KR20170113683A - 피리도〔4,3-ｄ〕피리미딘 유래의 ｈｓｐ90-억제제 및 ｈｅｒ2 억제제를 포함하는 제약 조합물 - Google Patents

피리도〔4,3-ｄ〕피리미딘 유래의 ｈｓｐ90-억제제 및 ｈｅｒ2 억제제를 포함하는 제약 조합물 Download PDF

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카를로스 가르시아-에체베리아
미하엘 옌센
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노파르티스 아게
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Abstract

본 발명은 Hsp90 억제제 및 HER2 억제제를 포함하는 제약 조합물, 및 상기 조합물을 사용하여 증식성 장애를 치료하는 방법에 관한 것이다.

Description

피리도〔4,3-Ｄ〕피리미딘 유래의 ＨＳＰ90-억제제 및 ＨＥＲ2 억제제를 포함하는 제약 조합물 {PHARMACEUTICAL COMBINATIONS COMPRISING A PYRIDO[4,3-D] PYRIMIDINE DERIVED HSP90-INHIBITOR AND A HER2 INHIBITOR}
본 출원은 전문이 본원에 참조로 포함되는 2008년 11월 28일자로 출원된 유럽 출원 번호 08170255.7 및 2008년 11월 28일자로 출원된 유럽 출원 번호 08170261.5를 우선권으로 주장한다.
<발명의 분야>
본 발명은 Hsp90 억제제 및 1종 이상의 제약 활성제, 예를 들어 HER2 억제제를 포함하는 제약 조성물, 및 증식성 질환을 비롯한 질환의 치료를 위한 상기 조성물의 용도에 관한 것이다.
증식성 질환 환자에 대한 여러 치료 옵션에도 불구하고, 효과적이며 안전한 항증식성 작용제, 및 조합 요법에서의 그의 사용이 요구되고 있다.
열 쇼크 단백질 90 (Hsp90)은 항-암 표적으로서 인식된다. Hsp90은 클라이언트 단백질 (client protein)의 형태 안정성, 형상 및 기능을 보장하기 위한 분자 샤페론으로서 기능하는, 편재성이며 매우 풍부한 (전체 세포 단백질의 1-2％) 필수 단백질이다.
스트레스 단백질 중에서, Hsp90은 독특한데, 대부분의 폴리펩티드의 생물발생에 필요하지 않기 때문이다 (문헌 [Nathan et al., 1997]). 클라이언트 단백질로도 불리는 그의 세포 표적은 성장 조절, 세포 생존 및 조직 발생에서 중요한 역할을 담당하는 형태적으로 불안정한 신호 전달자 (signal transducer)이다 (문헌 [Pratt and Toft, 2003]). Hsp90의 그의 고유 ATPase 활성의 억제는 Hsp90-클라이언트 단백질 상호작용을 중단시켜, 유비퀴틴 프로테아좀 경로를 통한 그의 분해를 유발한다. Hsp90 클라이언트 단백질의 아류, 예컨대 Raf, AKT, 포스포-AKT 및 CDK4는 세포 성장, 분화 및 아팝토시스에 결정적으로 관여하는 발암성 (oncogenic) 신호전달 분자이며, 이러한 과정은 암 세포에서 중요하다. 하나 또는 다수의 종양단백질의 분해가 Hsp90 억제제로 관찰되는 항-종양 효과를 생성하는 것으로 여겨진다.
샤페론의 Hsp90 족은 4개의 구성원으로 이루어져 있다: Hsp90α 및 Hsp90β (둘 모두 시토졸에 위치함), GRP94 (소포체에 위치함), 및 TRAP1 (미토콘드리아에 위치함) (문헌 [Csermely et al., 1998]). Hsp90은 전체 단백질의 약 1％ 내지 2％를 차지하는 가장 풍부한 세포 샤폐론이다 (문헌 [Jakob and Buchner, 1994]).
Hsp90 샤페론 (그의 N-말단 도메인에 보존된 ATP-결합 부위를 가짐) (문헌 [Chene, 2002])은 DNA 자이레이스, Hsp90, 히스티딘 키나제 및 MutL (GHKL) 하위 족으로도 알려진 소형 ATPase 하위 족에 속한다 (문헌 [Dutta and Inouye, 2000]). Hsp90의 샤페론화 (접힘 (folding)) 활성은 단리된 효소에 대해 약한 그의 ATPase 활성에 의존한다. 그러나, Hsp90의 ATPase 활성은 보조-샤페론으로도 알려진 단백질과의 결합 시에 증진되는 것으로 밝혀졌다 (문헌 [Kamal et al., 2003]). 따라서, 생체내에서, Hsp90 단백질은 거대한 동적 단백질 복합체의 서브유닛으로서 작동한다. Hsp90은 진핵 세포 생존에 필수적이며, 여러 종양에서 과발현된다.
증식성 질환 환자에 대한 여러 치료 옵션에도 불구하고, 효과적이며 안전한 항증식성 작용제, 및 조합 요법에서의 그의 사용이 요구되고 있다.
<발명의 개요>
본 발명에 이르러, 예를 들어 하기 정의되는 것과 같은 1종 이상의 Hsp90 억제제 화합물 및 1종 이상의 HER2 억제제를 포함하는 조합물이 예를 들어 고형 종양, 예를 들어 유방암을 비제한적으로 포함하는 증식성 장애에 대한 유익한 효과를 갖는 것으로 밝혀졌다.
본 발명에 따른 제약 조합물은 하기 성분 (a) 및 (b)를 포함하며, 여기서 성분 (a)는 하기 화학식 I에 따른 HSP90 억제제, 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염 또는 전구약물이거나, 또는 하기 화학식 (D)의 Hsp90 억제제이고, 성분 (b)는 HER2 억제제이다.
<화학식 I>
Figure pat00001
(식 중,
Ra는
(1) 수소,
(2) 할로겐,
(3) 히드록실,
(4) C1-C6 알콕시,
(5) 티올,
(6) C1-C6 알킬티올,
(7) 치환되거나 치환되지 않은 C1-C6 알킬,
(8) 아미노 또는 치환된 아미노,
(9) 치환되거나 치환되지 않은 아릴,
(10) 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, 및
(11) 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클릴
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R은
(1) 수소,
(2) 치환되거나 치환되지 않은 C1-C6 알킬,
(3) 치환되거나 치환되지 않은 C2-C6 알케닐,
(4) 치환되거나 치환되지 않은 C2-C6 알키닐,
(5) 치환되거나 치환되지 않은 C3-C7 시클로알킬,
(6) 치환되거나 치환되지 않은 C5-C7 시클로알케닐,
(7) 치환되거나 치환되지 않은 아릴,
(8) 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, 및
(9) 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클릴
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Rb는
(1) 치환되거나 치환되지 않은 C3-C7 시클로알킬,
(2) 치환되거나 치환되지 않은 C5-C7 시클로알케닐,
(3) 치환되거나 치환되지 않은 아릴,
(4) 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, 및
(5) 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클릴
로 이루어진 군으로부터 선택되되;
단, Ra가 아미노인 경우에, Rb는 페닐, 4-알킬-페닐, 4-알콕시-페닐 또는 4-할로-페닐이 아님)
Figure pat00002
(식 중, 각 R은 독립적으로 임의의 치환체를 나타내며, R3은 카르복스아미드기를 나타냄)
화학식 I에 따른 화합물은 제약상 허용되는 담체 중에서 HER2 억제제와 합할 수 있다. 증식성 질환의 치료 방법에서, 유효량의 화학식 I에 따른 화합물을 HER2 억제제와 조합하여, 함께 또는 개별적으로, 동시에 또는 순차적으로 필요한 환자에게 투여할 수 있다.
본 발명은 Hsp90 억제제 및 1종 이상의 제약 활성제, 예를 들어 HER2 억제제를 포함하는 제약 조성물, 및 증식성 질환을 비롯한 질환의 치료를 위한 상기 조성물의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 제약 조합물의 투여는 본 발명의 조합물에서 사용되는 제약상 활성 성분 중 하나만을 적용하는 단일 치료와의 비교시에, 예를 들어 증상의 완화, 진행 지연 또는 억제에 대한 유익한 효과, 예를 들어 상승적 치료 효과, 뿐만 아니라 추가의 놀라운 유익한 효과, 예를 들어 보다 적은 부작용, 개선된 삶의 질 또는 감소된 이환률을 유발할 수 있다.
보다 적은 용량의 본 발명의 조합물의 활성 성분을 사용할 수 있다는 점, 예를 들어 필요한 투여량이 종종 적다는 것뿐만 아니라 보다 덜 빈번하게 적용될 수 있다는 점이 추가의 이점일 수 있으며, 이는 부작용의 발생 또는 중증도를 줄일 수 있다. 이는 치료되는 환자의 필요 및 요구에 부합한다.
도 1은 BT-474 유방암 이종이식 모델에서 트라스투주마브와 함께 화합물 I (5-(2,4-디히드록시-5-이소프로필-페닐)-4-(4-모르폴린-4-일메틸-페닐)-이속사졸-3-카르복실산 에틸아미드; AUY922로도 알려져 있음)의 효과를 나타낸다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 제2 약제 성분으로서의 HER2 억제제와 조합된, Hsp90 억제제인 하기 화학식 III의 화합물, 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염 또는 전구약물을 제1 약제 성분으로서 제공한다.
<화학식 III>
Figure pat00003
식 중,
Ra는
(1) 수소,
(2) 할로겐,
(3) 히드록실,
(4) C1-C6 알콕시,
(5) 티올,
(6) C1-C6 알킬티올,
(7) 치환되거나 치환되지 않은 C1-C6 알킬,
(8) 아미노 또는 치환된 아미노,
(9) 치환되거나 치환되지 않은 아릴,
(10) 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, 및
(11) 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클릴
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R4는 수소, 또는 치환되거나 치환되지 않은 C1-C6 알킬이고;
R5는 수소, 알킬, 알콕시 또는 할로이고;
각각의 R6, R7, R8 및 R9는 수소, 알킬, 알콕시, 할로, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 및 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되되;
단 Ra가 아미노이고, R6, R7, R8 및 R9가 수소인 경우에, R5는 수소, 알킬, 알콕시 또는 할로가 아니다.
몇몇 실시양태에서, 하기 화학식 IIIa의 화합물, 또는 그의 호변이성질체, 제약상 허용되는 염 또는 전구약물을 제공한다.
<화학식 IIIa>
Figure pat00004
식 중, Ra, R4, R5, R6, R7, R8 및 R9는 앞서 화학식 III에 정의된 것과 같되, 단 Ra가 아미노이고, R6, R7, R8 및 R9가 수소인 경우에, R5는 수소, 알킬, 알콕시 또는 할로가 아니다.
몇몇 실시양태에서, Ra는 수소이다.
몇몇 실시양태에서, Ra는 치환되거나 치환되지 않은 C1-C6 알킬이다.
몇몇 실시양태에서, Ra는 C1-C6 알킬 또는 할로 C1-C6 알킬이다. 몇몇 이러한 실시양태에서, Ra는 메틸이다.
본 발명의 몇몇 실시양태에서, R4는 수소, 벤질, 1-(4-메톡시페닐)에틸, 메틸, 3-아미노프로필 및 2-메틸-2-모르폴리노프로필로 이루어진 군으로부터 선택된다. 다른 실시양태에서, R은 메틸, 에틸, 알릴, 3-메틸-부틸 및 이소부틸로 이루어진 군으로부터 선택된다.
몇몇 실시양태에서, R5는 수소 또는 플루오로이다. 몇몇 측면에서, R5는 플루오로이다.
몇몇 실시양태에서, R5는 메틸 또는 메톡시이다.
몇몇 실시양태에서, R7, R8 및 R9는 각각 수소이다.
몇몇 실시양태에서, R6은 할로, 알콕시, 알킬, 아미노, 알킬아미노, 할로알킬 및 할로알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 또는 2개의 치환체로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴이다.
몇몇 실시양태에서, R6은 치환된 아릴 및 치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 상기 아릴 및 헤테로아릴은 푸라닐, 피롤릴, 페닐, 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 인돌릴, 옥사디아졸, 티아디아졸, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 이속사졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴 및 티에닐로 이루어진 군으로부터 선택된다. 몇몇 측면에서, 상기 언급된 기는 할로, 알콕시, 알킬, 아미노, 알킬아미노, 할로알킬 및 할로알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 또는 2개의 치환체로 치환된다.
다른 실시양태에서, R6은 (2-히드록시-에틸아미노)-피라진-2-일, 1H-피라졸-4-일, 1-메틸-1H-피라졸-4-일, 1-메틸-1H-피라졸-4-일, 2-(5-메틸-피리딘-2-일)-페닐, 2,3-디플루오로-페닐, 2,3-디메톡시-페닐, 2,4-디플루오로-페닐, 2,4-디메톡시-페닐, 2,4-디메톡시-피리미딘-5-일, 2,5-디플루오로-페닐, 2,6-디플루오로-페닐, 2,6-디메틸-피리딘-3-일, 2-아세트아미도페닐, 2-아미노카르보닐페닐, 2-아미노-피리미딘-5-일, 2-클로로-4-메톡시-피리미딘-5-일, 2-클로로-5-플루오로-피리딘-3-일, 2-클로로-페닐, 2-클로로-피리딘-3-일, 2-클로로-피리딘-4-일, 2-디플루오로-3-메톡시페닐, 2-에틸-페닐, 2-에톡시-티아졸-4-일, 2-플루오로-3-메톡시-페닐, 2-플루오로-3-메틸페닐, 2-플루오로-4-메틸-페닐, 2-플루오로-5-메톡시-페닐, 2-플루오로-5-메틸페닐, 2-플루오로페닐, 2-플루오로-피리딘-3-일, 2-히드록시메틸-3-메톡시페닐, 2-히드록시메틸페닐, 2-이소퀴놀린-4-일, 2-메톡시-5-트리플루오로메틸-페닐, 2-메톡시-페닐, 2-메톡시-피리딘-3-일, 2-메톡시-피리미딘-4-일, 2-메톡시-티아졸-4-일, 2-메틸-페닐, 2-메틸-피리딘-3-일, 2-옥소-1,2-디히드로-피리딘-3-일, 2-페녹시페닐, 2-피리딘-3-일, 2-피리미딘-5-일, 2-트리플루오로메톡시페닐, 2-트리플루오로메톡시-페닐, 3,4-디메톡시-페닐, 3,5-디메틸-이속사졸-4-일, 3,6-디메틸-피라진-2-일, 3-아세트아미도페닐, 3-아미노카르보닐페닐, 3-브로모-페닐, 3-클로로-피라진-2-일, 3-시아노페닐, 3-디메틸아미노페닐, 3-에톡시-페닐, 3-에틸-4-메틸-페닐, 3-에티닐-페닐, 3-플루오로-6-메톡시-피리딘-2-일, 3-플루오로페닐, 3-플루오로-피라진-2-일, 3-메탄술폰아미도페닐, 3-메톡시카르보닐페닐, 3-메톡시페닐, 3-메톡시-피라진-2-일, 3-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피라진-5-일, 3-메틸페닐, 3-메틸-피리딘-2-일, 3-트리플루오로메톡시페닐, 3-트리플루오로메틸페닐, 4,5-디메톡시-피리미딘-2-일, 4-아미노-5-플루오로-피리미딘-2-일, 4-클로로-2,5-디메톡시-페닐, 4-클로로-2-플루오로-페닐, 4-클로로-2-메톡시-5-메틸-페닐, 4-클로로-피리딘-3-일, 4-디플루오로-2-메틸-페닐, 4-에톡시-5-플루오로-피리미딘-2-일, 4-에톡시-피리미딘-2-일, 4-에톡시-피리미딘-5-일, 4-에틸-1H-피라졸-3-일, 4-플루오로-2-메톡시-페닐, 4-플루오로-2-메틸-페닐, 4-플루오로페닐, 4-메톡시-5-메틸-피리미딘-2-일, 4-메톡시-피리딘-3-일, 4-메톡시-피리미딘-2-일, 4-메톡시-피리미딘-5-일, 4-메틸-페닐, 4-메틸-피리딘-2-일, 4-메틸-피리딘-3-일, 4-피롤리딘-1-일-피리미딘-2-일, 5,6-디메톡시-피라진-2-일, 5-아세틸-티오펜-2-일, 5-아미노-6-에톡시-피라진-2-일, 5-아미노-6-메톡시-3-메틸-피라진-2-일, 5-아미노-6-메톡시-피리딘-2-일, 5-클로로-4-메톡시-피리미딘-2-일, 5-클로로-6-메톡시-피라진-2-일, 5-디메틸아미노-6-메톡시-피라진-2-일, 5-플루오로-2-메톡시페닐, 5-플루오로-4-메톡시-피리미딘-2-일, 5-플루오로-6-메톡시-피라진-2-일, 5-플루오로-피리딘-2-일, 5-메톡시-피리딘-3-일, 5-메톡시-티오펜-2-일, 5-트리플루오로메틸-피리미딘-2-일, 6-아세틸-피리딘-2-일, 6-클로로-피라진-2-일, 6-에톡시-피라진-2-일, 6-에톡시-피리딘-2-일, 6-플루오로-피리딘-2-일, 6-플루오로-피리딘-3-일, 6-히드록시-피리딘-2-일, 6-메톡시-5-메틸아미노-피라진-2-일, 6-메톡시-5-메틸-피라진-2-일, 6-메톡시-피라진-2-일, 6-메톡시-피리딘-2-일, 6-메톡시-피리딘-3-일, 6-메틸아미노-피라진-2-일, 6-메틸-피리딘-2-일, 5-아미노-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피라진-2-일 및 6-트리플루오로메틸-피리딘-2-일로 이루어진 군으로부터 선택된다.
<발명의 상세한 설명>
하기 정의는 본 발명을 보다 잘 이해하기 위해 제공한다.
"알킬" 또는"치환되지 않은 알킬"은 헤테로원자를 함유하지 않는 포화 히드로카르빌기를 의미한다. 따라서, 상기 어구에는 직쇄 알킬기, 예컨대 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 노닐, 데실, 운데실, 도데실 등이 포함된다. 또한, 상기 어구에는 -CH(CH3)2, -CH(CH3)(CH2CH3), -CH(CH2CH3)2, -C(CH3)3, -C(CH2CH3)3, -CH2CH(CH3)2, -CH2CH(CH3)(CH2CH3), -CH2CH(CH2CH3)2, -CH2C(CH3)3, -CH2C(CH2CH3)3, -CH(CH3)CH(CH3)(CH2CH3), -CH2CH2CH(CH3)2, -CH2CH2CH(CH3)(CH2CH3), -CH2CH2CH(CH2CH3)2, -CH2CH2C(CH3)3, -CH2CH2C(CH2CH3)3, -CH(CH3)CH2CH(CH3)2, -CH(CH3)CH(CH3)CH(CH3)2, -CH(CH2CH3)CH(CH3)CH(CH3)(CH2CH3) 등을 비제한적으로 포함하는 (이는 예로서 제공됨), 직쇄 알킬기의 분지쇄 이성질체가 포함된다. 따라서, 어구 "알킬기"에는 1차 알킬기, 2차 알킬기 및 3차 알킬기가 포함된다. 바람직한 알킬기에는 1개 내지 12개, 1개 내지 6개, 또는 1개 내지 3개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 및 분지쇄 알킬기가 포함된다.
"알킬렌" 또는 "치환되지 않은 알킬렌"은 "알킬"에 대하여 상기 언급된 것과 동일하지만 2개의 부착 점을 갖는 잔기를 의미한다. 예시적인 알킬렌기에는 에틸렌 (-CH2CH2-), 프로필렌 (-CH2CH2CH2-) 및 디메틸프로필렌 (-CH2C(CH3)2CH2-)이 포함된다.
"알케닐" 또는 "치환되지 않은 알케닐"은 1개 이상의 탄소-탄소 이중 결합, 및 2개 내지 약 20개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 및 분지쇄 히드로카르빌 라디칼을 의미한다. 바람직한 알케닐기에는 2개 내지 12개, 또는 2개 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 및 분지쇄 알케닐기가 포함된다.
"알키닐" 또는 "치환되지 않은 알키닐"은 1개 이상의 탄소-탄소 삼중 결합, 및 2개 내지 약 20개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 및 분지쇄 히드로카르빌 라디칼을 의미한다. 바람직한 알키닐기에는 2개 내지 12개, 또는 2개 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 및 분지쇄 알키닐기가 포함된다.
"시클로알킬" 또는 "치환되지 않은 시클로알킬"은 모노시클릭 또는 폴리시클릭 알킬 치환체를 의미한다. 대표적인 시클로알킬기에는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 및 시클로옥틸이 포함된다. 바람직한 시클로알킬기는 3개 내지 7개의 탄소 원자를 갖는다.
"시클로알케닐" 또는 "치환되지 않은 시클로알케닐"은 1개 이상의 고리 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 모노시클릭 또는 폴리시클릭 알킬 치환체를 의미한다. 바람직한 시클로알케닐기는 5개 내지 7개의 탄소 원자를 가지며, 시클로펜테닐 및 시클로헥세닐이 포함된다.
"치환된 알킬"은 1개 이상의 탄소 또는 수소에의 결합이 비-수소 또는 비-탄소 원자, 예컨대 할로겐 원자, 예컨대 F, Cl, Br 및 I; 히드록실기, 알콕시기, 아릴옥시기 및 에스테르기와 같은 기 내의 산소 원자; 티올기, 알킬 및 아릴 술파이드, 술폰, 술포닐 및 술폭시드기와 같은 기 내의 황 원자; 아미노, 아미도, 알킬아미노, 아릴아미노, 알킬아릴아미노, 디아릴아미노, N-옥시드, 이미드 및 엔아민과 같은 기 내의 질소 원자 (이로 제한되지는 않음)에의 결합으로 대체된, 상기 정의된 것과 같은 알킬기를 의미한다. 또한, 치환된 알킬기에는 하나 이상의 탄소 또는 수소 원자에의 결합이 헤테로원자, 예컨대 옥소, 카르보닐, 카르복실 및 에스테르기에서의 산소; 또는 이민, 옥심, 히드라존 및 니트릴과 같은 기에서의 질소에의 보다 높은 차수의 결합 (예를 들어, 이중- 또는 삼중-결합)으로 대체된 기가 포함된다. 추가적으로, 치환된 알킬기에는 하나 이상의 탄소 또는 수소 원자에의 결합이 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 시클로알킬 또는 시클로알케닐기에의 결합으로 대체된 알킬기가 포함된다. 바람직한 치환된 알킬기에는, 그 중에서도 특히, 1개 이상의 탄소 또는 수소 원자에의 결합이 하나 이상의 플루오로, 클로로 또는 브로모기에의 결합으로 대체된 알킬기가 포함된다. 또 다른 바람직한 치환된 알킬기는 트리플루오로메틸기, 및 트리플루오로메틸기를 함유하는 다른 알킬기이다. 다른 바람직한 치환된 알킬기에는 1개 이상의 탄소 또는 수소 원자에의 결합이 산소 원자에의 결합으로 대체된 것이 포함되어, 치환된 알킬기는 히드록실, 알콕시 또는 아릴옥시기를 함유한다. 다른 바람직한 치환된 알킬기에는 아미노, 또는 치환되거나 치환되지 않은 알킬아미노, 아릴아미노, 헤테로시클릴아미노를 갖는 알킬기가 포함된다. 또 다른 바람직한 치환된 알킬기에는 1개 이상의 탄소 또는 수소 원자에의 결합이 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴 또는 시클로알킬기에의 결합으로 대체된 것이 포함된다. 치환된 알킬의 예는 다음과 같다: -(CH2)3NH2, -(CH2)3NH(CH3), -(CH2)3NH(CH3)2, -CH2C(=CH2)CH2NH2, -CH2C(=O)CH2NH2, -CH2S(=O)2CH3, -CH2OCH2NH2, -CH2CO2H. 치환된 알킬의 치환체의 예는 다음과 같다: -CH2OH, -OH, -OCH3, -OC2H5, -OCF3, OC(=O)CH3, -OC(=O)NH2, -OC(=O)N(CH3)2, -CN, -NO2, -C(=O)CH3, -CO2H, -CO2CH3, -CONH2, -NH2, -N(CH3)2, -NHSO2CH3, -NHCOCH3, -NHC(=O)OCH3, -NHSO-2CH3, -SO2CH3, -SO2NH2 및 할로.
"치환된 알케닐"은, 치환된 알킬기가 치환되지 않은 알킬기와 관련하여 갖는 것과 동일한 의미를 치환되지 않은 알케닐기와 관련하여 갖는다. 치환된 알케닐기에는 비-탄소 또는 비-수소 원자가 또 다른 탄소에 이중 결합된 탄소에 결합된 알케닐기, 및 비-탄소 또는 비-수소 원자 중 하나가 또 다른 탄소에의 이중 결합에 포함되지 않는 탄소에 결합된 것이 포함된다.
"치환된 알키닐"은, 치환된 알킬기가 치환되지 않은 알킬기와 관련하여 갖는 것과 동일한 의미를 치환되지 않은 알키닐기와 관련하여 갖는다. 치환된 알키닐기에는 비-탄소 또는 비-수소 원자가 또 다른 탄소에 삼중 결합된 탄소에 결합된 알키닐기, 및 비-탄소 또는 비-수소 원자가 또 다른 탄소에의 삼중 결합에 포함되지 않는 탄소에 결합된 것이 포함된다.
"치환된 시클로알킬"은, 치환된 알킬기가 치환되지 않은 알킬기와 관련하여 갖는 것과 동일한 의미를 치환되지 않은 시클로알킬기와 관련하여 갖는다.
"치환된 시클로알케닐"은, 치환된 알킬기가 치환되지 않은 알킬기와 관련하여 갖는 것과 동일한 의미를 치환되지 않은 시클로알케닐기와 관련하여 갖는다.
"아릴" 또는 "치환되지 않은 아릴"은 고리 헤테로원자를 함유하지 않는 모노시클릭 및 폴리시클릭 방향족기를 의미한다. 이러한 기는 6개 내지 14개의 탄소 원자를 함유할 수 있으나, 바람직하게는 6개의 탄소 원자를 가질 수 있다. 본 발명의 화합물에서 치환체로서 이용되는 예시적인 아릴 잔기에는 페닐, 나프틸 등이 포함된다.
"아르알킬" 또는 "아릴알킬"은 상기 정의된 것과 같은 아릴기로 치환된 알킬기를 의미한다. 통상적으로, 본 발명의 화합물에서 이용되는 아르알킬기는 아르알킬기의 알킬 부분 내에 혼입된 1개 내지 6개의 탄소 원자를 갖는다. 본 발명의 화합물에서 이용되는 적합한 아르알킬기에는 예를 들어 벤질 등이 포함된다. "헤테로아릴알킬" 또는 "헤테로아르알킬"은 상기 정의된 것과 같은 헤테로아릴기로 치환된 알킬기를 의미한다. 통상적으로, 본 발명의 화합물에서 이용되는 헤테로아릴알킬기는 아르알킬기의 알킬 부분 내에 혼입된 1개 내지 6개의 탄소 원자를 갖는다. 본 발명의 화합물에서 이용되는 적합한 헤테로아릴기에는 예를 들어 피콜릴 등이 포함된다.
"알콕시"는 R20O-를 의미하며, 여기서 R20은 C1-C7 알킬 또는 치환된 알킬이다. 몇몇 실시양태에서, R20은 C1-C6 알킬이다. 알콕시기의 대표적인 예에는 메톡시, 에톡시, t-부톡시, 트리플루오로메톡시 등이 포함된다.
"아미노"는 본원에서 -NH2기를 의미한다.
"치환된 아미노"는 -NR60R61기를 의미하며, 여기서 R60 및 R61은 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 아릴, 치환된 아릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 치환된 헤테로시클릭, -SO2-알킬, -SO2-치환된 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며, R60 및 R61은 이에 결합된 질소와 함께 연결되어 헤테로시클릭 또는 치환된 헤테로시클릭기를 형성하되, 단 R60 및 R61은 둘 다 수소인 것은 아니다. R60이 수소이고, R61이 알킬인 경우에, 치환된 아미노기는 때때로 본원에서 알킬아미노로 지칭된다. R60 및 R61이 알킬인 경우에, 치환된 아미노기는 때때로 본원에서 디알킬아미노로 지칭된다. 일치환된 아미노를 언급하는 경우에, 이는 R60 및 R61 중 하나가 수소이되, 둘 다 수소인 것은 아님을 의미한다. 이치환된 아미노를 언급하는 경우에, R60 및 R61 둘 다 수소가 아니라는 것을 의미한다. 용어 "알킬아미노"는 본원에서 -NR60R61기를 의미하며, 여기서 R60은 C1-C7 알킬이고, R61은 수소 또는 C1-C7 알킬이다. 용어 "디알킬아미노"는 -NR60R61기를 의미하며, 여기서 R60 및 R61은 C1-C7 알킬이다. 용어 "아릴아미노"는 본원에서 -NR60R61기를 의미하며, 여기서 R60은 C5-C7 아릴이고, R61은 수소, C1-C7 알킬 또는 C5-C7 아릴이다. 용어 "아르알킬아미노"는 본원에서 -NR60R61기를 의미하며, 여기서 R60은 아르알킬이고, R61은 수소, C1-C7 알킬, C5-C7 아릴 또는 C5-C7 아르알킬이다.
"아미디노"는 잔기 R40-C(=N)-NR41- (라디칼은 "N1" 질소에 있음) 및 R40(NR41)C=N- (라디칼은 "N2" 질소에 있음)을 의미하며, 여기서 R40 및 R41은 수소, C1-C7 알킬, 아릴 또는 C5-C7 아르알킬일 수 있다.
"알콕시알킬"은 -alk1-O-alk2기를 의미하며, 여기서 alk1은 C1-C7 알킬이고, alk2는 C1-C7 알킬이다. 용어 "아릴옥시알킬"은 -(C1-C7 알킬)-O-(C5-C7 아릴)기를 의미한다.
"알콕시알킬아미노"는 본원에서 -NR27-(알콕시알킬)기를 의미하며, 여기서 R27은 통상적으로 수소, C5-C7 아르알킬 또는 C1-C7 알킬이다.
"아미노카르보닐"은 본원에서 -C(O)-NH2기를 의미한다. "치환된 아미노카르보닐"은 본원에서 -C(O)-NR28R29기를 의미하며, 여기서 R28은 C1-C7 알킬이고, R29는 수소 또는 C1-C7 알킬이다. 용어 "아릴아미노카르보닐"은 본원에서 -C(O)-NR30R31기를 의미하며, 여기서 R30은 C5-C7 아릴이고, R31은 수소, C1-C7 알킬 또는 C5-C7 아릴이다. "아르알킬아미노카르보닐"은 본원에서 -C(O)-NR32R33기를 의미하며, 여기서 R32는 C5-C7 아르알킬이고, R33은 수소, C1-C7 알킬, C5-C7 아릴 또는 C5-C7 아르알킬이다.
"아미노술포닐"은 본원에서 -S(O)2-NH2기를 의미한다. "치환된 아미노술포닐"은 본원에서 -S(O)2-NR34R35기를 의미하며, 여기서 R34는 C1-C7 알킬이고, R35는 수소 또는 C1-C7 알킬이다. 용어 "아르알킬아미노술포닐아릴"은 본원에서 -(C5-C7 아릴)-S(O)2-NH-아르알킬기를 의미한다.
"아릴옥시"는 R50O-를 의미하며, 여기서 R50은 아릴이다.
"카르보닐"는 -C(O)- 2가 기를 의미한다. "알킬카르보닐"은 -C(O)알킬기를 의미한다. "아릴카르보닐"은 -C(O)아릴기를 의미한다. 유사하게는, 용어 "헤테로아릴카르보닐", "아르알킬카르보닐" 및 "헤테로아르알킬카르보닐"은 -C(O)-R을 의미하며, 여기서 R은 각각 헤테로아릴, 아르알킬 및 헤테로아르알킬이다.
"카르보닐옥시"는 일반적으로 -C(O)-O-기를 의미한다. 이러한 기에는 에스테르, -C(O)-O-R36이 포함되며, 여기서 R36은 C1-C7 알킬, C3-C7 시클로알킬, 아릴 또는 C5-C7 아르알킬이다. 용어 "아릴카르보닐옥시"는 본원에서 -C(O)-O-(아릴)기를 의미한다. 용어 "아르알킬카르보닐옥시"는 본원에서 -C(O)-O-(C5-C7 아르알킬)기를 의미한다.
"시클로알킬알킬"은 상기 정의된 것과 같은 시클로알킬기로 치환된 알킬기를 의미한다. 통상적으로, 시클로알킬알킬기는 시클로알킬알킬기의 알킬 부분 내에 혼입된 1개 내지 6개의 탄소 원자를 갖는다.
"카르보닐아미노"는 -NH-C(O)- 2가 기를 의미하며, 여기서 카르보닐아미노기의 아미드 질소의 수소 원자는 C1-C7 알킬, 아릴 또는 C5-C7 아르알킬기로 대체될 수 있다. 카르보닐아미노기에는 카르바메이트 에스테르 (-NH-C(O)-O-R28) 및 아미도 -NH-C(O)-R28과 같은 잔기가 포함되며, 여기서 R28은 직쇄 또는 분지쇄 C1-C7 알킬, C3-C7 시클로알킬, 또는 아릴 또는 C5-C7 아르알킬이다. 용어 "알킬카르보닐아미노"는 -NH-C(O)-R28'기를 의미하며, 여기서 R28'는 그의 골격 구조에 1개 내지 약 7개의 탄소 원자를 갖는 알킬이다. 용어 "아릴카르보닐아미노"는 -NH-C(O)-R29기를 의미하며, 여기서 R29는 C5-C7 아릴이다. 유사하게는, 용어 "아르알킬카르보닐아미노"는 카르보닐아미노를 의미하며, 여기서 R29는 C5-C7 아르알킬이다.
"구아니디노" 또는 "구아니딜"은 구아니딘 (H2N-C(=NH)-NH2)으로부터 유래된 잔기를 의미한다. 이러한 잔기에는 형식적인 이중 결합을 갖는 질소 원자에 결합되는 것 (구아니딘의 "2"-위치, 예를 들어 디아미노메틸렌아미노, (H2N)2C=NH-), 및 형식적인 단일 결합을 갖는 질소 원자 중 하나에 결합되는 것 (구아니딘의 "1-" 및/또는 "3"-위치, 예를 들어 H2N-C(=NH)-NH-)이 포함된다. 질소 중 어느 하나에서의 수소 원자는 적합한 치환체, 예컨대 C1-C7 알킬, 아릴 또는 C5-C7 아르알킬로 대체될 수 있다.
"할로겐" 또는 "할로"는 클로로, 브로모, 플루오로 및 요오도기를 의미한다. 용어 "할로알킬"은 하나 이상의 할로겐 원자로 치환된 알킬 라디칼을 의미한다. "할로알킬"기에는 -CF3이 포함된다. 용어 "할로알콕시"는 하나 이상의 할로겐 원자로 치환된 알콕시 라디칼을 의미한다. "할로알콕시"기에는 -OCF3 및 -OCH2CF3이 포함된다.
"히드록실" 또는 "히드록시"는 -OH기를 의미한다.
본원에서 사용되는 "헤테로시클릭" 또는 "치환되지 않은 헤테로시클릭기", "헤테로사이클" 또는 "치환되지 않은 헤테로사이클", 및 "헤테로시클릴" 또는 "치환되지 않은 헤테로시클릴", "헤테로시클로알킬" 또는 "치환되지 않은 헤테로시클로알킬기"는 질소, 산소 또는 황으로부터 선택되는 헤테로원자를 함유하는 임의의 비-방향족 모노시클릭 또는 폴리시클릭 고리 화합물을 의미한다. 예에는 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 헤테로원자를 함유하는 3원 또는 4원 고리, 또는 질소, 산소 또는 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 5원 또는 6원 고리가 포함되며; 여기서 상기 5원 고리는 0개 또는 1개의 이중 결합을 가지며, 6원 고리는 0개 내지 2개의 이중 결합을 갖고; 질소 및 황 원자는 임의로 산화될 수 있고; 질소 및 황 헤테로원자는 임의로 4급화될 수 있으며; 상기 헤테로시클릭 고리 중 어느 하나가 벤젠 고리 또는 독립적으로 상기 정의된 또 다른 5원 또는 6원 헤테로시클릭 고리와 융합하되, 단 부착 점은 헤테로시클릭 고리를 통해서인 임의의 비시클릭기가 포함된다.
헤테로시클릭 잔기는 예를 들어 히드록시, 알콕시, 할로, 옥소 (C=O), 알킬이미노 (R31N=, 여기서 R31은 알킬 또는 알콕시기임), 아미노, 알킬아미노, 아실아미노알킬, 알콕시, 티오알콕시, 폴리알콕시, 알킬, 시클로알킬 또는 할로알킬로부터 독립적으로 선택되는 (이로 제한되지는 않음) 다양한 치환체로 일치환 또는 이치환될 수 있다.
헤테로시클릭기는 하기 나타내는 것과 같이 여러 위치에 부착될 수 있으며, 이는 본원의 개시내용과 관련하여 유기 및 의약 화학 업자들에게 명백할 것이다.
Figure pat00005
식 중, R은 H, 또는 본원에 기재된 것과 같은 헤테로시클릭 치환체이다.
"헤테로아릴" 또는 "치환되지 않은 헤테로아릴"은 본원에서 방향족 고리에서의 고리 원자로서 1개 내지 4개의 헤테로원자를 가지며, 고리 원자의 나머지는 탄소 원자인 방향족 기를 의미한다. 용어 "헤테로아릴"에는 질소가 헤테로원자인 고리, 및 또한 하나 이상의 시클릭 구조가 방향족인 부분적으로 및 완전히 포화된 고리, 예를 들어 벤조디옥소졸로 (이는 페닐기에 융합된 헤테로시클릭 구조를 가짐, 즉
Figure pat00006
)가 포함되지만, 단 부착 점은 헤테로아릴 고리를 통해서이다. 헤테로아릴기는 추가로 치환될 수 있으며, 여러 위치에 부착될 수 있고, 이는 본원의 개시내용과 관련하여 유기 및 의약 화학 업자들에게 명백할 것이다. 대표적인 치환된 및 치환되지 않은 헤테로아릴기에는 예를 들어 하기 나타내는 본 출원 및 실시예에 개시된 화합물에서 발견되는 것들이 포함된다.
Figure pat00007
바람직한 헤테로사이클 및 헤테로아릴은 3개 내지 14개의 고리 원자를 가지며, 예를 들어 디아자피닐, 피로일, 피롤리디닐, 피라졸릴, 피라졸리디닐, 이미다졸릴, 이미다졸리디닐, 피리딜, 피페리디닐, 피라지닐, 피페라지닐, 아제티디닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 옥사졸릴, 옥사졸리디닐, 이속사졸릴, 이속사졸리디닐, 모르폴리닐, 티아졸릴, 티아졸리디닐, 이소티아졸릴, 이소티아졸리디닐, 인돌릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조티아졸릴, 벤즈옥사졸릴, 푸릴, 티에닐, 트리아졸릴, 퀴녹살리닐, 프탈라지닐, 나프트피리디닐, 인다졸릴 및 벤조티에닐이 포함된다.
"헤테로아릴알킬" 또는 "헤테로아르알킬"은 상기 정의된 것과 같은 헤테로아릴기로 치환된 알킬기를 의미한다. 통상적으로, 헤테로아릴알킬기는 헤테로아릴알킬기의 알킬 부분 내에 혼입된 1개 내지 6개의 탄소 원자를 갖는다.
"이미노"는 =NH기를 의미한다.
"니트로"는 NO2기를 의미한다.
"술포닐"은 본원에서 -SO2-기를 의미한다. "알킬술포닐"은 구조 -SO2R52-의 치환된 술포닐을 의미하며, 여기서 R52는 C1-C7 알킬이다. 본 발명의 화합물에서 이용되는 알킬술포닐기는 통상적으로 그의 골격 구조에서 1개 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알킬술포닐기이다. 따라서, 본 발명의 화합물에서 이용되는 통상적인 알킬술포닐기에는 예를 들어 메틸술포닐 (즉, R52가 메틸인 경우), 에틸술포닐 (즉, R52가 에틸인 경우), 프로필술포닐 (즉, R52가 프로필인 경우) 등이 포함된다. 용어 "아릴술포닐"은 본원에서 -SO2-아릴기를 의미한다. 용어 "헤테로시클릴술포닐"은 본원에서 -SO2-헤테로시클릴기를 의미한다. 용어 "아르알킬술포닐"은 본원에서 -SO2-아르알킬기를 의미한다. 용어 "술폰아미도"는 본원에서 -SO2NH2를 의미한다. 용어 "술폰아미도알킬"은 (알킬)SO2NH2-를 의미한다.
"티오" 또는 "티올"은 -SH기를 의미한다. "알킬티오" 또는 "알킬티올"은 예를 들어 C1-C6 알킬기와 같은 알킬기로 치환된 티오기를 의미한다.
"티오아미도"는 -C(=S)NH2기를 의미한다.
"임의로 치환된"은 수소의 1가 또는 2가 라디칼로의 임의의 대체를 의미한다. "치환된"은 수소의 1가 또는 2가 라디칼로의 대체를 의미한다. 달리 언급되지 않는다면, 적합한 치환 기에는 예를 들어 히드록실, 알콕시, 니트로, 아미노, 이미노, 시아노, 할로, 티오, 술포닐, 티오아미도, 아미디노, 옥소, 옥스아미디노, 메톡스아미디노, 구아니디노, 술폰아미도, 카르복실, 포르밀, 알킬, 할로알킬, 알킬아미노, 할로알킬아미노, 알콕시, 할로알콕시, 알콕시-알킬, 알킬카르보닐, 아미노카르보닐, 아릴카르보닐, 아르알킬카르보닐, 헤테로아릴카르보닐, 헤테로아르알킬-카르보닐, 알킬티오, 아미노알킬, 시아노알킬, 아릴 등이 포함된다. 다른 적합한 치환 기에는 치환된 알킬에 대해 언급된 치환체들이 포함된다. 또한, 여러 적합한 치환 기의 예는 본 출원을 통해 개시된 화합물과 관련하여 제공된다.
치환 기는 그 자체로 치환될 수 있다. 치환 기에 치환된 기는 카르복실, 할로, 니트로, 아미노, 시아노, 히드록실, 알킬, 알콕시, 아미노카르보닐, -SR42, 티오아미도, -SO3H, -SO2R42 또는 시클로알킬일 수 있으며, 여기서 R42는 통상적으로 수소, 히드록실 또는 알킬이다.
치환된 치환체가 직쇄 기를 포함하는 경우에, 치환은 쇄 내에서 일어나거나 (예를 들어, 2-히드록시프로필, 2-아미노부틸 등) 또는 쇄 말단에서 일어날 수 있다 (예를 들어, 2-히드록시에틸, 3-시아노프로필 등). 치환된 치환체는 공유결합된 탄소 또는 헤테로원자의 직쇄, 분지쇄 또는 시클릭 배열일 수 있다.
달리 언급되지 않는다면, 본원에서 명시적으로 정의되지 않은 치환체의 명명은 관능기의 말단 부분, 이어서 부착 점으로의 인접 관능기를 명명하여 달성된다. 예를 들어, 치환체 "알콕시헤테로아릴"은 (알콕시)-(헤테로아릴)-기를 의미한다.
본 발명에서 사용되는 바람직한 화학식 I의 화합물은 1000 달톤 미만, 바람직하게는 750 달톤 미만의 전체 분자량을 갖는다. 통상적으로, 화학식 I의 화합물은 적어도 150 달톤의 최소 분자량을 갖는다. 바람직한 화학식 I의 화합물은 150 내지 750 달톤의 분자량을 가지며, 보다 바람직한 실시양태에서, 200 내지 500 달톤의 분자량을 갖는다. 본 발명의 다른 실시양태에는, 300 내지 450 달톤의 분자량을 갖는 화학식 I의 화합물의 사용이 포함된다. 본 발명의 또 다른 측면에서, 본 발명에서 사용되는 화학식 I의 화합물은 350 내지 400 달톤의 분자량을 갖는다.
유사하게는, 상기 정의는 허용할 수 없는 치환 패턴 (예를 들어, 5개의 플루오로기로 치환된 메틸)을 포함하려고 하지 않는 것으로 이해된다. 이러한 허용할 수 없는 치환 패턴은 당업자들에게 잘 알려져 있다.
"카르복시-보호기"는 카르복실산 관능기를 차단 또는 보호하기 위해 이용되는 통상적으로 사용되는 카르복실산 보호 에스테르기 중 하나로 에스테르화되는 카르보닐기를 의미하며, 반면 화합물의 다른 관능기 부위를 수반하는 반응은 수행된다. 추가적으로, 카르복시 보호기는 고체 지지체에 부착될 수 있으며, 이에 의해, 가수분해 방법에 의해 절단되어 상응하는 유리산을 방출할 때까지 카르복실레이트로서 고체 지지체에 계속 연결되어 있다. 대표적인 카르복시-보호기에는 예를 들어 알킬 에스테르, 2급 아미드 등이 포함된다.
소정의 화학식 I에 따른 화합물은 비대칭적으로 치환된 탄소 원자를 포함한다. 이러한 비대칭적으로 치환된 탄소 원자는 특정 비대칭적으로 치환된 탄소 원자에서의 입체이성질체의 혼합물, 또는 단일 입체이성질체를 포함하는 본 발명의 화합물을 유발할 수 있다. 결과적으로, 라세미 혼합물, 거울상이성질체 혼합물, 및 또한 본 발명의 화합물의 거울상이성질체가 본 발명에 포함된다. 본원에서 사용되는 용어 "S" 및 "R" 배열은 문헌 [IUPAC 1974 "Recommendations for Section E, Fundamental Stereochemistry," Pure Appl. Chem. 45:13-30, 1976]에 의해 정의된 것과 같다. 용어 α 및 β는 시클릭 화합물의 고리 위치를 위해 이용된다. 기준면 (reference plane)의 α-측은 바람직한 치환체가 보다 작은 수의 위치에 있는 측면이다. 기준면의 반대측에 있는 이러한 치환체는 β로 할당된다. 상기 용법은 시클릭의 입체화학적 모 화합물에 대한 것과는 상이하다는 점을 주목하여야 하며, 여기서 "α"는 "면 아래"를 의미하며 절대 배열을 나타낸다. 본원에서 사용되는 용어 α 및 β 배열은 문헌 ["Chemical Abstracts Index Guide," Appendix IV, paragraph 203, 1987]에 의해 정의된 것과 같다.
본원에서 사용되는 용어 "제약상 허용되는 염"은 본 발명의 화합물의 비독성 산 또는 알칼리 토금속 염을 의미한다. 이러한 염은 화합물의 최종 단리 및 정제 동안에 동일계에서 제조하거나, 또는 개별적으로 각각 적합한 유기 또는 무기 산 또는 염기와 염기 또는 산 관능기의 반응에 의해 제조할 수 있다. 대표적인 염에는 아세테이트, 아디페이트, 알기네이트, 시트레이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 벤젠술포네이트, 비술페이트, 부티레이트, 캄포레이트, 캄포술포네이트, 디글루코네이트, 시클로펜탄프로피오네이트, 도데실술페이트, 에탄술포네이트, 글루코헵타노에이트, 글리세로포스페이트, 헤미-술페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 푸마레이트, 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 히드로요오다이드, 2-히드록시에탄술포네이트, 락테이트, 말레에이트, 메탄술포네이트, 니코티네이트, 2-나프탈렌술포네이트, 옥살레이트, 파모에이트, 펙티네이트, 퍼술페이트, 3-페닐프로피오네이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 숙시네이트, 술페이트, 타르트레이트, 티오시아네이트, p-톨루엔술포네이트 및 운데카노에이트가 포함되나, 이들로 제한되지는 않는다. 또한, 염기성 질소-함유 기는 알킬 할라이드, 예컨대 메틸, 에틸, 프로필 및 부틸 클로라이드, 브로마이드 및 요오다이드; 디메틸, 디에틸, 디부틸 및 디아밀 술페이트와 같은 디알킬 술페이트, 장쇄 할라이드, 예컨대 데실, 라우릴, 미리스틸 및 스테아릴 클로라이드, 브로마이드 및 요오다이드, 벤질 및 페네틸 브로마이드와 같은 아르알킬 할라이드 등과 같은 작용제로 4급화될 수 있다. 물 또는 오일-가용성 또는 분산성 생성물이 이에 의해 얻어진다.
제약상 허용되는 산 부가 염의 형성에 이용할 수 있는 산의 예에는 염산, 황산 및 인산과 같은 무기산, 및 옥살산, 말레산, 메탄술폰산, 숙신산 및 시트르산과 같은 유기산이 포함된다. 염기 부가 염은 화합물의 최종 단리 및 정제 동안 동일계에서, 또는 개별적으로 제약상 허용되는 금속 양이온의 적합한 염기, 예컨대 히드록시드, 카르보네이트 또는 비카르보네이트, 또는 암모니아, 또는 유기 1급, 2급 또는 3급 아민과 카르복실산 잔기의 반응에 의해 제조할 수 있다. 제약상 허용되는 염에는 알칼리 및 알칼리 토금속, 예컨대 나트륨, 리튬, 칼륨, 칼슘, 마그네슘, 알루미늄 염 등에 기초한 양이온, 및 또한 암모늄, 테트라메틸암모늄, 테트라에틸암모늄, 메틸아민, 디메틸아민, 트리메틸아민, 트리에틸아민, 에틸아민 등을 비제한적으로 포함하는 비독성 암모늄, 4급 암모늄 및 아민 양이온이 포함되나, 이들로 제한되지는 않는다. 염기 부가 염의 형성에 유용한 다른 대표적인 유기 아민에는 디에틸아민, 에틸렌디아민, 에탄올아민, 디에탄올아민, 피페라진 등이 포함된다.
본원에서 사용되는 용어 "제약상 허용되는 전구약물"은 타당한 의학적 판단의 범주 내에서, 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 등 없이 인간 및 하등 동물의 조직과 접촉시켜 사용하기에 적합하며, 합리적인 이익/위험 비에 상응하며, 그의 원하는 용도에 유효한 본 발명의 화합물의 전구약물, 및 또한 가능하다면 본 발명의 화합물의 양쪽이온성 형태를 의미한다. 용어 "전구약물"은 생체내에서 신속하게 변환되어 예를 들어 혈액 내 가수분해에 의해 상기 화학식의 모 화합물을 수득하는 화합물, 예컨대 에스테르 전구약물을 의미한다. 문헌 [Higuchi, T., and V. Stella, "Pro-drugs as Novel Delivery Systems," A.C.S. Symposium Series 14] 및 ["Bioreversible Carriers in Drug Design," in Edward B. Roche (ed.), American Pharmaceutical Association, Pergamon Press, 1987]에서 완전한 논의가 제공되며, 상기 문헌들은 본원에 참조로 포함된다.
실시양태에서, 본 발명에 따른 제약 조성물은 제약상 허용되는 담체에 제1 약제 성분 및 제2 약제 성분을 포함한다. 제1 성분은 하기 화학식 I에 따른 화합물, 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염 또는 전구약물이다.
<화학식 I>
Figure pat00008
식 중,
Ra는
(1) 수소,
(2) 할로겐,
(3) 히드록실,
(4) C1-C6 알콕시,
(5) 티올,
(6) C1-C6 알킬티올,
(7) 치환되거나 치환되지 않은 C1-C6 알킬,
(8) 아미노 또는 치환된 아미노,
(9) 치환되거나 치환되지 않은 아릴,
(10) 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, 및
(11) 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클릴
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R은
(1) 수소,
(2) 치환되거나 치환되지 않은 C1-C6 알킬,
(3) 치환되거나 치환되지 않은 C2-C6 알케닐,
(4) 치환되거나 치환되지 않은 C2-C6 알키닐,
(5) 치환되거나 치환되지 않은 C3-C7 시클로알킬,
(6) 치환되거나 치환되지 않은 C5-C7 시클로알케닐,
(7) 치환되거나 치환되지 않은 아릴,
(8) 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, 및
(9) 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클릴
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Rb는
(1) 치환되거나 치환되지 않은 C3-C7 시클로알킬,
(2) 치환되거나 치환되지 않은 C5-C7 시클로알케닐,
(3) 치환되거나 치환되지 않은 아릴,
(4) 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, 및
(5) 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클릴
로 이루어진 군으로부터 선택되되;
단 Ra가 아미노인 경우에, Rb는 페닐, 4-알킬-페닐, 4-알콕시-페닐 또는 4-할로-페닐이 아니다.
제2 성분은 HER2 억제제이다.
바람직하게는, 제1 성분은 Hsp 90 억제제이다.
특정 실시양태에서, 제1 성분은 하기 화학식 Ia에 따른 Hsp90 억제제 화합물, 또는 그의 호변이성질체, 제약상 허용되는 염 또는 전구약물이다.
<화학식 Ia>
Figure pat00009
식 중, R, Ra 및 Rb는 앞서 화학식 I에 정의된 것과 같되, 단 Ra가 아미노인 경우에, Rb는 페닐, 4-알킬-페닐, 4-알콕시-페닐 또는 4-할로-페닐이 아니다.
화학식 I 또는 Ia의 화합물의 몇몇 실시양태에서, Ra는 수소이다.
다른 실시양태에서, Ra는 치환되거나 치환되지 않은 C1-C6 알킬이다.
몇몇 실시양태에서, Ra는 C1-C6 알킬 또는 할로 C1-C6 알킬이다. 몇몇 이러한 실시양태에서, Ra는 메틸이다.
몇몇 실시양태에서, Rb는 아릴 또는 헤테로아릴이다. 몇몇 이러한 실시양태에서, Rb는 페닐, 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, 인돌릴, 티아졸릴 및 티에닐로 이루어진 군으로부터 선택되며, 이들 각각은 치환되거나 치환되지 않을 수 있다. 몇몇 측면에서, 본 발명은 상기 언급된 Rb기가 치환되거나 치환되지 않은 아릴 또는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴로 치환된 화합물을 제공한다. 다른 측면에서, Rb기는 할로로 치환된다. 또 다른 측면에서, Rb기는 플루오로로 치환된다. 또 다른 측면에서, Rb기는 알킬, 할로알킬, 알콕시 및 할로알콕시로 치환된다. 몇몇 측면에서, Rb기는 메틸로 치환된다. 다른 측면에서, Rb기는 메톡시로 치환된다.
다른 실시양태에서, Rb는 치환된 아릴, 치환된 헤테로시클릴, 치환된 헤테로아릴, 치환된 C3-C7 시클로알킬, 및 치환된 C5-C7 시클로알케닐로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 상기 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, C3-C7 시클로알킬 및 C5-C7 시클로알케닐은 피롤릴, 페닐, 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 인돌릴, 옥사디아졸, 티아디아졸, 푸라닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 이속사졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 모르폴리노, 피페리디닐, 피롤리디닐, 티에닐, 시클로헥실, 시클로펜틸, 시클로헥세닐 및 시클로펜테닐로 이루어진 군으로부터 선택된다. 몇몇 측면에서, 상기 언급된 기는 할로, 알콕시, 알킬, 아미노, 알킬아미노, 할로알킬 및 할로알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 또는 2개의 치환체로 치환된다.
몇몇 실시양태에서, R은 수소, 치환되지 않은 알킬, 및 치환된 알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다. 몇몇 이러한 실시양태에서, R은 메틸, 에틸, 알릴, 3-메틸-부틸, 및 이소부틸로 이루어진 군으로부터 선택된다. 다른 실시양태에서, R은 수소, 벤질, 1-(4-메톡시페닐)에틸, 메틸, 3-아미노프로필 및 2-메틸-2-모르폴리노프로필로 이루어진 군으로부터 선택된다. 또 다른 실시양태에서, R은 수소이다.
또 다른 실시양태에서, 2-아미노-7,8-디히드로-6H-피리도[4,3-d]피리미딘-5-온 화합물은 하기 화학식 II를 갖거나, 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염 또는 전구약물이다.
<화학식 II>
Figure pat00010
식 중,
n은 0 또는 1이고,
Ra는
(1) 수소,
(2) 할로겐,
(3) 히드록실,
(4) C1-C6 알콕시,
(5) 티올,
(6) C1-C6 알킬티올,
(7) 치환되거나 치환되지 않은 C1-C6 알킬,
(8) 아미노 또는 치환된 아미노,
(9) 치환되거나 치환되지 않은 아릴,
(10) 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, 및
(11) 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클릴
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R은
(1) 수소,
(2) 치환되거나 치환되지 않은 C1-C6 알킬,
(3) 치환되거나 치환되지 않은 C2-C6 알케닐,
(4) 치환되거나 치환되지 않은 C2-C6 알키닐,
(5) 치환되거나 치환되지 않은 C3-C7 시클로알킬,
(6) 치환되거나 치환되지 않은 C5-C7 시클로알케닐,
(7) 치환되거나 치환되지 않은 아릴,
(8) 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, 및
(9) 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클릴
로 이루어진 군으로부터 선택되고,
n이 1인 경우에, X는 C이고, Y는 각 위치에서 CQ1 및 N으로부터 독립적으로 선택되고, Z는 CR2 및 N으로부터 선택되되, 단 Y 및 Z기 중 3개 이하는 N이고,
n이 0인 경우에, X는 C 또는 N이고, Y는 각 위치에서 CQ1, N, NQ2, O 및 S로부터 독립적으로 선택되되, 단 X 및 Y기 중 4개 이하는 N 및 NQ2이고, Y기 중 1개 이하는 S 또는 O이고;
Q1은 각 위치에서
(1) 수소,
(2) 할로겐,
(3) 치환되거나 치환되지 않은 C1-C6 알킬,
(4) 치환되거나 치환되지 않은 C2-C6 알케닐,
(5) 치환되거나 치환되지 않은 C2-C6 알키닐,
(6) 치환되거나 치환되지 않은 C3-C7 시클로알킬,
(7) 치환되거나 치환되지 않은 C5-C7 시클로알케닐,
(8) 치환되거나 치환되지 않은 아릴,
(9) 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴,
(10) 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클릴,
(11) 치환되거나 치환되지 않은 아미노,
(12) -OR3 또는 -SR3,
(13) -C(O)R3, -CO2R3, -C(O)N(R3)2, -S(O)R3, -SO2R3 또는 -SO2N(R3)2,
(14) -OC(O)R3, -N(R3)C(O)R3 또는 -N(R3)SO2R3,
(15) -CN, 및
(16) -NO2
로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
Q2는 각 위치에서
(1) 수소,
(3) 치환되거나 치환되지 않은 C1-C6 알킬,
(4) 치환되거나 치환되지 않은 C2-C6 알케닐,
(5) 치환되거나 치환되지 않은 C2-C6 알키닐,
(6) 치환되거나 치환되지 않은 C3-C7 시클로알킬,
(7) 치환되거나 치환되지 않은 C5-C7 시클로알케닐,
(8) 치환되거나 치환되지 않은 아릴,
(9) 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, 및
(10) 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클릴
로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R2는
(1) 수소,
(2) 할로겐,
(3) 치환되거나 치환되지 않은 C1-C3 알킬, 및
(4) -OR3, -SR3 또는 -NHR3
으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R3은 각 위치에서
(1) 수소,
(2) 치환되거나 치환되지 않은 C1-C6 알킬,
(3) 치환되거나 치환되지 않은 C2-C6 알케닐,
(4) 치환되거나 치환되지 않은 C2-C6 알키닐,
(5) 치환되거나 치환되지 않은 C3-C7 시클로알킬,
(6) 치환되거나 치환되지 않은 C5-C7 시클로알케닐,
(7) 치환되거나 치환되지 않은 아릴,
(8) 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, 및
(9) 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클릴
로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되되,
단 Ra가 아미노인 경우에, X, Y, Z 및 n은 함께 페닐, 4-알킬-페닐, 4-알콕시-페닐 또는 4-할로-페닐기를 형성하지 않는다.
다른 실시양태에서, 본 발명의 제1 약제 성분은 하기 화학식 IIa에 따라 기재되거나, 또는 그의 호변이성질체, 제약상 허용되는 염 또는 전구약물이다.
<화학식 IIa>
Figure pat00011
식 중, Ra, R, X, Y, Z 및 n은 앞서 화학식 II에 정의된 것과 같되, 단 Ra가 아미노인 경우에, X, Y, Z 및 n은 함께 페닐, 4-알킬-페닐, 4-알콕시-페닐 또는 4-할로-페닐기를 형성하지 않는다.
몇몇 실시양태에서, n이 0인 경우에, X는 C이고, X에 인접한 Y는 O가 아니다.
화학식 II 또는 IIa의 화합물의 몇몇 실시양태에서, Ra는 수소이다.
다른 실시양태에서, Ra는 치환되거나 치환되지 않은 C1-C6 알킬이다.
몇몇 실시양태에서, Ra는 C1-C6 알킬 또는 할로 C1-C6 알킬이다. 몇몇 이러한 실시양태에서, Ra는 메틸이다.
화학식 I, Ia, II 또는 IIa의 화합물에 대하여, 대표적인 치환된 알킬기에는 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클릴알킬, 아미노알킬, 알킬아미노알킬, 디알킬아미노알킬 및 술폰아미도알킬기가 포함된다.
대표적인 아릴기에는 페닐기가 포함된다.
대표적인 헤테로아릴기에는 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 피라졸릴, 인돌릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 푸라닐, 옥사졸릴, 티아졸릴 및 티에닐기가 포함된다.
한 실시양태에서, Q1 또는 Q2 중 하나는 치환된 및 치환되지 않은 페닐, 치환된 및 치환되지 않은 피리딜, 치환된 및 치환되지 않은 피리미디닐, 치환된 및 치환되지 않은 피라지닐, 치환된 및 치환되지 않은 인돌릴, 치환된 및 치환되지 않은 티아졸릴, 및 치환된 및 치환되지 않은 티에닐로 이루어진 군으로부터 선택된다.
한 실시양태에서, Q1 또는 Q2 중 하나는 피페리디닐, 모르폴리닐, 피롤리디노닐 및 벤질 아미노로 이루어진 군으로부터 선택된다.
한 실시양태에서, Q1 또는 Q2 중 하나는 시클로헥실 및 시클로펜틸로 이루어진 군으로부터 선택된다.
한 실시양태에서, Q1 또는 Q2 중 하나는 시클로헥세닐 및 시클로펜테닐로 이루어진 군으로부터 선택된다.
한 실시양태에서, Q1 또는 Q2 중 하나는 치환된 아릴, 치환된 헤테로시클릴, 치환된 헤테로아릴, 치환된 C3-C7 시클로알킬, 및 치환된 C5-C7 시클로알케닐로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 상기 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, C3-C7 시클로알킬 및 C5-C7 시클로알케닐은 피롤릴, 페닐, 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 인돌릴, 옥사디아졸, 티아디아졸, 푸라닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 이속사졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 모르폴리노, 피페리디닐, 피롤리디닐, 티에닐, 시클로헥실, 시클로펜틸, 시클로헥세닐 및 시클로펜테닐로 이루어진 군으로부터 선택된다.
몇몇 측면에서, 상기 언급된 기는 할로, 알콕시, 알킬, 아미노, 알킬아미노, 할로알킬 및 할로알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 또는 2개의 치환체로 치환된다.
한 실시양태에서, Q1 또는 Q2 중 하나는 치환된 및 치환되지 않은 피리딜, 치환된 및 치환되지 않은 피라지닐, 치환된 및 치환되지 않은 페닐, 치환된 및 치환되지 않은 이소퀴놀리닐, 치환된 및 치환되지 않은 피리미디닐, 치환된 및 치환되지 않은 피라졸릴, 및 치환된 및 치환되지 않은 푸라닐로부터 선택된다. 몇몇 측면에서, 상기 언급된 기는 할로, 알콕시, 알킬, 아미노, 알킬아미노, 할로알킬 및 할로알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 또는 2개의 치환체로 치환된다.
다른 실시양태에서, Q1 또는 Q2 중 하나는 (2-히드록시-에틸아미노)-피라진-2-일, 1H-피라졸-4-일, 1-메틸-1H-피라졸-4-일, 1-메틸-1H-피라졸-4-일, 2-(5-메틸-피리딘-2-일)-페닐, 2,3-디플루오로-페닐, 2,3-디메톡시-페닐, 2,4-디플루오로-페닐, 2,4-디메톡시-페닐, 2,4-디메톡시-피리미딘-5-일, 2,5-디플루오로-페닐, 2,6-디플루오로-페닐, 2,6-디메틸-피리딘-3-일, 2-아세트아미도페닐, 2-아미노카르보닐페닐, 2-아미노-피리미딘-5-일, 2-클로로-4-메톡시-피리미딘-5-일, 2-클로로-5-플루오로-피리딘-3-일, 2-클로로-페닐, 2-클로로-피리딘-3-일, 2-클로로-피리딘-4-일, 2-디플루오로-3-메톡시페닐, 2-에틸-페닐, 2-에톡시-티아졸-4-일, 2-플루오로-3-메톡시-페닐, 2-플루오로-3-메틸페닐, 2-플루오로-4-메틸-페닐, 2-플루오로-5-메톡시-페닐, 2-플루오로-5-메틸페닐, 2-플루오로페닐, 2-플루오로-피리딘-3-일, 2-히드록시메틸-3-메톡시페닐, 2-히드록시메틸페닐, 2-이소퀴놀린-4-일, 2-메톡시-5-트리플루오로메틸-페닐, 2-메톡시-페닐, 2-메톡시-피리딘-3-일, 2-메톡시-피리미딘-4-일, 2-메톡시-티아졸-4-일, 2-메틸-페닐, 2-메틸-피리딘-3-일, 2-옥소-1,2-디히드로-피리딘-3-일, 2-페녹시페닐, 2-피리딘-3-일, 2-피리미딘-5-일, 2-트리플루오로메톡시페닐, 2-트리플루오로메톡시-페닐, 3,4-디메톡시-페닐, 3,5-디메틸-이속사졸-4-일, 3,6-디메틸-피라진-2-일, 3-아세트아미도페닐, 3-아미노카르보닐페닐, 3-브로모-페닐, 3-클로로-피라진-2-일, 3-시아노페닐, 3-디메틸아미노페닐, 3-에톡시-페닐, 3-에틸-4-메틸-페닐, 3-에티닐-페닐, 3-플루오로-6-메톡시-피리딘-2-일, 3-플루오로페닐, 3-플루오로-피라진-2-일, 3-메탄술폰아미도페닐, 3-메톡시카르보닐페닐, 3-메톡시페닐, 3-메톡시-피라진-2-일, 3-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피라진-5-일, 3-메틸페닐, 3-메틸-피리딘-2-일, 3-트리플루오로메톡시페닐, 3-트리플루오로메틸페닐, 4,5-디메톡시-피리미딘-2-일, 4-아미노-5-플루오로-피리미딘-2-일, 4-클로로-2,5-디메톡시-페닐, 4-클로로-2-플루오로-페닐, 4-클로로-2-메톡시-5-메틸-페닐, 4-클로로-피리딘-3-일, 4-디플루오로-2-메틸-페닐, 4-에톡시-5-플루오로-피리미딘-2-일, 4-에톡시-피리미딘-2-일, 4-에톡시-피리미딘-5-일, 4-에틸-1H-피라졸-3-일, 4-플루오로-2-메톡시-페닐, 4-플루오로-2-메틸-페닐, 4-플루오로페닐, 4-메톡시-5-메틸-피리미딘-2-일, 4-메톡시-피리딘-3-일, 4-메톡시-피리미딘-2-일, 4-메톡시-피리미딘-5-일, 4-메틸-페닐, 4-메틸-피리딘-2-일, 4-메틸-피리딘-3-일, 4-피롤리딘-1-일-피리미딘-2-일, 5,6-디메톡시-피라진-2-일, 5-아세틸-티오펜-2-일, 5-아미노-6-에톡시-피라진-2-일, 5-아미노-6-메톡시-3-메틸-피라진-2-일, 5-아미노-6-메톡시-피리딘-2-일, 5-클로로-4-메톡시-피리미딘-2-일, 5-클로로-6-메톡시-피라진-2-일, 5-디메틸아미노-6-메톡시-피라진-2-일, 5-플루오로-2-메톡시페닐, 5-플루오로-4-메톡시-피리미딘-2-일, 5-플루오로-6-메톡시-피라진-2-일, 5-플루오로-피리딘-2-일, 5-메톡시-피리딘-3-일, 5-메톡시-티오펜-2-일, 5-트리플루오로메틸-피리미딘-2-일, 6-아세틸-피리딘-2-일, 6-클로로-피라진-2-일, 6-에톡시-피라진-2-일, 6-에톡시-피리딘-2-일, 6-플루오로-피리딘-2-일, 6-플루오로-피리딘-3-일, 6-히드록시-피리딘-2-일, 6-메톡시-5-메틸아미노-피라진-2-일, 6-메톡시-5-메틸-피라진-2-일, 6-메톡시-피라진-2-일, 6-메톡시-피리딘-2-일, 6-메톡시-피리딘-3-일, 6-메틸아미노-피라진-2-일, 6-메틸-피리딘-2-일, 5-아미노-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피라진-2-일 및 6-트리플루오로메틸-피리딘-2-일로 이루어진 군으로부터 선택된다.
한 실시양태에서, Q1은 할로이다.
한 실시양태에서, Q1은 알킬이다. 몇몇 측면에서, Q1은 메틸이다.
한 실시양태에서, R2는 수소 및 플루오로로부터 선택된다. 몇몇 측면에서, R2는 플루오로이다.
한 실시양태에서, R2는 알킬로부터 선택된다. 몇몇 측면에서, R2는 메틸이다.
한 실시양태에서, R2는 알콕시로부터 선택된다. 몇몇 측면에서, R2는 메톡시이다.
한 실시양태에서, Q1은 OR3이다.
한 실시양태에서, R3은 메틸, 에틸, 이소프로필, 시클로펜틸 및 시클로헥실로 이루어진 군으로부터 선택된다.
한 실시양태에서, R3은 치환된 및 치환되지 않은 페닐, 치환된 및 치환되지 않은 티아졸릴, 치환된 및 치환되지 않은 피리딜, 치환된 및 치환되지 않은 피라지닐, 및 치환된 및 치환되지 않은 피리미디닐로부터 선택된다.
한 실시양태에서, R3은 2-아미노에틸, 2-피페리디닐에틸, 2-피페라지닐에틸, 2-모르폴리닐에틸 및 2-(N-메틸피페라지닐)에틸로 이루어진 군으로부터 선택된다.
몇몇 실시양태에서, R은 수소, 치환되지 않은 알킬, 및 치환된 알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다. 몇몇 이러한 실시양태에서, R은 메틸, 에틸, 알릴, 3-메틸-부틸 및 이소부틸로 이루어진 군으로부터 선택된다. 다른 실시양태에서, R은 수소, 벤질, 1-(4-메톡시페닐)에틸, 메틸, 3-아미노프로필 및 2-메틸-2-모르폴리노프로필로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, 제2 성분으로서의 HER2 억제제와 조합된, 하기 화학식 III의 화합물, 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염 또는 전구약물을 제1 성분으로서 제공한다.
<화학식 III>
Figure pat00012
식 중,
Ra는
(1) 수소,
(2) 할로겐,
(3) 히드록실,
(4) C1-C6 알콕시,
(5) 티올,
(6) C1-C6 알킬티올,
(7) 치환되거나 치환되지 않은 C1-C6 알킬,
(8) 아미노 또는 치환된 아미노,
(9) 치환되거나 치환되지 않은 아릴,
(10) 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, 및
(11) 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클릴
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R4는 수소, 또는 치환되거나 치환되지 않은 C1-C6 알킬이고;
R5는 수소, 알킬, 알콕시 또는 할로이고;
각각의 R6, R7, R8 및 R9는 수소, 알킬, 알콕시, 할로, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 및 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되되;
단 Ra가 아미노이고, R6, R7, R8 및 R9가 수소인 경우에, R5는 수소, 알킬, 알콕시 또는 할로가 아니다.
몇몇 실시양태에서, 하기 화학식 IIIa의 화합물, 또는 그의 호변이성질체, 제약상 허용되는 염 또는 전구약물을 제1 성분으로서 제공한다.
<화학식 IIIa>
Figure pat00013
식 중, Ra, R4, R5, R6, R7, R8 및 R9는 앞서 화학식 III에 정의된 것과 같되, 단 Ra가 아미노이고, R6, R7, R8 및 R9가 수소인 경우에, R5는 수소, 알킬, 알콕시 또는 할로가 아니다.
몇몇 실시양태에서, Ra는 수소이다.
몇몇 실시양태에서, Ra는 치환되거나 치환되지 않은 C1-C6 알킬이다.
몇몇 실시양태에서, Ra는 C1-C6 알킬 또는 할로 C1-C6 알킬이다. 몇몇 이러한 실시양태에서, Ra는 메틸이다.
본 발명의 몇몇 실시양태에서, R4는 수소, 벤질, 1-(4-메톡시페닐)에틸, 메틸, 3-아미노프로필 및 2-메틸-2-모르폴리노프로필로 이루어진 군으로부터 선택된다. 다른 실시양태에서, R은 메틸, 에틸, 알릴, 3-메틸-부틸 및 이소부틸로 이루어진 군으로부터 선택된다.
몇몇 실시양태에서, R5는 수소 또는 플루오로이다. 몇몇 측면에서, R5는 플루오로이다.
몇몇 실시양태에서, R5는 메틸 또는 메톡시이다.
몇몇 실시양태에서, R7, R8 및 R9는 각각 수소이다.
몇몇 실시양태에서, R6은 할로, 알콕시, 알킬, 아미노, 알킬아미노, 할로알킬 및 할로알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 또는 2개의 치환체로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴이다.
몇몇 실시양태에서, R6은 치환된 아릴 및 치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 상기 아릴 및 헤테로아릴은 푸라닐, 피롤릴, 페닐, 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 인돌릴, 옥사디아졸, 티아디아졸, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 이속사졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴 및 티에닐로 이루어진 군으로부터 선택된다. 몇몇 측면에서, 상기 언급된 기는 할로, 알콕시, 알킬, 아미노, 알킬아미노, 할로알킬 및 할로알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 또는 2개의 치환체로 치환된다.
다른 실시양태에서, R6은 (2-히드록시-에틸아미노)-피라진-2-일, 1H-피라졸-4-일, 1-메틸-1H-피라졸-4-일, 1-메틸-1H-피라졸-4-일, 2-(5-메틸-피리딘-2-일)-페닐, 2,3-디플루오로-페닐, 2,3-디메톡시-페닐, 2,4-디플루오로-페닐, 2,4-디메톡시-페닐, 2,4-디메톡시-피리미딘-5-일, 2,5-디플루오로-페닐, 2,6-디플루오로-페닐, 2,6-디메틸-피리딘-3-일, 2-아세트아미도페닐, 2-아미노카르보닐페닐, 2-아미노-피리미딘-5-일, 2-클로로-4-메톡시-피리미딘-5-일, 2-클로로-5-플루오로-피리딘-3-일, 2-클로로-페닐, 2-클로로-피리딘-3-일, 2-클로로-피리딘-4-일, 2-디플루오로-3-메톡시페닐, 2-에틸-페닐, 2-에톡시-티아졸-4-일, 2-플루오로-3-메톡시-페닐, 2-플루오로-3-메틸페닐, 2-플루오로-4-메틸-페닐, 2-플루오로-5-메톡시-페닐, 2-플루오로-5-메틸페닐, 2-플루오로페닐, 2-플루오로-피리딘-3-일, 2-히드록시메틸-3-메톡시페닐, 2-히드록시메틸페닐, 2-이소퀴놀린-4-일, 2-메톡시-5-트리플루오로메틸-페닐, 2-메톡시-페닐, 2-메톡시-피리딘-3-일, 2-메톡시-피리미딘-4-일, 2-메톡시-티아졸-4-일, 2-메틸-페닐, 2-메틸-피리딘-3-일, 2-옥소-1,2-디히드로-피리딘-3-일, 2-페녹시페닐, 2-피리딘-3-일, 2-피리미딘-5-일, 2-트리플루오로메톡시페닐, 2-트리플루오로메톡시-페닐, 3,4-디메톡시-페닐, 3,5-디메틸-이속사졸-4-일, 3,6-디메틸-피라진-2-일, 3-아세트아미도페닐, 3-아미노카르보닐페닐, 3-브로모-페닐, 3-클로로-피라진-2-일, 3-시아노페닐, 3-디메틸아미노페닐, 3-에톡시-페닐, 3-에틸-4-메틸-페닐, 3-에티닐-페닐, 3-플루오로-6-메톡시-피리딘-2-일, 3-플루오로페닐, 3-플루오로-피라진-2-일, 3-메탄술폰아미도페닐, 3-메톡시카르보닐페닐, 3-메톡시페닐, 3-메톡시-피라진-2-일, 3-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피라진-5-일, 3-메틸페닐, 3-메틸-피리딘-2-일, 3-트리플루오로메톡시페닐, 3-트리플루오로메틸페닐, 4,5-디메톡시-피리미딘-2-일, 4-아미노-5-플루오로-피리미딘-2-일, 4-클로로-2,5-디메톡시-페닐, 4-클로로-2-플루오로-페닐, 4-클로로-2-메톡시-5-메틸-페닐, 4-클로로-피리딘-3-일, 4-디플루오로-2-메틸-페닐, 4-에톡시-5-플루오로-피리미딘-2-일, 4-에톡시-피리미딘-2-일, 4-에톡시-피리미딘-5-일, 4-에틸-1H-피라졸-3-일, 4-플루오로-2-메톡시-페닐, 4-플루오로-2-메틸-페닐, 4-플루오로페닐, 4-메톡시-5-메틸-피리미딘-2-일, 4-메톡시-피리딘-3-일, 4-메톡시-피리미딘-2-일, 4-메톡시-피리미딘-5-일, 4-메틸-페닐, 4-메틸-피리딘-2-일, 4-메틸-피리딘-3-일, 4-피롤리딘-1-일-피리미딘-2-일, 5,6-디메톡시-피라진-2-일, 5-아세틸-티오펜-2-일, 5-아미노-6-에톡시-피라진-2-일, 5-아미노-6-메톡시-3-메틸-피라진-2-일, 5-아미노-6-메톡시-피리딘-2-일, 5-클로로-4-메톡시-피리미딘-2-일, 5-클로로-6-메톡시-피라진-2-일, 5-디메틸아미노-6-메톡시-피라진-2-일, 5-플루오로-2-메톡시페닐, 5-플루오로-4-메톡시-피리미딘-2-일, 5-플루오로-6-메톡시-피라진-2-일, 5-플루오로-피리딘-2-일, 5-메톡시-피리딘-3-일, 5-메톡시-티오펜-2-일, 5-트리플루오로메틸-피리미딘-2-일, 6-아세틸-피리딘-2-일, 6-클로로-피라진-2-일, 6-에톡시-피라진-2-일, 6-에톡시-피리딘-2-일, 6-플루오로-피리딘-2-일, 6-플루오로-피리딘-3-일, 6-히드록시-피리딘-2-일, 6-메톡시-5-메틸아미노-피라진-2-일, 6-메톡시-5-메틸-피라진-2-일, 6-메톡시-피라진-2-일, 6-메톡시-피리딘-2-일, 6-메톡시-피리딘-3-일, 6-메틸아미노-피라진-2-일, 6-메틸-피리딘-2-일, 5-아미노-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피라진-2-일 및 6-트리플루오로메틸-피리딘-2-일로 이루어진 군으로부터 선택된다.
제1 성분 및 제2 성분은 제약상 허용되는 담체 중에서 제공되어, 제약 조성물을 형성할 수 있다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, 하기 화학식 IV의 화합물, 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염 또는 전구약물을 제1 성분으로서 제공한다.
<화학식 IV>
Figure pat00014
식 중,
R4는 수소, 또는 치환되거나 치환되지 않은 C1-C6 알킬이고,
R5는 수소 또는 할로이고,
R6a는 할로, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 및 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된다.
몇몇 실시양태에서, 하기 화학식 IVa의 화합물, 또는 그의 호변이성질체, 제약상 허용되는 염 또는 전구약물을 제1 성분으로서 제공한다.
<화학식 IVa>
Figure pat00015
식 중, R4, R5 및 R6a는 앞서 화학식 IV에 정의된 것과 같다.
화학식 IV 또는 IVa의 화합물의 몇몇 실시양태에서, R4는 수소, 벤질, 1-(4-메톡시페닐)에틸, 메틸, 3-아미노프로필 및 2-메틸-2-모르폴리노프로필로 이루어진 군으로부터 선택된다. 다른 실시양태에서, R은 메틸, 에틸, 알릴, 3-메틸-부틸 및 이소부틸로 이루어진 군으로부터 선택된다.
몇몇 실시양태에서, R5는 수소 또는 플루오로이다. 몇몇 측면에서, R5는 플루오로이다.
몇몇 측면에서, R6a는 할로, 알콕시, 알킬, 아미노, 알킬아미노, 할로알킬 및 할로알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 또는 2개의 치환체로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴이다.
몇몇 실시양태에서, R6a는 치환된 아릴 및 치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 상기 아릴 및 헤테로아릴은 푸라닐, 피롤릴, 페닐, 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 인돌릴, 옥사디아졸, 티아디아졸, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 이속사졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴 및 티에닐로 이루어진 군으로부터 선택된다. 몇몇 측면에서, 상기 언급된 기는 할로, 알콕시, 알킬, 아미노, 알킬아미노, 할로알킬 및 할로알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 또는 2개의 치환체로 치환된다.
몇몇 실시양태에서, R6a는 (2-히드록시-에틸아미노)-피라진-2-일, 1H-피라졸-4-일, 1-메틸-1H-피라졸-4-일, 1-메틸-1H-피라졸-4-일, 2-(5-메틸-피리딘-2-일)-페닐, 2,3-디플루오로-페닐, 2,3-디메톡시-페닐, 2,4-디플루오로-페닐, 2,4-디메톡시-페닐, 2,4-디메톡시-피리미딘-5-일, 2,5-디플루오로-페닐, 2,6-디플루오로-페닐, 2,6-디메틸-피리딘-3-일, 2-아세트아미도페닐, 2-아미노카르보닐페닐, 2-아미노-피리미딘-5-일, 2-클로로-4-메톡시-피리미딘-5-일, 2-클로로-5-플루오로-피리딘-3-일, 2-클로로-페닐, 2-클로로-피리딘-3-일, 2-클로로-피리딘-4-일, 2-디플루오로-3-메톡시페닐, 2-에틸-페닐, 2-에톡시-티아졸-4-일, 2-플루오로-3-메톡시-페닐, 2-플루오로-3-메틸페닐, 2-플루오로-4-메틸-페닐, 2-플루오로-5-메톡시-페닐, 2-플루오로-5-메틸페닐, 2-플루오로페닐, 2-플루오로-피리딘-3-일, 2-히드록시메틸-3-메톡시페닐, 2-히드록시메틸페닐, 2-이소퀴놀린-4-일, 2-메톡시-5-트리플루오로메틸-페닐, 2-메톡시-페닐, 2-메톡시-피리딘-3-일, 2-메톡시-피리미딘-4-일, 2-메톡시-티아졸-4-일, 2-메틸-페닐, 2-메틸-피리딘-3-일, 2-옥소-1,2-디히드로-피리딘-3-일, 2-페녹시페닐, 2-피리딘-3-일, 2-피리미딘-5-일, 2-트리플루오로메톡시페닐, 2-트리플루오로메톡시-페닐, 3,4-디메톡시-페닐, 3,5-디메틸-이속사졸-4-일, 3,6-디메틸-피라진-2-일, 3-아세트아미도페닐, 3-아미노카르보닐페닐, 3-브로모-페닐, 3-클로로-피라진-2-일, 3-시아노페닐, 3-디메틸아미노페닐, 3-에톡시-페닐, 3-에틸-4-메틸-페닐, 3-에티닐-페닐, 3-플루오로-6-메톡시-피리딘-2-일, 3-플루오로페닐, 3-플루오로-피라진-2-일, 3-메탄술폰아미도페닐, 3-메톡시카르보닐페닐, 3-메톡시페닐, 3-메톡시-피라진-2-일, 3-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피라진-5-일, 3-메틸페닐, 3-메틸-피리딘-2-일, 3-트리플루오로메톡시페닐, 3-트리플루오로메틸페닐, 4,5-디메톡시-피리미딘-2-일, 4-아미노-5-플루오로-피리미딘-2-일, 4-클로로-2,5-디메톡시-페닐, 4-클로로-2-플루오로-페닐, 4-클로로-2-메톡시-5-메틸-페닐, 4-클로로-피리딘-3-일, 4-디플루오로-2-메틸-페닐, 4-에톡시-5-플루오로-피리미딘-2-일, 4-에톡시-피리미딘-2-일, 4-에톡시-피리미딘-5-일, 4-에틸-1H-피라졸-3-일, 4-플루오로-2-메톡시-페닐, 4-플루오로-2-메틸-페닐, 4-플루오로페닐, 4-메톡시-5-메틸-피리미딘-2-일, 4-메톡시-피리딘-3-일, 4-메톡시-피리미딘-2-일, 4-메톡시-피리미딘-5-일, 4-메틸-페닐, 4-메틸-피리딘-2-일, 4-메틸-피리딘-3-일, 4-피롤리딘-1-일-피리미딘-2-일, 5,6-디메톡시-피라진-2-일, 5-아세틸-티오펜-2-일, 5-아미노-6-에톡시-피라진-2-일, 5-아미노-6-메톡시-3-메틸-피라진-2-일, 5-아미노-6-메톡시-피리딘-2-일, 5-클로로-4-메톡시-피리미딘-2-일, 5-클로로-6-메톡시-피라진-2-일, 5-디메틸아미노-6-메톡시-피라진-2-일, 5-플루오로-2-메톡시페닐, 5-플루오로-4-메톡시-피리미딘-2-일, 5-플루오로-6-메톡시-피라진-2-일, 5-플루오로-피리딘-2-일, 5-메톡시-피리딘-3-일, 5-메톡시-티오펜-2-일, 5-트리플루오로메틸-피리미딘-2-일, 6-아세틸-피리딘-2-일, 6-클로로-피라진-2-일, 6-에톡시-피라진-2-일, 6-에톡시-피리딘-2-일, 6-플루오로-피리딘-2-일, 6-플루오로-피리딘-3-일, 6-히드록시-피리딘-2-일, 6-메톡시-5-메틸아미노-피라진-2-일, 6-메톡시-5-메틸-피라진-2-일, 6-메톡시-피라진-2-일, 6-메톡시-피리딘-2-일, 6-메톡시-피리딘-3-일, 6-메틸아미노-피라진-2-일, 6-메틸-피리딘-2-일, 5-아미노-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피라진-2-일 및 6-트리플루오로메틸-피리딘-2-일로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명에 따른 조합물의 제1 성분으로서 사용되는 바람직한 Hsp90 억제제 화합물에는 하기 화합물이 포함된다:
(R)-2-아미노-7-[2-(2-플루오로-피리딘-3-일)-페닐]-4-메틸-7,8-디히드로-6H-피리도[4,3-d]피리미딘-5-온;
(S)-2-아미노-6-벤질-7-[4-플루오로-2-(2-플루오로-피리딘-3-일)-페닐]-4-메틸-7,8-디히드로-6H-피리도[4,3-d]피리미딘-5-온;
(R)-2-아미노-7-[4-플루오로-2-(2-플루오로-피리딘-3-일)-페닐]-4-메틸-7,8-디히드로-6H-피리도[4,3-d]피리미딘-5-온;
(R)-2-아미노-7-(2-브로모-4-플루오로-페닐)-6-[(S)-1-(4-메톡시-페닐)-에틸]-4-메틸-7,8-디히드로-6H-피리도[4,3-d]피리미딘-5-온;
(R)-2-아미노-7-[2-(6-메톡시-피리딘-2-일)-페닐]-4-메틸-7,8-디히드로-6H-피리도[4,3-d]피리미딘-5-온;
(R)-2-아미노-7-[4-플루오로-2-(6-메톡시-피리딘-2-일)-페닐]-4-메틸-7,8-디히드로-6H-피리도[4,3-d]피리미딘-5-온;
2-아미노-7-[4-플루오로-2-(6-메톡시-피리딘-2-일)-페닐]-4,6-디메틸-7,8-디히드로-6H-피리도[4,3-d]피리미딘-5-온;
2-아미노-7-[4-플루오로-2-(2-플루오로-피리딘-3-일)-페닐]-4,6-디메틸-7,8-디히드로-6H-피리도[4,3-d]피리미딘-5-온;
2-아미노-7-[4-플루오로-2-(6-메톡시피리딘-2-일)페닐]-4-메틸-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온;
2-아미노-7-[2-(6-메톡시-피라진-2-일)-페닐]-4-메틸-7,8-디히드로-6H-피리도[4,3-d]피리미딘-5-온;
(R)-2-아미노-7-[4-플루오로-2-(6-메톡시-피라진-2-일)-페닐]-4-메틸-7,8-디히드로-6H-피리도[4,3-d]피리미딘-5-온;
2-아미노-7-[4-플루오로-2-(6-메톡시-피라진-2-일)-페닐]-4,6-디메틸-7,8-디히드로-6H-피리도[4,3-d]피리미딘-5-온;
2-아미노-7-[2-(2-메톡시-피리딘-3-일)-페닐]-4-메틸-7,8-디히드로-6H-피리도[4,3-d]피리미딘-5-온;
2-아미노-7-(5,2'-디플루오로-비페닐-2-일)-4-메틸-7,8-디히드로-6H-피리도[4,3-d]피리미딘-5-온;
2-아미노-7-(5-플루오로-2'-트리플루오로메톡시-비페닐-2-일)-4-메틸-7,8-디히드로-6H-피리도[4,3-d]피리미딘-5-온;
2-아미노-7-[2-(2-클로로-피리딘-3-일)-4-플루오로-페닐]-4-메틸-7,8-디히드로-6H-피리도[4,3-d]피리미딘-5-온;
2-아미노-7-[4-플루오로-2-(6-플루오로-피리딘-3-일)-페닐]-4-메틸-7,8-디히드로-6H-피리도[4,3-d]피리미딘-5-온;
2-아미노-7-(4-플루오로-2-이소퀴놀린-4-일-페닐)-4-메틸-7,8-디히드로-6H-피리도[4,3-d]피리미딘-5-온;
2-아미노-7-(5,3'-디플루오로-비페닐-2-일)-4-메틸-7,8-디히드로-6H-피리도[4,3-d]피리미딘-5-온;
2-아미노-7-[2-(4-클로로-피리딘-3-일)-4-플루오로-페닐]-4-메틸-7,8-디히드로-6H-피리도[4,3-d]피리미딘-5-온;
2-아미노-7-(5,2'-디플루오로-3'-메톡시-비페닐-2-일)-4-메틸-7,8-디히드로-6H-피리도[4,3-d]피리미딘-5-온;
2-아미노-7-(5,4'-디플루오로-2'-메틸-비페닐-2-일)-4-메틸-7,8-디히드로-6H-피리도[4,3-d]피리미딘-5-온;
2-아미노-7-(5-플루오로-2'-메톡시-비페닐-2-일)-4-메틸-7,8-디히드로-6H-피리도[4,3-d]피리미딘-5-온;
2-아미노-7-(4-플루오로-2-피리미딘-5-일-페닐)-4-메틸-7,8-디히드로-6H-피리도[4,3-d]피리미딘-5-온;
2-아미노-7-[4-플루오로-2-(2-메톡시-피리딘-3-일)-페닐]-4-메틸-7,8-디히드로-6H-피리도[4,3-d]피리미딘-5-온;
2-아미노-7-(5-플루오로-3'-메톡시-비페닐-2-일)-4-메틸-7,8-디히드로-6H-피리도[4,3-d]피리미딘-5-온;
(R)-2-아미노-6-(3-아미노-프로필)-7-[4-플루오로-2-(6-메톡시-피리딘-2-일)-페닐]-4-메틸-7,8-디히드로-6H-피리도[4,3-d]피리미딘-5-온;
2-아미노-7-(4-플루오로-2-피리딘-3-일-페닐)-4-메틸-7,8-디히드로-6H-피리도[4,3-d]피리미딘-5-온;
2-아미노-7-(5,2'-디플루오로-4'-메틸-비페닐-2-일)-4-메틸-7,8-디히드로-6H-피리도[4,3-d]피리미딘-5-온;
2-아미노-7-[4-플루오로-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-페닐]-4-메틸-7,8-디히드로-6H-피리도[4,3-d]피리미딘-5-온;
2-아미노-7-[4-플루오로-2-(1H-피라졸-4-일)-페닐]-4-메틸-7,8-디히드로-6H-피리도[4,3-d]피리미딘-5-온;
2-아미노-4-메틸-7-(5,2',3'-트리플루오로-비페닐-2-일)-7,8-디히드로-6H-피리도[4,3-d]피리미딘-5-온;
2-아미노-7-(2-브로모-4-플루오로-페닐)-4-메틸-6-(2-메틸-2-모르폴린-4-일-프로필)-7,8-디히드로-6H-피리도[4,3-d]피리미딘-5-온;
2-아미노-7-(3'-디메틸아미노-5-플루오로-비페닐-2-일)-4-메틸-7,8-디히드로-6H-피리도[4,3-d]피리미딘-5-온;
2-아미노-7-[2-(2,4-디메톡시-피리미딘-5-일)-4-플루오로-페닐]-4-메틸-7,8-디히드로-6H-피리도[4,3-d]피리미딘-5-온;
2-아미노-7-[4-플루오로-2-(5-메톡시-피리딘-3-일)-페닐]-4-메틸-7,8-디히드로-6H-피리도[4,3-d]피리미딘-5-온;
2-아미노-7-(4-플루오로-2-피리미딘-5-일-페닐)-4-메틸-6-(2-메틸-2-모르폴린-4-일-프로필)-7,8-디히드로-6H-피리도[4,3-d]피리미딘-5-온;
2-아미노-7-[4-플루오로-2-(2-메톡시-피리딘-3-일)-페닐]-4-메틸-6-(2-메틸-2-모르폴린-4-일-프로필)-7,8-디히드로-6H-피리도[4,3-d]피리미딘-5-온;
2-아미노-7-(5-플루오로-3'-메톡시-비페닐-2-일)-4-메틸-6-(2-메틸-2-모르폴린-4-일-프로필)-7,8-디히드로-6H-피리도[4,3-d]피리미딘-5-온;
(R)-2-아미노-7-[4-플루오로-2-(4-메톡시-5-메틸-피리미딘-2-일)-페닐]-4-메틸-7,8-디히드로-6H-피리도[4,3-d]피리미딘-5-온;
2-아미노-7-(4-플루오로-2-푸란-3-일-페닐)-4-메틸-7,8-디히드로-6H-피리도[4,3-d]피리미딘-5-온, 및
이들의 입체이성질체, 호변이성질체, 및 제약상 허용되는 염 또는 전구약물.
상기 화학식 I의 Hsp90 억제제 화합물 및 그의 제조 방법의 예는 2007월 5월 31일자로 공개된 미국 특허 출원 공개 번호 2007-0123546 A1에 개시되어 있으며, 그의 전문은 본원에 참조로 포함된다.
또한, 제1 성분은 하기 화학식 (D)의 Hsp90 억제제, 또는 그의 염, 용매화물 또는 수화물일 수 있으며, 여기서 각 R은 독립적으로 임의의 치환체를 나타내며, R3은 카르복스아미드기를 나타낸다.
Figure pat00016
바람직하게는, 본 발명은 하기 화학식 (E)의 화합물, 및 그의 위치이성질체, 및 그의 염, 용매화물 및 수화물, 및 그의 전구약물로 이루어진 화합물의 용도에 관한 것이다.
Figure pat00017
식 중, R3은 카르복스아미드기 (예컨대, 에틸아미노카르보닐 CH3CH2NHC(=O)- 또는 이소프로필아미노카르보닐 (CH3)2CHNHC(=O)-)를 나타내고; R9는 -CH2NR10R11 또는 -NR10R11을 나타내며, 여기서 치환된 아미노기 -NR10R11은 가용화기 (예컨대, 모르폴리닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 피롤리디닐, 에틸아미노, 이소프로필아미노, 디에틸아미노, 시클로헥실아미노, 시클로펜틸아미노, 메톡시에틸아미노, 피페리딘-4-일, N-아세틸피페라지닐, N-메틸피페라지닐, 메틸술포닐아미노, 티오모르폴리닐, 티오모르폴리닐-디옥시드, 4-히드록시에틸피페리디닐 및 4-히드록시피페리디닐)이고; R8은 임의의 치환체, 특히 소형 친유성기 (예컨대, 에틸, 이소프로필, 브로모 또는 클로로)를 나타낸다.
이러한 본 발명의 5-치환된 2,4-디히드록시 페닐 화합물에서, 히드록실기는 신체에서 절단되어 히드록실기를 방출하는 기에 의해 보호될 수 있다. 절단되어 히드록실이 되는 이러한 종류의 알려진 전구약물-유형 기에는 알킬카르보닐옥시기, 예컨대 메틸카르보닐옥시, 및 알킬아미노카르보닐옥시기, 예컨대 디알킬아미노- 또는 이소프로필아미노-카르보닐옥시가 포함된다.
본 발명에서 고려되는 구체적인 화합물에는 특히 하기 화합물, 및 이들의 염, N-옥시드, 수화물 및 용매화물, 및 이들의 전구약물이 포함된다:
5-(2,4-디히드록시-5-이소프로필-페닐)-4-(4-모르폴린-4-일메틸-페닐)-이속사졸-3-카르복실산 에틸아미드;
5-(2,4-디히드록시-5-이소프로필-페닐)-4-(4-피페리딘-1-일메틸-페닐)-이속사졸-3-카르복실산 에틸아미드;
4-(4-디에틸아미노메틸-페닐)-5-(2,4-디히드록시-5-이소프로필-페닐)-이속사졸-3-카르복실산 에틸아미드;
5-(2,4-디히드록시-5-이소프로필-페닐)-4-[4-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-페닐]-이속사졸-3-카르복실산 에틸아미드;
5-(2,4-디히드록시-5-이소프로필-페닐)-4-(4-에틸아미노메틸-페닐)-이속사졸-3-카르복실산 에틸아미드;
5-(2,4-디히드록시-5-이소프로필-페닐)-4-[4-(이소프로필아미노-메틸)-페닐]-이속사졸-3-카르복실산 에틸아미드;
4-(4-시클로헥실아미노메틸-페닐)-5-(2,4-디히드록시-5-이소프로필-페닐)-이속사졸-3-카르복실산 에틸아미드;
4-[4-(tert-부틸아미노-메틸)-페닐]-5-(2,4-디히드록시-5-이소프로필-페닐)-이속사졸-3-카르복실산 에틸아미드;
5-(2,4-디히드록시-5-이소프로필-페닐)-4-{4-[(2-메톡시-에틸아미노)-메틸]-페닐}-이속사졸-3-카르복실산 에틸아미드;
5-(2,4-디히드록시-5-이소프로필-페닐)-4-(4-모르폴린-4-일메틸-페닐)-이속사졸-3-카르복실산 이소프로필아미드;
5-(2,4-디히드록시-5-이소프로필-페닐)-4-[4-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-페닐]-이속사졸-3-카르복실산 이소프로필아미드;
5-(5-tert-부틸-2,4-디히드록시-페닐)-4-[4-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-페닐]-이속사졸-3-카르복실산 에틸아미드;
5-(5-tert-부틸-2,4-디히드록시-페닐)-4-(4-피페리딘-1-일메틸-페닐)-이속사졸-3-카르복실산 에틸아미드;
5-(2,4-디히드록시-5-이소부틸-페닐)-4-(4-모르폴린-4-일메틸-페닐)-이속사졸-3-카르복실산 에틸아미드;
5-(2,4-디히드록시-5-이소부틸-페닐)-4-(4-피페리딘-1-일메틸-페닐)-이속사졸-3-카르복실산 에틸아미드;
5-(5-tert-부틸-2,4-디히드록시-페닐)-4-(4-모르폴린-4-일메틸-페닐)-이속사졸-3-카르복실산 에틸아미드;
5-(5-tert-부틸-2,4-디히드록시-페닐)-4-(4-디에틸아미노메틸-페닐)-이속사졸-3-카르복실산 에틸아미드;
3-(5-클로로-2,4-디히드록시-페닐)-4-(4-모르폴린-4-일메틸-페닐)-이속사졸-5-카르복실산 에틸아미드;
4-(4-디에틸아미노메틸-페닐)-5-(4,6-디히드록시-2'-메틸-비페닐-3-일)-이속사졸-3-카르복실산 에틸아미드;
4-(4-디에틸아미노메틸-페닐)-5-(4'-플루오로-4,6-디히드록시-비페닐-3-일)-이속사졸-3-카르복실산 에틸아미드;
4-(4-디에틸아미노메틸-페닐)-5-(4,6-디히드록시-비페닐-3-일)-이속사졸-3-카르복실산 에틸아미드;
5-(2'-플루오로-4,6-디히드록시-비페닐-3-일)-4-(4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-이속사졸-3-카르복실산 에틸아미드;
5-(4,6-디히드록시-비페닐-3-일)-4-(4-모르폴린-4-일메틸-페닐)-이속사졸-3-카르복실산 에틸아미드;
5-(2,4-디히드록시-5-페네틸-페닐)-4-(4-모르폴린-4-일메틸-페닐)-이속사졸-3-카르복실산 에틸아미드;
5-(5-클로로-2,4-디히드록시-페닐)-4-(4-피페리딘-1-일메틸-페닐)-이속사졸-3-카르복실산 이소프로필아미드;
4-(4-디에틸아미노메틸-페닐)-5-(5-에틸-2,4-디히드록시-페닐)-이속사졸-3-카르복실산 에틸아미드;
5-(5-에틸-2,4-디히드록시-페닐)-4-[4-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-페닐]-이속사졸-3-카르복실산 에틸아미드;
5-(5-에틸-2,4-디히드록시-페닐)-4-(4-모르폴린-4-일메틸-페닐)-이속사졸-3-카르복실산 에틸아미드;
5-(5-클로로-2,4-디히드록시-페닐)-4-(4-디에틸아미노메틸-페닐)-이속사졸-3-카르복실산 에틸아미드;
5-(5-클로로-2,4-디히드록시-페닐)-4-[4-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-페닐]-이속사졸-3-카르복실산 에틸아미드;
5-(5-클로로-2,4-디히드록시-페닐)-4-(4-모르폴린-4-일메틸-페닐)-이속사졸-3-카르복실산 에틸아미드.
화학식 (D) 또는 화학식 (E)의 범주 내의 화합물, 및 이들의 제조 방법은 2004년 8월 26일자로 공개된 WO 04/072051에 개시되어 있으며, 이는 본 출원에 참조로 포함된다. 바람직한 화합물은 5-(2,4-디히드록시-5-이소프로필-페닐)-4-(4-모르폴린-4-일메틸-페닐)-이속사졸-3-카르복실산 에틸아미드이다.
본 발명은
a) 하기 화학식 (E)의 화합물; 및
b) 1종 이상의 HER2 (ErbB2) 억제제
를 포함하는 제약 조합물을 제공한다.
Figure pat00018
식 중,
R3은 에틸아미노카르보닐 CH3CH2NHC(=O)- 또는 이소프로필아미노카르보닐 (CH3)2CHNHC(=O)-로부터 선택되고;
R8은 에틸, 이소프로필, 브로모 또는 클로로로부터 선택되고;
R9는 모르폴리닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 피롤리디닐, 에틸아미노, 이소프로필아미노, 디에틸아미노, 시클로헥실아미노, 시클로펜틸아미노, 메톡시에틸아미노, 피페리딘-4-일, N-아세틸피페라지닐, N-메틸피페라지닐, 메틸술포닐아미노, 티오모르폴리닐, 티오모르폴리닐-디옥시드, 4-히드록시에틸피페리디닐 또는 4-히드록시피페리디닐로부터 선택된다.
화학식 (E)의 화합물은 Hsp90 억제제일 수 있다.
화학식 (E)의 화합물은 5-(2,4-디히드록시-5-이소프로필-페닐)-4-(4-모르폴린-4-일메틸-페닐)-이속사졸-3-카르복실산 에틸아미드일 수 있다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 증식성 질환의 치료 또는 예방용 의약의 제조를 위한, 화학식 (E)의 화합물 또는 5-(2,4-디히드록시-5-이소프로필-페닐)-4-(4-모르폴린-4-일메틸-페닐)-이속사졸-3-카르복실산 에틸아미드, 및 1종 이상의 HER2 (ErbB2) 억제제의 용도를 제공한다.
추가의 측면에서, 본 발명은 증식성 질환의 치료 또는 예방에서 사용하기 위한 화학식 (E)의 화합물 또는 5-(2,4-디히드록시-5-이소프로필-페닐)-4-(4-모르폴린-4-일메틸-페닐)-이속사졸-3-카르복실산 에틸아미드, 및 1종 이상의 HER2 (ErbB2) 억제제를 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 화학식 (E)의 화합물 또는 5-(2,4-디히드록시-5-이소프로필-페닐)-4-(4-모르폴린-4-일메틸-페닐)-이속사졸-3-카르복실산 에틸아미드, 및 1종 이상의 HER2 (ErbB2) 억제제를 투여하여 증식성 질환을 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다.
추가적으로, 본 발명은 수용체 티로신 키나제의 상피 성장 인자 (EGFR) 족 (동종이량체 또는 이종이량체로서의 ErbB1 (EGFR1), ErbB2 (EGFR2, HER2), ErbB3 (EGFR3), ErbB4 (EGFR4))의 활성을 표적화, 감소 또는 억제시키는 화합물, 예컨대 상피 성장 인자 수용체 족의 활성을 표적화, 감소 또는 억제시키는 화합물, 특히 EGF 수용체 티로신 키나제 족의 구성원, 예를 들어 EGF 수용체, ErbB1, ErbB2, ErbB3 및 ErbB4를 억제하거나, EGF 또는 EGF-관련 리간드에 결합하는 화합물, 단백질 또는 항체, 특히 US 5,677,171 (본원에 참조로 포함됨)에 포괄적이고 구체적으로 개시된 화합물, 단백질 또는 모노클로날 항체를 포함하는 조합물에 관한 것이다. 유사하게, 상응하는 입체이성질체, 및 또한 상응하는 결정 변형체, 예를 들어 상기 문헌에 개시되어 있는 용매화물 및 다형체가 포함된다. 상품명 헤르셉틴™으로도 시판되는 트라스투주마브가 보다 바람직하다. 모노클로날 항체인 트라스투주마브는 유방암 세포가 성장 및 분열하는 방식 중 하나를 방해하여 작동한다. 몇몇 유방암 세포는 그의 세포 표면에서 HER2 (ErbB2)로 알려진 단백질을 과발현한다. 트라스투주마브는 그 자체가 HER2 (ErbB2) 단백질에 부착하고, HER2 (ErbB2) 억제제로서 작용함으로써, 종양에 대한 양성 성장 신호 HER2 과발현 공급을 차단한다. 이는 종양 세포 분열 및 성장을 억제한다. 또한, 트라스투주마브는 신체 자체 면역 세포를 유인하도록 작동하여, 암 세포 파괴를 돕는다. 트라스투주마브는 유방암 (이의 종양은 HER2 (ErbB2) 단백질을 과발현함)의 치료용으로 승인되었다. HER2 (ErbB2) 억제제의 또 다른 예는 라파티니브이다. HER1 (ErbB1) 억제제의 예는 에를로티니브이다.
각 경우에서, 상기에 특허 출원을 인용한 경우에, 화합물에 관한 사항이 본원에 참조로 포함된다. 유사하게, 그의 제약상 허용되는 염, 상응하는 라세미체, 부분입체이성질체, 거울상이성질체, 호변이성질체, 및 또한 존재하는 경우에 상기 개시된 화합물의 상응하는 결정 변형체, 예를 들어 용매화물, 수화물 및 다형체가 포함된다 (이들은 그 문헌에 개시되어 있음). 본 발명의 조합물에서 활성 성분으로서 사용되는 화합물은 각각 인용 문헌에 기재된 것과 같이 제조 및 투여할 수 있다. 상기 설명한 것과 같은 2종 초과의 개별적인 활성 성분의 조합물 또한 본 발명의 범주 내에 있으며, 즉 본 발명의 범주 내의 제약 조합물은 3종 이상의 활성 성분을 포함할 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 증식성 질환의 치료 또는 예방용 의약의 제조를 위한, HER2 억제제와 조합된 본 발명의 제1 약제 성분의 용도를 제공한다.
추가의 실시양태에서, 본 발명은 증식성 질환의 치료 또는 예방에서 사용하기 위한, HER2 억제제와 조합된 본 발명의 제1 약제 성분을 제공한다.
적합한 임상 연구는 예를 들어 증식성 질환을 갖는 환자에서의 비맹검정 용량 증가 연구일 수 있다. 이러한 연구는 특히 본 발명의 조합물의 활성 성분의 상승 효과를 입증한다. 증식성 질환에 대한 유익한 효과는 당업자들에게 알려진 이들 연구의 결과를 통해 바로 측정할 수 있다. 이러한 연구는 특히 본 발명의 활성 성분 및 조합물을 사용하는 단일 치료의 효과를 비교하는데 적합할 수 있다. 바람직하게는, 작용제 (a)의 용량은 최대 내약 용량에 도달할 때까지 점증시키고, 작용제 (b)는 고정된 용량으로 투여한다. 다르게는, 작용제 (a)는 고정된 용량으로 투여하며, 작용제 (b)의 용량은 점증시킬 수 있다. 각 환자에 1일 1회 또는 간헐적으로 작용제 (a)를 투여할 수 있다. 치료 효능은 이러한 연구에서 예를 들어 12주, 18주 또는 24주 후에, 6주마다 증상 스코어를 평가하여 측정할 수 있다.
본 발명의 제약 조합물의 투여는 본 발명의 조합물에서 사용되는 제약상 활성 성분 중 하나만을 적용하는 단일 치료와의 비교시에, 예를 들어 증상의 완화, 진행 지연 또는 억제에 대한 유익한 효과, 예를 들어 상승적 치료 효과, 뿐만 아니라 추가의 놀라운 유익한 효과, 예를 들어 보다 적은 부작용, 개선된 삶의 질 또는 감소된 이환률을 유발할 수 있다.
보다 적은 용량의 본 발명의 조합물의 활성 성분을 사용할 수 있다는 점, 예를 들어 필요한 투여량이 종종 적다는 것뿐만 아니라 보다 덜 빈번하게 적용될 수 있다는 점이 추가의 이점일 수 있으며, 이는 부작용의 발생 또는 중증도를 줄일 수 있다. 이는 치료되는 환자의 필요 및 요구에 부합한다.
본 발명의 한 목적은 앞서 기재된 것과 같은 소정 양의 제1 성분 및 제2 성분을 포함하는 제약 조성물을 제공하기 위한 것이며, 이는 증식성 질환의 표적화 또는 예방에서 공동 치료상 유효할 수 있다. 이러한 제1 및 제2 성분은 고정된 조합물, 즉 단일 생약 조성물로의 투여를 위해 제공될 수 있으며, 이는 특히 소화관내 또는 비경구 적용에 적합한 1종 이상의 제약상 허용되는 담체 또는 희석제와 조합하여, 인간을 비롯한 포유동물 (온혈 동물)에의 소화관내, 예컨대 경구 또는 직장내, 및 비경구 투여에 적합한 공지된 방식으로 제조할 수 있다.
별법으로, 제1 성분 및 제2 성분은 키트 내의 개별적인 제약 조성물로서 제공될 수 있다.
제1 성분 및 제2 성분의 개별적인 투여를 위한 제약 조성물은 공지된 방식으로 제조할 수 있으며, 인간을 비롯한 포유동물 (온혈 동물)에의 소화관내, 예컨대 경구 또는 직장내, 및 비경구 투여에 적합한 것이다. 개별적인 투여를 위한 각각의 이러한 조성물은 치료 유효량의 1종 이상의 약리학적 활성 성분을 1종 이상의 제약상 허용되는 담체 또는 희석제와 함께 포함한다.
적합한 제약 조성물은 예를 들어 약 0.1％ 내지 약 99.9％, 바람직하게는 약 1％ 내지 약 60％의 활성 성분을 함유할 수 있다. 소화관내 또는 비경구 투여용의 조합 요법을 위한 제약 제제는 예를 들어 당의정, 정제, 캡슐 또는 좌제 또는 앰풀과 같은 단위 투여 형태의 제제이다. 달리 언급되지 않는다면, 공지된 방식, 예를 들어 통상의 혼합, 과립화, 당의정화, 용해 또는 동결건조 공정에 의해 제조된다. 각각의 투여 형태의 개개 용량에 함유된 약제 성분의 단위 함량은 그 자체로 유효량을 구성할 필요가 없다는 것을 알 것인데, 필요한 유효량은 복수의 투여 단위의 투여에 의해 도달될 수 있기 때문이다.
증식성 질환의 치료 방법에서, 제1 성분 및 제2 성분은 함께, 순차적으로 또는 개별적으로 투여할 수 있다. 제1 및 제2 성분은 하나의 합쳐진 단위 투여 형태 또는 다수의 개별적인 단위 투여 형태로 전달될 수 있다.
특히, 치료 유효량의 각각의 본 발명의 약제 성분은 동시에 또는 순차적으로, 및 임의의 순서로 투여할 수 있으며, 성분은 개별적으로 투여하거나 또는 고정된 조합물로서 투여할 수 있다. 예를 들어, 본 발명에 따른 증식성 질환의 예방 또는 치료 방법은 (i) 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태의 제1 성분의 투여, 및 (ii) 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태의 제2 성분의 투여를 동시에 또는 임의의 순서로 순차적으로, 공동 치료 유효량, 바람직하게는 상승적 유효량으로, 예를 들어 본원에 기재된 양에 상응하는 1일 1회 또는 간헐적 투여량으로 투여하는 것을 포함할 수 있다. 본 발명의 조합물의 개개의 조합 성분은 치료 과정 동안 상이한 시간에서 개별적으로 투여하거나, 또는 분할 또는 단일 조합물 형태로 동시에 투여할 수 있다. 추가적으로, 용어 "투여하는"은 또한 생체내에서 그 자체로 조합물 파트너로 전환하는 조합물 성분의 전구약물의 사용을 포함한다. 따라서, 본 발명은 이러한 동시 또는 교차 치료 요법 모두를 포함하는 것으로 이해되며, 용어 "투여하는"은 이에 따라 해석된다.
본 발명의 조합물에서 이용되는 각각의 성분의 유효 투여량은 이용되는 특정 화합물 또는 제약 조성물, 투여 방식, 치료되는 병태, 치료되는 병태의 경중에 따라 변할 수 있다. 따라서, 투여 경로, 및 환자의 신장 및 간 기능을 비롯한 다양한 인자에 따라서 본 발명의 조합물의 투여 요법을 선택할 수 있다. 통상의 기술을 가진 임상의 또는 의사는 병태의 진행을 완화시키거나, 대항하거나 또는 정지시키기 위해 요구되는 단일 활성 성분의 유효량을 쉽게 결정하고 처방할 수 있다. 독성 없이 효능을 얻는 범위 내의 활성 성분의 농도의 달성에서의 최적 정도는 표적 부위에 대한 활성 성분의 이용률의 역학에 기초한 요법을 요구한다.
담체 물질과 합쳐져서 단일 투여 형태를 생성할 수 있는 활성 성분의 양은 치료되는 숙주 및 특정 투여 방식에 따라 변할 것이다. 그러나, 임의의 특정 환자에 대한 구체적인 용량 수준은 이용되는 구체적인 화합물의 활성, 연령, 체중, 전신 건강, 성별, 식이, 투여 시간, 투여 경로, 배출 속도, 약물 조합, 및 요법을 받는 특정 질환의 경중을 비롯한 여러 인자에 따를 것이라는 점이 이해될 것이다. 주어진 상황에 대한 치료 유효량은 통상적인 실험에 의해 쉽게 결정할 수 있으며, 통상의 임상의의 지식 및 판단 내에 있다.
본 발명의 목적을 위해, 치료 유효 용량은 일반적으로 단일 또는 분할 용량으로 숙주에게 투여되는 전체 1일 용량일 것이며, 예를 들어 1일 당 체중 1 kg 당 0.001 내지 1000 mg, 보다 바람직하게는 1일 당 체중 1 kg 당 1.0 내지 30 mg의 양일 수 있다. 투여 단위 조성물은 1일 용량을 이루기 위해 이와 같은 그의 약수의 양을 함유할 수 있다.
화학식 I에 따른 화합물, HER2 억제제, 및 이들 활성 성분을 포함하는 제약 조성물은 통상적인 비독성 제약상 허용되는 담체, 보조제 및 비히클을 원하는 대로 함유하는 투여 단위 제제로 경구, 비경구, 설하, 에어로졸 적용 또는 흡입 분무, 직장내, 또는 국소 투여될 수 있다. 국소 투여는 또한 경피 투여, 예컨대 경피 패치 또는 이온삼투 장치의 사용을 포함할 수 있다. 본원에서 사용되는 용어 비경구는 피하 주사, 정맥내, 근육내, 흉골내 주사 또는 주입 기법을 포함한다.
주사가능한 제제, 예를 들어 멸균 주사가능한 수성 또는 오일성 현탁액은 적합한 분산 또는 습윤제 및 현탁화제를 사용하여 당업계에 알려진 것에 따라 제제화될 수 있다. 멸균 주사가능한 제제는 또한 비독성의 비경구 허용되는 희석제 또는 용매 중의 멸균 주사가능한 용액 또는 현탁액, 예를 들어 1,3-프로판디올 중의 용액일 수 있다. 이용할 수 있는 허용되는 비히클 및 용매 중에는 물, 링거액 및 등장성 염화나트륨 용액이 있다. 추가적으로, 멸균 불휘발성 오일이 용매 또는 현탁화 매질로서 통상적으로 이용된다. 이러한 목적을 위해, 합성 모노- 또는 디-글리세리드를 비롯한 임의의 블랜드 불휘발성 오일을 이용할 수 있다. 추가적으로, 지방산, 예컨대 올레산을 주사물의 제조에서 사용할 수 있다.
약물의 직장내 투여를 위한 좌약제는 약물을 적합한 비자극성 부형제, 예컨대 코코아 버터 및 폴리에틸렌 글리콜 (통상의 온도에서는 고체이지만 직장내 온도에서는 액체이며, 이에 따라 직장에서 녹아 약물을 방출함)과 혼합하여 제조할 수 있다.
경구 투여를 위한 고체 투여 형태에는 캡슐, 정제, 환제, 산제 및 입제가 포함될 수 있다. 이러한 고체 투여 형태에서, 활성 화합물은 1종 이상의 불활성 희석제, 예컨대 수크로스, 락토스 또는 전분과 혼합할 수 있다. 이러한 투여 형태는 또한 통상적인 관행에서와 같이 불활성 희석제 이외의 추가의 물질, 예를 들어 윤활제, 예컨대 마그네슘 스테아레이트를 포함할 수 있다. 캡슐, 정제 및 환제의 경우에, 투여 형태는 또한 완충제를 포함할 수 있다. 정제 및 환제는 추가적으로 장용성 코팅물로 제조할 수 있다.
경구 투여를 위한 액체 투여 형태에는 당업계에서 통상 사용되는 불활성 희석제, 예컨대 물을 함유하는 제약상 허용되는 에멀젼, 용액, 현탁액, 시럽 및 엘릭시르가 포함될 수 있다. 이러한 조성물은 또한 보조제, 예컨대 습윤제, 유화제 및 현탁화제, 시클로덱스트린, 및 감미제, 향미제 및 부향제를 포함할 수 있다.
화학식 I에 따른 화합물, HER2 억제제 및 본원에 기재된 제약 조성물은 리포좀 형태로 투여할 수 있다. 당업계에 알려져 있는 것과 같이, 리포좀은 일반적으로 인지질 또는 다른 지질 물질로부터 유래된다. 리포좀은 수성 매질에 분산된 단일막 또는 다중막 수화된 액정에 의해 형성된다. 리포좀을 형성할 수 있는 임의의 비독성의 생리학적으로 허용되며 대사성인 지질을 사용할 수 있다. 리포좀 형태의 본 조성물은 본 발명의 화합물 이외에 안정화제, 보존제, 부형제 등을 함유할 수 있다. 바람직한 지질은 인지질 및 포스파티딜 콜린 (레시틴) (천연 및 합성 둘 다)이다. 리포좀을 형성하는 방법은 당업계에 알려져 있다. 예를 들어 문헌 [Prescott (ed.), "Methods in Cell Biology," Volume XIV, Academic Press, New York, 1976]의 33페이지 이후를 참조한다.
용어 "증식성 질환" 및 "증식성 장애"에는 암, 예를 들어 고형 종양, 예를 들어 유방암이 포함되나, 이로 제한되지는 않는다.
실시예
실시예 1: 누드 마우스에서 인간 유방 암종 이종이식 모델에서의 트라스투주마브와 함께 사용되는 경우의 화합물 I 5-(2,4-디히드록시-5-이소프로필-페닐)-4-(4-모르폴린-4-일메틸-페닐)-이속사졸-3-카르복실산 에틸아미드의 항종양 효과
인간 유방 암종 세포주인 에스트로겐 수용체 양성 세포주 BT-474 (ATCC, 번호 HTB-20)를 사용하였다. 세포를 10％ FCS, 200 mM L-글루타민 및 1％ 나트륨 피루베이트가 보충된 DMEM 고 글루코스 (4.5 g/l)에서 성장시켰다.
세포 접종에 대한 준비에서, 각 마우스의 상부 등측에 17β-에스트라디올 펠렛 (25 마이크로그램/일; 90일 방출)을 투관침 (trocar) 바늘을 사용하여 피하 이식하였다. BT-474 세포 (5×106)를 200 마이크로리터 마트리겔 (Matrigel):HBSS (1:1 vol) (BD 마트리겔™ 기저 막 매트릭스 (Basement Membrane Matrix)) 중에서 주사하였다. 주사 부위는 우측 옆구리 (피하)였다. 평균 종양 부피가 대략 100 mm3에 이르렀을 때 화합물 I로의 치료를 개시하였다. 종양 성장을 일정한 간격으로 모니터링하였다. 이종이식 종양 크기를 캘리퍼스로 수동으로 측정하였으며, 종양 부피를 식 (W x L2 x π/6)을 사용하여 추정하였으며, 여기서 너비 (W) 및 길이 (L)는 2개의 최대 직경이다. 결과는 평균 ± SEM으로 제시하였다. 치료군 대 대조군의 비교를 위해 사후 던넷 시험 (post hoc Dunnet's test)에 대한 ANOVA에 의해 종양 데이터를 분석하였다.
효능의 측정으로서, ％T/C 값을 실험의 완료시 하기에 따라 계산하였다:
(△종양 부피치료군/△종양 부피대조군)*100.
식 중, △종양 부피는 평가일에서의 평균 종양 부피에서 실험 시작시의 평균 종양 부피를 뺀 값을 나타낸다.
종양 퇴행을 실험의 시작부터 종료까지의 종양 부피의 상대적인 절대 변화로서 제시한다 (-(종양 부피평가일 - 종양 부피시작일)/ 종양 부피시작일 * 100).
화합물 I 및 트라스트주마브의 항종양 효과를 BT-474 이종이식 모델에서 평가하였다 (도 1). 치료 기간은 21일이었으며, 각 치료군은 8마리의 종양 함유 동물로 이루어져 있다. 치료군에서의 종양 크기를 비히클 처리된 군의 종양 크기와 비교하였으며, 효과를 ％T/C 또는 적용 가능한 경우 퇴행으로서 표현하였다. 트라스투주마브를 5 mg/kg의 용량 수준에서 1주 당 2회 정맥내 (i.v.) 투여하였다. 화합물 I을 15 mg/kg의 용량에서 1주 당 1회 i.v. 투여하였다.
하기 표 1은 1주 당 2회 i.v. 투여된 5 mg/kg 트라스투주마브가 종양 존재량의 57％ 감소를 유발한다는 것을 나타낸다. 15 mg/kg의 용량으로 1주 당 1회 (qw) 투여되는 화합물 I은 종양 존재량의 4％ 감소를 유발한다 (비히클 처리된 동물과 통계적으로 유의한 차이가 없음). 2개 작용제의 조합물은 어느 하나의 단독과 비교하여 강력하게 증진된 항종양 효과를 유발하였다 (22％ 종양 퇴행이 관찰됨). 이러한 데이터는 ERBB2 양성 유방암에 대항하는 트라스투주마브와 화합물 I의 조합에 대하여 강력한 전-임상 지지를 제공한다.
<표 1>
Figure pat00019

Claims (1)

  1. 성분 (a) 및 성분 (b)를 포함하며, 여기서 성분 (a)는 하기 화학식 I에 따른 HSP90 억제제, 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염 또는 전구약물이고, 성분 (b)는 HER2 억제제인 제약 조합물의 치료 용도.
    <화학식 I>
    Figure pat00020

    (식 중,
    Ra는 수소, 할로겐, 히드록실, C1-C6 알콕시, 티올, C1-C6 알킬티올, 치환되거나 치환되지 않은 C1-C6 알킬, 아미노 또는 치환된 아미노, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, 및 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R은 수소, 치환되거나 치환되지 않은 C1-C6 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 C2-C6 알케닐, 치환되거나 치환되지 않은 C2-C6 알키닐, 치환되거나 치환되지 않은 C3-C7 시클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 C5-C7 시클로알케닐, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, 및 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    Rb는 치환되거나 치환되지 않은 C3-C7 시클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 C5-C7 시클로알케닐, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, 및 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 선택되되;
    단, Ra가 아미노인 경우에, Rb는 페닐, 4-알킬-페닐, 4-알콕시-페닐 또는 4-할로-페닐이 아니다.
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