RU2011126251A - Фармацевтические комбинации, включающие производные пиридо [4, 3-d]пиримидина в качестве ингибитора hsp90 и ингибитора her2 - Google Patents

Фармацевтические комбинации, включающие производные пиридо [4, 3-d]пиримидина в качестве ингибитора hsp90 и ингибитора her2 Download PDF

Info

Publication number
RU2011126251A
RU2011126251A RU2011126251/15A RU2011126251A RU2011126251A RU 2011126251 A RU2011126251 A RU 2011126251A RU 2011126251/15 A RU2011126251/15 A RU 2011126251/15A RU 2011126251 A RU2011126251 A RU 2011126251A RU 2011126251 A RU2011126251 A RU 2011126251A
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
amino
methyl
pyrido
dihydro
pyrimidin
Prior art date
Application number
RU2011126251/15A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2532375C2 (ru
Inventor
Карлос ГАРСИЯ-ЭЧЕВЕРРИЯ
Микаэль ЙЕНСЕН
Original Assignee
Новартис Аг
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Новартис Аг filed Critical Новартис Аг
Publication of RU2011126251A publication Critical patent/RU2011126251A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2532375C2 publication Critical patent/RU2532375C2/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
    • A61K39/39558—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against tumor tissues, cells, antigens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/08—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/32—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against translation products of oncogenes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/20—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin
    • C07K2317/24—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin containing regions, domains or residues from different species, e.g. chimeric, humanized or veneered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
    • C07K2317/76—Antagonist effect on antigen, e.g. neutralization or inhibition of binding

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)

Abstract

1. Фармацевтическая комбинация, включающая ингибитор HSP90 и ингибитор HER2, где ингибитор HSP90 обозначает(А) соединение формулы (Е)где Rвыбирают из этиламинокарбонила СНСНNНС(=O)- или изопропиламинокарбонила (СН)СНNНС(=O)-,Rвыбирают из этила, изопропила, брома или хлора, иRобозначает -CHNRRили -NRR, где замещенная аминогруппа -NRRобозначает морфолинил, пиперидинил, пиперазинил, пирролидинил, этиламиногруппу, изопропиламиногруппу, диэтиламиногруппу, циклогексиламиногруппу, циклопентиламиногруппу, метоксиэтиламиногруппу, пиперидин-4-ил, N-ацетилпиперазинил, N-метилпиперазинил, метилсульфониламиногруппу, тиоморфолинил, тиоморфолинилдиоксид, 4-гидроксиэтилпиперидинил или 4-гидроксипиперидинилили его фармацевтически приемлемую соль или пролекарство,или (В) соединение формулы (I)где Rвыбирают из группы, включающей (1) водород, (2) галоген, (3) гидроксил, (4) C-Салкоксигруппу, (5) тиол, (6) C-Салкилтиол, (7) замещенный или незамещенный C-Салкил, (8) аминогруппу или замещенную аминогруппу, (9) замещенный или незамещенный арил, (10) замещенный или незамещенный гетероарил и (11) замещенный или незамещенный гетероциклил,R выбирают из группы, включающей (1) водород, (2) замещенный или незамещенный С-Салкил, (3) замещенный или незамещенный C-Салкенил, (4) замещенный или незамещенный С-Салкинил, (5) замещенный или незамещенный С-Сциклоалкил, (6) замещенный или незамещенный С-Сциклоалкенил, (7) замещенный или незамещенный арил, (8) замещенный или незамещенный гетероарил и (9) замещенный или незамещенный гетероциклил,Rвыбирают из группы, включающей (1) замещенный или незамещенный С-Сциклоалкил, (2) замещенный или незамещенный С-Сциклоалкенил, (3) замещенный или незамещенн

Claims (14)

1. Фармацевтическая комбинация, включающая ингибитор HSP90 и ингибитор HER2, где ингибитор HSP90 обозначает
(А) соединение формулы (Е)
Figure 00000001
где R3 выбирают из этиламинокарбонила СН3СН2NНС(=O)- или изопропиламинокарбонила (СН3)2СНNНС(=O)-,
R8 выбирают из этила, изопропила, брома или хлора, и
R9 обозначает -CH2NR10R11 или -NR10R11, где замещенная аминогруппа -NR10R11 обозначает морфолинил, пиперидинил, пиперазинил, пирролидинил, этиламиногруппу, изопропиламиногруппу, диэтиламиногруппу, циклогексиламиногруппу, циклопентиламиногруппу, метоксиэтиламиногруппу, пиперидин-4-ил, N-ацетилпиперазинил, N-метилпиперазинил, метилсульфониламиногруппу, тиоморфолинил, тиоморфолинилдиоксид, 4-гидроксиэтилпиперидинил или 4-гидроксипиперидинил
или его фармацевтически приемлемую соль или пролекарство,
или (В) соединение формулы (I)
Figure 00000002
где Ra выбирают из группы, включающей (1) водород, (2) галоген, (3) гидроксил, (4) C1-С6алкоксигруппу, (5) тиол, (6) C1-С6алкилтиол, (7) замещенный или незамещенный C1-С6алкил, (8) аминогруппу или замещенную аминогруппу, (9) замещенный или незамещенный арил, (10) замещенный или незамещенный гетероарил и (11) замещенный или незамещенный гетероциклил,
R выбирают из группы, включающей (1) водород, (2) замещенный или незамещенный С1-С6алкил, (3) замещенный или незамещенный C2-С6алкенил, (4) замещенный или незамещенный С2-С6алкинил, (5) замещенный или незамещенный С3-С7циклоалкил, (6) замещенный или незамещенный С5-С7циклоалкенил, (7) замещенный или незамещенный арил, (8) замещенный или незамещенный гетероарил и (9) замещенный или незамещенный гетероциклил,
Rb выбирают из группы, включающей (1) замещенный или незамещенный С3-С7циклоалкил, (2) замещенный или незамещенный С5-С7циклоалкенил, (3) замещенный или незамещенный арил, (4) замещенный или незамещенный гетероарил и (5) замещенный или незамещенный гетероциклил, и
при условии, что если Ra обозначает аминогруппу, то Rb не обозначает фенил, 4-алкилфенил, 4-алкоксифенил или 4-галогенфенил,
или его фармацевтически приемлемую соль или пролекарство.
2. Фармацевтическая комбинация по п.1, где ингибитор HER2 обозначает трастузумаб.
3. Фармацевтическая комбинация по п.1, где ингибитор HSP90 обозначает соединение формулы (III)
Figure 00000003
где Ra выбирают из группы, включающей (1) водород, (2) галоген, (3) гидроксил, (4) C1-С6алкоксигруппу, (5) тиол, (6) C1-С6алкилтиол, (7) замещенный или незамещенный C1-С6алкил, (8) аминогруппу или замещенную аминогруппу, (9) замещенный или незамещенный арил, (10) замещенный или незамещенный гетероарил и (11) замещенный или незамещенный гетероциклил,
R4 обозначает водород или замещенный или незамещенный C1-С6алкил,
R5 обозначает водород, алкил, алкоксигруппу или галоген,
каждый из R6, R7, R8 и R9 независимо выбирают из группы, включающей водород, алкил, алкоксигруппу, галоген, замещенный или незамещенный арил и замещенный или незамещенный гетероарил,
при условии, что если Ra обозначает аминогруппу и R6, R7, R8 и R9 обозначают водород, то R5 не обозначает водород, алкил, алкоксигруппу или галоген,
или его фармацевтически приемлемую соль или пролекарство.
4. Фармацевтическая комбинация по п.3, где ингибитор HER2 обозначает трастузумаб.
5. Фармацевтическая комбинация, включающая ингибитор HSP90 и ингибитор HER2, где ингибитор HSP90 обозначает
(R)-2-амино-7-[2-(2-фторпиридин-3-ил)фенил]-4-метил-7,8-дигидро-6Н-пиридо[4,3-d]пиримидин-5-он,
(S)-2-амино-6-бензил-7-[4-фтор-2-(2-фторпиридин-3-ил)фенил]-4-метил-7,8-дигидро-6Н-пиридо[4,3-d]пиримидин-5-он,
(R)-2-амино-7-[4-фтор-2-(2-фторпиридин-3-ил)фенил]-4-метил-7,8-дигидро-6Н-пиридо[4,3-d]пиримидин-5-он,
(R)-2-амино-7-(2-бром-4-фторфенил)-6-[(8)-1-(4-метоксифенил)этил]-4-метил-7,8-дигидро-6Н-пиридо[4,3-d]пиримидин-5-он,
(R)-2-амино-7-[2-(6-метоксипиридин-2-ил)фенил]-4-метил-7,8-дигидро-6Н-пиридо[4,3-d]пиримидин-5-он,
(R)-2-амино-7-[4-фтор-2-(6-метоксипиридин-2-ил)фенил]-4-метил-7,8-дигидро-6Н-пиридо[4,3-d]пиримидин-5-он,
2-амино-7-[4-фтор-2-(6-метоксипиридин-2-ил)фенил]-4,6-диметил-7,8-дигидро-6Н-пиридо[4,3-d]пиримидин-5-он,
2-амино-7-[4-фтор-2-(2-фторпиридин-3-ил)фенил]-4,6-диметил-7,8-дигидро-6Н-пиридо[4,3-d]пиримидин-5-он,
2-амино-7-[4-фтор-2-(6-метоксипиридин-2-ил)фенил]-4-метил-7,8-дигидpoпиpидo[4,3-d]пиpимидин-5(6H)-oн,
2-амино-7-[2-(6-метоксипиразин-2-ил)фенил]-4-метил-7,8-дигидро-6Н-пиридо[4,3-d]пиримидин-5-он,
(R)-2-амино-7-[4-фтор-2-(6-метоксипиразин-2-ил)фенил]-4-метил-7,8-дигидро-6Н-пиридо[4,3-d]пиримидин-5-он,
2-амино-7-[4-фтор-2-(6-метоксипиразин-2-ил)фенил]-4,6-диметил-7,8-дигидpo-6H-пиpидo[4,3-d]пиpимидин-5-oн,
2-амино-7-[2-(2-метоксипиридин-3-ил)фенил]-4-метил-7,8-дигидро-6Н-пиридо[4,3-d]пиримидин-5-он,
2-амино-7-(5,2'-дифторбифенил-2-ил)-4-метил-7,8-дигидро-6Н-пиридо[4,3-d]пиpимидин-5-oн,
2-амино-7-(5-фтор-2'-трифторметоксибифенил-2-ил)-4-метил-7,8-дигидро-6Н-пиридо[4,3-d]пиримидин-5-он,
2-амино-7-[2-(2-хлорпиридин-3-ил)-4-фторфенил]-4-метил-7,8-дигидро-6Н-пиридо[4,3-d]пиримидин-5-он,
2-амино-7-[4-фтор-2-(6-фторпиридин-3-ил)фенил]-4-метил-7,8-дигидро-6Н-пиридо[4,3-d]пиримидин-5-он,
2-амино-7-(4-фтор-2-изохинолин-4-илфенил)-4-метил-7,8-дигидро-6Н-пиридо[4,3-d]пиримидин-5-он,
2-амино-7-(5,3'-дифторбифенил-2-ил)-4-метил-7,8-дигидро-6Н-пиридо[4,3-d]пиримидин-5-он,
2-амино-7-[2-(4-хлорпиридин-3-ил)-4-фторфенил]-4-метил-7,8-дигидро-6Н-пиридо[4,3-d]пиримидин-5-он,
2-aминo-7-(5,2'-дифтop-3'-мeтoкcибифeнил-2-ил)-4-мeтил-7,8-дигидpo-6H-пиридо[4,3-d]пиримидин-5-он,
2-амино-7-(5,4'-дифтор-2'-метилбифенил-2-ил)-4-метил-7,8-дигидро-6Н-пиpидo[4,3-d]пиpимидин-5-oн,
2-амино-7-(5-фтор-2'-метоксибифенил-2-ил)-4-метил-7,8-дигидро-6Н-пиpидo[4,3-d]пиpимидин-5-oн,
2-амино-7-(4-фтор-2-пиримидин-5-илфенил)-4-метил-7,8-дигидро-6Н-пиридо[4,3-d]пиримидин-5-он,
2-амино-7-[4-фтор-2-(2-метоксипиридин-3-ил)фенил]-4-метил-7,8-дигидро-6H-пиpидo[4,3-d]пиpимидин-5-oн,
2-амино-7-(5-фтор-3'-метоксибифенил-2-ил)-4-метил-7,8-дигидро-6Н-пиридо[4,3-d]пиримидин-5-он,
(R)-2-амино-6-(3-аминопропил)-7-[4-фтор-2-(6-метоксипиридин-2-ил)фенил]-4-метил-7,8-дигидро-6Н-пиридо[4,3-d]пиримидин-5-он,
2-амино-7-(4-фтор-2-пиридин-3-илфенил)-4-метил-7,8-дигидро-6Н-пиpидo[4,3-d]пиpимидин-5-oн,
2-амино-7-(5,2'-дифтор-4'-метилбифенил-2-ил)-4-метил-7,8-дигидро-6Н-пиридо[4,3-d]пиримидин-5-он,
2-амино-7-[4-фтор-2-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)фенил]-4-метил-7,8-дигидро-6Н-пиридо[4,3-d]пиримидин-5-он,
2-амино-7-[4-фтор-2-(1Н-пиразол-4-ил)фенил]-4-метил-7,8-дигидро-6Н-пиридо[4,3-d]пиримидин-5-он,
2-амино-4-метил-7-(5,2',3'-трифторбифенил-2-ил)-7,8-дигидро-6Н-пиpидo[4,3-d]пиpимидин-5-oн,
2-амино-7-(2-бром-4-фторфенил)-4-метил-6-(2-метил-2-морфолин-4-илпpoпил)-7,8-дигидpo-6H-пиpидo[4,3-d]пиpимидин-5-oн,
2-амино-7-(3'-диметиламино-5-фторбифенил-2-ил)-4-метил-7,8-дигидро-6Н-пиpидo[4,3-d]пиpимидин-5-oн,
2-амино-7-[2-(2,4-диметоксипиримидин-5-ил)-4-фторфенил]-4-метил-7,8-дигидpo-6H-пиpидo[4,3-d]пиpимидин-5-oн,
2-амино-7-[4-фтор-2-(5-метоксипиридин-3-ил)фенил]-4-метил-7,8-дигидро-6Н-пиридо[4,3-d]пиримидин-5-он,
2-амино-7-(4-фтор-2-пиримидин-5-илфенил)-4-метил-6-(2-метил-2-мopфoлин-4-илпpoпил)-7,8-дигидpo-6H-пиpидo[4,3-d]пиpимидин-5-oн,
2-амино-7-[4-фтор-2-(2-метоксипиридин-3-ил)фенил]-4-метил-6-(2-метил-2-мopфoлин-4-илпpoпил)-7,8-дигидpo-6H-пиpидo[4,3-d]пиpимидин-5-oн,
2-амино-7-(5-фтор-3'-метоксибифенил-2-ил)-4-метил-6-(2-метил-2-мopфoлин-4-илпpoпил)-7,8-дигидpo-6H-пиpидo[4,3-d]пиpимидин-5-oн,
(R)-2-амино-7-[4-фтор-2-(4-метокси-5-метилпиримидин-2-ил)фенил]-4-метил-7,8-дигидро-6Н-пиридо[4,3-d]пиримидин-5-он,
2-амино-7-(4-фтор-2-фуран-3-илфенил)-4-метил-7,8-дигидро-6Н-пиpидo[4,3-d]пиpимидин-5-oн,
этиламид 5-(2,4-дигидрокси-5-изопропилфенил)-4-(4-морфолин-4-илметилфенил)изоксазол-3-карбоновой кислоты,
или их фармацевтически приемлемую соль.
6. Способ лечения пролиферативного заболевания, который заключается во введении пациенту, нуждающемуся в указанном лечении, эффективного количества первого фармацевтического агента и второго фармацевтического агента, где первый фармацевтический агент обозначает
(А) соединение формулы (Е)
Figure 00000004
где R3 выбирают из этиламинокарбонила СН3СН2NНС(=O)- или изопропиламинокарбонила (СН3)2СHNНС(=O)-,
R8 выбирают из этила, изопропила, брома или хлора, и
R9 обозначает -CH2NR10R11 или -NR10R11, где замещенная аминогруппа -NR10R11 обозначает морфолинил, пиперидинил, пиперазинил, пирролидинил, этиламиногруппу, изопропиламиногруппу, диэтиламиногруппу, циклогексиламиногруппу, циклопентиламиногруппу, метоксиэтиламиногруппу, пиперидин-4-ил, N-ацетилпиперазинил, N-метилпиперазинил, метилсульфониламиногруппу, тиоморфолинил, тиоморфолинилдиоксид, 4-гидроксиэтилпиперидинил или 4-гидроксипиперидинил,
или его фармацевтически приемлемую соль или пролекарство,
или (В) соединение формулы (III)
Figure 00000005
или его фармацевтически приемлемую соль или пролекарство, где
Ra выбирают из группы, включающей (1) водород, (2) галоген, (3) гидроксил, (4) C1-С6алкоксигруппу, (5) тиол, (6) C1-С6алкилтиол, (7) замещенный или незамещенный C1-С6алкил, (8) аминогруппу или замещенную аминогруппу, (9) замещенный или незамещенный арил, (10) замещенный или незамещенный гетероарил и (11) замещенный или незамещенный гетероциклил,
R4 обозначает водород или замещенный или незамещенный C1-С6алкил,
R5 обозначает водород, алкил, алкоксигруппу или галоген,
каждый из R6, R7, R8 и R9 независимо выбирают из группы, включающей водород, алкил, алкоксигруппу, галоген, замещенный или незамещенный арил и замещенный или незамещенный гетероарил,
при условии, что если Ra обозначает аминогруппу и R6, R7, R8 и R9 обозначают водород, то R5 не обозначает водород, алкил, алкоксигруппу или галоген,
или его фармацевтически приемлемую соль или пролекарство и второй фармацевтический компонент обозначает ингибитор HER2.
7. Способ по п.6, где ингибитор HER2 обозначает трастузумаб.
8. Способ по п.6, где первый фармацевтический агент обозначает
(R)-2-амино-7-[2-(2-фторпиридин-3-ил)фенил]-4-метил-7,8-дигидро-6Н-пиридо[4,3-d]пиримидин-5-он,
(S)-2-амино-6-бензил-7-[4-фтор-2-(2-фторпиридин-3-ил)фенил]-4-метил-7,8-дигидро-6Н-пиридо[4,3-d]пиримидин-5-он,
(R)-2-амино-7-[4-фтор-2-(2-фторпиридин-3-ил)фенил]-4-метил-7,8-дигидро-6Н-пиридо[4,3-d]пиримидин-5-он,
(R)-2-амино-7-(2-бром-4-фторфенил)-6-[(8)-1-(4-метоксифенил)этил]-4-мeтил-7,8-дигидpo-6H-пиpидo[4,3-d]пиpимидин-5-oн,
(R)-2-амино-7-[2-(6-метоксипиридин-2-ил)фенил]-4-метил-7,8-дигидро-6Н-пиридо[4,3-d]пиримидин-5-он,
(R)-2-амино-7-[4-фтор-2-(6-метоксипиридин-2-ил)фенил]-4-метил-7,8-дигидpo-6H-пиpидo[4,3-d]пиpимидин-5-oн,
2-амино-7-[4-фтор-2-(6-метоксипиридин-2-ил)фенил]-4,6-диметил-7,8-дигидpo-6H-пиpидo[4,3-d]пиpимидин-5-oн,
2-амино-7-[4-фтор-2-(2-фторпиридин-3-ил)фенил]-4,6-диметил-7,8-дигидpo-6H-пиpидo[4,3-d]пиpимидин-5-oн,
2-амино-7-[4-фтор-2-(6-метоксипиридин-2-ил)фенил]-4-метил-7,8-дигидpoпиpидo[4,3-d]пиpимидин-5(6H)-oн,
2-амино-7-[2-(6-метоксипиразин-2-ил)фенил]-4-метил-7,8-дигидро-6Н-пиридо[4,3-d]пиримидин-5-он,
(R)-2-амино-7-[4-фтор-2-(6-метоксипиразин-2-ил)фенил]-4-метил-7,8-дигидpo-6H-пиpидo[4,3-d]пиpимидин-5-oн,
2-амино-7-[4-фтор-2-(6-метоксипиразин-2-ил)фенил]-4,6-диметил-7,8-дигидpo-6H-пиpидo[4,3-d]пиpимидин-5-oн,
2-амино-7-[2-(2-метоксипиридин-3-ил)фенил]-4-метил-7,8-дигидро-6Н-пиpидo[4,3-d]пиpимидин-5-oн,
2-амино-7-(5,2'-дифторбифенил-2-ил)-4-метил-7,8-дигидро-6Н-пиридо[4,3-d]пиpимидин-5-oн,
2-амино-7-(5-фтор-2'-трифторметоксибифенил-2-ил)-4-метил-7,8-дигидро-6Н-пиридо[4,3-d]пиримидин-5-он,
2-амино-7-[2-(2-хлорпиридин-3-ил)-4-фторфенил]-4-метил-7,8-дигидро-6Н-пиpидo[4,3-d]пиpимидин-5-oн,
2-амино-7-[4-фтор-2-(6-фторпиридин-3-ил)фенил]-4-метил-7,8-дигидро-6Н-пиpидo[4,3-d]пиpимидин-5-oн,
2-амино-7-(4-фтор-2-изохинолин-4-илфенил)-4-метил-7,8-дигидро-6Н-пиpидo[4,3-d]пиpимидин-5-oн,
2-амино-7-(5,3'-дифторбифенил-2-ил)-4-метил-7,8-дигидро-6Н-пиридо[4,3-d]пиримидин-5-он,
2-амино-7-[2-(4-хлорпиридин-3-ил)-4-фторфенил]-4-метил-7,8-дигидро-6Н-пиpидo[4,3-d]пиpимидин-5-oн,
2-амино-7-(5,2'-дифтор-3'-метоксибифенил-2-ил)-4-метил-7,8-дигидро-6Н-пиридо[4,3-d]пиримидин-5-он,
2-амино-7-(5,4'-дифтор-2'-метилбифенил-2-ил)-4-метил-7,8-дигидро-6Н-пиpидo[4,3-d]пиpимидин-5-oн,
2-амино-7-(5-фтор-2'-метоксибифенил-2-ил)-4-метил-7,8-дигидро-6Н-пиридо[4,3-d]пиримидин-5-он,
2-амино-7-(4-фтор-2-пиримидин-5-илфенил)-4-метил-7,8-дигидро-6Н-пиридо[4,3-d]пиримидин-5-он,
2-амино-7-[4-фтор-2-(2-метоксипиридин-3-ил)фенил]-4-метил-7,8-дигидро-6H-пиpидo[4,3-d]пиpимидин-5-oн,
2-амино-7-(5-фтор-3'-метоксибифенил-2-ил)-4-метил-7,8-дигидро-6Н-пиридо[4,3-d]пиримидин-5-он,
(R)-2-амино-6-(3-аминопропил)-7-[4-фтор-2-(6-метоксипиридин-2-ил)фeнил]-4-мeтил-7,8-дигидpo-6H-пиpидo[4,3-d]пиpимидин-5-oн,
2-амино-7-(4-фтор-2-пиридин-3-илфенил)-4-метил-7,8-дигидро-6Н-пиpидo[4,3-d]пиpимидин-5-oн,
2-амино-7-(5,2'-дифтор-4'-метилбифенил-2-ил)-4-метил-7,8-дигидро-6Н-пиpидo[4,3-d]пиpимидин-5-oн,
2-амино-7-[4-фтор-2-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)фенил]-4-метил-7,8-дигидpo-6H-пиpидo[4,3-d]пиpимидин-5-oн,
2-амино-7-[4-фтор-2-(1Н-пиразол-4-ил)фенил]-4-метил-7,8-дигидро-6Н-пиридо[4,3-d]пиримидин-5-он,
2-амино-4-метил-7-(5,2',3'-трифторбифенил-2-ил)-7,8-дигидро-6Н-пиpидo[4,3-d]пиpимидин-5-oн,
2-амино-7-(2-бром-4-фторфенил)-4-метил-6-(2-метил-2-морфолин-4-илпpoпил)-7,8-дигидpo-6H-пиpидo[4,3-d]пиpимидин-5-oн,
2-амино-7-(3'-диметиламино-5-фторбифенил-2-ил)-4-метил-7,8-дигидро-6Н-пиpидo[4,3-d]пиpимидин-5-oн,
2-амино-7-[2-(2,4-диметоксипиримидин-5-ил)-4-фторфенил]-4-метил-7,8-дигидро-6Н-пиридо[4,3-d]пиримидин-5-он,
2-амино-7-[4-фтор-2-(5-метоксипиридин-3-ил)фенил]-4-метил-7,8-дигидро-6Н-пиридо[4,3-d]пиримидин-5-он,
2-амино-7-(4-фтор-2-пиримидин-5-илфенил)-4-метил-6-(2-метил-2-морфолин-4-илпропил)-7,8-дигидро-6Н-пиридо[4,3-d]пиримидин-5-он,
2-амино-7-[4-фтор-2-(2-метоксипиридин-3-ил)фенил]-4-метил-6-(2-метил-2-морфолин-4-илпропил)-7,8-дигидро-6Н-пиридо[4,3-d]пиримидин-5-он,
2-амино-7-(5-фтор-3'-метоксибифенил-2-ил)-4-метил-6-(2-метил-2-мopфoлин-4-илпpoпил)-7,8-дигидpo-6H-пиpидo[4,3-d]пиpимидин-5-oн,
(R)-2-амино-7-[4-фтор-2-(4-метокси-5-метилпиримидин-2-ил)фенил]-4-мeтил-7,8-дигидpo-6H-пиpидo[4,3-d]пиpимидин-5-oн,
2-амино-7-(4-фтор-2-фуран-3-илфенил)-4-метил-7,8-дигидро-6Н-пиpидo[4,3-d]пиpимидин-5-oн,
этиламид 5-(2,4-дигидрокси-5-изопропилфенил)-4-(4-морфолин-4-илметилфенил)изоксазол-3-карбоновой кислоты,
или их фармацевтически приемлемую соль.
9. Способ по п.6, где лечение указанного пролиферативного заболевания обозначает лечение солидных опухолей.
10. Способ по п.9, где указанное пролиферативное заболевание обозначает рак молочной железы.
11. Способ лечения пролиферативного заболевания, который заключается во введении пациенту, нуждающемуся в указанном лечении, эффективного количества ингибитора HSP90 и ингибитора HER2 для медикаментозного лечения пролиферативного заболевания.
12. Комбинация по п.1, которая обозначает набор.
13. Комбинация по п.1, которая обозначает фармацевтическую композицию.
14. Способ по п.6, где соединение формулы (III) и ингибитор HER2 вводят совместно, одновременно, раздельно или последовательно для лечения пролиферативного заболевания.
RU2011126251/15A 2008-11-28 2009-11-25 ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ КОМБИНАЦИИ, ВКЛЮЧАЮЩИЕ ПРОИЗВОДНЫЕ ПИРИДО [4,3-d]ПИРИМИДИНА В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРА HSP90 И ИНГИБИТОРА HER2 RU2532375C2 (ru)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP08170255 2008-11-28
EP08170261 2008-11-28
EP08170255.7 2008-11-28
EP08170261.5 2008-11-28
PCT/EP2009/065861 WO2010060939A2 (en) 2008-11-28 2009-11-25 Combination of hsp90 and herceptin inhibitors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2011126251A true RU2011126251A (ru) 2013-01-10
RU2532375C2 RU2532375C2 (ru) 2014-11-10

Family

ID=42226166

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2011126251/15A RU2532375C2 (ru) 2008-11-28 2009-11-25 ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ КОМБИНАЦИИ, ВКЛЮЧАЮЩИЕ ПРОИЗВОДНЫЕ ПИРИДО [4,3-d]ПИРИМИДИНА В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРА HSP90 И ИНГИБИТОРА HER2

Country Status (17)

Country Link
US (5) US20110236379A1 (ru)
EP (1) EP2370103B1 (ru)
JP (3) JP2012510443A (ru)
KR (3) KR20110103980A (ru)
CN (1) CN102227227B (ru)
AU (1) AU2009319050B2 (ru)
BR (1) BRPI0922082A2 (ru)
CA (1) CA2742743C (ru)
ES (1) ES2573295T3 (ru)
IL (1) IL212736A0 (ru)
MA (1) MA32933B1 (ru)
MX (1) MX2011005671A (ru)
RU (1) RU2532375C2 (ru)
TN (1) TN2011000214A1 (ru)
TW (1) TW201024294A (ru)
WO (1) WO2010060939A2 (ru)
ZA (1) ZA201103228B (ru)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN107108591B (zh) * 2015-01-22 2020-05-05 正大天晴药业集团股份有限公司 作为hsp90抑制剂的间苯二酚类衍生物
SG10201801219VA (en) 2018-02-13 2019-09-27 Agency Science Tech & Res Anti-HER2 Antibodies
KR20230127880A (ko) 2022-02-25 2023-09-01 중앙대학교 산학협력단 헤테로아릴 유도체를 유효성분으로 함유하는 her2 억제용 조성물
CN116789671A (zh) * 2022-03-22 2023-09-22 上海维申医药有限公司 作为Toll样受体激动剂的嘧啶并哒嗪酮类化合物

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI310684B (en) * 2000-03-27 2009-06-11 Bristol Myers Squibb Co Synergistic pharmaceutical kits for treating cancer
US20090197852A9 (en) * 2001-08-06 2009-08-06 Johnson Robert G Jr Method of treating breast cancer using 17-AAG or 17-AG or a prodrug of either in combination with a HER2 inhibitor
EA009919B1 (ru) * 2003-02-11 2008-04-28 Вернэлис (Кембридж) Лимитед Соединения изоксазола
CN101287734B (zh) * 2005-09-30 2011-07-20 诺华公司 2-氨基-7,8-二氢-6H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-5-酮
JO2783B1 (en) * 2005-09-30 2014-03-15 نوفارتيس ايه جي Compounds 2-Amino-7, 8-dihydro-6H-Bayredo (3,4-D) Pyrimidine-5-Ones

Also Published As

Publication number Publication date
TN2011000214A1 (en) 2012-12-17
EP2370103B1 (en) 2016-03-23
WO2010060939A3 (en) 2010-10-07
KR101782576B1 (ko) 2017-09-27
ES2573295T3 (es) 2016-06-07
US20140328834A1 (en) 2014-11-06
JP2017141278A (ja) 2017-08-17
AU2009319050A1 (en) 2010-06-03
US20160346292A1 (en) 2016-12-01
JP2012510443A (ja) 2012-05-10
BRPI0922082A2 (pt) 2015-12-15
AU2009319050B2 (en) 2014-01-30
KR20110103980A (ko) 2011-09-21
RU2532375C2 (ru) 2014-11-10
MX2011005671A (es) 2011-06-20
EP2370103A2 (en) 2011-10-05
JP2015187116A (ja) 2015-10-29
US20110236379A1 (en) 2011-09-29
KR20170113683A (ko) 2017-10-12
CN102227227B (zh) 2014-05-28
CA2742743A1 (en) 2010-06-03
US20150209362A1 (en) 2015-07-30
KR20160090911A (ko) 2016-08-01
ZA201103228B (en) 2012-03-28
WO2010060939A2 (en) 2010-06-03
CN102227227A (zh) 2011-10-26
MA32933B1 (fr) 2012-01-02
US20120219550A1 (en) 2012-08-30
TW201024294A (en) 2010-07-01
CA2742743C (en) 2017-05-23
IL212736A0 (en) 2011-07-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2011126250A (ru) Комбинации ингибитора hsp90
EP3601259B1 (en) Isoquinolines as inhibitors of hpk1
AU2015369983B2 (en) Thieno[2,3-c]pyrrol-4-one derivatives as ERK inhibitors
ES2826950T3 (es) Métodos para tratar cáncer y afecciones no neoplásicas
HRP20210871T1 (hr) Piridopirimdinonski inhibitori cdk2/4/6
ES2627703T3 (es) Inhibidores de PI3·quinasa
ES2697174T3 (es) Compuestos para tratar atrofia muscular espinal
RU2019120986A (ru) Фармацевтическая комбинация, содержащая ингибитор alk и ингибитор shp2
EP3601284A1 (en) Naphthyridines as inhibitors of hpk1
ES2763104T3 (es) Derivados de quinazolinona como inhibidores de fosfatidilinositol 3-quinasa
WO2016203404A1 (en) Compounds and compositions for inhibiting the activity of shp2
JP2016515098A5 (ru)
PE20140293A1 (es) Novedosos derivados heterociclicos
RU2015139513A (ru) Хиназолиновые ингибиторы активирующих мутированных форм рецептора эпидермального фактора роста
EP4329757A1 (en) Heterocyclic compounds and methods of use
NZ586579A (en) Fused heterocyclic derivatives and methods of use as c-met inhibitors
CY1114911T1 (el) Ενωσεις [1,2,4]τριαζολο[1,5-α]πυριδινης και [1,2,4]τριαζολο[1,5-c]πυριμιδινης και χρηση αυτων
RU2017145026A (ru) Соединение, ингибирующее brk
RU2006121337A (ru) Производные пиразола и их применение в качестве ингибиторов рецепторных тирозинкиназ
MX2023000782A (es) 7-bencil-4-(2-metilbencilo)-2,4,6,7,8,9-hexahidroimidazo [1,2-a]pirido[3,4-e]pirimidin-5(1h)-ona, analogos y sales del mismo y su uso en terapia.
AU2015274637A1 (en) Phosphatidylinositol 3-kinase inhibitors
JP2005527565A5 (ru)
PE20090944A1 (es) PIRIMIDINAS BICICLICAS FUSIONADAS COMO INHIBIDORES DE LA VIA Pi3K/AKT
RU2011126254A (ru) Применение ингибтиторов hsp90 для терапевтического лечения
RU2011126251A (ru) Фармацевтические комбинации, включающие производные пиридо [4, 3-d]пиримидина в качестве ингибитора hsp90 и ингибитора her2

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20181126