PT1684770E - Oligo-beta-(1,3)-glucano e anticorpos monoclonais contra o cancro - Google Patents

Description

ΡΕ1684770 1

DESCRIÇÃO

"OLIGO-BETA-(1,3)-GLUCANO E ANTICORPOS MONOCLONAIS CONTRA O CANCRO" A presente invenção relaciona-se com um tratamento terapêutico em que um anticorpo monoclonal é administrado com um oligo-β-(1,3)-glucano a doentes que sofrem de cancro e com utilizações de fármacos no referido tratamento.

Mais particularmente, relaciona-se com um método de tratamento de seres humanos e de animais de sangue quente que sofrem de cancro.

Os glucanos que são produtos naturais têm sido amplamente estudados e são conhecidos por apresentarem actividades imunoestimulantes. Contudo, já se tem observado que nem todos os compostos compreendidos em glucanos que ocorrem na natureza são activos.

Entre os glucanos já estudados, pode ser referida a laminarina por apresentar actividades imunoestimulantes e consequentemente por ser útil em tratamentos terapêuticos, em particular em relação a doentes que sofrem de cancro, como descrito e.g. no pedido de patente internacional WO03/045414 no nome dos presentes inventores. 2 ΡΕ1684770

Além disso, os Requerentes também constataram que alguns dos oligo-β-(1,3)-glucanos específicos também apresentam uma actividade imunoestimulante. Esses oligo-β-(1,3)-glucanos são os que apresentam a fórmula seguinte:

em que n=l até 10, preferencialmente, n=2 ou n=3, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.

Os anticorpos monoclonais são feitos tipicamente por fusão de uma célula B produtora de anticorpo, normalmente de vida curta (veja-se imunidade) com uma célula de crescimento rápido, tal como uma célula de cancro (algumas vezes referida como célula "imortal"). A célula híbrida resultante, ou hibridoma, multiplica-se rapidamente, criando um clone que produz grandes quantidades do anticorpo. Os anticorpos monoclonais provocaram muita agitação no mundo médico nos anos 1980, especialmente como cura potencial do cancro. A fim de se utilizarem estes anticorpos em tratamentos contra o cancro, os investigadores necessitam de encontrar antígenos na superfície de células de cancro que eram encontrados só nessas células de cancro e não eram encontrados em tecidos normais, e então produzir anticorpos monoclonais para esses antígenos. 3 ΡΕ1684770 A teoria é que estes anticorpos monoclonais podiam então reconhecer o antigeno nas células de cancro e encaixar nele (como uma chave numa fechadura). Isto podia então activar o sistema imune do corpo para o ataque às células de cancro. Alternativamente o anticorpo monoclonal podia ter um fármaco contra o cancro ou uma substância radioactiva ligada a ele e ser utilizado para fornecer tratamento directamente ao cancro (esta era denominada terapia dirigida ao alvo ou a "bala mágica").

Nos últimos vinte e cinco anos foi realizada uma grande quantidade de investigação na busca de antigenos em células de cancro e no aperfeiçoamento da produção de anticorpos monoclonais de modo a que pudessem ser feitas as grandes quantidades necessárias para utilização médica.

Contudo a procura de tratamentos contra o cancro que sejam muito eficazes e não nocivos continua a existir.

Miyanishi et al. (J of Bioscience and Bioengineering, vol. 95, n°2, 2003, p. 192-195 descreve a utilização de um anticorpo policlonal de cabra TNF α anti-humano ou a utilização de um anticorpo policlonal de cabra TNF β anti-humano para determinar se a actividade citotóxica do C-CM preparado com um oligo sacarideo é afectada pelo referido anticorpo.

Na WO 98/39013 A, é descrito um produto 4 ΡΕ1684770 farmacêutico para o tratamento de tumores humanos que compreende ο β-(1,3)-glucano e o anticorpo antitumoral. Nenhum destes dois documentos descreve a combinação sinérgica da presente aplicação.

Na W002/058711, é descrita a utilização de

Laminarina em combinação com anticorpos monoclonais, mas considera-se que os glucanos que apresentam um peso molecular mais elevado, em particular os glucanos de cevada, são mais eficazes.

De modo semelhante a EP 0194851 descreve um produto farmacêutico para o tratamento de tumores humanos que compreendem β— (1—3) glucano lentinan com anticorpos monoclonais do tipo IgG2a e IgG3.

Surpreendentemente e inesperadamente, apesar do descrito em WO02/058711, os presentes inventores constataram que o anticorpo monoclonal e o oligo-β-(1,3)-glucano têm um efeito sinérgico no tratamento do cancro. A presente invenção baseia-se no referido efeito sinérgico.

Um objecto da presente invenção é assim um efeito terapêutico que compreende a administração de uma composição que compreende um anticorpo monoclonal com um oligo-β-(1,3)-glucano e um veiculo farmaceuticamnte aceitável, a um ser humano ou a um animal de sangue quente 5 ΡΕ1684770 que sofre de cancro numa quantidade que é eficaz para tratar o cancro.

Um outro objecto da invenção é a utilização de uma composição que compreende um anticorpo monoclonal com um oligo-β-(1,3)-glucano e um veiculo farmaceuticamente aceitável, para o fabrico de um medicamento para o tratamento de cancro.

Quanto às caracteristicas a quantidade de composição activa é considerada como "eficaz" se permitir a obtenção do fim médico contemplado tal como o controlo ou a destruição das células cancerosas sem produção inaceitável de sintomas tóxicos. A referida quantidade eficaz variará com factores tais como a doença particular a ser tratada, o estado fisico dos doentes e a duração do tratamento. O "veiculo farmaceuticamente aceitável" é seleccionado do grupo que compreende solventes farmaceuticamente aceitáveis, agentes ou veículos de suspensão, e em função da via escolhida seleccionada para administração, e tendo em conta a prática farmacêutica corrente; "aceitável" significa que o veículo é compatível com outros componentes da formulação e não é nocivo para o doente.

Mais geralmente, um "componente farmaceuticamente aceitável" não deve apresentar ou induzir efeitos secundários adversos indevidos tais como toxicidade, 6 ΡΕ1684770 irritação, e respostas alérgicas e deve ser proporcionado com uma relação razoável de benefício/risco. O oligo-β-(1,3)-glucano é um composto que apresenta a seguinte fórmula (1):

em que n=l até 10, preferencialmente, n=2 ou 3, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.

Vantajosamente, os oligo-β- (1,3)-glucanos activos são aqueles de Fórmula I acima, em que n=2, í.e. β-D-glucopiranosil- (l->3)-β-D-gluco-pira-nosil- (l-*3) -β-D-glucopiranosil- (l-*3) -β-D-gluco-piranose, que é denominada Laminaritetraose, ou em que n=3, í.e. ο β-D-glucopiranosil- (l-»3) -β-D-glucopiranosil- (l-*3) -β-D-glu-copiranosil- (1—^3) -β-D-glucopiranosil- (l-*3) -β-D-glucopi-ranose, que é denominado Laminaripentaose.

Esses compostos podem ser sintetizados por desprotecção e purificação dos compostos preparados de acordo com o processo descrito em WO01/57053 no nome de Assignee. Estão descritos métodos de desprotecção e de purificação utilizáveis referentes a laminaribiose em FR2777281. 7 ΡΕ1684770

No método de acordo com a invenção, o anticorpo monoclonal é qualquer anticorpo monoclonal específico relativamente a determinantes moleculares presentes em células de cancro e simultaneamente capaz de activar o complemento.

Vantajosamente, o anticorpo monoclonal é selec-cionado do grupo que compreende Herceptina, Alemtuzumab, Rituximab, Tositumomab, Campath, Cetuximab (Erbitux®) , Edrecolomab, Milotarg, Panorex, Pentumobab. 0 método de acordo com a invenção é adequado para tratar cancro, especificamente, leucemia, adenocarcinoma, cancro da mama, cancro do pulmão, cancro dos ovários, cancro do esófago, cancro do estômago, cancro do intestino, linfoma não-Hodgkin ou cancro do cólon.

Desde que seja administrado o anticorpo monoclonal com um oligo-β-(1,3)-glucano, a terapia pode ser denominada "terapia de combinação". A terapia de combinação pode ser sequencial, o que significa que o tratamento é realizado primeiro com um agente e então com o segundo agente; ou pode ser simultânea, o que significa que ambos os agentes são administrados ao mesmo tempo.

No método de acordo com a invenção, a quantidade eficaz de quer β- (1,3) -glucano do tipo Laminarina ou de ΡΕ1684770 oligo-p-glucano é de 2 a 20 mg/kg quando administrados oralmente relativamente a um tratamento sequencial. A quantidade de anticorpo monoclonal é a quantidade corrente utilizada no tratamento de cancros.

De acordo com outro objecto da invenção, o método de acordo com a invenção compreende adicionalmente a admnistração de um agente quimioterapêutico para uma maior sinergia. O método de acordo com a invenção também pode ser utilizado em combinação com tratamento de radioterapia.

De acordo com outro objecto da invenção, quando o método compreende adicionalmente a administração de um agente quimioterapêutico ou uma fase de tratamento por radioterapia, o anticorpo monoclonal pode ser administrado em combinação com a Laminarina. A Laminarina é um glucano que ocorre na natureza que é extraído de algas castanhas e que consiste em polissacarídeos com um peso molecular médio compreendido entre cerca de 2500 e 6000.

Uma laminarina comercialmente disponível é comercializada por Assignee para outros fins. A presente invenção também se relaciona com as composições úteis no método terapêutico referido acima. 9 ΡΕ1684770

De acordo com a presente invenção, a composição para utilizar num tratamento sequencial ou simultâneo pode ser administrada intravenosamente ao doente, na forma de injecções, pomada, pulverização pulmonar; para utilizar num tratamento sequencial a composição também pode ser administrada do seguinte modo: o anticorpo monoclonal é administrado intraperitonealmente ou intravenosamente enquanto o oligo-β-(1,3)-glucano, ou eventualmente a Laminarina, é administrada oralmente a um doente, na forma de uma solução, suspensão, xarope, comprimido, cápsula.

Também pode ser apresentada como um bolus, um electuário, ou uma pasta.

As formulações orais de oligo-β-(1,3)-glucano, ou eventualmente Laminarina, adequadas para um tratamento sequencial em conexão com a prática da presente invenção inclui cápsulas, geles, hóstias, comprimidos, pós, comprimidos ou grânulos efervescentes ou não efervescentes; podem consistir numa solução, ou suspensão num líquido aquoso ou não aquosos, de uma emulsão líquida de óleo-em-água ou de uma emulsão de água-em-óleo.

Geralmente, as referidas formulações orais podem ser preparadas misturando uniformemente o componente activo, i.e. especialmente, oligo-β-(1,3)-glucano solúvel, ou eventualmente Laminarina, eventualmente conjuntamente com um agente quimioterapêutico, com veículos líquidos ou veículos sólidos divididos finamente ou ambos, e então se necessário moldando o produto. 10 ΡΕ1684770

Veículos sólidos adequados compreendem lactose, sacarose, gelatina, ágar-ágar e pós agentes de volume.

Veículos líquidos adequados incluem água, gorduras e óleos farmaceuticamete aceitáveis, álcoois e outros solventes orgânicos, incluindo ésteres, emulsões, xaropes e elixires, suspensões, soluções e/ou suspensões, e soluções e ou suspensões reconstituídas a partir de grânulos não efervescentes e de preparações efervescentes reconstituídas a partir de grânulos efervescentes.

Também podem conter, por exemplo, conservantes, emulsionantes, agentes de suspensão, diluentes, edulco-rantes, espessantes, agentes de fusão; veículos líquidos preferidos são óleos alimentares, por exemplo, óleos de milho ou de canola, bem como, polietileno glicóis (PEG).

As formas terapêuticas, destinadas a administração oral, podem compreender um veículo não tóxico, farmaceuticamente aceitável, inerte seleccionado do grupo que consiste em lactose, amido, sacarose, glucose, metil celulose, estearato de magnésio, fosfato dicálcico, sulfato de cálcio, manitol, sorbitol, ciclodextrina, e derivados de ciclodextrina.

As cápsulas ou comprimidos que contêm um oligo-β-(1,3)-glucano, ou eventualmente Laminarina, de acordo com a invenção devem ser preferencialmente fáceis de formular e 11 ΡΕ1684770 fáceis de engolir ou de mastigar. Os comprimidos podem conter veículos adequados, ligantes, lubrificantes, diluentes, desintegrantes, corantes, aromatizantes, agentes fluidificantes, ou agentes de fusão. Um comprimido pode ser produzido por compressão ou moldagem, opcionalmente com um ou mais componentes adicionais correntes.

Os comprimidos podem ser preparados através de compressão do componente activo numa forma de fluxo livre (e.g. pó, grânulos) opcionalmente misturados com um ligante (e.g. gelatina, hidroxipropilmetilcelulose), lubrificante, diluente inerte, conservante, desintegrante (e.g., amido glicolato de sódio, gelatina, açúcares naturais como glucose ou beta-lactose, adoçante de milho, gomas naturais e sintéticas tais como, alginato de sódio, carboxime-tilcelulose, polietileno glicol, ceras. Os lubrificantes utilizados nestas formas de dosagem incluem oleato de sódio, estearato de sódio, estearato de magnésio, acetato de sódio, cloreto de sódio. Agentes desintegrantes incluem, por exemplo, amido, metil celulose, ágar ágar, bentonite, goma xantana. Os comprimidos moldados são feitos através de moldagem numa máquina adequada a partir de uma mistura do componente activo em pó embebido num diluente líquido inerte.

Os comprimidos são opcionalmente revestidos e podem ser formulados de modo a proporcionar uma libertação lenta ou controlada do componente activo. Os comprimidos também podem opcionalmente ser proporcionados com um 12 ΡΕ1684770 revestimento entérico para proporcionar libertação em partes do sistema digestivo que não o estômago.

Os seguintes exemplos pretendem ilustrar a invenção em particular, para ilustrar o efeito sinérgico de um anticorpo monoclonal, especificamente a Herceptina, com Laminarina no crescimento tumoral.

EXEMPLOS

Nos exemplos, são utilizados os seguintes produtos:

Phycarine®: Laminarina extraída de algas castanhas pelos Laboratórios Goémar.

Herceptina: fabricada por Genentech,

Laminaritetraose: sintetizada de acordo com US10/668,665,

Laminaripentaose: sintetizada de acordo com US10/668,665.

Exemplo 1: Efeito no crescimento tumoral:

Os ratinhos glabros fêmeas (nu/nu) com desde 5 até 6 semanas de idade com peso aproximado de 20 g foram obtidos de Harlan, Inc. (Madison, WI) . A linha celular do 13 ΡΕ1684770 carcinoma humano da mama BT-474 foi obtida da American Type Culture Collection (ATCC). A BT-474 foi estabelecida por E. Lasfargues e W. G. Coutinho a partir de um carcinoma sólido da mama obtido de uma doente do sexo feminino com 60 anos de idade (2). Foram implantadas subcutaneamente em cada ratinho peletes de 17p-estradiol a 0,5 mg com 21 dias de libertação (Innovative Research of America). No dia seguinte, os animais foram implantados s.c. por trocarte com fragmentos de carcinomas de tumores humanos colhidos de tumores em crescimento em hospedeiros ratinhos glabros. Quando os tumores tinham aproximadamente 40 mg de tamanho (24 dias após a inoculação), os animais foram agrupados aos pares nos grupos de tratamento e de controlo. Todos os grupos continham 9 ratinhos. Todos os animais eram marcados com etiquetas na orelha e seguidos individualmente ao longo da experiência.

Administrou-se intraperitonealmente aos ratinhos de cada grupo 2 mL da seguinte composição:

Grupo 1: (controlo) H20 estéril, 5 vezes ao dia

Grupo 2: Herceptina 0,5 mg/kg, duas vezes por semana durante 3 semanas

Grupo 3: Phycarine® 250 mg/kg, uma vez ao dia durante 5 dias 14 ΡΕ1684770

Grupo 4:

Phycarine® 250 mg/kg, uma vez ao dia durante 5 dias Herceptina 0,5 mg/kg, duas vezes por semana durante 3 semanas

Grupo 5:

Phycarine® 500 mg/kg, uma vez ao dia durante 5 dias Herceptina 0,5 mg/kg, duas vezes por semana durante 3 semanas

Grupo 6: (referência) Paclitaxel (Mead Johnson) 16 mg/kg, uma vez ao dia durante 5 dias.

Os ratinhos foram pesados duas vezes por semana, e as medidas dos tumores foram obtidas com craveiras duas vezes por semana, a começar no Dia 1. Estas medidas dos tumores foram convertidas em mg de peso tumoral pela fórmula corrente, (W2XL)/2 (2). A experiência terminou quando o tamanho do tumor do grupo de controlo atingiu uma média de 500 mg. Depois de terminar (Dia 46), os ratinhos foram pesados, sacrificados e os seus tumores foram retirados por excisão. Os tumores foram pesados, e foi calculado o peso médio dos tumores por grupo. Neste modelo, a variação no peso médio do peso do tumor tratado/variação do peso médio do tumor de controlo X100 era subtraída de 100% para dar a inibição do crescimento do tumor (TGI) para cada grupo. O Placlitaxel provocou regressão tumoral neste modelo de xenoenxerto de tumor. Com este agente, o peso final de um dado tumor era subtraído do seu próprio peso no 15 ΡΕ1684770 início do tratamento no Dia 1. Esta diferença era dividida pelo peso inicial do tumor para dar a % de regressão. Foi calculada uma H de regressão tumoral média a partir dos dados dos ratinhos num grupo que tinha experimentado regressões tumorais.

Os resultados que estão expressos como valor médio (desvio padrão) são dados na Tabela I seguinte.

Tabela 1

Peso diário médio do tumor, em mg (desvio padrão) dia Grupo 1 Grupo 2 Grupo 3 Grupo 4 Grupo 5 Grupo 6 1 40,8 40,3 40,4 40,3 40,8 40,4 (6,0) (6,3) (9,8) (7,3) (9,2) (9,8) 5 65,0 60,0 57,1 63,8 50,8 39,06 (10,2) (9,4) (20,4) (12,1) (9,9) (6,7) 9 105,7 89, 9 79,5 91,4 61,0 54,2 (19,8) (13,3) (21,0) (21,6) (10,6) (12,7) 12 129, 9 110, 9 112,4 133, 4 74,3 62,9 (18,6) (17,0) (31,3) (32,1) (18,9) (16,0) 16 175,6 137, 9 172,8 184, 6 91, 9 77,3 (31,2) (26,7) (45,8) (51,8) (18,6) ( (30,2) 19 221,8 204,6 216,5 195,4 95,4 79,4 (35,7) (46,8) (61,4) (44,4) (17,5) (28,8) 23 255,6 231,3 263,6 290,3 134,8 108,0 (48,9) (46,5) (68,3) (77,8) (30,0) (42,3) 26 279,2 272, 8 284,6 295,1 148,1 123,8 (56,8) (66,4) (80,6) (77,9) (28,1) (50,3) 16 ΡΕ1684770 (continuação)

Peso diário médio do tumor, em mg (desvio padrão) dia Grupo 1 Grupo 2 Grupo 3 Grupo 4 Grupo 5 Grupo 6 20 324,1 304,7 313,0 387,4 168, 6 143, 5 (70,2) (57,2) (80,6) (94,9) (30,0) (59,9) 32 329, 9 346, 0 336,5 401, 7 182,8 188, 8 (65,5) (88,2) (84,1) (105,9) (35,5) (80,8) 36 394,2 476, 0 419,5 497,1 242,7 220,3 (86,5) (139,6) (108,0) (121,4) (47,2) (91,4) 39 445, 7 489, 8 479, 9 602, 9 274,3 244,8 (87,7) (144,5) (128,4) (143,5) (59,1) (98,5) 43 477, 6 551,1 553,1 676, 4 333,4 299, 6 (111,4) (162,3) (153.1) (164,7) (71,1) (118,2) 46 587,1 727, 9 745,0 907,2 446,6 376,3 (124,0) (193,4) (186,8) (216,6) (104,7) (150,6) A representação gráfica foi realizada com software GraphPad Prism® e é dada na Figura 1, em que, para cada grupo, o gráfico correspondente representa o peso do tumor (em mg) em função do dia (desde 1 até 4 6) .

Aqueles resultados mostram que: - a administração de 500 mg/kg de Phycarin® não permite uma limitação do crescimento tumoral, mas pelo contrário aumenta o crescimento do tumor; - a administração de 0,5 mg/kg de Herceptina permite uma limitação do crescimento do tumor; 17 ΡΕ1684770 a administração de 250 mg/kg Phycarin® permite uma limitação do crescimento do tumor que é aproximadamente igual à obtida por administração de 0,5 mg/kg de Herceptina; a administração de 500 mg/kg de Phycarin® e de 0,5 mg/kg de Herceptina permite uma limitação no aumento do peso tumoral que é muito superior ao valor médio obtido quando se administra 0,5 mg/kg de Herceptina e 500 mg/kg de Phycarin® sozinhos; sendo mesmo a referida actividade no peso tumoral equivalente à obtida quando se administra a dosagem corrente de taxol.

Exemplo 2

Os ratinhos glabros fêmeas atimicos (nu/nu) com de 4 a 6 semanas de idade peso aproximado de 20 g foram obtidos de Jackson Laboratories, USA. A linha celular do carcinoma da mama humano BT-474, obtida da American Type Culture Collection (ATCC), em 0,1 mL de PBS foi injectada no paniculo adiposo mamário de cada ratinho. Todos os grupos continham 6 ratinhos. Todos os animais foram marcados com etiquetas na orelha e seguidos individualmente ao longo da experiência. O tratamento começou quando o diâmetro do tumor atingiu de 0,7 a 0,9 mm, geralmente 14 dias depois da injecção de células de tumor. 18 ΡΕ1684770

Os ratinhos foram administrados diariamente durante duas semanas como se segue:

Grupo 1; : (controlo) PBS estéril, 5 vezes ao dia Grupo 2: : Laminaritetraose(ip) 100 yg/ratinho.

Grupo 3: Laminaritetraose(ip) 100 yg/ratinho mais Her-

Grupo 4: ceptina (iv) 0,5 mg/kg. : Laminaripentaose(ip) 100 yg/ratinho

Grupo 5: Laminaripentaose(ip) 100 yg/ratinho mais Her- semanas ceptina (iv) 0,5 mg/kg. Os ratinhos foram pesados sacrificados duas depois do inicio do tratamento, os tumores eram removidos, aparados do tecido circundante e pesados.

Os resultados gue estão expressos como valor médio em mg são representados na Figura 2. Na referida Figura, o peso médio do tumor para cada grupo de ratinhos está indicado nas ordenadas em mg. a Esses resultados mostram que: administração de quer Laminaritetraose ou de

Laminaripentaose permite uma diminuição do peso do tumor; 19 ΡΕ1684770 a administração de quer Laminaritetraose ou de Laminaripentaose e de Herceptina permite uma diminuição do peso do tumor que é muito maior do que o valor médio obtido quando se administra Laminaritetraose ou Laminaripentaose sozinhos.

Lisboa, 23 de Setembro de 2009

Claims (15)

1. ΡΕ1684770 1 REIVINDICAÇÕES 1. Um produto que contém: - um anticorpo monoclonal específico para determinantes moleculares presentes em células de cancro e simultaneamente capazes de activar o complemento, e - um oligo-β-(1,3)-glucano de fórmula (1)

   Π.) em que n=l até 10, preferencialmente, n=2 ou n=3, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, como uma preparação combinada para utilização simultânea, separada ou sequencial num método para o tratamento de cancro no ser humano ou num animal de sangue quente.
2. 2. Um produto de acordo com a reivindicação 1, em que o anticorpo monoclonal e o ologo-β-(1,3)-glucano são administrados intravenosamente ou intraperitonealmente ao doente na forma de injecções, ou na forma de pomadas ou de formulações para pulverizações pulmonares.
3. 3. Um produto de acordo com a reivindicação 1, em que 2 ΡΕ1684770 - o anticorpo monoclonal é administrado intra-peritonealmente ou intravenosamente, e - o oligo-β-(1,3)-glucano é administrado oralmente ao doente na forma de uma solução, suspensão, xarope, comprimido ou cápsula.
4. 4. Um produto de acordo com a reivindicação 3, em que o oligo-β-(1,3)-glucano é administrado numa quantidade de 2 a 20 mg/kg.
5. 5. Um produto de acordo com uma qualquer das reivindicações de 1 a 4, em que o cancro é leucemia, adenocarcinoma, cancro da mama, cancro do pulmão, cancro do ovário, cancro do esófago, cancro gástrico, cancro intestinal, linfoma não-Hodgkin ou cancro do cólon.
6. 6. Composição farmacêutica que compreende: - um anticorpo monoclonal especifico de determinantes moleculares presentes em células de cancro e simultaneamente capazes de activar o complemento, - um oligo-β-(1,3)-glucano de fórmula (1)

   3 ΡΕ1684770 - em que n=l a 10, preferencialmente n=2 ou 3, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, e -um veiculo farmaceuticamente aceitável, para utilizar num método para o tratamento de cancro no ser humano ou num animal de sangue quente.
7. 7. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 6, em que o cancro é leucemia, adenocar-cinoma, cancro da mama, cancro do pulmão, cancro do ovário, cancro do esófago, cancro gástrico, cancro intestinal, linfoma não-Hodgkin ou cancro do cólon.
8. 8. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 6 ou 7, em que o referido método para tratamento do cancro é caracterizado por o anticorpo monoclonal e o oligo-β-(1,3)-glucano serem administrados simultaneamente, sequencialmente ou sucessivamente.
9. 9. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 8, em que o anticorpo monoclonal e o oligo-β-(1,3)-glucano são administrados intravenosamente ou intraperitonealmete ao doente na forma de injecções, ou na forma de pomadas ou de formulações para pulverizações pulmonares; ou são administrados do seguinte modo: o anticorpo monoclonal é administrado intravenosamente enquanto o oligo-β-(1,3)-glucano é administrado oralmente ao doente, na forma de uma solução, suspensão, xarope, comprimido, cápsula. 4 ΡΕ1684770
10. 10. Composição farmacêutica de acordo com uma qualquer das reivindicações de 6 a 9, em que o referido método para tratamento do cancro compreende a administração oral de 2 a 20 mg/kg de oligo-β-(1,3)-glucano.
11. 11. Composição farmacêutica que compreende: um anticorpo monoclonal especifico de determinantes moleculares presentes em células de cancro e simultaneamente capazes de activar o complemento, - um oligo-β-(1,3)-glucano de fórmula (1

    em que n=l a 10, preferencialmente n=2 ou n=3, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, e - um veiculo farmaceuticamente aceitável, em que a referida composição não tem qualquer outro glucano.
12. 12. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 11, em que a referida composição está na forma de injecção, pomada ou formulação para pulverizações pulmonares. 5 ΡΕ1684770
13. 13. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 11 ou 12, que compreende adicionalmente um agente quimioterapêutico.
14. 14. Composição farmacêutica que compreende: um anticorpo monoclonal especifico de determinantes moleculares presentes nas células cancerosas e simultaneamente capaz de activar o complemento, - um oligo-β-(1,3)-glucano de fórmula (1)

    em que n=l a 10, preferencialmente n=2 ou n=3, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, ou Laminarina, - um agente quimioterapêutico, e - um veiculo farmaceuticamente aceitável, para utilizar num método para o tratamento de cancro no ser ser humano ou num animal de sangue quente.
15. 15. Composição farmacêutica que compreende - um anticorpo monoclonal específico de determinantes moleculares presentes em células cancerosas e simultaneamente capaz de activar o complemento, ΡΕ1684770 6 - um oligo-β-(1,3)-glucano de fórmula (1)

    (D em que n=l a 10, preferencialmente n=2 ou 3, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável ou Laminarina, e - um veículo farmaceuticamente aceitável, para utilizar num método de tratamento de cancro no ser humano ou num animal de sangue quente, em que o referido método compreende adicionalmente uma fase de tratamento por radioterapia. Lisboa, 23 de Setembro de 2009 ΡΕ1684770 1/2 PESO DG TUMOR fmgipi^

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    1 ΡΕ1684770 REFERÊNCIAS CITADAS NA DESCRIÇÃO Esta lista de referências citadas pelo requerente é apenas para conveniência do leitor. A mesma não faz parte do documento da patente Europeia. Ainda que tenha sido tomado o devido cuidado ao compilar as referências, podem não estar excluídos erros ou omissões e o IEP declina quaisquer responsabilidades a esse respeito. Documentos de patentes citadas na Descrição WO 315735:3 A FR 2777.281 !JS 13&Ô8SS5 B WO 33045414 A WO 3839S13 Â WOS2Q5S71Í A EF S134851 A Literatura que não é de patentes citada na Descrição * &Siya*»si}$ «t aí. JefSfcscâssee 2S03;. M 35 (Ξ), 132-135