シアノ−アジリジンは
、単に初期増殖段階の腫瘍の実験的処置（生体内）のた
めそして転移および再発の抑制のために実験されたに過
ぎない。更に、上記の化合物はむしろ高度の毒性（ＬＤ
５Ｏ−１２５０Ｔ１１９／Ｋｇ）を示す。本発明の目的
は、高度の抗種瘍活性、広範囲の抗種瘍効果および低度
の毒性を有する、アジリジン誘導体にもとづく薬剤組成
物を提供することである。

この目的および他の目的に従つて、本発明の要旨は、下
記の一般式にて示される１−Ｈ−２−アジリジン炭酸誘
導体の活性成分および薬学的に容認（非毒性）される溶
剤または賦形剤を含有する抗腫瘍活性を有する薬剤組成
物を提供することにある。

ｎ ここにＲはＮＨＮＨ２またはＮＨ２を表わす。

この組成物は下記の特質を有しかなりの利点が提供され
る。（ａ）該組成物は悪性増殖の全段階にて効果的に使
用でき、（ｂ）該組成物の毒性はかなり低く、また治療
指数はかなり高い（ＬＤ５Ｏは３０００〜３５００η／
Ｋｇの範囲内）。

薬剤用溶剤としては、蒸留水または等張性の溶液を用い
ることが好ましい。

該活性成分を薬剤用溶剤と配合する場合は、０，１〜３
０（重量）％の量の活性成分を含む薬剤組成物を用いる
のが望ましい。

薬剤用賦形剤は、ステアリン酸、ラクトース、グルコー
ス、ポテト澱粉、タルク、植物性油、ポリエチレングリ
コールの各個または種々の組合せからなる群から選ばれ
ることが望ましい。

活性成分を錠剤用または糖剤用の薬剤用賦形剤と配合す
る場合は、該活性成分含量が１０〜５５（重量）％であ
る薬剤組成物を用いるのが望ましい。

活性成分を坐薬用の薬剤賦形剤と配合する場合は、該活
性成分含量が１〜５０（重量）％である薬剤用組成物を
用いるのが望ましい。

活性成分を軟膏用薬剤賦形剤と配合する場合は、該活性
成分が０．１〜５０（重量）％である組成物を用いるの
が望ましい。

ＲがＮＨＮＨ２である上記の一般式にて表わされる活性
成分１−Ｈ−２−アジリジン炭酸誘導体は、下記のよう
にして製造できる。

すなわち、アジリジン−２一炭酸のメチルエステル５、
０５ｆ１（０．０５モル）に、１．５ｍ１の無水ヒドラ
ジンを生成混合物の温度が＋１０℃を超えないような速
さにて冷却かつ烈しく攪拌しながら滴加する。反応混合
物を１０分間攪拌し、そしてこれにエチルエーテル５０
ｍ１を添加する。無色の残渣を済別しそして減圧下に乾
燥する。収量４．０４ｆ１（８０％）、融点１２『Ｃ（
分解をともなう）。活性炭を用いてアセトニトリルから
結晶化したこの物質の融点（，Ｉｌ２２〜１２４結Ｃ（
分解をともなう）である。Ｈきフ１ｒｎ！―′ｖζＲが
ＮＨ２である上記の一般式の活性成分１−Ｈ一２−アジ
リジン炭酸誘導体は下記のようにして製造できる。

すなわち、１−Ｈ−２−アジリジン炭酸のメチルエステ
ル１０．１９（０．１モル）を３５ｍ１のメタノールに
溶解しそして無水アンモニアにて２４時間にわたり中和
する。この懸濁液を，冷却した後に、無色の結晶を済別
しそして無水エタノールにて結晶化して、融点１１７〜
１１９水Ｃの１−Ｈ−２−アジリジン炭酸アミド７．３
９（８４％）を得る。この化合物答エチルアルコールに
溶解し、シリカゲルおよび活性炭にて処理し、そして次
に蒸発させる。無水エタノールにて再結晶した後の融点
は１３２〜１３４℃である。本発明による製法は、簡単
な製造技術の利点および所望の製品を良好な収率にて分
離できる利点を有する。本発明の薬剤組成物は、ＲＭＧ
Ｃ−１およびＳＡ−４５を有するラツトの生体内実験に
おいて腫瘍増殖の全段階にて高度の活性を示した。

尚、ＲＭＧＣ−１およびＳＡ−４５（ＳａｒｃＯｍａ４
５）はいずれもソビエト連邦において前者は１９５８年
におよび後者は１９４９年につくられた腫瘍であり、前
者はラツトの乳腺の自然発生的腫瘍で雑種ラツトに関し
て研究されているもので、後者はＤＭＢＡ（ジメチルア
ミノベンズアントラセン）によつて誘導された皮下肉胛
であつてこれも雑種ラツトに関して研究されているもの
である。（ソ連邦エストニア共和国のＮｓｔｉｔｕｔｅ
ＯｆＥｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌａｎｄＣＩｉｎｉｃａｌ
ＭｅｄｉｃｉｎｅＯｆＰｕｂ−１１ｃＨｅａ１ｔｈＭｉ
ｎｉｓｔｒｉｓの「腫瘍、参考書目、情報、参考文献」
、１９７７年、参照）これによつて悪性肺瘍処置におけ
る新しい展望が開ける。実験開始時の体重が１２０〜１
５０９のモングレル雄ラツトを下記の例１〜４に記述す
る実験に用いた。該活性成分の蒸留水濃溶液（１０〜３
０％）の形態の薬剤組成物を１５００η／Ｋ９の割合に
て、該動物のすべてに一回に静脈内投与をした。投与後
２０日目に該動物を断頭した。すべての該動物には通常
の実験室用口糧を与えた。以下の例により本発明を更に
説明する。

例１ 腫瘍の増植に対するＲがＮＨＮＨ２である上記の一般式
の活性成分の３０％蒸留水溶液からなる薬剤組成物の作
用を、乳腺癌（ＲＭＧＣ−１）を移植したラツトについ
て実験した。

実験結果を第１表に示す。ここに、Ｉ・・・・・・対照
動物、・・・・・・該薬剤組成物を投与したラツト、・
・・・・・９０分の過血糖症の病歴のものに対して同一
組成物を投与したラツトである。第および群の動物には
、腫瘍移植の２４時間後に該組成物を投与した。例２例
１と同じ薬剤組成物の作用を、腫瘍増殖の後期における
ＲＭＣＧ−１を移植したラツトについて実験した。

腫瘍移植の１５日後に該薬剤組成物を投与した。該腫瘍
の平均重量は３５ｇ”であつた。該動物群を例１のよう
に定義する。実験結果を第２表に示す。対照動物はいず
れも断頭の日までに（第Ｈ群の動物に薬剤組成物を投与
後２０日目）、死亡した。例３ 例１の場合と同じ薬剤組成物の作用を、ＳＡ−４５移植
の初期段階の腫瘍増殖のラツトについて実験した。

腫瘍移植の４８時間後に該薬剤組成物を投与した。実験
結果を第３表に示す。ここに、・−・対照群、・・・・
・・該薬剤組成物を投与したラツトである。例４ 上記の一般式にてＲがＮＨ２である活性成分の３０％蒸
留水溶液からなる薬剤組成物の作用をＳＡ−４５を移植
した後期段階の腫瘍増殖のラツトについて実験した。

腫瘍移植の１７日後に該組成物を投与した。実験結果を
第４表に示す。ここに、Ｉ・・・・・・対照動物、Ｈ・
・・・・・該薬剤組成物を投与したラツトである。前記
の一般式の活性成分は水に易溶性であるので、該活性成
分の濃水溶液を人体の治療に効果的に使用することがで
きる。

該薬剤組成物を一回の投与量１５０〜２５０ワ／Ｋ９に
て静脈内に（点滴）投与することが好ましい。

投与量は該活性成分５０〜５００ワ／Ｋ９の範囲にて変
化させることができ、この量を２〜４回に分割投与し得
る。蒸留水のほかに等張性溶液を溶剤として使用するこ
とができる。

また、錠剤、糖剤またはカプセル形態にて経口投与用に
、または坐薬また（ま軟膏の形態にて適用するために、
薬学的に認容（非毒性）できる賦形剤（類）と配合して
該活性成分を使用することもできる。該薬剤組成物を注
射用に使用する場合、該活性成分を殺菌した、例えば調
製粉末の形態に製造し、そして薬剤用溶剤はアンプルと
して貯蔵する。

密封した錠剤、糖剤およびカプセルの形態の該薬剤組成
物は１年以上、そして坐薬および軟膏の形態の薬剤組成
物は０゜〜＋４坐Ｃにて６力月以上、貯蔵することがで
き、活性が保持される。本発明の薬剤組成物に抗腫瘍作
用を有する上記の活性成分を使用することによつて、従
来知られている制細胞剤と比較して、癌との闘争に新し
い展望が開けることは確かである。

次に、本発明の薬剤組成物の抗腫瘍剤としての有用性を
この組成物を用いた臨床研究の結果でもつて更に示す。

尚、本発明の薬剤組成物を以下便宜上リーカダイン（Ｌ
ｅａｋａｄｉｎｅ）と称す。リーカダインの臨床試験の
第１段階は、ソ連邦内で、最高許容投与量および毒物学
的特性を明らかにする目的でソ連邦内の各種の病院で行
つた。本発明の薬剤を、多くの場合、治癒の見込みがな
く、それまでにどのような治療法（外科手術、放射線照
射、化学療法、および、それらの組合せ）でも成功しな
かつた患者について試験した。治療に先立ち患者の状態
を安定化させ、次に、起こりうる副作用および毒性の影
響を明らかにする目的で治療中およびその後に亘る観察
を行つた。臨床例記録の検討からリーカダインについて
の以下のデーターをまとめることが可能となつた。本発
明の薬剤の臨床試験の第１段階において、予備的な認可
が４群の患者について行われた。１） ２４人の患者か
らなる第１群に対して、体液と細胞の機能による免疫学
的自動治癒力に乱れがあり、また著しいリンパ球減少症
状を呈している手術後の初期時期に、リーカダインを投
与した。

種々の免疾刺激物質〔レバミソール（ＩｅｖａｍｉｓＯ
ｌ）ラサイマリン（１ｈｙｍａＩｉｎ）ラプロデイジオ
サン（ＰｒＯｄｉｇｙＯｓａｎ）〕の投与による上記病
患の矯正は無効であると判明した。

これら２４人の患者のうち、２０人は種々の局在（肺、
胃、直腸）の第３〜４期のがんについて手術を受けた。
２人の患者は敗血症性心内膜炎として、そして２人は更
に進んだ腹膜炎として記録された。

患者らにはリーカダインの少量投与（３日間で１．５９
）が毎日０．５９ずつ筋肉内にまたは経口で行われた。

総べての場合に、リーカダイン治療終了後３〜５日山こ
、リンパ球新生刺激の兆候が観察された。次表はリーカ
ダインで治療した患者の血液学的指数の動態を示す。さ
らに、９患者について、自然で好異種性な抗体、即ち、
正常化された小胞生成反応の力価の増加が観察された。

２事例において、リーカダインが、他の免疫刺激剤（レ
バミソール、およびプロデイジオサン）のもたらす効果
を増強した。

０．５９というリーカダインの低投与量の投薬は、患者
によつて極めて順調に受け入れられた。

即ち、第１回の注射後の３事例でのみ、はき気や嘔吐が
観察されただけで、他の副作用は見られなかつた。この
ように、著しいリンパ球減少症を有する患者に対するリ
ーカダインの低投与量投薬は、なんらの中毒作用をも伴
わず、リンパ球新生への刺激作用を発揮した。

２）種々の悪性腫瘍を有する１２人の第２の患者 二群
について、最大許容投与量を決定する目的でリーカダイ
ンの毒物学的性質を検討した。

１回の投与量は２００〜１０００Ｗ１ｙ／イであり、治
療期間は１０〜２０日であつた。

薬剤は良く許容され、僅かに１０００η／Ｍ２の投与量
においてのみ２人の患者中１人が極度の嘔吐をもようし
た。この投与量限度内では、心臓、腎臓と肝臓との機能
に対して中毒作用がなかつた。白血球減少症が１事例に
ついてのみ記録されたが症状は軽かつた。６患者のうち
の３人には、自然のキラ一活動の刺激が認められた。

Ｔリンパ球の水準が８患者中２人について著しく増加し
た。上述のデーターを下表に要約する。

３） １０００〜／Ｍ２レベルでの最高投与量投薬での
薬剤毒性を、リンパ球増殖性疾患をも含む種種の悪性腫
瘍を有する１８人の患者よりなる第３群について検討し
た。

この群の患者の特徴とリーカダイン投与による中毒作用
を以下の表に示す。１８事例中の１０例（リンパ肉芽腫
症：３事例中の１事例、慢性リンパ白血症、広範囲のリ
ンパ腫、胃腺がん、乳がん、悪性化した上皮？について
、患者の対象となつている症状の改善とともにリンパ節
中の転移節の大きさの減少を観察した。

薬剤の許容量はかなり満足すべきものであつた。即ち、
ある患者は疲労感と軽いはき気を訴え、１８人中の僅か
４人のみに著しいはき気と嘔吐が認められた。造血に対
してなんらのマイナス効果も認められなかつた。リーカ
ダインによる治療の結果によるＴおよびＢリンパ球の非
特定的作用の変化を明らかにするために試験された５患
者中の４人には、ロゼツト形成試験により、リンパ球の
機能的活性の増加が認められた。

これらのデーターを第１２表に示す。

事例記録のうちのいくつかを抽出して説明する。

男性患者Ｔ．Ｐ．Ａ．年令４４才。

２ケ月と５日入院治療。

診断−リンパ肉芽腫症、節硬化変位 第４期ＢＯ同人は
治療開始５年前から血液学センターに登録されている。

を録された年、完全な鎮静が得られた後に、ソ連、アメ
リカ合同プログラムによる６コースの多種化学治療を受
けた。その翌年から始まる約３年間に、ＭＯＰＰによる
８コースの多種化学治療を受けた。再発（くびと腋窩リ
ンパ節に）がこの期間の終りまでに認められた。入院時
には、拡大した周辺リンパ節（腋窩、くび、鼠径部の０
．５〜２ｃＴｎ径のもの）が観察された。低部の肝臓縁
が右側の肋骨弧より２ｃｒｎ低く触知できた。入院翌日
の血液状態は、Ｈｂ（ヘモグロビン、以下同じ）１０９
％、赤血球３００００００，白血球１２０００，ｊｕ．
２％，ＳｅｇｌＴ］． ６７．５％、ＥＯｓ．５，５％
，Ｂａｓ．ｌ％，ＭＯｎ．７５％，１ｙｍｐｈ．１６．
５％，血小板２０００００，ＥＳＲ（赤血球沈降速度、
以下同じ）７７Ｍｍ／Ｈｒ．尿検査では病理学的変化が
なかつた。血、清中の全ビリルピンは０．２１η％，間
接型は０．２１〜％、チモール試験３．６ｕｎ．、タカ
ターアラ（Ｔａｋａｔａ−Ａｒａ）反応７８％、尿素２
４η％、「Ｃ」反応たんばくは極度のプラス、であつた
。治療開始７日後のＥＣＧ（心電図、以下同じ）では、
心筋が、軽度に発現された拡散変化を示し、Ｅ−ロゼツ
ト数（Ｔリンパ球）は６％、Ｍ−ロゼツト（Ｂリンパ琲
は１５％であつた。治療開始８日後に患者に対し、１０
日間に亘り、毎日１回１５ワ／Ｋｇのリーカダインを静
脈投与することが指示された。７日後、患者は第２の同
じコースを受けた。

治療の結果、患者の自覚的および客観的状態が改善した
。副作用としては疲労感と軽度のはき気であつた。退院
時には周辺節は触知できなかつた。

低部の肝臓端部は右肋骨弧から２ｃｍ低くなり、牌臓は
触知できなかつた。血液状態は、Ｈｂｌｌｇ、％、赤血
球３２０００００、白血球６５００１ｓｅｇｒｎ．７０
％、ＳＯｓ．５％、ＭＯｎ．ｌ％，１ｙｒｎｐｈ．２４
％、血小板１９２０００、ＥＳＲ６９ｍ７ｌｖ／Ｈｒ．
Ｅ−ロゼツト数（Ｔリンパ球）３７％，Ｍ−ロゼツト（
Ｂリンパ球）２７０１）であつた。尿検査には病理学的
変化がなかつた。全ビリルピンは０．２１ワ％、間接型
では０．２１ワ％，チモール試験０．８即％、タカター
アラ反応８３％，「Ｃ」反応たんばくは高度のプラスで
あつた。ＥＣＧは入院後７日目に較べて変化がなかつた
。男性患者Ｐ．Ｇ．Ａ．年令４６才。

１７日間院中治療。

診断一慢性リンパ白血症第４期。

入院２年前からヘルスセンタ一に答録済。エクロブタイ
ド（ＥｃｈｌＯｂｕｔｉｄｅ）（コースでの投与量３．
４９）による細胞増殖抑制療法の１コースを受けた。治
療後に周辺リンパ節が３０％だけ減少し、肝臓サイズ減
少はほとんどなかつた。治療開始時、患者の状態は平均
体重であつた。周辺リンパ節は、くびでは１．０〜１．
５ｃＴｎ径、腋窩で５．０礪径の固まり、鼠径部で１．
０〜２．０？径であつた。肝臓下端は触知できて右肋骨
弧から５礪低く、異常なリンパ節も触知できた。下部牌
臓は肋骨弧のレベル上に支えられていた。治療開始当日
の血液状態は、ＨｂｌＯ．８９％、赤血球３４８０００
０、白血球４７０００、Ｓｅｇｎｌ．６Ｏｌ）１ｙｍｐ
ｈ．９４％、ガムプレート（Ｇｕｍｐｒｅｈｔ）かげが
多く、血小板１５３１２０、網状赤血球０．６％、ＥＳ
Ｒ７ｍｍ／Ｈｒであつた。血清中の全ビリルピンは０．
２１η％（間接型分別）、チモール試験４．２ｕｎ．、
タカターアラ反応９２％、尿素２０ｍ９％であつた。血
清中の全たんぼくは６．８２９％、アルブミン３．８４
９％、グロブリンはα１−０．１１９％、α２−０．７
４９％、β−０．７９９％、γ１．３９ｇ％で、免疫性
グロブリン数はＩｇＧ一１１００η％、ＩｇＡ−２１０
η％、ＩｇＭ一１６０即％であつた。尿検査での病理学
的変化はなく、ＥＣＧは年令標準の範囲内にあつた。治
療開始後５日目に、１０日間体重１ｋｇ当り１０ηのリ
ーカダインを毎日１回静脈注射することが指示された。
副作用は認められず、治療の結果、患者の状態に自覚的
および客観的改善、すなわち、リンパ節の５０％の減少
がもたらされた。肝臓下部は肋骨弧よりも２（１−Jモ
V！下で触知でき、牌臓と異常なリンパ節は触知できな
かつた。治療１４日後の血液状態は、Ｈｂｌｌ．８９％
、赤血球３２３００００，白血球２７０００，Ｓｅｇｌ
ｌｌ．３％、１ｙｍｐｈ．９７Ｃ！）、血小板１７１１
９０、ＥＳＲ８龍／Ｈｒ．であつた。血清中の全ビリル
は０．２１ｍ！！％、間接型ビリルピンは０．２１ワ％
、チモール試験４ｕｎ．タカターアラ反応８８％、尿素
２５〜％であつた。尿検査結果は変化なく、ＥＣＧは年
令標準限界内であつた。女性患者１．Ｋ．年令７２才。

患者Ｐ．Ｇ．Ａ．治療開始７ケ月後に入院。診断結果一
慢性リンパ白血症（第４期）で抗体不足症候群。入院８
年前からヘルスセンタ一に登録、５回の細胞増殖抑制治
療（エタロブタイド、クロロブチン、シクロホスフアン
、ＣＯＰＰスケジユール、エクロブタイド）コースを受
けた。患者は細胞増殖抑制療法に耐えられるようになつ
た。入院時の状態は重症であつた。０．５ｃｍ乃至３Ｃ
Ｔ！Ｌ径の総べての群の周辺リンパ節があり、肝臓下端
は触知でき肋骨弧よりも６ｃｍ下がつていた。

牌臓はクールロブ（ＫｕｒｌＯｖ）によると１２Ｔ５？
であつた。入院翌日の血液状態は、Ｈｂ７．６９％、赤
血球２４０００００、白血球４５４０００，ｊｕｖ．０
．５％．Ｓｅｇｎｌ．Ｏ．７５％、Ｉｙｍｐｈ．９８．
７５％、ガムプレートの影が多く、血小板２４０００、
網状赤廂球１．４％、ＥＳＲ７ｍｍ／ＨＩ．佃清中の全
ビリルピンは０．２１〜％、間接型では０．２１ワ％、
チモール試験結果０．２ｕｎ．、タカターアラ反応９８
％、尿素２０ヮ％、全たんぱく６．１４９％、アルブミ
ン３．７１９％、グロブリンはα，０．３６９％、α２
０．６４ｇ％、β１．００９％、γ０．４３９％であつ
た。免疫性グロブリンの数は、ＩｇＧが３６０〜％、Ｉ
ｇＡ３Ｏワ％、ＩｇＭ３２η％、Ｅ−ロゼツト形成細胞
（Ｔリンパ球）３３％、Ｍ−ロゼツト形成細胞（Ｂリン
パ球）５４％であつた。ＥＣＧデーターでは、心筋に軽
度に示された拡散変化の兆候が認められた。入院翌日、
１０日間に亘る毎日１回の１５ｍ９／Ｋｇのリーカダイ
ン静脈投与が指示された。薬剤は良く許容され、なんの
副作用も見られず、体温が正常化した（投薬前は体温が
３７．５℃から３８℃の範囲で変動した）。周辺リンパ
節の減少が観察された。すなわち、０．５〜１．０ＣＴ
ＩＬの径の節が残り、下部肝臓端は右肋骨弧より６？低
く、クールロブ（ＫｕｒｌＯｖ）によれば牌臓は１０Ｃ
ＩＩＬであつた。入院後１０日目の血，液状態は、Ｈｂ
ｌＯ．６９％、赤血球３００００００、白血球３７００
００，ｊｕ．０．２５％、Ｓｅｇｍ．ｌ％、１ｙｎ１ｐ
ｈ．９８．７５％、血小板１５０００１網状赤血球０．
５％、ガムプレートの影多く、ＥＳＲｌＯｍｌＬ／Ｈｒ
であつた。血、清中の全ビリルピンは０．２１〜％、間
接型では０．２１η％、チモール試験０．６ｕｎ．、タ
カターアラ反応９６％、尿素２２η％、全たんばく５．
５８９％、アルブミン３．３９ｇ％、グロブリンはα１
が０．２２９％、α２が０．６６ｆ！％、βが０．６６
９％、γが０．６６９％で、免疫性グロブリン数はＩｇ
Ｇが３４０η％、ＩｇＡが３５〜％、ＩｇＭが３２〜％
であつた。Ｅ−ロゼツト形成細胞（Ｔリンパ球）が２２
％、Ｍ−ロゼツト形成細胞（Ｂリンパ球）が７７％であ
り、ＥＣＧデーターは入院翌日以後動態を示さなかつた
。男性患者Ｐ．Ｇ．Ｉ．年令４９才。

患者Ｐ．Ｇ．Ａ．より３日前から、約１ケ月院中治療し
た。診断結果は、入院１年半前より、中心細胞から悪性
のリンパ牌拡散あり、細胞増殖抑制および放射線療法を
受けていなかつた。入院時に、くびと腋窩リンパ節の凝
集（分離したリンパ節は３（Ｖ７！径に達していた）が
あり、肝臓下部は右肋骨弧より２？低く触知できた。牌
臓は触知できなかつた。入院翌日の血液状態は、Ｈｂｌ
７、４％、赤血球４５００００００、白血球１５８００
、Ｓｅｇｍ・６５％、ＭＯｎ．ｌ％、Ｉｙｍｐｈ．３４
％、血小板２２５０００、網状赤血球０，５％、ＥＳＲ
ｌｌｍ７ｌｔ／Ｈｒであつた。尿検査では病理学的変化
がなかつた。Ｅ５ＣＧの結果はその年令の標準値以内で
あつた。血清中の全ビリルピンは間接型分別分で０．２
１７！１ｙ％、チモール試験は２ｕｎ．タカターアラ反
応は８９％、尿素１５ワ％、全たんばく８．４０９％、
アルブミン４．８７９％であつた。グロブリンはα，か
０．１２９Ｃｆｂ１α２が０．７３９％、βが０．６１
ｇ％、γが２．０７９％であつた。Ｅ−ロゼツト形成細
胞（Ｔリンパ球）数は３０％、Ｍ−ロゼツト形成細胞（
Ｂリンパ球）数は２６％であつた。入院３日後、患者に
対し、１０日間に亘り体重１ｋ９当り１８７１！９の毎
日１回のリーカダイン静脈投与が指示された。

副作用としては、治療コースの終りに全体的に衰弱した
が約２〜３日で回復した。治療の結果、リンパ節は５０
％減少（分離したリンパ節の径は１．５（７ｎになつた
）し、肝臓と牌臓は触知できなかつた。１０日後の血液
状態は、Ｈｂｌ６９％、赤血球４５０００００、白血球
２０８００、Ｊｕ．Ｏ．５％、Ｓｅｇｍ．３２．５％、
ＭＯｎ．ｌ％、１ｙｒｒ１ｐｈ．６６％、血小板２９２
０００、網状赤血球０．３％、ＥＳＲｌｌｍｍ／Ｈｒで
あつた。

血、清中の全ビリルピンは０．４２Ｗ１９％、間接型ビ
リルピンは０．４２ワ％、チモール試験２．４ｕｎ．、
タカターアラ反応８７％、尿素２０η％で、Ｅ−ロゼツ
ト形成細胞（Ｔリンパ球）数は５６％、Ｍ−ロゼツト形
成細胞（Ｂリンパ球）数は２９％であつた。尿検査では
変化なく、ＥＣＧ結果は入院翌日と較べ動態を示さなか
つたことを示す。男性患者Ｍ．Ｚ．年令５６才。

患者Ｐ．Ｇ．ｌ．より２ケ月後れて１６日間治療。診断
結果は、転移のある胃がんで幽門が狭窄していた。２日
後の胃鏡検査では、嬬動があつても大彎曲の前幽門部に
は嬬動がなかつた。

この部分の悪性部分の径は３．５ｃＴｎで、その表面に
は径が０．３αの小さな潰瘍があつた。この部分は全部
硬く、生検が行われた。組織学的デ―タ一は胃の悪性腺
腫を示した。治療一週間後に手術。

手術の結果では、４．５×５ｃＴｎ径のかなり固いかた
まり、すなわち胃の前幽門部の凹凸表面があることが示
された。腫瘍は肝臓と胃結腸に転移した。転移した節の
いくつかは肝臓表面にも見られた。転移は局部の節にも
肉眼で観察できた。ブラウン（ＢｒＯｗｒ］）によつて
腹側前結腸動脈の胃腸吻合と腸腸吻合とが行われた。手
術後の合併症はなかつた。手術後、放射線療法と細胞増
殖抑制治療は指示されなかつた。約１ケ月後、患者の状
態は満足すべきものであり、周辺の節は触知できず、肝
臓は固いかたまりの結節状でその下端は右肋骨弧よりも
８ｃｒ！Ｌ低かつた。牌臓は触知できなかつた。同日の
血液状態は、Ｈｂｌ２．４９％、赤血球３７２００００
、白血球１１９０００，．ｊｕｖ．１６％、Ｓｅｇｍ・
７３％、ＥＯｓ．ｌ％、ＭＯｎ．５％、１ｙｎ１ｐｈ５
％、血小板１７２８４０、ＥＳＲ２８關／Ｈｒであつた
。血清中のビリルピンレベルは０．４２ワ％（直接のビ
リルピンはマイナスであつた）、チモール試験は２ｕｎ
．、タカターアラ反応は９０％、尿素は２０ワ％、アス
パラギン酸アミノトランスフエラーゼ活性は０．４０μ
Ｍ／Ｈｒｌアラニンアミノトランスフエラーゼ活性は０
．６０μＭ／Ｈｒであつた。尿検査では病理学的変化が
なかつた。同じ日、１日１回１５ワ／Ｋｇのリーカダイ
ンの１０日間に亘る静脈投与が指示された。

投与コース中に患者の自覚症状が改善された。副作用は
なかつた。客観的には、肝臓の大きさが２？小さくなり
、触診時の痛みがなくなつた（リーカダイン適用前には
痛みが認められた）。投与開始後１２日目の血液状態は
、Ｈｂｌ２．８９％、赤血球３７５００００、白血球１
３９０００，ｊｕｖ．１２％、Ｓｅｇｍ．７５％、ＭＯ
ｎ．３％、１ｙｍｐｈ．１００／）、血小板１７６２５
０、ＥＳＲ２５ｍ７ｎ／Ｈｒ．であつた。尿検査は正常
であり、血清中の全ビリルピンは０．６３η％、遊離の
ビリルピンは０．６３〜％、チモール試験は１．４ｕｎ
．、タカターアラ反応は９４％、ＡｓＡＴ活性は０．５
μＭ／Ｈｒ．ＡＩＡＴ活性は０．５５μＭ／Ｈｒであつ
た。男性患者Ｆ．Ｖ．年令５３才。

Ｍ．Ｚ．に５ケ月遅れて入院。

診断は、がん性胸膜炎を伴う右肺の気管支がん、および
右鎖骨上部分と肝臓内のリンパ節中の転移。組織学的、
細胞学的所見は、偏平細胞性がん。３ケ月前発病。

処置として、気管支検鏡とＸ線検査、悪性細胞の存在を
探査するための継続的試験を伴う胸膜空洞の穿刺が行わ
れた。入院時患者の状態は重症であつた。

著しく短い呼吸で、呼吸数は１分間に２６回。右肺の打
診で第２肋骨に鈍音検出。右側の聴診によると、呼吸は
著しく弱まり、左側にはラツセル音があつた。左側の鎖
骨上部に２×３ＣＴ！Ｌの大きさの硬い瘤様形成物が触
知された。肛臓は右肋骨弧よりも５Ｃ１ｎ低いところで
触知された。それは硬く稠密なもので表面は瘤様であつ
た。Ｘ線の診断では、胸部右側は右肺頂点を除いて高度
に暗くなつていた。縦隔洞の影は左側へ移行していた。
左肺にはなんらの病理学的変化がなかつた。入院時の血
液状態は、Ｈｂｌ２．４９％、赤血球３９６００００１
白血球１０１００、Ｊｕｖ．６％、Ｓｅｇｒｒｌ．７５
％、ＥＯｓ．６（Ｆｂ，．ｍＯｎ．４％、１ｙｍｐｈ．
１３（Ｆｂ，．ＥＳＲ４４ｍｍ／Ｈｒで、血清中の全ピ
リルピンは０．４２η％（直接型ビリルピンは０、間接
型は０．４２〜％）、チモール試験値は０．２ｕｎ．、
タカターアラ反応は９７％、尿素は３４Ｔｆ９％、コレ
ステリンは２５６ｍ９％、゛Ｃ゛反応たんぼくは高度に
プラスであつた。尿検査では病理学的変化が見られなか
つた。血糖値は８７〜％であつた。ＥＣＧ所見では、軽
度の洞頻脈、心筋層における軽度に発現された拡散変化
が認められた。入院２週間後、患者には２０日間に亘る
毎日１５η／Ｋｇ（体重）のリーカダインの静脈投与、
および隔日の４００７ｆ！９のシクロホスフアンの筋肉
間投与が指示された。

治療開始後１４日目の患者の状態は、自覚的および客観
的状態が著しく改善し、呼吸困難は完全に消失した。

呼吸は１分間に１８回で、体温は正常化（治療前には、
３７．５−３９℃範囲内で変動していた）し、左鎖骨上
部の構成体は消失し、右胸膜腔の穿刺を続行しなかつた
（治療前には、胸膜滲出物を３田こ１度０．５〜１．０
１の量で除くために穿刺が反復された。）。客観的検査
で、右胸膜腔中の滲出液水準は第４肋骨の水準にあるこ
とがわかつた。血液状態は、Ｈｂｌ２．４９％、赤血球
３７０００００、白血球４２００、Ｊｕｖ．２％、Ｓｅ
ｇｌ−ｒ］．６５％、ＥＯｓ．ｌ％、ＭＯｎ．５Ｏｌ）
、ＥＳＲ３ｌｍ７ｌ／Ｈｒｌ血小板２７８２５０であつ
た。尿検査では病理学的変化は見られなかつた。治療開
始初期のＸ線検査では、胸部右側は、肺上部の小部分を
除いて一様に強く暗黒化していた。

これは胸膜腔中の液体の存在によつて起つた。隔膜の影
は左側へ移行した。左肺には病理学的症状がなかつた。
１７日後に反復された検査では、前記液水準が著しく低
下した。

上記の上端は第３肋骨の上部弧にあつた。右側の拡大さ
れた門が認められた。４） １５人からなる第４番目の
群が脳腫瘍を有する患者で構成された。

脳腫瘍の化学療法の可能性は、現在まで非常に限定され
たものであつた。この群のなかで、星状細胞肺を持つ１
０人、多形膠芽腫を持つ４人、脳絨毛膜様乳頭肺を持つ
１人のそれぞれの患者に対してリーカダインを試験した
。部分的な除去を伴う減圧頭蓋骨局部切除または腫瘍の
生検後にリーカダインを処方した。手術後の時期に、治
療コース用に２５０〜／Ｋｇを算出したリーカダインを
、静脈注射または経口で投与した。必要に応じ治療コー
スを反復実施した。血液状態の急速な正常化が観察され
（手術後のリンパ球減少症の消失、およびＥＳＲ正常化
）、患者の状態が改善した。３〜４ケ月後、患者を繰り
返えし検査した（血管造影法または気脳造影法）。

９事例について、病変した脳部分の容積減少が観察され
た。

１事例に対しては、治療コース終了後２ケ月目に再手術
が行われた。

多形膠芽腫への転化を伴つた逆分化星状細胞腫の場所に
、脳空洞症嚢胞と壊死を起した細胞を有する腫瘍残留物
が現われた。他の事例では、腫瘍成長の遅滞が示された
。総べての事例において、手術後の期間で２５０〜／Ｋ
９の投与量におけるリーカダイン投薬によつては、１人
の患者で第１回目の注射後に嘔吐があつた他には何らの
マイナス副作用が起らなかつた。このよのなコースの反
復により、なんらの合併症をも起こさなかつた。上記の
効果を事例記録から抜翠して説明する。男性患者Ｎ．年
令５７才 患者Ｆ．．より６ケ月前に入院を許可された
。

診断は、左側頭葉遠隔部の腫瘍。入院後１７日目に手術
、その内容は腫瘍生検を伴う左前頭側頭部分における減
圧頭蓋骨局部切除であつた。精密な診断では逆分化星状
細胞腫であつた。腫瘍は６Ｃ１！Ｌの深さのところに発
見されたもので、大脳皮質下形成体に生育し始めており
、有効な腫瘍除去が阻まれていた。処方指示は、体重（
Ｋｇ）当り２５０ηのリーカダインを毎日０．５ｇづつ
静脈投与するコースであつた。終了後１４日置いて、さ
らにコースを繰り返えした。客観的指数として、Ｅ′Ｓ
Ｒが５９から１９へ急速に減少、リンパ球数の増大（０
．９×１０９から１，６×１０９へ）、が見られ、患者
の状態が改善した。４ケ月後に、Ｘ線検診が反復実施さ
れた。

その結果、局部的な脳空洞が検知された。これは腫瘍の
生長停止を立証するものである。造血におよほす副作用
を含めてなんらのマイナス副作用も記録されなかつた。
男性患者Ｈ．年令２１才。

患者Ｎ．に４ケ月遅れて入院を許可された。診断は、脳
の右側の前頭から後頭への部分の腫瘍。減圧頭蓋骨局部
切除を、右側の前頭から側頭および後頭へかけての部分
に実施した。届きうる腫瘍部分を部分除去した。腫瘍の
生検の結果では、患者が多形膠芽腫への転化を伴う逆分
化星状細胞腫を有していることが示された。処方指示は
、１３日間に亘る０．５９ずつのリーカダイン静脈注射
のコースであつた。２ケ月後、反復して手術が行われた
。

肺瘍の場所に、脳空洞嚢胞および壊死細胞を伴う腫瘍残
留物が観察された。リーカダイン投薬での副作用は見ら
れなかつた。この薬剤は造血に対しマイナス効果を示さ
なかつた。ＥＳＲは４９から１１へ減少し、リーカダイ
ンコースを実施した後のリンパ球生成に対するプラス効
果が記録された。女性患者Ｂ．年令５８才。

患者Ｎよりも１ケ月前に入院を認められた。診断は、第
４脳室腫瘍。４０日後、後方頭蓋窩の減圧頭蓋局部切除
、腫瘍の部分除去を行つた。

組織学的検査では第４脳室の絨毛膜様乳頭腫が観察され
た。手術後の期間に、０．１２５９のリーカダインを１
日４回づつ４日間計２．０９の投与量で経口投与する処
方指示がなされた。副作用は、口中の薬剤味感であつた
。造血に対するマイナス効果はなく、患者は３ケ月後に
満足な状態で退院した。３ケ月後に反復された検査でも
、腫瘍の生長継続に関するデータはなんら示されなかつ
た。

５）さらに、転移段階にあり種々の位置確認がなされて
いる腫瘍を有していてリーカダインによる治療を受けた
患者の特定な事例記録からの抜薬を示す。

得られた記録によると、外科的治療、放射線照射、多種
化学療法が、これらの患者に対して行われたことがわか
る。但し、成果は得られていなかつた。上記患者らに対
するリーカダインの処方指示によつて、１事例において
、リンパ節の転移が２５〜３０（Ｆｂ後退し、第２事例
においては転移節が２５％低減し、第３事例においては
経過の安定化がもたらされた。女性患者Ｌ．年令６８才
。

診断は、くびのリンパ節への転移を伴う側頭部分の上皮
腫で、４年前から第３期症状であつた。化学療法〔プロ
スピジン（ＰｒＯｓｐｉｄｙｎ）とスピロプロミン（Ｓ
ｐｙｒＯｂｒＯｍｉｎｅ）との併用〕コースと同様、放
射線療法、再発腫瘍切開、の処置が行われたが、成果が
なかつた。この患者は、３日づつの間隔を置いた１９ず
つのリーカダイン静脈注射による合計２５０η／Ｋｇの
投与コースを受けた。治療効果は、リンパ節への転移の
２５〜３０％後退であつた。副作用は、第１回注射後の
１回の嘔吐であつた。造血低下は観察されなかつた。女
性患者Ａ．年令４６才。診断は、胸骨労および鎖骨下の
リンパ節への転移を伴う右乳腺がん。６年前から第３期
症状であつた。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 主要活性成分として下記の一般式にて表わされる１
   −Ｈ−２−アジリジン炭酸誘導体および薬剤用の溶剤ま
   たは賦形剤を含むことを特徴とする抗腫瘍活性を有する
   薬剤組成物。 ▲数式、化学式、表等があります▼ ここにＲはＮＨＮＨ＿２またはＮＨ＿２である。 ２ 薬剤用溶剤として蒸留水または等張性溶液が使用さ
   れる、上記第１項の薬剤組成物。 ３ 薬剤用溶剤と配合された該活性成分含量が０．１〜
   ３０（重量）％である、上記第１項または第２項の薬剤
   組成物。４ 薬剤用賦形剤として個別のまたは種々に組
   合わされたステアリン酸、ラクトース、グルコース、ポ
   テト澱粉、タルク、植物性油および／またはポリエチレ
   ングリコールが使用される、上記第１項の薬剤組成物。 ５ 錠剤用薬剤賦形剤と配合された該活性成分含量が１
   ０〜５５（重量）％である、上記第１項または第４項の
   薬剤組成物。 ６ 坐薬用薬剤賦形剤と配置された該活性成分含量が１
   〜５０（重量）％である、上記第１項または第４項の薬
   剤組成物。 ７ 軟膏用薬剤賦形剤と配合された該活性成分含量が０
   ．１〜５０（重量）％である、上記第１項または第４項
   の薬剤組成物。