CN111032035A - 用于替司他赛和卡培他滨的给药方案 - Google Patents

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Abstract

本公开提供了用于治疗患有癌症诸如转移性乳腺癌的患者的方法，所述方法包括向所述患者施用替司他赛和卡培他滨。

Description

用于替司他赛和卡培他滨的给药方案
相关申请
本申请要求2017年6月2日提交的美国临时专利申请号62/514,483的权益。本申请的内容特此以引用的方式整体并入。
发明背景
乳腺癌是全世界女性中最常见的癌症，每年诊断出估计170万新病例。在欧洲，每年诊断出估计512,000例新病例并且大约149,000名妇女将死于所述疾病，从而使其成为女性中癌症死亡的主要原因。在美国(U.S.)，每年诊断出估计269,000例新病例并且大约41,000名妇女将死于所述疾病，从而使其成为女性中癌症死亡的第二大原因。
乳腺癌通常基于肿瘤的大小、肿瘤是否为侵袭性的、癌症是否在淋巴结中以及癌症是否已扩散(转移)至乳房以外的身体其它部位进行分期(0-IV期)。患有局部晚期或转移性乳腺癌(MBC)的女性的预后仍然较差；转移性疾病的5年存活率是约22％，从而使这一点成为持续、高度未满足的医疗需求的领域。
乳腺癌是由若干分子亚型组成的异质性疾病，通常基于受体状态分组为临床亚型。在标准临床实践中评估的受体包括雌激素受体(ER)和孕酮受体(PR)(其统称为激素受体(HR))和人表皮生长因子受体2(HER2)。乳腺癌通常根据这些受体的存在或不存在进行分类。乳腺癌的最常见形式是HER2阴性和HR阳性，占新诊断的病例的大约60％-75％。缺乏所有3种受体的HER2阳性乳腺癌和三阴性乳腺癌(TNBC)较少见，分别占乳腺癌的大约10％-25％和10％-20％。
发明内容
在一些方面，本公开提供了一种治疗人患者的癌症的方法，所述方法包括：在21天周期的第1天向所述人患者施用27mg/m2的替司他赛；以及在21天周期的第1天至第14天每日向所述人患者施用1,650mg/m2的卡培他滨(优选分成两个每日剂量)。
具体实施方式
在一些方面，本公开提供了一种治疗人患者的癌症的方法，所述方法包括：在21天周期的第1天施用替司他赛(例如，18-31mg/m2的替司他赛)；以及从21天周期的第1天开始，以每日两次的间隔施用28剂的卡培他滨(例如，825mg/m2的卡培他滨)。在一些实施方案中，在21天周期的第1天施用27mg/m2的替司他赛。在一些实施方案中，以每日两次的间隔施用的卡培他滨的每个剂量是875mg/m2。在一些实施方案中，以每日两次的间隔施用的卡培他滨的每个剂量是150-1,000mg/m2。在一些此类实施方案中，以每日两次的间隔施用的卡培他滨的每个剂量是300-1,000mg/m2、450-1,000mg/m2、600-1,000mg/m2、750-1,000mg/m2或750-900mg/m2。
在一些方面，本公开提供了一种治疗人患者的癌症的方法，所述方法包括：在21天周期的第1天施用替司他赛(例如，18-31mg/m2的替司他赛)；以及在21天周期的第1天至第14天每日施用卡培他滨(例如，1,650mg/m2的卡培他滨)。在一些实施方案中，在21天周期的第1天施用27mg/m2的替司他赛。在一些实施方案中，在21天周期的第1天至第14天施用1,750mg/m2的卡培他滨。在一些实施方案中，在21天周期的第1天至第14天施用300-2,000mg/m2的卡培他滨。在一些此类实施方案中，在21天周期的第1天至第14天施用600-2,000mg/m2、900-2,000mg/m2、1,200-2,000mg/m2、1,500-2,000mg/m2或1,500-1,800mg/m2的卡培他滨。
在一些方面，本公开提供了一种治疗人患者的癌症的方法，所述方法包括：在21天周期的第1天施用替司他赛(例如，18-31mg/m2的替司他赛)；以及以21天周期的第1天的第一剂开始(例如，在晚上)且以21天周期的第15天的第28剂结束(例如，在早上)以每日两次的间隔施用卡培他滨(例如，825mg/m2的卡培他滨)。在一些实施方案中，在21天周期的第1天施用27mg/m2的替司他赛。在一些实施方案中，以21天周期的第1天的第一剂开始且以21天周期的第15天的第28剂结束以每日两次的间隔施用825mg/m2的卡培他滨。在一些实施方案中，以21天周期的第1天的第一剂开始且以21天周期的第15天的第28剂结束以每日两次的间隔施用875mg/m2的卡培他滨。在一些实施方案中，以21天周期的第1天的第一剂开始且以21天周期的第15天的第28剂结束以每日两次的间隔施用150-1,000mg/m2的卡培他滨。在一些此类实施方案中，以21天周期的第1天的第一剂开始且以21天周期的第15天的第28剂结束以每日两次的间隔施用300-1,000mg/m2、450-1,000mg/m2、600-1,000mg/m2、750-1,000mg/m2或750-900mg/m2的卡培他滨。
在优选的实施方案中，卡培他滨的每日剂量在其施用当天分成两个剂量。因此，在一些实施方案中，施用卡培他滨包括在21天周期的第1天至第14天每日两次施用卡培他滨(例如，在21天周期的第1天至第14天每日两次施用卡培他滨825mg/m2或在21天周期的第1天至第14天每日两次施用卡培他滨875mg/m2)。在某些实施方案中，每日两次给药或以每日两次的间隔给药的方案可在日历日的中间开始或结束，以使得在所述方案的第一个日历日和/或在所述方案的最后一个日历日施用仅一剂。在使用每日两次给药或以每日两次的间隔给药的某些实施方案中，在给药的第一个日历日(例如在晚上)施用仅一剂。在某些此类实施方案中，在给药的最后一个日历日(对于28剂量方案，其将是周期的第15个日历日)(例如在早上)施用仅一剂。
在一些实施方案中，将21天周期重复一次或多次，以使得将21天周期施用2、3、4、5或更多次。根据这些实施方案，如本文所述，在21天周期的每次重复内，在第1天施用替司他赛，并且在第1天至第14天施用卡培他滨。或者，在21天周期的每次重复内，替司他赛可在第1天施用，并且卡培他滨可从21天周期的第1天开始以每日两次的间隔作为28剂的卡培他滨(例如，825mg/m2的卡培他滨)施用。在一些实施方案中，重复21天周期，直到癌症进展或直到观察到不可接受的毒性。
在一些实施方案中，将本文所述的联合疗法施用至先前已用紫杉烷(例如，紫杉醇、多西紫杉醇或纳米白蛋白结合型紫杉醇(nab-paclitaxel))治疗的患者。在某些优选的实施方案中，将本文所述的联合疗法施用至先前已在新辅助或辅助治疗(setting)中用紫杉烷治疗过的患者。在某些实施方案中，患者的癌症对紫杉烷具有抗性(例如，所述癌症对用至少一种紫杉烷治疗具有抗性)。在某些实施方案中，所述癌症在先前紫杉烷疗法中止后不到六个月复发。在某些实施方案中，所述癌症在先前紫杉烷疗法中止后六至十二个月复发。在某些实施方案中，所述癌症在先前紫杉烷疗法中止后十二个月或更长时间复发。
在一些实施方案中，所述癌症是乳腺癌，如MBC。在一些实施方案中，乳腺癌是局部晚期乳腺癌。在一些实施方案中，乳腺癌是转移性乳腺癌。在一些实施方案中，乳腺癌呈HR阳性，如呈ER阳性或PR阳性。在一些实施方案中，患者先前已接受内分泌疗法。在一些实施方案中，乳腺癌呈HER2阴性。在一些实施方案中，乳腺癌呈HR阳性和HER2阴性。
如本文所述，已经发现替司他赛和卡培他滨可有效地用于联合疗法中。当如此使用时，与单独卡培他滨相比，所述组合可提供更大的功效。例如，本文公开的方法可产生更长的无进展存活期、更长的存活期、更大的治疗应答、更长的应答持续时间和/或更好的疾病控制。在一些实施方案中，所述组合至少与单独施用卡培他滨(例如，以每日2,500mg/m2或2,000mg/m2的剂量持续21天周期的连续14天)一样有效，但具有更耐受的安全性特征。更耐受的治疗方案(如本文公开的那些方案)更可能被患者继续使用，并且因此可能更有可能有效。
定义
如本文所用，“预防”病症或病状的治疗剂是指化合物，其在统计学样品中，相对于未治疗的对照样品降低所治疗样品中的病症或病状的发生率，或者相对于未治疗的对照样品延迟病症或病状的一种或多种症状的发作或降低其严重程度。因此，癌症的预防例如包括(例如以统计上和/或临床上显著的量)减少接受预防性治疗的患者群体相对于未治疗对照群体的可检测癌性生长的数量，和/或延缓治疗群体相对于未治疗对照群体的可检测癌性生长的出现。
术语“治疗”包括预防性和/或治疗性治疗。术语“预防性或治疗性”治疗是本领域公认的，并且包括向宿主施用一种或多种主题组合物。如果在不想要的病状(例如宿主动物的疾病或其它不想要的状态)的临床表现之前施用治疗，则所述治疗是预防性的(即，它保护宿主免于患上不想要的病状)，而如果在表现出不想要的病状之后施用治疗，则所述治疗是治疗性的(即，它意图减轻、改善或稳定现有的不想要的病状或其副作用)。
短语“联合施用”和“联合施用的”是指两种或更多种不同的治疗性化合物的任何形式的施用，以使得当先前施用的治疗性化合物在体内仍然有效时施用第二化合物(例如，两种化合物在患者中同时有效，其可包括两种化合物的协同作用)。例如，不同的治疗性化合物可在同一制剂中或在分开的制剂中同时施用(即，在基本上同一时间)或顺序施用(即，首先施用一种化合物，且在稍后时间施用另一种化合物)。在某些实施方案中，不同的治疗性化合物可在彼此的1小时、12小时、24小时、36小时、48小时、72小时或一周内施用。因此，接受这种治疗的个体可受益于不同治疗性化合物的组合作用。
术语“前药”意图涵盖在生理条件下转化成本发明的治疗活性剂的化合物。用于制备前药的常用方法是包括在生理条件下水解以显示所需分子的一个或多个选定部分。在其它实施方案中，前药通过宿主动物的酶活性进行转化。例如，酯或碳酸酯(例如，醇或羧酸的酯或碳酸酯)是本发明的优选前药。在某些实施方案中，上述制剂中的一些或全部本发明化合物可用相应的合适前药代替(例如，其中母体化合物中的羟基呈现为酯或碳酸酯，或母体化合物中存在的羧酸呈现为酯)。
替司他赛是具有以下结构的紫杉烷：
Figure BDA0002327969110000061
替司他赛及其制备描述于美国专利号6,677,456中，所述美国专利以引用的方式整体并入。替司他赛的各种晶体形式描述于美国专利号7,410,980中，所述美国专利特此以引用的方式整体并入。
药物组合物
本发明的组合物和方法可用于治疗有需要的个体。在某些实施方案中，所述个体是人。当施用时，所述组合物或化合物优选作为包含例如本发明化合物和药学上可接受的载体的药物组合物施用。药学上可接受的载体是本领域中熟知的，并且包括例如水溶液如水或生理缓冲盐水，或其它溶剂或媒介物如二醇、甘油，油如橄榄油，或可注射的有机酯。在一个优选的实施方案中，当此类药物组合物用于人施用时，特别是对于侵入性施用途径(即，避免通过上皮屏障输送或扩散的途径，如注射或植入)来说，水溶液是无热原的或基本上无热原的。可选择赋形剂(例如)以实现剂的延迟释放或选择性地靶向一种或多种细胞、组织或器官。药物组合物可呈剂量单位形式，如片剂、胶囊(包括喷洒胶囊(sprinklecapsule)和明胶胶囊)、颗粒剂、用于复原的冻干剂(lyophile)、粉剂、溶液剂、糖浆剂、栓剂、注射剂等。所述组合物也可存在于经皮递送系统(例如皮肤贴剂)中。所述组合物也可存在于适于局部施用的溶液剂中，如滴眼剂中。
药学上可接受的载体可含有生理学上可接受的剂，所述剂例如用于使化合物(如本发明化合物)稳定、增加所述化合物的溶解度或增加所述化合物的吸收。此类生理学上可接受的剂包括例如碳水化合物，如葡萄糖、蔗糖或葡聚糖；抗氧化剂，如抗坏血酸或谷胱甘肽；螯合剂；低分子量蛋白质或其它稳定剂或赋形剂。药学上可接受的载体(包括生理学上可接受的试剂)的选择取决于(例如)组合物的施用途径。药物组合物的制剂可以是自乳化药物递送系统或自微乳化药物递送系统。药物组合物(制剂)也可以是可在其中掺入例如本发明的化合物的脂质体或其它聚合物基质。例如，包含磷脂或其它脂质的脂质体是制造和施用相对简单的无毒的、生理学上可接受的和可代谢的载体。
本文采用短语“药学上可接受的”来指在合理医学判断范围内、适用于与人和动物组织接触而无过量毒性、刺激、过敏反应或其它问题或并发症、与合理的利益-风险比相称的那些化合物、材料、组合物和/或剂型。
如本文所用的术语“药学上可接受的载体”是指药学上可接受的材料、组合物或媒介物，如液体或固体填充剂、稀释剂、赋形剂、溶剂或封装材料。各载体在可与制剂的其它成分相容并且对患者无害的意义上必须是“可接受的”。可充当药学上可接受的载体的材料的一些实例包括：(1)糖，如乳糖、葡萄糖和蔗糖；(2)淀粉，如玉米淀粉和马铃薯淀粉；(3)纤维素和它的衍生物，如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和乙酸纤维素；(4)粉状黄芪胶；(5)麦芽；(6)明胶；(7)滑石；(8)赋形剂，如可可脂和栓剂蜡；(9)油，如花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油；(10)二醇，如丙二醇；(11)多元醇，如甘油、山梨醇、甘露醇和聚乙二醇；(12)酯，如油酸乙酯和月桂酸乙酯；(13)琼脂；(14)缓冲剂，如氢氧化镁和氢氧化铝；(15)海藻酸；(16)无热原水；(17)等渗盐水；(18)林格氏溶液；(19)乙醇；(20)磷酸盐缓冲溶液；以及(21)药物组合物中采用的其它无毒相容性物质。
药物组合物(制剂)可通过许多施用途径中的任一种施用至受试者，所述施用途径包括例如口服(例如，如呈水溶液或非水溶液或悬浮液形式的浸液、片剂、胶囊[包括喷洒胶囊和明胶胶囊]、大丸剂、粉剂、颗粒剂或用于施加至舌头的糊剂)；通过口腔黏膜吸收(例如舌下)；肛门、直肠或阴道(例如，作为阴道栓、霜剂或泡沫)；胃肠外(包括肌内、静脉内、皮下或鞘内，作为例如无菌溶液剂或混悬剂)；经鼻；腹膜内；皮下；经皮(例如作为施加至皮肤的贴剂)；以及局部(例如，作为施加至皮肤的霜剂、软膏剂或喷雾剂，或作为滴眼剂)。化合物也可被配制用于吸入。在某些实施方案中，化合物可简单地溶解或悬浮在无菌水中。适当的施用途径和适合于所述施用途径的组合物的细节可在例如美国专利号6,110,973、5,763,493、5,731,000、5,541,231、5,427,798、5,358,970和4,172,896以及其中引用的专利中找到。
制剂可方便地以单位剂型形式呈现并且可通过制药领域中熟知的任何方法来制备。可与载体材料组合以产生单一剂型的活性成分的量将取决于所治疗的宿主和特定施用模式而变化。可与载体材料组合以产生单一剂型的活性成分的量通常将是产生治疗作用的化合物的量。一般而言，在100％中，此量将在约1％至约99％活性成分，优选约5％至约70％、最优选约10％至约30％活性成分的范围内。
制备这些制剂或组合物的方法包括使活性化合物(如本发明的化合物)与载体以及任选地一种或多种辅助成分缔合的步骤。一般来说，通过将本发明的化合物与液体载体、或细碎的固体载体、或两者均匀地和密切地缔合，并且然后(如果必要)使产物成形来制备制剂。
适用于口服施用的本发明的制剂可呈以下形式：胶囊(包括喷洒胶囊和明胶胶囊)、扁囊剂、丸剂、片剂、锭剂(使用经调味的基质，通常为蔗糖和阿拉伯胶或黄芪胶)、冻干剂、粉剂、颗粒剂、或作为在水性或非水性液体中的溶液剂或混悬剂、或作为水包油或油包水液体乳剂、或作为酏剂或糖浆剂、或作为软锭剂(使用惰性基质，如明胶和甘油或蔗糖和阿拉伯胶)和/或作为漱口剂等，其各自含有预定量的作为活性成分的本发明化合物。组合物或化合物还可作为大丸剂、药糖剂或糊剂施用。
为了制备用于口服施用的固体剂型(胶囊[包括喷洒胶囊和明胶胶囊]、片剂、丸剂、糖衣丸、粉剂、颗粒剂等)，将活性成分与一种或多种药学上可接受的载体混合，所述药学上可接受的载体如柠檬酸钠或磷酸二钙和/或以下中的任一种：(1)填充剂或增量剂，如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和/或硅酸；(2)粘合剂，例如像羧甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和/或阿拉伯树胶；(3)湿润剂，如甘油；(4)崩解剂，如琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、海藻酸、某些硅酸盐和碳酸钠；(5)溶液阻滞剂，如石蜡；(6)吸收促进剂，如季铵化合物；(7)润湿剂，例如像鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯；(8)吸收剂，如高岭土和膨润土；(9)润滑剂，如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、月桂基硫酸钠及其混合物；(10)络合剂，如改性的和未改性的环糊精；以及(11)着色剂。在胶囊(包括喷洒胶囊和明胶胶囊)、片剂和丸剂的情况下，药物组合物还可包含缓冲剂。相似类型的固体组合物也可使用此类赋形剂如乳糖(lactose)或乳糖(milk sugar)以及高分子量聚乙二醇等来用作软质和硬质填充的明胶胶囊中的填充剂。
片剂可通过压制或模制、任选地用一种或多种辅助成分来制备。压制片剂可使用粘合剂(例如，明胶或羟丙基甲基纤维素)、润滑剂、惰性稀释剂、防腐剂、崩解剂(例如，羟基乙酸淀粉钠或交联羧甲基纤维素钠)、表面活性剂或分散剂来制备。模制片剂可通过在适合机器中模制湿润粉剂状化合物与惰性液体稀释剂的混合物来制备。
药物组合物的片剂和其它固体剂型(如糖衣丸、胶囊(包括喷洒胶囊和明胶胶囊)、丸剂和颗粒剂)可任选地具有刻痕或用包衣和外壳(如肠溶衣和药物配制领域中熟知的其它包衣)来制备。还可使用例如用于提供所需释放概况的不同比例的羟丙基甲基纤维素、其它聚合物基质、脂质体和/或微球体来将它们配制成用于提供其中的活性成分的缓释或控释。可通过例如过滤通过截留细菌的过滤器或通过在使用前立即掺入呈可溶于无菌水或一些其它无菌可注射介质中的无菌固体组合物形式的灭菌剂来对它们进行灭菌。这些组合物还可任选地含有遮光剂并且可具有它们仅在或优先在胃肠道的某一部分中任选地以延迟方式释放活性成分的组成。可使用的包埋组合物的实例包括聚合物质和蜡。活性成分还可呈微囊化形式，并且适当地具有一种或多种上述赋形剂。
用于口服施用的液体剂型包括药学上可接受的乳剂、用于复原的冻干剂、微乳剂、溶液剂、混悬剂、糖浆剂和酏剂。除了活性成分之外，所述液体剂型还可含有在本领域中常用的惰性稀释剂，例如像水或其它溶剂，环糊精及其衍生物，增溶剂和乳化剂，如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1,3-丁二醇、油类(具体地，棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氢呋喃醇、聚乙二醇和脱水山梨糖醇的脂肪酸酯，以及其混合物。
除了惰性稀释剂，口服组合物还可包含佐剂，如润湿剂、乳化剂和助悬剂、甜味剂、调味剂、着色剂、芳香剂和防腐剂。
除活性组合物之外，混悬剂还可含有助悬剂，例如像乙氧基化异硬脂醇、聚氧乙烯山梨醇和脱水山梨糖醇酯、微晶纤维素、偏氢氧化铝、膨润土、琼脂以及黄芪胶，以及其混合物。
用于直肠、阴道或尿道施用的药物组合物的制剂可呈现为栓剂，所述栓剂可通过将一种或多种活性化合物与一种或多种合适的无刺激性赋形剂或载体(包括例如可可脂、聚乙二醇、栓剂蜡或水杨酸酯)混合来制备，并且所述栓剂在室温下为固体，但在体温下为液体并且因此将在直肠或阴道腔中熔化并释放所述活性化合物。
用于施用至口的药物组合物的制剂可呈现为漱口剂、口腔喷雾或口腔软膏剂。
或者或另外，组合物可被配制用于经由导管、支架、线或其它管腔内装置递送。通过此类装置递送可尤其用于递送至膀胱、尿道、输尿管、直肠或肠。
适合于阴道施用的制剂还包括含有本领域中已知的适当的此类载体的阴道栓剂、棉塞、霜剂、凝胶、糊剂、泡沫剂或喷雾制剂。
用于局部或经皮施用的剂型包括粉末、喷雾剂、软膏剂、糊剂、乳膏、洗剂、凝胶、溶液、贴剂以及吸入剂。活性化合物可在无菌条件下与药学上可接受的载体以及可能需要的任何防腐剂、缓冲剂或推进剂混合。
除了活性化合物外，软膏剂、糊剂、霜剂和凝胶还可含有赋形剂，如动物和植物脂肪、油类、蜡、石蜡、淀粉、黄芪胶、纤维素衍生物、聚乙二醇、硅酮、膨润土、硅酸、滑石和氧化锌，或其混合物。
除了活性化合物之外，粉末和喷雾剂还可含有赋形剂，如乳糖、滑石、硅酸、氢氧化铝、硅酸钙以及聚酰胺粉末，或这些物质的混合物。喷雾剂可另外含有常规推进剂，如氯氟烃和挥发性未取代的烃(如丁烷或丙烷)。
经皮贴剂具有向体内提供本发明的化合物的受控递送的额外优点。此类剂型可通过将活性化合物溶解或分散于适当的介质中来制备。还可使用吸收增强剂来增加穿过皮肤的化合物的通量。可通过提供速率控制膜或将化合物分散于聚合物基质或凝胶中来控制这种通量的速率。
眼用制剂、眼软膏剂、粉末、溶液等也被考虑为在本发明的范围内。示例性眼用制剂描述于美国公布号2005/0080056、2005/0059744、2005/0031697和2005/004074以及美国专利号6,583,124中，其内容以引用的方式并入本文。如果需要，液体眼用制剂具有类似于泪液、房水或玻璃体液的性质或与此类流体相容。优选的施用途径是局部施用(例如，局部施用，如滴眼剂或通过植入物施用)。
如本文所用的短语“胃肠外施用”和“肠胃外地施用”意指除了肠内施用和局部施用以外的、通常通过注射进行的施用模式，并且包括但不限于静脉内、肌内、动脉内、鞘内、囊内、眼眶内、心内、真皮内、腹膜内、经气管、皮下、表皮下、关节内、囊下、蛛网膜下、脊柱内以及胸骨内注射和输注。适合于胃肠外施用的药物组合物包含一种或多种活性化合物与一种或多种药学上可接受的无菌等渗水性溶液或非水溶液、分散液、悬浮液或乳液或者可在临使用前复原成无菌可注射溶液或分散液的无菌粉末的组合，所述组合可含有抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂、使制剂与预期接受者的血液等渗的溶质，或悬浮剂或增稠剂。
可用于本发明的药物组合物中的合适水性和非水性载体的实例包括水、乙醇、多元醇(如甘油、丙二醇、聚乙二醇等)及其合适的混合物、植物油(如橄榄油)和可注射有机酯(如油酸乙酯)。适当流动性可例如通过使用包衣材料如卵磷脂、在分散液的情况下通过维持所要求的粒度、以及通过使用表面活性剂来维持。
这些组合物还可含有佐剂，如防腐剂、湿润剂、乳化剂和分散剂。可通过包含各种抗菌剂和抗真菌剂例如对羟基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚山梨酸等来确保防止微生物的作用。还可合乎需要的是在组合物中包括等渗剂，如糖、氯化钠等。另外，可通过包含延迟吸收的剂如单硬脂酸铝和明胶来引起可注射药物形式的延长吸收。
在一些情况下，为了延长药物的作用，希望减缓皮下注射或肌内注射的药物的吸收。这可通过使用具有低水溶性的结晶或非晶材料的液体悬浮液来实现。于是药物的吸收速率取决于其溶解速率，而溶解速率进而可取决于晶体大小和结晶形式。或者，通过将药物溶解或悬浮于油媒介物中来实现胃肠外施用的药物形式的延迟吸收。
可注射储库形式是通过在诸如聚丙交酯-聚乙交酯等生物可降解聚合物中形成主题化合物的微胶囊化基质来制备。取决于药物与聚合物的比率以及所使用的特定聚合物的性质，可对药物释放的速率进行控制。其它可生物降解的聚合物的实例包括聚(原酸酯)和聚(酸酐)。还通过将药物包埋在与身体组织相容的脂质体或微乳剂中来制备储库可注射制剂。
为了在本发明的方法中使用，活性化合物可本身或作为药物组合物给予，所述药物组合物含有例如与药学上可接受的载体组合的0.1％至99.5％、更优选0.5％至90％的活性成分。
引入的方法也可由可再充电或生物可降解的装置提供。各种缓释聚合物装置近年来已经开发并在体内针对药物(包括蛋白质生物药物)的控制递送进行测试。包括生物可降解和不可降解聚合物两者的各种生物相容性聚合物(包括水凝胶)可用于形成用于在特定靶位点持续释放化合物的植入物。
药物组合物中活性成分的实际剂量水平可改变以便对于特定患者、组合物和施用模式获得可有效实现所需治疗应答而对患者无毒的活性成分的量。
所选择的剂量水平将取决于多种因素，包括所采用的特定化合物或化合物的组合或其酯、盐或酰胺的活性、施用途径、施用时间、所采用的特定化合物的排泄速率、治疗持续时间、与所采用的特定化合物组合使用的其它药物、化合物和/或材料、所治疗患者的年龄、性别、体重、病状、一般健康状况和先前病史、以及医学领域中熟知的类似因素。
“治疗有效量”是指化合物的足以引发所需治疗作用的浓度。
通常，在本发明的组合物和方法中使用的活性化合物的合适每日剂量将是有效产生治疗作用的最低剂量的化合物的所述量。这种有效剂量通常将取决于上述因素。
如果需要，活性化合物的有效每日剂量可任选地以单位剂型以在全天内的适当时间间隔分开施用的一个、两个、三个、四个、五个、六个或更多个亚剂量施用。在本发明的优选实施方案中，活性化合物可在其施用当天每日一次或两次施用。
在某些实施方案中，本发明的方法可单独使用，或者所施用的化合物可与另一种类型的治疗剂联合使用。
本发明包括本发明化合物的药学上可接受的盐在本发明的组合物和方法中的用途。在某些实施方案中，所考虑的本发明的盐包括但不限于烷基、二烷基、三烷基或四烷基铵盐。在某些实施方案中，所考虑的本发明的盐包括但不限于L-精氨酸、苯乙苄胺、苯乍生、甜菜碱、氢氧化钙、胆碱、丹醇、二乙醇胺、二乙胺、2-(二乙基氨基)乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-甲基葡糖胺、海巴明(hydrabamine)、1H-咪唑、锂、L-赖氨酸、镁、4-(2-羟基乙基)吗啉、哌嗪、钾、1-(2-羟基乙基)吡咯烷、钠、三乙醇胺、氨丁三醇以及锌盐。在某些实施方案中，所考虑的本发明的盐包括但不限于Na、Ca、K、Mg、Zn或其它金属盐。在某些实施方案中，所考虑的本发明的盐包括但不限于1-羟基-2-萘甲酸、2,2-二氯乙酸、2-羟基乙磺酸、2-氧代戊二酸、4-乙酰胺基苯甲酸、4-氨基水杨酸、乙酸、己二酸、L-抗坏血酸、L-天冬氨酸、苯磺酸、苯甲酸、(+)-樟脑酸、(+)-樟脑-10-磺酸、癸酸(capric acid/decanoic acid)、己酸(caproicacid/hexanoic acid)、辛酸(caprylic acid/octanoic acid)、碳酸、肉桂酸、柠檬酸、环己氨磺酸(cyclamic acid)、十二烷基硫酸、乙烷-1,2-二磺酸、乙磺酸、甲酸、富马酸、半乳糖二酸、龙胆酸、D-葡庚糖酸、D-葡萄糖酸、D-葡糖醛酸、谷氨酸、戊二酸、甘油磷酸、乙醇酸、马尿酸、氢溴酸、盐酸、异丁酸、乳酸、乳糖酸、月桂酸、马来酸、L-苹果酸、丙二酸、扁桃酸、甲磺酸、萘-1,5-二磺酸、萘-2-磺酸、烟酸、硝酸、油酸、草酸、棕榈酸、双羟萘酸、磷酸、丙酸、L-焦谷氨酸、水杨酸、癸二酸、硬脂酸、琥珀酸、硫酸、L-酒石酸、硫氰酸、对甲苯磺酸、三氟乙酸以及十一碳烯酸盐。
药学上可接受的酸加成盐也可作为如与水、甲醇、乙醇、二甲基甲酰胺等的各种溶剂合物存在。还可制备此类溶剂合物的混合物。此类溶剂合物的来源可以是来自结晶溶剂，其是溶剂制备或结晶中所固有的或偶发于这种溶剂。
润湿剂、乳化剂和润滑剂(如月桂基硫酸钠和硬脂酸镁)以及着色剂、释放剂、包衣剂、甜味剂、调味剂和芳香剂、防腐剂和抗氧化剂也可存在于所述组合物中。
药学上可接受的抗氧化剂的实例包括：(1)水溶性抗氧化剂，如抗坏血酸、盐酸半胱氨酸、硫酸氢钠、偏亚硫酸氢钠、亚硫酸钠等；(2)油溶性抗氧化剂，如棕榈酸抗坏血酸酯、丁羟茴醚(BHA)、丁羟甲苯(BHT)、卵磷脂、没食子酸丙酯、α-生育酚等；以及(3)金属螯合剂，如柠檬酸、乙二胺四乙酸(EDTA)、山梨糖醇、酒石酸、磷酸等。
实施例
通过参考以下实施例将更容易理解现已总体上进行描述的本发明，所述实施例被包括仅出于说明本发明的某些方面和实施方案的目的并且不意图限制本发明。
实施例1：临床研究
招募已接受了不超过一种针对晚期疾病的化疗方案并且在新辅助、辅助或转移性治疗中已接受了紫杉烷(并且在指示的情况下，必须在有或无CDK 4/6抑制剂的情况下接受内分泌疗法)的患有HER2阴性、HR阳性MBC的患者并将所述患者随机分到两个治疗组中的一个中。
在21天周期的第1天用27mg/m2的替司他赛并且在21天周期的第1天至第14天用1,650mg/m2的卡培他滨(每日两次825mg/m2)治疗组1中的患者。治疗持续21天周期，直到疾病进展或在患者中观察到不可接受的毒性。
在21天周期的第1天至第14天，用2,500mg/m2的卡培他滨(每日两次1,250mg/m2)治疗组2中的患者。治疗持续21天周期，直到疾病进展或在患者中观察到不可接受的毒性。
所述研究的主要终点是如由独立审查委员会裁定的无进展存活期。次要终点包括总体存活期、客观应答率、疾病控制率和患者报告的结局。
实施例2：临床研究
招募已接受了不超过一种针对晚期疾病的化疗方案并且在新辅助或辅助治疗中已接受了紫杉烷(并且在指示的情况下，必须在有或无CDK4/6抑制剂的情况下接受内分泌疗法)的患有HER2阴性、HR阳性MBC的患者并将所述患者随机分到两个治疗组中的一个中。
组1中的患者处于21天周期。在所述周期的第1天施用27mg/m2的替司他赛。每天(例如，每24小时时间段)以分次剂量(每剂量825mg/m2)施用1,650mg/m2，其中在第1天的晚上施用第一825mg/m2剂量，并且在第15天的早上施用最后一剂。治疗持续21天周期，直到疾病进展或在患者中观察到不可接受的毒性。
每天(例如，每24小时时期)以分次剂量(每剂量1,250mg/m2)用2,500mg/m2的卡培他滨治疗组2中的患者，其中在第1天的晚上施用第一1,250mg/m2剂量，并且在21天周期的第15天的早上施用最后一剂。治疗持续21天周期，直到疾病进展或在患者中观察到不可接受的毒性。
所述研究的主要终点是如由独立审查委员会裁定的无进展存活期。次要终点包括总体存活期、客观应答率、疾病控制率和患者报告的结局。
以引用的方式并入
本文提及的所有公布和专利都特此以引用的方式整体并入，如同明确且单独地指明每个单独的公布或专利以引用的方式并入。在冲突的情况下，将以本申请(包括本文的任何定义)为准。
等效方案
本领域技术人员仅仅使用常规试验将认识到或者能够确定本文所描述的化合物及其使用方法的许多等效方案。此类等效方案被认为在本发明的范围内并且由以下权利要求书涵盖。本领域技术人员还将认识到本文所述的实施方案的所有组合均在本发明的范围内。

Claims (32)

1.一种治疗人患者的癌症的方法，所述方法包括：
在21天周期的第1天施用替司他赛；以及
在所述21天周期的第1天至第14天每日施用卡培他滨。
2.一种治疗人患者的癌症的方法，所述方法包括：
在21天周期的第1天施用替司他赛；以及
从所述21天周期的第1天开始，以每日两次的间隔施用28剂的卡培他滨。
3.如权利要求2所述的方法，其中每个周期包括在所述21天周期的第1天施用第一剂的卡培他滨和在所述21天周期的第15天施用最终的第28剂。
4.如权利要求1-3中任一项所述的方法，所述方法包括重复所述21天周期至少一次。
5.如权利要求1-3中任一项所述的方法，所述方法包括重复所述21天周期直到所述癌症进展或直到观察到不可接受的毒性。
6.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中施用替司他赛包括在所述21天周期的第1天施用18-31mg/m2的替司他赛。
7.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中施用替司他赛包括在所述21天周期的第1天施用27mg/m2的替司他赛。
8.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中施用卡培他滨包括在所述21天周期的第1天至第14天每日两次施用卡培他滨。
9.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中施用卡培他滨包括在所述21天周期的第1天至第14天施用300-2,000mg/m2的卡培他滨。
10.如权利要求1-9中任一项所述的方法，其中施用卡培他滨包括在所述21天周期的第1天至第14天施用1,650mg/m2的卡培他滨。
11.如权利要求10所述的方法，其中施用卡培他滨包括在所述21天周期的第1天至第14天每日两次施用825mg/m2的卡培他滨。
12.如权利要求1-9中任一项所述的方法，其中施用卡培他滨包括在所述21天周期的第1天至第14天施用1,750mg/m2的卡培他滨。
13.如权利要求12所述的方法，其中施用卡培他滨包括在所述21天周期的第1天至第14天每日两次施用875mg/m2的卡培他滨。
14.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中施用卡培他滨包括以每日两次的间隔施用28剂的150-1,000mg/m2卡培他滨。
15.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中施用卡培他滨包括以所述21天周期的第1天的所述第一剂开始且以所述21天周期的第15天的所述第28剂结束以每日两次的间隔施用28剂的150-1,000mg/m2的卡培他滨。
16.如权利要求14或15所述的方法，其中施用卡培他滨包括以每日两次的间隔施用28剂的825mg/m2卡培他滨。
17.如权利要求16所述的方法，其中施用卡培他滨包括以所述21天周期的第1天的所述第一剂开始且以所述21天周期的第15天的所述第28剂结束以每日两次的间隔施用28剂的825mg/m2的卡培他滨。
18.如权利要求14或15所述的方法，其中施用卡培他滨包括以每日两次的间隔施用28剂的875mg/m2卡培他滨。
19.如权利要求18所述的方法，其中施用卡培他滨包括以所述21天周期的第1天的所述第一剂开始且以所述21天周期的第15天的所述第28剂结束以每日两次的间隔施用28剂的875mg/m2的卡培他滨。
20.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述患者先前已用紫杉烷进行治疗。
21.如权利要求20所述的方法，其中所述患者先前已在新辅助或辅助治疗中用紫杉烷进行治疗。
22.如权利要求20或21所述的方法，其中所述紫衫烷是紫杉醇、多西他赛或白蛋白结合型紫杉醇。
23.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述癌症是乳腺癌。
24.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述癌症是局部晚期或转移性乳腺癌。
25.如权利要求24所述的方法，其中所述癌症是局部晚期乳腺癌。
26.如权利要求24所述的方法，其中所述癌症是转移性乳腺癌。
27.如权利要求23-26中任一项所述的方法，其中所述乳腺癌呈激素受体阳性。
28.如权利要求23-27中任一项所述的方法，其中所述患者先前已接受内分泌疗法。
29.如权利要求23-28中任一项所述的方法，其中所述乳腺癌呈雌激素受体阳性。
30.如权利要求23-29中任一项所述的方法，其中所述乳腺癌呈孕酮受体阳性。
31.如权利要求23-30中任一项所述的方法，其中所述乳腺癌呈HER2阴性。
32.如权利要求23-30中任一项所述的方法，其中所述乳腺癌呈激素受体阳性和HER2阴性。
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