JP7254350B2 - β-1,6-グルカン治療用抗体コンジュゲート - Google Patents
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セルグツズマブ;イブリツモマブチウキセタン;リツキシマブ;トシツモマブ;ゲムツズマブ;アレムツズマブ;パニツムマブ;デパツキシズマブ;シブロツズマブ;コドリツズマブ;パトリツマブ;フィギツムマブ;ガニツマブ;カンツズマブ;ABX-MA1;バビツキシマブ:J591;パリビズマブ;またはベバシズマブを含むがこれらに限定されない他の多くの抗体が、すべてではないが一部の患者、及び/またはすべてではないが一部の病態における、がん治療に有効である。したがって、患者での有効性及び/またはより広範ながん患者群にわたる有効性が改善された新たな形態の上記及び他の治療用抗体が必要とされている。
式中、Lysはリジン残基であり;bは1~6、1~5、1~4、または1~3であり;ならびに
式中、aは1~9、1~8、1~7、1~6、1~5、1~4、または1~3であり;Lはリンカーであり;及び「
本明細書で使用される場合、「抗体」とは、免疫グロブリン分子の可変領域、最適化領域、または選択領域内の少なくとも1つの抗原認識部位を介して標的を認識し、それに特異的に結合する免疫グロブリン分子を意味する。本明細書で使用される場合、用語「抗体」には、インタクトポリクローナル抗体、インタクトモノクローナル抗体、抗体断片(Fab、Fab’、Fab’2、Fab2、Fab3、F(ab’)2、Fd、Fv、Feb、scFv、SMIP、抗体、ダイアボディ、トリアボディ、テトラボディ、ミニボディ、マキシボディ、tandab、DVD、BiTe、TandAbなど、またはそれらの任意の組み合わせなど)、一本鎖Fv(scFv)変異体、少なくとも2つのインタクト抗体から作製される二重特異性抗体などの多重特異性抗体、キメラ抗体、ヒト化抗体、ヒト抗体、抗体の抗原決定部分を含む融合タンパク質、及び望ましい生物活性を抗体が示す限り、抗原認識部位を含む他のあらゆる修飾免疫グロブリン分子を包含する。抗体は、それぞれアルファ、デルタ、イプシロン、ガンマ、及びミューと呼ばれる重鎖定常領域ドメインの同一性に基づいた、IgA、IgD、IgE、IgG、及びIgMという5つの主要なクラスの免疫グロブリン、またはそれらのサブクラス(アイソタイプ)(例えば、IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA1、及びIgA2)のいずれでもあり得る。クラスの異なる免疫グロブリンは、異なった周知のサブユニット構造及び3次元構成を有する。抗体は、裸であっても、またはグルカン、毒素、放射性同位体などの他の分子にコンジュゲートされていてもよい。本明細書で使用される場合、抗体は、例えば「インタクト抗体」でも「抗体断片」でもあり得る。本明細書で使用される場合、「抗体」には、当技術分野で公知であり得るような種々の代替的形態、例えばラクダ抗体がさらに包含される。本明細書で使用される場合、抗体またはインタクト抗体は、ジスルフィド結合によって相互結合された4つのポリペプチド鎖、2つの重(H)鎖、及び2つの軽(L)鎖を含んでいる免疫グロブリン分子であり得る。各重鎖は、重鎖可変領域(VH)及び重鎖定常領域(CH)を含む。重鎖定常領域は、3つのドメイン、CH1、CH2、及びCH3を含む。各軽鎖は、軽鎖可変(VL)領域及び軽鎖定常領域(CL)を含む。VH及びVL領域はさらに、フレームワーク領域(FR)と呼ばれる、より保存的である領域が挿入された、相補性決定領域(CDR)と呼ばれる超可変領域に細分することができる。他のインタクト抗体、例えばインタクトなラクダ抗体が当技術分野において公知である。
本発明は、治療用抗体がβ-1,6-グルカンオリゴマーにコンジュゲートされている実施形態を包含する。したがって、本発明には、特に、1つ以上のβ-1,6-グルカンオリゴマーにコンジュゲートされた治療用抗体を含む組成物が含まれる。本発明は、特に、これらのβ-1,6-グルカンコンジュゲートを製造及び/または使用する方法をさらに含む。ある種の実施形態では、本発明のβ-1,6-グルカンコンジュゲートは、治療薬としてまたは治療方法において有用である。
モノクローナル抗体は様々ながんの治療に有用である。抗体には、細胞表面部分を標的とするものがある。抗体には、2本の重鎖及び2本の軽鎖を含むものがある。表Iに列挙される重鎖配列及び軽鎖配列は当技術分野で公知である。さらに、可変ドメイン、定常ドメイン、CDR、及びFWなど、重鎖及び軽鎖ドメイン内の種々のドメインが当技術分野で公知である。表Iには、そこに列挙される配列の出典をいくつか記載している。出典の内容はすべて、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
セツキシマブは、上皮成長因子受容体(EGFR)を標的とするIgG1マウス-ヒトキメラモノクロナール抗体である。セツキシマブは、転移性大腸癌、転移性非小細胞肺癌、及び頭頸部癌の治療に使用される。
トラスツズマブは、HER2を標的とするIgG1マウス-ヒトキメラモノクロナール抗体である。トラスツズマブは、乳癌及び胃癌の治療に適応する。トラスツズマブは、2本の重鎖及び2本の軽鎖を含む。トラスツズマブの重鎖配列及び軽鎖配列は当技術分野で公知である。例えば、トラスツズマブ重鎖または軽鎖は、(1)特許(例えば、米国特許第5,821,337号;同第7,879,325号;同第8,937,159号;米国特許公開第2006/0275305号;EP特許公開第EP2540745A9号)に記載される配列変異体;及び/または(2)当技術分野で認められたIMGTデータベースの配列(www.imgt.org/3Dstructure-DB/cgi/details.cgi?pdbcode=7637&Part=Chain&Chain=7637Hからオンラインで入手可能)のいずれかに開示される、トラスツズマブ重鎖配列またはトラスツズマブ軽鎖配列を有し得る。これらすべての内容は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。表1に、これらの出典から得た、ある特定のトラスツズマブ配列を示す。
本発明のβ-1,6-グルカンオリゴマーは、任意の供給源及び/または任意の手順、例えば当技術分野で公知の任意の供給源及び/または任意の手順により誘導または合成することができる。
R1は、水素またはヒドロキシル保護基であり;
R2は、水素またはヒドロキシル保護基であり;
R3は、水素、ヒドロキシル保護基、
a2は0~8である)
で表され、ある特定のβ-1,6-グルカンオリゴマーまたはオリゴマー前駆体の化学合成に使用できる、ある特定の中間体化合物を包含する。
本明細書に開示される治療用抗体を、1つ以上のβ-1,6-グルカンオリゴマーにコンジュゲートすることができる。本出願は、特に、治療用抗体にコンジュゲートされるβ-1,6-グルカンオリゴマーの長さ、治療用抗体にコンジュゲートされるβ-1,6-グルカンオリゴマーの負荷量(例えば、各抗体にコンジュゲートされるβ-1,6-グルカンオリゴマーの数)、及びβ-1,6-グルカンオリゴマーを治療用抗体と結合するコンジュゲーションの種類に関する。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される治療用抗体を、リンカーを介して1つ以上のβ-1,6-グルカンオリゴマーにコンジュゲートすることができる。
いくつかの実施形態では、本発明のコンジュゲートは、2~10個のグルコースモノマー単位(例えば、2、3、4、5、6、7、8、9、または10個のグルコースモノマー単位)で構成されるβ-1,6-グルカンオリゴマーを含む。特定の実施形態では、本発明のコンジュゲートは、3~10、3~9、3~8、3~7、3~6、3~5、3~4、4~10、4~9、4~8、4~7、4~6、4~5、4~8、5~8、5~7、5~6、6~7、または7~8個のグルコースモノマー単位からなるβ-1,6-グルカンオリゴマーを含む。
式中、aは、1~9、1~8、1~7、1~6、1~5、1~4、または1~3であり、Lはリンカーであり、及び「
式中、a1は1~9、1~8、1~7、1~6、1~5、1~4、または1~3であり、及び「
式中、aは上に定義されており、R1はH、アルキル、アリール、またはヘテロアリールであり;R2は、アジジルで場合により置換されるアルキル、R3で場合により置換されるアルキル、-C(O)-アルキル、-C(O)-アリール、-C(O)O-アルキル、-C(O)O-アリール、またはヘテロアリールであり;R3は、アルキル-C(O)H、アリール-C(O)H、アルキル-C(O)OH、またはアリール-C(O)OHで場合により置換されるヘテロアリールである。
式中、aは上で定義されており、R4は、R5で場合により置換されるアルキル、-C(O)-アルキル、-C(O)-アリール、-C(O)O-アルキル、-C(O)O-アリールであり;R5は、アルキル-C(O)H、アリール-C(O)H、アルキル-C(O)OH、またはアリール-C(O)OHで場合により置換されるヘテロアリールである。
いくつかの実施形態では、本発明のコンジュゲートに存在する治療用抗体分子を、1つ以上のβ-1,6-グルカンオリゴマーにコンジュゲートすることができる。ある種の実施形態では、1~6個のβ-1,6-グルカンオリゴマー(例えば、1~5個、1~4個、または1~3個のβ-1,6-グルカンオリゴマー、例えば、1、2、3、4、5、または6個のβ-1,6-グルカンオリゴマー)にコンジュゲートされている。ある種の実施形態では、2~4個のβ-1,6-グルカンオリゴマーにコンジュゲートされている。ある種の実施形態では、2または3個のβ-1,6-グルカンオリゴマーにコンジュゲートされている。ある種の実施形態では、3または4個のβ-1,6-グルカンオリゴマーにコンジュゲートされている。ある種の実施形態では、3個のβ-1,6-グルカンオリゴマーにコンジュゲートされている。2つ以上のβ-1,6-グルカンオリゴマーが同じ治療用抗体分子にコンジュゲートされている場合、その2つ以上のβ-1,6-グルカンオリゴマーの長さは、同じであっても異なっていてもよいものと理解されるべきである。いくつかの実施形態では、2つ以上のβ-1,6-グルカンオリゴマーは同じ長さを有する。
本発明の様々な実施形態において、1つ以上の上述のβ-1,6-グルカンオリゴマーが治療用抗体に、本明細書に記載されるようにコンジュゲートされている。特定の実施形態では、1つ以上のβ-1,6-グルカンオリゴマーがリンカーを介してコンジュゲートされている。いくつかの実施形態では、1つ以上のβ-1,6-グルカンオリゴマーは、それぞれ独立して、例えばリジン残基を介して治療用抗体にコンジュゲートされている。
治療用抗体を、1つ以上のβ-1,6-グルカンオリゴマーにコンジュゲートすることができる。本出願は、特に、治療用抗体にコンジュゲートされるβ-1,6-グルカンオリゴマーの長さ、治療用抗体にコンジュゲートされるβ-1,6-グルカンオリゴマーの負荷量(例えば、各抗体にコンジュゲートされるβ-1,6-グルカンオリゴマーの数)、及びβ-1,6-グルカンオリゴマーを治療用抗体と結合するコンジュゲーションの種類に関する。いくつかの実施形態では、治療用抗体を、リンカーを介して1つ以上のβ-1,6-グルカンオリゴマーにコンジュゲートすることができる。
各β-1,6-グルカンオリゴマーが独立して2~10個のグルコースモノマー単位からなる1~6個のβ-1,6-グルカンオリゴマーに治療用抗体がコンジュゲートされている;
各β-1,6-グルカンオリゴマーが独立して2~10個のグルコースモノマー単位からなる1~5個のβ-1,6-グルカンオリゴマーに治療用抗体がコンジュゲートされている;
各β-1,6-グルカンオリゴマーが独立して2~10個のグルコースモノマー単位からなる1~4個のβ-1,6-グルカンオリゴマーに治療用抗体がコンジュゲートされている;
各β-1,6-グルカンオリゴマーが独立して2~10個のグルコースモノマー単位からなる1~3個のβ-1,6-グルカンオリゴマーに治療用抗体がコンジュゲートされている;
各β-1,6-グルカンオリゴマーが独立して2~10個のグルコースモノマー単位からなる2~4個のβ-1,6-グルカンオリゴマーに治療用抗体がコンジュゲートされている;
各β-1,6-グルカンオリゴマーが独立して2~10個のグルコースモノマー単位からなる2.5~3.5個のβ-1,6-グルカンオリゴマーに治療用抗体がコンジュゲートされている;または
各β-1,6-グルカンオリゴマーが独立して2~10個のグルコースモノマー単位からなる3個のβ-1,6-グルカンオリゴマーに治療用抗体がコンジュゲートされている;
各β-1,6-グルカンオリゴマーが独立して2~8個のグルコースモノマー単位からなる3個のβ-1,6-グルカンオリゴマーに治療用抗体がコンジュゲートされている;
各β-1,6-グルカンオリゴマーが独立して3~7個のグルコースモノマー単位からなる3個のβ-1,6-グルカンオリゴマーに治療用抗体がコンジュゲートされている;
各β-1,6-グルカンオリゴマーが独立して4~6個のグルコースモノマー単位からなる3個のβ-1,6-グルカンオリゴマーに治療用抗体がコンジュゲートされている;
各β-1,6-グルカンオリゴマーが独立して4個のグルコースモノマー単位からなる3個のβ-1,6-グルカンオリゴマーに治療用抗体がコンジュゲートされている;
各β-1,6-グルカンオリゴマーが独立して5個のグルコースモノマー単位からなる3個のβ-1,6-グルカンオリゴマーに治療用抗体がコンジュゲートされている;
各β-1,6-グルカンオリゴマーが独立して6個のグルコースモノマー単位からなる3個のβ-1,6-グルカンオリゴマーに治療用抗体がコンジュゲートされている;
各β-1,6-グルカンオリゴマーが独立して7個のグルコースモノマー単位からなる3個のβ-1,6-グルカンオリゴマーに治療用抗体がコンジュゲートされている;
各β-1,6-グルカンオリゴマーが独立して8個のグルコースモノマー単位からなる3個のβ-1,6-グルカンオリゴマーに治療用抗体がコンジュゲートされている。
各β-1,6-グルカンオリゴマーが独立して2~6個のグルコースモノマー単位からなる1~6個のβ-1,6-グルカンオリゴマーに治療用抗体がコンジュゲートされている;
各β-1,6-グルカンオリゴマーが独立して2~6個のグルコースモノマー単位からなる1~5個のβ-1,6-グルカンオリゴマーに治療用抗体がコンジュゲートされている;
各β-1,6-グルカンオリゴマーが独立して2~6個のグルコースモノマー単位からなる2~4個のβ-1,6-グルカンオリゴマーに治療用抗体がコンジュゲートされている;
各β-1,6-グルカンオリゴマーが独立して2~6個のグルコースモノマー単位からなる2.5~3.5個のβ-1,6-グルカンオリゴマーに治療用抗体がコンジュゲートされている;または
各β-1,6-グルカンオリゴマーが独立して2~6個のグルコースモノマー単位からなる3個のβ-1,6-グルカンオリゴマーに治療用抗体がコンジュゲートされている。
各β-1,6-グルカンオリゴマーが独立して4~8個のグルコースモノマー単位からなる1~6個のβ-1,6-グルカンオリゴマーに治療用抗体がコンジュゲートされている;
各β-1,6-グルカンオリゴマーが独立して4~8個のグルコースモノマー単位からなる1~5個のβ-1,6-グルカンオリゴマーに治療用抗体がコンジュゲートされている;
各β-1,6-グルカンオリゴマーが独立して4~8個のグルコースモノマー単位からなる2~4個のβ-1,6-グルカンオリゴマーに治療用抗体がコンジュゲートされている;
各β-1,6-グルカンオリゴマーが独立して4~8個のグルコースモノマー単位からなる2.5~3.5個のβ-1,6-グルカンオリゴマーに治療用抗体がコンジュゲートされている;または
各β-1,6-グルカンオリゴマーが独立して4~8個のグルコースモノマー単位からなる3個のβ-1,6-グルカンオリゴマーに治療用抗体がコンジュゲートされている。
各β-1,6-グルカンオリゴマーが独立して4~6個のグルコースモノマー単位からなる1~6個のβ-1,6-グルカンオリゴマーに治療用抗体がコンジュゲートされている;
各β-1,6-グルカンオリゴマーが独立して4~6個のグルコースモノマー単位からなる1~5個のβ-1,6-グルカンオリゴマーに治療用抗体がコンジュゲートされている;
各β-1,6-グルカンオリゴマーが独立して4~6個のグルコースモノマー単位からなる2~4個のβ-1,6-グルカンオリゴマーに治療用抗体がコンジュゲートされている;
各β-1,6-グルカンオリゴマーが独立して4~6個のグルコースモノマー単位からなる2.5~3.5個のβ-1,6-グルカンオリゴマーに治療用抗体がコンジュゲートされている;または
各β-1,6-グルカンオリゴマーが独立して4~6個のグルコースモノマー単位からなる3個のβ-1,6-グルカンオリゴマーに治療用抗体がコンジュゲートされている。
各β-1,6-グルカンオリゴマーが独立して4.5~5.5個のグルコースモノマー単位からなる1~6個のβ-1,6-グルカンオリゴマーに治療用抗体がコンジュゲートされている;
各β-1,6-グルカンオリゴマーが独立して4.5~6.5個のグルコースモノマー単位からなる1~5個のβ-1,6-グルカンオリゴマーに治療用抗体がコンジュゲートされている;
各β-1,6-グルカンオリゴマーが独立して4.5~5.5個のグルコースモノマー単位からなる2~4個のβ-1,6-グルカンオリゴマーに治療用抗体がコンジュゲートされている;
各β-1,6-グルカンオリゴマーが独立して4.5~5.5個のグルコースモノマー単位からなる2.5~3.5個のβ-1,6-グルカンオリゴマーに治療用抗体がコンジュゲートされている;または
各β-1,6-グルカンオリゴマーが独立して4.5~5.5個のグルコースモノマー単位からなる3個のβ-1,6-グルカンオリゴマーに治療用抗体がコンジュゲートされている。
各β-1,6-グルカンオリゴマーが独立して8個のグルコースモノマー単位からなる1~6個のβ-1,6-グルカンオリゴマーに治療用抗体がコンジュゲートされている;
各β-1,6-グルカンオリゴマーが独立して8個のグルコースモノマー単位からなる1~5個のβ-1,6-グルカンオリゴマーに治療用抗体がコンジュゲートされている;
各β-1,6-グルカンオリゴマーが独立して8個のグルコースモノマー単位からなる2~4個のβ-1,6-グルカンオリゴマーに治療用抗体がコンジュゲートされている;
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各β-1,6-グルカンオリゴマーが独立して7個のグルコースモノマー単位からなる1~6個のβ-1,6-グルカンオリゴマーに治療用抗体がコンジュゲートされている;
各β-1,6-グルカンオリゴマーが独立して7個のグルコースモノマー単位からなる1~5個のβ-1,6-グルカンオリゴマーに治療用抗体がコンジュゲートされている;
各β-1,6-グルカンオリゴマーが独立して7個のグルコースモノマー単位からなる2~4個のβ-1,6-グルカンオリゴマーに治療用抗体がコンジュゲートされている;
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各β-1,6-グルカンオリゴマーが独立して6個のグルコースモノマー単位からなる1~6個のβ-1,6-グルカンオリゴマーに治療用抗体がコンジュゲートされている;
各β-1,6-グルカンオリゴマーが独立して6個のグルコースモノマー単位からなる1~5個のβ-1,6-グルカンオリゴマーに治療用抗体がコンジュゲートされている;
各β-1,6-グルカンオリゴマーが独立して6個のグルコースモノマー単位からなる2~4個のβ-1,6-グルカンオリゴマーに治療用抗体がコンジュゲートされている;
各β-1,6-グルカンオリゴマーが独立して6個のグルコースモノマー単位からなる2.5~3.5個のβ-1,6-グルカンオリゴマーに治療用抗体がコンジュゲートされている;または
各β-1,6-グルカンオリゴマーが独立して6個のグルコースモノマー単位からなる3個のβ-1,6-グルカンオリゴマーに治療用抗体がコンジュゲートされている。
各β-1,6-グルカンオリゴマーが独立して5個のグルコースモノマー単位からなる1~6個のβ-1,6-グルカンオリゴマーに治療用抗体がコンジュゲートされている;
各β-1,6-グルカンオリゴマーが独立して5個のグルコースモノマー単位からなる1~5個のβ-1,6-グルカンオリゴマーに治療用抗体がコンジュゲートされている;
各β-1,6-グルカンオリゴマーが独立して5個のグルコースモノマー単位からなる2~4個のβ-1,6-グルカンオリゴマーに治療用抗体がコンジュゲートされている;
各β-1,6-グルカンオリゴマーが独立して5個のグルコースモノマー単位からなる2.5~3.5個のβ-1,6-グルカンオリゴマーに治療用抗体がコンジュゲートされている;または
各β-1,6-グルカンオリゴマーが独立して5個のグルコースモノマー単位からなる3個のβ-1,6-グルカンオリゴマーに治療用抗体がコンジュゲートされている。
各β-1,6-グルカンオリゴマーが独立して4個のグルコースモノマー単位からなる1~6個のβ-1,6-グルカンオリゴマーに治療用抗体がコンジュゲートされている;
各β-1,6-グルカンオリゴマーが独立して4個のグルコースモノマー単位からなる1~5個のβ-1,6-グルカンオリゴマーに治療用抗体がコンジュゲートされている;
各β-1,6-グルカンオリゴマーが独立して4個のグルコースモノマー単位からなる4~6個のβ-1,6-グルカンオリゴマーに治療用抗体がコンジュゲートされている;
各β-1,6-グルカンオリゴマーが独立して4個のグルコースモノマー単位からなる5個のβ-1,6-グルカンオリゴマーに治療用抗体がコンジュゲートされている;
各β-1,6-グルカンオリゴマーが独立して4個のグルコースモノマー単位からなる2~4個のβ-1,6-グルカンオリゴマーに治療用抗体がコンジュゲートされている;または
各β-1,6-グルカンオリゴマーが独立して4個のグルコースモノマー単位からなる2~3個のβ-1,6-グルカンオリゴマーに治療用抗体がコンジュゲートされている。
各β-1,6-グルカンオリゴマーが独立して3個のグルコースモノマー単位からなる1~6個のβ-1,6-グルカンオリゴマーに治療用抗体がコンジュゲートされている;
各β-1,6-グルカンオリゴマーが独立して3個のグルコースモノマー単位からなる1~5個のβ-1,6-グルカンオリゴマーに治療用抗体がコンジュゲートされている;
各β-1,6-グルカンオリゴマーが独立して3個のグルコースモノマー単位からなる4~6個のβ-1,6-グルカンオリゴマーに治療用抗体がコンジュゲートされている;
各β-1,6-グルカンオリゴマーが独立して3個のグルコースモノマー単位からなる5個のβ-1,6-グルカンオリゴマーに治療用抗体がコンジュゲートされている;
各β-1,6-グルカンオリゴマーが独立して3個のグルコースモノマー単位からなる2~4個のβ-1,6-グルカンオリゴマーに治療用抗体がコンジュゲートされている;または
各β-1,6-グルカンオリゴマーが独立して3個のグルコースモノマー単位からなる2~3個のβ-1,6-グルカンオリゴマーに治療用抗体がコンジュゲートされている。
各β-1,6-グルカンオリゴマーが独立して2個のグルコースモノマー単位からなる1~6個のβ-1,6-グルカンオリゴマーに治療用抗体がコンジュゲートされている;
各β-1,6-グルカンオリゴマーが独立して2個のグルコースモノマー単位からなる1~5個のβ-1,6-グルカンオリゴマーに治療用抗体がコンジュゲートされている;
各β-1,6-グルカンオリゴマーが独立して2個のグルコースモノマー単位からなる4~6個のβ-1,6-グルカンオリゴマーに治療用抗体がコンジュゲートされている;
各β-1,6-グルカンオリゴマーが独立して2個のグルコースモノマー単位からなる5個のβ-1,6-グルカンオリゴマーに治療用抗体がコンジュゲートされている;
各β-1,6-グルカンオリゴマーが独立して2個のグルコースモノマー単位からなる2~4個のβ-1,6-グルカンオリゴマーに治療用抗体がコンジュゲートされている;または
各β-1,6-グルカンオリゴマーが独立して2個のグルコースモノマー単位からなる2~3個のβ-1,6-グルカンオリゴマーに治療用抗体がコンジュゲートされている。
本明細書に記載の様々な実施形態のいずれにおいても、本発明の治療用抗体コンジュゲートはその標的への結合が可能であり得る。いくつかの実施形態では、標的は、がんまたは腫瘍細胞によって増幅及び/または過剰発現する。いくつかの実施形態では、本発明の治療用抗体コンジュゲートは、その標的への結合を親抗体と競合する。いくつかの実施形態では、コンジュゲーションにより、補体(C3)沈着が増強される。C3沈着は、C3のアルファ鎖またはベータ鎖に対するモノクローナル抗体を用いたウエスタン分析またはFACS分析を含む任意の公知の方法によってアッセイすることができる。いくつかの実施形態では、コンジュゲーションにより、抗β-1,6-グルカン抗体による結合が増強される。抗β-1,6-グルカン抗体による結合は、抗ヒトIgG2抗体を用いたELISA分析を含む任意の公知の方法によってアッセイすることができる。これら様々な実施形態における増強は、非コンジュゲート等価物と比較して、少なくとも5%、少なくとも10%、少なくとも20%、少なくとも30%、少なくとも40%、少なくとも50%、少なくとも75%、少なくとも100%、またはそれ以上であり得る。
以下の使用及び方法は、本明細書に記載のいずれのコンジュゲートにも適用される。本発明の治療用抗体コンジュゲートは、例えばがんの治療、例えば標的抗原(例えばタンパク質または他の部分)の増幅及び/または過剰発現を伴うがんの治療に使用することができる。本発明のコンジュゲートは、例えばがんの治療に使用することができる。いくつかの実施形態では、がんは乳癌である。いくつかの実施形態では、がんは卵巣癌である。いくつかの実施形態では、がんは膀胱癌である。いくつかの実施形態では、がんは唾液腺癌である。いくつかの実施形態では、がんは子宮内膜癌である。いくつかの実施形態では、がんは膵臓癌である。いくつかの実施形態では、がんは前立腺癌である。いくつかの実施形態では、がんは非小細胞肺癌(NSCLC)である。いくつかの実施形態では、がんは血液癌である。いくつかの実施形態では、がんは皮膚癌である。
プスツランの分解
プスツラン(Elicityl-Oligotech)を100mg/mlで濃塩酸に懸濁させた。得られたスラリーを室温で1.25時間激しく撹拌する間に、混合物の粘度は著しく低下した。次いで、微細な黒色スラリーを、7容量のn-プロパノールを入れたビーカーに移すと、黄褐色の固体が沈殿した。15分間激しく撹拌した後、混合物を数本のチューブに移し、遠心分離(3600×g、5分間)により不溶性固体を液体から分離した。上清をデカントして、薄茶色のペレットを残した。ペレットをエタノール及びn-プロパノールで順次洗浄し、微量の低級糖(単糖類及び二糖類)を除去した。各チューブに水を添加し、引き続き混合物を室温で一晩撹拌した。これらの撹拌混合物の遠心分離(3600×g、15分間)により、暗褐色のペレット及び透明で淡色の上清を得た。上清をプールして凍結し、凍結乾燥させ、出発物質のプスツランを基準として15質量%の回収率で、β-1,6-グルカンのラダーを黄褐色の粉末として得た。XBridge BEH HILIC Amide OBD分取カラムによる混合物のLC-MS分析によって決定したところ、得られたオリゴ糖のサイズは3mer~14merまでの範囲であり、それより大きいオリゴ糖(14超)はLCでは存在するがMSの検出限界外であった(XBridge BEH Amide HILIC OBD分取カラム、130Å、5μm、19mm×250mm、及びXBridge BEH Amide HILIC分析カラム、3.5μm、3mm×100mm、Watersから入手、使用前に製造業者による記載の通りに予備洗浄;0.1%ギ酸を含む95~40%アセトニトリル/水、50℃、0.75mL/分で15分間)。加えて、ELSD分析によって決定したところ、物質の大部分を3mer~8merが占めていた。
XK50カラム(Bioradから入手したP2極細樹脂。製造業者による記載の通りに前処理し、2つのXK50 100cm長カラムの充填に利用した)を、Agilent 1100アイソクラティックポンプに並列に接続した。ポンプの下流に外部圧力計を設置し、カラム圧力をモニターした。分離はすべて、0.1M酢酸を利用して流速3.5ml/分で実施した。オリゴ糖ラダーを水に溶解して総容量を最大12mLにし、13mlのループを備える手動注入器を通してカラムに注入した。約500分間かけて分離を行い、最初の240分は分流して廃棄した。残りのフローを6mL画分ずつ合計288画分採取した。画分をMALDI/TOFによって分析し、異なったサイズのβ-1,6-グルカンを含有する画分をまとめてプールして凍結し、凍結乾燥させた。
P2精製からの乾燥試料を最少量の水に溶解し、さらにXBridge BEH Amide HILIC OBD分取カラムで分離した(XBridge BEH Amide HILIC OBD分取カラム、130Å、5μm、19mm×250mm、及びXBridge BEH Amide HILIC分析カラム、3.5μm、3mm×100mm、Watersから入手、使用前に製造業者による記載の通りに予備洗浄;130Å、5μm、19mm×250mm、0.1%ギ酸を含む95~40%アセトニトリル/水、25mL/分で30分間)。LC/MSによって決定される異なったサイズのオリゴ糖を含有する精製画分を凍結し、凍結乾燥させた。完全に乾燥させた後、0.1%ギ酸を含有する最少量の水にオリゴ糖を再溶解し、順列に接続したC18 AQ及びC18カラム(Teledyne ISCOから入手し、使用前に製造業者の推奨に従って予備洗浄したC18及びC18AQカートリッジ;10倍wt/wtベッドサイズ)に通し、生成物を0.1%ギ酸を含む水(10カラム容量)で溶出した。フロースルーを凍結し、凍結乾燥させて白色粉末とした。
還元的アミノ化によるβ-1,6-グルカンオリゴマーのトラスツズマブへのコンジュゲーション
実施例1に記載のようにプスツランから得たβ-1,6-グルカンオリゴマーを、還元的アミノ化によってトラスツズマブにコンジュゲートした。β-1,6-グルカンオリゴマーは式V:
a)SEC分離
a.未修飾トラスツズマブ
b.オリゴ糖-トラスツズマブコンジュゲート
c.SEC分離は、TSKgel SuperSW3000、4mm、250Åシリカ、4.6mm内径×30cmを利用。移動相0.4MのNaClO4、0.05M NaH2PO4、pH7.2を使用、λ=280nmでのUV検出を利用
b)MALDIによる負荷量の推定(AB Sciex MALDI/Q-TOF 4800または同等の機器)。注:オリゴ糖は親水性のため、HICにより個々の負荷を決定することはできない。
a.リニア高質量ポジティブモードでBSA(MW 66341)を検量線標準(AB Sciex)として使用
b.シナピン酸(Sigma)をマトリックスとして利用
c.ネイティブのトラスツズマブを対照として使用
d.トラスツズマブコンジュゲートの平均m/zを未修飾のトラスツズマブの平均m/zから減算し、推定負荷量を求め、単位負荷量の質量で除算して、コンジュゲートの負荷量を決定する。データの平均標準偏差は、0.2~0.3負荷量単位である
c)HABA(Sigma)をマトリックスとして使用した、MALDIによるオリゴ糖のm/z測定(AB Sciex 4800または同等の機器)。
d)XBridge 3mm×10cm、3.5μm粒径(Waters)を使用してLC-MSによりオリゴ糖のm/zを測定。移動相A:水/0.1%ギ酸、B:100%アセトニトリル/0.1%ギ酸を使用。質量分析にZQ(Waters)を使用する。
本実施例は、実施例2に記載するように調製したHER2-mAbXciteコンジュゲートのHER2への結合能試験について記載する。ELISAプレートのウェルをHER2抗原でコーティングした。PBS対照、トラスツズマブ、HER2-mAbXcite(5量体)、及びHER2-mAbXcite(6量体)をウェルに加え、インキュベートした。ウェルを洗浄し、標識した抗ヒトIgG抗体をウェルに添加した。インキュベーション後、ウェルを洗浄し、検出試薬を塗布して、プレートを読み取った。図1に示すように、PBS対照のシグナルは陰性であり、トラスツズマブ、HER2-mAbXcite(5量体)、及びHER2-mAbXcite(6量体)の結合が検出された。
本実施例は、実施例2に記載するように調製したHER2-mAbXciteコンジュゲートを検出するための選択的ELISAについて記載する。ELISAプレートのウェルをHER2抗原でコーティングした。PBS対照、トラスツズマブ、HER2-mAbXcite(5量体)、及びHER2-mAbXcite(6量体)をウェルに加え、インキュベートした。ウェルを洗浄し、ヒト抗β-1,6-グルカンポリクローナル抗体をウェルに添加した。インキュベーション後、ウェルを洗浄し、標識した抗ヒトIgG2抗体をウェルに添加した。インキュベーション後、ウェルを洗浄し、検出試薬を塗布して、プレートを読み取った。図2に示すように、PBS対照及びトラスツズマブのシグナルは陰性であり、HER2-mAbXcite(5量体)、及びHER2-mAbXcite(6量体)は検出された。
本実施例では、実施例2に記載するように調製したHER2-mAbXciteコンジュゲートの有効性を、トラスツズマブ抵抗性ヒト細胞株JIMT-1を移植したヌードマウスモデルにおいて試験した。本試験は、還元的アミノ化(直接)化学反応、抗体あたり約3オリゴマーの負荷量である5量体または6量体オリゴマーをコンジュゲーションに利用したHER2-mAbXciteに関するものであった。
本実施例では、実施例2に記載するように調製したHER2-mAbXciteコンジュゲートの有効性を、トラスツズマブ抵抗性ヒト細胞株JIMT-1を移植したヌードマウスモデルにおいて試験する。本試験は、還元的アミノ化(直接)化学反応、抗体あたり約3オリゴマーの負荷量である5量体、6量体、または7量体オリゴマーをコンジュゲーションに利用したHER2-mAbXciteに関するものである。
戦略1:NHS-DBCOによるβ-1,6-グルカンオリゴマーのセツキシマブへのコンジュゲーション
式IVの化合物:
別法として、還元的アミノ化によりβ-1,6-グルカンオリゴマーをセツキシマブにコンジュゲートした。β-1,6-グルカンオリゴマーは式V:
e)SEC分離
d.未修飾セツキシマブ
e.オリゴ糖-セツキシマブコンジュゲート
f.SEC分離は、TSKgel SuperSW3000、4mm、250Åシリカ、4.6mm内径×30cmを利用。移動相0.4MのNaClO4、0.05M NaH2PO4、pH7.2を使用、λ=280nmでのUV検出を利用
f)MALDIによる負荷推定(AB Sciex MALDI/Q-TOF 4800または同等の機器)。注:オリゴ糖は親水性のため、HICにより個々の負荷を決定することはできない。
e.リニア高質量ポジティブモードでBSA(MW 66341)を検量線標準(AB Sciex)として使用
f.シナピン酸(Sigma)をマトリックスとして利用
g.ネイティブのセツキシマブを対照として使用
h.セツキシマブコンジュゲートの平均m/zを未修飾のセツキシマブの平均m/zから減算し、推定負荷量を求め、単位負荷量の質量で除算して、コンジュゲートの負荷量を決定する。データの平均標準偏差は0.2~0.3負荷量単位である
g)HABA(Sigma)をマトリックスとして使用した、MALDIによるオリゴ糖のm/z測定(AB Sciex 4800または同等の機器)。
h)XBridge 3mm×10cm、3.5μm粒径(Waters)を使用してLC-MSによりオリゴ糖のm/zを測定。移動相A:水/0.1%ギ酸、B:100%アセトニトリル/0.1%ギ酸を使用。質量分析にZQ(Waters)を使用する。
コンジュゲーションがセツキシマブのEGFRへの結合に影響を与えるかどうかに関する試験を行った。これらの実験は、対照としてセツキシマブ及びリツキシマブを使用して行った。ヒト抗β-1,6-グルカンのポリクローナル抗体及びマウス抗ヒトIgG-FITCを用いて試料を検出した。ブロッキング及び染色緩衝液(PBS、pH7.2+2%BSA)及び洗浄緩衝液(PBS、pH7.2)も利用した。
本発明者らはまた、グルカンとのコンジュゲーションがセツキシマブの抗体依存性細胞介在性細胞傷害(ADCC)に影響を及ぼすかどうかを調べた。本アッセイでの測定値は、NFAT応答要素によって駆動されるホタルルシフェラーゼの発現による発光シグナルであった。
in vitroでの抗体活性を評価するために、2つの主要効力アッセイを開発した。
本試験は、抗β-1,6-グルカン抗体のmAbXcite-セツキシマブへの結合を評価するために実施した。本実験では、β-1,6-グルカンオリゴマーの長さがmAbXcite-セツキシマブ活性に与える影響を評価するため、オリゴマーの負荷量は2または6であり、オリゴマーの長さは4量体~9量体であり、グルカンのセツキシマブとの結合はDBCOまたは直接のいずれかであった。セツキシマブを対照として使用した。ブロッキング及び染色緩衝液(PBS、pH7.2+2%BSA)及びPBS-Tween緩衝液(PH7.2、0.05%Tween)も利用した。ELISAは、1-Step(商標)Ultra TMB-ELISA(Pierce)を使用して実施した。
本試験は、mAbXcite-セツキシマブが生細胞上のEGFRに結合したときに、すべての長さのβ-1,6-グルカンオリゴマーが抗β-1,6-グルカン抗体によって認識されるかどうかを確認するために行った。セツキシマブを対照とし、コンジュゲートのmAbXcite-セツキシマブを使用してデータを取得した。本実験では、β-1,6-グルカンオリゴマーの負荷量は1~6であり、オリゴマーの長さは4量体~9量体の範囲であり、グルカンのセツキシマブとの結合はDBCOであった。
本実施例の試験は、ヌードマウスにおける薬力学(PD)を評価するために行った。具体的には、長さの異なるオリゴマーとのコンジュゲーションが好中球浸潤に与える効果を、ルミノールアッセイを用いたライブイメージング及び抗好中球抗体を用いた組織学という2種類のアプローチを用いて評価した。
本アッセイでは、ルミノールをミエロペルオキシダーゼ(好中球特異的酵素であり、活性化された好中球のマーカーである)と反応させ、得られる生物発光をIVISイメージャーで検出する。これらの実験には、DBCO化学反応、4量体~8量体オリゴマー長、及び抗体あたり2オリゴマーの負荷量を用いたmAbXcite-セツキシマブを含めた。セツキシマブ及びプスツラン(サイズ未定義のコンジュゲートされていないβ-1,6-グルカン)を対照として使用した。
本試験は、mAbXcite-セツキシマブ処置時の腫瘍における好中球浸潤を評価するために行った。グルカンのコンジュゲーションには直接化学反応を用いた。抗体あたり3オリゴマーの負荷量である5量体オリゴマーを使用した。
ELISAアッセイ
抗β-1,6-グルカン抗体のmAbXcite-セツキシマブへの結合を、対照としてセツキシマブを使用し、ELISAを用いて評価した。本試験に利用したmAbXcite-セツキシマブのコンジュゲーションには、抗体あたり1~3オリゴマーの負荷量の6量体オリゴマーを使用したクリックケミストリー(DBCO)を利用した。
FACS試験を実施して、mAbXcite-セツキシマブがEGFR結合及び抗β-1,6-グルカンのIgG2沈着に与える効果を評価した。本試験に利用したmAbXcite-セツキシマブのコンジュゲーションには、抗体あたり1~6オリゴマーの負荷量の4量体~9量体オリゴマーを使用したクリックケミストリー(DBCO)を利用した。セツキシマブを対照として使用した。検出する抗体には、ヒト抗β-1,6-グルカンのポリクローナル抗体及びマウス抗ヒトIgG2-PEまたはマウス抗ヒトIgG-FITCが含まれていた。
ELISAアッセイ
本試験では、直接還元的アミノ化化学反応、5量体オリゴマー、及び抗体あたり1~5オリゴマーの負荷量によりコンジュゲーションを実施したmAbXcite-セツキシマブを利用した。抗β-1,6-グルカンのmAbXcite-セツキシマブへの結合をELISAを用いてアッセイした。セツキシマブを対照として使用した。ELISAは、1-Step(商標)Ultra TMB-ELISA(Pierce)を使用して実施した。検出する抗体には、ヒト抗β-1,6-グルカンのポリクローナル抗体及びマウス抗ヒトIgG2(Fc)-HRPが含まれていた。
これらの試験は、mAbXcite-セツキシマブがEGFR結合及び抗β-1,6-グルカンのIgG2沈着に与える効果を評価するために実施した。本試験では、直接還元的アミノ化化学反応、5量体オリゴマー、及び抗体あたり3~5オリゴマーの負荷量によりコンジュゲーションを実施したmAbXcite-セツキシマブを利用した。セツキシマブを対照として使用した。検出する抗体には、ヒト抗β-1,6-グルカンのポリクローナル抗体及びマウス抗ヒトIgG2-PEまたはマウス抗ヒトIgG-FITCが含まれていた。
本実施例では、対照としてセツキシマブを使用して、mAbXcite-セツキシマブでの安定性分析を実施した。本試験に利用したmAbXcite-セツキシマブのコンジュゲーションには、DBCOまたは直接化学反応、4量体~5量体のオリゴマー、及び抗体あたり3オリゴマーの負荷量を利用した。ELISAは、1-Step(商標)Ultra TMB-ELISA(Pierce)検出キットを使用して実施した。検出する抗体には、ヒト抗β-1,6-グルカンのポリクローナル抗体、マウス抗ヒトIgG2(Fc)-HRP、及びヤギ抗ヒトIgG(H&L)-HRPが含まれていた。ブロッキング及び染色緩衝液(PBS中のカゼイン(Pierce))及びPBS-Tween緩衝液(PH7.2、0.05%Tween)も利用した。
β-1,6-グルカンの好中球認識はオプソニン的であり、試験されたすべてのヒト血清に存在する内因性IgG、ならびに補体系のタンパク質を必要とする。セツキシマブに結合している小さいサイズのβ-1,6-グルカンオリゴマーは、非コンジュゲート型では短すぎて、これらの内因性IgG及び循環中の補体タンパク質に結合することができない。だが、セツキシマブとコンジュゲートした場合、結合活性により、プレートアッセイまたは細胞上の高密度のEGFRのいずれでも内因性抗体によって容易に認識される。以下の試験は、オリゴマーの長さ及び負荷量がPKに与える影響を調べるために実施した。
本試験では、抗体あたり1、2、及び2.5オリゴマーの負荷量での直接化学反応を使用して、5量体~8量体のオリゴマーをコンジュゲートしたmAbXcite-セツキシマブを利用した。セツキシマブを対照として使用した。検出する抗体には、ヒト抗β-1,6-グルカンのポリクローナル抗体及びマウス抗ヒトIgG2(Fc)-HRPが含まれていた。ELISAは、1-Step(商標)Ultra TMB-ELISA(Pierce)を使用して実施した。
本試験では、抗体あたり異なる負荷量のオリゴマーでの直接化学反応を使用して、5量体~8量体のオリゴマーをコンジュゲートしたmAbXcite-セツキシマブを利用した。セツキシマブを対照として使用した。実験にはさらに、ブロッキング及び染色緩衝液:PBS中のカゼイン(Pierce)ならびにPBS-Tween緩衝液(PH7.2、0.05%Tween)を利用した。ELISAは、SuperSignal ELISA Pico Chemiluminescent Substrate(Pierce)を用いた1-Step(商標)Ultra TMB-ELISA(Pierce)を使用して実施した。
本試験では、抗体あたり異なる負荷量のオリゴマーでの直接化学反応を使用して、5量体~8量体のオリゴマーをコンジュゲートしたmAbXcite-セツキシマブを利用した。セツキシマブを対照として使用した。本実験には、ブロッキング及び染色緩衝液:PBS中のカゼイン(Pierce)ならびにPBS-Tween緩衝液(PH7.2、0.05%Tween)を含んでいた。
多くの治療用モノクローナル抗体の血漿クリアランスが、腫瘍のあるマウスでは、腫瘍のないマウスと比較して大幅に増強されることが多くの研究により示されており、これは標的介在性の排除経路の存在を示唆している。本発明のコンジュゲートの標的介在性の分解を評価するために、本発明者らは、EGFRを発現するHCT-116ヒト大腸癌異種移植を有するマウスにおいても、mAbXcite-セツキシマブの血漿沈着を評価した。
本実施例の試験は、経時的に抗体蓄積をもたらさない投与レジメンを特定するために行った。
抗体の安定性及びβ-1,6-グルカンの検出はELISAによって評価した。本試験に利用したmAbXcite-セツキシマブのコンジュゲーションには、クリックケミストリー(DBCO)、4量体オリゴマー、及び抗体あたり3オリゴマーの負荷量を利用した。セツキシマブを対照として使用した。ブロッキング及び染色緩衝液:PBS中のカゼイン(Pierce)ならびにPBS-Tween緩衝液(PH7.2、0.05%Tween)も利用した。ELISAは、1-Step(商標)Ultra TMB-ELISA(Pierce)検出キットを使用して実施した。
本試験に利用したmAbXcite-セツキシマブのグルカンのコンジュゲーションには、クリックケミストリー(DBCO)、4量体及び6量体のオリゴマー、ならびに抗体あたり3及び4オリゴマーの負荷量を利用した。
本実施例では、mAbXcite-セツキシマブの有効性を、KRAS CRCで処置したヌードマウスにおいて試験した。本試験に利用したmAbXcite-セツキシマブのグルカンのコンジュゲーションには、クリックケミストリー(DBCO)または直接化学反応、4量体~6量体のオリゴマー、及び抗体あたり3オリゴマーの負荷量を利用した。
本実施例では、mAbXcite-セツキシマブの有効性を、KRAS CRCをもつヌードマウスにおいて試験した。本試験に利用したmAbXcite-セツキシマブのコンジュゲーションには、還元的アミノ化(直接)化学反応、5量体オリゴマー、及び抗体あたり3オリゴマーの負荷量を利用した。
本実施例では、mAbXcite-セツキシマブの用量反応を試験した。本試験に利用したmAbXcite-セツキシマブのコンジュゲーションには、還元的アミノ化(直接)化学反応、5量体オリゴマー、及び抗体あたり約3オリゴマーの負荷量を利用した。
本実施例では、5量体の直接コンジュゲートを用いたmAbXcite-セツキシマブによる処置は、用量依存的な腫瘍増殖遅延を示した。本試験に利用したmAbXcite-セツキシマブのコンジュゲーションには、還元的アミノ化(直接)化学反応、5量体オリゴマー、及び抗体あたり約3オリゴマーの負荷量を利用した。本試験では、KRAS CRCをもつヌードマウスを繰り返して利用した。
mAbXcite-セツキシマブ(5量体の直接コンジュゲーション)を投与された、HCT-116腫瘍のあるマウスにおける有効性試験は、セツキシマブで処置されたマウスよりもmAbXcite-セツキシマブを投与されたマウスの方が長く生存することを示した。この生存は、腫瘍の退縮または停滞のいずれかをマウスが示すことと関連していた。
mAbXcite-セツキシマブが有効性及び抗腫瘍免疫記憶を示すことから、本発明者らは、mAbXcite-セツキシマブの直接コンジュゲートの全体的な抗腫瘍効果が細胞傷害性Tリンパ球(CTL)に依存するかどうかを検討することにした。CD8+Tリンパ球は、多くの腫瘍の増殖制御に関与する主要な細胞集団である。しかしながら、CTLがmAbXcite-セツキシマブの治療効果に不可欠であるかどうかを検討するために、CD8及びCD4の両方を枯渇する抗体を投与した。
本実施例では、mAbXcite-セツキシマブの有効性を、KRAS CRCをもつヌードマウスにおいて試験した。本試験に利用したmAbXcite-セツキシマブのコンジュゲーションには、還元的アミノ化(直接)化学反応、4量体または6量体のオリゴマー、及び抗体あたり2.3、2.5、または5オリゴマーの負荷量を利用した。
プスツランからのオリゴマー精製に加え、合成方法によって好適なグルカンを調製することができる。例えば、ゲンチオペントースを以下の方法で調製することができる。
いくつかの実施形態では、糖オリゴマーはさらに、オリゴマーを抗体にコンジュゲートするのに有用な官能基に結合されたリンカー部分を含むことができる。したがって、以下の合成例は、糖オリゴマー(例えば、実施例1のようにプスツランから単離されるか、または実施例7~9で上述のように調製された糖オリゴマー)の使用方法、及び抗体へのオリゴマーのコンジュゲーションを補助するための官能基の付加方法を示している。この化合物はまだ抗体とコンジュゲートされていないため、本明細書ではこれを「コンジュゲート前駆体」と呼ぶ。以下に、上記の抗体とコンジュゲートするのに適した3つの例示的な前駆体を示す。
本発明のいくつかの実施形態を本明細書に記載しているが、本開示及び実施例を改変して、本発明の他の方法及び組成物を提供することができる。したがって、本発明の範囲は、例として示された特定の実施形態に加えて、添付の特許請求の範囲によって定義されるようなものであることが理解されよう。本明細書で引用された参考文献はすべて、参照により本明細書に組み込まれる。
最後に、本発明の好ましい実施態様を項分け記載する。
[実施態様1]
各β-1,6-グルカンオリゴマーが独立して2~10個のグルコースモノマー単位からなる1~6個のβ-1,6-グルカンオリゴマーにコンジュゲートされている治療用抗体を含む、組成物。
[実施態様2]
前記β-1,6-グルカンオリゴマーが独立して2~7個のグルコースモノマー単位からなる、先行実施態様のいずれかに記載の組成物。
[実施態様3]
前記β-1,6-グルカンオリゴマーが独立して5~8個のグルコースモノマー単位からなる、先行実施態様のいずれかに記載の組成物。
[実施態様4]
前記β-1,6-グルカンオリゴマーが独立して4~6個のグルコースモノマー単位からなる、先行実施態様のいずれかに記載の組成物。
[実施態様5]
前記β-1,6-グルカンオリゴマーがそれぞれ8個のグルコースモノマー単位からなる、先行実施態様のいずれかに記載の組成物。
[実施態様6]
前記β-1,6-グルカンオリゴマーがそれぞれ7個のグルコースモノマー単位からなる、先行実施態様のいずれかに記載の組成物。
[実施態様7]
前記β-1,6-グルカンオリゴマーがそれぞれ6個のグルコースモノマー単位からなる、先行実施態様のいずれかに記載の組成物。
[実施態様8]
前記β-1,6-グルカンオリゴマーがそれぞれ5個のグルコースモノマー単位からなる、先行実施態様のいずれかに記載の組成物。
[実施態様9]
前記β-1,6-グルカンオリゴマーがそれぞれ4個のグルコースモノマー単位からなる、先行実施態様のいずれかに記載の組成物。
[実施態様10]
前記β-1,6-グルカンオリゴマーがそれぞれ3個のグルコースモノマー単位からなる、先行実施態様のいずれかに記載の組成物。
[実施態様11]
前記β-1,6-グルカンオリゴマーがそれぞれ2個のグルコースモノマー単位からなる、先行実施態様のいずれかに記載の組成物。
[実施態様13]
前記抗体が2~4個のβ-1,6-グルカンオリゴマーにコンジュゲートされている、先行実施態様のいずれかに記載の組成物。
[実施態様14]
前記抗体が3個のβ-1,6-グルカンオリゴマーにコンジュゲートされている、先行実施態様のいずれかに記載の組成物。
[実施態様15]
前記抗体が、2~4個のβ-1,6-グルカンオリゴマーにコンジュゲートされており、前記β-1,6-グルカンオリゴマーが独立して2~7個のグルコースモノマー単位からなる、先行実施態様のいずれかに記載の組成物。
[実施態様16]
前記抗体が、2~4個のβ-1,6-グルカンオリゴマーにコンジュゲートされており、前記β-1,6-グルカンオリゴマーが独立して2~6個のグルコースモノマー単位からなる、先行実施態様のいずれかに記載の組成物。
[実施態様17]
前記抗体が、2~4個のβ-1,6-グルカンオリゴマーにコンジュゲートされており、前記β-1,6-グルカンオリゴマーが独立して5~8個のグルコースモノマー単位からなる、先行実施態様のいずれかに記載の組成物。
[実施態様18]
前記抗体が、2~4個のβ-1,6-グルカンオリゴマーにコンジュゲートされており、前記β-1,6-グルカンオリゴマーが独立して4~6個のグルコースモノマー単位からなる、先行実施態様のいずれかに記載の組成物。
[実施態様19]
前記抗体が、2~4個のβ-1,6-グルカンオリゴマーにコンジュゲートされており、前記β-1,6-グルカンオリゴマーがそれぞれ6個のグルコースモノマー単位からなる、先行実施態様のいずれかに記載の組成物。
[実施態様20]
前記抗体が、2~4個のβ-1,6-グルカンオリゴマーにコンジュゲートされており、前記β-1,6-グルカンオリゴマーがそれぞれ5個のグルコースモノマー単位からなる、先行実施態様のいずれかに記載の組成物。
[実施態様21]
前記抗体が、2~4個のβ-1,6-グルカンオリゴマーにコンジュゲートされており、前記β-1,6-グルカンオリゴマーがそれぞれ4個のグルコースモノマー単位からなる、先行実施態様のいずれかに記載の組成物。
[実施態様22]
前記抗体が、2~4個のβ-1,6-グルカンオリゴマーにコンジュゲートされており、前記β-1,6-グルカンオリゴマーがそれぞれ3個のグルコースモノマー単位からなる、先行実施態様のいずれかに記載の組成物。
[実施態様23]
前記抗体が、2~4個のβ-1,6-グルカンオリゴマーにコンジュゲートされており、前記β-1,6-グルカンオリゴマーがそれぞれ2個のグルコースモノマー単位からなる、先行実施態様のいずれかに記載の組成物。
[実施態様24]
前記抗体が、3個のβ-1,6-グルカンオリゴマーにコンジュゲートされており、前記β-1,6-グルカンオリゴマーが独立して5~8個のグルコースモノマー単位からなる、先行実施態様のいずれかに記載の組成物。
[実施態様25]
前記抗体が、3個のβ-1,6-グルカンオリゴマーにコンジュゲートされており、前記β-1,6-グルカンオリゴマーが独立して2~6個のグルコースモノマー単位からなる、先行実施態様のいずれかに記載の組成物。
[実施態様26]
前記抗体が、3個のβ-1,6-グルカンオリゴマーにコンジュゲートされており、前記β-1,6-グルカンオリゴマーが独立して4~6個のグルコースモノマー単位からなる、先行実施態様のいずれかに記載の組成物。
[実施態様27]
前記抗体が、3個のβ-1,6-グルカンオリゴマーにコンジュゲートされており、前記β-1,6-グルカンオリゴマーがそれぞれ8個のグルコースモノマー単位からなる、先行実施態様のいずれかに記載の組成物。
[実施態様28]
前記抗体が、3個のβ-1,6-グルカンオリゴマーにコンジュゲートされており、前記β-1,6-グルカンオリゴマーがそれぞれ7個のグルコースモノマー単位からなる、先行実施態様のいずれかに記載の組成物。
[実施態様29]
前記抗体が、3個のβ-1,6-グルカンオリゴマーにコンジュゲートされており、前記β-1,6-グルカンオリゴマーがそれぞれ6個のグルコースモノマー単位からなる、先行実施態様のいずれかに記載の組成物。
[実施態様30]
前記抗体が、3個のβ-1,6-グルカンオリゴマーにコンジュゲートされており、前記β-1,6-グルカンオリゴマーがそれぞれ5個のグルコースモノマー単位からなる、先行実施態様のいずれかに記載の組成物。
[実施態様31]
前記抗体が、3個のβ-1,6-グルカンオリゴマーにコンジュゲートされており、前記β-1,6-グルカンオリゴマーがそれぞれ4個のグルコースモノマー単位からなる、先行実施態様のいずれかに記載の組成物。
[実施態様32]
前記抗体が、3個のβ-1,6-グルカンオリゴマーにコンジュゲートされており、前記β-1,6-グルカンオリゴマーがそれぞれ3個のグルコースモノマー単位からなる、先行実施態様のいずれかに記載の組成物。
[実施態様33]
前記抗体が、3個のβ-1,6-グルカンオリゴマーにコンジュゲートされており、前記β-1,6-グルカンオリゴマーがそれぞれ2個のグルコースモノマー単位からなる、先行実施態様のいずれかに記載の組成物。
[実施態様34]
前記抗体が、式II:
Lysはリジン残基であり;
bは1~6であり;かつ
は式Iの化合物:
aは1~9であり;
Lはリンカーであり;及び
は、2つの原子間の結合箇所を示す)である]
に記載のβ-1,6-グルカンオリゴマーにコンジュゲートされている、先行実施態様のいずれかに記載の組成物。
[実施態様35]
が式Iaの化合物:
a 1 は1~9であり;及び
は、2つの原子間の結合箇所を示す)である、実施態様15に記載の組成物。
[実施態様36]
前記抗体が、表Iに列挙される配列の少なくとも一部と少なくとも80%の同一性を有する可変ドメインを含む、先行実施態様のいずれかに記載の組成物。
[実施態様37]
前記抗体が、表Iに列挙される重鎖配列の少なくとも一部と少なくとも80%の同一性を有する重鎖可変ドメインを含む、先行実施態様のいずれかに記載の組成物。
[実施態様38]
前記抗体が、表Iに列挙される重鎖配列と少なくとも80%の同一性を有する重鎖を含む、先行実施態様のいずれかに記載の組成物。
[実施態様39]
前記抗体が、表Iに列挙される軽鎖配列の少なくとも一部と少なくとも80%の同一性を有する軽鎖可変ドメインを含む、先行実施態様のいずれかに記載の組成物。
[実施態様40]
前記抗体が、表Iに列挙される軽鎖配列と少なくとも80%の同一性を有する軽鎖を含む、先行実施態様のいずれかに記載の組成物。
[実施態様41]
前記抗体が、セルグツズマブ;イブリツモマブチウキセタン;リツキシマブ;トシツモマブ;ゲムツズマブ;アレムツズマブ;パニツムマブ;デパツキシズマブ;シブロツズマブ;コドリツズマブ;トラスツズマブ;パトリツマブ;フィギツムマブ;ガニツマブ;カンツズマブ;ABX-MA1;バビツキシマブ:J591;パリビズマブ;及びベバシズマブからなる群より選択される、先行実施態様のいずれかに記載の組成物。
[実施態様42]
前記抗体が、セルグツズマブ抗体;イブリツモマブチウキセタン抗体;リツキシマブ抗体;トシツモマブ抗体;ゲムツズマブ抗体;アレムツズマブ抗体;パニツムマブ抗体;デパツキシズマブ抗体;シブロツズマブ抗体;コドリツズマブ抗体;トラスツズマブ抗体;
パトリツマブ抗体;フィギツムマブ抗体;ガニツマブ抗体;カンツズマブ抗体;ABX-MA1抗体;バビツキシマブ:J591抗体;パリビズマブ抗体;またはベバシズマブ抗体である、実施態様1~40のいずれかに記載の組成物。
[実施態様43]
前記抗体が、標的への結合をその親の治療用抗体と競合する、実施態様42に記載の組成物。
[実施態様44]
前記β-1,6-グルカンオリゴマーが化学合成される、先行実施態様のいずれかに記載の組成物。
[実施態様45]
前記組成物に含有されるグルカンの乾燥重量のうち少なくとも90%がβ-1,6-グルカンである、先行実施態様のいずれかに記載の組成物。
[実施態様46]
前記組成物に含有されるグルカンの乾燥重量のうち10%未満がβ-1,3-グルカンである、先行実施態様のいずれかに記載の組成物。
[実施態様47]
前記組成物がβ-1,3-グルカンを実質的に含まない、先行実施態様のいずれかに記載の組成物。
[実施態様48]
治療を必要とする対象における標的部分の過剰発現及び/または増幅に関連するがんを治療する方法であって、治療有効量の、先行実施態様のいずれかに記載の組成物を前記対象に投与することを含む、前記方法。
[実施態様49]
前記標的が、CEACAM5、CD20、CD33、CD52、EGFR、EGFRVIII、FAP、Glycipan-3、HER2/neu、Her3、IGF1R(インスリン様成長因子1受容体)、Muc1(CanAg)、MUC18、ホスファチジルセリン(PS)、PSMA(前立腺特異的膜抗原)、RSV(Fタンパク質のA抗原部位)、及びVEGF-Aからなる群より選択される、実施態様48に記載の方法。
[実施態様50]
前記標的が細胞表面標的である、実施態様48または49に記載の方法。
[実施態様51]
前記がんが乳がんである、実施態様48~50のいずれかに記載の方法。
[実施態様52]
前記がんが前立腺がんである、実施態様48~50のいずれかに記載の方法。
[実施態様53]
前記がんが子宮内膜がんである、実施態様48~50のいずれかに記載の方法。
[実施態様54]
前記がんが胃がんである、実施態様48~50のいずれかに記載の方法。
[実施態様55]
前記がんが膀胱がんである、実施態様48~50のいずれかに記載の方法。
[実施態様56]
前記がんが肺がんである、実施態様48~50のいずれかに記載の方法。
[実施態様57]
前記肺がんが非小細胞肺がんである、実施態様56に記載の方法。
[実施態様58]
前記がんが卵巣がんである、実施態様48~50のいずれかに記載の方法。
[実施態様59]
前記がんが唾液腺がんである、実施態様48~50のいずれかに記載の方法。
[実施態様60]
前記がんが膵臓がんである、実施態様48~50のいずれかに記載の方法。
[実施態様61]
前記がんが血液がんである、実施態様48~50のいずれかに記載の方法。
[実施態様62]
前記がんが皮膚がんである、実施態様48~50のいずれかに記載の方法。
Claims (21)
- コンジュゲートの集団を含む組成物であって、各コンジュゲートは平均2~4個のβ-1,6-グルカンオリゴマーに共有結合した治療用抗体であり、各β-1,6-グルカンオリゴマーはそれぞれ独立して5または6個のグルコースモノマー単位からなり、前記治療用抗体は、ジスルフィド結合によって相互結合された2つの重鎖と2つの軽鎖を含み、標的細胞の表面に発現する抗原を認識する、組成物。
- 前記β-1,6-グルカンオリゴマーがそれぞれ6個のグルコースモノマー単位からなる、請求項1に記載の組成物。
- 前記β-1,6-グルカンオリゴマーがそれぞれ5個のグルコースモノマー単位からなる、請求項1に記載の組成物。
- 前記抗体が平均3~4個のβ-1,6-グルカンオリゴマーにコンジュゲートされている、請求項1~3のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記抗体が、配列番号30、配列番号31、及び配列番号32の相補性決定領域(CDR)アミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインと、配列番号33、配列番号34、及び配列番号35の相補性決定領域(CDR)アミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインとを含む、請求項1~6のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記抗体がトラスツズマブである、請求項7に記載の組成物。
- 前記抗体が、配列番号6、配列番号7、及び配列番号8の相補性決定領域(CDR)アミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインと、配列番号9、配列番号10、及び配列番号11の相補性決定領域(CDR)アミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインとを含む、請求項1~6のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記抗体がセツキシマブである、請求項9に記載の組成物。
- 前記β-1,6-グルカンオリゴマーが化学合成されたものである、請求項1~10のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記組成物に含有されるグルカンの乾燥重量の少なくとも90%がβ-1,6-グルカンである、請求項1~11のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記組成物に含有されるグルカンの乾燥重量の10%未満がβ-1,3-グルカンである、請求項1~12のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記組成物がβ-1,3-グルカンを実質的に含まない、請求項13に記載の組成物。
- 前記治療用抗体がモノクローナル抗体である、請求項1~14のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記治療用抗体が、キメラ抗体、ヒト化抗体、ヒト抗体、または多重特異性抗体である、請求項1~15のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記治療用抗体が、がん細胞の表面に発現する抗原を認識する、請求項1~16のいずれか一項に記載の組成物。
- がん細胞抗原の過剰発現及び/または増幅に関連するがんの治療に使用するためのものである、請求項17に記載の組成物。
- 前記がん細胞抗原が、CEACAM5、CD20、CD33、CD52、EGFR、EGFRVIII、FAP、Glycipan-3、HER2/neu、Her3、IGF1R(インスリン様成長因子1受容体)、Muc1(CanAg)、MUC18、ホスファチジルセリン(PS)、PSMA(前立腺特異的膜抗原)、RSV(Fタンパク質のA抗原部位)、及びVEGF-Aからなる群より選択される、請求項18に記載の組成物。
- 前記がん細胞抗原がHER2/neuであり、かつ前記がんが乳がんまたは胃がんである、請求項19に記載の組成物。
- 前記がんが、卵巣がん、唾液腺がん、膵臓がん、血液がん、皮膚がん、膀胱がん、前立腺がん、子宮内膜がん、胃がん、乳がん、肺がん、非小細胞肺がん、頭頸部がん、または大腸がんである、請求項18に記載の組成物。
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