TW201024294A - Combination of Hsp90 and herceptin inhibitors - Google Patents

Description

201024294 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於一種包含Hsp90抑制劑及一種或多種醫藥 • 活性劑（例如’ HER2抑制劑）之醫藥組合物以及此組合物在 治療包括增生性疾病在内之疾病中的用途。 « 本申請案主張優先於在2008年11月28曰提出申請之歐洲 申請案第08 17025 5.7號及在2008年11月28日提出申請之歐 洲申睛案第08 170261.5號之權益，所有四個申請案之内容 ® 均以引用方式併入本文中。 【先前技術】 儘管有許多治療選擇可用於增生性疾病患者，但仍需要 安全且有效的抗增生劑並需要其以組合療法使用。 .熱激蛋白90(Hsp90)被視為抗癌靶標。Hsp90係極豐富 (佔總細胞蛋白之1-2%)的遍在關鍵蛋白，其可用作分子伴 侣蛋白以確保客體蛋白之構象穩定性、形狀及功能。 參 在應力蛋白中，Hsp90因其並非為大多數多肽生物發生 所需而成為獨特的（Nathan等人’ 1997)。其細胞靶標（亦稱 作客體蛋白）係在生長控制、細胞存活及組織形成中發揮 重要作用之構象不穩定的信號轉導物（Pratt及T〇ft， 2003)。抑制Hsp90之固有ATP酶活性會破壞Hsp90-客體蛋 白相互作用’導致其經由泛素蛋白酶體途徑而降解。

Hsp90客體蛋白之亞型（例如，Raf、akt、磷酸-AKT及 CDK4)係在細胞生長、分裂及凋亡過程中起關鍵作用之致 癌信號傳導分子，該等過程對於癌細胞十分重要。據信， 144364.doc 201024294 一種或多種癌蛋白降解可產生使用Hsp90抑制劑所觀測的 抗腫瘤作用。 伴侣蛋白之Hsp90家族包含四個成員·· Hsp90a及Hsp90p (二者均位於胞質溶膠中）、GRP94(在内質網中）及TRAP1 (在線粒體中）（Csermely等人，1998)。Hsp90係最豐富的細 胞伴侣蛋白，佔總蛋白之約l%-2%(Jakob及Buchner， 1994)。 在N-末端結構域處具有保守ATP-結合位點之Hsp90伴侣 蛋白（Chene, 2002)屬於小ATP酶亞族，該亞族稱為DNA回 轉酶，Hsp90，組胺酸激酶及MutL(GHKL)亞族（Dutta及 Inouye , 2000) 〇 Hsp90之伴侣蛋白（摺疊）活性取決於其對 分離酶十分弱的ATP酶活性。然而，已顯示當Hsp90與稱 作共-伴侣蛋白之蛋白結合時，Hsp90之ATP酶活性增強 (Kamal等人，2003)。因此，在活體内，Hsp90蛋白作為大 型動態蛋白複合物之亞單位起作用。Hsp90對真核細胞存 活係重要的且在許多腫瘤中受到過度表現。 【發明内容】 現在已經發現包含至少一種Hsp90抑制劑化合物及至少 一種HER2抑制劑之組合（例如，如下文所述者）對增生性病 症具有有益效果，該等增生性病症包括但不限於（例如）實 體腫瘤，例如，乳癌。 本發明之醫藥組合物包含組份（a)及（b)，其中組份（a)係 HSP90抑制劑式（I)之化合物 144364.doc 201024294 ο

或其立體異構體、互變異構體、醫藥上可接受之鹽、或 前藥，其中

Ra係選自由下列各者組成之群：

(1) 氫， (2) i 素， (3) 經基， (4) CVC6烷氧基， (5) 硫醇， (6) CVC6烷基硫醇， (7) 經取代或未經取代Ci-Q烷基， (8) 胺基或經取代胺基， (9) 經取代或未經取代芳基， (10) 經取代或未經取代雜芳基，及 (11) 經取代或未經取代雜環基； R係選自由下列各者組成之群： (1) 氫， (2) 經取代或未經取代烷基， (3) 經取代或未經取代C2-C6烯基， (4) 經取代或未經取代C2-C6炔基， (5) 經取代或未經取代C3-C7環烷基， 144364.doc 201024294 (6) 經取代或未經取代C5_C7環烯基， (7) 經取代或未經取代芳基， (8) 經取代或未經取代雜芳基，及 (9) 經取代或未經取代雜環基； W係選自由下列各者組成之群： 0)經取代或未經取代6-(：7環烷基， (2) 經取代或未經取代〇5-(：7環烯基， (3) 經取代或未經取代芳基， (4) 經取代或未經取代雜芳基，及 (5) 經取代或未經取代雜環基；且 限制條件為若Ra為胺基，則^不為苯基、4烧基-笨基、 4-烷氧基-苯基、或4__苯基， 或式（D)之Hsp90抑制劑，

其中每-R獨立地表示可選取代基且&表示叛酿胺基 團；且組份（b)係HER2抑制劑。 式⑴之化合物可與HER2抑制劑組合存於醫藥上可接受 之載劑m療增生性疾病之方法中，可對有需要的患 者-起或分開、同時或依序投與有效量之式⑴之化合物與 HER2抑制劑之組合。 144364.doc 201024294 【實施方式】 在本發明之較佳實施例中，提供作為第一醫藥組份之 Hsp90抑制劑式（III)化合物，其與作為第二醫藥組份之 HER2抑制劑組合：

或其立體異構體、互變異構體、醫藥上可接受之鹽、或 前藥，其中 其中Ra係選自由下列各者組成之群： (1) 氫， (2) 鹵素，

(3) 羥基， (4) (^-(^烷氧基， (5) 硫醇， (6) CVCe烷基硫醇， (7) 經取代或未經取代CVC6烷基， (8) 胺基或經取代胺基， (9) 經取代或未經取代芳基， (10) 經取代或未經取代雜芳基，及 144364.doc 201024294 (11)經取代或未經取代雜環基； R為氣或者經取代或未經取代Ci_C6烷基； R5為氫、烷基、烷氧基、或鹵基； R、R7、R8及R9各自獨立地選自由氫、烷基、烷氧基、 齒基、經取代或未經取代芳基、及經取代或未經取代雜芳 基組成之群；或者 其立體異構體、互變異構體、醫藥上可接受之鹽、或前 藥’且限制條件為若1^為胺基且R6、R7、R8及R9為氫，則 R不可為氫、烷基、烷氧基、或鹵基。 在某些實施例中，提供式（Ilia)化合物：

或其互變異構體、醫藥上可接受之鹽、或前藥，其中 Ra、R4、R5、R6、R7、R8及R9均為如先前對式（ΙΠ)所定義 且限制條件為若Ra為胺基且R6、r7、尺8及R9為氫，則R5不 為氫、烷基、烷氧基、或齒基。 在某些實施例中，Ra為氫。 在某些實施例中，Ra為經取代或未經取代C^-Ce烷基。 在某些實施例中，1^為烷基或鹵Ct-Ce烷基。在某 144364.doc 201024294 些此等實施例中，Ra為曱基。 在本發明之某些實施例 曱氧基苯基）乙基、曱基 中’R係選自由氫、节基、1_(4_ 、3-胺基丙基及2_甲基_2-嗎琳基 丙基組成之群。在其他實施例中，R係選自由甲基、乙 基、烯丙基、3-甲基-丁基及異丁基組成之群。 在某些實施例中，R5為氫或氟。在某些態樣中，r5為 氟。 ‘"

❹ 在某些實施例中，R5為甲基或甲氧基。 在某些實施例中，R7、R8及R9各自為氫。 在某些實施例中，R6為可經1至2個選自由鹵基、院氧 基、烷基、胺基、烷基胺基、_代烷基及画代烷氧基組成 之群之取代基取代的芳基或雜芳基。 在某些實施例中’ R6係選自由經取代芳基及經取代雜芳 基組成之群’其中該芳基及雜芳基係選自由下列各者組成 之群：吱喃基、°比π各基、苯基、》比咬基、吼嗪基、。密0定 基、塔嗓基、°比°坐基、咪°坐基、三嗤基、吲哚基、嗯二嗤 基、噻二唑基、喹啉基、異喹啉基、異噁唑基、噁唑基、 噻唑基、及噻吩基。在某些態樣中，上述基團可經1至2個 選自由鹵基、烷氧基、烷基、胺基、烷基胺基、鹵代烷 基、及函代烷氧基組成之群之取代基取代。 在其他實施例中，R6係選自由下列各者組成之群：（2-羥基-乙基胺基）-吡嗪-2-基、1Η-吡唑-4-基、卜甲基-1Η-0比 〇坐-4-基、1-甲基-1Η-®比0坐-4-基、2-(5-甲基比咬-2-基）-苯 基、2,3-二氟-苯基、2,3-二甲氧基-苯基、2,4-二氟-苯基、 144364.doc -9- 201024294 2,4-二曱氧基-苯基、2,4-二曱氧基-嘧啶-5-基、2,5-二氟-苯基、2,6-二氟-苯基、2,6-二甲基-吡啶-3-基、2-乙醯胺基 苯基、2-胺基羰基苯基、2-胺基-嘧啶-5-基、2-氯-4-曱氧 基-嘴咬_ 5 -基、2 -氣-5-氣-D比咬-3 -基、2 -氣-本基、2 -氣-α比 咬-3-基、2-氯-0比咬-4-基、2 -二亂-3-曱乳基苯基、2-乙基-苯基、2-乙氧基-π塞σ坐-4-基、2 -氣-3-甲乳基-苯基、2-氣-3_ 甲基苯基、2 -氣-4-曱基-苯基、2-^-5 -曱氧基-苯基、2 -氣_ 5-甲基苯基、2-氟苯基、2-氟比啶-3-基、2-羥基甲基-3-甲氧基苯基、2 -輕基甲基苯基、2 -異啥琳-4-基、2 -甲氧基-5-三氟甲基-苯基、2-甲氧基-苯基、2-甲氧基-吡啶-3-基、 2-甲氧基-嘧啶-4-基、2-甲氧基-噻唑-4-基、2-曱基-苯基、 2 -曱基-0比咬-3 -基、2 -側氧基-1，2 -二氣-。比α定-3 -基、2 -本氧 基苯基、2-吡啶-3-基、2-嘧啶-5-基、2-三氟甲氧基苯基、 2- 三氟曱氧基-苯基、3,4-二甲氧基-苯基、3,5-二甲基-異 噁唑-4-基、3,6-二甲基-吡嗪-2-基、3-乙醯胺基苯基、3-胺 基幾基苯基、3-》臭-苯基、3 -氯-β比σ秦-2-基、3 -鼠基苯基、 3- 二曱基胺基苯基、3 -乙氧基-苯基、3-乙基-4-曱基-苯 基、3 -乙快基-苯基、3 -氣-6-甲乳基-°比π定-2 -基、3 -氣苯 基、3-氟比嗪-2-基、3-甲烷磺醯胺基苯基、3-甲氧基羰基 苯基、3-甲氧基苯基、3-甲氧基-吼嗪-2-基、3-甲基-3Η-咪 唑并[4,5-b]吡嗪-5-基、3-甲基苯基、3-甲基-吼啶-2-基、 3-三氟甲氧基苯基、3-三氟曱基苯基、4,5-二甲氧基-嘧啶-2 -基、4 -胺基-5-氣-痛〇定-2 -基、4 -風-2,5 -二甲氧1基-苯基、 4 -氣-2-乱-苯基、4 -氣-2-甲氣基-5-甲基-苯基、4 -亂-α比咬- 144364.doc -10· 201024294 3_某、象-2-甲基-苯基、4_乙氧基氟-嘧啶_2-基、4_ 乙氧某-嘧在基、4·乙氧基-禮咬_5_基、4_乙基_1H-D比嗤_ 3_基、扣氟-2-甲氧基-苯基、4-氟-2-曱基-苯基、‘氟苯 某、4甲氧裊_5_甲基-嘧啶-2-基、4-曱氧基-吡啶-3-基、4- 曱氧基-嘧啶基、4_曱氧基_嘧啶_5_基、4_甲基-苯基、4_ 甲美-吡啶基、4'曱基_0比唆_3_基、4-°比略咬-1-基-喊咬_ 2基 5 6*·^*甲氧基"*π比°秦_2 -基、5 -乙醜基-嗟吩-2-基、5- 胺基6-乙氧基比嗓_2_基、5_胺基甲氧基_3-曱基比°秦_ 2美—胺基_6_甲乳基_n比咬-2-基、5 -氣-4 -甲氧基-°¾咬- 2某、5_氯-6-甲氧基-吡嗪-2-基、5-二甲基胺基-6-曱氧基· 吡嗪 > 基，5-氟_2-甲氧基苯基、5-氟-4-〒氧基-嘧啶-2- ^ β盗-6-甲氧基-D比嗪-2-基、5-氟-0比啶-2-基、5-甲氧 基、5-私 ^ / p基、5_f氧基-噻吩-2-基、5-三氟甲基-嘴咬-2- 基-"比咬一〃 ^ ^酿基比咬-2-基、6-氯-°比嗪-2-基、6-乙氧基-0比 基 ' 6- ^ 6-乙氧基-吡啶-2-基、6-氟-吡啶-2-基、6-氟-吡 嗪-2-暴' 羥基-吡啶-2-基、6-甲氧基-5-甲基胺基-吼嗪- ❹ 咬-3-暴 中氧基-5-曱基-η比唤_2_基、6-甲氧基·π比嗓-2-基、 2-基、6-了 6甲氧^一祕唆_2_基、6-甲氧基-0比唆-3-基、6-曱基胺基-0比 ± ^ 6-甲基-吡啶-2-基、5_胺基-6_(2,2,2-三氟乙氧基） 嗪-2-基' Α、及6-三氟曱基-吼咬-2-基0 °比嗪-2-蜃 提供下列定義以更好地理解本發明。 「烧基·」或「未經取代烧基」係指不含雜原子之飽和烴 基團。因此，該術語包括直鍵烧基，例如，甲基、乙基、 丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十 144364.doc -11 - 201024294 一烷基、十二烷基及諸如此類。該術語亦包括直鏈烷基之 具支鏈同分異構體，包括但不限於以實例方式提供之下列 基團：-CH(CH3)2、_CH(CH3)(CH2CH3)、-ch(ch2ch3)2、 -c(ch3)3、-c(ch2ch3)3、_CH2CH(CH3)2、-ch2ch(ch3)(ch2ch3)、 -CH2CH(CH2CH3)2、_CH2C(CH3)3、-CH2C(CH2CH3)3、 -CH(CH3)CH(CH3)(CH2CH3)、-CH2CH2CH(CH3)2、 -CH2CH2CH(CH3)(CH2CH3)、-CH2CH2CH(CH2CH3)2、 -CH2CH2C(CH3)3、-CH2CH2C(CH2CH3)3、-CH(CH3)CH2CH(CH3)2、 -ch(ch3)ch(ch3)ch(ch3)2、-ch(ch2ch3)ch(ch3)ch(ch3) (CH2CH3)、及其他。因此，術語「烧基」包括一級烧基、 二級烷基及三級烷基。較佳烷基包括具有1至12個、1至6 個、或1至3個碳原子之直鏈及具支鏈烷基。 「伸烷基」或「未經取代伸烷基」係指上文針對「烷 基」所述但具有兩個連接點之相同殘基。例示性伸烷基包 括伸乙基（-CH2CH2-)、伸丙基（-CH2CH2CH2-)及二甲基伸 丙基（-CH2C(C H3)2CH2-)。 「烯基」或「未經取代烯基」係指具有一或多個碳碳雙 鍵並具有2至約20個碳原子之直鍵及具支鍵煙基團。較佳 烯基包括具有2至12個、或2至6個碳原子之直鏈及具支鏈 稀基。 「炔基」或「未經取代炔基」係指具有一或多個碳碳三 鍵並具有2至約20個碳原子之直鏈及具支鏈烴基團。較佳 炔基包括具有2至12個、或2至6個碳原子之直鏈及具支鏈 炔基。 144364.doc -12- 201024294 「環烷基」或「未經取代環烷基」係指單環或多環烧基 取代基。代表性環烷基包括環丙基、環丁基、環戊基、環 己基、環庚基及環辛基。較佳環烷基具有3至7個碳原子。 「環烯基」或「未經取代環烯基」係指具有至少一個環 碳碳雙鍵之單環或多環烷基取代基。較佳環稀基具有5至7 個碳原子且包括環戊烯基及環己烯基。 「經取代烷基」係指一或多個與碳或氫之鍵結由一與諸 如（但不限於）下列各者之非氫原子或非碳原子之鍵結代替 之如上文所定義烷基：鹵素原子，例如，F、Ch以及工； 存於諸如羥基、烧氧基、芳氧基及酯基圏等基團中之氧原 子；存於諸如硫醇基團、烷基硫醚及芳基硫醚、砜、磺醯 基及亞礙基團等基團中之硫原子；存於諸如胺基、醯胺 基、烷基胺基、芳基胺基、烷基芳基胺基、二芳基胺基、 N-氧化物、醯亞胺及烯胺等基團中之氮原子。經取代烷基 亦包括一或多個與碳原子或氫原子之鍵結由與雜原子（例 • 如，存於側氧基、羰基、羧基及酯基團中之氧；或存於諸 如亞胺、肟、腙及腈等基團中之氮）之高階鍵結（例如，雙 鍵或三鍵）代替之基團。經取代烷基進一步包括一或多個 與碳原子或氫原子之鍵結由與芳基、雜芳基、雜環基、環 烷基或環烯基之鍵結代替之烷基。較佳經取代烷基尤其包 括一或多個與碳原子或氫原子之鍵結由一或多個與氟、氣 或溴基團之鍵結代替之烷基。另一較佳經取代烷基係三氟 甲基及含有二氟甲基之其他烷基。其他較佳經取代烷基包 括彼等或夕個與碳原子或氫原子之鍵結由與氧原子之鍵 144364.doc -13· 201024294 結代替之烷基以使得該經取代烷基含有羥基、烷氧基或芳 氧基。其他較佳經取代烷基包括具有胺基，或經取代或未 經取代烷基胺基、芳基胺基、雜環基胺基之烷基。其他較 佳經取代烷基包括彼等一或多個與碳原子或氫原子之鍵結 由與芳基、雜芳基、雜環基或環烷基之鍵結代替之烷基。 經取代烷基之實例係：-(ch2)3nh2、-(ch2)3nh(ch3)、 -(ch2)3nh(ch3)2、-ch2c(=ch2)ch2nh2、-ch2c(=o)ch2nh2、 ch2s(=o)2ch3、-ch2och2nh2、-ch2co2h。經取代烷基 之取代基的實例係：-CH2OH、-OH、-OCH3、-OC2H5、 -ocf3、oc(=o)ch3、-oc(=o)nh2、-oc(=o)n(ch3)2、 CN、-no2、-c(=o)ch3、-co2h、-co2ch3、-CONH2、 -nh2、-n(ch3)2、-nhso2ch3、-nhcoch3、-nhc(=o)och3、 -NHSO-2CH3、-S02CH3、-S02NH2及鹵基。 「經取代烯基」相對於未經取代烯基如同經取代烷基相 對於未經取代烷基一般具有相同含義。經取代烯基包括非 碳原子或非氫原子鍵結至以雙鍵鍵結另一碳原子之碳的烯 基及彼等非碳原子或非氫原子之一鍵結至未參與另一碳原 子之雙鍵之碳的稀基。 「經取代炔基」相對於未經取代炔基如同經取代烷基相 對於未經取代烷基一般具有相同含義。經取代炔基包括非 碳原子或非氫原子鍵結至以三鍵鍵結另一碳原子之碳的炔 基及彼等一非碳原子或非氫原子鍵結至未參與另一碳原子 之三鍵之碳的炔基。 「經取代環烷基」相對於未經取代環烷基如同經取代烷 144364.doc -14- 201024294 基相對於未經取代烷基一般具有相同含義。 「經取代環縣」㈣於未經取代環縣如同經取代烧 基相對於未經取代烷基一般具有相同含義。 「芳基」4「未經取代芳基」係指不含環雜原子之單環 , a多環芳香族基團。此等基團可含有6至14個碳原子但較 佳含6個碳原子。用作本發明化合物之取代基的例示性芳 基部分包括苯基、萘基及諸如此類。 ❹ 、「芳烧基」A「芳基院基」係指經如上文所定義芳基取 代之烷基。通常，本發明化合物中所用芳烷基具有丨至6個 併入該芳烧基之烧基部分中的碳原子。本發明化合物中所 用適宜芳烷基包括（例如）苄基及諸如此類。「雜芳基烷 基」或「雜芳烷基」係指經如上所定義雜芳基取代之烷 基。通常，本發明化合物中所用雜芳基烷基具有1至6個併 入该芳烷基之烷基部分中的碳原子。本發明化合物中所用 適宜雜芳基烷基包括（例如）吡啶子基及諸如此類。 ⑩ 烧氧基」係彳a其中R為q-C：7烧基或經取代烧基之 R20〇-。在某些實施例中，R2«為CVC6烷基。烷氧基之代表 性實例包括曱氧基、乙氧基、第三_丁氧基、三氟甲氧基 及諸如此類。. 「胺基」在本文中係指基團-NH2。 「經取代胺基J係指其中尺6〇及尺61獨立地選自由下列各 者組成之群之基團_NRMR“ ：氫、烷基、經取代烷基、烯 基、經取代烯基、炔基、經取代炔基、芳基、經取代芳 基、環烷基、經取代環烷基、雜芳基、經取代雜芳基、雜 144364.doc -15- 201024294 環基、經取代雜環基、_S(V燒基、_s〇2_經取代烧基；且 其中R6°及R61與其所鍵結之氮原子連接在_起以形成雜環 基或經取代雜環基，限制條件為R6〇及rM二者均不為氫。 若R60為氫且R61為縣，則經取代胺基在本文中經常稱作 烧基胺基。若f及R、為貌基，則經取代胺基在本文中 經常稱作二院基胺基。#提及經單次取代之胺基時，其意 指R6。或R61為氫但二者不可同時為氫。#提及經兩次取代 之胺基時，其意指R6。及均不為氫。術語「烧基胺基」 在本文中係指其中f係Cl_C7烧基且R6G係氫或院基 之基團-nr6Gr61。術語「二烷基胺基」係指其中&6()及r6i 均為Ci-C7烧基之基團视。術語「芳基胺基」在本文 中係指其中R-係C5_C7芳基且r61係氫、CA烷基或 芳基之基團-NR60R61。術語「芳烷基胺基」在本文中係指 其中R60為芳烧基且為氫、Ci_C7燒基、Μ?芳基或 芳烷基之基團-NR60R61。 ❿ 「脒基」係指R40-C(=N)-NR41-(該基團位於「Nl」氮原 子處）及R，NR，=N_(該基團位於「N2」氮原子處）部 分’其中可為氯W基、芳基或C”C7芳烧 基。 「烧氧基烧基」係、指其中叫係Ci_C7絲且叫係Ci_C7 烧基之基團咸-〇為。術語「芳氧基烧基」係指基團7_ (Ci-C?烧基）-〇-(C5-C7芳基）。 「烷氧基烷基胺基」在本文中係指基團_NR27_(烷氧美浐 基），其中R27通常為氫、C5_C7芳院基或^7烧基。“ 144364.doc -16- 201024294 胺基羰基」在本文中係指基團_c(〇)_NH2。「經取代 胺基羰基」在本文中係指基團_c(〇)NR28r29，其中r28為 1C7烷基且R為氫或Ci_C7烷基。術語「芳基胺基羰基」 在本文中係指其中R30為C5_C7芳基且為氫、Cl_c7烷基 或c5-c7芳基之基團_c(〇)_nr30r31。「芳院基胺基叛基」 在本文中係指基團-C(0)NR32R33，其中芳烷基 且V3係氫、Cl-C7烧基、C5_C7芳基或C5_C7芳烷基。

「胺基磺醯基」在本文中係指基團-s(o)2-NH2。「經取 代胺基績醯基」在本文中係指其中基且r35為 氫或CVC7烷基之基團_s(〇)2_NR34R35。術語「芳烷基胺基 磺醯基芳基」在本文中係指基團-(c5-c7芳基）-S(0)2_NH-芳 烷基。 「芳氧基」係指其中r5〇為芳基之尺5〇〇·。 羰基」係指二價基團_c(0)_。「烷基羰基」係指基團 -C(O)烷基。「芳基羰基」係指基團^⑴）芳基。類似地， 術語「雜芳基羰基」、「芳烷基羰基」及「雜芳烷基羰 基」係指其中R分別為雜芳基、芳烷基及雜芳烷基之 -C(〇)-R 〇 「羰基氧基」通常係指基團_c(0)_0_。此等基團包括 醋，-C(0)-0-Rm，其中r36係Ci_C7烷基、C3_C7環烷基、芳 基或Cs-C7芳烷基。術語「芳基羰基氧基」在本文中係指 基團-c(o)-o-(芳基卜術語「芳烷基羰基氧基」在本文中 係指基團-C(0)-0-(c5-C7芳烷基）。 「環烷基烷基」係指經如上所定義環烷基取代之烷基。 144364.doc -17- 201024294 通常，環烷基烷基具有1至6個併入該環烷基烷基之烷基部 分中的碳原子。 「羰基胺基」係指其中該羰基胺基之醯胺氮之氫原子可 經^-心烷基、芳基或cvC7芳烷基代替之二價基團氺 C(O)-。羰基胺基包括諸如胺基甲酸酯（-NH_c(〇)_〇_R28)及 醯胺基-NH-C(0)R28等部分，其中R28為直鏈或具支鏈 烷基、Cs-c：7環烷基、或芳基或C5_C?芳烷基。術語「烷基 幾基胺基」係指基團-NH-C(0)-R28,，其中r28,為在其主鍵 結構中具有1至約7個碳原子之烷基。術語「芳基幾基胺 基」係指其中R為CVC：7芳基之基團_NH-C(〇)-R29。類似 地，術語「芳烷基羰基胺基」係指其中尺29係芳烷基 之羰基胺基。 「胍基（Guanidino或gUanidy丨）」係指衍生自胍， C(=NH)-NH2之部分。此等部分包括彼等在攜有縮甲醛雙 鍵之氮原子處受到鍵結之部分（胍之「2」_位，例如，二胺 基亞曱基胺基，（Η2Ν)Α=ΝΗ)及彼等在攜有縮甲醛單鍵之 任一氮原子處受到鍵結之部分（胍之「丨」_及/或「3」_ 位，例如，H2N-C(=NH)_NH_)。任一氮原子處之氫原子」可 經由適宜取代基（諸如Cl_C7烷基、芳基或ere?芳烷基）代 替。 「函素」或「齒基」係指氣、溴、氟及碘基團。術語 「鹵代烷基」係指經一或多個鹵素原子取代之烷基基團。 「i代烧基」基團包括-CF3。術語「自代烧氧基」係指經 -或多個㈣原子取代之烧氧基基團。「函代烧氧基」基 144364.doc -18· 201024294 團包括-〇CFd-〇CH2CF3。 「經基（Hydr〇xyl或Hydroxy)」係指基圏-〇h。 「如本文所用「雜環基」或「未經取代雜環基團 、料」或「未經取代雜環」以及「雜環基」或「未經 ❿ 含;雜衣说基」或「未經取代雜環烷基」係指 ^氮'氧或硫之雜原子的任—單環或多環狀非芳禾 族環化合物。實例包括含有選自氮、氧及硫之雜原子二 或4員環或含有⑴個選自由氮、氧或硫組成之群之雜原 子的5或6員環；其中該5員環具有0至1個雙鍵且該6員環且 有〇至2個雙鍵；其中該氮原子及硫原子視情況可經氧二 其中”亥氮及硫雜原子視情況可經四級化；且包括其中任— 上述雜環狀環稠合至苯環或另一上文獨立地定義之5或6員 雜環狀環的任-雙環基團，限制條件為連接點經由雜環狀 環。 雜環狀部分可經（例如）獨立地選自但不限於下列之各取 • 代基取代1次或2次：羥基、烷氧基、鹵基、侧氧基 (c=0)、烷基亞胺基（R31N=，其中為烷基或烷氧基）、 胺基、烷基胺基、醯基胺基烷基、烷氧基、硫代烷氧基、 聚烷氧基、烷基、環烷基或鹵代烷基。 該等雜環基團可在如下所示之各位置處受到連接，如彼 等熟習有機化學及醫藥化學之技術人員結合本文揭示内容 可理解。

144364.doc •19- 201024294

再肀R為Η或雜環基取代基 「雜芳基」或「未經取代雜芳基」在本文中係指在芳香 環中具有1至4個雜原子作為環原子之芳香族基團，其餘環 原子係碳原子。術語「雜芳基」包括其中氮係雜原子之環 以及其中至少-個環結構係芳香環之部分及完全飽和環， 例如广^ 一噁唑基（其具有稠合至笨基之雜環基結構， 即，。，限制條件為連接點經由雜芳基環。雜芳基可 ::步經取代且可在各位置處受到連接，如彼等熟習㈣ 化學及醫藥化學之技術人員結合本文揭示内容可理 表性經取代及未經取代雜 申社柰用： ’方基匕括（例如）彼等發現於在本 甲明案及下文所示實例中 _ 例中所揭不化合物中的雜芳基。 0

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F 144364.doc -20· 201024294

較佳雜環及雜芳基具有3至14個環原子且包括（例如广 一氮呼基、吡咯基、吡咯啶基、吡唑基、吡唑啶基、咪唑 基、咪唑啶基、吡啶基、六氫π比啶基、π比嗪基、哌嗪、氮 雜環丁基、喊。定基、塔嗪基、π惡唾基…惡❸定基、異嚼嗅 基、異噁唑啶基、嗎啉基、噻唑基、噻唑啶基、異噻唑 基、異噻唑啶基、吲哚基、喹啉基、異喹啉基、苯并咪唑 基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、呋喃基、噻吩基、三唑 基、喹喔啉基、呔嗪基、萘并„比啶基、吲唑基及苯并噻吩 基。 「雜芳基烷基」或「雜芳烷基」係指經如上所定義雜芳 基取代之烷基。通常，雜芳基烷基具有丨至6個併入該雜芳 基烧基之烧基部分中的碳原子。 「亞胺基」係指基團==ΝΗ。 「硝基」係指基團Ν〇2。 「續睡基」在本文中係指基團_S〇2…「烷基磺醯基」 係指其中尺52係(：1-(：7烷基之結構-s〇2r52_經取代磺醯基。 本發明化合物中所用烷基磺醯基通常為在其主鏈結構中具 有1至6個碳原子之燒基石頁醢基β因此，本發明化合物中所 用典型烷基磺醯基包括（例如）甲基磺醯基（即，其中R52為 144364.doc -21· 201024294 甲基）、乙基磺醢基（即，其中R52為乙基）、丙基磺醯基 (即，其中R52為丙基）及諸如此類。.術語「芳基磺醯基」 在本文中係指基團-S〇2_芳基。術語「雜環基磺醯基」在 本文中係指基團-SOr雜環基。術語「芳烷基磺醯基」在 本文中係指基團-S〇2_芳烷基。術語「磺醯胺基」在本文 中係指-SOzNH2。術語「磺醯胺基烷基」係指（烷 基）so2nh2·。 「硫基或硫醇」係指基團_SH。「烷基硫基或烷基硫 醇」係指經烷基（例如，烷基）取代之硫醇基團。 「硫代醯胺基」係指基團_C(=S)NH2。 「視情況經取代」係指氫視情況可經單價或二價基團代 替。「經取代」係指氫可經單價或二價基團代替。除非另 有說明’否則適宜取代基團包括（例如）羥基、烷氧基、硝 基、胺基、亞胺基、氰基、函基、硫基、磺醯基、硫代醯 胺基、脒基、側氧基、胺肟基、曱胺肟基、脈基、磺醯胺 基、羧基、甲醯基、烷基、画代烷基、烷基胺基、鹵代烧 基胺基、烧氧基、齒代烷氧基、烷氧基-烷基' 烷基羰 基、胺基羰基、芳基羰基、芳烷基羰基、雜芳基羰基、雜 芳烷基-羰基、烷基硫、胺基烷基、氰基烷基、芳基及諸 如此類。·其他適宜取代基團包括彼等對經取代烷基所指 明取代基。參照整個本申請案所揭示化合物，亦可發現各 適宜取代基團之實例。. 該取代基團自身可經取代。取代基團上之取代基可為羧 基、齒基、硝基、胺基、氰基、羥基、烷基、烷氧基、胺 144364.doc • 22- 201024294 基羰基、-SR42、硫代醯胺基、_s〇3H、s〇2r42或環烷基， 其中R42通常為氫、經基或烧基。 若經取代取代基包括直鏈基團，則該取代可在該鏈中發 生（例如，2-羥基丙基、2_胺基丁基及諸如此類）或在該鏈 末端發生（例如，2-羥基乙基、3_氰基丙基及諸如此類）。 經取代取代基可為共價鍵結之碳原子或雜原子之直鏈、具 支鏈或環狀排列。 _ 除非另有說明，否則本文未明確界定之取代基的命名可 藉由依次命名官能團之端基部分以及朝向連接點之毗鄰官 能團來獲得。例如，取代基「烷氧基雜芳基」係指基團 (烷氧基）-(雜芳基）-。 在本發明中所用較佳式⑴化合物具有小於丨〇〇〇道爾頓， 較佳小於750道爾頓之總分子量。式⑴化合物通常具有至 少150道爾頓之最小分子量。較佳式⑴化合物具有介於丨5〇 道爾頓與750道爾頓間之分子量，且在更佳實施例中，具 _ 有介於2〇〇道爾頓與500道爾頓間之分子量。本發明之其他 實施例包括具有介於300道爾頓與450道爾頓間之分子量之 式（I)化合物的用途。在本發明之另一態樣中，在本發明中 所用式（I)化合物具有介於350道爾頓與4〇〇道爾頓間之分子 量。 類似地’應理解上述定義不欲包括不可能出現的取代模 式（例如’經5個氟基團取代之曱基）。此等不可能出現的取 代模式為熟習此項技術者所熟知。 「羧基-保護基團」係指經一個常用保護竣酸之酿基團 144364.doc -23- 201024294 酯化之羰基’該等酯基團可用於在化合物之其他官能位點 參與反應時封閉或保護該缓酸官能團。此外㈣保護基 團可連接至固相載體，從而使化合物在缓_旨藉由水解^ 法解離以釋放相應游離酸之前保持與該固相載體連接。代 表性羧基·保護基團包括（例如）烷基酯、二級醯胺及諸如此 類。 某些式（I)之化合物包含不對稱取代之碳原子。該等不對 稱取代之碳原子可使得本發明化合物包含在具體不對稱取 代厌原子處之立體異構體之混合物或單一立體異構體。因 此，本發明包括本發明化合物之外消旋混合物對映異構 體混合物以及對映異構體。如本文所用術語「S」及rR」 構型係如 IUPAC 1974「Recommendati〇ns for Section E,

Fundamental Stereochemistry，」P卿却〆 c/zew γ5:13_ 3〇，1976中所定義。術語α及β用於環狀化合物之環定位。 參照平面之a侧為其上較佳取代基位於較小編號位置之 側。彼等位於參照平面對側之取代基被賦予β描述符。應 理解此用法不同於其中「α」意指「低於該平面」之環狀 立體母體之用法且其指示絕對構型。如本文所用術語 構型係如「Chemical Abstracts Index Guide，」（附錄 IV，第 203段，1987)所定義。 如本文所用術語「醫藥上可接受之鹽」係指本發明化合 物之無毒酸或鹼土金屬鹽。此等鹽可在該等化合物最終分 離及純化期間就地製備或藉由使鹼或酸官能團分別與適宜 有機或無機酸或鹼獨立地反應來製備。代表性鹽包括但不 ]44364.doc -24- 201024294 限於下述：乙酸鹽、己二酸鹽、藻酸鹽、檸檬酸鹽、天冬 胺酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、硫酸氫鹽'丁酸鹽、樟腦 酸鹽、樟腦磺酸鹽、二葡萄糖酸鹽、環戊烷丙酸鹽、十二 烷基硫酸鹽、乙烷磺酸鹽、葡庚糖酸鹽、甘油磷酸鹽、半 硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、富馬酸鹽、氫氯酸鹽、氫溴酸 鹽、氫碘酸鹽、2·羥基乙烷磺酸鹽、乳酸鹽、馬來酸鹽、 甲烧續酸鹽、煙驗酸鹽、2-萘確酸鹽、草酸鹽、巴莫酸 鹽、果勝酸鹽、過硫酸鹽、3 -苯基丙酸鹽、苦味酸鹽、新 戊酸鹽、丙酸鹽、破珀酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸 鹽、對甲苯續酸鹽及十—烧酸鹽。*且，驗性含氮基團亦 可用諸如下列等試劑四級銨化：烷基鹵，例如，甲基、乙 基、丙基及丁基之氯化物、溴化物及碘化物；硫酸二烷基 酯，如硫酸二甲酯、硫酸二乙酯、硫酸二丁酯及硫酸二戊 酯·，長鏈画化物，例如，癸基、月桂基、肉豆蔻基及硬脂 基之氣化物、溴化物及碘化物；芳烷基鹵化物，例如，苄 基溴及笨乙基溴，及其他。藉此得到水或油溶性或可分散 性產品。 可用於开々成醫藥上可接受之酸加成鹽之酸的實例包括無 機酸（例如，氫氣酸、硫酸及磷酸）及有機酸（例如，草酸、 馬來酸、曱烷磺酸、琥珀酸及檸檬酸）。鹼加成鹽可在該 等化合物最終分離及純化期間就地製備，.或藉由使鲮酸部 分與適宜鹼（例如，醫藥上可接受之金屬陽離子的氫氧化 物、碳酸鹽或碳酸氫鹽）或與氨、或一級、二級或三級有 機胺反應來製備。醫藥上可接受之鹽包括但不限於基於鹼 144364.doc -25- 201024294 金屬及驗土金屬之陽離子鹽’例如，納鹽、链鹽、舒鹽、 約鹽、鎂鹽、鋁鹽及諸如此類；以及無毒錢、四級胺及胺 陽離子’包括但不限於敍、四甲基錢、四乙基按、甲基 胺、二甲基胺、三甲基胺、三乙基胺、乙基胺及諸如此 類。可用於形成驗加成鹽之其他代表性有機胺包括二乙基 胺、乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌嗪及諸如此類。 如本文所用術語「醫藥上可接受之前藥」係指本發明化 合物之彼等前藥，該等前藥在可靠的醫學判斷範圍内適用 於接觸人類及低等動物之組織並且不會產生過度的毒性、 刺激、過敏反應及諸如此類’並與合理的利益/風險比相 稱且對其預期用途而言有效，可能時亦指本發明化合物之 兩性離子形式。術語「前藥」係指可（例如）藉由在血液中 水解在體内迅速轉化產生上式母體化合物之化合物，例 如’ S旨前藥。全面的討論提供於Higuehi，τ及V SteUa之

Pro-drugs as Novel Delivery Systems」（A.C.S Symposium Series 14)及 Edward B. Roche 編輯之 「Bi〇reversible Carriers in Drug Design」（AmeHcan

Pharmaceutical Association，Pergamon Press，1987)中， 二者均以引用方式併入本文中。 在各實施例中，本發明之醫藥組合物包含存於醫藥上可 接爻之載劑中的第一醫藥組份及第二醫藥組份。該第一組 伤係式（I)之化合物 144364.doc 201024294

Ra Ο

R

或其立體異構體、互變異構體、醫藥上可接受之鹽、或 前藥，其中

Ra係選自由下列各者組成之群：

(1) 氫， (2) 鹵素， (3) 羥基， (4) (^-(：6烷氧基， (5) 硫醇， (6) CVC6烷基硫醇， (7) 經取代或未經取代烷基， (8) 胺基或經取代胺基，

(9) 經取代或未經取代芳基， (10) 經取代或未經取代雜芳基，及 (11) 經取代或未經取代雜環基； R係選自由下列各者組成之群： (1) 氫， (2) 經取代或未經取代烷基， (3) 經取代或未經取代C2-C6烯基， (4) 經取代或未經取代C2-C6炔基， (5) 經取代或未經取代C3-C7環烷基， 144364.doc -27- 201024294 (6) 經取代或未經取代C5_C7環烯基， (7) 經取代或未經取代芳基， (8) 經取代或未經取代雜芳基，及 (9) 經取代或未經取代雜環基；

Rb係選自由下列各者組成之群： (1) 經取代或未經取代(：3_0：7環烷基， (2) 經取代或未經取代6-(：7環烯基， (3) 經取代或未經取代芳基，

(4) 經取代或未經取代雜芳基，及 (5) 經取代或未經取代雜環基；且 限，條件為㈣為胺基，則Rb不為苯基、烧基·苯基 4_烷氧基·苯基、或代苯基。 該第二組份係HER2抑制劑。 較佳地，該第—組份係Hsp 90抑制劑。 在特殊實施例中，钤笛 , μ第—組份係HSP90抑制劑式（Ia) 化合物 ；

田爪丄j按受之鹽、或 R、Ra及Rb均如先前對式（1) 戈別樂 其bi b 引料⑴所疋義且限制條件為若] 基，則Rb不為苯基、4_烷基 土本基、4_烷氧基-苯基 144364.doc •28· 201024294 鹵代苯基。 在式（I)或（la)化合物之某些實施例中，Ra係氫。 在其他實施例中’ Ra為經取代或未經取代Cl_C6烷基。 在某些實施例中，1^為Cl_c6烷基或鹵代烷基。在 某些此等實施例中，Ra為甲基。 在某些實施例中，Rb係芳基或雜芳基。在某些此等實施 例中’ R係選自由苯基、n比咬基、嘴咬基、n比嗓基、。引〇朵 _ 基、嗟唾基及嗟吩基組成之群，該等取代基各自可經取代 或未經取代。在某些態樣中，本發明提供其中上述Rb基團 經經取代或未經取代芳基或者經取代或未經取代雜芳基取 代之化合物。在其他態樣中，該等Rb基團可經鹵基取代。 在另一些態樣中，該等Rb基團可經氟取代。在又一些態樣 中，該等Rb基團可經烷基、鹵代烷基、烷氧基及鹵代烷氧 基取代。在某些態樣中，該等Rb基團可經甲基取代。在其 他態樣中’該等Rb基團可經甲氧基取代。 φ 在其他實施例中，Rb係選自由經取代芳基、經取代雜環 基 '經取代雜芳基、經取代Cs-C7環烷基及經取代(^-(^環 稀基組成之群，其中該芳基、雜環基、雜芳基、c3_C7環 烧基及CrC：7環烯基係選自由下列各者組成之群：n比洛 基、苯基、η比β定基、Π比嗪基、嘴。定基、。答唤基、吼哇基、 咪唑基、三唑基、吲哚基、噁二唑基、噻二唑基、呋喃 基、喹啉基、異喹啉基、異噁唑基、噁唑基、嗟唾基、嗎 琳基、六氫°比咬基、《«比Ρ各。定基、U塞吩基、環己基、環戊 基、環己烯基及環戊稀基。在某些態樣中’上述基團可經 144364.doc -29- 201024294 1至2個選自由鹵基、烷氧基、烷基、胺基、烷基胺基、鹵 代烷基、及齒代烷氧基組成之群之取代基取代。 在某些實施例中，R係選自由氫、未經取代烷基、及經 取代烷基組成之群。在某些此等實施例中，R係選自由甲 基、乙基、稀丙基、3 -甲基-丁基、及異丁基組成之群。在 其他實施例中，R係選自由氫、苄基、i _(4_甲氧基苯基）乙 基、曱基、3-胺基丙基、及2-曱基-2-嗎啉基丙基組成之 群。在又一實施例中，R為氫。 在另一實施例中，該2-胺基-7,8-二氫-6H-吡啶并[4,3-d] ® 嘯咬-5酮化合物具有式（π):

Ra 0

或其立體異構體、互變異構體 前藥，其中 醫藥上可接受之鹽、或

η為0或1， 其中Ra係選自由下列各者組成之群： (1) 氫， (2) 鹵素， (3) 羥基， (4) CVC6烷氧基， 144364.doc •30· 201024294 (5) 硫醇， (6) Ci_C6烧基硫醇， (7) 經取代或未經取代C^-Ce烷基， (8) 胺基或經取代胺基， (9) 經取代或未經取代芳基， (10) 經取代或未經取代雜芳基，及 (11) 經取代或未經取代雜環基； 其中R係選自由以下組成之群： (1)氫， (2) (3) (4) (5) (6) (7) (8) (9) 經取代或未經取代Crq烷基， 經取代或未經取代c2-c6烯基， 經取代或未經取代c2-c6炔基， 經取代或未經取代C3-C7環烷基 經取代或未經取代C5-C7環烯基 經取代或未經取代芳基， 參 經取代或未經取代雜芳基，及 經取代或未經取代雜環基， f中胃11為1時，χ為C，每—位置處之γ獨立地選自 Γ:且且z選自CR、N，限制條件為不超過3個…基 自為叫’x為⑽’每—位置處之Y獨立地選 為N及NO2 ’限制條件為不超過4個X及Y基團 為N及NQ且不超過1個Y基團為8或〇; 其中’每-位置處之Q1獨立地選自由下列各者組成之 144364.doc -31 - 201024294 群： (1) 氫， (2) 鹵素， (3) 經取代或未經取代c丨-C6烷基， (4) 經取代或未經取代c2-C6烯基， (5) 經取代或未經取代c2-C6炔基， (6) 經取代或未經取代c3_C7環烷基， (7) 經取代或未經取代c5-C7環烯基， (8) 經取代或未經取代芳基， (9) 經取代或未經取代雜芳基， (10) 經取代或未經取代雜環基， (11) 經取代或未經取代胺基， (12) -OR3 或 _SR3， (13) -C(〇)R3、-co2r3、-c(o)n(r3)2、-s(o)r3、-so2r3 或-S〇2N(R3)2， (14) -〇c(〇)R3、-n(r3)c(o)r3、或-N(R3)S02R3， (15) -CN，及 (16) -N02 ; 之 其中’每一位置處之Q2獨立地選自由下列各者組成 群： (1)氫， (3) 經取代或未經取代烷基， (4) 經取代或未經取代C2-C6烯基， (5) 經取代或未經取代C2-C6炔基’ 144364.doc -32· 201024294 (6) 經取代或未經取代C3-C7環烷基， (7) 經取代或未經取代(：5-(：7環烯基， (8) 經取代或未經取代芳基， (9) 經取代或未經取代雜芳基，及 (10) 經取代或未經取代雜環基； 其中R2係選自由下列各者組成之群： (1) 氫， (2) 鹵素’ (3) 經取代或未經取代C^-C^烧基，及 (4) -OR3、-SR3 或-NHR3 ; 其中，每一位置處之R3獨立地選自由下列各者組成之 群： (1) 氫， (2) 經取代或未經取代烷基， (3) 經取代或未經取代C2-C6烯基， (4) 經取代或未經取代C2_C6炔基， (5) 經取代或未經取代c3_C7環烷基， (6) 經取代或未經取代— 烯基， (7) 經取代或未經取代芳基， (8) 經取代或未經取代雜芳基，及 (9) 經取代或未經取代雜環基， 限制條件為若Ra為胺基，則X、γ、z及n 一起不可形成 苯基、4-烧基-苯基、4_院氧基_苯基或鹵代苯基。 在其他實施例中’本發明之第—醫藥組份依據式⑽）： 144364.doc •33- 201024294

Ra Ο

Y (Ha) 或其a互變異構體、醫藥上可接受之鹽、或前藥來閣述， 其中R R、X、Y、2及η係如先前對式（11)所定義且限制 條件為若Ra為胺基，則X、γ、2及11一起不可形成苯基、 4-烷基-苯基、4_烷氧基-苯基、或4-齒基苯基。 在某些實施例中，若η為〇，則χ為c且與χ臨近之γ不為 Ο。 在式（Π)或（Iia)化合物之某些實施例中，Ra為氫。 在其他實施例中，Ra為經取代或未經取代Cl-c6烷基。 在某些實施例中，1^為CrQ烷基或鹵代Ci-G烷基。在 某些此專實施例中，Ra為甲基。 對於式（I)、（la)、（II)或（IIa)之化合物而言，代表性經取 代烧基包括芳基烷基、雜芳基烷基、環烷基烷基、雜環基 烧基、胺基烷基、烷基胺基烷基、二烷基胺基烷基、及磺 醯胺基烷基。 代表性芳基包括苯基。 代表性雜芳基包括η比咬基、η比唤基、喊咬基、β荅嗓基、 。比嗤基、吲哚基、喹啉基、異喹啉基、呋喃基、噁唑基、 噻唑基及噻吩基。 144364.doc -34- 201024294 在一個實施例中，一個Qi或Q2係選自由下列各者組成之 群：經取代及未經取代苯基、經取代及未經取代吡啶基、 經取代及未經取代嘧啶基、經取代及未經取代吡嗪基、經 取代及未經取代叫丨ti朵基、經取代及未經取代D塞嗤基、及經 取代及未經取代噻吩基。 在一個實施例中，一個Qi或Q2係選自由六氫吡啶基、嗎 啉基、吡咯啶酮基及节基胺基組成之群。 在一個實施例中，一個Qi或Q2係選自由環己基及環戊基 ® 組成之群。 在一個實施例中，一個Ql或Q2係選自由環己烯基及環戊 烯基組成之群。 在一個實施例中，一個Ql或Q2係選自由經取代芳基、經 取代雜環基、經取代雜芳基、經取代c3-c7環烷基及經取 代Cs-C：7環烯基組成之群，其中該芳基、雜環基、雜芳 基、Cs-C：7環烷基及c5-c7環烯基係選自由下列各者組成之 粵 群.D比嘻基、苯基、°比咬基、n比唤基、嘴咬基、塔嘻基、 °比嗤基、咪唑基、三唑基、吲哚基、噁二唑基、噻二唑 基、呋喃基、喹啉基、異喹啉基、異噁唑基、噁唑基、噻 唾基、嗎啉基、六氫吡啶基、吡咯啶基、噻吩基、環己 -基、環戊基、環己烯基及環戊烯基。 在某些態樣中，上述基團可經1至2個選自由鹵基、烷氧 基、烷基、胺基、烷基胺基、_代烷基、及_代烷氧基組 成之群之取代基取代。 在一個實施例中，一個Q1或Q2係選自經取代及未經取代 144364.doc -35- 201024294 吡啶基、經取代及未經取代吡嗪基、經取代及未經取代苯 基、經取代及未經取代異喹啉基、經取代及未經取代嘧啶 基、經取代及未經取代吡唑基、及經取代及未經取代呋喃 基。在某些態樣中，上述基團可經1至2個選自由！S基、烷 氧基、烷基、胺基、烷基胺基、齒代烷基、及函代烷氧基 組成之群之取代基取代。 在其他實施例中，一個Q1或Q2係選自由下列各者組成之 群：（2-羥基-乙基胺基）-吡嗪-2-基、1H-吡唑-4-基、1-曱 基-1H - 0比崎· - 4 -基、1 -曱基-1Η - 0比0圭-4 -基、2 - ( 5 -曱基-0比0定_ 2-基）-苯基、2,3-二氟-苯基、2,3-二甲氧基-苯基、2,4-二 氟-苯基、2,4-二甲氧基-苯基、2,4-二曱氧基-嘧啶-5-基、 2,5-二氟-苯基、2,6-二氟-苯基、2,6-二曱基-吡啶-3-基、2-乙醯胺基苯基、2-胺基羰基苯基、2-胺基-嘧啶_5-基、2-氣-4-曱氧基-嘧啶-5-基、2-氯-5-氟-吡啶-3-基、2-氣-苯 基、2 -氣-〇比。定-3-基、2 -氣-0比0定-4-基、2 -二氣-3-甲氧基苯 基、2 -乙基-苯基、2 -乙氧基-喧峻-4-基、2-^-3 -曱氧基-苯 基、2-氟-3-甲基苯基、2-氟-4-曱基-苯基、2-氟-5-甲氧基-苯基、2-氟-5-甲基苯基、2-氟苯基、2-氟-吼啶_3-基、2-羥基甲基-3-甲氧基苯基、2-羥基曱基笨基、2-異喹啉-4-基、2-曱氧基-5-三氟甲基-苯基、2-甲氧基·笨基、2-曱氧 基-吡啶-3-基、2-甲氧基-嘧啶-4-基、2-甲氧基-噻唑-4-基、2-甲基-苯基、2-曱基-吡啶-3-基、2-側氧-ΐ，2-二氫-吡 啶-3-基、2-苯氧基苯基、2-吡啶-3-基、2-嘧啶-5-基、2-三 氟甲氧基苯基、2-三氟曱氧基-苯基、3,4-二曱氧基-苯 144364.doc •36- 201024294 基、3,5-二甲基-異噁唑-4-基、3,6-二甲基-吡嗪-2-基、3-乙醯胺基苯基、3-胺基羰基苯基、3-溴-苯基、3-氯-。比嗪- 2- 基、3-氰基苯基、3-二甲基胺基苯基、3-乙氧基-笨基、 3- 乙基-4-甲基-苯基、3-乙炔基-苯基、3-氟-6-甲氧基-吡 。定-2 -基、3 -鼠苯基、3 -氣-17秦-2-基、3 -甲烧績酿胺基苯 基、3-曱氧基羰基苯基、3-甲氧基苯基、3-甲氧基-吼嗪-2_ 基、3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-5-基、3-甲基苯基、3-甲基-°比。定-2 -基、3-二氣甲氧基苯基、3 -二氣曱基苯基、 4,5 -二曱乳基-喂唆-2 -基、4 -胺基-5-氣-°密°定-2 -基、4 -氯_ 2,5·二甲氧基-苯基、4 -氯-2-氣-苯基、4 -氯-2-曱氧基-5-曱 基-苯基、4-鼠-σ比。定-3-基、4 -二氣-2-甲基-苯基、4-乙氧 基-5 -氣-嘯°定-2 -基、4 -乙乳基-喷σ定-2 -基、4 -乙乳基-嘴。定_ 5 -基、4 -乙基-1Η -。比σ坐-3 -基、4 -鼠-2-曱氧基-苯基、4 -氣-2-曱基-苯基、4-氟苯基、4-曱氧基-5-曱基-嘧啶-2-基、4-曱氧基-吡啶-3-基、4·甲氧基-嘧啶-2-基、4-曱氧基-嘧啶-5-基、4-甲基-苯基、4-甲基-吡啶-2·基、4-曱基-吼啶-3· 基、4 -。比17定-1 -基-唯σ定-2 -基、5，6 -二甲乳基-°比°秦-2 -基、 5 -乙酿基-σ塞吩-2 -基、5 -胺基-6 -乙氧基-σ比嘻-2 -基、5 -胺 基-6 -甲氧基-3 -甲基-吼σ秦-2 -基、5 -胺基-6 -甲氧基-。比咬-2 _ 基、5 -亂-4-曱氧基-痛〇定-2 -基、5 -氯·6-甲氧基比°秦-2_ 基、5 -二甲基胺基-6-甲乳基-σ比唤-2·基、5 -氣-2 -曱氧基苯 基、5·氣-4-曱乳基-嘯°定-2 -基、5 -氣·6-曱氧基-。比17秦·2_ 基、5 -氣-ntb °定-2 -基、5 -曱乳基-。比咬-3 -基、5 -甲氧基-D塞 吩-2 -基、5 -二亂甲基-°密σ定-2 -基、6 -乙酿基-。比淀-2 -基、6 _ 144364.doc -37- 201024294

乳-°比嗪-2 -基、6-乙氧某^ 9 I # 〃 基-比秦-2-基、6_乙氧基-吡啶-2- :、6，终2-基、6_氣_终3_基、6_麵基_终2_ 、6-曱氧基-5-曱基胺基_吡嗪基、卜曱氧基巧_曱基_吡 嗪-2-基、6-曱氧基-吡。奉_2其 ^ ^ ^ 奈2_基、6_曱氧基-吡啶-2-基、6-甲 乳基_σ比咬-3-基、6-甲某± 基胺基-吡嗪-2-基、6_甲基_吡啶·2_ 基、5-胺基 _6_(2 2 2_ = 一氟乙氧基）吡嗪-2-基、及6_三氣曱 基-吡啶-2-基。 在一個實施例中 在一個實施例中 基。 Q為齒基* Q為烷基。在某些態樣中，為甲 Ο 在一個實施例中，R2仫ώ ^甚 係選自SL及氟。在某些態樣中，R2 為氟。 在個實施例中，R2係選自燒基。在某些態樣中， 曱基。 在個實施例中，R2選自烧氧基。在某些態樣中，R2為 曱氧基。 在—個實施例中，Ql為〇R3。 在個實施例中，R3係選自由曱基、乙基、異丙基、環 戊基及環己基組成之群。 在—個實施例中，R3係選自經取代及未經取代苯基、經 取代及未經取代嘆唑基、經取代及未經取代吼咬基、經取 代及未經取代吡嗪基以及經取代及未經取代嘧啶基。 在個實施例中，R3係選自由2-胺基乙基、2-六氫吡啶 基乙基、2-哌嗪乙基、2-嗎啉基乙基、及2-(N-甲基哌嗪） 144364.doc -38- 201024294 乙基組成之群。 在某些實施例中，R係選自由氳、未經取代烷基、及經 取代烷基組成之群。在某些此等實施例中，r係選自由曱 基、乙基、烯丙基、3_尹基·丁基、及異丁基組成之群。在 其他實施射，R係選自由氫1基、i♦甲氧基苯基）乙 基、甲基、3-胺基丙基、及2_甲基_2_嗎啉基丙基組成之 群。 ❹

在本發明之另-實施例中，提供作為第—組份且與作為 第二組份之HER2抑制劑組合之式（m)化合物：

Ra 〇

(III) 或其立體異構體、互變異構體、醫遂 再菔醫樂上可接受之鹽、赤 前藥，其中 — 其中Ra係選自由下列各者組成之群·· (1)氫， (2) 鹵素， (3) 羥基， (4) Ci_C6烧氧基， (5) 硫醇， 144364.doc -39- 201024294 (6) Ci_C6烧基硫醇， (7) 經取代或未經取代烷基， (8) 胺基或經取代胺基， (9) 經取代或未經取代芳基， (1〇)經取代或未經取代雜芳基，及 (11)經取代或未經取代雜環基； \為氫或者經取代或未經取代Ci_C6烷基； R65為氫、烷基、烷氧基、或齒基； 齒1 ::7hr9各自獨立地選自由氫、烷基、烷氧基、 基:成：代::經取代芳基、及經取代或未經取代雜芳 藥，且：異構體、互變異構體、醫藥上可接受之鹽、或前 r5 (制條件為若以胺基且R6、R7、RlR9為氫，則 在j氫、烷基、烷氧基、或_基。 物：、貫施例中，提供作為第一組份之式（Ilia)化合

R7 (Hla) 或前藥，其中 或"互變異構體、醫藥上可接受之鹽、 144364.doc 201024294

Ra ' R4、R5、R6、R7、R8及R9均為如先前對式（III)所定義 且限制條件為若1^為胺基且R6、R7、R8及R9為氫，則R5不 為氫、烷基、烷氧基、或鹵基。 在某些實施例中，Ra為氫。 在某些實施例中，Ra為經取代或未經取代Cl_C6烷基。 在某些實施例中，1^為Cl_c6烷基或鹵代Cl-C6烷基。在 某些此等實施例中，Ra為甲基。 在本發明之某些實施例中，R4係選自由氫、苄基、1 _(4_ 甲氧基苯基）乙基、曱基、3_胺基丙基及2_曱基_2_嗎啉基 丙基組成之群。在其他實施例中，R係選自由甲基、乙 基、烯丙基、3 -甲基-丁基、及異丁基組成之群。 在某些實施例中，R5為氫或氟。在某些態樣中，R5為 氟。 在某些實施例中，R5為甲基或甲氧基。 在某些實施例中，R7、R8及R9各自為氫。 在某些實施例中，R6為可經1至2個選自由鹵基、烷氧 基、烧基、胺基、烷基胺基、函代烷基及鹵代烷氧基組成 之群之取代基取代的芳基或雜芳基。 在某些實施例中，R6係選自由經取代芳基及經取代雜芳 基組成之群’其中該芳基及雜芳基係選自由下列各者組成 之群：呋喃基、吡咯基、苯基、吡啶基、吡嗪基、嘧咬 基、嗒嗪基、吡唑基、咪唑基、三唑基、吲哚基、噁二唾 基、噻二唑基、喹啉基、異喹啉基、異噁唑基、噁唑基、 11 塞嗤基、及噻吩基。在某些態樣中，上述基團可經丨至2個 144364.doc -41 - 201024294 選自由i基、烷氧基、烷基、胺基、烷基胺基、齒代烷 基、及齒代院氧基組成之群之取代基取代。 在其他實施例中，R6係選自由下列各者組成之群：（2- 羥基-乙基胺基）-吡嗪-2-基、1H-吡唑-4-基、卜曱基-1H-吡 唑-4-基、1-曱基-1H-吡唑-4-基、2-(5-曱基-吡啶-2-基）-苯 基、2,3-二氟-苯基、2,3_二甲氧基_苯基、2,4_二氟_苯基、 2,4-二甲氧基-苯基、2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基、2,5-二氟-苯基、2,6-二氟-苯基、2,6-二曱基-吡啶_3-基、2-乙醯胺基 苯基、2-胺基幾基苯基、2-胺基-嘯咬_5_基、2-氣-4-甲氧 基H5-基、2-氣-5-氟-吡啶-3-基、2-氣-苯基、2-氣-吡 啶-3-基、2-氯-吡啶-4-基、2-二氟-3-曱氧基苯基、2-乙基-苯基、2-乙氧基-噻唑_4_基、2-氟-3-甲氧基_苯基、2-氟-3-甲基苯基、2-氟-4-甲基-苯基、2-氟_5_甲氧基_苯基、2_氟_ 5 -曱基笨基、2-氟苯基、2-氟比咬_3_基、2-經基曱基_3_ 曱氧基苯基、2-羥基甲基苯基、2_異喹啉_4_基、2_曱氧基 -5-三氟甲基_苯基、2-曱氧基_苯基、2_曱氧基_吡啶_3_ 基、2-甲氧基-嘧啶-4-基、2-甲氧基_噻唑_4_基、2_甲基-苯 基、2-曱基·吡啶基、2-側氧基二氫_吡啶_3_基、2_ 苯氧基苯基、2-吼啶-3-基、2-嘧啶基、2_三氟甲氧基苯 基、2-二氟甲氧基-苯基、3，4-二甲氧基-苯基、3,5-二甲 基-異噁唑-4-基、3,6-二甲基-吡嗪基、3_乙醯胺基苯 基、3-胺基羰基苯基、3_漠-苯基、3_氣_吼嗪_2_基、3_氰 基苯基、3·二曱基胺基苯基、3-乙氧基_苯基' 3_乙基_4甲 基-苯基、3-乙炔基-笨基、3-氟曱氧基^比啶_2基、3_氟 144364.doc -42· 201024294 苯基、3-氟-吼嗪-2-基、3-曱烷磺醯胺基苯基、3-甲氧基羰 基苯基、3-甲氧基苯基、3-甲氧基-吼嗪-2-基、3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-5-基、3-甲基苯基、3-甲基-吡啶-2-基、3-三氟曱氧基苯基、3-三氟甲基苯基、4,5-二曱氧基-嘧啶-2-基、4-胺基-5-氟-嘧啶-2-基、4-氯-2,5-二甲氧基-苯 基、4 -亂-2 -氣-苯基、4 -氯-2-甲乳基-5-曱基-苯基、4 -氣_ 。比淀 3 -基、4 -二氣-2-甲基-苯基、4 -乙氧基-5-氣-♦淀- 2· 基、4-乙氧基-嘧啶-2-基、4-乙氧基·嘧啶-5-基、4-乙基-1H-吡唑-3-基、4-氟-2-曱氧基-苯基、4-氟-2-甲基-苯基、 4-氣苯基、4 -曱乳基-5-曱基-痛咬-2-基、4-曱乳基-10比°定-3· 基、4-甲氧基-嘧啶-2-基、4-甲氧基-嘧啶-5-基、4-曱基-苯 基、4-曱基-口比淀-2-基、4-甲基口比。定-3-基、4-口比口各口定-1-基-。治- 2 -基、5，6 -—曱乳基-°比σ秦-2 -基、5 -乙酿基-吩_ 2 _基、5 -胺基-6 -乙乳基-σ比17秦-2 -基、5 -胺基-6 -甲乳基-3 _ 曱基-。比σ秦-2-基、5-胺基-6-曱乳基-°比咬-2-基、5 -氯-4-曱 乳基-嘴淀-2-基、5 -亂-6-甲氧基-σ比17秦-2-基、5-二甲基胺 基-6-甲氧基-吼嗪-2-基、5·氟-2-甲氧基苯基、5-氟-4-曱氧 基-σ密σ定_2-基、5 -氣-6-甲氧基-。比σ秦-2-基、5-氣-。比°定-2-基、5-曱氧基-吡啶-3-基、5-曱氧基-噻吩-2-基、5-三氟曱 基_ a定-2 -基、6 -乙酿基-。比咬-2 -基、6 -亂-ϋ比17秦-2 -基、6 - 乙氧基-11比。秦-2 -基、6 -乙氣基-°比°定-2 -基、6 -氣-。比σ定-2 _ 基、6-氟-吡啶-3-基、6·羥基-吡啶-2-基、6-曱氧基-5-曱基 胺基-比唤-2 -基、6 -甲氧基-5 -曱基-π比唤· 2 ·基、6 -甲乳基_ σ比嗅-2 -基、6 ·甲氧基-。比淀-2 -基、6 -甲乳基-σ比咬-3 -基、6 - 144364.doc -43- 201024294 曱基胺基-吡嗪-2-基、6-甲基-吡啶-2-基、5-胺基-6-(2,2,2-三敗乙氧基）D比唤-2-基、及6-二氣曱基-D比唆-2-基。 可提供存於醫藥上可接受之載劑中之第一組份及第二組 份以形成醫藥組合物。 在本發明之另一實施例中，提供作為第一組份之式（IV) 化合物： t

或其立體異構體、互變異構體、醫藥上可接受之鹽、或 前藥，其中 R4為氫或者經取代或未經取代烷基， R5為氫或鹵基， 尺6&係選自由i基、經取代或未經取代芳基、及經取代 或未經取代雜芳基組成之群。 在某些實施例中，提供作為第一組份之式（IVa)化合

144364.doc -44- 201024294 或其互變異構體、醫藥上可接受之鹽、或前藥，其中 R4、R5及R6a均如先前對式（IV)所定義。 在式（IV)或（IVa)化合物之某些實施例中，R4係選自由 氫、苄基、1-(4-曱氡基苯基）乙基、甲基、3_胺基丙基、 及2-甲基-2-嗎琳基丙基組成之群。在其他實施例中，尺係 選自由甲基、乙基、烯丙基、3-甲基-丁基、及異丁基組成 之群。 在某些實施例中’ R5為氫或氟。在某些態樣中，R5為 籲氣。 在某些態樣中，R6a為可經1至2個選自由鹵基、烷氧 基、炫基、胺基、烷基胺基、齒代烷基及_代烷氧基組成 之群之取代基取代的芳基或雜芳基。 在某些實施例中’ R6a係選自由經取代芳基及經取代雜 芳基組成之群，其中該芳基及雜芳基係選自由下列各者組 成之群：呋喃基、吡咯基、苯基、吡啶基、吡嗪基、嘧咬 φ 基、嗒嗪基、吡唑基、咪唑基、三唑基、吲哚基、噁二唑 基、噻二《坐基、喹啉基、異喹啉基、異噁唑基、噁唑基、 噻唑基及噻吩基。在某些態樣中，上述基團可經1至2個選 自由齒基、烧氧基、烷基、胺基、烷基胺基、函代烷基、 -及i代烷氧基組成之群之取代基取代。 在某些實施例中’ R6a係選自由下列各者組成之群：（2_ 羥基-乙基胺基）-吡嗪-2-基、1H-吡唑-4-基、卜甲基-1H-吡 唑-4-基、1-曱基-1H-吡唑-4-基、2-(5-曱基-吡啶-2-基）-苯 基、2,3-二氟-苯基、2,3-二曱氧基-笨基、2,4-二氟-苯基、 144364.doc •45· 201024294 2,4-二甲氧基-苯基、2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基、2,5-二氟-苯基、2，6 -二乱-苯基、2，6 -二甲基-0比咬-3 -基、2 -乙酿胺基 苯基、2-胺基羰基苯基、2-胺基-嘧啶-5-基、2-氯-4-曱氧 基-π密α定_5 -基、2 -氣-5-乱-。比π定-3 -基、2氯-苯基、2-氣-π比 啶-3-基、2-氯-吡啶-4-基、2-二氟-3-甲氧基苯基、2-乙基-苯基、2 -乙氧基-售°坐-4-基、2 -氣-3-甲氧基-苯基、2 -氣-3_ 甲基苯基、2 -氣-4 -曱基-苯基、2 -氣-5-甲氧基-苯基、2 -氟-5-甲基苯基、2-氟苯基、2-氟-吼啶-3-基、2-羥基甲基-3-甲氧基苯基、2-羥基甲基苯基、2-異喹啉-4-基、2-甲氧基 • 5 -二鼠甲基-苯基、2 -甲氧基-苯基.、2-曱氧基-π比咬-3 _ 基、2-甲氧基-嘧啶-4-基、2-曱氧基-噻唑-4-基、2-甲基-苯 基、2 -甲基-0比π定-3 -基、2 -側乳基-1，2 -二氮-D比咬-3 -基、2 * 苯氧基苯基、2-α比啶-3-基、2-嘧啶-5-基、2-三氟甲氧基苯 基、2-三氟甲氧基-苯基、3,4-二甲氧基-苯基、3,5-二甲 基-異噁唑-4-基、3,6-二甲基-吡嗪-2-基、3-乙醯胺基苯 基、3 -胺基戴基苯基、3 ->臭-苯基、3 -氯-。比11 秦-2 -基、3 -亂 基苯基、3-二曱基胺基苯基、3-乙氧基-苯基、3-乙基-4-甲 基-苯基、3-乙快基-苯基、3-氣-6-甲乳基-0比咬-2 -基、3 -乱 苯基、3-氟-吼嗪-2-基、3-甲烷磺醯胺基苯基、3-曱氧基羰 基苯基、3-曱氧基苯基、3-曱氧基比嗪-2-基、3-曱基-3Η-咪唑并[4,5-b] «比嗪-5-基、3-曱基苯基、3-曱基-吡啶-2-基、3-三氟曱氧基苯基、3-三氟甲基苯基、4,5-二曱氧基-嘴咬-2-基、4 -胺基-5-氣- °¾°定-2-基、4 -氣-2,5 -二甲氧基-苯 基、4-氣-2 -氣-苯基、4 -氯-2-甲氧基-5-甲基-苯基、4-氯- 144364.doc -46- 201024294 °比σ定-3-基、4 -二氣-2-甲基-苯基、4-乙氧基-5-氣-嘴淀-2-基、4 -乙乳基-嘯淀-2 -基、4 ·乙乳基-嘴°定-5 -基、4 -乙基 -lH-u比唑-3-基、4-氟-2-甲氧基-苯基、4-氟-2-甲基-苯基、 4-氟苯基、4-曱氧基-5-甲基-嘧啶-2-基、4-曱氧基-吡啶-3-基、4-曱氧基-嘧啶-2-基、4-甲氧基-嘧啶-5-基、4-甲基-苯 基、4 -曱基-°比°定-2 -基、4 -甲基-。比。定-3 -基、4 -ϋ比洛淀-1 -基-σ治淀_ 2 -基、5，6 -二甲乳基-σ比嘻-2 -基、5 -乙酿基-σ塞吩 -2-基、5-胺基-6-乙氧基-°比°秦-2-基、5-胺基-6·甲乳基-3-曱基-°比嗓-2·基、5 -胺基-6-曱乳基· °比。定-2 -基、5 -氯-4-甲 氧基-°密°定-2 -基、5 -氯-6-甲氧基-σ比唤-2 -基、5 -二甲基胺 基-6-曱氧基-吼嗪-2-基、5-氟-2-曱氧基苯基、5-氟-4-甲氧 基-嘴淀-2-基、5 -氣-6-曱氧基-°比°秦·2-基、5-氣-。比。定-2· 基、5 -曱氧基-ϋ比淀-3 -基、5 -曱乳基-σ塞吩-2-基、5 -二氣曱 基-σ定-2 -基、6 ·乙酿基-17比°定-2 _基、6 -乳-。比°秦-2 基、6 -乙乳基-。比17秦-2 -基、6 -乙乳基-°比。定· 2 ·基、6 -鼠-^比ϋ定-2 -基、6 -氣-口比。定-3 -基、6 -經基-0比°定-2 -基、6 -甲乳基-5 -曱基 胺基-吼嗪-2-基、6-甲氧基_5_甲基-吡嗪-2·基、6-甲氧基-吡嗪·2-基、6-甲氧基-吡啶-2-基、6-甲氧基-吡啶-3-基、6-曱基胺基-°比唤-2-基、6-甲基-。比σ定_2-基、5-胺基-6- (2,2,2-三氟乙氧基）吡嗪-2·基、及6-三氟曱基-吡啶-2-基。 作為本發明之組合之第一組份使用之較佳Hsp90抑制劑 化合物包括： (R)-2-胺基-7-[2-(2 -鼠-°比淀-3-基）-苯基]-4-曱基-7，8-二 氮-6 Η - ptb 17定弁[4，3 - d ] °笛 ^^定-5 -闕， 144364.doc -47- 201024294 (S)-2-胺基-6-节基- 7- [4 -乱-2-(2-氣-°比咬-3-基）-苯基]-4-曱基-7,8-二氫-6H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-5-酮； (R)-2 -胺基- 7- [4 -氣- 2- (2 -乱-0比咬-3-基）-苯基]-4 -甲基 -7,8-二氫-611-吡啶并[4,3-(1]嘧啶-5-酮； (R)-2 -胺基-7-(2->臭-4-氟-苯基）-6-[(S)-l-(4-甲乳基-苯 基）-乙基]-4-曱基-7,8-二氫-6H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-5-酮； (R)-2-胺基- 7-[2-(6-甲氧基比啶-2-基）-苯基]-4-甲基 -7,8-二氫-6Η-吡啶并[4,3-d]嘧啶-5-酮； (R)-2-胺基-7-[4-氟-2-(6-甲氧基比啶-2-基）-苯基]-4-甲 基-7，8 -二風-6 Η -α比咬并[4，3 - d ]喷咬-5 -嗣， 2-胺基-7-[4-氣-2-(6-曱乳基-π比咬-2-基）-苯基]-4，6-二曱 基-7，8 -二氮-6 Η -。比咬弁[4，3 - d ]嘴咬-5 -嗣， 2-胺基-7-[4-氣-2-(2-乱-0比咬-3-基）-苯基]-4,6-二甲基 -7，8 -二風-6 Η -17 比 σ定弁[4，3 - d ] °岔 σ定-5 -嗣， 2-胺基-7-[4-氟-2-(6-曱氧基》比啶-2-基）苯基]-4-甲基-7,8-二氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-5(6Η)-酮； 2-胺基-7-[2-(6-曱氧基-。比嗪-2-基）-苯基]-4-甲基-7,8-二 氫-6Η-吡啶并[4,3-d]嘧啶-5-酮； (R)-2-胺基- 7-[4-氣- 2-(6-甲氧基-α比°秦-2 -基）-苯基]-4-甲 基-7,8-二氫-6Η-吡啶并[4,3-d]嘧啶-5-酮； 2 -胺基- 7- [4-氣-2-(6-甲氧基-0比17秦-2 -基）-苯基]-4,6 -二甲 基-7,8-二氫-6H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-5-酮； 2-胺基-7-[2-(2-曱氧基比啶-3-基）-苯基]-4-曱基-7,8-二 氫-6H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-5-酮； 144364.doc -48- 201024294 2-胺基-7-(5.2’-二氟-聯苯-2-基）-4-甲基-7,8-二氫-6H-吡 啶并[4,3-d]嘧啶-5-酮； 2 -胺基- 7- (5 -氟-2'-二氣甲氧基-聯苯-2-基）-4-甲基- 7,8 -二 氫-6H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-5-酮； 2-胺基- 7- [2-(2 -氣-0比咬-3-基）-4-氣-苯基]-4-甲基-7，8-二 氫-6H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-5-酮； 2-胺基- 7- [4 -氣-2-(6-氣-π比。定-3-基）-苯基]-4-曱基-7，8-二 氫-6Η-吡啶并[4,3-d]嘧啶-5-酮； 2-胺基- 7- (4 -氣-2-異哇嚇> -4-基-苯基）-4-曱基-7，8-二鼠 -6H-DitD定并[4,3-(1]°¾ 咬-5-酮； 2-胺基-7-(5,3'-二氟-聯苯-2-基）-4-甲基-7,8-二氫-6H-吡 啶并[4,3-d]嘧啶-5-酮； 2-胺基-7-[2-(4-氣-0比咬-3-基）-4-氣-苯基]-4-甲基-7,8-二 氫-6H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-5-酮； 2-胺基-7-(5,2’-二氟-3'-甲氧基-聯苯-2-基）-4-甲基-7,8-二 氫-6H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-5-酮； 2-胺基-7-(5，4’-二氟-2'-甲基-聯苯-2-基）-4-曱基-7,8-二 氫-6H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-5-酮； 2-胺基- 7- (5 -礼-21-甲氧基-聯苯-2-基）-4 -曱基- 7,8 -二氯 -6H-°比咬并[4,3-d]°密咬-5-酮； 2-胺基-7-(4-氟-2-嘧啶-5-基-苯基）-4-甲基-7,8-二氫-6H-°比。定并[4,3-d]嘴咬-5-酮； 2 -胺基- 7- [4 -鼠- 2- (2 -曱氧基比σ定-3-基）-苯基]-4 -曱基 _ 7，8 -二氣-6 Η -β 比 σ定并[4，3 - d ]嘴咬-5 -嗣， 144364.doc -49- 201024294 2-胺基- 7- (5 -氣- 3’ -甲氧基-聯苯-2-基）·4 -曱基-7,8 -二鼠 -611-0比°定并[4,3-(1]。密咬-5-酮； (R)-2 _胺基- 6- (3 -胺基-丙基）-7·[4-氣_2_(6_曱乳基-σ比咬 -2-基苯基]-4-甲基-7,8-二氫-6Η-吡啶并[4,3-d]嘧啶-5-酮； 2-胺基-7-(4 -氣-2-η比σ定 3-基-苯基）-4-曱基-7,8 -二鼠_6H_ °比淀并[4,3-d] °密淀-5-酮； 2-胺基- 7- (5，2’-二氣-4’-甲基-聯苯-2 -基）-4-甲基-7,8-二 氫-6H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-5-酮； 2 -胺基 _7-[4·氣- 2- (1-甲基- 基）-苯基]-4 -曱基 -7，8 -二風-6 Η - °比 弁[4，3 _ d ]嘴- 5 -嗣， 2-胺基-7-[4-氟-2·(1Η-吼唑-4·基）-苯基]-4-甲基-7,8-二 氫- 6Η·αΛ* ϋ定并[4,3-d]^ °定-5-酮； 2胺基-4曱基-7- (5,2’，3’ -二乱-聯苯-2 -基）-7,8->一 鼠-6H-。比°定并[4,3-d]^淀-5-酮； 2-胺基- 7- (2 ->臭-4 -氣-苯基）-4-甲基- 6- (2-甲基-2-嗎琳-4_ 基·丙基）-7，8 -二鼠-6 Η - °比σ定弁[4,3-d]。密^定-5·嗣， 2 -胺基- 7- (3f -二甲基胺基-5-氟-聯苯-2-基）-4 -甲基-7，8 -二 氫-6H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-5-酮； 2 -胺基-7-[2-(2,4_二甲氧基密淀·5 -基）-4-氣-苯基]-4-甲 基-7,8-二氫-6H-吼唆并[4,3-d]嗜淀-5-酮； 2 -胺基- 7- [4 -敗- 2- (5 -曱氧基-σ比咬-3 -基）-苯基]-4 -曱基 -7，8 -二鼠-6 Η - ° 比 σ定弁[4，3 - d ] ♦。定-5 -嗣， 2-胺基- 7- (4 -氣-2-°¾咬-5-基-苯基）-4·曱基-6-(2-曱基-2_ 144364.doc -50· 201024294 嗎淋-4-基-丙基）_7,8_二氫- 6H-°比咬并[4,3-d]〇密咬-5-酮； 2-胺基-7-[4-氟-2-(2-甲氧基比啶_3-基）_苯基]·4-甲基-6- (2_曱基-2-嗎啉_4_基-丙基）-7,8_二氫_6Η_吡啶并[4,3_d]嘧 唆-5-嗣； 2-胺基- 7-(5 -氟- 3’ -甲氧基-聯苯-2-基）_4 -甲基- 6-(2 -曱基 -2-嗎琳-4-基-丙基）_7,8_二氫-6H-。比咬并[4,3-d]癌咬-5- 酮； • (R)-2-胺基-7_[4-氟-2-(4-甲氧基-5-甲基_。密。定_2_基）-苯 基]-4-曱基-7,8-二氫- 6H-0比咬并[4,3-d]嘴咬_5-酮； 2-胺基-7-(4-氟-2-°夫喃-3-基-苯基）-4-甲基-7,8-二氫-6H- °比啶并[4,3-d]嘧啶-5-酮，及 其立體異構體、互變異構體及醫藥上可接受之鹽或前 藥。 上述HSp9〇抑制劑式⑴化合物之實例及製造該等之方法 揭不於在2〇〇7年5月3 i日公開之美國專利公開申請案第 Ο 2007 0123546 A1號中，該案件之全文以引用方式併入本 文中。 第、卫知亦可為式之Hsp90抑制劑或其鹽、溶劑合铷 或水合物，兑中夂 物 母一 R獨立地表示可選取代基且R表 醯胺基團。 你下竣

(D) 144364.doc •51 · 201024294 較佳地’本發明係關於由式（E)之彼等構成之化合物及 其區域異構體以及其鹽、溶劑合物及水合物、及其前藥的 用途：

其中R3表示羧醯胺基團（例如，乙基胺基羰基 CH3CH2NHC(=〇)-或異丙基胺基羰基（CH士CHNHC(=0)-); R9表示-CH2NR10R"或_NRi〇R"，其中該經取代胺基 -NR R係助溶基團（例如，嗎啉基、六氫吡啶基、哌嗪 基、吡咯啶基、乙基胺基、異丙基胺基、二乙基胺基、環 己基胺基、環戊基胺基、曱氧基乙基胺基、六氫吼啶_4_ 基、N-乙醯基哌嗪基、N_曱基哌嗪基、甲基磺醯基胺基、 硫嗎啉基 '硫嗎啉基-二氧化物、4_羥基乙基六氫吡啶基、 及4-羥基六氫吡啶基）；且尺8表示可選取代基，尤其是較小 親脂性基團（例如，乙基、異丙基、溴或氯）。 在本發明之此等5-經取代2,4-二羥基苯基化合物中，可 藉由在體内解離以釋放羥基之基團來保護羥基。可解離產 生羥基之此類已知前藥型基團包括烷基羰基氧基（例如， 甲基幾基氧基）及烧基胺基縣氧基（例如，二烧基胺基或 異丙基胺基-羰基氧基）。 下列及其鹽、N-氧化 本發明所涉及具體化合物尤其包括 物、水合物及溶劑合物、及其前藥： 144364.doc -52- 201024294 5-(2,4-二羥基-5-異丙基-苯基）-4-(4-嗎啉-4-基甲基-苯 基）-異噁唑-3-甲酸乙醯胺 5-(2,4-二經基-5-異丙基-苯基）-4-(4 -六氯0比0定-1-基曱基_ 苯基）-異噁唑-3-甲酸乙醯胺 4- (4-二乙基胺基曱基-苯基）-5-(2,4-二羥基-5-異丙基-苯 基）-異噁唑-3-甲酸乙醯胺 5- (2，4-二說基-5-異丙基-苯基）-4-[4-(4 -甲基-派B秦-1 -基甲 基）-苯基]-異噁唑-3-甲酸乙醯胺 ® 5-(2,4-二羥基-5-異丙基-苯基）-4-(4-乙基胺基甲基-苯 基）-異噁唑-3-甲酸乙醯胺 5-(2,4-二經基-5-異丙基-苯基）-4-[4-(異丙基胺基-甲基）_ 苯基]-異噁唑-3-曱酸乙醯胺 4-(4-環己基胺基甲基-苯基）-5-(2,4-二羥基-5-異丙基-苯 基）-異噁唑-3-甲酸乙醯胺 4- [4-(苐二丁基胺基-曱基）-苯基]-5-(2,4-二每基-5-異丙 ^ 基-苯基）-異噁唑-3-甲酸乙醯胺 5- (2,4-二經基-5-異丙基-苯基）-4-{4-[(2-甲氧基-乙基胺 基）-曱基]-苯基}-異噁唑-3-甲酸乙醯胺 • 5-(2,4-二羥基-5-異丙基-苯基）-4-(4-嗎啉-4-基甲基-苯 基）-異噁唑-3-曱酸異丙基醯胺 5-(2,4-二輕基-5-異丙基-苯基）-4-[4-(4 -甲基-娘σ秦-1-基曱 基）-苯基]-異噁唑-3-甲酸異丙基醯胺 5-(5-第三丁基-2,4-二羥基-苯基）-4-[4-(4-曱基-哌嗪-1-基 曱基）-苯基]-異噁唑-3-曱酸乙醯胺 144364.doc -53- 201024294 5-(5-第二丁基-2，4-二經基-苯基）-4-(4 -六氮°比σ定-1 -基曱 基-苯基）-異噁唑-3-曱酸乙醯胺 5-(2,4-二羥基-5-異丁基-苯基）-4-(4-嗎啉-4-基甲基-苯 基）-異噁唑-3-甲酸乙醯胺 5-(2,4-二羥基-5-異丁基-苯基）-4-(4-六氫吡啶-1-基曱基-苯基）-異噁唑-3-甲酸乙醯胺 5-(5-第二丁基-2，4-二經基-苯基）-4-(4 -嗎嚇 -4-基曱基-苯 基）-異噁唑-3-甲酸乙醯胺 5-(5 -第二丁基-2,4-二輕基-苯基）-4-(4-二乙基胺基曱基_ 苯基）-異噁唑-3-甲酸乙醯胺 3- (5 -氯-2,4-二輕基-苯基）-4-(4-嗎嚇>-4-基曱基-苯基）-異 °惡。坐-5 -甲酸乙酸胺 4- (4-二乙基胺基甲基-苯基）-5-(4,6 -二經基-2^甲基-聯本 基-3-基）-異噁唑-3-曱酸乙醯胺 4-(4-二乙基胺基甲基-苯基）-5-(4'-氣-4,6-二輕基-聯苯 基-3-基）-異噁唑-3-曱酸乙醯胺 4- (4-二乙基胺基甲基-苯基）-5-(4,6-二象基-聯苯基-3-基）-異噁唑-3-甲酸乙醯胺 5- (2'-氣-4,6 -二經基-聯苯基-3-基）-4-(4-α比洛β定-1 -基甲 基-苯基）-異噁唑-3-甲酸乙醯胺 5-(4，6-二經基-聯苯基-3-基）-4-(4-嗎琳-4-基甲基-苯基）_ 異噁唑-3-曱酸乙醯胺 5-(2,4-二經基-5-苯乙基-苯基）-4-(4-嗎琳-4-基曱基-苯 基）-異噁唑-3-甲酸乙醯胺 144364.doc -54- 201024294 5-(5-氣-2,4-二羥基-苯基）-4-(4-六氫吡啶-1-基曱基-苯 基）-異噁唑-3-甲酸異丙基醯胺 4- (4-二乙基胺基甲基-苯基）-5-(5-乙基-2,4-二羥基-苯 基）-異噁唑-3-甲酸乙醯胺 5- (5-乙基-2,4-二羥基-苯基）-4-[4-(4-曱基-哌嗪-1-基甲 基）-苯基]-異噁唑-3-甲酸乙醯胺 5-(5 -乙基-2,4·二羥基-苯基）-4-(4-嗎啉-4-基甲基-苯基）_ 異噁唑-3-甲酸乙醯胺 5-(5 -氣-2,4 - 一經基-苯基）-4 -(4 -二乙基胺基甲基-苯基）_ 異°惡β坐-3 -甲酸乙醯胺 5-(5-氯-2,4-二羥基-苯基）_4-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基）_ 苯基]-異噁唑-3-甲酸乙醯胺 5-(5-氯-2,4-二羥基-苯基）-4-(4-嗎啉-4-基甲基-苯基異 噁唑-3 -甲酸乙醯胺 屬於式（D)或式（E)範圍内之化合物及其製造方法揭示於 在2004年8月26日公開之WO 04/072051中，該案件在此以 引用方式併入本申請案中。一種較佳化合物係5-(2,4 -二經 基-5-異丙基-苯基）-4-(4-嗎琳-4-基甲基-苯基）-異嚼唑_3_甲 酸乙醯胺。 本發明提供一種醫藥組合，其包含 a)式（E)化合物

(E) 144364.doc -55- 201024294 其中r3係選自乙基胺基羰基ch3ch2nhc(=o)-或異丙基 胺基羰基（ch3)2chnhc(=o)-)， r8係選自乙基、異丙基、溴、或氣；且 r9係選自嗎啉基、六氫吡啶基、哌嗪基、吡咯啶基、乙 基胺基、異丙基胺基、二乙基胺基、環己基胺基、環戊基 胺基、曱氧基乙基胺基、六氫°比啶-4-基、N-乙醯基哌嗪 基、N-曱基哌嗪基、甲基磺醯基胺基、硫嗎啉基、硫嗎啉 基-二氧化物、4-經基乙基六氫η比咬基或4-經基六氫〇比咬 基；及 b)至少一種HER2(ErbB2)抑制劑。 式（E)化合物可為Hsp 90抑制劑。 式（E)化合物可為5-(2,4-二羥基-5-異丙基-苯基）-4-(4-嗎 琳-4-基甲基-苯基）-異噁β坐-3-甲酸乙醯胺。 在另一態樣中，本發明提供式（E)化合物或5-(2,4-二羥 基-5-異丙基-苯基）-4-(4-嗎啉-4-基甲基-苯基）-異噁唑-3-曱 酸乙醯胺及至少一種HER2(ErbB2)抑制劑之用途，其用於 製造用於治療或預防增生性疾病之藥物。 在又一態樣中’本發明提供一種式（E)化合物或5_(2,4-二 羥基-5-異丙基-苯基）-4-(4-嗎啉-4-基甲基-苯基）-異噁唑-3-甲酸乙醯胺及至少一種HER2(ErbB2)抑制劑，其用於治療 或預防增生性疾病。 在另一態樣中’本發明提供一種藉由投與式化合物 或5-(2,4-二羥基-5-異丙基-苯基）-4-(4-嗎啉-4-基曱基-苯 基）-異噁唑-3-甲酸乙醯胺及至少一種HER2(ErbB2)抑制劑 144364.doc -56 - 201024294 來治療或預防增生性疾病之方法。 本發明進一步係關於包含靶向、降低或抑制受體酪胺酸 激酶之表皮生長因子（EGFR)家族（ErbBl (EGFR1)、ErbB2 (EGFR2，HER2)、ErbB3 (EGFR3)、ErbB4 (EGFR4)，作為 同源或異源二聚體）活性之化合物的組合，例如，靶向、 降低或抑制表皮生長因子受體家族之活性的化合物尤其是 抑制EGF受體酪胺酸激酶家族之成員（例如，EGF受體， ErbBl、ErbB2、ErbB3 及 ErbB4)或結合 EGF 或 EGF相關配 體之化合物、蛋白或抗體且具體而言，係彼等概括地或具 體地揭示於美國專利US 5,677,171中之化合物、蛋白或單 株抗體，該案件在此以引用方式併入本申請案中。同樣包 含其中所揭示對應立體異構體以及對應晶體變體，例如， 溶劑合物及多晶型物。更佳者係亦以商品名稱Herceptin TM 出售之曲司佐單抗。曲司佐單抗（一種單株抗體）藉由干擾 乳癌細胞生長及分裂之一種方式來起作用。某些乳癌細胞 會過度表現在其細胞表面上稱作HER2 (ErbB2)之蛋白。曲 司佐單抗藉由自身與HER2 (ErbB2)蛋白連接並作為HER2 (ErbB2)抑制劑起作用來阻止供給腫瘤之陽性生長信號 HER2過度表現。此可抑制腫瘤細胞分裂及生長。曲司佐 單抗亦可藉由吸引個體自身免疫細胞以幫助破壞癌細胞來 起作用。曲司佐單抗獲准用於治療其腫瘤過度表現HER2 (ErbB2)蛋白之乳癌。HER2 (ErbB2)抑制劑之另一實例係 拉帕替尼（lapatinib)。HER1 (ErbBl)抑制劑之實例係埃羅 替尼（erlotinib)。 144364.doc -57- 201024294 在其中上文給出各專利申請案之引文之每一情形令，與 該等化合物有關之標的物在此以引用方式併入本申請案 中。同樣包含其中所揭示其醫藥上可接受之鹽、對應外消 旋異構體、非對映同分異構體、對映異構體、互變異構體 以及上文所揭示化合物之對應晶體變體（當存在時），例 如，溶劑合物、水合物及多晶型物。可分別按照在所引用 文件中所述來製備及投與在本發明之組合中用作活性成份 之化合物。兩種以上如上文所述獨立活性成份之組合亦屬 於本發明之範圍在本發明範圍内之醫藥組合可包括 二種或更多種活性成份。 ^另-實施例中，本發明提供本發明第—醫藥組份與 HER2抑制劑之组人夕 、’。之用途，其用於製造用於治療或預防 增生性疾病之藥物c 在又一實施例中，本發明提供本發明第 管樂蛆佾與 2抑制劑之組合，其用於治療或預防增生性疾病。

G 籤：Γ::Γ為(例如)對患有增生性疾病之患者的標 藏么開、刈量遞增研究。 丄 之组入之m“ 荨研究證實本發明 病之有益效果。 I的結果來直接測定對增生性疾 干活性成份之單此等研究可適用於㈣使用若 使藥劑⑷之劑量遞至本發明之組合的效果。較佳地’ 固定劑量投與。另二 最大耐受劑量且藥劑⑻係以 使藥劑（b)之藥劑⑷可以固定劑量投與且 曰每—患者可每日或間歇性地接受若 144364.doc -58- 201024294 干劑藥劑（a)。可在此等研究中測定該治療之功效，例如， 藉由每6周實施症狀評分在12周、18周或24周後測定。 與僅應用一種在本發明組合中所用醫藥活性成份之單— 療法相比，投與本發明之醫藥組合不僅可達成有益效果 (例如，協同治療效果，例如，在減缓、延遲症狀進展或 抑制症狀方面）而且亦可達成令人感到驚奇的額外有益效 果（例如，減少副作用、改良生活品質或降低發病率）。

額外益處可為可使用較低劑量之本發明組合之活性成 份，例如，該等劑量不僅需要量經常較小而且亦可以較低 頻率施用’此可減少副作用之發生率或嚴重性。此與接受 治療之患者的期望及要求相一致。 本發明之一個目標在於提供如先前所述包含一定量第一 組份及第二組份之醫藥組合物，其絲向或預防增生性疾 病時可為聯合治療有效的。可提供用於以固定組合（即， 以單一蓋倫製劑組合物）投與之此等第一及第二組份，其 2以本身已知適用於經腸（例如，經σ或直腸）及非經腸投 、包括人類在内之哺乳動物(溫血動物)並與-種或多種醫 樂上可接受之載劑或稀釋劑組合之方式來製備’尤其適用 於經腸或非經腸施用。 另—選擇為，該第一細於 a物 ，，伤及第—組份可作為獨立醫藥組 合物以套組形式提供。 第一組份與第二組份 釦古也& 仅一又醫樂組合物可以本身已 J來裏備且係彼等適用於經 非經腸投虚包括人^ 腸（例如’經口或直腸）及 ’、括人類在内之哺乳動物(溫血動物)者。用於 144364.doc •59· 201024294 獨立投與之每一此種組合物包含治療有效量的至少一㈣ 理活性組份與一種或多種醫藥上可接受之載劑或稀釋劑之 組合。 適且醫藥組合物可含有（例如）約〇 1%至約99 9〇/。，較佳 、、句1/。至約60%之活性成份。舉例而言，用於經腸或非經腸 投與之組合治療之醫藥製劑係彼等呈單元劑型者，諸如糖 包衣鍵劑、錠劑、膠囊或栓劑或安瓶。若無另外說明，則 s玄等劑型係由本身 、 *之方式製備，例如，藉助傳統混 φ 化粒包糖衣、溶解或;東乾方法。應瞭解，各劑型之 個別劑量中所包含鑿蘊έ & 旦匕3醫樂組伤的早位含量自身不必構成有效 里此乃因必需的有效量可藉由投與複數個劑量單位來 成0 =療增生性疾病之方法中，該第—組份及該第二組份 I:::或Ϊ開投與。該第一及第二組份可以-個組 ° 劑里或以多個獨立單位劑型遞送。 φ ^體而言’可將治療有效量之本發明之各醫藥組份同時 或依-人且以任何順序投盥， 人且该等組伤可早獨或以固定组 σ投與。舉例而言，太私日日+怨 、’' 卷月預防或治療增生性疾病之方 法可包含同時、痞以紅 ，|S — 该―财料㈣合&时效量，較 佳地，以協同有效晉以 較 文I (例如，每曰或間歇投藥 文所述量）⑴投盥3姑姑』 ΐ應於上 )與呈游離或醫藥上可接受之鹽形式之第— 組份及（ii)投與呈游離或 份。本發明組合之個別1二可接受之鹽形式之第二組 疋個別組合組份可在治療時 時間分開投與或者以八p “ mi在不同 乂刀開或阜獨組合形式並行投與。進而 I44364.doc -60- 201024294 吕之，術語「投與」亦涵蓋使用一組合組份之前藥，該前 藥於活體内轉化成相應之組合成份。因此，本發明應理解 為涵蓋所有此等同時或交替治療之方案且術語「投與」應 相應地理解。

在本發明組合中所採用每一組份之有效劑量可視所採用 特定化合物或醫藥組合物、投與模式、正在治療之病況、 正在治療病況之嚴重性而定。因此，本發明之組合之劑量 方案應根據多種因素（包括投藥途徑及患者之腎臟及肝臟 功能）來選擇。具有一般技能之臨床醫師或内科醫師可容 易地確定減緩、對抗或阻止該病況進展所需單獨活性成份 之有效量並開出處方。達成處於可產生功效且無毒性之範 圍内的活性成份濃度之最佳精度需要―種基於活性成份乾 位點利用率之動力學的劑量方案。 、可與載劑材料組合以產生單—劑型之活性成份之量應端 視所治療宿主及特定投與模式而改變。然而，應瞭解，用 於任何敎患者之具體、給藥量應端視多種因素而定，該等 因素包括所採用具體化合物之活性、患者年齡、體重、總 體健康狀況、性別、膽食、投藥時間、投藥途徑、排泄速 度、藥物組合及經受治療之特定疾㈣嚴重較。對於从 定情形，治療有效量可藉由常規實驗容易地確定且其屬於 普通臨床醫師之技術及判斷範圍。 為了達本發明之目的，治療有效量通常可指分單次或多 次劑量投與主體之總曰劑量，該等曰劑量可為(例如)每曰 咖至则mg/kg體重且更佳為每日1()至3〇體 144364.doc •61· 201024294 重。因此’單位劑量組合物可含有該等數量或其多次分劑 量之組合以構成每日劑量。 式（I)之化合物、HER2抑制劑及包含此等活性成份之醫 藥組合物可經口、非經腸、經舌下、藉由霧化或吸入噴 霧、經直腸、或外敷以含有所需習用非毒性醫藥上可接受 之載劑劑及媒劑之劑量單位調配物投與。外敷投與亦 可涉及經皮投藥，例如，經皮貼片或離子電泳裝置的使 用如本文所用術語「非經腸」包括皮下注射、靜脈注 射、肌内注射、胸骨内注射、或輸注技術。 可根據已知技術使用適宜分散劑或潤濕劑及懸浮劑來調 可/主射劑’例如’無菌可注射水懸浮液或油懸浮液。 ,、，、菌可;主射製劑亦可為存於無毒非經腸可接受之稀釋劑或 溶劑中之無菌可注射溶液或懸浮液，例如，如溶於13-丙 二醇中之溶液°在可接受媒劑及溶财可採用者係水、林 格氏（Rmger·)溶液及等渗氣化納溶液。此外，冑常使用無

〇一醉等週宜非刺激性賊形劑混合來製備，該 賦形劑在常溫下為固體但在直腸溫度下為液體 會在直腸中熔化並釋放該藥物。

劑及顆粒劑。在該等固體劑型中， 製備’該等非刺激性 下為液體且因此，其 膠囊、錠劑、丸劑、粉 活性化合物可與至少一 144364.doc -62· 201024294 種諸如蔗糖、乳糖或澱粉等惰性稀釋劑混合。如慣例，該 等劑型亦可包含除惰性稀釋劑外之額外物質，例如，潤滑 劑，諸如硬脂酸鎂。在為膠囊、錠劑及丸劑之情形中，該 等劑型亦可包含緩衝劑。錠劑及丸劑可另外以腸溶包衣方 .式製備。 適於經口投與之液體劑型可包括含有此項技術中常用之 惰性稀釋劑（例如水）之醫藥上可接受之乳液、溶液、懸浮 ❹ 液、糖漿及酏劑。此等組合物亦可包含佐劑，諸如潤濕 劑、乳化劑及懸浮劑、環糊精、以及甜味劑、矯味劑及香 料劑。 式（I)之化合物、HER2抑制劑及上文所述之醫藥組合物 亦可以脂質體形式投與。如此項技術所知般，脂質體通常 係源自磷脂或其他脂質物質。脂質體可藉由分散於水性介 質中之單-或多層水合液晶來形成。任何生理上可接受且 可代謝並能夠形成脂質體之無毒脂質均可使用。除含有本 φ 發明化合物之外，本發明呈脂質體形式之組合物亦可含有 穩定劑、防腐劑、賦形劑及諸如此類。較佳脂質為天然及 合成磷脂及膽鹼磷脂（卵磷脂）。形成脂質體之方法為此項 技術中所知。參見（例如）presc〇tt (編輯），r Methods in Cell

Biology，」（第 XIV卷，Academic Press，New York, 1976, 第33頁以及下述頁等等）。 術語「增生性疾病」及「增生性病症」包括但不限於癌 症’例如’實體腫瘤，例如，乳癌。 實例 144364.doc • 63· 201024294 實例1 :化合物I 5-(2,4-二羥基-5-異丙基-苯基）-4-(4-嗎 啉-4-基曱基-苯基）-異噁唑-3-曱酸乙醯胺在與曲司佐單抗 組合用於裸鼠之人類乳癌異種移植模型中時之抗腫瘤效應 使用作為人類乳癌細胞系之雌激素受體陽性細胞系BT-474(ATCC，編號HTB-20)。使該等細胞在補充有10% FCS、200 mM L-麩胺醯胺及1%丙酮酸鈉之DMEM高葡萄 糖濃度（4.5 g/Ι)培養基中生長。 在準備細胞接種時，使用套針在每一小鼠之上背側經皮 下種植17β-雌二醇顆粒（25微克/天，90天釋放）。注射存於 200 微升基質膠：HBSS (1:1 體積）(BD Matrigel TM Basement Membrane Matrix)中之 BT-474 細胞（5><10Λ6)。在右脅腹中 於注射位點處經皮下注射。當平均腫瘤體積達約100 mm3 時開始化合物I之治療。以規定間隔監測腫瘤生長。使用 井徑儀以人工方式量測異種移植腫瘤尺寸並使用公式：（W xL2xtt/6)評定腫瘤體積，其中寬度（W)及長度（L)係兩個最 大直徑。結果表示為平均值± SEM。藉由ANOVA分析腫瘤 數據，使用驗後Dunnet's測試（post hoc Dunnet's test)來比 較治療組與對照組。 在實驗結束時，按照下式來計算作為功效量測值之 %T/C 值： (Δ腫瘤體積^/△腫瘤體積*^)*100 其中Δ腫瘤體積表示評定日之平均腫瘤體積減去在實驗 開始時之平均腫瘤體積。 腫瘤退行表示為自實驗開始至實驗結束腫瘤體積之相對 144364.doc • 64- 201024294 變化絕對值（-(腫瘤體積評定曰-腫瘤體積μ *日）/腫瘤體積開始日 *100)。 在BT-474異種移植模型中評定化合物I與曲司佐單抗之 抗腫瘤效應（圖1)。治療期係21天且每一治療組係由8只患 腫瘤動物構成。將治療組之腫瘤尺寸與媒劑治療組之腫瘤 尺寸相比較且效果表示為％T/C或退行（當適用時）。每週兩 次以5 mg/kg劑量位準經靜脈注射（i.v.)投與曲司佐單抗。 每週一次以1 5 mg/kg劑量i.v.投與化合物I。 ® 表1顯示每週兩次i.v.投與5 mg/kg曲司佐單抗可使腫瘤 負荷減少57°/。。每週一次（qw)以1 5 mg/kg劑量投與化合物I 可使腫瘤負荷減少4% (與媒劑治療動物在統計學上無明顯 差異）。由於觀測到22%腫瘤退行，因此兩種藥劑之組合與 任一種單獨藥劑相比較可大大地增強抗腫瘤效應。此等數 據提供曲司佐單抗與化合物I組合抵抗ERBB2陽性乳癌之 強有力的臨床前支持。 Φ 表1 化合物 劑量，方案，途徑 T/C (%) 退行(％) △腫瘤體積（mm3) 媒劑對照 10 ml/kg, qw, i.v. 100 - 970 士 208 曲司佐單抗 5 mg/kg, 2qw, i.v. 43 - 415±155 化合物I 15 mg/kg, qw, i.v. 96 - 929±152 化合物I + 曲司佐單抗 15 mg/kg, qw, i.v. 5 mg/kg, 2qw, i.v. - 22 -48 ±31* *Ρ<0·05 ;單因子 ANOVA驗後Dunnetfs測試。 【圖式簡單說明】 144364.doc -65- 201024294 圖1顯示化合物I (5-(2,4-二羥基-5-異丙基-苯基）-4-(4-嗎 啉-4-基甲基-苯基）-異噁唑-3-曱酸乙醯胺，亦稱作 AUY922)與曲司佐單抗在BT-474乳癌異種移植模型中之效 果。 144364.doc -66-

Claims (1)

1. 201024294 七、申請專利範圍： 1. 一種包含HSP90抑制劑及HER2抑制劑之醫藥組合，其 中該HSP90抑制劑係 (A)式（E)化合物

   (E) 其中 r3係選自乙基胺基羰基ch3ch2nhc(=o)-或異丙基胺 基羰基（ch3)2chnhc(=o)-)， R8係選自乙基、異丙基、溴、或氯；且 R9係-CHsNRWr11或-NR1QR"，其中經取代胺基 -NRWR11係嗎啉基、六氫吡啶基、哌嗪基、吡咯啶基、 乙基胺基、異丙基胺基、二乙基胺基、環己基胺基、環 _ 戊基胺基、曱氧基乙基胺基、六氫吡啶-4-基、N-乙醯基 哌嗪基、N-曱基哌嗪基、甲基磺醯基胺基、硫嗎啉基、 硫嗎啉棊-二氧化物、4-羥基乙基六氫吡啶基或4-羥基六 氫0比咬基， 或其醫藥上可接受之鹽或前藥； 或（B)式（I)之化合物 144364.doc 201024294 Ra 〇

   其中Ra係選自由下列各者組成之群·· (1) 氫， (2) 鹵素，

   (3) 經基， (4) CVC6烷氧基， (5) 硫醇， (6) CVC6院基硫醇， (7) 經取代或未經取代烷基， (8) 胺基或經取代胺基， (9) 經取代或未經取代芳基， (10) 經取代或未經取代雜芳基，及

   (11) 經取代或未經取代雜環基； R係選自由下列各者組成之群： (1) 氫， (2) 經取代或未經取代Cl-C6烷基， (3) 經取代或未經取代C2-C6烯基， (4) 經取代或未經取代C2-C炔基， (5) 經取代或未經取代c3_C7環烷基， (6) 經取代或未經取代C5-C7環烯基， I44364.doc 201024294 (7) 經取代或未經取代芳基， (8) 經取代或未經取代雜芳基，及 (9) 經取代或未經取代雜環基； Rb係選自由下列各者組成之群： (1) 經取代或未經取代C3-C7環烷基， (2) 經取代或未經取代C5-C7環烯基， (3) 經取代或未經取代芳基， (4) 經取代或未經取代雜芳基，及 (5) 經取代或未經取代雜環基；且 限制條件為若Ra係胺基，則Rb不為苯基、4-烷基-苯 基、4-烷氧基-苯基、或4-鹵基-苯基，或其醫藥上可接 受之鹽或前藥。 2. 3. ❿ 如請求項1之醫藥組合，其中該HER2抑制劑係曲司佐單 抗（trastuzumab) 〇 如請求項1之醫藥組合，其中該HSP90抑制劑係 式（III)之化合物 Ra Ο

   .R8 R5 (ΙΠ) 其中Ra係選自由下列各者組成之群： 144364.doc 201024294 (1) 氫， (2) 齒素， (3) 經基， (4) CVCe烷氧基， (5) 硫醇， (6) CVC6烧基硫醇， (7) 經取代或未經取代C丨-C6烷基， (8) 胺基或經取代胺基， (9) 經取代或未經取代芳基， (10) 經取代或未經取代雜芳基，及 (11) 經取代或未經取代雜環基； R4為氫或者經取代或未經取代CKc6烷基； R5為氫、烷基、烷氧基、或鹵基； R、R、R8、及r9各自獨立地選自由氫、烷基、燒氧 基、齒基、經取代或未經取代芳基、及經取代或未經取 代雜芳基組成之群； 限制條件為若Ra係胺基且R6、R7、R8及R9均為氣，則 R5不為氫、烷基、烷氧基、或鹵基； 或其醫藥上可接受之鹽或前藥。 4·如請求項3之醫藥組合，其中該HER2抑制劑係曲司佐單 抗。 5. 一種包含HSP90抑制劑及HER2抑制劑之醫藥組合，其中 該HSP90抑制劑係： (R)-2-胺基-7-[2-(2-氟-〇比咬-3-基）-苯基]-4-甲基_7 $ _ 144364.doc 201024294 氫-6H-°比咬并[4,3-d]嘯咬-5-酮， (S)-2-胺基-6-苄基_7_[4-氟-2-(2-氟比啶-3-基）-苯基] -4-曱基-7,8-二氫-6H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-5-酮， (尺)-2-胺基-7-[4-氟-2-(2-氟-»比啶-3_基）-苯基]_4_甲基 -7,8-二氫-6H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-5-酮， (R)-2-胺基_7-(2-溴_4_氟-苯基甲氧基_苯 基）-乙基]_4_甲基_7,8_二氫_6H_n比啶并[4,3^鳴啶_5_鋼， (R)-2-胺基-7-[2-(6-甲氧基比啶_2_基）_苯基卜4_ ▼基 -7,8-二氫-611-吡咬并[4,3-(1]嘧咬-5-酮， (R)-2-胺基-7-[4-氟-2-(6-曱氧基-吼啶_2_基）_笨基卜4_ 甲基-7,8-二氫-6H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-5-軻， 2-胺基-7-[4-氟-2-(6-甲氧基比啶_2_基），笨其]_4 6_二 甲基-7,8-二氫- 6Η·0比咬并[4,3-d]喊0定-5-酮， 2-胺基-7-[4-氟-2-(2-氟比啶_3_基）_笨基]_4 二甲基 -7,8-二氫 _6Η-Π 比咬并[4,3-d]哺咬-5-網， 2-胺基-7-[4-氟-2-(6-甲氧基吼啶·2_基）笨基卜4·甲基 _7,8·二氫吡啶并[4,3-d]嘧咬_5(6Η)_酮， 2-胺基-7-[2-(6-甲氧基比嗪_2_基）·苯基]_4_甲基_7,8_ 二氫-6Η-。比咬并[4,3-d]鳴咬_5-酮， (R)-2-胺基_7-[4-氟-2-(6-甲氧基-<»比嗪_2·基）_苯基]_4_ 甲基-7,8-二氫-6H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-5-_， 2-胺基-7-[4-氟-2-(6-甲氧基比嗪_2_基）_笨基]_4,6_二 曱基-7,8-二氫-6H-吡啶并[4,3_d]嘧啶_5,， 2-胺基-7-[2-(2-甲氧基-叹啶_3_基）_苯基]_4_曱基_7,8_ 144364.doc 201024294 二氫-6Η-β比咬并[4,3-d]0^11定-5-酮， 2 -胺基- 7-(5，2、二氣-聯苯-2-基）-4-曱基-7,8 -二風- 6H-0比咬并[4,3-d]嘴咬-5-酮， 2-胺基- 7- (5 -氣- 2'-三氟曱氧基-聯苯-2-基）-4-曱基- 7,8-二氫-6Η-α比咬并[4,3-(1]哺咬-5-酮， 2-胺基-7-[2-(2-氣比啶-3-基）-4-氟-苯基]-4-曱基-7,8-二氫-6H-°比咬并[4,3-<1]嘴咬-5-酮， 2-胺基- 7- [4 -氣- 2- (6 -氣-。比咬-3-基）-苯基]-4-甲基-7，8_ 二氫-6H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-5-酮， 2 -胺基- 7- (4 -氣-2-異啥嚇 - 4-基-苯基）-4 -曱基-7,8 -二鼠 -6H-Dit 咬并[4,3-(1]°¾ ， 2 -胺基-7 - ( 5，3 ^ 二氣-聯苯-2 -基）-4 -曱基-7，8 -二風-6 Η _ °比咬并[4,3-<1]鳴咬-5-酿1， 2-胺基-7-[2-(4-氣-«比啶-3-基）-4-氟-苯基]-4-甲基-7,8-二氫-6H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-5-酮， 2 -胺基-7- (5,2'-二氟^-3' -甲氧基-聯苯-2-基）-4 -甲基- 7,8-二氫-6H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-5-酮， 2 -胺基-7- (5,4'-二氟j-21-甲基-聯苯-2-基）-4 -甲基-7,8 -二 氫-6Η-°比咬并[4,3-d]嘴咬-5-酮， 2-胺基- 7- (5 -氣-21-曱氧基-聯苯-2-基）-4 -曱基- 7,8-二鼠 -6H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-5-酮， 2-胺基- 7- (4 -氣- 2-。密咬-5-基-苯基）-4-甲基-7，8- 一鼠 -6H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-5-酮， 2 -胺基- 7- [4 -氣- 2- (2 -甲氣基-0比。定-3-基）-苯基]-4 -甲基 144364.doc -6 - 201024294 -7，8 -二風-6 Η - °比 α定弁[4，3 - d ] 。定-5 -嗣， 2 -胺基- 7- (5 -氣-31-甲氧基-聯苯-2-基）-4 -甲基-7,8-二氯 -611-°比°定并[4,3-(1]鳴。定-5-酮， (R) -2-胺基-6-(3-胺基丙基）-7-[4-說-2-(6-曱氧基-巧匕 啶-2-基）-苯基]-4-曱基-7,8-二氫-6H-n比啶并[4,3-d]嘧啶 -5-酮， 2-胺基-7-(4-氟-2-吡啶-3-基-苯基）-4-曱基-7,8-二氫 -6Η-α比α定并[4,3-d]«密咬-5-酮， 2-胺基-7-(5,2’-二氟-4’-甲基-聯苯-2-基）-4-曱基-7,8-二 氫-6H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-5-酮， 2-胺基-7-[4-氟-2-(1-甲基-1H-。比唑-4-基）-苯基]-4-曱 基-7,8-二氫-6H-。比啶并[4,3-d]嘧啶-5-酮， 2-胺基-7-[4-氟-2-(111-吡唑-4-基）-苯基]-4-甲基-7,8-二 氫-6H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-5-酮， 2-胺基-4-甲基-7-(5,2’，3^三氟-聯苯-2-基）-7,8-二氫 -6H-。比 σ定并[4,3-d]°^^-5-酮， 2-胺基- 7- (2 ->臭-4 -氣-苯基）-4-曱基-6-(2-曱基-2-嗎琳 -4 -基-丙基）-7，8 -二氣-6 Η -π比σ定弁[4，3 - d ]嘴〇定-5 -嗣， 2-胺基- 7- (3·-二甲基胺基-5-乱-聯苯-2-基）-4-甲基-7，8_ —氮_ 6 Η - °比α定并[4，3 - d ]嘴咬_ - 5 -闕’ 2-胺基-7-[2-(2,4 -二曱氧基-嘴咬-5-基）-4 -氣-苯基]-4_ 曱基-7，8 - 一鼠-6 Η -11比咬弁[4，3 - d ]♦ σ定-5 -嗣， 2-胺基-7- [4 -鼠-2-(5-曱氧基-π比0定-3-基）-苯基]-4-曱基 -7,8-二氫-611-°比唆并[4,3-(1]嘲11定-5-酮， 144364.doc •7- 201024294 2-胺基-7-(4-氟-2-嘧啶-5-基-苯基）-4-甲基-6-(2-甲基 -2 -嗎嚇· - 4 -基-丙基）-7，8 -二鼠-6 H -n比0定弁[4，3 - d ]嘴- 5 -酮， 2-胺基-7-[4-氟-2-(2-曱氧基比啶-3-基）-苯基]-4-曱基 -6 - ( 2 -甲基-2 -嗎嚇 - 4 -基-丙基）-7，8 -二氮-6 Η -0比σ定弁[4，3 _ d]°^ 唆-5-酮， 2 -胺基- 7- (5 -敗-3'-甲氧基-聯苯-2-基）-4-曱基- 6- (2-曱 基-2 -嗎琳-4 -基-丙基）-7，8 -二鼠-6 Η -β比咬弁[4，3 - d ]哺- 5_ 酮， (R)-2-胺基-7-[4-氟-2-(4-甲氧基-5-曱基-嘧啶-2-基）-苯 基]-4-曱基-7,8-二氫-6H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-5-酮， 2 -胺基- 7- (4 -氟j-2-n夫喃-3 -基-苯基）-4 -曱基-7,8 -二風 -6H-D比咬并[4,3-d]°密咬-5-酮， 5-(2，4-二經基-5-異丙基-苯基）-4-(4-嗎琳-4-基甲基-苯 基）-異噁唑-3-甲酸乙醯胺， 或其醫藥鹽。 6. 一種第一醫藥劑與第二醫藥劑之組合之用途，其 係用於製造用於治療增生性疾病之藥物，其中該第一醫 藥劑係（A)式（E)化合物

   OH 0~n 144364.doc 201024294 其中 r3係選自乙基胺基羰基ch3ch2nhc(=o)-或異丙基胺 基羰基（CH3)2CHNHC(=0)-)，

   r8係選自乙基、異丙基、溴、或氣；且 R9係- Ci^NRWR11或-NR1GR"，其中經取代胺基 -NRWR11係嗎啉基、六氫吡啶基、哌嗪基、吡咯啶基、 乙基胺基、異丙基胺基、二乙基胺基、環己基胺基、環 戊基胺基、甲氧基乙基胺基、六氫。比啶-4-基、N-乙醯基 哌嗪基、N-甲基哌嗪基、曱基磺醯基胺基、硫嗎啉基、 硫嗎啉基-二氧化物、4-羥基乙基六氫吡啶基或4-羥基六 氫吼啶基，或其醫藥上可接受之鹽或前藥；或 (B)式（III)之化合物

   Ra Ο

   (III) 或其醫藥上可接受之鹽或前藥，其中 其中Ra係選自由下列各者組成之群： (1) 氫， (2) 鹵素， 144364.doc -9- 201024294 (3) 經基， (4) CVC6烷氧基， (5) 硫醇， (6) Ci-C6烧基硫醇， (7) 經取代或未經取代CrQ烷基， (8) 胺基或經取代胺基， (9) 經取代或未經取代芳基， (1 〇)經取代或未經取代雜芳基，及 (11)經取代或未經取代雜環基； R4為氫或者經取代或未經取代Ci_c6烷基； R5為氫、烷基、烷氧基、或鹵基； R6、R7、R8、及R9各自獨立地選自由氫、烷基、烷氧 基、齒基、經取代或未經取代芳基、及經取代或未經取 代雜芳基組成之群； 5限制條件為若Ra係胺基且R6、R7、R8及R9均為氫，則 R5不為氫、烷基、烷氧基或處基，或其醫藥上 、 鹽或前藥 、 又之 且該第二醫藥組份係HER2抑制劑。 7.如請求項6之用途，其中該HER2抑制劑係曲司佐單抗。 8·如請求項6之用途，其中該第一醫藥劑係 (R) -2-胺基-7-[2-(2-氟比咬-3-基）-笨基]曱基·7 8 — 氫-6Η-η比咬并[4,3-d],咬-5-酮， (S) -2-胺基-6-苄基-7-[4-氟-2-(2-氟“比啶基）·苯基] 4-曱基-7,8-二氫-6H-"比咬并[4,3-d]哺咬 _5__， 144364.doc 201024294 (R)-2-胺基-7·[4-氟-2-(2-氟-咣啶_3_基；^笨基]_4甲基 -7,8-二氫-6H-吡啶并[4,3_d]嘧啶-5-酮， (R)-2-胺基-7-(2-溴-4-氟-苯基、甲氧基笨 基）-乙基]_4_甲基_7,8-二氫-6H-吡啶并[4,3-d]嘧咬_5•酮， (R)-2-胺基-7-[2-(6-曱氧基-吡啶_2_基）_笨基]_4_甲基 -7,8-二氫·6Η-βΛ咬并[4,3-d]嘯咬·5_ 銅， (R)-2-胺基-7-[4-氟-2-(6-甲氧基比啶_2_基）_苯基]_4_ 曱基-7,8-二氫-6H-°比淀并[4,3-d]喷咬_5-酮， 2 -胺基-7-[4-氟-2-(6-曱氧基_1；比咬_2-基）_苯基]_4,6-二 甲基-7,8-二氫-6H-0比咬并[4,3-d]嘧嚏_5_酮， 2-胺基-7-[4-氟-2-(2-氟比啶_3_基）_苯基卜4,6_二曱基 -7,8_二氫-6H-D比 β定并[4,3-d]嘧唆 _5_ 酮， 2-胺基-7-[4-氟-2-(6-曱氧基》比啶_2_基）苯基]_4_甲基 -7,8-二氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-5(6H)-酮， 2-胺基-7-[2-(6-曱氧基-吡嗪-2-基）_苯基]_4_甲基-7,8- 二氫-611-吡啶并[4,3-<1]嘧啶-5-_， (R)-2-胺基-7-[4-氟-2-(6-甲氧基_d比嗪_2_基苯基]_4_ 甲基_7,8-二氫-6H-吡啶并[4,3-d]嘧咬_5_酮， 2-胺基-7-[4-氟-2-(6-甲氧基比嗪_2_基）_苯基]_4,6_二 甲基-7,8-二氫_6H-吡啶并[4,3-d]嘧咬_5_嗣， 2-胺基-7-[2-(2-甲氧基-吡啶、3-基）_苯基卜4_甲基·7,8_ 二氫-6Η-吡啶并[4,3-d]嘧啶-5-鲷， 2-胺基-7-(5,2’-二氟-聯苯-2-基）_4_ 甲基 _7,8_ 二氫 _6H_ 。比0定并[4,3-<1]"密咬_5-酮， 144364.doc -11- 201024294 2-胺基- 7- (5 -氣- 21-二氣曱氧基-聯苯-2-基）-4-曱基-7,8-二氫-6Η-α比咬并[4,3-(1]嘴°定-5-酮， 2 -胺基- 7- [2-(2 -氣-ntb^-3 -基）-4 -氣-苯基]-4-甲基- 7,8-二氫-6Η-α比咬并[4,3-d]°密咬-5-酮， 2-胺基-7-[4-氟-2-(6-氟比啶-3-基）-苯基]-4-甲基-7,8-二氫-6H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-5-酮， 2-胺基-7-(4-氟-2-異喹啉-4-基-苯基）-4-曱基-7,8-二氫 -6H-D比咬并[4,3-d]嘴咬-5-酮， 2 -胺基-7-(5,3'-二氟^-聯苯-2 -基）-4-甲基- 7,8 -二鼠-6H-°比咬并[4,3-(1]°¾ 17定-5-酮， 2-胺基-7-[2-(4-氯比啶-3-基）-4-氟-苯基]-4-曱基-7,8-二氫-6Η-Π比咬并[4,3-d]嘴β定-5-酮， 2-胺基-7-(5,2'-二氟-3’-甲氧基-聯苯-2-基）-4-甲基-7,8-二氫-6Η-Π比咬并[4,3-(1]嘴°定-5-_， 2-胺基- 7- (5,4·-二氣-2' -曱基-聯苯-2-基）-4 -甲基-7,8-·一 氫-6H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-5-酮， 2-胺基- 7- (5-^-2^ -曱氧基-聯苯-2-基）-4 -曱基- 7,8 -二氣 -6Η-α比咬并[4,3-d]嘴咬-5-酮， 2 -胺基- 7- (4 -氣- 2-°密咬-5-基-苯基）-4 -曱基-7,8-·一鼠 -6H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-5-酮， 2-胺基-7-[4-氟-2-(2-甲氧基比啶-3-基）-苯基]-4-曱基 -7,8-二氫-611-吡啶并[4,3-(1]嘧啶-5-酮， 2 -胺基- 7- (5 -敗-31-曱氧基-聯苯-2-基）-4 -曱基-7,8 -二鼠 -6H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-5-酮， 144364.doc -12- 201024294 (R)-2-胺基-6·(3·胺 *、—甘， 基_丙基）-7·[4_氟-2-(6_甲氧基 淀-2-基）-本基]-4~甲其7 Q 一 土 -7,8-二氣-6H-吡啶并[4,3-d]喷哈 -5-酮， 疋 2-胺基-7-(4-氣 _2_Dtb # 比定_3-基_苯基）-4-甲基-7,8-二氫 -6Η-»比咬并[4,3-d]嘧啶_5__， 風 2-胺基-7-(5,2'-二龜 氣4_甲基-聯苯-2-基）-4-甲基-7,8-二 氫-6H-。比咬并[4,3-d]嘧啶_5_綱， 2-胺基-7-[4-氟 甲 A 、γ卷-1H-吡唑-4-基）-苯基]-4-曱 基-7,8-二氫-6H-吡啶并[4,3_d]，啶 _5__， 2-胺基氟么（m_D比哇|基）苯基]4_甲基_7,8_二 氫-6H-。比咬并[4,3-d]嘧啶_5_綱， 2 -胺基-4 -甲基-7 - (； 5 2丨V -生 ，，-二氟-聯笨-2-基）-7,8-二氫 -6H-吼啶并[4,3-d]嘧啶·5_酮， 2-胺基-7-(2-演|氟·苯基)4_甲基，甲基_2_嗎淋 -4-基-丙基）-7,8_ 二氫·6H_.定并[4,3^喷咬_5__, ^胺基-7.(3,·二甲基胺基_5备聯苯_2•基）_4_甲基Μ 一虱-6H-吡啶并[4,3_d]嘧啶_5_酮， 2-胺基-7-[2-(2,4-二甲 4 | a f乳基-嘧啶_5-基）-4-氟-苯基]-4- 甲基-7,8-二氫-6H_吡啶并[Ή]嘧啶_5,， 2-胺基-7-Ηϋ(5_甲氧基“比咬_3_基）_苯基]一-甲基 _7,8-一虱-6H-吡啶并[4,3_d]嘧啶_5_酮， 2-胺基-7-(4-氟-2-嘧啶_5_其贫其彳 心基-本基）·4-甲基_6_(2_甲基 -2-嗎琳-4-基-丙基）_7,8_-备 一虱-6Η-吡啶并[4,3_d]嘧啶_5_ 酮， 144364.doc 13. 201024294 2-胺基-7-[4、氟_2_(2_甲氧基比咬_3_基）_苯基]{甲其 -6-(2-甲基-2-嗎琳_4_基_丙基）_7,8_二氫“比唆并土 (1]嘯咬-5-_， ’ 2-胺基-7-(5-氟_3·_曱氧基_聯苯_2_基）_4_甲基 基_2·嗎琳_4_基_丙基）_7,8_二氫_6Η“比唆并[Μ,啶^ 酮， ' (R)-2-胺基-7-[4-氟_2_(4_甲氧基_5_甲基-嘧啶_2、基）苯 基]'4_曱基-7,8-二氫_6Η•吡啶并[4,3、d]嘧啶_5__，

   2-胺基-7-(4-氟_2_呋喃_3·基-苯基）_4_曱基_7,8_二& -6H-吡啶并[4,3-d]嘧啶_5-酮， 5-(2,4-二羥基_5_異丙基_苯基）_4_(4_嗎啉基甲基-笨 基）-異噁唑-3-甲酸乙醯胺， 本 或其醫藥上可接受之鹽。 9·如請求項6之用途’其中治療該增生性病症包含 體腫瘤。 貫 1 〇.如明求項9之用途，其中該增生性病症係乳癌。

   Π·如請求項6之用途，其中該藥物包含式（III)之化合物作 °玄第—醫藥劑且該藥物與該HER2抑制劑以單一醫筚如 物形式1投與。 12.如請求jg Λ 3 6之用途，其中該藥物包含式（III)之化合物作 Λ 醫藥劑且該藥物與該HER2抑制劑以獨立組合物 式投與。 1 3 ·如請求 該 之用途’其中該藥物包含式（III)之化合物作 醫藥劑且該藥物與該HER2抑制劑係依序投與。 144364.doc •14- 201024294 1 4. 一種Hsp 90抑制劑與HER2抑制劑之組合之用途，其係用 於製造用於治療增生性疾病之藥物。 1 5.如請求項1之組合，其中該組合係套組。 16 ·如請求項1之組合，其中該組合係醫藥組合物。

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