TW201902473A - 替司他賽（ｔｅｓｅｔａｘｅｌ）及卡培他濱（ｃａｐｅｃｉｔａｂｉｎｅ）之給藥方案 - Google Patents

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Abstract

本發明提供用於治療患有癌症，諸如轉移性乳癌之患者的方法，該等方法包含向該患者投與替司他賽及卡培他濱。

Description

替司他賽（ＴＥＳＥＴＡＸＥＬ）及卡培他濱 （ＣＡＰＥＣＩＴＡＢＩＮＥ）之給藥方案
乳癌為全世界女性之最常見癌症，每年診斷估計170萬例新病例。在歐洲，每年診斷估計512,000例新病例且大約149,000名女性將死於該疾病，使得其為女性癌症死亡的主要原因。在美國(U.S.)，每年診斷估計269,000例新病例且大約41,000名女性將死於該疾病，使得其為女性癌症死亡的第二主要原因。
乳癌典型地基於腫瘤之大小分期(0-IV期)，腫瘤是否為創傷性，癌症是否處於淋巴結中，且癌症是否已擴散(轉移)至乳房以外的身體之其他部位。對於患有局部晚期或轉移性乳癌(MBC)之女性之預後仍然不佳；轉移性疾病之5年存活率為約22%，使得此成為持續、高度未得到滿足的醫療領域。
乳癌為包含數種分子亞型之異質性疾病，通常基於受體狀態分組為臨床亞型。標準臨床實踐中評定之受體包括雌激素受體(ER)及孕酮受體(PR)，其統稱為荷爾蒙受體(HR)及人類表皮生長因子受體2 (HER2)。乳癌通常藉由此等受體之存在或缺失分類。最常見形式之乳癌為HER2陰性及HR陽性，佔新診斷病例之大約60-75%。HER2陽性乳癌及缺乏全部3個受體之三陰性乳癌(TNBC)通常較少，分別佔乳癌之大約10-25%及10-20%。
在一些態樣中，本發明提供一種治療人類患者之癌症的方法，該方法包含：在21天週期之第1天向人類患者投與27 mg/m2 替司他賽(tesetaxel)；且在21天週期之第1-14天每天(較佳地劃分為每天兩劑)向人類患者投與1,650 mg/m2 卡培他濱(capecitabine)。
相關申請 本申請案主張2017年6月2日申請之美國臨時專利申請案第62/514,483號的權益。本申請案之內容在此以全文引用之方式併入。
在一些態樣中，本發明提供一種治療人類患者之癌症的方法，該方法包含：在21天週期之第1天投與替司他賽(例如，18-31 mg/m2 替司他賽)；以及在21天週期之第1天開始以每天兩次間隔投與28劑卡培他濱(例如，825 mg/m2 卡培他濱)。在一些實施例中，在21天週期之第1天投與27 mg/m2 替司他賽。在一些實施例中，以每天兩次間隔投與之每劑卡培他濱為875 mg/m2 。在一些實施例中，以每天兩次間隔投與之每劑卡培他濱為150-1,000 mg/m2 。在一些此類實施例中，以每天兩次間隔投與之每劑卡培他濱為300-1,000 mg/m2 、450-1,000 mg/m2 、600-1,000 mg/m2 、750-1,000 mg/m2 或750-900 mg/m2 。
在一些態樣中，本發明提供一種治療人類患者之癌症的方法，該方法包含：在21天週期之第1天投與替司他賽(例如，18-31 mg/m2 替司他賽)；且在21天週期之第1-14天每天投與卡培他濱(例如，1,650 mg/m2 卡培他濱)。在一些實施例中，在21天週期之第1天投與27 mg/m2 替司他賽。在一些實施例中，在21天週期之第1-14天投與1,750 mg/m2 卡培他濱。在一些實施例中，在21天週期之第1-14天投與300-2,000 mg/m2 卡培他濱。在一些此類實施例中，在21天週期之第1-14天投與600-2,000 mg/m2 、900-2,000 mg/m2 、1,200-2,000 mg/m2 、1,500-2,000 mg/m2 或1,500-1,800 mg/m2 卡培他濱。
在一些態樣中，本發明提供一種治療人類患者之癌症的方法，該方法包含：在21天週期之第1天投與替司他賽(例如，18-31 mg/m2 替司他賽)；且以每天兩次間隔投與卡培他濱(例如，825 mg/m2 卡培他濱)在21天週期之第1天以第一劑開始(例如，在晚上)且在21天週期之第15天以第28劑結束(例如，在早上)。在一些實施例中，在21天週期之第1天投與27 mg/m2 替司他賽。在一些實施例中，以每天兩次間隔投與825 mg/m2 卡培他濱，在21天週期之第1天以第一劑開始且在21天週期之第15天以第28劑結束。在一些實施例中，以每天兩次間隔投與875 mg/m2 卡培他濱，在21天週期之第1天以第一劑開始且在21天週期之第15天以第28劑結束。在一些實施例中，以每天兩次間隔投與150-1,000 mg/m2 卡培他濱，在21天週期之第1天以第一劑開始且在21天週期之第15天以第28劑結束。在一些此類實施例中，以每天兩次間隔投與300-1,000 mg/m2 、450-1,000 mg/m2 、600-1,000 mg/m2 、750-1,000 mg/m2 或750-900 mg/m2 卡培他濱，在21天週期之第1天以第一劑開始且在21天週期之第15天以第28劑結束。
在較佳實施例中，卡培他濱之每日劑量在給藥當日劃分為兩劑。因此，在一些實施例中，投與卡培他濱包含在21天週期之第1-14天每天兩次投與卡培他濱(例如，在21天週期之第1-14天每天兩次投與卡培他濱825 mg/m2 或在21天週期之第1-14天每天兩次投與卡培他濱875 mg/m2 )。在某些實施例中，每天兩次給藥或以每天兩次間隔給藥之療程可在日曆日之中間開始或結束，使得僅一個劑量療程之第一日曆日及/或療程之最後一個日曆日投與。在其中使用每天兩次給藥或以每天兩次間隔給藥的某些實施例中，僅一個劑量給藥之第一日曆日投與，例如在晚上。在某些此類實施例中，僅一個劑量在給藥之最後一個日曆日投與(對於28劑療程，將為週期之第15日曆日)，例如在早上。
在一些實施例中，將21天週期重複一或多次，使得投與21天週期2、3、4、5或更多次。根據此等實施例，在21天週期之每一迭代內，在第1天投與替司他賽且在第1-14天投與卡培他濱，如本文中所描述。可替代地，在21天週期之每一迭代內，可在第1天投與替司他賽且卡培他濱可作為28劑卡培他濱(例如，825 mg/m2 卡培他濱)在21天週期之第1天以每天兩次間隔開始投與。在一些實施例中，重複21天週期直至癌症發展或直至觀察到不可接受之毒性。
在一些實施例中，向已預先經紫杉烷(taxane) (例如，太平洋紫杉醇(paclitaxel)、多烯紫杉醇(docetaxel)或白蛋白結合型太平洋紫杉醇(nab-paclitaxel)治療之患者投與本文中所描述之結合療法。在某些較佳實施例中，向已預先經含紫杉烷之新佐劑或佐劑設置治療之患者投與本文中所描述之結合療法。在某些實施例中，患者之癌症對紫杉烷具有抗性(例如，該癌症用至少一種紫杉烷治療具有抗性)。在某些實施例中，在停止先前的紫杉烷療法後不到六個月，癌症復發。在某些實施例中，在停止先前紫杉烷療法後六至十二個月，癌症復發。在某些實施例中，在停止先前的紫杉烷療法後十二個月或多於十二個月，癌症復發。
在一些實施例中，癌症為乳癌，諸如MBC。在一些實施例中，乳癌為局部晚期乳癌。在一些實施例中，乳癌為轉移性乳癌。在一些實施例中，乳癌為HR陽性的，諸如ER陽性或PR陽性。在一些實施例中，患者已預先接受內分泌療法。在一些實施例中，乳癌為HER2-陰性的。在一些實施例中，乳癌為HR陽性的及HER2-陰性的。
已發現替司他賽及卡培他濱可有效用於結合療法中，如本文中所描述。當如此使用時，該組合可提供比僅卡培他濱更大的功效。舉例而言，本文所揭示之方法可產生較長無進展存活期、較長存活期、更大治療反應、較長反應持續時間及/或較好疾病控制。在一些實施例中，組合至少如僅投與卡培他濱一樣有效(例如，以每天2,500 mg/m2 或2,000 mg/m2 之劑量持續21天週期之14個連續日)，但具有可更耐受安全分佈。患者更可能繼續使用可更耐受治療方案(諸如本文所揭示之彼等治療方案)，且因此可更可能有效。
定義 如本文中所使用，「預防」病症或病況之治療劑係指在統計樣本中，相對於未經治療之對照樣本，減少病症或病況在經治療樣本中之發生率，或相對於未經治療之對照樣本，延緩病症或病況之一或多種症狀之發作或降低該病症或病狀之一或多種症狀之嚴重程度的化合物。因此，預防癌症包括例如相對於未經治療之對照群體，減少接受防治性治療之患者群體之可偵測癌性生長之數目；及/或相對於未經治療之對照群體，延遲經治療之群體之可偵測癌性生長之出現(例如，達統計學上及/或臨床上顯著量)。
術語「治療」包括預防性及/或治療性治療。術語「預防性或治療性」治療為此項技術中公認的且包括向宿主投與目標組合物中之一或多者。若在臨床表現非所要病況(例如，宿主動物之疾病或其他非所要狀態)之前投與，則治療為預防性的(亦即，其保護宿主免受抵抗非所要病況)，然而，若在表現非所要病況之後投與，則治療為治療性的(亦即，其意欲減輕、改善或穩定現有非所要病況或其副作用)。
片語「結合投與(conjoint administration/administered conjointly)」係指兩種或多於兩種不同治療性化合物的任何形式之投與，使得投與第二化合物，同時預先投與之治療性化合物在體內仍有效(例如，兩種化合物在患者體內同時有效，其可包括兩種化合物之協同效應)。舉例而言，可以相同調配物或以單獨調配物同時(亦即在基本上同一時間)或依序(亦即首先投與一種化合物且稍後投與另一種化合物)投與不同的治療性化合物。在某些實施例中，不同治療化合物彼此可在一小時、12小時、24小時、36小時、48小時、72小時或一週內投與。因此，接受此類治療之個體可受益於不同治療性化合物的組合作用。
術語「前藥」意欲涵蓋在生理條件下轉化為本發明之治療活性劑的化合物。製備前藥之通用方法係包括一或多個在生理學條件下水解產生所要分子的所選部分。在其他實施例中，前藥藉由宿主動物之酶活性轉化。舉例而言，酯或碳酸酯(例如，醇或羧酸之酯或碳酸酯)為本發明之較佳前藥。在某些實施例中，以上呈現之調配物中的本發明之化合物中之一些或全部可經對應適合前藥置換(例如，其中母化合物中之羥基呈現為酯或碳酸酯或母化合物中存在之甲酸呈現為酯)。
替司他賽為具有以下結構之紫杉烷：。
替司他賽及其製備描述於美國專利第6,677,456號中，其以全文引用之方式併入本文中。替司他賽之各種晶體形式描述於美國專利第7,410,980號中，其在此以全文引用之方式併入。
醫藥組合物 本發明之組合物及方法可用於治療有需要之個體。在某些實施例中，個體為人類。當投與時，組合物或化合物較佳地作為包含例如本發明之化合物及醫藥學上可接受之載劑的醫藥組合物投與。醫藥學上可接受之載劑為此項技術中熟知的，且包括例如水溶液(諸如水或生理學緩衝鹽水)，或其他溶劑或媒劑，諸如二醇、丙三醇、油(諸如橄欖油)或可注射有機酯。在一較佳實施例中，當此類醫藥組合物用於人類投藥、尤其用於侵入性投藥途徑(亦即避開經由上皮障壁傳輸或擴散之途徑，諸如注射或植入)時，水溶液無熱原質，或基本上無熱原質。可選擇賦形劑(例如)以實現藥劑之延遲釋放或選擇性靶向一或多種細胞、組織或器官。醫藥組合物可為單位劑型，諸如錠劑、膠囊(包括分散型膠囊及明膠膠囊)、顆粒、復原用凍乾物、粉末、溶液、糖漿、栓劑、注射劑或其類似物。組合物亦可存在於經皮遞送系統(例如，皮膚貼片)中。組合物亦可存在於適用於局部投與之溶液(諸如滴眼劑)中。
醫藥學上可接受之載劑可含有生理學上可接受之藥劑，其用於(例如)穩定化合物(諸如本發明之化合物)、提高其溶解性或提高其吸收。此類生理學上可接受之藥劑包括例如碳水化合物，諸如葡萄糖、蔗糖或聚葡萄糖；抗氧化劑，諸如抗壞血酸或麩胱甘肽；螯合劑，低分子量蛋白質或其他穩定劑或賦形劑。醫藥學上可接受之載劑(包括生理學上可接受之藥劑)的選擇例如視組合物之投與途徑而定。製劑或醫藥組合物可為自乳化藥物遞送系統或自微乳化藥物遞送系統。醫藥組合物(製劑)亦可為脂質體或其他聚合物基質，其中可併入(例如)本發明之化合物。脂質體(例如，其包含磷脂或其他脂質)為生理學上可接受且可代謝之無毒載劑，其可相對簡單地製備及投與。
片語「醫藥學上可接受」在本文中用於指在合理醫學判斷範疇內，適用於與人類及動物之組織接觸而無過度毒性、刺激、過敏反應或其他問題或併發症、與合理益處-風險比相稱的化合物、材料、組合物及/或劑型。
如本文中所使用，片語「醫藥學上可接受之載劑」意謂醫藥學上可接受之材料、組合物或媒劑，諸如液體或固體填充劑、稀釋劑、賦形劑、溶劑或囊封材料。各載劑在與調配物之其他成分相容且對患者無害的意義上必須為「可接受的」。可充當醫藥學上可接受之載劑的材料之一些實例包括：(1)糖，諸如乳糖、葡糖及蔗糖；(2)澱粉，諸如玉米澱粉及馬鈴薯澱粉；(3)纖維素及其衍生物，諸如羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素及乙酸纖維素；(4)粉末狀黃蓍膠；(5)麥芽；(6)明膠；(7)滑石；(8)賦形劑，諸如可可豆油及栓劑蠟；(9)油劑，諸如花生油、棉籽油、紅花油、芝麻油、橄欖油、玉米油及大豆油；(10)二醇，諸如丙二醇；(11)多元醇，諸如丙三醇、山梨醇、甘露醇及聚乙二醇；(12)酯類，諸如油酸乙酯及月桂酸乙酯；(13)瓊脂；(14)緩衝劑，諸如氫氧化鎂及氫氧化鋁；(15)褐藻酸；(16)無熱原質水；(17)等張鹽水；(18)林格氏溶液(Ringer's solution)；(19)乙醇；(20)磷酸鹽緩衝溶液；以及(21)醫藥調配物中採用之其他無毒性相容物質。
醫藥組合物(製劑)可藉由包括例如以下多種投藥途徑中之任一者投與至個體：經口(例如，呈水性或非水性溶液或懸浮液中之大劑量藥液、錠劑、膠囊[包括分散型膠囊及明膠膠囊]、大丸劑、粉末、顆粒、用於施用於舌頭之糊劑形式)；經由口腔黏膜吸收(例如，舌下)；經肛門、經直腸或經陰道(例如，呈子宮托(pessary)、乳膏或泡沫形式）；非經腸(包括例如作為無菌溶液或懸浮液肌肉內、靜脈內、皮下或鞘內投藥)；經鼻；腹膜內；皮下；經皮(例如，呈施用於皮膚之貼片形式)；及局部(例如，呈施用於皮膚之乳膏、軟膏或噴霧形式或呈滴眼劑形式)。化合物亦可經調配以進行吸入。在某些實施例中，化合物可簡單地溶解或懸浮於無菌水中。合適投與途徑及適用於其之組合物的細節可見於例如美國專利第6,110,973號、第5,763,493號、第5,731,000號、第5,541,231號、第5,427,798號、第5,358,970號及第4,172,896號中，以及所其中所引用之專利中。
調配物宜可以單位劑型呈現且可藉由藥劑學技術中熟知之任何方法製備。可與載劑材料組合以產生單一劑型的活性成分之量將視所治療宿主及特定投藥模式而定。可與載劑材料組合以製造單一劑型的活性成分之量一般將為產生治療作用之化合物的量。一般而言，通常按100%計，此量將範圍介於約1%至約99%活性成分，較佳約5%至約70%，最佳約10%至約30%。
製備此等調配物或組合物之方法包括使活性化合物(諸如本發明之化合物)與載劑及(視情況)一或多種附屬成分締合之步驟。一般而言，藉由將本發明化合物與液體載劑或細粉狀固體載劑或兩者均勻且緊密合併且接著必要時使產物成形來製備調配物。
適用於經口投藥之本發明之調配物可呈膠囊(包括分散型膠囊及明膠膠囊)、扁囊劑、丸劑、錠劑、口含錠(使用調味基礎，通常為蔗糖及阿拉伯膠或黃蓍膠)、凍乾物、粉末、顆粒之形式，或呈水性或非水性液體中之溶液或懸浮液的形式，或呈水包油或油包水液體乳液的形式，或呈酏劑或糖漿的形式，或呈片劑(使用惰性基質，諸如明膠及丙三醇，或蔗糖及阿拉伯膠)的形式及/或呈口腔洗滌及其類似形式，每一者含有作為活性成分之預定量的本發明之化合物。組合物或化合物亦可以藥團、舐劑或糊劑之形式投與。
為製備用於經口投與之固體劑型(膠囊[包括分散型膠囊及明膠膠囊]、錠劑、丸劑、糖衣藥丸、粉末、顆粒及其類似形式)，活性成分與一或多種醫藥學上可接受之載劑(諸如檸檬酸鈉或磷酸二鈣)，及/或以下中之任一者混合：(1)填充劑或增量劑，諸如澱粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇及/或矽酸；(2)黏合劑，諸如羧基甲基纖維素、海藻酸鹽、明膠、聚乙烯吡咯啶酮、蔗糖及/或阿拉伯膠；(3)保濕劑，諸如丙三醇；(4)崩解劑，諸如瓊脂-瓊脂、碳酸鈣、馬鈴薯或木薯澱粉、海藻酸、某些矽酸鹽及碳酸鈉；(5)溶液阻滯劑，諸如石蠟；(6)吸收加速劑，諸如四級銨化合物；(7)濕潤劑，諸如鯨蠟醇及丙三醇單硬脂酸酯；(8)吸附劑，諸如高嶺土及膨潤土；(9)潤滑劑，諸如滑石、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、固體聚乙二醇、月桂基硫酸鈉及其混合物；(10)複合劑，諸如經改質及未經改質之環糊精；以及(11)著色劑。在膠囊(包括分散型膠囊及明膠膠囊)、錠劑及丸劑之情況下，醫藥組合物亦可包含緩衝劑。亦可使用諸如乳糖(lactose/milk sugar)以及高分子量聚乙二醇及其類似物的賦形劑將類似類型之固體組合物用作軟填充及硬填充明膠膠囊中之填充劑。
錠劑可藉由視情況與一或多種附屬成分一起壓縮或成型來製造。可使用結合劑(例如，明膠或羥丙基甲基纖維素)、潤滑劑、惰性稀釋劑、防腐劑、崩解劑(例如，羥基乙酸澱粉鈉或交聯羧甲基纖維素鈉)、界面活性劑或分散劑來製備壓縮錠劑。成型錠劑可藉由使經惰性液體稀釋劑濕潤之粉末狀化合物之混合物在適合機器中成型來製造。
醫藥組合物之錠劑及其他固體劑型(諸如糖衣藥丸、膠囊(包括分散型膠囊及明膠膠囊)、丸劑及顆粒)可視情況刻痕或使用塗層及外殼(諸如腸溶衣及醫藥調配技術中熟知的其他塗層)製備。其亦可使用例如呈不同比例之羥丙基甲基纖維素以提供所要釋放特徵、其他聚合物基質、脂質體及/或微球體來調配以便提供其中活性成分之緩慢或控制釋放。其可藉由(例如)經由細菌截留過濾器過濾，或藉由併入呈臨用前可溶解於無菌水或一些其他無菌可注射介質中之無菌固體組合物形式之滅菌劑來滅菌。此等組合物亦可視情況含有遮光劑且可為視情況以延遲方式僅僅或較佳將活性成分釋放於胃腸道之某一部分中之組合物。可使用之包埋組合物之實例包括聚合物質及蠟。活性成分亦可適當時與一或多種上述賦形劑一起呈微囊封形式。
適用於經口投與之液體劑型包括醫藥學上可接受之乳液、用於復原之凍乾物、微乳液、溶液、懸浮液、糖漿以及酏劑。除了活性成分之外，液體劑型可含有此項技術中常用之惰性稀釋劑，諸如水或其他溶劑、環糊精及其衍生物、助溶劑及乳化劑，諸如乙醇、異丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苯甲酯、丙二醇、1,3-丁二醇、油(特定言之，棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄欖油、蓖麻油及芝麻油)、丙三醇、四氫呋喃醇、聚乙二醇以及脫水山梨糖醇的脂肪酸酯，以及其混合物。
除惰性稀釋劑之外，經口組成物亦可包括佐劑，諸如濕潤劑、乳化劑及懸浮劑、甜味劑、調味劑、著色劑、芳香劑及防腐劑。
除活性化合物之外，懸浮液可含有懸浮劑，例如乙氧基化異硬脂醇、聚氧化乙烯山梨糖醇及脫水山梨糖醇酯、微晶纖維素、偏氫氧化鋁、膨潤土、瓊脂-瓊脂及黃蓍膠及其混合物。
用於經直腸、經陰道或經尿道投與之醫藥組合物的調配物可以栓劑形式呈現，其可藉由將一或多種活性化合物與一或多種包含例如可可脂、聚乙二醇、栓劑蠟或水楊酸酯之適合無刺激性賦形劑或載劑混合來製備，且其在室溫下為固體，但在體溫下為液體，且因此熔融於直腸或陰道腔中且釋放活性化合物。
用於投與至口腔之醫藥組合物之調配物可以漱口劑或經口噴霧或經口軟膏形式呈現。
可替代地或另外，組合物可經調配經由導管、支架、導線或其他管腔內裝置遞送。經由此類裝置遞送可尤其適於遞送至膀胱、尿道、尿管、直腸或腸。
適於陰道投與之調配物亦包括含有諸如此項技術中已知為適當之載劑的子宮托、棉塞、乳膏、凝膠、糊劑、泡沫或噴霧調配物。
用於局部或經皮投與之劑型包括粉末、噴霧、軟膏、糊劑、乳膏、洗劑、凝膠、溶液、貼片及吸入劑。活性化合物可在無菌條件下與醫藥學上可接受之載劑及可能需要之任何防腐劑、緩衝劑或推進劑混合。
除活性化合物之外，軟膏、糊劑、乳膏及凝膠亦可含有賦形劑，諸如動物及植物脂肪、油、蠟、石蠟、澱粉、黃蓍膠、纖維素衍生物、聚乙二醇、聚矽氧、膨潤土、矽酸、滑石及氧化鋅或其混合物。
除活性化合物之外，粉末及噴霧可含有賦形劑，諸如乳糖、滑石、矽酸、氫氧化鋁、矽酸鈣及聚醯胺粉末或此等物質之混合物。噴霧可另外含有習用推進劑，諸如氯氟烴及揮發性未經取代之烴，諸如丁烷及丙烷。
經皮貼片具有提供控制本發明化合物向身體之遞送的額外優勢。可藉由將活性化合物溶解或分散於適當介質中來製造此類劑型。亦可使用吸收增進劑來增加化合物通過皮膚之通量。此流動之速率可藉由提供速率控制膜或使化合物分散於聚合物基質或凝膠中來控制。
眼用調配物、眼膏、粉末、溶液及其類似物亦涵蓋於本發明之範疇內。例示性眼用調配物描述於美國公開案第2005/0080056號、第2005/0059744號、第2005/0031697號及第2005/004074號以及美國專利第6,583,124號中，其內容以引用之方式併入本文中。必要時，液體眼用調配物具有類似於淚液、水性液或玻璃液之特性或與此類流體相容。較佳投與路徑為局部投與(例如，表面投與，諸如滴眼劑，或經由植入投與)。
如本文中所使用，片語「非經腸投與(parenteral administration/administered parenterally)」意謂除腸內及表面投與以外，通常藉由注射進行之投與模式，且包括(但不限於)靜脈內、肌肉內、動脈內、鞘內、囊內、眶內、心內、皮內、腹膜內、經氣管、皮下、表皮下、關節內、囊下、蛛網膜下、脊柱內及胸骨內注射及輸注。適於非經腸投與之醫藥組合物包含一或多種活性化合物以及一或多種醫藥學上可接受之無菌等張水性或非水性溶液、分散液、懸浮液或乳液，或可在即將使用之前復原成無菌可注射溶液或分散液之無菌粉末，其可含有抗氧化劑、緩衝劑、抑菌劑、溶質(其用預期接受者之血液使調配物等張)或懸浮劑或增稠劑。
可用於本發明醫藥組合物中之適合水性及非水性載劑之實例包括水、乙醇、多元醇(諸如丙三醇、丙二醇、聚乙二醇及其類似物)及其適合混合物、植物油(諸如橄欖油)及可注射有機酯(諸如油酸乙酯)。可例如藉由使用包衣材料(諸如卵磷脂)、在分散液之情況下藉由維持所需粒度且藉由使用界面活性劑來維持恰當流動性。
此等組合物亦可含有佐劑，諸如防腐劑、濕潤劑、乳化劑及分散劑。可藉由包括各種抗菌及抗真菌劑，例如對羥基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚山梨酸及其類似物來確保微生物作用之預防。亦可能需要在組合物中包括等張劑，諸如糖、氯化鈉及其類似物。另外，可藉由包括延遲吸收之藥劑(諸如單硬脂酸鋁及明膠)來達成可注射醫藥形式之延長吸收。
在一些情況下，為延長藥物之效果，需要減緩藥物自皮下或肌肉內注射之吸收。此可藉由使用具有不良水溶性之結晶或非晶形材料之液體懸浮液來實現。藥物之吸收速率則視其溶解速率而定，而溶解速率又可視晶體大小及結晶形式而定。可替代地，藉由將藥物溶解或懸浮於油性媒劑中來實現非經腸投與之藥物形式之延遲吸收。
藉由以諸如聚丙交酯-聚乙交酯之可生物降解聚合物形成目標化合物之微囊封基質來製造可注射積存形式。視藥物與聚合物之比及所用特定聚合物之性質而定，可控制藥物釋放之速率。其他生物可降解聚合物的實例包括聚(原酸酯)及聚(酸酐)。亦可藉由將藥物包覆於與身體組織相容之脂質體或微乳液中來製備可注射積存調配物。
為在本發明之方法中使用，活性化合物可本身或呈含有例如0.1%至99.5% (更佳地，0.5%至90%)之活性成分以及醫藥學上可接受之載劑的醫藥組合物之形式給與。
亦可藉由可再裝填或可生物降解裝置提供引入方法。近年來已研發及活體內測試用於控制藥物(包括蛋白質生物藥品)遞送之多種緩慢釋放聚合裝置。包括可生物降解及不可降解聚合物的多種生物相容性聚合物(包括水凝膠)可用於形成在特定目標位點持續釋放化合物的插入物。
醫藥組合物中之活性成分之實際劑量可變化以獲得針對特定患者、組合物及投與模式，有效實現所需治療反應而對患者無毒性的活性成分之量。
所選劑量水準將視多種因素而定，包括所採用之特定化合物或化合物組合或其酯、鹽或醯胺之活性、投與途徑、投與時間、所採用特定化合物之排泄速率、治療持續時間、與所採用特定化合物組合使用之其他藥物、化合物及/或材料、所治療患者之年齡、性別、體重、病況、一般健康狀況及先前病史，以及醫學技術中熟知之類似因素。
「治療有效量」意謂足以引起所需治療效果之化合物的濃度。
一般而言，本發明之組合物及方法中所使用之活性化合物之適合日劑量將為有效產生治療效果之最低劑量的化合物之量。此有效劑量將一般視上文所描述之因素而定。
需要時，活性化合物之有效日劑量可視情況以單位劑型全天以合適時間間隔單獨投與之一個、兩個、三個、四個、五個、六個或超過六個子劑量投藥。在本發明之較佳實施例中，可在投與活性化合物當天每天一次或兩次投與該活性化合物。
在某些實施例中，本發明之方法可單獨使用或所投與之化合物可與另一類型之治療劑結合使用。
本發明包括本發明之化合物的醫藥學上可接受之鹽在本發明之組合物及方法中之用途。在某些實施例中，本發明之預期鹽包括(但不限於)烷基、二烷基、三烷基或四烷基銨鹽。在某些實施例中，本發明之預期鹽包括(但不限於) L-精胺酸、苯乙苄胺(benethamine)、苯乍生(benzathine)、甜菜鹼、氫氧化鈣、膽鹼、丹醇、二乙醇胺、二乙胺、2-(二乙胺)乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-甲基葡糖胺、海巴明(hydrabamine)、1H-咪唑、鋰、L-離胺酸、鎂、4-(2-羥基乙基)嗎啉、哌嗪、鉀、1-(2-羥基乙基)吡咯啶、鈉、三乙醇胺、緩血酸胺及鋅鹽。在某些實施例中，本發明之預期鹽包括(但不限於) Na、Ca、K、Mg、Zn或其他金屬鹽。在某些實施例中，本發明之預期鹽包括(但不限於) 1-羥基-2-萘甲酸、2,2-二氯乙酸、2-羥基乙磺酸、2-氧代戊二酸、4-乙醯胺基苯甲酸、4-胺基水楊酸、乙酸、己二酸、L-抗壞血酸、L-天冬胺酸、苯磺酸、苯甲酸、(+)-樟腦酸、(+)-樟腦-10-磺酸、癸酸(capric acid/decanoic acid)、己酸(caproic acid/ hexanoic acid)、辛酸(caprylic acid/ octanoic acid)、碳酸、肉桂酸、檸檬酸、環己胺磺酸、十二基硫酸、乙烷-1,2-二磺酸、乙磺酸、甲酸、反丁烯二酸、半乳糖二酸、龍膽酸、D-葡糖庚酸、D-葡糖酸、D-葡糖醛酸、麩胺酸、戊二酸、甘油磷酸、乙醇酸、馬尿酸、氫溴酸、氫氯酸、異丁酸、乳酸、乳糖酸、月桂酸、順丁烯二酸、L-蘋果酸、丙二酸、杏仁酸、甲磺酸、萘-1,5-二磺酸、萘-2-磺酸、菸鹼酸、硝酸、油酸、草酸、棕櫚酸、雙羥萘酸、磷酸、丙酸、L-焦麩胺酸、水楊酸、癸二酸、硬脂酸、丁二酸、硫酸、L-酒石酸、硫氰酸、對甲苯磺酸、三氟乙酸以及十一碳烯酸鹽。
醫藥學上可接受之酸加成鹽亦可以諸如與水、甲醇、乙醇、二甲基甲醯胺及其類似物的各種溶劑合物之形式存在。亦可製備此類溶劑合物之混合物。此類溶劑合物之來源可來自結晶之溶劑，為製備或結晶之溶劑中所固有或此類溶劑外來。
濕潤劑、乳化劑及潤滑劑(諸如月桂基硫酸鈉及硬脂酸鎂)以及著色劑、脫模劑、塗佈劑、甜味劑、調味劑及芳香劑、防腐劑及抗氧化劑亦可存在於組合物中。
醫藥學上可接受之抗氧化劑之實例包括：(1)水溶性抗氧化劑，諸如抗壞血酸、半胱胺酸鹽酸鹽、硫酸氫鈉、偏亞硫酸氫鈉、亞硫酸鈉及其類似物；(2)油溶性抗氧化劑，諸如抗壞血酸棕櫚酸酯、丁基化羥基甲氧苯(BHA)、丁基化羥基甲苯(BHT)、卵磷脂、五倍子酸丙酯、α-生育酚及其類似物；以及(3)金屬螯合劑，諸如檸檬酸、乙二胺四乙酸(EDTA)、山梨糖醇、酒石酸、磷酸及其類似物。
實例 現已大體描述之本發明將參靠以下實例更容易地理解，該等實例僅出於說明本發明之某些態樣及實施例的目的，且不意欲限制本發明。
實例 1 ： 臨床研究 招募已接受不超過一種重病化療療程且已接受含紫杉烷之新佐劑、佐劑或轉移性設置的患有HER2陰性、HR陽性MBC之患者(且，其中指示，該等患者必須已接受具有或不具有CDK 4/6抑制劑之內分泌療法)且將其隨機分至兩個治療組中之一組中。
組1中之患者在21天週期之第1天經27mg/m2 替司他賽且在21天週期之第1-14天經1,650 mg/m2 卡培他濱(825 mg/m2 ，每天兩次)治療。治療在21天週期中繼續直至疾病進展或在患者體內觀察到不可接受之毒性。
組2中之患者在21天週期之第1-14天經2,500 mg/m2 卡培他濱(1,250 mg/m2 ，每天兩次)治療。治療在21天週期中繼續直至疾病進展或在患者體內觀察到不可接受之毒性。
研究之初次終點為由獨立審查委員會裁定之無進展存活期。次要終點包括總存活期、客觀反應率、疾病控制率及患者報導之結果。
實例 2 ：臨床研究 招募已接受不超過一種重病化療療程且已接受含紫杉烷之新佐劑或轉移性設置的患有HER2陰性、HR陽性MBC之患者(且，其中指示，該等患者必須已接受具有或不具有CDK 4/6抑制劑之內分泌療法)且將其隨機分至兩個治療組中之一組中。
組1中之患者進行21天週期。週期之第1天投與27 mg/m2 替司他賽。以劃分劑量(每劑825 mg/m2 )每天(例如，每24小時時段)投與1,650 mg/m2 ，其中在第1天之晚上投與第一劑825 mg/m2 且在第15天早上投與最後一劑。治療在21天週期中繼續直至疾病進展或在患者體內觀察到不可接受之毒性。
組2中之患者以劃分劑量(每劑1,250 mg/m2 )每天(例如，每24小時時段)經2,500 mg/m2 卡培他濱治療，其中在21天週期之第1天晚上投與第一劑1,250 mg/m2 且在第15天早上投與最後一劑。治療在21天週期中繼續直至疾病進展或在患者體內觀察到不可接受之毒性。
研究之初次終點為由獨立審查委員會裁定之無進展存活期。次要終點包括總存活期、客觀反應率、疾病控制率及患者報導之結果。
參考文獻併入 本文中提及之所有公開案及專利均以全文引用之方式併入本文中，如同各個別公開案或專利特定地且獨立地以引用之方式併入一樣。在有衝突之情況下，以本申請案(包括本文中之任何定義)為準。
等效物 熟習此項技術者將認識到或能夠使用不超過常規實驗來確定本文所描述之化合物、組合物及其使用方法的許多等效物。此類等效物被認為在本發明的範疇內且由以下申請專利範圍涵蓋。熟習此項技術者亦將認識到本文中所描述的實施例之全部組合在本發明之範疇內。

Claims (32)

  1. 一種治療人類患者之癌症的方法，其包含： 在21天週期之第1天投與替司他賽(tesetaxel)；及 在該21天週期之第1-14天每天投與卡培他濱(capecitabine)。
  2. 一種治療人類患者之癌症的方法，其包含： 在21天週期之第1天投與替司他賽；及 在該21天週期之第1天開始以每天兩次間隔以28劑投與卡培他濱。
  3. 如請求項2之方法，其中各週期包含在該21天週期之第1天投與第一劑卡培他濱且在該21天週期之第15天投與最終第28劑。
  4. 如請求項1至3中任一項之方法，其包含重複該21天週期至少一次。
  5. 如請求項1至3中任一項之方法，其包含重複該21天週期直至該癌症進展或直至觀察到不可接受之毒性。
  6. 如前述請求項中任一項之方法，其中投與替司他賽包含在該21天週期之第1天投與18-31 mg/m2 替司他賽。
  7. 如前述請求項中任一項之方法，其中投與替司他賽包含在該21天週期之第1天投與27 mg/m2 替司他賽。
  8. 如前述請求項中任一項之方法，其中投與卡培他濱包含在該21天週期之第1-14天每天兩次投與卡培他濱。
  9. 如前述請求項中任一項之方法，其中投與卡培他濱包含在該21天週期之第1-14天投與300-2,000 mg/m2 卡培他濱。
  10. 如請求項1至9中任一項之方法，其中投與卡培他濱包含在該21天週期之第1-14天投與1,650 mg/m2 卡培他濱。
  11. 如請求項10之方法，其中投與卡培他濱包含在該21天週期之第1-14天每天兩次投與825 mg/m2 卡培他濱。
  12. 如請求項1至9中任一項之方法，其中投與卡培他濱包含在該21天週期之第1-14天投與1,750 mg/m2 卡培他濱。
  13. 如請求項12之方法，其中投與卡培他濱包含在該21天週期之第1-14天每天兩次投與875 mg/m2 卡培他濱。
  14. 如前述請求項中任一項之方法，其中投與卡培他濱包含以每天兩次間隔投與28劑之150-1,000 mg/m2 卡培他濱。
  15. 如前述請求項中任一項之方法，其中投與卡培他濱包含以每天兩次間隔投與28劑之150-1,000 mg/m2 卡培他濱，在該21天週期之第1天以該第一劑開始且在該21天週期之第15天以該第28劑結束。
  16. 如請求項14或15之方法，其中投與卡培他濱包含以每天兩次間隔投與28劑之825 mg/m2 卡培他濱。
  17. 如請求項16之方法，其中投與卡培他濱包含以每天兩次間隔投與28劑之825 mg/m2 卡培他濱，在該21天週期之第1天以該第一劑開始且在該21天週期之第15天以該第28劑結束。
  18. 如請求項14或15之方法，其中投與卡培他濱包含以每天兩次間隔投與28劑之875 mg/m2 卡培他濱。
  19. 如請求項18之方法，其中投與卡培他濱包含以每天兩次間隔投與28劑之875 mg/m2 卡培他濱，在該21天週期之第1天以該第一劑開始且在該21天週期之第15天以該第28劑結束。
  20. 如前述請求項中任一項之方法，其中該患者先前已經紫杉烷(taxane)治療。
  21. 如請求項20之方法，其中該患者先前已經含紫杉烷之新佐劑或佐劑設置治療。
  22. 如請求項20或21之方法，其中該紫杉烷為太平洋紫杉醇(paclitaxel)、多烯紫杉醇(docetaxel)或白蛋白結合型太平洋紫杉醇(albumin-bound paclitaxel)。
  23. 如前述請求項中任一項之方法，其中該癌症為乳癌。
  24. 如前述請求項中任一項之方法，其中該癌症為局部晚期或轉移性乳癌。
  25. 如請求項24之方法，其中該癌症為局部晚期乳癌。
  26. 如請求項24之方法，其中該癌症為轉移性乳癌。
  27. 如請求項23至26中任一項之方法，其中該乳癌為荷爾蒙受體陽性的。
  28. 如請求項23至27中任一項之方法，其中該病患先前已接受內分泌療法。
  29. 如請求項23至28中任一項之方法，其中該乳癌為雌激素受體陽性的。
  30. 如請求項23至29中任一項之方法，其中該乳癌為孕酮受體陽性的。
  31. 如請求項23至30中任一項之方法，其中該乳癌為HER2陰性的。
  32. 如請求項23至30中任一項之方法，其中該乳癌為荷爾蒙受體陽性的及HER2陰性的。
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