ES2573295T3 - Combinaciones farmacéuticas que comprenden un inhibidor de Hsp90 derivado de isoxazol y el inhibidor de HER2 trastuzumab - Google Patents

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Abstract

Una combinación farmacéutica que comprende a) un inhibidor de HSP90 y b) un inhibidor de HER2, en la que el inhibidor de HSP90 es ácido 5-(2,4-Dihidroxi-5-isopropil-fenil)-4-(4-morfolin-4- ilmetil-fenil)-isoxazol-3- carboxílico etilamida, o una sal aceptable farmacéuticamente del mismo; y el inhibidor de HER2 es trastuzumab.

Description

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DESCRIPCION
Combinaciones farmaceuticas que comprenden un inhibidor de HSP90 derivado de isoxazol y el inhibidor de HER2 trastuzumab.
Esta solicitud reivindica prioridad de las Solicitudes Europeas Numeros 08170255.7, presentada el 28 de Noviembre de 2008, y 08170261.5, presentada el 28 de Noviembre de 2008.
Campo de la invencion
La presente divulgacion esta dirigida a una composicion farmaceutica que comprende un inhibidor de Hsp90 y uno o mas agentes farmaceuticamente activos, por ejemplo un inhibidor de HER2, y los usos de tal composicion para el tratamiento de enfermedades, que incluyen enfermedades proliferativas.
Antecedentes relacionados de la tecnica
A pesar de numerosas opciones de tratamiento para pacientes con enfermedades proliferativas, sigue existiendo una necesidad de agentes efectivos y antiproliferativos seguros y una necesidad de su uso en terapia de combinacion.
Se reconoce la protelna de choque termico 90 (Hsp90) como un objetivo anticancer. La Hsp90 es una protelna esencial, ubicua, altamente abundante (1-2% del total de protelna celular), que funciona como una chaperona molecular para asegurar la estabilidad conformacional, forma y funcion de las protelnas cliente.
Entre las protelnas de tension, la Hsp90 es unica porque no es requerida para la biogenesis de la mayorla de polipeptidos (Nathan et al., 1997). Sus objetivos celulares, tambien llamados protelnas cliente, son transductores de senal conformacionalmente labiles que juegan un papel crltico en el control del crecimiento, supervivencia de la celula y desarrollo de tejido (Pratt y Toft, 2003). La inhibicion de su actividad intrlnseca de ATPasa de Hsp90 interrumpe la interaccion de protelna cliente-Hsp90 que da como resultado su degradacion a traves de la ruta ubiquitina proteasoma. Un subconjunto de protelnas cliente Hsp90, tales como Raf, AKT, fosfo-AKT y CDK4 son moleculas de senalizacion oncogenica involucradas de manera crltica en el crecimiento, diferenciacion y apoptosis, celulares, procesos que son importantes en celulas cancerosas. Se cree que la degradacion de una o multiples oncoprotelnas produce los efectos antitumorales observados con inhibidores de Hsp90.
La familia Hsp90 de chaperonas esta compuesta por cuatro miembros: Hsp90a y Hsp90p ambos localizados en el citosol, GRP94 en el retlculo endoplasmico, y TRAP1 en la mitocondria (Csermely et al., 1998). La Hsp90 es la chaperona celular mas abundante, que constituye aproximadamente 1%-2% de la protelna total (Jakob y Buchner, 1994).
Las chaperonas Hsp90, que poseen un sitio de union de ATP conservado en su dominio terminal en N (Chene, 2002) pertenecen a una pequena subfamilia de ATPasa conocida como la subfamilia de la Girasa de ADN, Hsp90, Histidina Quinasa y MutL (GHKL) (Dutta y Inouye, 2000). La actividad de chaperona (plegado) de Hsp90 depende de su actividad de ATPasa que es debil para la enzima aislada. Sin embargo, ha sido demostrado que la actividad de ATPasa de Hsp90 es mejorada por su asociacion con protelnas conocidas como cochaperonas (Kamal et al., 2003). Por lo tanto, in vivo, las protelnas Hsp90 trabajan como subunidades de complejos grandes de protelna dinamica. La Hsp90 es esencial para la supervivencia de la celula eucariotica y es sobreexpresada en muchos tumores.
Breve resumen de la invencion
Se ha encontrado que una combination que comprende al menos un compuesto inhibidor de Hsp90 y al menos un inhibidor de HER2, por ejemplo como se define abajo, tiene un efecto benefico en desordenes proliferativos, que incluyen sin limitation, por ejemplo, tumores solidos, por ejemplo cancer de mama.
La presente invencion provee una combinacion farmaceutica que comprende (a) un inhibidor de HSP90 y (b) un inhibidor de HER2, en la que el inhibidor de HSP90 es acido 5-(2,4-Dihidroxi-5-isopropil-fenil)-4-(4-morfolin-4- ilmetil- fenil)-isoxazol-3-carboxllico etilamida, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo; y el inhibidor de HER2 es trastuzumab.
Tambien se provee la combinacion anterior como un kit.
Tambien se provee una combinacion como se describe anteriormente en la forma de una composicion farmaceutica.
La presente invencion provee una combinacion que comprende al menos un compuesto inhibidor de HSP90 y al menos un inhibidor de HER2 para uso en un metodo de tratamiento de una enfermedad proliferativa que comprende administration a un paciente en necesidad del mismo, de una cantidad efectiva de dicho inhibidor de HSP90 que es acido 5-(2,4-dihidroxi-5-isopropil-fenil)-4-(4-morfolin-4-ilmetil-fenil)-isoxazol-3-carboxllico etilamida, o una sal aceptable farmaceuticamente del mismo, como un primer agente farmaceutico, y dicho inhibidor de HER2 que es trastuzumab como un segundo agente farmaceutico.
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Tambien se provee una combinacion para uso como se describe anteriormente, en la que el trastorno proliferativo es cancer de mama.
La presente invencion tambien provee la combinacion anterior para uso en el que cada agente es administrado simultaneamente o secuencialmente y en cualquier orden.
La presente invencion tambien provee la combinacion anterior para uso en la que cada agente es administrado de forma separada o como una combinacion fija.
Breve descripcion de los dibujos
La Fig. 1 muestra el efecto del compuesto I (acido 5-(2,4-Dihidroxi-5-isopropil-fenil)-4-(4-morfolin-4- ilmetil-fenil)- isoxazol-3-carboxllico etilamida tambien conocido como AUY922) con trastuzumab en el modelo de xenoinjerto de cancer de mama BT-474.
Descripcion detallada de la invencion
Tal como se usa aqul, el termino "sales aceptables farmaceuticamente " se refiere a sales no toxicas acidas o de metales alcalinoterreos de compuestos de la invencion. Estas sales pueden ser preparadas in situ durante el aislamiento y purificacion finales de los compuestos, o haciendo reaccionar por separado las funciones basicas o acidas con un acido o base organico o inorganico, respectivamente, adecuados. Sales representativas incluyen, pero no estan limitadas a, las siguientes: acetato, adipato, alginato, citrato, aspartato, benzoato, bencenosulfonato, bisulfato, butirato, alcamforato, alcanforsulfonato, digluconato, ciclopentanopropionato, dodecilsulfato, etanosulfonato, glucoheptanoato, glicerofosfato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, fumarato, clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, 2-hidroxietanosulfonato, lactato, maleato, metanosulfonato, nicotinato, 2-naftalenosulfonato, oxalato, palmoato, pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato, picrato, pivalato, propionato, succinato, sulfato, tartrato, tiocianato, p-toluenosulfonato, y undecanoato. Tambien, los grupos basicos que contienen nitrogeno se pueden transformar en cuaternarios con agentes tales como haluros de alquilo, tales como cloruros, bromuros y yoduros de metilo, etilo, propilo, y butilo; dialquil sulfatos como sulfatos de dimetilo, dietilo, dibutilo, y diamilo, haluros de cadena larga tales como cloruros, bromuros y yoduros de decilo, laurilo, miristilo, y estearilo, haluros de aralquilo como bromuros bencilo y fenetilo, y otros. Se obtienen de esta manera productos solubles o que se pueden dispersar en agua o aceite.
Ejemplos de acidos que pueden ser empleados para formar sales de adicion acida aceptables farmaceuticamente incluyen acidos inorganicos tales como acido clorhldrico, acido sulfurico y acido fosforico y acidos organicos tales como acido oxalico, acido maleico, acido metanosulfonico, acido succlnico y acido cltrico. Se pueden preparar sales de adicion basica in situ durante el aislamiento y purificacion finales del compuesto, o de manera separada mediante la reaccion de funidades estructurales de acido carboxllico con una base adecuada como hidroxido, carbonato o bicarbonato de un cation de metal aceptable farmaceuticamente o con amoniaco, o una amina organica primaria, secundaria o terciaria. Las sales aceptables farmaceuticamente incluyen, pero no estan limitadas a, cationes basados en metales alcalinos y alcalinoterreos, tales como sales de sodio, litio, potasio, calcio, magnesio, aluminio y similares, as! como cationes no toxicos de amonio, amonio cuaternario, y amina, que incluyen, pero no estan limitados a amonio, tetrametilamonio, tetraetilamonio, metilamina, dimetilamina, trimetilamina, trietilamina, etilamina, y similares. Otras aminas organicas representativas utiles para la formacion de sales de adicion basicas incluyen dietilamina, etilendiamina, etanolamina, dietanolamina, piperazina, y similares.
El termino "profarmacos farmaceuticamente aceptables" como se usa aqul se refiere a aquellos profarmacos de los compuestos de la presente invencion que son, dentro del alcance del juicio medicos sensato, adecuados para uso en contacto con los tejidos de humanos y animales inferiores sin toxicidad, irritacion, respuesta alergica indebidas, y similares, acorde con una relacion beneficio/riesgo razonable, y eficaces para su uso pretendido, as! como las formas zwiterionicas, cuando sea posible, de los compuestos de la invencion. El termino "profarmaco" se refiere a los compuestos que son transformados rapidamente in vivo para producir el compuesto progenitor de la formula anterior, por ejemplo por hidrolisis en la sangre, tal como un profarmaco de ester. Una discusion detallada se proporciona en Higuchi, T., y V. Stella, "Pro-drugs as Novel Delivery Systems," A.C.S. Symposium Series 40 14, y en "Bioreversible Carriers in Drug Design," en Edward B. Roche (ed.), American Pharmaceutical Association, Pergamon Press, 1987, ambos de los cuales se incorporan aqul como referencia.
En realizaciones, una composition farmaceutica de acuerdo con la invencion comprende un primer componente farmaceutico y un segundo componente farmaceutico en un vehlculo aceptable farmaceuticamente.
La presente divulgation describe el uso de compuestos que consisten en los de la formula (E), y regioisomeros de la misma, y sus sales, solvatos e hidratos, y profarmacos de los mismos:
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en la que R3 representa un grupo carboxamida (tal como etilaminocarbonilo CH3CH2NHC(=O)-, o isopropilaminocarbonilo (CH3)2CHNHC(=O)-); R9 representa CH2NR10R11 o -NR10R11 en los que el grupo amino sustituido -NR10R11 es un grupo que da solubilidad, (tales como morfolinilo, piperidinilo, piperazinilo, pirrolidinilo, etilamino, isopropilamino, dietilamino, ciclohexilamino, ciclopentilamino, metoxietilamino, piperidin-4-il, N- acetilpiperazinilo, N-metilpiperazinilo, metilsulfonilamino, tiiomorfolinilo, tiomorfolinilo-dioxido, 4-hidroxietilpiperidinilo, y 4-hidroxipiperidinilo); y Ra representa un sustituyente opcional, especialmente un pequeno grupo lipofllico (tal como etilo, isopropilo, bromo, o cloro).
En tales compuestos de la invencion de 2,4-dihidroxi fenilo, sustituidos en 5, los grupos hidroxilo pueden estar protegidos por grupos que se escinden en el cuerpo para liberar los grupos hidroxilo. Grupos de tipo profarmaco conocidos de esta clase que se escinden hasta hidroxilos incluyen grupos alquilcarboniloxi tales como grupos metilcarboniloxi, y alquilaminocarboniloxi tal como dialquilamino o isopropilamino-carboniloxi.
Un compuesto especlfico con el cual la divulgacion esta relacionada incluye particularmente el siguiente, y sus sales, N-oxidos, hidratos y solvatos y profarmacos del mismo:
Acido 5-(2,4-Dihidroxi-5-isopropil-fenil)-4-(4-morfolin-4-ilmetil-fenil)-isoxazol-3-carboxllico etilamida.
Los compuestos dentro del alcance de la formula (E) y el proceso para su manufactura son divulgados en el documento WO 04/072051 publicado el 26 de Agosto de 2004. Un compuesto preferido es acido 5-(2,4-Dihidroxi-5- isopropil-fenil)-4-(4-morfolin-4-ilmetil-fenil)-isoxazol-3-carboxllico etilamida.
La presente divulgacion se refiere a una combinacion farmaceutica que comprende
a) un compuesto de la formula (E)
imagen2
en la que R3 es seleccionado de etilaminocarbonilo CH3CH2NHC(=O)- o isopropilaminocarbonilo (CH3)2CHNHC(=O)-
),
Ra es seleccionado de etilo, isopropilo, bromo, o cloro; y
R9 es seleccionado de morfolinilo, piperidinilo, piperazinilo, pirrolidinilo, etilamino, isopropilamino, dietilamino, ciclohexilamino, ciclopentilamino, metoxietilamino, piperidin-4-ilo, N-acetilpiperazinilo, N-metilpiperazinilo, metilsulfonilamino, tiomorfolinilo, tiomorfolinilo-dioxido, 4-hidroxietilpiperidinilo o 4-hidroxipiperidinilo; y
b) al menos un inhibidor de HER2 (ErbB2)
El compuesto de la formula (E) puede ser un inhibidor de Hsp90.
Un compuesto preferido de la formula (E) es acido 5-(2,4-Dihidroxi-5-isopropil-fenil)-4-(4-morfolin-4- ilmetil-fenil)- isoxazol-3-carboxllico etilamida.
En un aspecto, la presente invencion provee el uso de acido 5-(2,4-Dihidroxi-5-isopropil-fenil)-4-(4-morfolin-4- ilmetil-
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fenil)-isoxazol-3-carboxllico etilamida y al menos un inhibidor de HER2 (ErbB2) para la manufactura de un medicamento para el tratamiento o prevencion de una enfermedad proliferativa, en la cual dicho inhibidor de HER2 es trastuzumab.
En un aspecto adicional, la presente invencion provee acido 5-(2,4-Dihidroxi-5-isopropil-fenil)-4-(4-morfolin-4- ilmetil- fenil)-isoxazol-3-carboxllico etilamida y al menos un inhibidor de HER2 (ErbB2) para uso en el tratamiento o prevencion de una enfermedad proliferativa, en la que dicho inhibidor de HER2 es trastuzumab.
La presente divulgacion se refiere ademas a combinaciones que tienen como objetivo, que disminuyen o inhiben la actividad de la familia de receptores del factor de crecimiento epidermico (EGFR) de tirosina quinasa (ErbBI
(EGFR1), ErbB2 (EGFR2, HER2), ErbB3 (EGFR3), ErbB4 (EGFR4) como homo o heterodlmeros), tales como
compuestos que tienen objetivo, disminuyen o inhiben la actividad de la familia de receptores del factor de crecimiento epidermico son especialmente compuestos, protelnas o anticuerpos que inhiben miembros de la familia de receptores de tirosina quinasa EGF, por ejemplo, receptor EGF, ErbBI, ErbB2, ErbB3 y ErbB4 o ligandos que se unen a EGF o relacionados con eGf, y son en particular aquellos compuestos, protelnas o anticuerpos monoclonales genericamente y especlficamente divulgados en el documento US 5,677,171, que es incorporado aqul en el presente documento como referencia. Estan comprendidos tambien los esteroisomeros correspondientes as! como las correspondientes modificaciones cristalinas, por ejemplo solvatos y polimorfos, que son divulgados en la
misma. Es mas preferido el trastuzumab tambien comercializado bajo el nombre comercial Herceptin™. El
trastuzumab, un anticuerpo monoclonal, trabaja interfiriendo con una de las vlas en las cuales las celulas de cancer de mama crecen y se dividen. Algunas celulas de cancer de mama sobreexpresan una protelna conocida como HER2 (ErbB2) en su superficie celular. El trastuzumab bloquea los suministros de sobreexpresion de senal de crecimiento positivo HER2 al tumor al unirse el mismo a la protelna HER2 (ErbB2) y actua como un inhibidor de HER2 (ErbB2). Esto inhibe la division y crecimiento de celulas tumorales. El Trastuzumab tambien trabaja al atraer las celulas autoinmunes del cuerpo para ayudar a destruir las celulas de cancer. El Trastuzumab esta aprobado para el tratamiento del cancer de mama cuyos tumores sobreexpresan la protelna HER2 (ErbB2). Otro ejemplo de un inhibidor de HER2 (ErbB2) es lapatinib. Un ejemplo de un inhibidor de HER1 (ErbBI) es erlotinib.
En cada caso donde se dan anteriormente citas de solicitudes de patente, se divulgan tambien aqul las sales farmaceuticamente aceptables, los racematos, diastereoisomeros, enantiomeros, tautomeros correspondientes, as! como las correspondientes modificaciones cristalinas, por ejemplo solvatos, hidratos y polimorfos de los compuestos divulgados anteriormente, cuando estan presentes. Los compuestos usados como ingredientes activos en las combinaciones de la invencion pueden ser preparados y administrados como se describe en los documentos citados, respectivamente. Tambien dentro del alcance de esta invencion esta la combinacion de mas de dos ingredientes activos separados como se ha expuesto anteriormente, es decir, una combinacion farmaceutica dentro del alcance de esta invencion podrla incluir tres ingredientes activos o mas.
Estudios cllnicos adecuados pueden ser, por ejemplo, estudios de escalamiento de dosificacion de etiqueta abierta en pacientes con enfermedades proliferativas. Tales estudios prueban en particular la sinergia de los ingredientes activos de la combinacion de la invencion. Los efectos beneficos en enfermedades proliferativas pueden ser determinados directamente a traves de los resultados de estos estudios que son conocidos como tales para un experto en la tecnica. Tales estudios pueden ser, en particular, adecuados para comparar los efectos de una monoterapia que usa los ingredientes activos y una combinacion de la invencion. Preferiblemente, la dosificacion de un agente (a) es escalada hasta que se alcanza la Dosis Maxima Tolerada, y un agente (b) es administrado con una dosificacion fija. Alternativamente, el agente (a) puede ser administrado en una dosificacion fija y la dosificacion del agente (b) puede ser escalada. Cada paciente puede recibir dosificaciones del agente (a) ya sea diariamente o intermitentemente. La eficacia del tratamiento puede ser determinada en tales estudios, por ejemplo, despues de 12, 18 o 24 semanas por evaluacion de puntajes de slntomas cada 6 semanas.
La administration de una combinacion farmaceutica de la invencion puede resultar no solamente en un efecto beneficioso, por ejemplo un efecto terapeutico sinergico, por ejemplo con respecto a aliviar, retrasar la progresion o inhibir los slntomas, pero tambien en efectos beneficiosos sorprendentes adicionales, por ejemplo menores efectos secundarios, una mejor calidad de vida o una disminucion de la morbilidad, en comparacion con una monoterapia que aplica unicamente uno de los ingredientes activos farmaceuticamente usados en la combinacion de la invencion.
Un beneficio adicional puede ser que pueden usarse menores dosis de los ingredientes activos de la combinacion de la invencion, por ejemplo, que las dosificaciones no solo necesitan usualmente ser mas pequenas sino tambien pueden ser aplicadas menos frecuentemente, lo cual puede disminuir la incidencia o severidad de efectos secundarios. Esto esta de acuerdo con los deseos y requerimientos de los pacientes que van a ser tratados.
Es un objetivo de esta invencion proveer una composition farmaceutica que comprende una cantidad de un primer componente y un segundo componente como se describio previamente, que pueden ser en forma conjunta terapeuticamente eficaces tomando como objetivo o previniendo enfermedades proliferativas. Estos primero y segundo componentes pueden ser proporcionados para administracion en una combinacion fija, es decir en una composicion galenica individual, que puede ser preparada de una forma conocida per se, adecuada para administracion enterica, tales como oral o rectal, y administracion parenteral a mamlferos (animales de sangre caliente), que incluye humanos, en combinacion con uno o mas vehlculos o diluyentes farmaceuticamente
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aceptables, especialmente adecuados para aplicacion enterica o parenteral.
Alternativamente, el primer componente y el segundo componente pueden ser proporcionados como composiciones farmaceuticas separadas en un kit.
Las composiciones farmaceuticas para administracion separada del primer componente y del segundo componente pueden ser preparadas en una forma conocida per se y son aquellas adecuadas para administracion enterica, tales como oral o rectal, y parenteral a mamlferos (animales de sangre caliente), que incluyen humanos. Cada una de tales composiciones para administracion separada comprende una cantidad efectiva terapeuticamente de al menos un componente activo farmacologicamente en combinacion con uno o mas vehlculos o diluyentes aceptables farmaceuticamente.
Las composiciones farmaceuticas adecuadas pueden contener, por ejemplo, desde aproximadamente 0.1% hasta aproximadamente 99.9%, preferiblemente desde aproximadamente 1% hasta aproximadamente 60%, de los ingrediente(s) activo(s). Las preparaciones farmaceuticas para la terapia de combinacion para administracion enterica o parenteral son, por ejemplo, aquellas en formas de dosificacion unitaria, tales como comprimidos recubiertos con azucar, comprimidos, capsulas o supositorios, o ampolletas. Si no se indica lo contrario, estas son preparadas en una forma conocida per se, por ejemplo por medio de procesos convencionales de mezcla, granulacion, recubrimiento con azucar, disolucion o liofilizacion. Se apreciara que el contenido unitario de un componente farmaceutico contenido en una dosificacion individual de cada forma de dosificacion, no necesita constituir por si mismo una cantidad efectiva puesto que la cantidad efectiva necesaria puede ser alcanzada por administracion de una pluralidad de unidades de dosificacion.
En un metodo para tratar una enfermedad proliferativa, el primer componente y el segundo componente pueden ser administrados juntos, secuencialmente o separadamente. El primero y segundo componentes pueden ser entregados en una forma de dosificacion unitaria combinada o en formas de dosificacion unitaria separadas multiples.
En particular, una cantidad efectiva terapeuticamente de cada uno de los componentes farmaceuticos de la invencion puede ser administrada simultaneamente o secuencialmente y en cualquier orden, y los componentes pueden ser administrados separadamente o como una combinacion fija. Por ejemplo, aqul se describe un metodo para prevenir o tratar enfermedades proliferativas que pueden comprender (i) administracion del primer componente en forma libre o de sal aceptable farmaceuticamente y (ii) administracion del segundo componente en forma libre o de sal aceptable farmaceuticamente, simultaneamente o secuencialmente en cualquier orden, en cantidades conjuntamente efectivas terapeuticamente, preferiblemente en cantidades efectivas sinergicamente, por ejemplo en dosificaciones diarias o intermitentes que corresponden a las cantidades descritas aqul. Los componentes individuales de combinacion de la combinacion de la invencion pueden ser administrados separadamente en diferentes tiempos durante el curso de la terapia o concurrentemente en formas de combinacion individual o dividida. Adicionalmente, el termino administrar tambien abarca el uso de un profarmaco de un componente de combinacion que se convierte in vivo al asociado de combinacion como tal. Debe entenderse por lo tanto que la presente invencion abarca todos estos reglmenes de tratamiento simultaneo o alternante y el termino " administrar" ha de interpretarse en consecuencia.
La dosificacion efectiva de cada uno de los componentes empleados en la combinacion de la invencion puede variar dependiendo del compuesto particular o composicion farmaceutica empleada, el modo de administracion, la condicion que es tratada, la gravedad de la condicion que es tratada. En consecuencia, el regimen de dosificacion de la combinacion de la invencion es seleccionado de acuerdo con una variedad de factores que incluyen la ruta de administracion y la funcion renal y hepatica del paciente. Un medico cllnico o un medico de habilidad ordinaria puede determinar y prescribir facilmente la cantidad eficaz de los ingredientes activos individuales requeridos para aliviar, contrarrestar o detener el progreso de la condicion. La precision optima en el logro de la concentracion de los ingredientes activos dentro del intervalo que produce eficiencia sin toxicidad, requiere un regimen basado en la cinetica de la disponibilidad de los ingredientes activos en los sitios objetivo.
La cantidad de ingrediente activo que puede ser combinado con materiales vehlculo para producir una forma de dosificacion individual variara dependiendo del huesped tratado y del modo particular de administracion. Se entendera, sin embargo, que el nivel de dosificacion especlfico para cualquier paciente particular dependera de una variedad de factores que incluyen la actividad del compuesto especlfico empleado, la edad, peso corporal, salud general, sexo, dieta, tiempo de administracion, ruta de administracion, rata de excrecion, combinacion de farmaco, y la severidad de la enfermedad particular que soporta. La cantidad efectiva terapeuticamente para una situacion dada puede ser determinada facilmente por experimentos de rutina y esta dentro de la habilidad y juicio del medico ordinario.
Para propositos de la presente invencion, una dosificacion efectiva terapeuticamente sera generalmente una dosificacion diaria total administrada a un huesped en dosificaciones individuales o divididas, puede estar en cantidades, por ejemplo, desde 0.001 a 1000 mg/kg de peso corporal diariamente y mas preferida desde 1.0 a 30 mg/kg de peso corporal diariamente. Las composiciones unitarias de dosificacion pueden contener tales cantidades de submultiplos de los mismos para sumar la dosificacion diaria.
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Los compuestos de acuerdo con la Formula (I), los inhibidores de HER2 y las composiciones farmaceuticas que comprenden estos ingredientes activos, pueden ser administrados oralmente, de manera parenteral, de manera sublingual, por formacion de aerosol o inhalacion por atomizacion, rectalmente, o topicamente en formulaciones unitarias de dosificacion que contienen portadores, adyuvantes y vehlculos aceptables farmaceuticamente no toxicos convencionales, como se desee. La administration topica tambien puede involucrar el uso de administration transdermica tal como parches transdermicos o dispositivos de ionoforesis. El termino parenteral como se usa aqul incluye inyecciones subcutaneas, intravenosas, intramusculares, inyeccion intraesternon o tecnicas de infusion.
Las preparaciones inyectables, por ejemplo, suspensiones acuosas u oleaginosas inyectables esteriles pueden ser formuladas de acuerdo a la tecnica conocida, usando agentes de dispersion o agentes humectantes y agentes de suspension adecuados. La preparation inyectable esteril tambien puede ser una solution o suspension inyectable esteril en un diluyente o solvente aceptable de forma parenteral no toxica, por ejemplo, como una solucion en 1,3- propanodiol. Entre los vehlculos y solventes aceptables que pueden ser empleados estan agua, solucion de Ringer, y solucion de cloruro de sodio isotonica. Adicionalmente, aceites esteriles, fijos son empleados convencionalmente como un solvente o medio de suspension. Para este proposito puede emplearse cualquier aceite fijo blando incluyendo mono o digliceridos sinteticos. Adicionalmente, acidos grasos tales como acido oleico encuentran uso en la preparacion de inyectables.
Los supositorios para administracion rectal del farmaco pueden ser preparados por mezcla del farmaco con un excipiente no irritante adecuado tal como manteca de cacao y polietilenglicoles, que son solidos a temperaturas ordinarias pero llquidos en la temperatura rectal y por lo tanto se fundiran en el recto y liberaran el farmaco.
Las formas solidas de dosificacion para administracion oral pueden incluir capsulas, comprimidos, plldoras, polvos, y granulos. En tales formas solidas de dosificacion, el compuesto activo puede ser mezclado con al menos un diluyente inerte tal como sacarosa, lactosa, o almidon. Tales formas de dosificacion tambien pueden comprender, como es practica normal, sustancias adicionales diferentes a diluyentes inertes como por ejemplo, agentes de lubrication tales como estearato de magnesio. En el caso de capsulas, comprimidos, y plldoras las formas de dosificacion tambien comprenden agentes de amortiguacion. Los comprimidos y plldoras pueden ser adicionalmente preparados con recubrimientos entericos.
Las formas de dosificacion llquida para administracion oral pueden incluir emulsiones, soluciones, suspensiones jarabes, y ellxires farmaceuticamente aceptables que contienen diluyentes inertes usados comunmente en la tecnica, tales como agua. Tales composiciones tambien pueden comprender adyuvantes, tales como agentes humectantes, agentes de emulsification y suspension, ciclodextrinas, y edulcorantes, aromatizantes, y agentes perfumadores.
Los compuestos de acuerdo con la Formula (I), inhibidores de HER2 y composiciones farmaceuticas descritos aqul, tambien pueden ser administrados en la forma de liposomas. Como es conocido en la tecnica, los liposomas son generalmente derivados de fosfollpidos u otras sustancias llpidas. Los liposomas estan formados por cristales llquidos hidratados mono o multilamelares que se dispersan en un medio acuoso. Puede ser usado cualquier llpido no toxico, aceptable fisiologicamente y que se pueda metabolizar, capaz de formar liposomas. Las presentes composiciones en forma de liposomas pueden contener, ademas de un compuesto de la presente invention, estabilizantes, conservantes, excipientes, y similares. Los llpidos preferidos son los fosfollpidos y fosfatidilcolinas (lecitinas), tanto naturales como sinteticos. Los metodos para formar liposomas son conocidos en la tecnica. Vease, por ejemplo, Prescott (ed.), "Methods in Cell Biology," Volume XIV, Academic Press, Nueva York, 1976, p. 33 et seq.
Los terminos "enfermedad proliferativa " y "trastorno proliferativo " incluyen pero no estan limitados a cancer, por ejemplo tumores solidos, por ejemplo, por ejemplo cancer de mama.
Ejemplos
Ejemplo 1: Efecto antitumoral del compuesto I acido 5-(2,4-Dihidroxi-5-isopropil-fenil)-4-(4-morfolin-4- ilmetil-fenil)- isoxazol-3-carboxllico etilamida cuando es usado en combination con trastuzumab en un modelo de xenoinjerto de carcinoma de mama humano en ratones desnudos.
Se usa la llnea celular de receptor de estrogeno positivo BT-474 (ATCC, numero HTB-20) que es una llnea celular de carcinoma de mama humano. Las celulas se cultivan en DMEM de alta glucosa (4.5 g/l) suplementada con FCS 10%, L-glutamina 200 mM y 1% de piruvato de sodio.
En preparacion para la inoculation celular, cada raton es implantado subcutaneamente en el lado dorsal superior con una pella de 17p-Estradio (25 microgramo/dla; liberation de 90 dlas) usando una aguja trocar. Las celulas BT- 474 (5x10A6) son inyectadas en 200 microlitros de Matrigel:HBSS (1:1 vol) (BD Matrigel™ Basement Membrane Matrix). El sitio de la inyeccion es por via subcutanea en el flanco derecho. Se inicia tratamiento con el compuesto I cuando el volumen promedio del tumor alcanza 100 mm3 aproximadamente. El crecimiento del tumor es vigilado en intervalos regulares. Los tamanos de los tumores de xenoinjertos se miden manualmente con pinzas y el volumen del tumor se calcula utilizando la formula: (W x L2 x p/6), donde el ancho (W) y la longitud (L) son los dos diametros mas grandes. Los resultados se presentan como media ± SEM. Los datos del tumor se analizaron mediante ANOVA con la prueba de Dunnet post hoc para la comparacion del tratamiento en comparacion con el grupo de control.
Como una medida de la eficacia, se calcula el valor %T/C al final del experimento de acuerdo con:
(A volumen de tumortratado/ A volumen de tumortratado)*100
En donde A volumen de tumor representa la media del volumen de tumor en el dla de evaluation menos la media del volumen de tumor al inicio del experimento.
5 La regresion de tumor es presentada como el cambio absoluto relativo en volumen de tumor desde el inicio hasta el final de experimento (-(Volumen de tumor dla de evaluacion - Volumen de tumor dla de inicio)/ Volumen de tumor dla de inicio * 100).
El efecto antitumoral del compuesto I y trastazumab es evaluado en el modelo de xenoinjerto BT-474 (Fig. 1). El perlodo de tratamiento es 21 dlas y cada grupo de tratamiento consiste en 8 animales portadores de tumor. Los 10 tamanos de tumor en los grupos de tratamiento se comparan con aquellos de los grupos tratados con vehlculo y el efecto se expresa como %T/C o regresion cuando sea aplicable. El trastuzumab es administrado por via intravenosa (i.v.) dos veces por semana a un nivel de dosificacion de 5 mg/kg. El compuesto I es administrado i.v. una vez por semana con una dosificacion de 15 mg/kg.
La Tabla 1 muestra que 5 mg/kg de trastuzumab que es administrado i.v. dos veces por semana resulta en una 15 reduction del 57% en carga tumoral. El compuesto I que es administrado una vez por semana (qw) en una
dosificacion de 15 mg/kg da una reduccion de 4% en carga tumoral (diferencia no significativa estadlsticamente de los animales tratados con vehlculo). Se observo que la combination de los dos agentes resulta en un efecto antitumoral fuertemente reforzado en comparacion con cualquiera de los dos solos como regresion de tumor de 22%. Estos datos proporcionan apoyo precllnico fuerte para combinar trastuzumab con compuesto I contra cancer 20 de mama positivo ErBB2.
Tabla 1
Compuesto
Dosificacion, programacion, ruta T/C (%) Regresion (%) A Volumen de tumor (mm3)
Control de vehlculo
10 ml/kg, qw, i.v. 100 - 970 ± 208
Trastuzumab
5 mg/kg, 2qw, i.v. 43 - 415 ±155
Compuesto I
15 mg/kg, qw, i.v. 96 - 929 ± 152
Compuesto I + Trastuzumab
15 mg/kg, qw, i.v. 5 mg/kg, 2qw, i.v. - 22 -48 ± 31*
* P < 0.05; ANOVA unidireccional prueba de Dunnet post hoc.

Claims (6)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Una combinacion farmaceutica que comprende
    a) un inhibidor de HSP90 y
    b) un inhibidor de HER2,
    5 en la que el inhibidor de HSP90 es acido 5-(2,4-Dihidroxi-5-isopropil-fenil)-4-(4-morfolin-4- ilmetil-fenil)-isoxazol-3- carboxllico etilamida,
    o una sal aceptable farmaceuticamente del mismo; y el inhibidor de HER2 es trastuzumab.
  2. 2. La combinacion de la reivindicacion 1, en la que la combinacion es un kit.
    10 3. La combinacion de la reivindicacion 1, en la que la combinacion es una composicion farmaceutica.
  3. 4. Una combinacion que comprende al menos un compuesto inhibidor de HSP90 y al menos un inhibidor de HER2 para uso en un metodo para tratar una enfermedad proliferativa que comprende administracion a un paciente en necesidad del mismo, de una cantidad eficaz de dicho inhibidor de HSp90 el cual es acido 5-(2,4-Dihidroxi-5- isopropil-fenil)-4-(4-morfolin-4- ilmetil-fenil)-isoxazol-3-carboxllico etilamida, o una sal aceptable farmaceuticamente
    15 del mismo, como un primer agente farmaceutico, y dicho inhibidor de HER2 el cual es trastuzumab como un segundo agente farmaceutico.
  4. 5. La combinacion para uso de acuerdo con la reivindicacion 4, en la que dicho trastorno proliferativo es cancer de mama.
  5. 6. La combinacion para uso de acuerdo con la reivindicacion 4, en la que cada agente es administrado 20 simultaneamente o secuencialmente y en cualquier orden.
  6. 7. La combinacion para uso de acuerdo con la reivindicacion 4, en la que cada agente es administrado de forma separada o como una combinacion fija.
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