MX2011005671A - Combinaciones farmaceuticas que comprenden un inhibidor de hsp90 derivado de pirido-[4,3-d]-pirimidina y un inhibidor de her2. - Google Patents

Combinaciones farmaceuticas que comprenden un inhibidor de hsp90 derivado de pirido-[4,3-d]-pirimidina y un inhibidor de her2.

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Abstract

Una combinación farmacéutica, la cual comprende un inhibidor de Hsp90 y un inhibidor de HER2, y métodos para utilizar la combinación con e! fin de tratar trastornos proliferativos.

Description

COMBINACIONES FARMACÉUTICAS QUE COMPRENDEN UN INHIBIDOR DE HSP90 DERIVADO DE PIRIDO-U.3-D1-PIRIMIDIN A Y UN INHIBIDOR DE HER2 Esta solicitud reivindica prioridad de las Solicitudes de Patente Europeas Números 08170255.7, presentada el 28 de noviembre de 2008, y 08170261.5, presentada el 28 de noviembre de 2008, incorporándose el contenido de todas las solicitudes como referencia.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Campo de la Invención La presente invención se refiere a una composición farmacéutica, la cual comprende un inhibidor de Hsp90 y uno o más agentes farmacéuticamente activos, por ejemplo, un inhibidor de HER2, y los usos de esta composición para el tratamiento de enfermedades, incluyendo enfermedades proliferativas.
Técnica Antecedente Relacionada A pesar de las numerosas opciones de tratamiento para los pacientes con enfermedades proliferativas, sigue existiendo una necesidad de agentes anti-proliferativos efectivos y seguros y una necesidad de su uso en terapia de combinación.
La proteína de choque por calor 90 (Hsp90) es reconocida como un objetivo contra el cáncer. Hsp90 es una proteína esencial ubicuita altamente abundante (del 1 al 2 por ciento de la proteína celular total), la cual funciona como una chaperona molecular para asegurar la estabilidad conformacional , la forma, y la función de las proteínas clientes.
Entre las proteínas de estrés, Hsp90 es única debido a que no se requiere para la biogénesis de la mayoría de los polipéptidos (Nathan y colaboradores, 1997). Sus objetivos celulares, también denominados como las proteínas clientes, son transductores de señales conformacionalmente lábiles que tienen una función crítica en el control del crecimiento, la sobrevivencia celular, y el desarrollo del tejido (Pratt y Toft, 2003). La inhibición de su actividad intrínseca de ATPasa de la Hsp90 altera la interacción de Hsp90-proteína cliente dando como resultado su degradación por medio de la senda de proteasoma de ubiquitina. Un subconjunto de proteínas clientes de Hsp90, tales como Raf, AKT, fosfo-AKT y CDK4, son moléculas de señalización oncogénica críticamente involucradas en los procesos de crecimiento, diferenciación y apoptosis celular, los cuales son importantes en las células de cáncer. Se cree que la degradación de una o múltiples oncoproteínas produce los efectos anti-tumorales observados con los inhibidores de Hsp90.
La familia de chaperonas Hsp90 está comprendida de cuatro miembros: Hsp90a y Hsp90B, ambas localizadas en el citosol, GRP94 en el retículo endoplásmico, y TRAP1 en la mitocondria (Csermely y colaboradores, 1998). Hsp90 es la chaperona celular más abundante, que constituye de aproximadamente el 1 por ciento al 2 por ciento de la proteína total (Jakob y Buchner, 1994).
Las chaperonas Hsp90, las cuales poseen un sitio de enlace de ATP conservado en su dominio N-terminal (Chene, 2002) que pertenece a una sub-familia de ATPasa pequeña conocida como la Girasa de ADN, Hsp90, Cinasa de Histidina, y la sub-familia utL (GHKL) (Dutta e Inouye, 2000). La actividad de chaperona (pliegue) de Hsp90 depende de su actividad de ATPasa, la cual es débil para la enzima aislada. Sin embargo, se ha demostrado que la actividad de ATPasa de la Hsp90 se mejora después de su asociación con las proteínas conocidas como co-chaperonas (Kamal y colaboradores, 2003). Por consiguiente, in vivo, las proteínas Hsp90 funcionan como subunidades de de los complejos dinámicos grandes de las proteínas. Hsp90 es esencial para la sobrevivencia celular eucariótica y se sobre-expresa en muchos tumores.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Ahora se ha encontrado que una combinación que comprende cuando menos un compuesto inhibidor de Hsp90 y cuando menos un inhibidor de HER2, por ejemplo, como se define más adelante, tiene un efecto benéfico sobre los trastornos proliferativos, incluyendo, sin limitación, por ejemplo, tumores sólidos, por ejemplo, cáncer de mama.
Una combinación farmacéutica de acuerdo con la invención comprende los componentes (a) y (b), en donde el componente (a) un inhibidor de HSP90 de acuerdo con la fórmula (I): o un estereoisómero, tautómero, sal farmacéuticamente aceptable, o pro-fármaco del mismo, en donde: Ra se selecciona a partir del grupo que consiste en: (1) hidrógeno, (2) halógeno, (3) hidroxilo, (4) alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, (5) tiol, (6) alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-tiol, (7) alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido o insustituido, (8) amino, o amino sustituido, (9) arilo sustituido o insustituido, (10) heteroarilo sustituido o insustituido, y (11) heterociclilo sustituido o insustituido; R se selecciona a partir del grupo que consiste en: (1) hidrógeno, (2) alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido o insustituido, (3) alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono sustituido o insustituido, (4) alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono sustituido o insustituido, (5) cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono sustituido o insustituido, (6) cicloalquenilo de 5 a 7 átomos de carbono sustituido o insustituido, (7) arilo sustituido o insustituido, (8) heteroarilo sustituido o insustituido, y (9) heterociclilo sustituido o insustituido; Rb se selecciona a partir del grupo que consiste en: (1) cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono sustituido o insustituido, (2) cicloalquenilo de 5 a 7 átomos de carbono sustituido o insustituido, (3) arilo sustituido o insustituido, (4) heteroarilo sustituido o insustituido, y (5) heterociclilo sustituido o insustituido; y con la condición de que, cuando Ra es amino, entonces R no es fenilo, 4-alquil-fenilo, 4-alcoxi-fenilo, o 4-halo-fenilo, o un inhibidor de Hsp90 de la fórmula (D): (D) en donde cada R representa independientemente un sustituyeme opcional, y R3 representa un grupo carboxamido, y el componente (b) es un inhibidor de HER2.
El compuesto de acuerdo con la fórmula (I) se puede combinar con el inhibidor de HER2 en un vehículo farmacéuticamente aceptable. En un método para el tratamiento de las enfermedades proliferativas, una cantidad efectiva del compuesto de acuerdo con la fórmula (I) se puede administrar a un paciente que lo necesite en combinación con un inhibidor de HER2, juntos o por separado, al mismo tiempo, o en secuencia.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS La Figura 1 muestra el efecto del compuesto I (etil-amida del ácido 5-(2,4-dihidroxi-5-isopropil-fenil)-4-(4-morfolin-4-il-metil-fenil)- isoxazol-3-carboxílico, también conocida como AUY922) con trastuzumab en el modelo de xeno-injerto de cáncer de mama BT- 474.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN En las modalidades preferidas de la invención, se proporcionan los compuestos de la fórmula (III) como el primer componente farmacéutico, un inhibidor de Hsp90, en combinación con un inhibidor de HER2 como el segundo componente farmacéutico: (III) o un estereoisómero, tautómero, sal farmacéuticamente aceptable, o pro-fármaco del mismo, en donde: Ra se selecciona a partir del grupo que consiste en: (1) hidrógeno, (2) halógeno, (3) hidroxilo, (4) alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, (5) tiol, (6) alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-tiol, (7) alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido o insustituido, (8) amino, o amino sustituido, (9) arilo sustituido o insustituido, (10) heteroarilo sustituido o insustituido, y (11) heterociclilo sustituido o insustituido; R4 es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido o insustituido; R5 es hidrógeno, alquilo, alcoxilo, o halógeno; cada uno de R6, R7, R8, y R9 se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alcoxilo, halógeno, arilo sustituido o insustituido, y heteroarilo sustituido o insustituido; o un estereoisómero, tautómero, sal farmacéuticamente aceptable, o pro-fármaco del mismo, y con la condición de que, cuando Ra es amino y R6, R7, R8, y R9 son hidrógeno, entonces R5 no es hidrógeno, alquilo, alcoxilo, o halógeno.
En algunas modalidades, se proporcionan los compuestos de la fórmula (Illa): (Illa) o un tautómero, sal farmacéuticamente aceptable, o profármaco del mismo, en donde Ra, R4, R5, R6, R7, R8, y R9 son como se definen anteriormente para la fórmula (III), y con la condición de que, cuando Ra es amino y R6, R7, R8, y R9 son hidrógeno, entonces R5 no es hidrógeno, alquilo, alcoxilo, o halógeno.
En algunas modalidades, Ra es hidrógeno.
En algunas modalidades, Ra es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido o insustituido.
En algunas modalidades, Ra es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o halo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono. En algunas de estas modalidades, Ra es metilo.
En algunas modalidades de la invención, R4 se selecciona a partir del grupo que consiste en hidrógeno, bencilo, 1-(4-metoxi-fenil)-etilo, metilo, 3-amino-propilo, y 2-metil-2-morfolino-propilo. En otras modalidades, R se selecciona a partir del grupo que consiste en metilo, etilo, alilo, 3-metil-butilo, e isobutilo.
En algunas modalidades, R5 es hidrógeno o flúor. En algunos aspectos, R5 es flúor.
En algunas modalidades, R5 es metilo, o metoxilo.
En algunas modalidades, R7, R8, y R9 son cada uno hidrógeno.
En algunas modalidades, R6 es arilo o heteroarilo sustituido con uno a dos sustituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste en halógeno, alcoxilo, alquilo, amino, alquil-amino, halo-alquilo, y halo-alcoxilo.
En algunas modalidades R6 se selecciona a partir del grupo que consiste en arilo sustituido y heteroarilo sustituido, en donde este arilo y heteroarilo se seleccionan a partir del grupo que consiste en furanilo, pirrolilo, fenilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, indolilo, oxadiazol, tiadiazol, quinolinilo, isoquinolinilo, isoxazolilo, oxazolilo, tiazolilo, y tienilo. En algunos aspectos, los grupos anteriormente mencionados están sustituidos con uno a dos sustituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste en halógeno, alcoxilo, alquilo, amino, alquil-amino, halo-alquilo, y halo-alcoxilo.
En otras modalidades, R6 se selecciona a partir del grupo que consiste en (2-hidroxi-etil-amino)-pirazin-2-ilo, 1 H-pirazol-4-ilo, 1-metil-1 H-pirazol-4-ilo, 1 -metí 1-1 H-pirazol-4-ilo, 2-(5-metil-piridin-2-il)-fenilo, 2,3-difluoro-fenilo, 2,3-dimetoxi-fenilo, 2,4-difluoro-fenilo, 2,4-dimetoxi-fenilo, 2,4-dimetoxi-pirimidin-5-ilo, 2,5-difluoro-fenilo, 2,6- dif luoro-f enito, 2,6-dimetil-piridin-3-ilo, 2-acetamido-fenilo, 2-amino-carbonil-fenilo, 2-amino-pirimidin-5-ilo, 2-cloro-4-metoxi-pirimidin-5-ilo, 2-cloro-5-fluoro-piridin-3-ilo, 2-cloro-fenilo, 2-cloro-piridin-3-ilo, 2-cloro-piridin-4-ilo, 2-difluoro-3-metoxi-fenilo, 2-etil-f enilo, 2-etoxi-tiazol-4-ilo, 2-fluoro-3-metoxi-fenilo, 2-fluoro-3-metil-fenilo, 2-fluoro-4-metil-fenilo, 2-fluoro-5-metoxi-fenilo, 2-fluoro-5-metil-fenilo, 2-fluoro-fenilo, 2-fluoro-piridin-3-ilo, 2-hidroxi-metil-3-metoxi-fenilo, 2-hidroxi-metil-fenilo, 2-isoquinolin-4-ilo, 2-metoxi-5-trifluoro-metil-fenilo, 2-metoxi-f8nilo, 2-metoxi-piridin-3-ilo, 2-metoxi-pirimidin-4-ilo, 2-metoxi-tiazol-4-ilo, 2-metil-fenilo, 2-metil-piridin-3-ilo, 2-oxo-1,2-dihidro-piridin-3-ilo, 2-fenoxi-fenilo, 2-piridin-3-ilo, 2-pirimidin-5-ilo, 2-tnfluoro-metoxi-fenilo, 2-trifluoro-metoxi-fenilo, 3,4-dimetoxi-fenilo, 3,5-dimetil-isoxazol-4-ilo, 3,6-dimetil-pirazin-2-ilo, 3-acetamido-fenilo, 3-amino-carbonil-fenilo, 3-bromo-fenilo, 3-cloro-pirazin-2-ilo, 3-ciano-fenilo, 3-dimetil-amino-fenilo, 3-etoxi-fenilo, 3-etil-4-metil-fenilo, 3-etinil-fenilo, 3-fluoro-6-metoxi-piridin-2-ilo, 3-fluoro-fenilo, 3-fluoro-pirazin-2-ilo, 3-metan-sulfonamido-fenilo, 3-metoxi-carbonil-fenilo, 3-metoxi-fenilo, 3-metoxi-pirazin-2-ilo, 3-metil-3H-imidazo-[4,5-b]-pirazin-5-¡lo, 3-met¡l-fen¡lo, 3-metil-piridin-2-ilo, 3-trifluoro-metoxi-fenilo, 3-trifluoro-metil-fenilo, 4,5-dimetoxi-pirimidin-2-ilo, 4-amino-5-fluoro-pirimidin-2-ilo, 4-cloro-2,5-dimetoxi-fenilo, 4-cloro-2-fluoro-fenilo, 4-cloro-2-metoxi-5-metil-fenilo, 4-cloro-piridin-3-ilo, 4-difluoro-2-metil-fenilo, 4-etoxi-5-fluoro-pirimidin-2-ilo, 4-etoxi-pirimidin-2-ilo, 4-etoxi-pirimidin-5-ilo, 4-etil-1 H-pirazol-3-ilo, 4-fluoro-2-metoxi-fenilo, 4-fluoro-2-metil-fenilo, 4-fluoro-fenilo, 4-metoxi-5- metil-pirimidin-2-ilo, 4-metoxi-p¡r¡d¡n-3-ilo, 4-metoxi-pir¡midin-2-ilo, 4-metoxi-pirimidin-5-ilo, 4-metil-fenilo, 4-metil-piridin-2-ilo, 4-metil-piridin-3-ilo, 4-pirrolidin-1-il-pirimidin-2-ilo, 5,6-dimetoxi-pirazin-2-ilo, 5-acetil-tiofen-2-ilo, 5-amino-6-etoxi-pirazin-2-ilo, 5-amino-6-metoxi-3-metil-pirazin-2-ilo, 5-amino-6-metoxi-piridin-2-ilo, 5-cloro-4-metoxi-pirimidin-2-ilo, 5-cloro-6-metoxi-pirazin-2-ilo, 5-dimetil-amino-6-metoxi-pirazin-2-ilo, 5-fluoro-2-metoxi-fenilo, 5-fluoro-4-metoxi-pirimidin-2-ilo, 5-fluoro-6-metoxi-pirazin-2-ilo, 5-fluoro-piridin-2-ilo, 5-metoxi-piridin-3-ilo, 5-metoxi-tiofen-2-ilo, 5-trifluoro-metil-pirimidin-2-¡lo, 6-acetil-piridin-2-Mo, 6-cloro-pirazin-2-ilo, 6-etoxi-pirazin-2-ilo, 6-etoxi-piridin-2-ilo, 6-fluoro-pindin-2-ilo, 6-fluoro-piridin-3-ilo, 6-hidro i-piridin-2-ilo, 6-metoxi-5-metil-amino-pirazin-2-ilo, 6-metoxi-5-metil-pirazin-2-ilo, 6-metoxi-pirazin-2-ilo, 6-metoxi-piridin-2-ilo, 6-metoxi-piridin-3-ilo, 6-metil-amino-pirazin-2-ilo, 6-metil-piridin-2-ilo, 5-amino-6-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-pirazin-2-ilo, y 6-trifluoro-metil-piridin-2-ilo.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Las siguientes definiciones se proporcionan para entender mejor la invención.
"Alquilo" o "alquilo insustituido" se refiere a los grupos hidrocarbilo saturados que no contienen heteroátomos. Por consiguiente, la frase incluye los grupos alquilo de cadena recta, tales como metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo, heptilo, octilo, nonilo, decilo, undecilo, dodecilo, y similares. La frase también incluye los isómeros de cadena ramificada de los grupos alquilo de cadena recta, incluyendo, pero no limitándose a, los siguientes, los cuales se proporcionan a manera de ejemplo: -CH(CH3)2, -CH(CH3)(CH2CH3), -CH(CH2CH3)2, -C(CH3)3, -C(CH2CH3)3, -CH2CH (CH3)2, -CH2CH(CH3)(CH2CH3), -CH2CH(CH2CH3)2, -CH2C(CH3)3, -CH2C(CH2CH3)3, -CH(CH3)CH(CH3)(CH2CH3), -CH2C H2CH(CH3)2, -C H 2C H2C H (C H3) ( C H2C H 3) , -CH2CH2CH(CH2CH3)2, -CH2CH2C(CH3)3, -CH2CH2C(CH2CH3)3l -CH(CH3)CH2CH(CH3)2, -CH(CH3)CH(CH3)CH (CH3)2, -CH(CH2CH3)CH(CH3)CH(CH3)(CH2CH3), y otros. Por consiguiente, la frase "grupos alquilo" incluye los grupos alquilo primarios, los grupos alquilo secundarios, y los grupos alquilo terciarios. Los grupos alquilo preferidos incluyen los grupos alquilo de cadena recta y ramificada que tienen de 1 a 12, de 1 a 6, o de 1 a 3 átomos de carbono.
"Alquileno" o "alquileno insustituido" se refiere a los mismos residuos que se observan anteriormente para "alquilo," pero que tiene dos puntos de unión. Los grupos alquileno de ejemplo incluyen etileno (-CH2CH2-), propileno (-CH2CH2CH2-), y dimetil-propileno (-CH2C(CH3)2CH2-).
"Alquenilo" o "alquenilo insustituido" se refiere a los radicales de hidrocarbilo de cadena recta y ramificada que tienen uno o más dobles enlaces de carbono-carbono y de 2 a aproximadamente 20 átomos de carbono. Los grupos alquenilo preferidos incluyen los grupos alquenilo de cadena recta y ramificada que tienen de 2 a 12, o de 2 a 6 átomos de carbono.
"Alquinilo" o "alquinilo insustituido" se refiere a los radicales de hidrocarbilo de cadena recta y de cadena ramificada que tienen uno o más triples enlaces de carbono-carbono y de 2 a aproximadamente 20 átomos de carbono. Los grupos alquinilo preferidos incluyen los grupos alquinilo de cadena recta y ramificada que tienen de 2 a 12, o de 2 a 6 átomos de carbono.
"Cicloalquilo" o "cicloalquilo insustituido" se refiere a un sustituyente de alquilo mono- o poli-cíclico. Los grupos cicloalquilo representativos incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, y ciclo-octilo. Los grupos cicloalquilo preferidos tienen de 3 a 7 átomos de carbono.
"Cicloalquenilo" o "cicloalquenilo insustituido" se refiere a un sustituyente de alquilo mono- o poli-cíclico que tiene cuando menos un doble enlace de carbono-carbono del anillo. Los grupos cicloalquenilo preferidos tienen de 5 a 7 átomos de carbono, e incluyen ciclopentenilo y ciclohexenilo.
"Alquilo sustituido" se refiere a un grupo alquilo, como se define anteriormente, en donde uno o más enlaces con carbono o hidrógeno son reemplazados por un enlace a átomos que no son de hidrógeno o que no son de carbono, tales como, pero no limitándose a, un átomo de halógeno, tal como F, Cl, Br, y I; un átomo de oxígeno en grupos tales como grupos hidroxilo, grupos alcoxilo, grupos ariloxilo, y grupos éster; un átomo de azufre en grupos tales como grupos ti ol , sulfuro de alquilo y arilo, sulfona, sulfonilo, y grupos sulfóxido; un átomo de nitrógeno en grupos tales como amino, amido, alquil-amino, aril-amino, alquil-aril-amino, diaril-amino, N-óxidos, imidas, y enaminas. Los grupos alquilo sustituido también incluyen los grupos en donde uno o más enlaces a átomos de carbono o hidrógeno son reemplazados por un enlace de orden más alto (por ejemplo, un doble o triple enlace) a un heteroátomo tal como oxígeno en los grupos oxo, carbonilo, carboxilo, y éster; o nitrógeno en grupos tales como ¡minas, oximas, hidrazonas, y nitrilos. Los grupos alquilo sustituido incluyen además los grupos alquilo, en donde uno o más enlaces con átomos de carbono o hidrógeno son reemplazados por un enlace a un grupo arilo, heteroarilo, heterociclilo, cicloalquilo, o cicloalquenilo. Los grupos alquilo sustituido preferidos incluyen, entre otros, los grupos alquilo, en donde uno o más enlaces a un átomo de carbono o de hidrógeno es/son reemplazado/s por uno o más enlaces a un grupo flúor, cloro, o bromo. Otro grupo alquilo sustituido preferido es el grupo trifluoro-metilo y otros grupos alquilo que contienen el grupo trifluoro-metilo. Otros grupos alquilo sustituido preferidos incluyen aquéllos en donde uno o más enlaces a un átomo de carbono o de hidrógeno son reemplazados por un enlace a un átomo de oxígeno, de tal manera que el grupo alquilo sustituido contiene un grupo hidroxilo, alcoxilo, o ariloxilo. Otros grupos alquilo sustituido preferidos incluyen los grupos alquilo que tienen un amino, o un alquil-amino sustituido o insustituido, aril-amino, heterociclil-amino. Todavía otros grupos alquilo sustituido preferidos incluyen aquéllos en donde uno o más enlaces con átomos de carbono o hidrógeno son reemplazados por un enlace a un grupo arilo, heteroarilo, heterociclilo, o cicloalquilo.
Los ejemplos de alquilo sustituido son: -(CH2)3NH2, -(CH2)3NH(CH3), -(CH2)3NH(CH3)2l -CH2C( = CH2)CH2NH2, -CH2C(=0) CH2NH2, -CH2S(=0)2CH3, -CH2OCH2NH2i -CH2C02H. Los ejemplos de los sustituyentes de alquilo sustituido son: -CH2OH, -OH, -OCH3, -OC2H5, -OCF3, OC(=0)CH3, -OC(=0)NH2, -OC(=0)N(CH3)2, -CN, -NO2, -C(=0)CH3, -C02H. -C02CH3, -CONH2, -NH2, -N(CH3)2, -NHS02CH3, -NHCOCH3, -NHC( = 0)OCH3, -NHSO-2CH3, -S02CH3, -S02NH2, y halógeno.
"Alquenilo sustituido" tiene el mismo significado con respecto a los grupos alquenilo insustituido que tienen los grupos alquilo sustituido con respecto a los grupos alquilo sustituido. Un grupo alquenilo sustituido incluye los grupos alquenilo en donde un átomo que no es de carbono o que no es de hidrógeno se enlaza a un átomo de carbono doblemente enlazado a otro átomo de carbono, y aquéllos en donde uno de los átomos que no son de carbono o que no son de hidrógeno se enlaza a un átomo de carbono no involucrado en un doble enlace con otro átomo de carbono.
"Alquinilo sustituido" tiene el mismo significado con respecto a los grupos alquinilo insustituido que los grupos alquilo sustituido tienen con respecto a los grupos alquilo sustituido. Un grupo alquinilo sustituido incluye los grupos alquinilo en donde un átomo que no es de carbono o que no es de hidrógeno se enlaza a un átomo de carbono triplemente enlazado a otro átomo de carbono, y aquéllos en donde un átomo que no es de carbono o que no es de hidrógeno se enlaza a un átomo de carbono no involucrado en un triple enlace con otro átomo de carbono.
"Cicloalquilo sustituido" tiene el mismo significado con respecto a los grupos cicloalquilo insustituido que los grupos alquilo sustituido tienen con respecto a los grupos alquilo sustituido.
"Cicloalquenilo sustituido" tiene el mismo significado con respecto a los grupos cicloalquenilo insustituido que los grupos alquilo sustituido tienen con respecto a los grupos alquilo sustituido.
"Arilo" o "arilo insustituido" se refiere a los grupos aromáticos monocíclicos y policíclicos que no contienen heteroátomos del anillo. Estos grupos pueden contener de 6 a 14 átomos de carbono, pero de preferencia 6. Las fracciones de arilo de ejemplo empleadas como sustituyentes en los compuestos de la presente invención incluyen fenilo, naftilo, y similares.
"Aralquilo" o "aril-alquilo" se refiere a un grupo alquilo sustituido con un grupo arilo como se define anteriormente. Típicamente, los grupos aralquilo empleados en los compuestos de la presente invención tienen de 1 a 6 átomos de carbono incorporados dentro de la porción de alquilo del grupo aralquilo. Los grupos aralquilo empleados en los compuestos de la presente invención incluyen, por ejemplo, bencilo, y similares. "Heteroaril-alquilo" o "hetero-aralquilo" se refiere a un grupo alquilo sustituido con un grupo heteroarilo como se define anteriormente. Típicamente, los grupos heteroaril-alquilo empleados en los compuestos de la presente invención tienen de 1 a 6 átomos de carbono incorporados dentro de la porción de alquilo del grupo aralquilo. Los grupos heteroarii-alquilo adecuados empleados en los compuestos de la presente invención incluyen, por ejemplo, picolilo, y similares.
"Alcoxilo" se refiere a R20O-, en donde R20 es alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, o alquilo sustituido. En algunas modalidades, R20 es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono. Los ejemplos representativos de los grupos alcoxilo incluyen metoxilo, etoxilo, terbutoxilo, trifluoro-metoxilo, y similares.
"Amino" se refiere en la presente al grupo -NH2.
"Amino sustituido" se refiere al grupo— N R60R61 , en donde R60 v R61 se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, arilo, arilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterocíclico, heterocíclico sustituido, -S02-alquilo, -S02-alquilo sustituido, y en donde R60 y R61 se unen, junto con el nitrógeno enlazado a los mismos, para formar un grupo heterocíclico o heterocíclico sustituido, en el entendido de que R60 y R61 no son ambos hidrógeno. Cuando R60 es hidrógeno y R61 es alquilo, el grupo amino sustituido es algunas veces referido en la presente como alquil-amino. Cuando R60 y R61 son alquilo, el grupo amino sustituido es algunas veces referido en la presente como dialquil-amino. Cuando se hace referencia a un mono-amino sustituido, esto significa que cualquiera de R60 y R61 es hidrógeno, pero no ambos. Cuando se hace referencia a un diamino sustituido, esto significa que cualquiera de R60 y R61 es hidrógeno. El término "alquil-amino" se refiere en la presente al grupo -NR R , en donde R es alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, y R60 es hidrógeno o alquilo de 1 a 7 átomos de carbono. El término "dialquil-amino" se refiere al grupo -NR60R61, ß? donde R60 y R61 son alquilo de 1 a 7 átomos de carbono. El término "aril-amino" se refiere en la presente al grupo -NR60R61, en donde R60 es arilo de 5 a 7 átomos de carbono, y R6f es hidrógeno, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, o arilo de 5 a 7 átomos de carbono. El término "aralquil-amino" se refiere en la presente al grupo -NR60R61, en donde R60 es aralquilo y R61 es hidrógeno, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, arilo de 5 a 7 átomos de carbono, o aralquilo de 5 a 7 átomos de carbono.
"Amidino" se refiere a las fracciones R40-C(=N)-NR41- (estando el radical en el nitrógeno "N "), y R40(NR41)C = N- (estando el radical en el nitrógeno "N2"), en donde R40 y R41 puede ser hidrógeno, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, arilo, o aralquilo de 5 a 7 átomos de carbono.
"Alcoxi-alquilo" se refiere al grupo -alk1-0-alk2, en donde alk! es alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, y alk2 es alquilo de 1 a 7 átomos de carbono. El término "ariloxi-alquilo" se refiere al grupo -(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-0-(arilo de 5 a 7 átomos de carbono).
"Alcoxi-alquil-amino" se refiere en la presente al grupo -NR27-(alcoxi-alquilo), en donde R27 es típicamente hidrógeno, aralquilo de 5 a 7 átomos de carbono, o alquilo de 1 a 7 átomos de carbono.
"Amino-carbonilo" se refiere en la presente al grupo -C(O)- NH2. "Amino-carbonilo sustituido" se refiere en la presente al grupo -C(0)-NR28R29, en donde R28 es alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, y R29 es hidrógeno o alquilo de 1 a 7 átomos de carbono. El término "aril-amino-carbonilo" se refiere en la presente al grupo -C(O)-NR30R31, en donde R30 es arilo de 5 a 7 átomos de carbono, y R31 es hidrógeno, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, o arilo de 5 a 7 átomos de carbono. "Aralquil-amino-carbonilo" se refiere en la presente al grupo -C(0)-NR32R33, en donde R32 es aralquilo de 5 a 7 átomos de carbono y R33 es hidrógeno, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, arilo de 5 a 7 átomos de carbono, o aralquilo de 5 a 7 átomos de carbono.
"Amino-sulfonilo" se refiere en la presente al grupo -S(0)2-NH2, "Amino-sulfonilo sustituido" se refiere en la presente al grupo -S(0)2-N R34R35, en donde R34 es alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, y R35 es hidrógeno o alquilo de 1 a 7 átomos de carbono. El término "aralquil-amino-sulfonil-arilo" se refiere en la presente al grupo -(arilo de 5 a 7 átomos de carbono)-S(0)2-NH-aralquilo.
"Ariloxilo" se refiere a R50O-, en donde R50 es arilo.
"Carbonilo" se refiere al grupo divalente -C(O)-. "Alquil-carbonilo" se refiere al grupo -C(0)-alquilo. "Aril-carbonilo" se refiere al grupo -C(0)-arilo. De una manera similar, el término "heteroaril-carbonilo", "aralquil-carbonilo", y "hetero-aralquil-carbonilo" se refiere a -C(0)-R, en donde R es respectivamente heteroarilo, aralquilo, y hetero-aralquilo.
"Carboniloxilo" se refiere en términos generales al grupo -C(O)- O-. Estos grupos incluyen ásteres, -C(0)-0-R , en donde R es alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, arilo, o aralquilo de 5 a 7 átomos de carbono. El término "aril-carboniloxilo" se refiere en la presente al grupo -C(0)-0-(arilo). El término "aralquil-carboniloxilo" se refiere en la presente al grupo -C(0)-0-(aralquilo de 5 a 7 átomos de carbono).
"Cicloalquil-alquilo" se refiere a un grupo alquilo sustituido con un grupo cicloalquilo como se define anteriormente. Típicamente, los grupos cicloalquil-alquilo tienen de 1 a 6 átomos de carbono incorporados dentro de la porción de alquilo del grupo cicloalquil-alquilo.
"Carbonil-amino" se refiere al grupo divalente -NH-C(O)-, en donde el átomo de hidrógeno del nitrógeno de amida del grupo carbonil-amino puede ser reemplazado por un grupo alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, arilo, o aralquilo de 5 a 7 átomos de carbono. Los grupos carbonil-amino incluyen las fracciones tales como ésteres de carbamato (-NH-C(O)-O-R28), y amido -NH-C(0)-R28, en donde R28 es un alquilo de 1 a 7 átomos de carbono de cadena recta o ramificada, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, o arilo o aralquilo de 5 a 7 átomos de carbono. El término "alquil-carbonil-amino" se refiere al grupo -NH-C(0)-R28 , en donde R28 es alquilo que tiene de 1 a aproximadamente 7 átomos de carbono en su estructura base. El término "aril-carbonil-amino" se refiere al grupo -NH-C(0)-R29, en donde R29 es arilo de 5 a 7 átomos de carbono. De una manera similar, el término "aralquil-carbonil-amino" se refiere a carbonil-amino, en donde R es aralquilo de 5 a 7 átomos de carbono.
"Guanidino" o "guanidilo" se refiere a las fracciones derivadas a partir de guanidina, H2N-C( = NH)-NH2. Estas fracciones incluyen aquéllas enlazadas en el átomo de nitrógeno que lleva el doble enlace formal (la posición "2" de la guanidina, por ejemplo, diamino-metilen-amino, (H2N)2C = NH-), y aquéllas enlazadas en cualquiera de los átomos de nitrógeno que llevan un solo enlace formal (las posiciones "1" y/o "3" de la guanidina, por ejemplo, H2N-C( = NH)-NH-). Los átomos de hidrógeno en cualquiera de los nitrógenos pueden ser reemplazados con un sustituyeme adecuado, tal como alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, arilo, o aralquilo de 5 a 7 átomos de carbono.
"Halógeno" o "halo" se refiere a los grupos cloro, bromo, flúor, y yodo. El término "halo-alquilo" se refiere a un radical de alquilo sustituido con uno o más átomos de halógeno. Los grupos "halo-alquilo" incluyen -CF3. El término "halo-alcoxilo" se refiere a un radical de alcoxilo sustituido con uno o más átomos de halógeno. Los grupos "halo-alcoxilo" incluyen -OCF3 y -OCH2CF3.
"Hidroxilo" o "Hidroxi" se refiere al grupo -OH.
"Heterocíclico" o "grupo heterocíclico insustituido", "heterociclo" o "heterociclo insustituido" y "heterociclilo" o "heterociclilo insustituido," "hetero-cicloalquilo" o " grupo hetero-cicloalquilo insustituido", como se utilizan en la presente, se refieren a cualesquiera compuestos de anillos no aromáticos monocíclicos o policíclicos que contienen un heteroátomo seleccionado a partir de nitrógeno, oxígeno, o azufre. Los ejemplos incluyen un anillo de 3 ó 4 miembros que contiene un heteroátomo seleccionado a partir de nitrógeno, oxígeno, y azufre, o un anillo de 5 ó 6 miembros que contiene de uno a tres heteroátomos seleccionados a partir del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno, o azufre; cuando el anillo de 5 miembros tiene de 0 a 1 dobles enlaces, y el anillo de 6 miembros tiene de 0 a 2 dobles enlaces; en donde los átomos de nitrógeno y azufre pueden ser opcionalmente oxidados; en donde los heteroátomos de nitrógeno y azufre pueden ser opcionalmente cuaternizados; e incluyendo cualquier grupo bicíclico en donde cualquiera de los anillos heterocíclicos anteriores se fusiona con un anillo de benceno u otro anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros independientemente definidos en lo anterior, en el entendido de que el punto de unión es a través del anillo heterocíclico.
Las fracciones heterocíclicas pueden estar, por ejemplo, mono-sustituidas o d¡-sustituidas con diferentes sustituyentes seleccionados independientemente a partir de, pero no limitándose a, hidroxilo, alcoxilo, halógeno, oxo (C=0), alquil-imino (R31N = , en donde R31 es un grupo alquilo o alcoxilo), amino, alquil-amino, acil-amino-alquilo, alcoxilo, tioalcoxilo, poli-alcoxilo, alquilo, cicloalquilo o halo-alquilo.
Los grupos heterocíclicos se pueden unir en diferentes posiciones, como se muestra más adelante, como serán evidentes para aquéllos que tengan experiencia en la técnica química orgánica y medicinal, en conjunto con la divulgación de la presente. en donde R es H o un sustituyente heterocíclico, como se describe en la presente.
"Heteroarilo" o "heteroarilo insustituido" se refiere en la presente a un grupo aromático que tiene de 1 a 4 heteroátomos como átomos del anillo en un anillo aromático, siendo el resto de los átomos del anillo, átomos de carbono. El término "heteroarilo1' incluye los anillos en donde el nitrógeno es el heteroátomo, así como los anillos parcialmente y completamente saturados, en donde, cuando menos una estructura cíclica es aromática, tales como, por ejemplo, benzodioxozolo (el cual tiene una estructura heterocíclica fusionada con un grupo fenilo, es decir, , en el entendido de que el punto de unión es a través del anillo de heteroarilo. Los grupos heteroarilo pueden estar adicionalmente sustituidos, y se pueden unir en diferentes posiciones, como será evidente para aquéllos que tengan experiencia en la técnica química orgánica y medicinal, en conjunto con la divulgación de la presente. Los grupos heteroarilo sustituido e insustituido representativos incluyen, por ejemplo, aquéllos que se encuentran en los compuestos que se dan a conocer en esta solicitud y en los Ejemplos mostrados en seguida: Los heterociclos y heteroarilos preferidos tienen de 3 a 14 átomos del anillo e incluyen, por ejemplo: diazapinilo, pirrolilo, pirrolidinilo, pirazolilo, pirazolidinilo, imidazolilo, imidazolidinilo, piridilo, piperidinilo, pirazinilo, piperazinilo, azetidinilo, pirimidinilo, piridazinilo, oxazolilo, oxazolidinilo, isoxazolilo, isoxazolidinilo, morfolinilo, tiazolilo, tiazolidinilo, isotiazolilo, isotiazolidinilo, indolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, furilo, tienilo, triazolilo, quinoxalinilo, ftalazinilo, naftpiridinilo, indazolilo, y benzotienilo.
"Heteroaril-alquilo" o "hetero-aralquilo" se refiere a un grupo alquilo sustituido con un grupo heteroarilo como se define anteriormente. Típicamente, los grupos heteroaril-alquilo tienen de 1 a 6 átomos de carbono incorporados dentro de la porción de alquilo del grupo heteroaril-alquilo.
"Imino" se refiere al grupo =NH.
"Nitro" se refiere al grupo N02.
"Sulfonilo" se refiere en la presente al grupo -S02-. "Alquil-sulfonilo" se refiere a un sulfonilo sustituido de la estructura -S02R52-, en donde R52 es alquilo de 1 a 7 átomos de carbono. Los grupos alquil-sulfonilo empleados en los compuestos de la presente invención son típicamente los grupos alquil-sulfonilo que tienen de 1 a 6 átomos de carbono en su estructura base. Por consiguiente, los grupos alquil-sulfonilo típicos empleados en los compuestos de la presente invención incluyen, por ejemplo, metil-sulfonilo (es decir, en donde R52 es metilo), etil-sulfonilo (es decir, en donde R52 es etilo), propil-sulfonilo (es decir, en donde R es propilo), y similares. El término "aril-sulfonilo" se refiere en la presente al grupo -S02-arilo. El término "heterociclil-sulfonilo" se refiere en la presente al grupo -S02-heteroc¡clilo. El término "aralquil-sulfonilo" se refiere en la presente al grupo -S02-aralquilo. El término "sulfonamido" se refiere en la presente a -S02NH2. El término "sulfonamido-alquilo" se refiere a (alquil)S02NH2-, "TÍO" o "tiol" se refiere al grupo -SH. "Tioalquilo" o "alquiltiol" se refiere a un grupo tio sustituido con un grupo alquilo, tal como, por ejemplo, un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono.
"Tioamido" se refiere al grupo -C(=S)NH2.
"Opcionalmente sustituido" se refiere al reemplazo opcional de hidrógeno con un radical monovalente o divalente. "Sustituido" se refiere al reemplazo de hidrógeno con un radical monovalente o divalente. A menos que se indique de otra manera, los grupos de sustitución adecuados incluyen, por ejemplo, hidroxilo, alcoxilo, nitro, amino, imino, ciano, halógeno, tio, sulfonilo, tioamido, amidino, oxo, oxamidino, metoxamidino, guanidino, sulfonamido, carboxilo, formilo, alquilo, halo-alquilo, alquil-amino, halo-alquil-amino, alcoxilo, halo-alcoxilo, alcoxi-alquilo, alquil-carbonilo, amino-carbonilo, aril-carbonilo, aralquil-carbonilo, heteroaril-carbonilo, hetero-aralquil-carbonilo, tioalquilo, amino-alquilo, ciano-alquilo, arilo, y similares. Otros grupos de sustitución adecuados incluyen los sustituyentes indicados para alquilo sustituido. Los ejemplos de diferentes grupos de sustitución adecuados también se encuentran con referencia a los compuestos que se dan a conocer a través de toda esta solicitud.
El grupo de sustitución puede estar él mismo sustituido. El grupo sustituido sobre el grupo de sustitución puede ser carboxilo, halógeno, nitro, amino, ciano, hidroxilo, alquilo, alcoxilo, amino-carbonilo, -SR42, tioamido, -S03H, -S02R42, o cicloalquilo, en donde R42 es típicamente hidrógeno, hidroxilo o alquilo.
Cuando el sustituyente sustituido incluye un grupo de cadena recta, la sustitución puede presentarse ya sea dentro de la cadena (por ejemplo, 2-hidroxi-propilo, 2-amino-butilo, y similares) o bien en el término de la cadena (por ejemplo, 2-hidroxi-etilo, 3-ciano-propilo, y similares). Los sustituyentes sustituidos pueden ser configuraciones de cadena recta, ramificada, o cíclica de átomos de carbono o heteroátomos covalentemente enlazados.
A menos que se indique de otra manera, se llega a la nomenclatura de los sustituyentes que no son explícitamente definidos en la presente nombrando la porción terminal de la funcionalidad, seguida por la funcionalidad adyacente hacia el punto de unión. Por ejemplo, el sustituyente de "alcoxi-heteroarilo" se refiere al grupo (alcoxi)-(heteroaril)-.
Los compuestos preferidos de la fórmula (I) utilizados en esta invención tienen un peso molecular total menor de 1,000 Dáltones, de preferencia menor de 750 Dáltones. Los compuestos de la fórmula (I) típicamente tienen un peso molecular mínimo de cuando menos 150 Dáltones. Los compuestos preferidos de la fórmula (I) tienen un peso molecular de entre 150 y 750 Dáltones, y en las modalidades más preferidas, tienen un peso molecular de entre 200 y 500 Dáltones. Otras modalidades de la invención incluyen el uso de los compuestos de la fórmula (I) con un peso molecular de entre 300 y 450 Dáltones. En otro aspecto de la invención, los compuestos de la fórmula (I) utilizados en la invención tienen un peso molecular de entre 350 y 400 Dáltones.
De una manera similar, se entiende que las definiciones anteriores no pretenden incluir patrones de sustitución impermisibles (por ejemplo, metilo sustituido con 5 grupos flúor). Estos patrones de sustitución impermisibles son bien conocidos por el experto.
"Grupo protector de carboxilo" se refiere a un grupo carbonilo que se ha esterificado con uno de los grupos protectores de éster de ácido carboxílico comúnmente utilizados empleados para bloquear o proteger la función de ácido carboxílico, mientras que se llevan a cabo las reacciones que involucran otros sitios funcionales del compuesto. En adición, un grupo protector de carboxilo se puede unir a un soporte sólido, en donde el compuesto permanece conectado al soporte sólido como el carboxilato hasta ser disociado mediante los métodos hidrol íticos para liberar el ácido libre correspondiente. Los grupos protectores de carboxilo representativos incluyen, por ejemplo, alquil-ésteres, amidas secundarias, y similares.
Ciertos compuestos de acuerdo con la fórmula (I) comprenden átomos de carbono asimétricamente sustituidos. Tales átomos de carbono asimétricamente sustituidos pueden dar como resultado los compuestos de la invención, los cuales comprenden las mezclas de estereoisómeros en un átomo de carbono asimétricamente sustituido particular, o un solo estereoisómero. Como un resultado, se incluyen las mezclas racémicas, las mezclas de enantiómeros, así como los enantiómeros de los compuestos de la invención, en la presente invención. El término configuración "S" y "R", como se utiliza en la presente, es como lo define IUPAC 1974 "Recommendations for Section E, Fundamental Stereochemistry", Puré Appl. Chem. 45: 13-30, 1976. Los términos a y ß se emplean para las posiciones de los anillos de los compuestos cíclicos. El lado-a del plano de referencia es el lado sobre el cual queda el sustituyente preferido en la posición de numeración más baja. A los sustituyentes que queden sobre el lado opuesto del plano de referencia se les asigna el descriptor ß. Se debe observar que este uso difiere de aquél para los estereoprogenitores cíclicos, en donde "a" significa "debajo del plano" y denota la configuración absoluta. El término configuración a y ß, como se utiliza en la presente, es como se define en "Chemical Abstraéis Index Guide", Apéndice IV, párrafo 203, 1987.
Como se utiliza en la presente, el término "sales farmacéuticamente aceptables" se refiere a las sales de metales alcalinotérreos o de ácido no tóxicas de los compuestos de la invención. Estas sales se pueden preparar in situ durante el aislamiento y purificación final de los compuestos, o mediante la reacción por separado de las funciones de base o de ácido con un ácido o base orgánicos o inorgánicos adecuados, respectivamente.
Las sales representativas incluyen, pero no se limitan a, las siguientes: acetato, adipato, alginato, citrato, aspartato, benzoato, bencen-sulfonato, bisulfato, butirato, canforato, canfor-sulfonato, digluconato, ciclopentan-propionato, dodecil-sulfato, etan-sulfonato, glucoheptanoato, glicerofosfato, hemi-sulfato, heptanoato, hexanoato, fumarato, clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, 2-hidroxi-etan-sulfonato, lactato, maleato, metan-sulfonato, nicotinato, 2-naftalen-sulfonato, oxalato, pamoato, pectinato, persulfato, 3-fenil-propionato, picrato, pivalato, propionato, succinato, sulfato, tartrato, tiocianato, p-toluen-sulfonato, y undecanoato. También, los grupos que contienen nitrógeno básico se pueden cuaternizar con agentes tales como haluros de alquilo, tales como cloruros, bromuros, y yoduros de metilo, etilo, propilo, y butilo; sulfatos de dialquilo como sulfatos de dimetilo, dietilo, dibutilo, y diamilo, haluros de cadena larga, tales como cloruros, bromuros y yoduros de decilo, laurilo, miristilo, y estearilo, haluros de aralquilo como bromuros de bencilo y fenetilo, y otros. De esta manera, se obtienen productos solubles o dispersables en agua o en aceite.
Los ejemplos de los ácidos que se pueden emplear para formar las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables incluyen los ácidos inorgánicos como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico y ácido fosfórico, y los ácidos orgánicos como ácido oxálico, ácido maleico, ácido metan-sulfónico, ácido succínico y ácido cítrico. Las sales de adición básicas se pueden preparar in situ durante el aislamiento y purificación final del compuesto, o por separado mediante la reacción de las fracciones de ácido carboxílico con una base adecuada, tal como el hidróxido, carbonato o bicarbonato de un catión de metal farmacéuticamente aceptable o con amoníaco, o con una amina orgánica primaria, secundaria o terciaria. Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a, los cationes basados en los metales alcalinos y alcalinotérreos, tales como las sales de sodio, litio, potasio, calcio, magnesio, aluminio, y similares, así como los cationes no tóxicos de amonio, de amonio cuaternario, y de amina, incluyendo, pero no limitándose a, amonio, tetrametil-amonio, tetraetil-amonio, metil-amina, dimetil-amina, trimetil-amina, trietil-amina, etil-amina, y similares. Otras amina orgánicas representativas útiles para la formación de las sales de adición de base incluyen dietil-amina, etilen-diamina, etanolamina, dietanolamina, piperazina, y similares.
El término "pro-fármacos farmacéuticamente aceptables", como se utiliza en la presente, se refiere a los pro-fármacos de los compuestos de la presente invención que, dentro del alcance de un buen juicio médico, son adecuados para utilizarse en contacto con los tejidos de los seres humanos y de los animales inferiores sin una indebida toxicidad, irritación, respuesta alérgica, y similares, de una manera conmensurada con una proporción razonable de beneficio/riesgo, y son efectivos para su uso pretendido, así como las formas zwiteriónicas, donde sea posible, de los compuestos de la invención. El término "pro-fármaco" se refiere a los compuestos que se transforman rápidamente in vivo para proporcionar el compuesto progenitor de la fórmula anterior, por ejemplo, mediante la hidrólisis en la sangre, tales como un éster de pro-fármaco. Se proporciona una discusión completa en Higuchi, T., y V. Stella, "Pro-drugs as Novel Delivery Systems," A. C. S. Symposium Series 14, y en "Bioreversible Carriers in Drug Design", en Edward B. Roche (Editor), American Pharmaceutical Association, Pergamon Press, 1987, ambos de los cuales se incorporan a la presente como referencia.
En las modalidades, una composición farmacéutica de acuerdo con la invención comprende un primer componente farmacéutico y un segundo componente farmacéutico en un vehículo farmacéuticamente aceptable. El primer componente es un compuesto de acuerdo con la fórmula (I): o un estereoisómero, tautómero, sal farmacéuticamente aceptable, o pro-fármaco del mismo, en donde: Ra se selecciona a partir del grupo que consiste en: (1) hidrógeno, (2) halógeno, (3) hidroxilo, (4) alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, (5) tiol, (6) alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-tiol, (7) alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido o insustituido, (8) amino, o amino sustituido, (9) arilo sustituido o insustituido, (10) heteroarilo sustituido o insustituido, y (11) heterociclilo sustituido o insustituido; R se selecciona a partir del grupo que consiste en: (1) hidrógeno, (2) alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido o insustituido, (3) alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono sustituido o insustituido, (4) alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono sustituido o insustituido, (5) cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono sustituido o insustituido, (6) cicloalquenilo de 5 a 7 átomos de carbono sustituido o insustituido, (7) arilo sustituido o insustituido, (8) heteroarilo sustituido o insustituido, y (9) heterociclilo sustituido o insustituido; Rb se selecciona a partir del grupo que consiste en: (1) cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono sustituido o insustituido, (2) cicloalquenilo de 5 a 7 átomos de carbono sustituido o insustituido, (3) arilo sustituido o insustituido, (4) heteroarilo sustituido o insustituido, y (5) heterociclilo sustituido o insustituido; y con la condición de que, cuando Ra es amino, entonces Rb no es fenilo, 4-alquil-fenilo, 4-alcoxi-fenilo, o 4-halo-fenilo.
El segundo componente es un inhibidor de HER2.
De preferencia, el primer componente es un inhibidor de Hsp90.
En las modalidades particulares, el primer componente es un compuesto inhibidor de HSP90 de acuerdo con la fórmula (la): (la) o un tautómero, sal farmacéuticamente aceptable, o profármaco del mismo, en donde R, Ra, y Rb son como se definen anteriormente para la fórmula (I), y con la condición de que, cuando Ra es amino, entonces Rb no es fenilo, 4-alquil-fenilo, 4-alcoxi-fenilo, o 4-halo-fenilo.
En algunas modalidades de los compuestos de la fórmula (I) o (la), Ra es hidrógeno.
En otras modalidades, Ra es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido o insustituido.
En algunas modalidades, Ra es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o halo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono. En algunas de estas modalidades, Ra es metilo.
En algunas modalidades, Rb es arilo o heteroarilo. En algunas de estas modalidades, Rb se selecciona a partir del grupo que consiste en fenilo, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, indolilo, tiazolilo, y tienilo, cada uno de los cuales puede estar sustituido o insustituido. En algunos aspectos, la invención proporciona los compuestos en donde los grupos R anteriormente mencionados, están sustituidos con arilo sustituido o insustituido, o con heteroarilo sustituido o insustituido. En otros aspectos, los grupos Rb están sustituidos con halógeno. En todavía otros aspectos, los grupos Rb están sustituidos con flúor. En todavía otros aspectos, los grupos R están sustituidos con alquilo, halo-alquilo, alcoxilo, y halo-alcoxilo. En algunos aspectos, los grupos Rb están sustituidos con metilo. En otros aspectos, los grupos Rb están sustituidos con metoxilo.
En otras modalidades, Rb se selecciona a partir del grupo que consiste en arilo sustituido, heterociclilo sustituido, heteroarilo sustituido, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono sustituido, y cicloalquenilo de 5 a 7 átomos de carbono sustituido, en donde el arilo, heterociclilo, heteroarilo, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, y cicloalquenilo de 5 a 7 átomos de carbono se selecciona a partir del grupo que consiste en pirrolilo, fenilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, indolilo, oxadiazol, tiadiazol, furanilo, quinolinilo, isoquinolinilo, isoxazolilo, oxazolllo, tiazolilo, morfolino, piperidinilo, pirrolidinilo, tienilo, ciclohexilo, ciclopentilo, ciclohexenilo, y ciclopentenilo. En algunos aspectos, los grupos anteriormente mencionados están sustituidos con uno a dos sustituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste en halógeno, alcoxilo, alquilo, amino, alquil-amino, halo-alquilo, y halo-alcoxilo.
En algunas modalidades, R se selecciona a partir del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo insustituido, y alquilo sustituido. En algunas de estas modalidades, R se selecciona a partir del grupo que consiste en metilo, etilo, alilo, 3-metil-butilo, e isobutilo. En otras modalidades, R se selecciona a partir del grupo que consiste en hidrógeno, bencilo, 1 -(4-metoxi-fenil)-etilo, metilo, 3-amino-propilo, y 2-metil-2-morfolino-propilo. En todavía otra modalidad, R es hidrógeno.
En otra modalidad, los compuestos de 2-amino-7,8-dihidro-6H-pirido-[4,3-d]-pirimidin-5-ona tienen la fórmula (II): (i") o un estereoisómero, tautómero, sal farmacéuticamente aceptable, o pro-fármaco del mismo, en donde: n es 0 ó 1 , en donde Ra se selecciona a partir del grupo que consiste en: (1) hidrógeno, (2) halógeno, (3) hidroxilo, (4) alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, (5) tiol, (6) alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-tiol, (7) alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido o insustituido, (8) amino, o amino sustituido, (9) arilo sustituido o insustituido, (10) heteroarilo sustituido o insustituido, y (11) heterociclilo sustituido o insustituido; en donde R se selecciona a partir del grupo que consiste en: (1) hidrógeno, (2) alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido o insustituido, (3) alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono sustituido o insustituido, (4) alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono sustituido o insustituido, (5) cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono sustituido o insustituido, (6) cicloalquenilo de 5 a 7 átomos de carbono sustituido o insustituido, (7) arilo sustituido o insustituido, (8) heteroarilo sustituido o insustituido, y (9) heterociclilo sustituido o insustituido, en donde, cuando n es 1, X es C, Y se selecciona independientemente en cada posición a partir de CQ1 y N, y Z se selecciona a partir de CR2 y N, con la condición de que no más de 3 grupos Y y Z son N, y en donde, cuando n es 0, X es C o N, Y se selecciona independientemente en cada posición a partir de CQ1, N, NQ2, O, y S, con la condición de que no más de 4 grupos X e Y son N y NQ2, y no más de 1 grupo Y es S u O; en donde Q1 se selecciona independientemente en cada posición a partir del grupo que consiste en: (1) hidrógeno, (2) halógeno, (3) alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido o insustituido, (4) alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono sustituido o insustituido, (5) alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono sustituido o insustituido, (6) cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono sustituido o insustituido, (7) cicloalquenilo de 5 a 7 átomos de carbono sustituido o insustituido, (8) arilo sustituido o insustituido, (9) heteroarilo sustituido o insustituido, (10) heterociclilo sustituido o insustituido, (11) amino sustituido o insustituido, (12) -OR3 o -SR3, (13) -C(0)R3, -C02R3, -C(0)N(R3)2, -S(0)R3, -S02R3, o -SOzN (R3)2, (14) -OC(0)R3, -N(R3)C(0)R3' 0 -N(R3)S02R3, (15) -CN, y (16) -N02; en donde Q2 se selecciona independientemente en cada posición a partir del grupo que consiste en: (1) hidrógeno, (3) alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido o insustituido, (4) alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono sustituido o insustituido, (5) alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono sustituido o insustituido, (6) cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono sustituido o insustituido, (7) cicloalquenilo de 5 a 7 átomos de carbono sustituido o ¡nsustituido, (8) arilo sustituido o ¡nsustituido, (9) heteroarilo sustituido o ¡nsustituido, y (10) heterociclilo sustituido o ¡nsustituido; en donde R2 se selecciona a partir del grupo que consiste en: (1) hidrógeno, (2) halógeno, (3) alquilo de 1 a 3 átomos de carbono sustituido o ¡nsustituido, y (4) -OR3, -SR3, o -NHR3; en donde R3 se selecciona independientemente en cada posición a partir del grupo que consiste en: (1) hidrógeno, (2) alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido o ¡nsustituido, (3) alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono sustituido o ¡nsustituido, (4) alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono sustituido o ¡nsustituido, (5) cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono sustituido o ¡nsustituido, (6) cicloalquenilo de 5 a 7 átomos de carbono sustituido o ¡nsustituido, (7) arilo sustituido o ¡nsustituido, (8) heteroarilo sustituido o ¡nsustituido, y (9) heterociclilo sustituido o insustituido, con la condición de que, cuando Ra es amino, entonces X, Y, Z, y n no forman juntos un grupo fenilo, 4-alquil-fenilo, 4-alcoxi-fenilo, o 4-halo-fenilo.
En otras modalidades, el primer componente farmacéutico de la invención se describe de acuerdo con la fórmula (lia): (lia) o un tautómero, sal farmacéuticamente aceptable, o profármaco del mismo, en donde Ra, R, X, Y, Z, y n se definen anteriormente para la fórmula (II), y con la condición de que, cuando Ra es amino, entonces X, Y, Z, y n no forman juntos un grupo fenilo, 4-alquil-fenilo, 4-alcoxi-fenilo, o 4-halo-fenilo.
En algunas modalidades, cuando n es 0, X es C, e Y adyacente a X no es O.
En algunas modalidades de los compuestos de la fórmula (II) o (lia), Ra es hidrógeno.
En otras modalidades, Ra es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido o insustituido.
En algunas modalidades, Ra es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o halo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono. En algunas de estas modalidades, Ra es metilo.
Para los compuestos de la fórmula (I), (la), (II), o (lia), los grupos representativos de alquilo sustituido incluyen los grupos aril-alquilo, heteroaril-alquilo, cicloalquil-alquilo, heterociclil-alquilo, amino-alquilo, alquil-amino-alquilo, dialquil-amino-alquilo, y sulfon-amido-alquilo.
Los grupos representativos de arilo incluyen los grupos fenilo.
Los grupos representativos de heteroarilo incluyen los grupos piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirazolilo, indolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, furanilo, oxazolilo, tiazolilo, y tienilo.
En una modalidad, uno de Q1 o Q2 se selecciona a partir del grupo que consiste en fenilo sustituido e insustituido, piridilo sustituido e insustituido, pirimidinilo sustituido e insustituido, pirazinilo sustituido e insustituido, indolilo sustituido e insustituido, tiazolilo sustituido e insustituido, y tienilo sustituido e insustituido.
En una modalidad, uno de Q1 o Q2 se selecciona a partir del grupo que consiste en piperidinilo, morfolinilo, pirrolidinonilo, y bencil-amino.
En una modalidad, uno de Q1 o Q2 se selecciona a partir del grupo que consiste en ciclohexilo y ciclopentilo.
En una modalidad, uno de Q1 o Q2 se selecciona a partir del grupo que consiste en ciclohexenilo y ciclopentenilo.
En una modalidad, uno de Q1 o Q2 se selecciona a partir del grupo que consiste en arilo sustituido, heterociclilo sustituido, heteroarilo sustituido, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono sustituido, y cicloalquenilo de 5 a 7 átomos de carbono sustituido, en donde el arilo, heterociclilo, heteroarilo, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, y cicloalquenilo de 5 a 7 átomos de carbono se selecciona a partir del grupo que consiste en pirrolilo, fenilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, indolilo, oxadiazol, tiadiazol, turanilo, quinolinilo, isoquinolinilo, isoxazolilo, oxazolilo, tiazolilo, morfolino, piperidinilo, pirrolidinilo, tienilo, ciclohexilo, ciclopentilo, ciclohexenilo, y ciclopentenilo.
En algunos aspectos, los grupos anteriormente mencionados están sustituidos con uno a dos sustituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste en halógeno, alcoxilo, alquilo, amino, alquil-amino, halo-alquilo, y halo-alcoxilo.
En una modalidad, uno de Q1 o Q2 se selecciona a partir de piridilo sustituido e insustituido, pirazinilo sustituido e insustituido, fenilo sustituido e insustituido, isoquinolinilo sustituido e insustituido, pirimidinilo sustituido e insustituido, pirazolilo sustituido e insustituido, y furanilo sustituido e insustituido. En algunos aspectos, los grupos anteriormente mencionados están sustituidos con uno a dos sustituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste en halógeno, alcoxilo, alquilo, amino, alquil-amino, halo-alquilo, y halo-alcoxilo.
En otras modalidades, uno de Q1 o Q2 se selecciona a partir del grupo que consiste en (2-hidroxi-etil-amino)-pirazin-2-¡lo, 1 H-pirazol-4-¡lo, 1 -metil-1 H-pirazol-4-¡lo, 1 -metil-1 H-pirazol-4-ilo, 2-(5-metil-piridin-2-il)-fenilo, 2,3-difluoro-fenilo, 2,3-dimetoxi-fenilo, 2,4-difluoro-fenilo, 2,4-dimetoxi-fenilo, 2,4-dimetoxi-pirimidin-5-ilo, 2,5-difluoro-fenilo, 2,6-difluoro-fenilo, 2,6-dimetil-pirid¡n-3-¡lo, 2-acetamido-fenilo, 2-amino-carbonil-fenilo, 2-amino-pirimidin-5-ilo, 2-cloro-4-metoxi-pirimidin-5-ilo, 2-cloro-5-f luoro-piridin-3-ilo, 2-cloro-fenilo, 2-cloro-piridin-3-ilo, 2-cloro-piridin-4-ilo, 2-difluoro-3-metoxi-fenilo, 2-etil-fenilo, 2-etoxi-tiazol-4-ilo, 2-fluoro-3-metoxi-fenilo, 2-fluoro-3-metil-fenilo, 2-fluoro-4-metil-fenilo, 2-fluoro-5-metoxi-fenilo, 2-fluoro-5-metil-fenilo, 2-fluoro-f enilo, 2-fluoro-piridin-3-ilo, 2-hidroxi-metil-3-metoxi-fenilo, 2-hidroxi-metil-fen¡lo, 2-isoquinolin-4-ilo, 2-metoxi-5-trifluoro-metil-f enilo, 2-metoxi-fenilo, 2-metoxi-piridin-3-ilo, 2-metoxi-pirimidin-4-ilo, 2-metoxi-tiazol-4-ilo, 2-metil-fenilo, 2-metil-piridin-3-ilo, 2-oxo-1 ,2-dihidro-piridin-3-ilo, 2-fenoxi-fenilo, 2-piridin-3 - i I o , 2-pirimidin-5-ilo, 2-trifluoro-metoxi-fenilo, 2-trifluoro-metoxi-fenilo, 3,4-dimetoxi-fenilo, 3,5-dimetil-isoxazol-4-ilo, 3,6-dimetil-pirazin-2-ilo, 3-acelamido-fenilo, 3-amino-carbonil-fenilo, 3-bromo-fenilo, 3-cloro-pirazin-2-ilo, 3-ciano-fenilo, 3-dimetil-amino-fenilo, 3-etoxi-fenilo, 3-etil-4-metil-fenilo, ' 3-etinil-fenilo, 3-fluoro-6-metoxi-piridin-2-ilo, 3-fluoro-fenilo, 3-f luoro-pirazin-2-ilo, 3-metan-sulfonamido-fenilo, 3-metoxi-carbonil-fenilo, 3-metoxi-fenilo, 3-metoxi-pirazin-2-ilo, 3-metil-3H-imidazo-[4,5-b]-pirazin-5-ilo, 3-metil-fenilo, 3-metil-piridin-2-ilo, 3-trifluoro-metoxi-fenilo, 3-trifluoro-metil-fenilo, 4,5-dimetoxi-pirimidin-2-ilo, 4-amino-5-fluoro-pirimidin-2-ilo, 4- cloro-2,5-dimetox¡-fenilo, 4-cloro-2-fluoro-fenilo, 4-cloro-2-metox¡-5-metil-fenilo, 4-cloro-pirid¡n-3-¡lo, 4-difluoro-2-metil-fen¡lo, 4-etox¡-5-fluoro-pirimidin-2-ilo, 4-etoxi-pir¡midin-2-ilo, 4-etox¡-pir¡mid¡n-5-ilo, 4-etil-1 H-pirazol-3-ilo, 4-fluoro-2-metoxi-fenilo, 4-fluoro-2-metil-fenilo, 4-fluoro-fenilo, 4-metoxi-5-met¡l-pir¡midin-2-¡lo, 4-metox¡-pir¡d¡n-3-ilo, 4-metoxi-p¡rim¡din-2-¡lo, 4-metox¡-pir¡midin-5-¡lo, 4-metil-fen¡lo, 4-metil-piridin-2-ilo, 4-metil-p¡r¡din-3-¡lo, 4-pirrolidin-1-il-pirimidin-2-ilo, 5,6-dimetoxi-pirazin-2-ilo, 5-acetil-t¡ofen-2-¡lo, 5-amino-6-etox¡-pirazin-2-ilo, 5-amino-6-metox¡-3-met¡l-pirazin-2-ilo, 5-amino-6-metoxi-piridin-2-ilo, 5-cloro-4-metoxi-p¡r¡m¡din-2-¡lo, 5-cloro-6-metoxi-pirazin-2-ilo, 5-dimetil-amino-6-metoxi-piraz¡n-2-¡lo, 5-fluoro-2-metoxi-fenilo, 5-fluoro-4-metoxi-pir¡midin-2-ilo, 5-fluoro-6-metoxi-pirazin-2-ilo, 5-fluoro-piridin-2-ilo, 5-metoxi-p¡ridin-3-ilo, 5-metoxi-tiofen-2-ilo, 5-trifluoro-metil-p¡r¡mid¡n-2-ilo, 6-acetil-p¡ridin-2-ilo, 6-cloro-pirazin-2-ilo, 6-etoxi-pirazin-2-ilo, 6-etoxi-piridin-2-ilo, 6-fluoro-piridin-2-ilo, 6-fluoro-pír¡din-3-¡lo, 6-hidrox¡-piridin-2-ilo, 6-metoxi-5-metil-amino-pirazin-2-ilo, 6-metoxi-5-metil-pirazin-2-¡lo, 6-metoxi-pirazin-2-ilo, 6-metox¡-piridin-2-ilo, 6-metoxi-pirid¡n-3-¡lo, 6-metil-amino- irazin-2-ilo, 6-metil-piridin-2-¡lo, 5-amino-6-(2,2,2-tr¡fluoro-etoxi)-p¡razin-2-¡lo, y 6-trifluoro-metil-piridin-2-ilo.
En una modalidad, Q1 es halógeno.
En una modalidad, Q1 es alquilo. En algunos aspectos, Q1 es metilo.
En una modalidad, R2 se selecciona a partir de hidrógeno y flúor. En algunos aspectos, R2 es flúor.
En una modalidad, R2 se selecciona a partir de alquilo. En algunos aspectos, R2 es metilo.
En una modalidad, R2 se selecciona a partir de alcoxilo. En algunos aspectos, R2 es metoxilo.
En una modalidad, Q1 es OR3.
En una modalidad, R3 se selecciona a partir del grupo que consiste en metilo, etilo, isopropilo, ciclopenti lo, y ciclohexilo.
En una modalidad, R3 se selecciona a partir de fenilo sustituido e insustituido, tiazolilo sustituido e insustituido, piridilo sustituido e insustituido, pirazinilo sustituido e insustituido, y pirimidinilo sustituido e insustituido.
En una modalidad, R3 se selecciona a partir del grupo que consiste en 2-amino-etilo, 2-piperidinil-etilo, 2-piperazi nil-etilo, 2-morfolinil-etilo, y 2-(N-metil-piperazinil)-etilo.
En algunas modalidades, R se selecciona a partir del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo insustituido, y alquilo sustituido. En algunas de estas modalidades, R se selecciona a partir del grupo que consiste en metilo, etilo, alilo, 3-metil-butilo, e isobutilo. En otras modalidades, R se selecciona a partir del grupo que consiste en hidrógeno, bencilo, 1 -(4-metoxi-fenil)-etilo, metilo, 3-amino-propilo, y 2-metil-2-morfolino-propilo.
En otra modalidad de la invención, se proporcionan los compuestos de la fórmula (III) como el primer componente, en combinación con un inhibidor de HER2 como el segundo componente: (III) o un estereoisómero, tautómero, sal farmacéuticamente aceptable, o pro-fármaco del mismo, en donde: Ra se selecciona a partir del grupo que consiste en: (1) hidrógeno, (2) halógeno, (3) hidroxilo, (4) alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, (5) tiol, (6) alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-tiol, (7) alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido o insustituido, (8) amino, o amino sustituido, (9) arilo sustituido o insustituido, (10) heteroarilo sustituido o insustituido, y (11) heterociclilo sustituido o insustituido; R4 es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido o insustituido; R5 es hidrógeno, alquilo, alcoxilo, o halógeno; cada uno de R6, R7, R8, y R9 se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alcoxilo, halógeno, arilo sustituido o insustituido, y heteroarilo sustituido o insustituido; o un estereoisómero, tautómero, sal farmacéuticamente aceptable, o pro-fármaco del mismo, y con la condición de que, cuando Ra es amino y R6, R7, R8, y R9 son hidrógeno, entonces R5 no es hidrógeno, alquilo, alcoxilo, o halógeno.
En algunas modalidades, se proporcionan los compuestos de la fórmula (Illa) como el primer componente: (Illa) o un tautómero, sal farmacéuticamente aceptable, o profármaco del mismo, en donde Ra, R4, R5, R6, R7, R8, y R9 son como se definen anteriormente para la fórmula (III), y con la condición de que, cuando Ra es amino y R6, R7, R8, y R9 son hidrógeno, entonces R5 no es hidrógeno, alquilo, alcoxilo, o halógeno.
En algunas modalidades, Ra es hidrógeno.
En algunas modalidades, Ra es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido o insustituido.
En algunas modalidades, Ra es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o halo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono. En algunas de estas modalidades, Ra es metilo.
En algunas modalidades de la invención, R4 se selecciona a partir del grupo que consiste en hidrógeno, bencilo, 1 -(4-metoxi-fenil)-etilo, metilo, 3-amino-propilo, y 2-metil-2-morfolino-propilo. En otras modalidades, R se selecciona a partir del grupo que consiste en metilo, etilo, alilo, 3-metil-butilo, e isobutilo.
En algunas modalidades, R5 es hidrógeno o flúor. En algunos aspectos, R5 es flúor.
En algunas modalidades, R5 es metilo, o metoxilo.
En algunas modalidades, R7, R8, y R9 son cada uno hidrógeno.
En algunas modalidades, R6 es arilo o heteroarilo sustituido con uno a dos sustituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste en halógeno, alcoxilo, alquilo, amino, alquil-amino, halo-alquilo, y halo-alcoxilo.
En algunas modalidades R6 se selecciona a partir del grupo que consiste en arilo sustituido y heteroarilo sustituido, en donde este arilo y heteroarilo se seleccionan a partir del grupo que consiste en furanilo, pirrolilo, fenilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, indolilo, oxadiazol, tiadiazol, quinolinilo, isoquinolinilo, isoxazolilo, oxazolilo, tiazolilo, y tienilo. En algunos aspectos, los grupos anteriormente mencionados están sustituidos con uno a dos sustituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste en halógeno, alcoxilo, alquilo, amino, alquil-amino, halo-alquilo, y halo-alcoxilo.
En otras modalidades R6 se selecciona a partir del grupo que consiste en (2-hidroxi-etil-amino)-pirazin-2-ilo, 1 H-pirazol-4-ilo, 1-met¡l-1H-pirazol-4-ilo, 1-metil-1H-pirazol-4-ilo, 2-(5-metil-piridin-2-il)-fenilo, 2,3-difluoro-fenilo, 2,3-dimetoxi-fenilo, 2,4-difluoro-fenilo, 2,4-dimetoxi-fenilo, 2,4-dimetoxi-pirimidin-5-ilo, 2,5-difluoro-fenilo, 2,6-difluoro-fenilo, 2,6-dimetil-piridin-3-ilo, 2-acetamido-fenilo, 2-amino-carbonil-fenilo, 2-amino-pirimidin-5-ilo, 2-cloro-4-metoxi-pirimidin-5-ilo, 2-cloro-5-fluoro-p¡ridin-3-ilo, 2-cloro-fenilo, 2-cloro-piridin-3-ilo, 2-cloro-piridin-4-ilo, 2-difluoro-3-metoxi-fenilo, 2-etil -f en i lo , 2-etoxi-tiazol-4-ilo, 2-fluoro-3-metoxi-fenilo, 2-fluoro-3-metil-fenilo, 2-fluoro-4-metil-fenilo, 2-fluoro-5-metoxi-fenilo, 2-fluoro-5-metil-fenilo, 2-fluoro-fenilo, 2-f luoro-piridin-3-ilo, 2-hidroxi-metil-3-metoxi-fenilo, 2-hidroxi-metil-fenilo, 2-isoquinolin-4-ilo, 2-metoxi-5-trifluoro-metil-fenilo, 2-metoxi-fenilo, 2-metoxi-piridin-3-ilo, 2-metoxi-pirimidin-4-ilo, 2-metoxi-tiazol-4-ilo, 2-metil-fenilo, 2-metil-piridin-3-ilo, 2-oxo-1 ,2-dihidro-piridin-3-ilo, 2-fenoxi-fenilo, 2- p i ri d i n -3- i lo , 2-pirimidin-5-ilo, 2- trifluoro-metoxi-fenilo, 2-trifluoro-metoxi-fenilo, 3,4-dimetoxi-fenilo, 3,5-dimetil-isoxazol-4-ilo, 3,6-dimetil-pirazin-2-ilo, 3-acetamido-fenilo, 3-amino-carbonil-fenilo, 3-bromo-fenilo, 3-cloro-pirazin-2-ilo, 3- ciano-fenilo, 3-dimetil-amino-fenilo, 3-etoxi-fenilo, 3-etil-4-metil-fenilo, 3-et i n i I - f en i I o, 3-fluoro-6-metoxi-piridin-2-ilo, 3-fluoro-fenilo, 3- fluoro-pirazin-2-ilo, 3-metan-sulfonamido-fenilo, 3-metoxi-carbonil-fenilo, 3-metoxi-fenilo, 3-metoxi-pirazin-2-ilo, 3-metil-3H-imidazo-[4,5-b]-pirazin-5-ilo, 3-metil-fenilo, 3-metil-piridin-2-Mo, 3-trifluoro-metoxi-fenilo, 3-trifluoro-metil-fenilo, 4,5-dimetoxi-pirimidin-2-ilo, 4-amino-5-fluoro-pirimidin-2-ilo, 4-cloro-2,5-dimetoxi-fenilo, 4-cloro-2-fluoro-fenilo, 4-cloro-2-metoxi-5-metil-fenilo, 4-cloro-piridin-3-ilo, 4-difluoro-2-metil-fenilo, 4-etoxi-5-fluoro-pirimidin-2-ilo, 4-etoxi-pirimidin-2-ilo, 4-etoxi-pirimidin-5-ilo, 4-etil-1 H-pirazol-3-ilo, 4-fluoro- 2- metoxi-fenilo, 4-fluoro-2-metil-fenilo, 4-fluoro-fenilo, 4-metoxi-5-metil-pirimidin-2-ilo, 4-metoxi-piridin-3-ilo, 4-metoxi-pirimidin-2-ilo, 4-metoxi-pirimidin-5-ilo, 4-metil-fenilo, 4-metil-piridin-2-ilo, 4-metil-piridin-3-ilo, 4-pirrolidin-1 -il-pirimidin-2-ilo, 5,6-dimetoxi-pirazin-2-ilo, 5-acetil-tiofen-2-ilo, 5-amino-6-etoxi-pirazin-2-Mo, 5-amino-6-metoxi- 3- metil-piraz¡n-2-¡lo, 5-amino-6-metoxi-piridin-2-ilo, 5-cloro-4-metoxi-pirimidin-2-ilo, 5-cloro-6-metoxi-pirazin-2-ilo, 5-dimetil-amino-6-metoxi-pirazin-2-ilo, 5-fluoro-2-metoxi-fenilo, 5-fluoro-4-metoxi-pirimidin-2-ilo, 5-fluoro-6-metoxi-pirazin-2-ilo, 5-fluoro-piridin-2-ilo, 5-metoxi-piridin-3-ilo, 5-metoxi-tiofen-2-ilo, 5-trifluoro-metil-pirimidin-2-ilo, 6-acetil-piridin-2-ilo, 6-cloro-pirazin-2-ilo, 6-etoxi-pirazin-2-ilo, 6-etoxi-piridin-2-ilo, 6-fluoro-piridin-2-ilo, 6-fluoro-piridin-3-ilo, 6-hidroxi-piridin-2-ilo, 6-metoxi-5-metil-amino-pirazin-2-ilo, 6-metoxi-5-metil-pirazin-2-??, 6-metoxi-pirazin-2-ilo, 6-metoxi-piridin-2-ilo, 6-metoxi-piridin-3-ilo, 6-metil-amino-pirazin-2-ilo, 6-metil-piridin-2-ilo, 5-amino-6-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-pirazin-2-ilo, y 6-trifluoro-metil-piridin-2-ilo.
El primer componente y el segundo componente se pueden proporcionar en un vehículo farmacéuticamente aceptable para formar una composición farmacéutica.
En otra modalidad de la invención, se proporcionan los compuestos de la fórmula (IV) como el primer componente: o un estereoisómero, tautómero, sal farmacéuticamente aceptable, o pro-fármaco del mismo, en donde: R4 es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido o insustituido, R5 es hidrógeno o halógeno, R6a se selecciona a partir del grupo que consiste en halógeno, arilo sustituido o insustituido, y heteroarilo sustituido o insustituido.
En algunas modalidades, se proporcionan los compuestos de la fórmula (IVa) como el primer componente: o un tautómero, sal farmacéuticamente aceptable, o profármaco del mismo, en donde: R4, R5, y R6a son como se definen anteriormente para la fórmula (IV).
En algunas modalidades de los compuestos de la fórmula (IV) o (IVa), R4 se selecciona a partir del grupo que consiste en hidrógeno, bencilo, 1 -(4-metoxi-fenil)-etilo, metilo, 3-amino-propilo, y 2-metil-2-morfolino-propilo. En otras modalidades, R se selecciona a partir del grupo que consiste en metilo, etilo, a i i I o , 3-metil-butilo, e isobutilo.
En algunas modalidades, R5 es hidrógeno o flúor. En algunos aspectos, R5 es flúor.
En algunos aspectos, R6a es arilo o heteroarilo sustituido con uno a dos sustituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste en halógeno, alcoxilo, alquilo, amino, alquil-amino, halo- alquilo, y halo-alcoxilo.
En algunas modalidades R6a se selecciona a partir del grupo que consiste en arilo sustituido y heteroarilo sustituido, en donde este arilo y heteroarilo se seleccionan a partir del grupo que consiste en furanilo, pirrolilo, fenilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, indolilo, oxadiazol, tiadiazol, quinolinilo, isoquinolinilo, isoxazolilo, oxazolilo, tiazolilo, y tienilo. En algunos aspectos, los grupos anteriormente mencionados están sustituidos con uno a dos sustituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste en halógeno, alcoxilo, alquilo, amino, alquil-amino, halo-alquilo, y halo-alcoxilo.
En algunas modalidades, R6a se selecciona a partir del grupo que consiste en (2-hidroxi-etil-amino)-pirazin-2-ilo, 1 H-pirazol-4-ilo, 1-metil-1H-pirazol-4-ilo, 1-metil-1H-pirazol-4-ilo, 2-(5-metil-piridin-2-i I ) -f en i lo , 2,3-difluoro-fenilo, 2,3-dimetoxi-fenilo, 2,4-difluoro-fenilo, 2,4-dimetoxi-fenilo, 2,4-dimetoxi-pirimidin-5-ilo, 2,5-difluoro-fenilo, 2,6-difluoro-fenilo, 2,6-dimetil-piridin-3-ilo, 2-acetamido-fenilo, 2-amino-carbonil-fenilo, 2-amino-pirimidin-5-ilo, 2-cloro-4-metoxi-pirimidin-5-ilo, 2-cloro-5-fluoro-piridin-3-ilo, 2-cloro-fenilo, 2-cloro-piridin-3-ilo, 2-cloro-piridin-4-ilo, 2-difluoro-3-metoxi-fenilo, 2-etil-fenilo, 2-etoxi-tiazol-4-ilo, 2-fluoro-3-metoxi-fenilo, 2-fluoro-3-metil-fenilo, 2-fluoro-4-metil-fenilo, 2-fluoro-5-metoxi-fenilo, 2-fluoro-5-metil-fenilo, 2-fluoro-fenilo, 2-fluoro-piridin-3-ilo, 2-hidroxi-metil-3-metoxi-fenilo, 2-hidroxi-metil-fenilo, 2-isoquinolin-4-ilo, 2-metoxi-5-trifluoro-metil-fenilo, 2-metoxi-fenilo, 2-metoxi-piridin-3-ilo, 2-metoxi- pirimidin-4-??, 2-metoxi-tiazol-4-ilo, 2-metil-fenilo, 2-metil-piridin-3-ilo, 2-0X0-1 ,2-dihidro-piridin-3-ilo, 2-fenoxi-fenilo, 2-piridin-3-ilo, 2-pirimidin-5-ilo, 2-trifluoro-metoxi-fenilo, 2-trifluoro-metoxi-fenilo, 3,4-dimetoxi-fenilo, 3,5-dimetil-isoxazol-4-ilo, 3,6-dimetil-pirazin-2-ilo, 3-acetamido-fenilo, 3-amino-carbonil-fenilo, 3-bromo-fenilo, 3-cloro-pirazin-2-ilo, 3-ciano-fenilo, 3-dimetil-amino-fenilo, 3-etoxi-fenilo, 3-etil-4-metil-fenilo, 3-etinil-fenilo, 3-fluoro-6-metoxi-piridin-2-ilo, 3-fluoro-fenilo, 3-fluoro-pirazin-2-ilo, 3-metan-sulfonamido-fenilo, 3-metoxi-carbonil-fenilo, 3-metoxi-fenilo, 3-metoxi-pirazin-2-ilo, 3-metil-3H-imidazo-[4,5-b]-pirazin-5-ilo, 3-metil-fenilo, 3-metil-piridin-2-ilo, 3-trifluoro-metoxi-fenilo, 3-trifluoro-metil-fenilo, 4,5-dimeto i-pirimidin-2-ilo, 4-amino-5-fluoro-pirimidin-2-ilo, 4-cloro-2,5-dimetoxi-fenilo, 4-cloro-2-fluoro-fenilo, 4-cloro-2-metoxi-5-metil-fenilo, 4-cloro-piridin-3-ilo, 4-difluoro-2-metil-fenilo, 4-etoxi-5-fluoro-pirimidin-2-ilo, 4-etoxi-pirimidin-2-ilo, 4-etoxi-pirimidin-5-ilo, 4-etil-1 H-pirazol-3-ilo, 4-fluoro- 2- metoxi-fenilo, 4-fluoro-2-metil-fenilo, 4-fluoro-fenilo, 4-metoxi-5-metil-pirimidin-2-ilo, 4-metoxi-piridin-3-ilo, 4-metoxi-pirimidin-2-ilo, 4-metoxi-pirimidin-5-ilo, 4-metil-fenilo, 4-metil-piridin-2-ilo, 4-metil-piridin-3-ilo, 4-pirrolidin- - il-pirimidin-2-ilo, 5,6-dimetoxi-pirazin-2-ilo, 5-acetil-tiofen-2-ilo, 5-amino-6-etoxi-pirazin-2-ilo, 5-amino-6-metoxi- 3- metil-pirazin-2-ilo, 5-amino-6-metoxi-piridin-2-ilo, 5-cloro-4-metoxi-pirimidin-2-ilo, 5-cloro-6-metoxi-pirazin-2-Mo, 5-dimetil-amino-6-metoxi-pirazin-2-ilo, 5-fluoro-2-metoxi-fenilo, 5-fluoro-4-metoxi-pirimidin-2-ilo, 5-fluoro-6-metoxi-pirazin-2-ilo, 5-fluoro-piridin-2-ilo, 5-metoxi-piridin-3-ilo, 5-metoxi-tiofen-2-ilo, 5-trifluoro-metil-pirimidin-2- ilo, 6-acetil-piridin-2-ilo, 6-cloro-pirazin-2-ilo, 6-etoxi-pirazin-2-ilo, 6-etoxi-piridin-2-ilo, 6-fluoro-piridin-2-ilo, 6-fluoro-piridin-3-ilo, 6-hidroxi-piridin-2-ilo, 6-metoxi-5-metil-amino-pirazin-2-ilo, 6- meto xi- 5-metil-pirazin-2-ilo, 6-metoxi-pirazin-2-ilo, 6-metoxi-piridin-2-ilo, 6-metoxi-piridin-3-ilo, 6-metil-amino-pirazin-2-ilo, 6-metil-piridin-2-ilo, 5-amino-6-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-pirazin-2-ilo, y 6-trifluoro-metil-piridin-2-ilo.
Los compuestos inhibidores de Hsp90 preferidos utilizados como el primer componente de la combinación de acuerdo con la invención incluyen: (R)-2-amino-7-[2-(2-fluoro-piridin-3-il)-fenil]-4-metil-7,8-dihidro-6H-pirido-[4,3-d]-pirimidin-5-ona; (S)-2-amino-6-bencil-7-[4-fluoro-2-(2-fluoro-piridin-3-il)-fenil]-4-metil-7,8-dihidro-6H-pirido-[4,3-d]-pirimidin-5-ona; (R)-2-amino-7-[4-fluoro-2-(2-fluoro-piridin-3-il)-fenil]-4-metil-7,8-dihidro-6H-pirido-[4,3-d]-pirimidin-5-ona; (R)-2-amino-7-(2-bromo-4-fluoro-fenil)-6-[(S)-1 -(4-metoxi-fenil)-etil]-4-metil-7,8-dihidro-6H-pirido-[4,3-d]-pirimidin-5-ona; (R)-2-amino-7-[2-(6-metoxi-piridin-2-il)-fenil]-4-metil-7,8-dihidro-6H-pirido-[4,3-d]-pirimidin-5-ona; (R)-2-amino-7-[4-fluoro-2-(6-metoxi-piridin-2-il)-fenil]-4-metil-7,8-dihidro-6H-pirido-[4,3-d]-pirimidin-5-ona; 2-amino-7-[4-fluoro-2-(6-metoxi-piridin-2-il)-fenil]-4,6-dimetil-7,8-dihidro-6H-pirido-[4,3-d]-pirimidin-5-ona; 2-amino-7-[4-fluoro-2-(2-fluoro-piridin-3-il)-fenil]-4,6-dimetil- 7,8-dihidro-6H-pirido-[4,3-d]-pirimidin-5-ona; 2-am¡no-7-[4-fluoro-2-(6-metoxi-p¡r¡din-2-¡l)-fen¡l]-4-met¡l-7,8-dihidro-p¡r¡do-[4,3-d]-pirim¡din-5(6H)-ona; 2-amino-7-[2-(6-metoxi-pirazin-2-il)-fenil]-4-metil-7,8-dihidro-6H-pir¡do-[4,3-d]-pirimidin-5-ona; (R)-2-amino-7-[4-fluoro-2-(6-metoxi-pirazin-2-il)-fenil]-4-metil-7,8-dihidro-6H-pirido-[4,3-d]-pirimidin-5-ona; 2-amino-7-[4-fluoro-2-(6-metoxi-pirazin-2-il)-fenil]-4,6-dimetil-7,8-dihidro-6H-pirido-[4,3-d]-pirimidin-5-ona; 2-amino-7-[2-(2-metoxi-piridin-3-il)-fenil]-4-metil-7,8-dihidro-6H-pir'ido-[4,3-d]-pirimidin-5-ona; 2-amino-7-(5,2'-difluoro-bifenil-2-il)-4-metil-7,8-dihidro-6H-pirido-[4,3-d]-pirimidin-5-ona; 2-amino-7-(5-fluoro-2'-trifluoro-metoxi-bifenil-2-il)-4-metil-7,8-dihidro-6H-pirido-[4,3-d]-pirimidin-5-ona; 2-amino-7-[2-(2-cloro-piridin-3-il)-4-fluoro-fenil]-4-metil-7,8-dihidro-6H-pirido-[4,3-d]-pirimidin-5-ona; 2-amino-7-[4-fluoro-2-(6-fluoro-piridin-3-il)-fenil]-4-metil-7,8-dihidro-6H-pirido-[4,3-d]-pirimidin-5-ona; 2-am¡ no-7-(4-fluo ro-2-isoqu¡ noli ?-4-il-fenil) -4-meti 1-7, 8-dihidro-6H-pirido-[4,3-d]-pirimidin-5-ona; 2-amino-7-(5,3'-difluoro-bifenil-2-il)-4-metil-7,8-dihidro-6H-pirido-[4,3-d]-pirimidin-5-ona; 2-amino-7-[2-(4-cloro-piridin-3-il)-4-fluoro-fenil]-4-metil-7,8-dihidro-6H-pirido-[4,3-d]-pirimidin-5-ona; 2-amino-7-(5,2'-difluoro-3,-metoxi-bifenil-2-il)-4-metil-7,8-dihidro-6H-pirido-[4,3-d]-pirimidin-5-ona; 2-amino-7-(5,4'-difluoro-2'-metil-bifenil-2-il)-4-metil-7,8-dihidro-6H-pirido-[4,3-d]-pirimidin-5-ona; 2-amino-7-(5-fluoro-2'-metoxi-bifenil-2-il)-4-metil-7,8-dihidro-6H-pirido-[4,3-d]-pirimidin-5-ona; 2-amino-7-(4-fluoro-2-pirimidin-5-il-fenil)-4-metil-7,8-dihidro-6H-pirido-[4,3-d]-pirimidin-5-ona; 2-amino-7-[4-fluoro-2-(2-metoxi-piridin-3-il)-fenil]-4-metil-7,8-dihidro-6H-pirido-[4,3-d]-pirimidin-5-ona; 2-amino-7-(5-fluoro-3'-metoxi-bifenil-2-il)-4-metil-7,8-dihidro-6H-pirido-[4,3-d]-pirimidin-5-ona; (R)-2-amino-6-(3-amino-propil)-7-[4-fluoro-2-(6-metoxi-piridin-2-il)-fenil]-4-metil-7,8-dihidro-6H-pirido-[4,3-d]-pirimidin-5-ona; 2-amino-7-(4-fluoro-2-piridin-3-il-fenil)-4-metil-7,8-dihidro-6H-pirido-[4,3-d]-pirimidin-5-ona; 2-amino-7-(5,2'-difluoro-4'-metil-bifenil-2-il)-4-metil-7,8-dihidro-6H-pirido-[4,3-d]-pirimidin-5-ona; 2-amino-7-[4-fluoro-2-(1 - metil-1 H -pirazol-4-il)-fe ml]-4-meti 1-7,8-dihidro-6H-pirido-[4,3-d]-pirimidin-5-ona; 2-amino-7-[4-fluoro-2-(1 H-pirazol-4-il)-fenM]-4-metil-7,8-dihidro-6H-pirido-[4,3-d]-pirimidin-5-ona; 2-amino-4-metil-7-(5,2'13'-trifluoro-bifenil-2-il)-7,8-dihidro-6H-pirido-[4,3-d]-pirimidin-5-ona; 2-amino-7-(2-bromo-4-fluoro-fenil)-4-metil-6-(2-metil-2- morfolin-4-il-propil)-7,8-dihiclro-6H-piriclo-[4,3-cl]-piriiTiidin-5-ona; 2-amino-7-(3'-dimetil-amino-5-fluoro-bifenil-2-il)-4-metil-7,8-dihidro-6H-pirido-[4,3-d]-pirimidin-5-ona; 2-amino-7-[2-(2,4-dimetoxi-pirimidin-5-il)-4-fluoro-fenil]-4-metil-7,8-dihidro-6H-pirido-[4,3-d]-pirimidin-5-ona; 2-amino-7-[4-fluoro-2-(5-metoxi-piridin-3-il)-fenil]-4-metil-7,8-dihidro-6H-pirido-[4,3-d]-pirimidin-5-ona; 2-amino-7-(4-fluoro-2-pirimidin-5-il-fenil)-4-metil-6-(2-metil-2-morfolin-4-il-propil)-7,8-dihidro-6H-pirido-[4,3-d]-pirimidin-5-ona; 2-amino-7-[4-fluoro-2-(2-metoxi-piridin-3-il)-fenil]-4-metil-6-(2-metil-2-morfolin-4-il-propil)-7,8-dihidro-6H-pirido-[4,3-d]-pirimidin-5-ona; 2-amino-7-(5-fluoro-3'-metoxi-bifenil-2-il)-4-metil-6-(2-metil-2-morfolin-4-il-propil)-7,8-dihidro-6H-pirido-[4,3-d]-pirimidin-5-ona; (R)-2-amino-7-[4-fluoro-2-(4-metoxi-5-metil-pirimidin-2-il)-fenil]-4-metil-7,8-dihidro-6H-pirido-[4,3-d]-pirimidin-5-ona; 2-amino-7-(4-fluoro-2-furan-3-il-fenil)-4-metil-7,8-dihidro-6H-pirido-[4,3-d]-pirimidin-5-ona, y los estereoisómeros, tautómeros, y las sales farmacéuticamente aceptables o pro-fármacos de las mismas.
Los ejemplos de los compuestos inhibidores de Hsp90 anteriores de la fórmula (I), y los métodos para la elaboración de los mismos, se dan a conocer en la Publicación de la Solicitud de Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número 2007-0123546 A1 , publicada el 31 de mayo de 2007, la cual se incorpora a la presente como referencia en su totalidad.
El primer componente también puede ser un inhibidor de Hsp90 de la fórmula (D), o una sal, solvato o hidrato del mismo, en donde cada R representa independientemente un sustituyente opcional, y R3 representa un grupo carboxamida.
(D) De preferencia, la presente invención se refiere al uso de los compuestos que consisten en aquéllos de la fórmula (E), y los regioisómeros de los mismos, y sus sales, solvatos e hidratos, y profármacos de los mismos: (E) en donde R3 representa un grupo carboxamido (tal como etil-amino-carbonilo CH3CH2NHC(=0)-, o isopropil-amino-carbonilo (CH3)2CHNHC(=0)-); R9 representa -CH2NR10R11 o -NR10R11, en donde el grupo amino sustituido -NR10R11 es un grupo solubilizante (tal como morfolinilo, piperidinilo, piperazinilo, pirrolidinilo, etil- amino, isopropil-amino, dietil-amino, ciclohexil-amino, ciclopentil-amino, metoxi-etil-amino, piperidin-4-ilo, N-acetil-piperazinilo, N-metil-piperazinilo, metil-sulfonil-amino, tiomorfolinilo, dióxido de tiomorfolinilo, 4-hidroxi-etil-piperidinilo, y 4-hidroxi-piperidinilo); y R8 representa un sustituyente opcional, en especial un grupo lipofílico pequeño (tal como etilo, isopropilo, bromo, o cloro).
En estos compuestos de 2,4-dihidroxi-fenilo 5-sustituido de la invención, los grupos hidroxilo se pueden proteger mediante grupos que se disocian en el cuerpo para liberar los grupos hidroxilo. Los grupos de tipo pro-fármaco conocidos de esta clase que se disocian hasta hidroxilos incluyen los grupos alquil-carboniloxilo, tales como los grupos metil-carboniloxilo y alquil-amino-carboniloxilo, tales como dialquil-amino- o isopropil-amino-carboniloxilo.
Los compuestos específicos a los que se refiere la invención incluyen en particular los siguientes, y sus sales, N-óxidos, hidratos y solvatos, y pro-fármacos de los mismos: etil-amida del ácido 5-(2,4-dihidroxi-5-isopropil-fenil)-4-(4-morfolin-4-il-metil-fenil)-isoxazol-3-carboxílico; etil-amida del ácido 5-(2,4-dihidroxi-5-isopropil-fenil)-4-(4-piperidin-1 - il-met¡l-fenil)-isoxazol-3-carboxílico; etil-amida del ácido 4-(4-dietil-amino-metil-fenil)-5-(2,4-dihidroxi-5-isopropil-fenil)-isoxazol-3-carboxílico; etil-amida del ácido 5-(2,4-dihidroxi-5-isopropil-fenil)-4-[4-(4-metil-piperazin-1 -il-metil)-fenil]-isoxazol-3-carboxílico; etil-amida del ácido 5-(2,4-dihidroxi-5-isopropil-fenil)-4-(4-etil- amino-metil-fenil)-isoxazol-3-carboxílico; etil-amida del ácido 5-(2,4-dihidroxi-5-isopropil-fenil)-4-[4-(isopropil-amino-metil)-fenil]-isoxazol-3-carboxílico; etil-amida del ácido 4-(4-ciclohexil-amino-metil-fenil)-5-(2,4-dihidroxi-5-isopropil-fenil)-isoxazol-3-carboxílico; etil-amida del ácido 4-[4-(terbutil-amino-metil)-fenil]-5-(2,4-dihidroxi-5-isopropil-fenil)-isoxazol-3-carboxílico; etil-amida del ácido 5-(2,4-dihidroxi-5-isopropil-fenil)-4-{4-[(2-metoxi-etil-amino)-metil]-fenil}-isoxazol-3-carboxílico; isopropil-amida del ácido 5-(2,4-dihidroxi-5-isopropil-fenil)-4-(4 morfolin-4-il-met¡l-fenil)-isoxazol-3-carboxílico; isopropil-amida del ácido 5-(2,4-dihidroxi-5-isopropil-fenil)-4-[4 (4-metil-piperazin-1 -il-metil)-fenil]-isoxazol-3-carboxílico; etil-amida del ácido 5-(5-terbutil-2,4-dihidroxi-fenil)-4-[4-(4-metil-piperazin-1 -il-metil)-fenil]-isoxazol-3-carboxílico; etil-amida del ácido 5-(5-terbutil-2,4-dihidroxi-fenil)-4-(4-piperidin-1 - il-metil-fenil)-¡soxazol-3-carboxílico; etil-amida del ácido 5-(2,4-dihidroxi-5-isobutil-fenil)-4-(4-morfolin-4-il-metil-fenil)-isoxazol-3-carboxílico; etil-amida del ácido 5-(2,4-dihidroxi-5-isobutil-fenil)-4-(4-piperidin-1 -il-metil-fenil)-isoxazol-3-carboxílico; etil-amida del ácido 5-(5-terbutil-2,4-dihidroxi-fenil)-4-(4-morfolin-4-il-metil-fenil)-isoxazol-3-carboxílico; etil-amida del ácido 5-(5-terbutil-2,4-dihidroxi-fenil)-4-(4-dietil-amino-metil-fenil)-isoxazol-3-carboxílico; etil-amida del ácido 3-(5-cloro-2,4-di idroxi-fenil)-4-(4-morfolin-4-il-metil-fenil)-isoxazol-5-carboxílico; etil-amida del ácido 4-(4-dietil-amino-metil-fenil)-5-(4,6-dihidroxi-2'-metil-bifenil-3-il)-isoxazol-3-carboxílico; etil-amida del ácido 4-(4-dietil-amino-metil-fenil)-5-(4'-fluoro- 4,6-dihidroxi-bifenil-3-il)-isoxazol-3-carboxílico; etil-amida del ácido 4-(4-dietil-amino-metil-fenil)-5-(4,6-dihidroxi-bifenil-3-il)-isoxazol-3-carboxílico; etil-amida del ácido 5-(2'-fluoro-4,6-dihidroxi-bifenil-3-il)-4-(4-pirrolidin-1 - il-metil-fenil)-isoxazol-3-carboxílico; etil-amida del ácido 5-(4,6-dihidroxi-bifenil-3-il)-4-(4-morfolin-4-il-metil-fenil)-isoxazol-3-carboxílico; etil-amida del ácido 5-(2,4-dihidroxi-5-fenetil-fenil)-4-(4-morfolin-4-il-metil-fenil)-isoxazol-3-carboxílico; isopropil-amida del ácido 5-(5-cloro-2,4-dihidroxi-fenil)-4-(4-piperidin-1 - il-metil-fenil)-isoxazol-3-carboxílico etil-amida del ácido 4-(4-dietil-amino-metil-fenil)-5-(5-etil-2,4-dihidroxi-fenil)-isoxazol-3-carboxílico; etil-amida del ácido 5-(5-etil-2,4-dihidroxi-fenil)-4-[4-(4-metil-piperazin-1 -il-metil)-fenil]-isoxazol-3-carboxílico; etil-amida del ácido 5-(5-etil-2,4-dihidroxi-fenil)-4-(4-morfolin-4-il-metil-fenil)-isoxazol-3-carboxílico; etil-amida del ácido 5-(5-cloro-2,4-dihidroxi-fenil)-4-(4-dietil-amino-metil-fenil)-isoxazol-3-carboxílico; etil-amida del ácido 5-(5-cíoro-2,4-dihidroxi-fenil)-4-[4-(4-metil- p¡perazin-1 - il-met¡l)-fenil]-isoxazol-3-carboxílico; etil-amida del ácido 5-(5-cloro-2,4-dihidroxi-fenil)-4-(4-morfolin- 4-¡l-metil-fenil)-isoxazol-3-carboxílico.
Los compuestos dentro del alcance de la fórmula (D) o de la fórmula (E), y el proceso para su elaboración se dan. a conocer en la Publicación Internacional Número WO 04/072051 publicada el 26 de agosto de 2004, la cual se incorpora a la presente solicitud como referencia. Un compuesto preferido es la etil-amida del ácido 5-(2,4- dihidroxi-5-isopropil-fenil)-4-(4-morfolin-4-il-metil-fenil)-isoxazol-3- carboxílico.
La presente invención proporciona una combinación farmacéutica, la cual comprende: a) un compuesto de la fórmula (E): en donde R3 se selecciona a partir de etil-amino-carbonilo CH3CH2NHC(=0)- o isopropil-amino-carbonilo (CH3)2CH NHC(=0)-), R8 se selecciona a partir de etilo, isopropilo, bromo, o cloro; y Rg se selecciona a partir de morfolinilo, piperidinilo, piperazinilo, pirrolidinilo, etil-amino, isopropil-amino, dietil-amino, ciclohexil-amino, ciclopentil-amino, metoxi-etil-amino, piperidin-4-ilo, N-acetil -piperazinilo, N -m eti l-pipe razi ni lo, metil-sulfonil-amino, tiomorfolinilo, dióxido de tiomorfolinilo, 4-hidroxi-etil-piperidinilo o 4-hidroxi-piperidinilo; y b) cuando menos un inhibidor de HER2 (ErbB2).
El compuesto de la fórmula (E) puede ser un inhibidor de Hsp90.
El compuesto de la fórmula (E) puede ser la etil-amida del ácido 5-(2,4-dihidroxi-5-isopropil-fenil)-4-(4-morfolin-4-il-metil-fenil)-isoxazol-3-carboxílico.
En otro aspecto, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de la fórmula (E) o la etil-amida del ácido 5-(2,4-dihidroxi-5-isopropil-fenil)-4-(4-morfolin-4-il-metil-fenil)-isoxazol-3-carboxílico, y cuando menos un inhibidor de HER2 (ErbB2), para la elaboración de un medicamento para el tratamiento o la prevención de una enfermedad proliferativa.
En un aspecto adicional, la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula (E) o la etil-amida del ácido 5-(2,4-dihidroxi-5-isopropil-fenil)-4-(4-morfolin-4-il-metil-fenil)-¡soxazol-3-carboxílico, y cuando menos un inhibidor de HER2 (ErbB2), para utilizarse en el tratamiento o en la prevención de una enfermedad proliferativa.
En otro aspecto, la presente invención proporciona un método para el tratamiento o la prevención de una enfermedad proliferativa mediante la administración de un compuesto de la fórmula (E) o la etil-amida del ácido 5-(2,4-dihidroxi-5-isopropil-fenil)-4-(4-morfolin-4-il-metil-fenil)-isoxazol-3-carboxílico, y cuando menos un inhibidor de HER2 (ErbB2).
La presente invención se refiere además a combinaciones que comprenden los compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la actividad de la familia de cinasas de tirosina receptoras del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) (ErbB1 (EGFR1), ErbB2 (EGFR2, HER2), ErbB3 (EGFR3), ErbB4 (EGFR4) como homo- o hetero-dímeros), tales como los compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la actividad de la familia de receptores del factor de crecimiento epidérmico que son en especial los compuestos, proteínas o anticuerpos que inhiben a los miembros de la familia de cinasa de tirosina receptora del factor de crecimiento epidérmico, por ejemplo, el receptor de EGF, ErbB1, ErbB2, ErbB3 y ErbB4, o que se enlazan a EGF o a los ligandos relacionados con EGF, y son en particular los compuestos, proteínas, o anticuerpos monoclonales genéricamente y específicamente dados a conocer en la Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número US 5,677,171, la cual se incorpora a la presente solicitud como referencia. De la misma manera están comprendidos los estereoisómeros correspondientes, así como las modificaciones de cristal correspondientes, por ejemplo, solvatos y polimorfos, que se dan a conocer en la misma. Se prefiere más el trastuzumab, también comercializado bajo el nombre comercial Herceptin . El trastuzumab, un anticuerpo monoclonal, funciona interfiriendo con una de las vías en donde crecen y se dividen las células de cáncer de mama. Algunas células de cáncer de mama sobre-expresan una proteína conocida como HER2 (ErbB2) sobre su superficie celular. El trastuzumab bloquea los suministros de sobre-expresión de la señal de crecimiento positivo de HER2 hacia el tumor uniéndose a la proteína HER2 (ErbB2) y actuando como un inhibidor de HER2 (ErbB2). Esto inhibe la división y el crecimiento de las células tumorales. El trastuzumab también funciona atrayendo alas propias células inmunitarias del cuerpo para ayudar a destruir las células de cáncer. El trastuzumab está aprobado para el tratamiento de cáncer de mama cuyos tumores sobre-expresen la proteína HER2 (ErbB2). Otro ejemplo de un inhibidor de HER2 (ErbB2) es el lapatinib. Un ejemplo de un inhibidor de HER1 (ErbB1) es el erlotinib.
En cada caso en donde se dan citas de solicitudes de patente anteriormente, el asunto objeto relacionado con los compuestos se incorpora a la presente solicitud como referencia. De la misma manera están comprendidas las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, los racematos correspondientes, diaestereoisómeros, enantiómeros, tautómeros, así como las modificaciones de cristal correspondientes de los compuestos anteriormente dados a conocer, en donde estén presentes, por ejemplo, solvatos, hidratos y polimorfos, que se dan a conocer en las mismas. Los compuestos utilizados como ingredientes activos en las combinaciones de la invención se pueden preparar y administrar como se describe en los documentos citados, respectivamente. También, dentro del alcance de esta invención, está la combinación de más de dos ingredientes activos separados como se estipula anteriormente, es decir, una combinación farmacéutica dentro del alcance de esta invención podría incluir tres ingredientes activos o más.
En otra modalidad, la presente invención proporciona el uso del primer componente farmacéutico de la presente invención en combinación con un inhibidor de HER2, para la elaboración de un medicamento para el tratamiento o la prevención de una enfermedad proliferativa.
En una modalidad adicional, la presente invención proporciona el primer componente farmacéutico de la presente invención en combinación con un inhibidor de HER2, para utilizarse en el tratamiento o en la prevención de una enfermedad proliferativa.
Los estudios clínicos adecuados pueden ser, por ejemplo, estudios de escala de dosis, de etiqueta abierta, en los pacientes con enfermedades proliferativas. Estos estudios prueban en particular el sinergismo de los ingredientes activos de la combinación de la invención. Los efectos benéficos sobre las enfermedades proliferativas se pueden determinar directamente a través de los resultados de estos estudios, los cuales son conocidos como tales por una persona experta en este campo. Estos estudios pueden ser, en particular, adecuados para comparar los efectos de una monoterapia utilizando los ingredientes activos y una combinación de la invención. De preferencia, la dosis del agente (a) se escala hasta que se alcance la Máxima Dosificación Tolerada, y el agente (b) se administra en una dosis fija. De una manera alternativa, el agente (a) se puede administrar en una dosis fija y la dosis del agente (b) se puede escalar. Cada paciente puede recibir dosis del agente (a) ya sea diariamente, o bien de una forma intermitente. La eficacia del tratamiento se puede determinar en estos estudios, por ejemplo, después de 12, 18 ó 24 semanas, mediante la evaluación de los puntajes de síntomas cada 6 semanas.
La administración de una combinación farmacéutica de la invención puede dar como resultado no solamente un efecto benéfico, por ejemplo, un efecto terapéutico sinérgico, por ejemplo, con respecto a aliviar, demorar el progreso de, o inhibir los síntomas, sino también efectos benéficos adicionales sorprendentes, por ejemplo, más pocos efectos secundarios, una mejor calidad de vida o una patología reducida, comparándose con una monoterapia que aplique solamente uno de los ingredientes farmacéuticamente activos utilizados en la combinación de la invención.
Un beneficio adicional puede ser que se utilice una dosis más baja de los ingredientes activos de la combinación de la invención, por ejemplo, que las dosificaciones no necesiten solamente ser con frecuencia más pequeñas, sino que también se puedan aplicar con menor frecuencia, lo cual puede disminuir la incidencia o la gravedad de los efectos secundarios. Esto está de acuerdo con los deseos y requerimientos de los pacientes que se vayan a tratar.
Es un objetivo de esta invención, proporcionar una composición farmacéutica, la cual comprende una cantidad de un primer componente y un segundo componente, como se describe anteriormente, los cuales pueden ser conjuntamente efectivos terapéuticamente para dirigir o prevenir las enfermedades proliferativas. Estos primero y segundo componentes se pueden proporcionar para su administración en una combinación fija, es decir, en una sola composición galénica, la cual se puede preparar de una manera conocida por sí misma, adecuada para su administración enteral, tal como oral o rectal, y parenteral a mamíferos (animales de sangre caliente), incluyendo a seres humanos, en combinación con uno o más vehículos o diluyentes farmacéuticamente aceptables, en especial adecuados para aplicación enteral o parenteral.
De una manera alternativa, el primer componente y el segundo componente se pueden proporcionar como composiciones farmacéuticas separadas en un kit.
Las composiciones farmacéuticas para la administración separada del primer componente y el segundo componente se pueden preparar de una manera conocida por sí misma, y son aquéllas adecuadas para su administración enteral, tal como oral o rectal, y parenteral a mamíferos (animales de sangre caliente), incluyendo a seres humanos. Cada composición para la administración separada comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de cuando menos un componente farmacológicamente activo en combinación con uno o más vehículos o diluyentes farmacéuticamente aceptables.
Las composiciones farmacéuticas adecuadas pueden contener, por ejemplo, de aproximadamente el 0.1 por ciento a aproximadamente el 99.9 por ciento, de preferencia de aproximadamente el 1 por ciento a aproximadamente el 60 por ciento, de los ingredientes activos. Las preparaciones farmacéuticas para la terapia de combinación para su administración enteral o parenteral son, por ejemplo, aquéllas que están en formas de dosificación unitaria, tales como tabletas recubiertas con azúcar, tabletas, cápsulas o supositorios, o ampolletas. Si no se indica de otra manera, éstas se preparan de una manera conocida por sí misma, por ejemplo, por medio de los procesos convencionales de mezcla, granulación, recubrimiento con azúcar, disolución, o liofilización. Se apreciará que el contenido unitario de un componente farmacéutico contenido en una dosis individual de cada forma de dosificación no necesita constituir por sí mismo una cantidad efectiva, debido a que se puede alcanzar la cantidad efectiva necesaria mediante la administración de una pluralidad de unidades de dosificación.
En un método para el tratamiento de una enfermedad proliferativa, el primer componente y el segundo componente se pueden administrar juntos, en secuencia o por separado. El primero y segundo componentes se pueden suministrar in una forma de dosificación unitaria combinada, o en múltiples formas de dosificación unitaria separadas.
En particular, se puede administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de cada uno de los componentes farmacéuticos de la invención de una manera simultánea o en secuencia y en cualquier orden, y los componentes se pueden administrar por separado o como una combinación fija. Por ejemplo, el método para prevenir o tratar las enfermedades proliferativas de acuerdo con la invención, puede comprender: (i) la administración del primer componente en forma libre o de sal farmacéuticamente aceptable, y (ii) la administración del segundo componente en forma libre o de sal farmacéuticamente aceptable, de una manera simultánea o en secuencia en cualquier orden, en cantidades conjuntamente efectivas terapéuticamente, de preferencia en cantidades sinérgicamente efectivas, por ejemplo, en dosificaciones diarias o intermitentes correspondientes a las cantidades descritas en la presente. Los componentes de combinación individuales de la combinación de la invención se pueden administrar por separado en diferentes tiempos durante el curso de la terapia, o de una manera concurrente en formas de combinación divididas o individuales. Adicionalmente, el término administración también abarca el uso de un pro-fármaco de un componente de combinación que se convierta in vivo hasta el componente de la combinación como tal. Por consiguiente, se debe entender que la presente invención abarca todos los regímenes de tratamiento simultáneo o alternado, y el término "administrar" se debe interpretar de conformidad con lo anterior.
La dosificación efectiva de cada uno de los componentes empleados en la combinación de la invención puede variar dependiendo del compuesto o composición farmacéutica particular empleada, del modo de administración, de la condición que se esté tratando, de la gravedad de la condición que se esté tratando. Por consiguiente, el régimen de dosificación de la combinación de la invención se selecciona de acuerdo con una variedad de factores, incluyendo la vía de administración y la función renal y hepática del paciente. Un clínico o médico de una experiencia ordinaria puede determinar fácilmente y prescribir la cantidad efectiva de los ingredientes activos individuales requeridos para aliviar, contrarrestar, o detener el progreso de la condición. La precisión óptima para alcanzar la concentración de los ingredientes activos dentro del intervalo que proporcione eficacia sin toxicidad, requiere de un régimen basado en la cinética de la disponibilidad de los ingredientes activos para los sitios objetivo.
La cantidad de ingrediente activo que se puede combinar con los materiales portadores para producir una sola forma de dosificación variará dependiendo del huésped tratado y del modo particular de administración. Se entenderá, sin embargo, que el nivel de dosis específico para cualquier paciente particular dependerá de una variedad de factores, incluyendo la actividad del compuesto específico empleado, la edad, el peso corporal, la salud general, el sexo, la dieta, el tiempo de administración, la vía de administración, la velocidad de excreción, la combinación de fármacos, y la gravedad de la enfermedad particular que se esté sometiendo a terapia. La cantidad terapéuticamente efectiva para una situación dada puede ser fácilmente determinada mediante experimentación de rutina y está dentro de la experiencia y juicio del médico ordinario.
Para los propósitos de la presente invención, una dosis terapéuticamente efectiva será, en términos generales, una dosis diaria total administrada a un huésped en una sola dosis o en dosis divididas, y puede ser en cantidades, por ejemplo, de 0.001 a 1,000 miligramos/kilogramo de peso corporal al día, y más preferiblemente de 1.0 a 30 miligramos/kilogramo de peso corporal al día. Las composiciones unitarias de dosificación pueden contener las cantidades de submúltiplos de las mismas para formar la dosis diaria.
Los compuestos de acuerdo con la fórmula (I), los inhibidores de HER2, y las composiciones farmacéuticas que comprenden estos ingredientes activos, se pueden administrar oralmente, parenteralmente, sublingualmente, mediante aerosolización o por aspersión de inhalación, rectalmente, o tópicamente, en formulaciones unitarias de dosificación que contengan los portadores, adyuvantes y vehículos no tóxicos farmacéuticamente aceptables convencionales, como sea deseado. La administración tópica también puede involucrar el uso de administración transdérmica, tal como parches transdérmicos o dispositivos de ionoforesis. El término "parenteral", como se utiliza en la presente, incluye inyecciones subcutáneas, inyección intravenosa, intramuscular, intraesternal , o técnicas de infusión.
Las preparaciones inyectables, por ejemplo, las suspensiones acuosas u oleaginosas inyectables estériles, se pueden formular de acuerdo con la técnica conocida, utilizando agentes dispersantes o humectantes y agentes de suspensión adecuados. La preparación inyectable estéril también puede ser una solución o suspensión inyectable estéril en un diluyente o solvente no tóxico parenteralmente aceptable, por ejemplo, como una solución en 1 ,3-propanodiol. Entre los vehículos y solventes aceptables que se pueden emplear están agua, solución de Ringer, y solución isotónica de cloruro de sodio. En adición, convencionalmente se emplean aceites fijos estériles como un solvente o medio de suspensión. Para este propósito, se puede emplear cualquier aceite fijo blando, incluyendo los mono- o di-glicéridos sintéticos. En adición, los ácidos grasos, tales como ácido oleico, encuentran uso en la preparación de inyectables.
Los supositorios para la administración rectal del fármaco se pueden preparar mediante la mezcla del fármaco con un excipiente no irritante adecuado, tal como manteca de cacao y poli-etilenglicoles, los cuales son sólido a las temperaturas ordinarias, pero líquidos a la temperatura rectal y, por consiguiente, se fundirán en el recto y liberarán el fármaco.
Las formas de dosificación sólidas para su administración oral pueden incluir cápsulas, tabletas, pildoras, polvos, y gránulos. En estas formas de dosificación sólidas, el compuesto activo se puede mezclar con cuando menos un diluyente inerte, tal como sacarosa, lactosa, o almidón. Estas formas de dosificación también pueden comprender, como es la práctica normal, sustancias adicionales diferentes de los diluyentes inertes, por ejemplo, agentes lubricantes, tales como estearato de magnesio. En el caso de las cápsulas, tabletas, y pildoras, las formas de dosificación también pueden comprender agentes reguladores. Las tabletas y pildoras se pueden preparar adicionalmente con recubrimientos entéricos.
Las formas de dosificación líquidas para su administración oral pueden incluir emulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes, y elíxires farmacéuticamente aceptables que contengan los diluyentes inertes comúnmente utilizados en la materia, tales como agua. Estas composiciones también pueden comprender adyuvantes, tales como agentes humectantes, agentes emulsionantes y de suspensión, ciclodextrinas, y agentes edulcorantes, saborizantes, y perfumantes.
Los compuestos de acuerdo con la fórmula (I), los inhibidores de HER2, y las composiciones farmacéuticas descritas en la presente, también se pueden administrar en la forma de liposomas. Como se conoce en este campo, los liposomas se derivan en términos generales a partir de fosfolípidos u otras sustancias lípidas. Los liposomas se forman mediante los cristales líquidos hidratados mono- o multi-lamelares que se dispersan en un medio acuoso. Se puede utilizar cualquier lípido no tóxico, fisiológicamente aceptable y metabolizable capaz de formar liposomas. Las presentes composiciones en forma de liposomas pueden contener, en adición a un compuesto de la presente invención, estabilizantes, conservadores, excipientes, y similares. Los lípidos preferidos son los fosfolípidos y las fosfatidil-colinas (lecitinas), tanto naturales como sintéticos. Los métodos para formar liposomas son conocidos en la materia. Véase, por ejemplo, Prescott (Editor), "Methods in Cell Biology", Volumen XIV, Academic Press, Nueva York, 1976, páginas 33 y siguientes.
Los términos "enfermedad proliferativa" y "trastorno proliferativo" incluyen, pero no se restringen a, cáncer, por ejemplo, tumores sólidos, por ejemplo, cáncer de mama.
EJEMPLOS Ejemplo 1: Efecto anti-tumoral del compuesto I de etil-amida del ácido 5-(2,4-dihidroxi-5-isopropil-fenil)-4-(4-morfolin-4-il-metil-fenil)-isoxazol-3-carboxílico cuando se utiliza en combinación con trastuzumab en un modelo de xeno-injerto de carcinoma de mama humano ratones sin pelo Se utiliza la línea celular BT-474 positiva para los receptores de estrógeno (ATCC, número HTB-20), la cual es una línea celular de carcinoma de mama humano. Las células se cultivan en DMEM alto en glucosa (4.5 gramos/litro) complementado con suero fetal de becerro al 10 por ciento (FCS), L-glutamina 200 mM, y piruvato de sodio al 1 por ciento.
En preparación para la inoculación de las células, cada ratón se implanta subcutáneamente en el lado dorsal superior con un grano de 17B-Estradiol (25 microgramos/día; liberación en 90 días) utilizando una aguja trocar. Las células BT-474 (5 x 106) se inyectan en 200 microlitros de MatrigekHBSS (1:1 por volumen) (BD MatrigelMR Basement Membrane Matrix). El sitio de inyección es subcutáneamente en el flanco derecho. El tratamiento con el compuesto I se inicia cuando el volumen tumoral promedio alcanza aproximadamente 100 milímetros cúbicos. El crecimiento tumoral se monitorea a intervalos regulares. Los tamaños tumorales del xeno-injerto se miden manualmente con calibres, y el volumen del tumor se estima utilizando la fórmula: (W x L2 x p/6), en donde la anchura (W) y la longitud (L) son los dos diámetros más grandes. Los resultados se presentan como el promedio ± SEM. Los datos del tumor se analizan mediante ANOVA con la prueba de Dunnet post hoc para la comparación del tratamiento contra el grupo de control.
Como una medida de la eficacia, se calcula el valor de porcentaje T/C al final del experimento de acuerdo con: (Avolumen del tumor, ratado/Avolumen del tumorCOntroi)*100 En donde los Avolúmenes tumorales representan el volumen tumoral promedio en el día de la evaluación menos el volumen tumoral promedio al principio del experimento.
La regresión del tumor se ilustra como el cambio absoluto relativo en el volumen del tumor desde el principio hasta el final del experimento (-(volumen del tumordia de evB|Uac¡ón - volúmenes tumoralesdia de ¡n¡c¡0) / volúmenes tumoralesdia de ¡n¡c¡0 * 100).
El efecto anti-tumoral del compuesto I y trastuzumab se evalúa en el modelo de xeno-injerto BT-474 (Figura 1). El período de tratamiento es de 21 días, y cada grupo de tratamiento consiste en 8 animales portadores de tumor. Los tamaños de los tumores en los grupos de tratamiento se comparan con aquéllos de los grupos tratados con vehículo, y el efecto se expresa como el porcentaje T/C o la regresión cuando es aplicable. El trastuzumab se administra intravenosamente (i.v.) dos veces por semana en un nivel de dosis de 5 miligramos/kilogramo. El compuesto I se administra intravenosamente (i.v.) una vez por semana en una dosis de 15 miligramos/kilogramo.
La Tabla 1 muestra que 5 miligramos/kilogramo de trastuzumab administrados intravenosamente (i.v.) dos veces por semana dan como resultado una reducción de la carga tumoral del 57 por ciento. El compuesto I que se administra una vez por semana (qw) en una dosis de 15 miligramos/kilogramo, da una reducción de la carga tumoral del 4 por ciento (no hay ninguna diferencia estadísticamente significativa de los animales tratados con vehículo). La combinación de los dos agentes da como resultado un efecto anti-tumoral fuertemente mejorado, comparándose con cualquiera de ellos solo, debido a que se observó una regresión del tumor del 22 por ciento.
Estos datos proporcionan un fuerte apoyo pre-clínico para combinar el trastuzumab con el compuesto I contra el cáncer de mama positivo para E RBB2.
Tabl a 1 * P < 0.05 ; ANOVA de una vía, prueba de Dun net post hoc.

Claims (16)

REIVINDICACIONES
1. Una combinación farmacéutica, la cual comprende un inhibidor de Hsp90 y un inhibidor de HER2, en donde el inhibidor de HSP90 es: (A) un compuesto de la fórmula (E): (E) en donde: R3 se selecciona a partir de etil-amino-carbonilo CH3CH2NHC(=0)- o isopropil-amino-carbonilo (CH3)2CHNHC( = 0)-), R8 se selecciona a partir de etilo, isopropilo, bromo, o cloro; y R9 es -CH2NR10R11 o -NR10R11 , en donde el grupo amino sustituido -NR10R11 es un morfolinilo, piperidinilo, piperazinilo, pirrolidinilo, etil-amino, isopropil-amino, dietil-amino, ciclohexil-amino, ciclopentil-amino, metoxi-etil-amino, piperidin-4-ilo, N-acetil-piperazinilo, N-metil-piperazinilo, metil-sulfonil-amino, tiomorfolinilo, dióxido de tiomorfolinilo, 4-hidroxi-etil-piperidinilo o 4-hidroxi-piperidinilo, o una sal farmacéuticamente aceptable o profármaco del mismo; o (B) el compuesto de acuerdo con la fórmula (I): ( en donde Ra se selecciona a partir del grupo que consiste en: (1) hidrógeno, (2) halógeno, (3) hidroxilo, (4) alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, (5) tiol, (6) alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-tiol, (7) alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido o insustituido, (8) amino, o amino sustituido, (9) arilo sustituido o insustituido, (10) heteroarilo sustituido o insustituido, y (11) heterociclilo sustituido o insustituido; R se selecciona a partir del grupo que consiste en: (1) hidrógeno, (2) alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido o insustituido, (3) alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono sustituido o insustituido, (4) alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono sustituido o insustituido, (5) cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono sustituido o insustituido, (6) cicloalquenilo de 5 a 7 átomos de carbono sustituido o insustituido, (7) arilo sustituido o insustituido, (8) heteroarilo sustituido o insustituido, y (9) heterociclilo sustituido o insustituido; Rb se selecciona a partir del grupo que consiste en: (1) cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono sustituido o insustituido, (2) cicloalquenilo de 5 a 7 átomos de carbono sustituido o insustituido, (3) arilo sustituido o insustituido, (4) heteroarilo sustituido o insustituido, y (5) heterociclilo sustituido o insustituido; y con la condición de que, cuando Ra es amino, entonces R no es fenilo, 4-alquil-fenilo, 4-alcoxi-fenilo, o 4-halo-fenilo, o una sal farmacéuticamente aceptable o pro-fármaco del mismo.
2. La combinación farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el inhibidor de HER2 es trastuzumab.
3. Una combinación farmacéutica de la reivindicación 1, en donde el inhibidor de HSP90 es: un compuesto de acuerdo con la fórmula (III): en donde Ra se selecciona a partir del grupo que consiste en: (1) hidrógeno, (2) halógeno, (3) hidroxilo, (4) alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, (5) tiol, (6) alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-tiol, (7) alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido o insustituido, (8) amino, o amino sustituido, (9) arilo sustituido o insustituido, (10) heteroarilo sustituido o insustituido, y (11) heterociclilo sustituido o insustituido; R4 es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido o insustituido; R5 es hidrógeno, alquilo, alcoxilo, o halógeno; cada uno de R6, R7, R8, y R9 se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alcoxilo, halógeno, arilo sustituido o insustituido, y heteroarilo sustituido o insustituido; con la condición de que, cuando Ra es amino y R6, R7, R8, y R9 son hidrógeno, entonces R5 no es hidrógeno, alquilo, alcoxilo, o halógeno; o una sal farmacéuticamente aceptable o pro-fármaco del mismo.
4. La combinación farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 3, en donde el inhibidor de HER2 es trastuzumab.
5. Una combinación farmacéutica, la cual comprende un inhibidor de Hsp90 y un inhibidor de HER2, en donde el inhibidor de HSP90 es: (R)-2-amino-7-[2-(2-fluoro-piridin-3-il)-fenil]-4-metil-7,8-dihidro-6H-pirido-[4,3-d]-pirimidin-5-ona, (S)-2-amino-6-bencil-7-[4-fluoro-2-(2-fluoro-piridin-3-il)-fenil]-4-metil-7,8-dihidro-6H-pirido-[4,3-d]-p¡rimidin-5-ona, (R)-2-amino-7-[4-fluoro-2-(2-fluoro-piridin-3-il)-fenil]-4-metil-7,8-dihidro-6H-pirido-[4,3-d]-pirimidin-5-ona, (R)-2-amino-7-(2-bromo-4-fluoro-fenil)-6-[(S)-1 -(4-metoxi-fenil)-etil]-4-metil-7,8-d¡hidro-6H-pir¡do-[4,3-d]-pirimidin-5-ona, (R)-2-amino-7-[2-(6-metoxi-piridin-2-il)-fenil]-4-met¡l-7,8-di idro-6H-p¡r¡do-[4,3-d]-pir¡m¡din-5-ona, (R)-2-amino-7-[4-fluoro-2-(6-metoxi-pir¡din-2-il)-fenil]-4-metil-7,8-dih¡dro-6H-p¡r¡do-[4,3-d]-p¡r¡m¡d¡n-5-ona, 2-amino-7-[4-fluoro-2-(6-metox¡-p¡ridin-2-il)-fenil]-4,6-dimetil-7,8-d¡hidro-6H-pir¡do-[4,3-d]-pir¡mid¡n-5-ona, 2-amino-7-[4-fluoro-2-(2-fluoro-p¡ridin-3-¡l)-fenil]-4,6-dimetil-7,8-dih¡dro-6H-p¡r¡do-[4,3-d]-pirim¡din-5-ona, 2-amino-7-[4-fluoro-2-(6-metox¡-piridin-2-il)-fenil]-4-metil-7,8-dihidro-pirido-[4,3-d]-pirimidin-5(6H)-ona, 2-am¡no-7-[2-(6-metoxi-p¡raz¡n-2-¡l)-fenil]-4-metil-7,8-dihidro-6H-pirido-[4,3-d]-p¡rim¡din-5-ona, (R)-2-amino-7-[4-fluoro-2-(6-metoxi-pirazin-2-i!)-fen¡l]-4-metil-7,8-dihidro-6H-pir¡do-[4,3-d]-pir¡midin-5-ona, 2-amino-7-[4-fluoro-2-(6-metoxi-pirazin-2-¡l)-fen¡l]-4,6-d¡metil-7,8-d¡h¡dro-6H-pir¡do-[4,3-d]-p¡rimidin-5-ona, 2-amino-7-[2-(2-metox¡-p¡rid¡n-3-¡l)-fenil]-4-metil-7,8-dihidro-6H-pirido-[4,3-d]-p¡r¡m¡din-5-ona, 2-am¡no-7-(5,2'-d¡fluoro-b¡fenil-2-il)-4-metil-7,8-dihidro-6H-p¡rido-[4,3-d]-pirimidin-5-ona, 2-amino-7-(5-fluoro-2'-tr¡fluoro-metoxi-bifenil-2-il)-4-metil-7,8-di idro-6H-pirido-[4,3-d]-pirimid¡n-5-ona, 2-am¡no-7-[2-(2-cloro-piridin-3-il)-4-fluoro-fenil]-4-met¡l-7,8-d¡hidro-6H-p¡rido-[4,3-d]-pirim¡din-5-ona, 2-amino-7-[4-fluoro-2-(6-fluoro-pir¡din-3-¡l)-fenil]-4-met¡l-7,8-dihidro-6H-pirido-[4,3-d]-pirimidin-5-ona, 2-amino-7-(4-fluoro-2-isoquinolin-4-il-fenil)-4-metil-7,8-di idro-6H-pirido-[4,3-d]-pirimidin-5-ona, 2-amino-7-(5,3'-difluoro-bifenil-2-il)-4-metil-7,8-dihidro-6H-pirido-[4,3-d]-pirimidin-5-ona, 2-amino-7-[2-(4-cloro-piridin-3-il)-4-fluoro-fenil]-4-metil-7,8-dihidro-6H-pirido-[4,3-d]-pirimidin-5-ona, 2-amino-7-(5,2'-difluoro-3'-metoxi-bifenil-2-il)-4-metil-7,8 dihidro-6H-pirido-[4,3-d]-pirimidin-5-ona, 2-amino-7-(5,4'-difluoro-2'-metil-bifenil-2-il)-4-metil-7,8-dihidro-6H-pirido-[4,3-d]-pirimidin-5-ona, 2-amino-7-(5-fluoro-2'-metoxi-bifenil-2-M)-4-metil-7,8-dihidro-6H-pirido-[4,3-d]-pirimidin-5-ona, 2-amino-7-(4-fluoro-2-pirimidin-5-il-fenil)-4-metil-7,8-dihidro-6H-pirido-[4,3-d]-pirimidin-5-ona, 2-amino-7-[4-fluoro-2-(2-metoxi-piridin-3-il)-fenil]-4-metil 7,8-dihidro-6H-pirido-[4,3-d]-pirimidin-5-ona, 2-amino-7-(5-fluoro-3'-metoxi-bifenil-2-il)-4-metil-7,8-dihidro-6H-pirido-[4,3-d]-pirimidin-5-ona, (R)-2-amino-6-(3-amino-propil)-7-[4-fluoro-2-(6-metoxi-piridin-2-il)-fenil]-4-metil-7,8-dihidro-6H-pirido-[4,3-d]-pirimidin-5-ona, 2-amino-7-(4-fluoro-2-piridin-3-il-fenil)-4-metil-7,8-dihidro-6H-pirido-[4,3-d]-pirimidin-5-ona, 2-amino-7-(5,2'-difluoro-4,-metil-bifenil-2-il)-4-metil-7,8- dihidro-6H-pirido-[4,3-d]-pirimidin-5-ona, 2-amino-7-[4-fluoro-2-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-fenil]-4-metil-7,8-dihidro-6H-pirido-[4,3-d]-pirimidin-5-ona, 2-amino-7-[4-fluoro-2-(1 H-pirazol-4-M)-fenil]-4-metil-7,8-di idro-6H-pirido-[4,3-d]-pirimidin-5-ona, 2-amino-4-metil-7-(5,2'>3'-trifluoro-bifenil-2-il)-7,8-dihidro-6H-pirido-[4,3-d]-pinmidin-5-ona, 2-amino-7-(2-bromo-4-fluoro-fenil)-4-metil-6-(2-metil-2-morfolin-4-il-propil)-7,8-dihidro-6H-pirido-[4,3-d]-pirimidin-5-ona, 2-amino-7-(3'-dimetil-amino-5-†luoro-bifenil-2-il)-4-metil-7,8-dihidro-6H-pirido-[4,3-d]-pirimidin-5-ona, 2-amino-7-[2-(2,4-dimetoxi-pirimidin-5-il)-4-fluoro-fenil]-4-metil-7,8-dihidro-6H-pirido-[4,3-d]-pirimidin-5-ona, 2-ammo-7-[4-fluoro-2-(5-metoxi-piridin-3-il)-fenM]-4-metil-7,8-dihidro-6H-pirido-[4,3-d]-pirimidin-5-ona, 2-amino-7-(4-fluoro-2-pirimidin-5-il-fenil)-4-metil-6-(2-metil-2-morfolin-4-il-propil)-7,8-dihidro-6H-pirido-[4,3-d]-pirimidin-5-ona, 2-amino-7-[4-fluoro-2-(2-metoxi-piridin-3-il)-fenil]-4-metil-6-(2-metil-2-morfolin-4-il-propil)-7,8-dihidro-6H-pirido-[4,3-d]-pirimidin-5-ona, 2-amino-7-(5-fluoro-3'-metoxi-bifenil-2-il)-4-metil-6-(2-metil-2-morfolin-4-il^ropil)-7,8-dihidro-6H-pirido-[4>3-d]-pirimidin-5-ona, (R)-2-amino-7-[4-fluoro-2-(4-metoxi-5-metil-pirimidin-2-il)- fen¡l]-4-metil-7,8-dihidro-6H-pirido-[4,3-d]-p¡rimidin-5-ona, 2-amino-7-(4-fluoro-2-furan-3-il-fenil)-4-metil-7,8-dihidro-6H-pirido-[4,3-d]-pir¡midin-5-ona, etil-amida del ácido 5-(2,4-di idroxi-5-isopropil-fenil)-4-(4-morfol¡n-4-il-metil-fenil)-isoxazol-3-carboxílico, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
6. Un método para el tratamiento de una enfermedad proliferativa, el cual comprende administrar a un paciente que lo necesite, una cantidad efectiva de un primer agente farmacéutico y un segundo agente farmacéutico, en donde el primer agente farmacéutico es: (A) un compuesto de la fórmula (E): en donde: R3 se selecciona a partir de etil-amino-carbonilo CH3CH2NHC(=0)- o isopropil-amino-carbonilo (CH3)2CHNHC(=0)-), Re se selecciona a partir de etilo, isopropilo, bromo, o cloro; y R9 es -CH2NR10R" o -NR10R11 , en donde el grupo amino sustituido -NR10R11 es un morfolinilo, piperidinilo, piperazinilo, pirrolidinilo, etil-amino, isopropil-amino, dietil-amino, ciclohexil- amino, ciclopentil-amino, metoxi-etil-amino, piperidin-4-ilo, N-acetil-piperazinilo, N-metil-piperazinilo, metil-sulfonil-amino, tiomorfolinilo, dióxido de tiomorfolinilo, 4-hidroxi-etil-piperidinilo o 4-hidroxi-piperidinilo, o una sal farmacéuticamente aceptable o pro-fármaco del mismo; o (B) un compuesto de acuerdo con la fórmula (III): o una sal farmacéuticamente aceptable o profármaco del mismo, en donde: en donde Ra se selecciona a partir del grupo que consiste en: (1) hidrógeno, (2) halógeno, (3) hidroxilo, (4) alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, (5) tiol, (6) alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-tiol, (7) alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido o insustituido, (8) amino, o amino sustituido, (9) arilo sustituido o insustituido, (10) heteroarilo sustituido o insustituido, y (11) heterociclilo sustituido o insustituido; R4 es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido o insustituido; R5 es hidrógeno, alquilo, alcoxilo, o halógeno; cada uno de R6, R7, R8, y R9 se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alcoxilo, halógeno, arilo sustituido o insustituido, y heteroarilo sustituido o insustituido; con la condición de que, cuando Ra es amino y R6, R7, R8, y R9 son hidrógeno, entonces R5 no es hidrógeno, alquilo, alcoxilo, o halógeno, o una sal farmacéuticamente aceptable o pro-fármaco del mismo y el segundo componente farmacéutico es un inhibidor de HER2.
7. El método de la reivindicación 6, en donde el inhibidor de HER2 es trastuzumab.
8. El método de la reivindicación 6, en donde el primer agente farmacéutico es: (R)-2-amino-7-[2-(2-fluoro-piridin-3-il)-fenil]-4-metil-7,8- dihidro-6H-pirido-[4>3-d]-pirimidin-5-ona, (S)-2-amino-6-benc¡l-7-[4-fluoro-2-(2-fluoro-p¡ridin-3-il)-fenil]-4-metil-7,8-dihidro-6H-pirido-[4,3-d]-pirimidin-5-ona, (R)-2-am¡no-7-[4-fluoro-2-(2-fluoro-pirid¡n-3-il)-fenil]-4-metil-7,8-dihidro-6H-pirido-[4,3-d]-pirimidin-5-ona, (R)-2-amino-7-(2-bromo-4-fluoro-fenil)-6-[(S)-1 -(4-metoxi-fenil)-etil]-4-metil-7,8-dihidro-6H-pirido-[4,3-d]-pirimidin-5-ona, (R)-2-amino-7-[2-(6-metoxi-piridin-2-il)-fenil]-4-metil-7,8-dihidro-6H-pirido-[4,3-d]-pirimidin-5-ona, (R)-2-amino-7-[4-fluoro-2-(6-metoxi-piridin-2-il)-fenil]-4-metil-7,8-dihidro-6H-pirido-[4,3-d]-pirimidin-5-ona, 2-amino-7-[4-fluoro-2-(6-metoxi-piridin-2-il)-fenil]-4,6-dimetil-7,8-dihidro-6H-pirido-[4,3-d]-pirimidin-5-ona, 2-amino-7-[4-fluoro-2-(2-fluoro-piridin-3-il)-fenil]-4,6-dimetil-7,8-dihidro-6H-pirido-[4,3-d]-pirimidin-5-ona, 2-amino-7-[4-fluoro-2-(6-metoxi-piridin-2-il)-fenil]-4-metil-7,8-dihidro-pirido-[4,3-d]-pirimidin-5(6H)-ona, 2-amino-7-[2-(6-metoxi-pirazin-2-il)-fenil]-4-metil-7,8-dihidro-6H-pirido-[4,3-d]-pirimidin-5-ona, (R)-2-amino-7-[4-fluoro-2-(6-metoxi-pirazin-2-il)-fenil]-4-metil-7,8-dihidro-6H-pirido-[4,3-d]-pirimidin-5-ona, 2-amino-7-[4-fluoro-2-(6-metoxi-pirazin-2-il)-fenil]-4,6-dimetil-7,8-dihidro-6H-pirido-[4,3-d]-pirimidin-5-ona, 2-amino-7-[2-(2-metoxi-piridin-3-il)-fenil]-4-meti 1-7,8-dihidro-6H-pindo-[4,3-d]-pirimidin-5-ona, 2-amino-7-(5,2'-difluoro-bifenil-2-il)-4-metil-7,8-dihidro-6H-pir¡do-[4,3-d]-pirimid¡n-5-ona, 2-amino-7-(5-fluoro-2'-trifluoro-metoxi-bifenil-2-il)-4-metil-7,8-dihidro-6H-pirido-[4,3-d]-pirimidin-5-ona, 2-am¡no-7-[2-(2-cloro-p¡r¡d¡n-3-il)-4-fluoro-fen¡l]-4-met¡l-7,8-dihidro-6H-pirido-[4,3-d]-pirimidin-5-ona, 2-amino-7-[4-fluoro-2-(6-fluoro-piridin-3-il)-fenil]-4-metil-7,8-dihidro-6H-pirido-[4,3-d]-pirimidin-5-ona, 2-am ino-7-(4-fluo ro-2-isoquinolin-4-il-fenil)-4-meti 1-7,8-dihidro-6H-pirido-[4,3-d]-pirimidin-5-ona, 2-amino-7-(5,3'-difluoro-bifenil-2-il)-4-metil-7,8-dihidro-6H-pirido-[4,3-d]-pirimidin-5-ona, 2-amino-7-[2-(4-cloro-piridin-3-il)-4-fluoro-fenil]-4-metil-7,8-dihidro-6H-pirido-[4,3-d]-pirimidin-5-ona, 2-amino-7-(5,2'-difluoro-3'-metoxi-bifenil-2-il)-4-metil-7,8-dihidro-6H-pirido-[4,3-d]-pirimidin-5-ona, 2-amino-7-(5,4'-difluoro-2'-metil-bifenil-2-il)-4-metil-7,8-dihidro-6H-pirido-[4,3-d]-pirimidin-5-ona, 2-amino-7-(5-fluoro-2'-metoxi-bifenil-2-il)-4-metil-7,8-dihidro-6H-pirido-[4,3-d]-pirimidin-5-ona, 2-amino-7-(4-fluoro-2-pirimidin-5-il-fenil)-4-metil-7,8-dihidro-6H-pirido-[4,3-d]-pirimidin-5-ona, 2-amino-7-[4-fluoro-2-(2-metoxi-piridin-3-il)-fenil]-4-metil-7,8-dihidro-6H-pirido-[4,3-d]-pirimidin-5-ona, 2-amino-7-(5-fluoro-3'-metoxi-bifenil-2-il)-4-metil-7,8- d¡hidro-6H-pirido-[4,3-d]-p¡rimid¡n-5-ona, (R)-2-amino-6-(3-amino-prop¡l)-7-[4-fluoro-2-(6-metoxi-piridin-2-il)-fenil]-4-metil-7,8-dihidro-6H-pirido-[4,3-d]-pirimidin-5-ona, 2-am¡no-7-(4-fluoro-2-p¡ridin-3-il-fenil)-4-metil-7,8-d¡h¡dro-6H-pirido-[4,3-d]-pirimidin-5-ona, 2-am¡no-7-(5,2'-d¡fluoro-4'-metil-bifenil-2-il)-4-met¡l-7,8-d¡hidro-6H-pirido-[4,3-d]-p¡rim¡d¡n-5-ona, 2-amino-7-[4-fluoro-2-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-fen¡l]-4-met¡l-7,8-dih¡dro-6H-p¡rido-[4,3-d]-pirim¡din-5-ona, 2-amino-7-[4-fluoro-2-(1 H-p¡razol-4-il)-fenil]-4-metil-7,8-dihidro-6H-pir¡do-[4,3-d]-pirimidin-5-ona, 2-amino-4-metil-7-(5,2',3'-tr¡fluoro-b¡fen¡l-2-¡l)-7,8-d¡h¡dro-6H-pir¡do-[4,3-d]-pir¡mid¡n-5-ona, 2-amino-7-(2-bromo-4-fluoro-fenil)-4-metil-6-(2-metil-2-morfolin-4-il-propil)-7,8-dihidro-6H-pirido-[4,3-d]-pirimidin-5-ona, 2-amino-7-(3'-d¡metil-amino-5-fluoro-bifenil-2-il)-4-metil-7,8-dihidro-6H-pirido-[4,3-d]-pirim¡d¡n-5-ona, 2-amino-7-[2-(2,4-dimetox¡-p¡rimidin-5-il)-4-fluoro-fenil]-4-metil-7,8-dihidro-6H-pirido-[4,3-d]-p¡r¡midin-5-ona> 2-amino-7-[4-fluoro-2-(5-metox¡-pirid¡n-3-il)-fenil]-4-metil-7,8- ihidro-6H-p¡rido-[4,3-d]-p¡r¡m¡d¡n-5-ona, 2-amino-7-(4-fluoro-2-pir¡m¡din-5-il-fen¡l)-4-met¡l-6-(2-metil-2-morfo!in-4-il-propil)-7,8-dihidro-6H-pirido-[4,3-d]-pirimidin-5-ona, 2-amino-7-[4-fluoro-2-(2-metoxi-piridin-3-il)-fenil]-4-metil-6-(2-met¡l-2-morfolin-4-il-prop¡l)-7,8-dih¡dro-6H-p¡rido-[4,3-d]-pirimidin-5-ona, 2-amino-7-(5-fluoro-3'-metoxi-bifenil-2-il)-4-metil-6-(2-metil-2-morfolin-4-il-propil)-7,8-dihidro-6H-pirido-[4,3-d]-pirimidin-5-ona, (R)-2-amino-7-[4-fluoro-2-(4-metoxi-5-metil-pirimidin-2-il)-fenil]-4-metil-7,8-dihidro-6H-pirido-[4,3-d]-pirimidin-5-ona, 2-amino-7-(4-fluoro-2-furan-3-il-fenil)-4-metil-7,8-dihidro-6H-pirido-[4,3-d]-pirimidin-5-ona, etil-amida del ácido 5-(2,4-dihidroxi-5-isopropil-fenil)-4-(4-morfolin-4-il-metil-fenil)-isoxazol-3-carboxílico, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
9. El método de acuerdo con la reivindicación 6, en donde el tratamiento del trastorno proliferativo mencionado comprende el tratamiento de tumores sólidos.
10. El método de acuerdo con la reivindicación 9, en donde el trastorno proliferativo mencionado es cáncer de mama.
11. El método de acuerdo con la reivindicación 6, en donde el compuesto de acuerdo con la fórmula (III), y el inhibidor de HER2, se administran juntos como una sola composición farmacéutica.
12. El método de acuerdo con la reivindicación 6, en donde el compuesto de acuerdo con la fórmula (III), y el inhibidor de HER2, se administran como composiciones separadas.
13. El método de acuerdo con la reivindicación 6, en donde el compuesto de acuerdo con la fórmula (III), y el inhibidor de HER2, se administran en secuencia.
14. Un método para el tratamiento de una enfermedad proliferativa, el cual comprende administrar a un paciente que lo necesite, una cantidad efectiva de un inhibidor de Hsp90 y un inhibidor de HER2, para el tratamiento terapéutico de una enfermedad proliferativa.
15. La combinación de la reivindicación 1, en donde la combinación es un kit.
16. La combinación de la reivindicación 1, en donde la combinación es una composición farmacéutica.
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