KR20230127880A - 헤테로아릴 유도체를 유효성분으로 함유하는 her2 억제용 조성물 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 신규 헤테로아릴 유도체 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 이의 용매화물 또는 이의 입체이성질체에서 선택된 화합물 및 이의 약학적 용도에 관한 것으로, HER2 저해제로써, 퀴나졸린 유도체가 EGFR보다 HER2에 대한 선택성을 갖고, 잘 알려져 있는 치료제인 라파티닙만큼의 분열증식억제 효과를 보여, HER2와 관련된 암질환에 대한 치료제 및 치료방법으로 활용될 수 있다.
Description
본 발명은 헤테로아릴 유도체를 유효성분으로 함유하는 HER2 억제용 조성물을 제공한다.
인간표피성장인자 수용체 2인 HER2는 표피성장인자 (EGFR) 그룹에 속하는 티로신 키나아제 수용체이다. 15 내지 30 %의 유방암 환자들에게서 증폭된 HER2가 관찰되며, 이는 뇌전이성유방암과 관련이 있다. 또한, HER2 과발현은 대장암, 위암, 비소세포성폐암, 그리고 난소암에서도 발견된다.
한편, 여러 EGFR/HER2 이중 억제제가 보고되어 왔지만, HER2 특이적인 억제제는 지금까지 개발되어 오고 있지 않다. EGFR을 강하게 억제하면 여드름성 피부발진과 심한 설사 같은 부작용이 나타난다.
따라서, 지금까지도 선택적인 HER2 저해제가 필요하여 연구가 계속 이루어지고 있는 실정이다.
본 발명의 목적은 신규 헤테로아릴 유도체 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 이의 용매화물 또는 이의 입체이성질체에서 선택된 화합물을 제공하는 데에 있다.
본 발명의 또 다른 목적은 상기 헤테로아릴 유도체 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 이의 용매화물 또는 이의 입체이성질체에서 선택된 화합물을 유효성분으로 포함하는 암 질환 치료 또는 예방용 약학 조성물을 제공하는 데에 있다.
본 발명의 또 다른 목적은 상기 헤테로아릴 유도체 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 이의 용매화물 또는 이의 입체이성질체에서 선택된 화합물을 유효성분으로 포함하는 암 질환 개선 또는 예방용 건강기능식품 조성물을 제공하는 데에 있다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 헤테로아릴 유도체 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 이의 용매화물 또는 이의 입체이성질체에서 선택된 화합물을 제공한다.
[화학식 1]
상기 화학식 1에서, Ar은 치환 또는 비치환된 (C6-C14)헤테로아릴이고, 상기 치환된 (C6-C14)헤테로아릴은 각각 동일하거나 다르게 하이드록시 (OH), (C1~C4)알킬 및 (C1~C4)알콕시로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나 이상의 치환기로 치환된 것이고, R1 및 R2는 동일하거나 다를 수 있고, 수소, (C1-C5)알킬, (C1-C5)알콕시, 트리플루오로메틸 (CF3), 할로 (halo)로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나이고, R3 및 R4는 동일하거나 다를 수 있고, 수소, C≡N 및 -L-R5로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나이고, 상기 L은 O, S, CONH, NH, C=C, C≡C, 이미다졸 (imidazole), 피라졸 (pyrazole), 퓨란 (furan), 테트라하이드로피리딘 (tetrahydropyridine) 및 트리아졸 (triazole)로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나이고, 상기 R5는 수소, (C1-C5)알킬-R6, (C2-C5)알켄, (C2-C5)알킨, (C3-C8)사이클로알킬, 모르폴린 (morpholine), 피페리딘 (piperidine), 테트라하이드로피란 (tetrahydropyran), R7이 치환된 벤젠 (benznene), , , 아크롤레인 (acrolein), 2-메톡시-N-메틸아세트아마이드 (2-Methoxy-N-methylacetamide), N-메틸-2-(메틸술포닐)메탄아민 (N-Methyl-2-(methylsulfonyl)methanamine), N-메틸-2-(메틸술포닐)에탄아민 (N-Methyl-2-(methylsulfonyl)ethanamine), 피롤리딘 (pyrrolidine), R7이 치환된 피페라진 (piperazine) 및 피롤리돈 (pyrrolidone)으로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나이고, 상기 R6은 수소, 하이드록시 (OH), (C1-C5)알콕시, (C2-C5)알켄, (C2-C5)알킨, (C3-C8)사이클로알킬, 모르폴린 (morpholine), 테트라하이드로피란 (tetrahydropyran), 피페리딘 (piperidine), R7이 치환된 벤젠 (benznene), , , 아크롤레인 (acrolein), N-메틸-2-(메틸술포닐)메탄아민 (N-Methyl-2-(methylsulfonyl)methanamine), N-메틸-2-(메틸술포닐)에탄아민 (N-Methyl-2-(methylsulfonyl)ethanamine), 피롤리딘 (pyrrolidine), R7이 치환된 피페라진 (piperazine) 및 피롤리돈 (pyrrolidone)으로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나이고, 상기 R7 및 R8은 동일하거나 다를 수 있고, 수소, 할로 (halo), 아세틸 (acetyl) 및 (C1-C5)알킬로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나일 수 있다.
또한, 본 발명은 상기 화학식 1의 헤테로아릴 유도체 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 이의 용매화물 또는 이의 입체이성질체에서 선택된 화합물을 유효성분으로 포함하는 암 질환 치료 또는 예방용 약학 조성물를 제공한다.
또한, 본 발명은 상기 화학식 1의 헤테로아릴 유도체 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 이의 용매화물 또는 이의 입체이성질체에서 선택된 화합물을 유효성분으로 포함하는 암 질환 개선 또는 예방용 건강기능식품 조성물을 제공한다.
본 발명은 신규 헤테로아릴 유도체 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 이의 용매화물 또는 이의 입체이성질체에서 선택된 화합물 및 이의 약학적 용도에 관한 것으로, HER2 저해제로써, 퀴나졸린 유도체가 EGFR보다 HER2에 대한 선택성을 갖고, 알려진 HER2 관련 치료제인 라파티닙 (lapatinib)만큼의 분열증식억제 효과를 보여, HER2와 관련된 암질환에 대한 치료제 및 치료방법으로 활용될 수 있다.
도 1은 신규 헤테로아릴 유도체 설계 전략을 나타낸다.
도 2는 수컷 쥐에서 시간 경과에 따른 N-(3-메틸-4-(퀴놀린-8-일옥시)페닐)-6-(3-모르폴리노프로폭시)퀴나졸린-4-아민 (N-(3-Methyl-4-(quinolin-8-yloxy)phenyl)-6-(3-morpholinopropoxy)quinazolin-4-amine; 이하, 화합물 19c라함)의 혈장 농도 나타낸다.
도 3은 (a) 라파티닙 (lapatinib) 및 (b) 화합물 19c의 약동학적 파라미터를 나타낸다.
도 4는 HER2 키나아제 도메인(PDB: 3PP0)을 갖는 N-(3-클로로-4-(아이소퀴놀린-8-일옥시)페닐)-6-(1-(3-모르폴리노프로필)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)퀴나졸린-4-아민 (N-(3-Chloro-4-(isoquinolin-8-yloxy)phenyl)-6-(1-(3-morpholinopropyl)-1H-1,2,3-triazol-4-yl)quinazolin-4-amine; 이하, 화합물 31b라함)의 예측 결합 모드를 나타낸다.
도 5는 신규 헤테로아릴 유도체 처리를 통한 세포주들 (SKBR3 및 A431)에서 HER2 및 EGFR의 인산화 차단 여부를 웨스턴 블랏을 통해 확인한 결과를 나타낸다.
도 2는 수컷 쥐에서 시간 경과에 따른 N-(3-메틸-4-(퀴놀린-8-일옥시)페닐)-6-(3-모르폴리노프로폭시)퀴나졸린-4-아민 (N-(3-Methyl-4-(quinolin-8-yloxy)phenyl)-6-(3-morpholinopropoxy)quinazolin-4-amine; 이하, 화합물 19c라함)의 혈장 농도 나타낸다.
도 3은 (a) 라파티닙 (lapatinib) 및 (b) 화합물 19c의 약동학적 파라미터를 나타낸다.
도 4는 HER2 키나아제 도메인(PDB: 3PP0)을 갖는 N-(3-클로로-4-(아이소퀴놀린-8-일옥시)페닐)-6-(1-(3-모르폴리노프로필)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)퀴나졸린-4-아민 (N-(3-Chloro-4-(isoquinolin-8-yloxy)phenyl)-6-(1-(3-morpholinopropyl)-1H-1,2,3-triazol-4-yl)quinazolin-4-amine; 이하, 화합물 31b라함)의 예측 결합 모드를 나타낸다.
도 5는 신규 헤테로아릴 유도체 처리를 통한 세포주들 (SKBR3 및 A431)에서 HER2 및 EGFR의 인산화 차단 여부를 웨스턴 블랏을 통해 확인한 결과를 나타낸다.
이하, 본 발명을 보다 상세하게 설명한다.
본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 헤테로아릴 유도체 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 이의 용매화물 또는 이의 입체이성질체에서 선택된 화합물을 제공한다.
[화학식 1]
상기 화학식 1에서, Ar은 치환 또는 비치환된 (C6-C14)헤테로아릴이고, 상기 치환된 (C6-C14)헤테로아릴은 각각 동일하거나 다르게 하이드록시 (OH), (C1~C4)알킬 및 (C1~C4)알콕시로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나 이상의 치환기로 치환된 것이고, R1 및 R2는 동일하거나 다를 수 있고, 수소, (C1-C5)알킬, (C1-C5)알콕시, 트리플루오로메틸 (CF3), 할로 (halo)로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나이고, R3 및 R4는 동일하거나 다를 수 있고, 수소, C≡N 및 -L-R5로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나이고, 상기 L은 O, S, CONH, NH, C=C, C≡C, 이미다졸 (imidazole), 피라졸 (pyrazole), 퓨란 (furan), 테트라하이드로피리딘 (tetrahydropyridine) 및 트리아졸 (triazole)로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나이고, 상기 R5는 수소, (C1-C5)알킬-R6, (C2-C5)알켄, (C2-C5)알킨, (C3-C8)사이클로알킬, 모르폴린 (morpholine), 피페리딘 (piperidine), 테트라하이드로피란 (tetrahydropyran), R7이 치환된 벤젠 (benznene), , , 아크롤레인 (acrolein), 2-메톡시-N-메틸아세트아마이드 (2-Methoxy-N-methylacetamide), N-메틸-2-(메틸술포닐)메탄아민 (N-Methyl-2-(methylsulfonyl)methanamine), N-메틸-2-(메틸술포닐)에탄아민 (N-Methyl-2-(methylsulfonyl)ethanamine), 피롤리딘 (pyrrolidine), R7이 치환된 피페라진 (piperazine) 및 피롤리돈 (pyrrolidone)으로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나이고, 상기 R6은 수소, 하이드록시 (OH), (C1-C5)알콕시, (C2-C5)알켄, (C2-C5)알킨, (C3-C8)사이클로알킬, 모르폴린 (morpholine), 테트라하이드로피란 (tetrahydropyran), 피페리딘 (piperidine), R7이 치환된 벤젠 (benznene), , , 아크롤레인 (acrolein), N-메틸-2-(메틸술포닐)메탄아민 (N-Methyl-2-(methylsulfonyl)methanamine), N-메틸-2-(메틸술포닐)에탄아민 (N-Methyl-2-(methylsulfonyl)ethanamine), 피롤리딘 (pyrrolidine), R7이 치환된 피페라진 (piperazine) 및 피롤리돈 (pyrrolidone)으로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나이고, 상기 R7 및 R8은 동일하거나 다를 수 있고, 수소, 할로 (halo), 아세틸 (acetyl) 및 (C1-C5)알킬로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나일 수 있다.
상기 화합물에서, Ar은 치환 또는 비치환된 피리딘 (pyridine), 퀴놀린 (quinoline), 이소퀴놀린 (isoquinoline), 인돌 (indole), 이소인돌 (isoindole) 및 피롤 (pyrrole)로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나의 헤테로아릴이고, 상기 치환된 헤테로아릴은 메틸 또는 에틸로 하나 치환된 것이고, R1 및 R2는 동일하거나 다를 수 있고, 수소, (C1-C3)알킬, (C1-C3)알콕시, 플루오린 (F) 및 염소 (Cl)로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나이고, L은 O, CONH, NH, C=C, C≡C, 피라졸 (pyrazole), 퓨란 (furan), 1,2,3,6-테트라하이드로피리딘 (1,2,3,6-tetrahydropyridine) 및 1,2,3-트리아졸 (1,2,3-triazole)로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나이고, R5는 수소, (C1-C4)알킬-R6, (C2-C3)알켄, (C2-C3)알킨, (C5-C6)사이클로알킬, 피페리딘 (piperidine), 테트로하이드로피란 (tetrahydropyran), , , , , 및 으로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나이고,R6은 수소, 하이드록시 (OH), (C1-C2)알콕시, (C2-C3)알켄, (C2-C3)알킨, (C5-C6)사이클로알킬, , R7이 치환된 벤젠 (benznene), , , 아세틸피페라진 (acetylpiperazine) 및 2-피롤리돈 (2-pyrrolidone)으로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나이고, R7은 동일하거나 다를 수 있고, 수소 또는 할로 (halo)일 수 있다.
상기 화합물에서, Ar은 치환 또는 비치환된 피리딘 (pyridine), 퀴놀린 (quinoline) 및 이소퀴놀린 (isoquinoline)으로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나의 헤테로아릴이고, 상기 치환된 헤테로아릴은 메틸로 하나 치환된 것이고, R1 및 R2는 동일하거나 다를 수 있고, 수소, 메틸, 메톡시, 플루오린 (F) 및 염소 (Cl)로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나이고, L은 O, CONH, NH, C=C, C≡C, , , 및 으로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나이고, R5는 수소, (C1-C4)알킬-R6, 에틸렌 (ethylene), 아세틸렌 (acetylene), (C5-C6)사이클로알킬, , , , , , , 및 으로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나이고, R6은 수소, 하이드록시 (OH), 메톡시, 에틸렌 (ethylene), 아세틸렌 (acetylene), 사이클로펜틸, , 플루오린 (F) 또는 염소 (Cl)가 치환된 벤젠 (benznene), , , 및 으로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나일 수 있다.
상기 화합물은 하기 화학식 1-1로 표시되는 화합물일 수 있다.
[화학식 1-1]
상기 화학식 1-1에서, Ar은 치환 또는 비치환된 피리딘 (pyridine) 또는 퀴놀린 (quinoline)인 헤테로아릴이고, 상기 치환된 헤테로아릴은 메틸로 하나 치환된 것이고, R1 및 R2는 동일하거나 다를 수 있고, 수소, 메틸, 메톡시, 플루오린 (F) 및 염소 (Cl)로 이루어진 군에서 선택될 수 있다.
상기 화학식 1-1로 표시되는 화합물은 6,7-Bis(2-메톡시에톡시)-N-(3-메틸-4-((6-메틸피리딘-3-일)옥시)페닐)퀴나졸린-4-아민 (6,7-Bis(2-methoxyethoxy)-N-(3-methyl-4-((6-methylpyridin-3-yl)oxy)phenyl)quinazolin-4-amine); 6,7-Bis(2-메톡시에톡시)-N-(4-((6-메틸피리딘-3-일)옥시)페닐)퀴나졸린-4-아민 (6,7-Bis(2-methoxyethoxy)-N-(4-((6-methylpyridin-3-yl)oxy)phenyl)quinazolin-4-amine); 6,7-Bis(2-메톡시에톡시)-N-(3-((6-메틸피리딘-3-일)옥시)페닐)퀴나졸린-4-아민 (6,7-Bis(2-methoxyethoxy)-N-(3-((6-methylpyridin-3-yl)oxy)phenyl)quinazolin-4-amine); 6,7-Bis(2-메톡시에톡시)-N-(3-메틸-4-((2-메틸퀴놀린-8-일)옥시)페닐)퀴나졸린-4-아민 (6,7-Bis(2-methoxyethoxy)-N-(3-methyl-4-((2-methylquinolin-8-yl)oxy)phenyl)quinazolin-4-amine); N-(3,5-디메틸-4-((6-메틸피리딘-3-일)옥시)페닐)-6,7-bis(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-아민 (N-(3,5-Dimethyl-4-((6-methylpyridin-3-yl)oxy)phenyl)-6,7-bis(2-methoxyethoxy)quinazolin-4-amine); 6,7-Bis(2-메톡시에톡시)-N-(3-메틸-4-(퀴놀린-8-일옥시)페닐)퀴나졸린-4-아민 (6,7-Bis(2-methoxyethoxy)-N-(3-methyl-4-(quinolin-8-yloxy)phenyl)quinazolin-4-amine); 6,7-Bis(2-메톡시에톡시)-N-(3-메틸-4-(퀴놀린-3-일옥시)페닐)퀴나졸린-4-아민 (6,7-Bis(2-methoxyethoxy)-N-(3-methyl-4-(quinolin-3-yloxy)phenyl)quinazolin-4-amine); N-(3-플루오로-4-(퀴놀린-8-일옥시)페닐)-6,7-bis(2-페톡시에톡시)퀴나졸린-4-아민 (N-(3-Fluoro-4-(quinolin-8-yloxy)phenyl)-6,7-bis(2-methoxyethoxy)quinazolin-4-amine); N-(3-클로로-4-(퀴놀린-8-일옥시)페닐)-6,7-bis(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-아민 (N-(3-Chloro-4-(quinolin-8-yloxy)phenyl)-6,7-bis(2-methoxyethoxy)quinazolin-4-amine); 6,7-Bis(2-메톡시에톡시)-N-(4-(퀴놀린-8-일옥시)페닐)퀴나졸린-4-아민 (6,7-Bis(2-methoxyethoxy)-N-(4-(quinolin-8-yloxy)phenyl)quinazolin-4-amine); N-(3,5-디메틸-4-(퀴놀린-8-일옥시)페닐)-6,7-bis(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-아민 (N-(3,5-Dimethyl-4-(quinolin-8-yloxy)phenyl)-6,7-bis(2-methoxyethoxy)quinazolin-4-amine); 및 N-(3-메톡시-4-(퀴놀린-8-일옥시)페닐)-6,7-bis(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-아민 (N-(3-Methoxy-4-(quinolin-8-yloxy)phenyl)-6,7-bis(2-methoxyethoxy)quinazolin-4-amine);으로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나 일 수 있다.
상기 화합물은 하기 화학식 1-2로 표시되는 화합물일 수 있다.
[화학식 1-2]
상기 화학식 1-2에서, R3은 수소 또는 -O-R5이고, R4는 수소, 메톡시, 2-메톡시에톡시(2-methoxyethoxy)로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나이고, 상기 R5는 (C1-C3)알킬-R6 및 으로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나이고, 상기 R6은 수소, 메톡시, 아세틸렌 (acetylene) 및 으로 이루어진 군에서 선택될 수 있다.
상기 화학식 1-2로 표시되는 화합물은 6,7-디메톡시-N-(3-메틸-4-((2-메틸퀴놀린-8-일)옥시)페닐)퀴나졸린-4-아민 (6,7-Dimethoxy-N-(3-methyl-4-((2-methylquinolin-8-yl)oxy)phenyl)quinazolin-4-amine); 7-메톡시-N-(3-메틸-4-((2-메틸퀴놀린-8-일)옥시)페닐)퀴나졸린-4-아민 (7-Methoxy-N-(3-methyl-4-((2-methylquinolin-8-yl)oxy)phenyl)quinazolin-4-amine); 7-메톡시-6-(2-메톡시에톡시)-N-(3-메틸-4-((2-메틸퀴놀린-8-일)옥시)페닐)퀴나졸린-4-아민 (7-Methoxy-6-(2-methoxyethoxy)-N-(3-methyl-4-((2-methylquinolin-8-yl)oxy)phenyl)quinazolin-4-amine); 6-(2-메톡시에톡시)-N-(3-메틸-4-((2-메틸퀴놀린-8-일)옥시)페닐)퀴나졸린-4-아민 (6-(2-Methoxyethoxy)-N-(3-methyl-4-((2-methylquinolin-8-yl)oxy)phenyl)quinazolin-4-amine); N-(3-메틸-4-((2-메틸퀴놀린-8-일)옥시)페닐)-6-(3-모르폴리노프로폭시)퀴나졸린-4-아민 (N-(3-Methyl-4-((2-methylquinolin-8-yl)oxy)phenyl)-6-(3-morpholinopropoxy)quinazolin-4-amine); N-(3-메틸-4-((2-메틸퀴놀린-8-일)옥시)페닐)-6-(프롭-2-인-1-일옥시)퀴나졸린-4-아민 (N-(3-Methyl-4-((2-methylquinolin-8-yl)oxy)phenyl)-6-(prop-2-yn-1-yloxy)quinazolin-4-amine); N-(3-메틸-4-((2-메틸퀴놀린-8-일)옥시)페닐)-6-(2-모르폴리노에톡시)퀴나졸린-4-아민 (N-(3-Methyl-4-((2-methylquinolin-8-yl)oxy)phenyl)-6-(2-morpholinoethoxy)quinazolin-4-amine); 및 6-((1-(4-플루오로벤질)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메톡시)-N-(3-메틸-4-((2-메틸퀴놀린-8-일)옥시)페닐)퀴나졸린-4-아민 (6-((1-(4-Fluorobenzyl)-1H-1,2,3-triazol-4-yl)methoxy)-N-(3-methyl-4-((2-methylquinolin-8-yl)oxy)phenyl)quinazolin-4-amine)으로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나일 수 있다.
상기 화합물은 하기 화학식 1-3으로 표시되는 화합물일 수 있다.
[화학식 1-3]
상기 화학식 1-3에서, R3'은 (C1-C4)알킬-R6, 에틸렌 (ethylene) 및 사이클로펜틸로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나이고, 상기 R6은 수소, 사이클로펜틸 및 클로로벤젠 (chlorobenznene)으로 이루어진 군에서 선택될 수 있다.
상기 화학식 1-3로 표시되는 화합물은 3-사이클로펜틸-N-(4-((3-메틸-4-((2-메틸퀴놀린-8-일)옥시)페닐)아미노)퀴나졸린-6-일)프로파나마이드 (3-Cyclopentyl-N-(4-((3-methyl-4-((2-methylquinolin-8-yl)oxy)phenyl)amino)quinazolin-6-yl)propanamide); 3-메틸-N-(4-((3-메틸-4-((2-메틸퀴놀린-8-일)옥시)페닐)아미노)퀴나졸린-6-일)부타나마이드 (3-Methyl-N-(4-((3-methyl-4-((2-methylquinolin-8-yl)oxy)phenyl)amino)quinazolin-6-yl)butanamide); 2-(4-클로로페닐)-N-(4-((3-메틸-4-((2-메틸퀴놀린-8-일)옥시)페닐)아미노)퀴나졸린-6-일)아세트아마이드 (2-(4-Chlorophenyl)-N-(4-((3-methyl-4-((2-methylquinolin-8-yl)oxy)phenyl)amino)quinazolin-6-yl)acetamide); N-(4-((3-메틸-4-((2-메틸퀴놀린-8-일)옥시)페닐)아미노)퀴나졸린-6-일)사이클로펜탄카르복사마이드 (N-(4-((3-Methyl-4-((2-methylquinolin-8-yl)oxy)phenyl)amino)quinazolin-6-yl)cyclopentanecarboxamide); N-(4-((3-메틸-4-((2-메틸퀴놀린-8-일)옥시)페닐)아미노)퀴나졸린-6-일)아크릴아마이드 (N-(4-((3-Methyl-4-((2-methylquinolin-8-yl)oxy)phenyl)amino)quinazolin-6-yl)acrylamide); 및 N-(4-((3-메틸-4-((2-메틸퀴놀린-8-일)옥시)페닐)아미노)퀴나졸린-6-일)프로피온아마이드 (N-(4-((3-Methyl-4-((2-methylquinolin-8-yl)oxy)phenyl)amino)quinazolin-6-yl)propionamide)로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나일 수 있다.
상기 화합물은 하기 화학식 1-4로 표시되는 화합물일 수 있다.
[화학식 1-4]
상기 화학식 1-4에서, R3''은 (C5-C6)사이클로알킬 또는 테트라하이드로피란 (tetrahydropyran)일 수 있다.
상기 화학식 1-4로 표시되는 화합물은 N 4-(3-메틸-4-((2-메틸퀴놀린-8-일)옥시)페닐)-N 6-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)퀴나졸린-4,6-디아민 (N 4-(3-Methyl-4-((2-methylquinolin-8-yl)oxy)phenyl)-N 6-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)quinazoline-4,6-diamine); N 6-사이클로헥실-N 4-(3-메틸-4-((2-메틸퀴놀린-8-일)옥시)페닐)퀴나졸린-4,6-디아민 (N 6-Cyclohexyl-N 4-(3-methyl-4-((2-methylquinolin-8-yl)oxy)phenyl)quinazoline-4,6-diamine); 및 N 6-사이클로펜틸-N 4-(3-메틸-4-((2-메틸퀴놀린-8-일)옥시)페닐)퀴나졸린-4,6-디아민 (N 6-Cyclopentyl-N 4-(3-methyl-4-((2-methylquinolin-8-yl)oxy)phenyl)quinazoline-4,6-diamine)으로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나일 수 있다.
상기 화합물은 하기 화학식 1-5로 표시되는 화합물일 수 있다.
[화학식 1-5]
상기 화학식 1-5에서, R3은 -C≡C-CH2R6 또는 -C≡N이고, 상기 R6은 메톡시 또는 하이드록시 (OH)일 수 있다.
상기 화학식 1-5로 표시되는 화합물은 3-(4-((3-메틸-4-((2-메틸퀴놀린-8-일)옥시)페닐)아미노)퀴나졸린-6-일)프롭-2-인-1-올 (3-(4-((3-Methyl-4-((2-methylquinolin-8-yl)oxy)phenyl)amino)quinazolin-6-yl)prop-2-yn-1-ol); 4-((3-메틸-4-((2-메틸퀴놀린-8-일)옥시)페닐)아미노)퀴나졸린-6-카르보나이트릴 (4-((3-Methyl-4-((2-methylquinolin-8-yl)oxy)phenyl)amino)quinazoline-6-carbonitrile); 및 6-(3-메톡시프롭-1-인-1-일)-N-(3-메틸-4-((2-메틸퀴놀린-8-일)옥시)페닐)퀴나졸린-4-아민 (6-(3-Methoxyprop-1-yn-1-yl)-N-(3-methyl-4-((2-methylquinolin-8-yl)oxy)phenyl)quinazolin-4-amine)으로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나일 수 있다.
상기 화합물은 하기 화학식 1-6으로 표시되는 화합물일 수 있다.
[화학식 1-6]
상기 화학식 1-6에서, R3은 -L-R5이고, 상기 L은 O, CONH, NH, , 및 으로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나이고, 상기 R5는 (C2-C4)알킬-R6, 에틸렌 (ethylene), , , 및 으로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나이고, 상기 R6은 메톡시 또는 일 수 있다.
상기 화학식 1-6으로 표시되는 화합물은 6-(2-메톡시에톡시)-N-(3-메틸-4-(퀴놀린-8-일옥시)페닐)퀴나졸린-4-아민 (6-(2-Methoxyethoxy)-N-(3-methyl-4-(quinolin-8-yloxy)phenyl)quinazolin-4-amine); N-(3-메틸-4-(퀴놀린-8-일옥시)페닐)-6-(2-모르폴리노에톡시)퀴나졸린-4-아민 (N-(3-Methyl-4-(quinolin-8-yloxy)phenyl)-6-(2-morpholinoethoxy)quinazolin-4-amine); N-(3-메틸-4-(퀴놀린-8-일옥시)페닐)-6-(3-모르폴리노프로폭시)퀴나졸린-4-아민 (N-(3-Methyl-4-(quinolin-8-yloxy)phenyl)-6-(3-morpholinopropoxy)quinazolin-4-amine); N-(3-메틸-4-(퀴놀린-8-일옥시)페닐)-6-(4-모르폴리노부톡시)퀴나졸린-4-아민 (N-(3-Methyl-4-(quinolin-8-yloxy)phenyl)-6-(4-morpholinobutoxy)quinazolin-4-amine); N-(4-((3-메틸-4-(퀴놀린-8-일옥시)페닐)아미노)퀴나졸린-6-yl)아크릴아마이드 (N-(4-((3-Methyl-4-(quinolin-8-yloxy)phenyl)amino)quinazolin-6-yl)acrylamide); N 6-(4,4-디메틸-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)-N 4-(3-메틸-4-(퀴놀린-8-일옥시)페닐)퀴나졸린-4,6-디아민 (N 6-(4,4-Dimethyl-4,5-dihydrooxazol-2-yl)-N 4-(3-methyl-4-(quinolin-8-yloxy)phenyl)quinazoline-4,6-diamine); N-(3-메틸-4-(퀴놀린-8-일옥시)페닐)-6-(5-(((2-(메틸술포닐)에틸)아미노)메틸)퓨란-2-일)퀴나졸린-4-아민 (N-(3-Methyl-4-(quinolin-8-yloxy)phenyl)-6-(5-(((2-(methylsulfonyl)ethyl)amino)methyl)furan-2-yl)quinazolin-4-amine); N-(3-메틸-4-(퀴놀린-8-일옥시)페닐)-6-(5-(모르폴리노메틸)퓨란-2-일)퀴나졸린-4-아민 (N-(3-Methyl-4-(quinolin-8-yloxy)phenyl)-6-(5-(morpholinomethyl)furan-2-yl)quinazolin-4-amine); N-(3-메틸-4-(퀴놀린-8-일옥시)페닐)-6-(1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)퀴나졸린-4-아민 (N-(3-Methyl-4-(quinolin-8-yloxy)phenyl)-6-(1-(piperidin-4-yl)-1H-pyrazol-4-yl)quinazolin-4-amine); 및 1-(4-(4-((3-메틸-4-(퀴놀린-8-일옥시)페닐)아미노)퀴나졸린-6-일)-5,6-디하이드로피리딘-1(2H)-yl)프롭-2-엔-1-온 (1-(4-(4-((3-Methyl-4-(quinolin-8-yloxy)phenyl)amino)quinazolin-6-yl)-5,6-dihydropyridin-1(2H)-yl)prop-2-en-1-one)으로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나일 수 있다.
상기 화합물은 하기 화학식 1-7으로 표시되는 화합물일 수 있다.
[화학식 1-7]
상기 화학식 1-7에서, Ar은 치환 또는 비치환된 퀴놀린 (quinoline) 또는 아이소퀴놀린 (isoquinoline)인 헤테로아릴이고, 상기 치환된 헤테로아릴은 1개의 수소가 메틸로 치환된 것이고, R2는 메틸 또는 염소 (Cl)이고, R3은 -L-R5이고, 상기 L은 O, C≡C 및 으로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나이고, 상기 R5는 수소 또는 (C1-C2)알킬-R6이고, 상기 R6은 또는 플루오린 (F)일 수 있다.
상기 화학식 1-7으로 표시되는 화합물은 N-(3-메틸-4-((2-메틸퀴놀린-8-일)옥시)페닐)-6-(2-모르폴리노에톡시)퀴나졸린-4-아민 (N-(3-Methyl-4-((2-methylquinolin-8-yl)oxy)phenyl)-6-(2-morpholinoethoxy)quinazolin-4-amine); N-(3-메틸-4-(퀴놀린-8-일옥시)페닐)-6-(2-모르폴리노에톡시)퀴나졸린-4-아민 (N-(3-Methyl-4-(quinolin-8-yloxy)phenyl)-6-(2-morpholinoethoxy)quinazolin-4-amine); N-(4-(아이소퀴놀린-8-일옥시)-3-메틸페닐)-6-(2-모르폴리노에톡시)퀴나졸린-4-아민 (N-(4-(Isoquinolin-8-yloxy)-3-methylphenyl)-6-(2-morpholinoethoxy)quinazolin-4-amine); N-(3-클로로-4-(아이소퀴놀린-8-일옥시)페닐)-6-(2-모르폴리노에톡시)퀴나졸린-4-아민 (N-(3-Chloro-4-(isoquinolin-8-yloxy)phenyl)-6-(2-morpholinoethoxy)quinazolin-4-amine); N-(4-(아이소퀴놀린-5-일옥시)-3-메틸페닐)-6-(2-모르폴리노에톡시)퀴나졸린-4-아민 (N-(4-(Isoquinolin-5-yloxy)-3-methylphenyl)-6-(2-morpholinoethoxy)quinazolin-4-amine); N-(3-메틸-4-(퀴놀린-5-일옥시)페닐)-6-(2-모르폴리노에톡시)퀴나졸린-4-아민 (N-(3-Methyl-4-(quinolin-5-yloxy)phenyl)-6-(2-morpholinoethoxy)quinazolin-4-amine); 6-에티닐-N-(3-메틸-4-((2-메틸퀴놀린-8-일)옥시)페닐)퀴나졸린-4-아민 (6-Ethynyl-N-(3-methyl-4-((2-methylquinolin-8-yl)oxy)phenyl)quinazolin-4-amine); 6-에티닐-N-(3-메틸-4-(퀴놀린-8-일옥시)페닐)퀴나졸린-4-아민 (6-Ethynyl-N-(3-methyl-4-(quinolin-8-yloxy)phenyl)quinazolin-4-amine); 6-에티닐-N-(4-(아이소퀴놀린-8-일옥시)-3-메틸페닐)퀴나졸린-4-아민 (6-Ethynyl-N-(4-(isoquinolin-8-yloxy)-3-methylphenyl)quinazolin-4-amine); 6-에티닐-N-(3-메틸-4-(퀴놀린-5-일옥시)페닐)퀴나졸린-4-아민 (6-Ethynyl-N-(3-methyl-4-(quinolin-5-yloxy)phenyl)quinazolin-4-amine); 6-(1-(4-플루오로벤질)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-N-(3-메틸-4-((2-메틸퀴놀린-8-일)옥시)페닐)퀴나졸린-4-아민 (6-(1-(4-Fluorobenzyl)-1H-1,2,3-triazol-4-yl)-N-(3-methyl-4-((2-methylquinolin-8-yl)oxy)phenyl)quinazolin-4-amine); 6-(1-(4-플루오로벤질)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-N-(3-메틸-4-(퀴놀린-8-일옥시)페닐)퀴나졸린-4-아민 (6-(1-(4-Fluorobenzyl)-1H-1,2,3-triazol-4-yl)-N-(3-methyl-4-(quinolin-8-yloxy)phenyl)quinazolin-4-amine); 6-(1-(4-플루오로벤질)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-N-(4-(아이소퀴놀린-8-일옥시)-3-메틸페닐)퀴나졸린-4-아민 (6-(1-(4-Fluorobenzyl)-1H-1,2,3-triazol-4-yl)-N-(4-(isoquinolin-8-yloxy)-3-methylphenyl)quinazolin-4-amine); 및 N-(3-클로로-4-(아이소퀴놀린-8-일옥시)페닐)-6-(1-(4-플루오로벤질)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)퀴나졸린-4-아민 (N-(3-Chloro-4-(isoquinolin-8-yloxy)phenyl)-6-(1-(4-fluorobenzyl)-1H-1,2,3-triazol-4-yl)quinazolin-4-amine)으로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나일 수 있다.
상기 화합물은 하기 화학식 1-8로 표시되는 화합물일 수 있다.
[화학식 1-8]
상기 화학식 1-8에서, R2는 메틸 또는 염소 (Cl)이고, R3'''은 , , , 및 으로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나일 수 있다.
상기 화학식 1-8로 표시되는 화합물은 N-(4-(아이소퀴놀린-8-일옥시)-3-메틸페닐)-6-(3-모르폴리노프롭-1-인-1-일)퀴나졸린-4-아민 (N-(4-(Isoquinolin-8-yloxy)-3-methylphenyl)-6-(3-morpholinoprop-1-yn-1-yl)quinazolin-4-amine); N-(4-(아이소퀴놀린-8-일옥시)-3-메틸페닐)-6-(3-(피페리딘-1-일)프롭-1-인-1-일)퀴나졸린-4-아민 (N-(4-(Isoquinolin-8-yloxy)-3-methylphenyl)-6-(3-(piperidin-1-yl)prop-1-yn-1-yl)quinazolin-4-amine); N-(4-(아이소퀴놀린-8-일옥시)-3-메틸페닐)-6-(3-(피롤리딘-1-일)프롭-1-인-1-일)퀴나졸린-4-아민 (N-(4-(Isoquinolin-8-yloxy)-3-methylphenyl)-6-(3-(pyrrolidin-1-yl)prop-1-yn-1-yl)quinazolin-4-amine); N-(3-클로로-4-(아이소퀴놀린-8-일옥시)페닐)-6-(3-모르폴리노프롭-1-인-1-일)퀴나졸린-4-아민 (N-(3-Chloro-4-(isoquinolin-8-yloxy)phenyl)-6-(3-morpholinoprop-1-yn-1-yl)quinazolin-4-amine); 1-(4-(3-(4-((4-(아이소퀴놀린-8-일옥시)-3-메틸페닐)아미노)퀴나졸린-6-일)프롭-2-인-1-일)피페라진-1-일)에탄온 (1-(4-(3-(4-((4-(Isoquinolin-8-yloxy)-3-methylphenyl)amino)quinazolin-6-yl)prop-2-yn-1-yl)piperazin-1-yl)ethanone); 및 1-(3-(4-((4-(아이소퀴놀린-8-일옥시)-3-메틸페닐)아미노)퀴나졸린-6-일)프롭-2-인-1-일)피롤리딘-2-온 (1-(3-(4-((4-(Isoquinolin-8-yloxy)-3-methylphenyl)amino)quinazolin-6-yl)prop-2-yn-1-yl)pyrrolidin-2-one)으로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나일 수 있다.
상기 화합물은 하기 화학식 1-9로 표시되는 화합물일 수 있다.
[화학식 1-9]
상기 화학식 1-9에서, R2는 메틸 또는 염소 (Cl)이고, R3은 -L-R5이고, 상기 L은 C=C, 및 으로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나이고, 상기 R5는 (C1-C3)알킬-R6, , 및 으로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나이고, 상기 R6은 하이드록시 (OH), 및 플루오로벤젠 (fluorobenznene)으로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나일 수 있다.
상기 화학식 1-9로 표시되는 화합물은 N-(3-클로로-4-(아이소퀴놀린-8-일옥시)페닐)-6-(1-(4-플루오로벤질)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)퀴나졸린-4-아민 (N-(3-Chloro-4-(isoquinolin-8-yloxy)phenyl)-6-(1-(4-fluorobenzyl)-1H-1,2,3-triazol-4-yl)quinazolin-4-amine); N-(3-클로로-4-(아이소퀴놀린-8-일옥시)페닐)-6-(1-(3-모르폴리노프로필)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)퀴나졸린-4-아민 (N-(3-Chloro-4-(isoquinolin-8-yloxy)phenyl)-6-(1-(3-morpholinopropyl)-1H-1,2,3-triazol-4-yl)quinazolin-4-amine); 3-(4-(4-((3-클로로-4-(아이소퀴놀린-8-일옥시)페닐)아미노)퀴나졸린-6-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)프로판-1-올 (3-(4-(4-((3-Chloro-4-(isoquinolin-8-yloxy)phenyl)amino)quinazolin-6-yl)-1H-1,2,3-triazol-1-yl)propan-1-ol); N-(3-클로로-4-(아이소퀴놀린-8-일옥시)페닐)-6-(1-(2-모르폴리노에틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)퀴나졸린-4-아민 (N-(3-Chloro-4-(isoquinolin-8-yloxy)phenyl)-6-(1-(2-morpholinoethyl)-1H-1,2,3-triazol-4-yl)quinazolin-4-amine); N-(3-클로로-4-(아이소퀴놀린-8-일옥시)페닐)-6-(5-(((2-(메틸술포닐)에틸)아미노)메틸)퓨란-2-일)퀴나졸린-4-아민 (N-(3-Chloro-4-(isoquinolin-8-yloxy)phenyl)-6-(5-(((2-(methylsulfonyl)ethyl)amino)methyl)furan-2-yl)quinazolin-4-amine); N-(3-클로로-4-(아이소퀴놀린-8-일옥시)페닐)-6-(5-(모르폴리노메틸)퓨란-2-일)퀴나졸린-4-아민 (N-(3-Chloro-4-(isoquinolin-8-yloxy)phenyl)-6-(5-(morpholinomethyl)furan-2-yl)quinazolin-4-amine); (E)-N-(3-클로로-4-(아이소퀴놀린-8-일옥시)페닐)-6-(3-모르폴리노프롭-1-엔-1-일)퀴나졸린-4-아민 ((E)-N-(3-Chloro-4-(isoquinolin-8-yloxy)phenyl)-6-(3-morpholinoprop-1-en-1-yl)quinazolin-4-amine); (E)-N-(3-(4-((3-클로로-4-(아이소퀴놀린-8-일옥시)페닐)아미노)퀴나졸린-6-일)알릴)-2-메톡시아세트아마이드 ((E)-N-(3-(4-((3-Chloro-4-(isoquinolin-8-yloxy)phenyl)amino)quinazolin-6-yl)allyl)-2-methoxyacetamide); N-(4-(아이소퀴놀린-8-일옥시)-3-메틸페닐)-6-(5-(((2-(메틸술포닐)에틸)아미노)메틸)퓨란-2-일)퀴나졸린-4-아민 (N-(4-(Isoquinolin-8-yloxy)-3-methylphenyl)-6-(5-(((2-(methylsulfonyl)ethyl)amino)methyl)furan-2-yl)quinazolin-4-amine); 및 N-(3-클로로-4-(아이소퀴놀린-8-일옥시)페닐)-6-(1-(2-((2-(메틸술포닐)에틸)아미노)에틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)퀴나졸린-4-아민으로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나일 수 있다.
또한, 본 발명은 상기 화학식 1의 헤테로아릴 유도체 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 이의 용매화물 또는 이의 입체이성질체에서 선택된 화합물을 유효성분으로 포함하는 암 질환 치료 또는 예방용 약학 조성물를 제공한다.
상기 암 질환은 HER2 과발현에 의해 발병하는 암 질환일 수 있고, 유방암, 급성 골수성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 급성 림프구성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병, 난소암, 자궁암, 췌장암, 폐암, 비소포성폐암, 간암, 위암, 대장암, 피부암, 방광암, 갑상선암, 뇌암 및 전립선암으로 이루어진 군에서 선택될 수 있다.
상기 유방암은 바람직하게는 삼중음성유방암 또는 뇌전이성유방암일 수 있다.
상기 약학 조성물은 HER2 발현을 억제 할 수 있다.
본 발명의 다른 구체예에서, 약학 조성물은 약학 조성물의 제조에 통상적으로 사용하는 적절한 담체, 부형제, 붕해제, 감미제, 피복제, 팽창제, 윤활제, 활택제, 향미제, 항산화제, 완충액, 정균제, 희석제, 분산제, 계면활성제, 결합제 및 윤활제로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 첨가제를 추가로 포함할 수 있다.
구체적으로 담체, 부형제 및 희석제는 락토즈, 덱스트로즈, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로즈, 메틸 셀룰로즈, 미정질 셀룰로스, 폴리비닐 피롤리돈, 물, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 광물유를 사용할 수 있으며, 경구투여를 위한 고형제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함되며, 이러한 고형제제는 상기 조성물에 적어도 하나 이상의 부형제, 예를 들면, 전분, 칼슘카보네이트, 수크로스 또는 락토오스, 젤라틴 등을 섞어 조제할 수 있다. 또한 단순한 부형제 이외에 마그네슘 스티레이트, 탈크 같은 윤활제들도 사용할 수 있다. 경구를 위한 액상제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 있으며 흔히 사용되는 단순 희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다. 비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조제제, 좌제 등이 포함된다. 비수성용제, 현탁제로는 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 올리브오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기재로는 위텝솔 (witepsol), 마크로골, 트윈 (tween) 61, 카카오지, 라우린지, 글리세로제라틴 등이 사용될 수 있다.
본 발명의 일실시예에 따르면, 상기 약학 조성물은 정맥내, 동맥내, 복강내, 근육내, 동맥내, 복강내, 흉골내, 경피, 비측내, 흡입, 국소, 직장, 경구, 안구내 또는 피내 경로를 통해 통상적인 방식으로 대상체로 투여할 수 있다.
본 발명에 따른 유효성분의 투여량은 대상체의 상태 및 체중, 질환의 종류 및 정도, 약물 형태, 투여경로 및 기간에 따라 달라질 수 있으며 당업자에 의해 적절하게 선택될 수 있고, 1일 투여량이 0.01 mg/kg 내지 200 mg/kg, 바람직하게는 0.1 mg/kg 내지 200 mg/kg, 보다 바람직하게는 0.1 mg/kg 내지 100 mg/kg 일 수 있다. 투여는 하루에 한번 투여할 수도 있고 수회로 나누어 투여할 수도 있으며, 이에 의해 본 발명의 범위가 제한되는 것은 아니다.
또한, 본 발명은 상기 화학식 1의 헤테로아릴 유도체 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 이의 용매화물 또는 이의 입체이성질체에서 선택된 화합물을 유효성분으로 포함하는 암 질환 개선 또는 예방용 건강기능식품 조성물을 제공한다.
상기 건강기능식품은 여러 가지 영양제, 비타민, 광물 (전해질), 합성 풍미제 및 천연 풍미제 등의 풍미제, 착색제 및 중진제 (치즈, 초콜릿 등), 펙트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알코올, 탄산음료에 사용되는 탄산화제 등을 함유할 수 있다.
그밖에 천연 과일 주스, 합성 과일 주스 및 야채 음료의 제조를 위한 과육을 함유할 수 있다. 이러한 성분은 독립적으로 또는 조합하여 사용할 수 있다. 또한, 건강기능식품 조성물은 육류, 소세지, 빵, 초콜릿, 캔디류, 스넥류, 과자류, 피자, 라면, 껌류, 아이스크림류, 스프, 음료수, 차, 기능수, 드링크제, 알코올 및 비타민 복합제 중 어느 하나의 형태일 수 있다.
또한, 상기 건강기능식품은 식품첨가물을 추가로 포함할 수 있으며, "식품첨가물"로서의 적합 여부는 다른 규정이 없는 한 식품의약품안전청에 승인된 식품첨가물공전의 총칙 및 일반 시험법 등에 따라 해당 품목에 관한 규격 및 기준에 의하여 판정한다.
상기 "식품첨가물공전"에 수재된 품목으로 예를 들어, 케톤류, 글리신, 구연산칼륨, 니코틴산, 계피산 등의 화학적 합성품, 감색소, 감초추출물, 결정셀룰로오스, 고랭색소, 구아검 등의 천연첨가물, L-글루타민산나트륨 제제, 면류 첨가 알칼리제, 보존료제제, 타르색소 제제 등의 혼합 제제류 등을 들 수 있다.
이때, 건강기능식품을 제조하는 과정에서 식품에 첨가되는 유효성분은 필요에 따라 그 함량을 적절히 가감할 수 있으며, 바람직하게는 식품 100 중량부에 1 중량부 내지 90 중량부 포함되도록 첨가될 수 있다.
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 실시예 등을 들어 상세하게 설명하기로 한다. 다만 하기의 실시예 등은 본 발명의 내용을 예시하는 것일 뿐 본 발명의 범위가 하기 실시예 등에 한정되는 것은 아니다. 본 발명의 실시예 등은 당업계에서 평균적인 지식을 가진 자에게 본 발명을 보다 완전하게 설명하기 위해 제공되는 것이다.
[합성예 1] 합성된 헤테로아릴 유도체
(1) 일반적인 정보
특별한 언급이 없는 한 모든 시약 및 용매는 Alfa Aesar, Combi Blocks, Fisher Scientific, J.T. Baker, Samchun Pure Chemical, Sigma Aldrich, 및 TCI 중 어느 한 곳에서 구매하여 추가 정제 없이 사용했다. 반응은 Merck TLC 실리카 겔 60 F254 250 μm 판을 사용하여 TLC (thin-layer chromatography)를 통해 모니터링하였다. 플래시 컬럼 크로마토그래피 (Flash column chromatography)는 ZEOprep 60 실리카 겔 (Zeochem, 40-63 μm)과 미리 포장된 실리카 겔 플래시 컬럼 카트리지 (Welux™)가 장착된 CombiFlash 시스템(Teledyn ISCO)을 사용하여 수행하였다. 내부표준으로 TMS(tetramethylsilane)을 사용하여 600 MHz NMR 분광계 (JEOL)를 사용하여 1H 및 13C NMR 스펙트럼을 얻었다. 화학적 변화는 TMS 다운필드의 ppm (δ) 단위로 보고되며, 결합 상수 (J)는 헤르츠 (Hz) 단위로 보고되었다. 분할 패턴은 s (singlet); d(doublet); t (triplet); q (quartquarter); p (pentet); dd (doublet of doublets); dt (doublet of triplets); td (triplet of doublet); m (multiplet); 및 br (broad signal)로 보고되었다. HRMS (HRMSHigh-resolution mass spectrometry)은 Ultimate 3000 LC 시스템 (Dionex)과 결합된 Q-Exactive MS (Thermo Scientific)를 사용하여 수행되었다. 분리를 위해 ThermoScientific Hypersil GOLD C18 컬럼 (2.1 mm x 50 mm, 1.9 μm)이 사용되었다.
(
2)2
-
메틸
-5-(2-
메틸
-4-
나이트로페녹시
)피리딘 (2-Methyl-5-(2-methyl-4-nitrophenoxy)pyridine; 이하 화합물 3a라함)
2-플루오로-5-나이트로톨루엔 (2-fluoro-5-nitrotoluene)과 6-메틸피리딘-3-올 (6-methylpyridin-3-ol)을 출발물질로 80 ℃에서 4시간 동안 사용하여 하기 일반적인 과정 A로 제조하였다. (수율: 64%) 1H-NMR (600 MHz, CDCl3)δ 8.32 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.99 (dd, J = 9.0, 2.8 Hz, 1H), 7.30-7.28 (m, 1H), 7.23 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 2.59 (s, 3H), 2.43 (s, 3H); 13C-NMR(150MHz,CDCl3)δ 160.9, 155.1, 149.8, 143.0, 141.5, 129.5, 127.7, 127.0, 124.2, 123.3, 115.4, 23.8, 16.4; HRMS (ESI): m/z calcd for C13H13N2O3[M+H]+245.0921,found245.0929.
(
3)2
-
메틸
-5-(4-
나이트로페녹시
)피리딘 (2-Methyl-5-(4-nitrophenoxy)pyridine; 이하, 화합물 3b라함)
1-플루오로-4-나이트로벤젠 (2-fluoro-5-nitrobenzene)과 6-메틸피리딘-3-올 (6-methylpyridin-3-ol)을 출발물질로 100 ℃에서 20분 동안 사용하여 하기 일반적인 과정 A로 제조하였다. (수율: 95%) 1H-NMR (600 MHz, CDCl3)δ 8.36 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.20 (dd, J = 7.1, 2.2 Hz, 2H), 7.38-7.36 (m, 1H), 7.26 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.04 (dd, J = 7.1, 2.2 Hz, 2H), 2.60 (s, 3H); 13C-NMR(150MHz,CDCl3)δ 162.6, 155.3, 148.9, 142.7, 141.7, 128.1, 125.7, 124.0, 116.6, 23.5; HRMS (ESI): m/z calcd for C12H11N2O3[M+H]+231.0764,found231.0769.
(
4)2
-
메틸
-5-(3-
나이트로페녹시
)피리딘 (2-Methyl-5-(3-nitrophenoxy)pyridine; 이하, 화합물 3c라함)
1-플루오로-3-나이트로벤젠 (2-fluoro-5-nitrobenzene)과 6-메틸피리딘-3-올 (6-methylpyridin-3-ol)을 출발물질로 160 ℃에서 30분 동안 사용하여 하기 일반적인 과정 A로 제조하였다. (수율: 37%) 1H-NMR (600 MHz, CDCl3)δ 8.34 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.96 (ddd, J = 8.2, 2.1, 0.9 Hz, 1H), 7.77 (t, J = 2.3 Hz, 1H), 7.51 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 7.34-7.30 (m, 2H), 7.22 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 2.59 (s, 3H); 13C-NMR(150MHz,CDCl3)δ 158.1, 154.9, 149.7, 149.2, 141.3, 130.5, 127.6, 124.1, 123.6, 117.9, 112.3, 23.7; HRMS (ESI): m/z calcd for C12H11N2O3[M+H]+231.0764,found231.0768.
(
5)2
-
메틸
-8-(2-
메틸
-4-
나이트로페녹시
)퀴놀린 (2-Methyl-8-(2-methyl-4-nitrophenoxy)quinoline; 이하, 화합물 3d라함)
2-플루오로-5-나이트로톨루엔 (2-fluoro-5-nitrotoluene)과 8-하이드록시-2-메틸퀴놀린 (8-hydroxy-2-methylquinoline)을 출발물질로 100 ℃에서 20분 동안 사용하여 하기 일반적인 과정 A로 제조하였다. (수율: 68%) 1H-NMR (600 MHz, CDCl3)δ 8.18 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.92 (dd, J = 9.0, 2.7 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.42 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 2.65 (s, 3H), 2.52 (s, 3H); 13C-NMR(150MHz,CDCl3)δ 162.2, 159.5, 151.3, 142.8, 140.5, 136.1, 129.9, 128.4, 126.7, 125.6, 124.3, 123.0, 118.4, 117.3, 25.7, 16.7; HRMS (ESI): m/z calcd for C17H15N2O3[M+H]+295.1077,found295.1083.
(
6)5
-(2,6-디메틸-4-
나이트로페녹시
)-2-
메틸피리딘
(5-(2,6-
Dimethyl
-4-nitrophenoxy)-2-methylpyridine; 이하, 화합물 3e라함)
2-플루오로-1,3-디메틸-5-나이트로벤젠 (2-fluoro-1,3-dimethyl-5-nitrobenzene)과 6-메틸피리딘-3-올 (6-methylpyridin-3-ol)을 출발물질로 120 ℃에서 30분 동안 사용하여 하기 일반적인 과정 A로 제조하였다. (수율: 82%) 1H-NMR (600 MHz, CDCl3)δ 8.13 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 8.02 (s, 2H), 7.07 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.89 (dd, J = 8.5, 3.0 Hz, 1H), 2.52 (s, 3H), 2.22 (s, 6H); 13C-NMR(150MHz,CDCl3)δ 155.7, 152.3, 151.2, 144.8, 136.8, 133.0, 124.5, 123.7, 121.7, 23.4, 16.6; HRMS (ESI): m/z calcd for C14H15N2O3[M+H]+259.1077,found259.1078.
(
7)8
-(2-
메틸
-4-
나이트로페녹시
)퀴놀린 (8-(2-Methyl-4-nitrophenoxy)quinoline; 이하, 화합물 3f라함)
2-플루오로-5-나이트로톨루엔 (2-fluoro-5-nitrotoluene)과 8-하이드록시퀴놀린 (8-hydroxyquinoline)을 출발물질로 130 ℃에서 30분 동안 사용하여 하기 일반적인 과정 A로 제조하였다. (수율: 44%) 1H-NMR (600 MHz, CDCl3)δ 8.92 (dd, J = 4.1, 1.5 Hz, 1H), 8.23 (dd, J = 8.3, 1.6 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.94 (dd, J = 9.0, 2.6 Hz, 1H), 7.70 (dd, J = 8.3, 0.9 Hz, 1H), 7.52 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.48 (q, J = 4.1 Hz, 1H), 7.23 (dd, J = 7.6, 1.0 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 2.53 (s, 3H); 13C-NMR(150MHz,CDCl3)δ 161.7, 151.7, 150.6, 142.9, 141.0, 136.2, 130.0, 129.8, 126.8, 126.6, 124.5, 123.1, 122.1, 118.3, 117.0, 16.6; HRMS (ESI): m/z calcd for C16H13N2O3[M+H]+281.0921,found281.0924.
(
8)3
-(2-
메틸
-4-
나이트로페녹시
)퀴놀린 (3-(2-Methyl-4-nitrophenoxy)quinoline; 이하, 화합물 3g라함)
2-플루오로-5-나이트로톨루엔 (2-fluoro-5-nitrotoluene)과 3-하이드록시퀴놀린 (3-hydroxyquinoline)을 출발물질로 120 ℃에서 30분 동안 사용하여 하기 일반적인 과정 A로 제조하였다. (수율: 90%) 1H-NMR (600 MHz, CDCl3)δ 8.80 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.04 (dd, J = 9.0, 2.8 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.72-7.69 (m, 1H), 7.64 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.59 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 2.46 (s, 3H); 13C-NMR(150MHz,CDCl3)δ 160.2, 149.1, 145.5, 145.0, 143.5, 130.2, 129.5, 128.8, 128.4, 127.7, 127.2, 127.1, 123.3, 122.2, 116.8, 16.4; HRMS (ESI): m/z calcd for C16H13N2O3[M+H]+281.0921,found281.0922.
(
9)8
-(2-
플루오로
-4-
나이트로페녹시
)퀴놀린 (8-(2-
Fluoro
-4-nitrophenoxy)quinoline; 이하, 화합물 3h라함)
1,2-디플루오로-4-나이트로벤젠 (1,2-difluoro-4-nitrobenzene)과 8-하이드록시퀴놀린 (8-hydroxyquinoline)을 출발물질로 130 ℃에서 30분 동안 사용하여 하기 일반적인 과정 A로 제조하였다. (수율: 75%) 1H-NMR (600 MHz, CDCl3)δ 8.84 (s, 1H), 8.21 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.54 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.45-7.40 (m, 2H), 6.81 (t, J = 8.3 Hz, 1H); 13C-NMR(150MHz,CDCl3)δ 152.2, 151.8, 151.7, 150.5, 150.2, 149.9, 142.0, 142.0, 140.2, 135.8, 129.6, 126.2, 125.2, 121.8, 120.1, 118.8, 117.9, 112.7, 112.5; HRMS (ESI): m/z calcd for C15H10FN2O3[M+H]+285.067,found285.0671.
(
10)8
-(2-
클로로
-4-
나이트로페녹시
)퀴놀린 (8-(2-
Chloro
-4-nitrophenoxy)quinoline; 이하, 화합물 3i라함)
3-클로로-4-플루오로나이트로벤젠 (3-chloro-4-fluoronitrobenzene)과 8-하이드록시퀴놀린 (8-hydroxyquinoline)을 출발물질로 130 ℃에서 30분 동안 사용하여 하기 일반적인 과정 A로 제조하였다. (수율: 83%) 1H-NMR (600 MHz, CDCl3)δ 8.81 (dd, J = 4.1, 1.5 Hz, 1H), 8.31 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.21 (dd, J = 8.3, 1.5 Hz, 1H), 7.90 (dd, J = 9.1, 2.7 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.54 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.44-7.42 (m, 2H), 6.66 (d, J = 9.1 Hz, 1H); 13C-NMR(150MHz,CDCl3)δ 159.4, 150.2, 149.6, 141.9, 140.2, 135.8, 129.6, 126.2, 125.8, 125.5, 123.5, 123.0, 121.7, 119.6, 116.5; HRMS (ESI): m/z calcd for C15H10ClN2O3[M+H]+301.0375,found301.0375.
(
11)8
-(4-
나이트로페녹시
)퀴놀린 (8-(4-
Nitrophenoxy
)
quinoline
; 이하, 화합물 3j라함)
1-플루오로-4-나이트로벤젠 (1-fluoro-4-nitrobenzene)과 8-하이드록시퀴놀린 (8-hydroxyquinoline)을 출발물질로 100 ℃에서 30분 동안 사용하여 하기 일반적인 과정 A로 제조하였다. (수율: 75%) 1H-NMR (600 MHz, CDCl3)δ 8.88 (dd, J = 4.1, 1.6 Hz, 1H), 8.24 (dd, J = 8.3, 1.6 Hz, 1H), 8.18-8.15 (m, 2H), 7.76 (dd, J = 8.3, 1.0 Hz, 1H), 7.58-7.55 (m, 1H), 7.47 (dd, J = 4.2 Hz, 4.2 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 7.6, 1.1 Hz, 1H), 7.04-7.02 (m, 2H); 13C-NMR(150MHz,CDCl3)δ 163.8, 150.5, 150.3, 142.4, 141.0, 136.1, 129.9, 126.5, 125.6, 125.3, 121.9, 119.9, 116.9; HRMS (ESI): m/z calcd for C15H11N2O3[M+H]+267.0764,found267.0766.
(
12)8
-(2,6-디메틸-4-
나이트로페녹시
)퀴놀린 (8-(2,6-
Dimethyl
-4-nitrophenoxy)quinoline; 이하, 화합물 3k라함)
2-플루오로-1,3-디메틸-5-나이트로벤젠 (2-fluoro-1,3-dimethyl-5-nitrobenzene)과 8-하이드록시퀴놀린 (8-hydroxyquinoline)을 출발물질로 150 ℃에서 30분 동안 사용하여 하기 일반적인 과정 A로 제조하였다. (수율: 75%) 1H-NMR (600 MHz, CDCl3)δ 9.06 (dd, J = 4.2, 1.6 Hz, 1H), 8.23 (dd, J = 8.3, 1.6 Hz, 1H), 8.07 (s, 2H), 7.55-7.52 (m, 2H), 7.33 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.54 (dd, J = 7.7, 0.8 Hz, 1H), 2.27 (s, 6H); 13C-NMR(150MHz,CDCl3)δ 156.9, 152.4, 150.1, 144.8, 139.4, 136.1, 133.3, 129.9, 126.4, 124.5, 122.2, 121.7, 110.2, 16.5; HRMS (ESI): m/z calcd for C17H15N2O3[M+H]+295.1077,found295.1079.
(
13)8
-(2-
메톡시
-4-
나이트로페녹시
)퀴놀린 (8-(2-
Methoxy
-4-nitrophenoxy)quinoline; 이하, 화합물 3l이라함)
2-플루오로-5-나이트로아니솔 (2-fluoro-5-nitroanisole)과 8-하이드록시퀴놀린 (8-hydroxyquinoline)을 출발물질로 100 ℃에서 30분 동안 사용하여 하기 일반적인 과정 A로 제조하였다. (수율: 77%) 1H-NMR (600 MHz, CDCl3)δ 8.93 (dd, J = 4.1, 1.6 Hz, 1H), 8.22 (dd, J = 8.3, 1.6 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.78-7.76 (m, 1H), 7.69 (dd, J = 8.3, 0.9 Hz, 1H), 7.51 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.47 (q, J = 4.2 Hz, 1H), 7.25 (dd, J = 7.6, 1.0 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 3.99 (s, 3H); 13C-NMR(150MHz,CDCl3)δ 152.7, 151.5, 150.6, 150.3, 143.6, 140.8, 136.2, 130.0, 126.6, 124.5, 122.1, 117.7, 117.7, 117.2, 107.9, 56.5; HRMS (ESI): m/z calcd for C16H13N2O4[M+H]+297.087,found297.0871.
(
14)8
-(4-니트로-2-(
트리플루오로메틸
)
페녹시
)퀴놀린 (8-(4-Nitro-2-(trifluoromethyl)phenoxy)quinoline; 이하, 화합물 3m이라함)
2-플루오로-5-나이트로벤조트리플루오라이드 (2-fluoro-5-nitrobenzotrifluoride)과 8-하이드록시퀴놀린 (8-hydroxyquinoline)을 출발물질로 110 ℃에서 60분 동안 사용하여 하기 일반적인 과정 A로 제조하였다. (수율: 68%) 1H-NMR (600 MHz, CDCl3)δ 8.84 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.63 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.25 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.17 (dd, J = 9.2, 2.6 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.60 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.47 (q, J = 4.2 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 9.2 Hz, 1H); 13C-NMR(150MHz,CDCl3)δ 161.9, 150.9, 149.6, 141.5, 140.9, 136.2, 130.1, 128.5, 126.7, 126.4, 123.8, 123.8, 123.7, 123.7, 123.3, 122.2, 121.5, 120.9, 120.0, 119.7, 117.1; HRMS (ESI): m/z calcd for C16H10F3N2O3[M+H]+335.0638,found335.064.
(
15)8
-(2-
플루오로
-4-
나이트로페녹시
)-2-
메틸퀴놀린
(8-(2-
Fluoro
-4-nitrophenoxy)-2-methylquinoline; 이하 화합물 3n이라함)
1,2-디플루오로-4-나이트로벤젠 (1,2-difluoro-4-nitrobenzene)과 8-하이드록시-2-메틸퀴놀린 (8-hydroxy-2-methylquinoline)을 출발물질로 100 ℃에서 30분 동안 사용하여 하기 일반적인 과정 A로 제조하였다. (수율: 93%) 1H-NMR (600 MHz, CDCl3)δ 8.12-8.09 (m, 2H), 7.90 (dq, J = 9.0, 1.4 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.46 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.35-7.33 (m, 2H), 6.85 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 2.64 (s, 3H); 13C-NMR(150MHz,CDCl3)δ 159.7, 152.8, 152.3, 152.2, 151.1, 150.2, 142.5, 142.5, 140.1, 136.1, 128.3, 125.5, 125.1, 123.1, 120.4, 120.3, 118.8, 113.0, 112.9, 25.6; HRMS (ESI): m/z calcd for C16H12FN2O3[M+H]+299.0827,found299.0819.
(
16)8
-(2-
클로로
-4-
나이트로페녹시
)-2-
메틸퀴놀린
(8-(2-
Chloro
-4-nitrophenoxy)-2-methylquinoline; 이하, 화합물 3o라함)
3-클로로-4-플루오로나이트로벤젠 (3-chloro-4-fluoronitrobenzene)과 8-하이드록시-2-메틸퀴놀린 (8-hydroxy-2-methylquinoline)을 출발물질로 100 ℃에서 30분 동안 사용하여 하기 일반적인 과정 A로 제조하였다. (수율: 93%) 1H-NMR (600 MHz, CDCl3)δ 8.41 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.94 (dd, J = 9.1, 2.7 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.48 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 2.61 (s, 3H); 13C-NMR(150MHz,CDCl3)δ 160.1, 159.7, 150.0, 142.5, 140.2, 136.1, 128.3, 126.3, 125.5, 125.3, 124.4, 123.3, 123.1, 119.6, 117.4, 25.6; HRMS (ESI): m/z calcd for C16H12ClN2O3[M+H]+315.0531,found315.0532.
(
17)2
-
메틸l
-8-(4-
나이트로페녹시
)퀴놀린 (2-Methyl-8-(4-nitrophenoxy)quinoline; 이하, 화합물 3p라함)
1-플루오로-4-나이트로벤젠 (1-fluoro-4-nitrobenzene)과 8-하이드록시-2-메틸퀴놀린 (8-hydroxy-2-methylquinoline)을 출발물질로 100 ℃에서 30분 동안 사용하여 하기 일반적인 과정 A로 제조하였다. (수율: 49%) 1H-NMR (600 MHz, CDCl3)δ 8.18-8.16 (m, 2H), 8.11 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.70 (dd, J = 8.3, 1.4 Hz, 1H), 7.48 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.02 (dd, J = 7.2, 2.4 Hz, 2H), 2.64 (s, 3H); 13C-NMR(150MHz,CDCl3)δ 164.3, 159.7, 150.2, 142.5, 140.8, 136.2, 128.3, 125.7, 125.6, 125.1, 123.1, 120.1, 117.3, 25.7; HRMS (ESI): m/z calcd for C16H13N2O3[M+H]+281.0921,found281.0922.
(
18)8
-(2-
메틸
-4-
나이트로페녹시
)
아이소퀴놀린
(8-(2-Methyl-4-nitrophenoxy)isoquinoline; 이하, 화합물 3q라함)
2-플루오로-5-나이트로톨루엔 (2-fluoro-5-nitrotoluene)과 8-하이드록시아이소퀴놀린 (8-hydroxyisoquinoline)을 출발물질로 100 ℃에서 60분 동안 사용하여 하기 일반적인 과정 A로 제조하였다. (수율: 63%) 1H-NMR (600 MHz, CDCl3)δ 9.55 (s, 1H), 8.63 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 8.23 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.02 (dd, J = 9.0, 2.8 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.68-7.63 (m, 2H), 6.99 (dd, J = 6.9, 1.4 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 2.49 (s, 3H); 13C-NMR(150MHz,CDCl3)δ 160.3, 152.5, 147.2, 144.2, 143.6, 137.4, 130.7, 130.3, 127.1, 123.3, 122.9, 121.5, 120.2, 117.5, 114.5, 16.4; HRMS (ESI): m/z calcd for C16H13N2O3[M+H]+281.0921,found281.0921.
(
19)5
-(2-
메틸
-4-
나이트로페녹시
)
아이소퀴놀린
(5-(2-Methyl-4-nitrophenoxy)isoquinoline; 이하, 화합물 3r이라함)
2-플루오로-5-나이트로톨루엔 (2-fluoro-5-nitrotoluene)과 5-하이드록시아이소퀴놀린 (5-hydroxyisoquinoline)을 출발물질로 130 ℃에서 60분 동안 사용하여 하기 일반적인 과정 A로 제조하였다. (수율: 89%) 1H-NMR (600 MHz, CDCl3)δ 9.35 (s, 1H), 8.58 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.23 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.99 (dd, J = 9.0, 2.8 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 7.60 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 2.51 (s, 3H); 13C-NMR(150MHz,CDCl3)δ 160.7, 152.5, 150.4, 143.7, 143.2, 129.9, 129.7, 129.2, 127.3, 127.0, 126.5, 124.2, 123.3, 118.4, 116.5, 114.3, 16.4; HRMS (ESI): m/z calcd for C16H13N2O3[M+H]+281.0921,found281.0922.
(
20)5
-(2-
메틸
-4-
나이트로페녹시
)퀴놀린 (5-(2-Methyl-4-nitrophenoxy)quinoline; 이하, 화합물 3s라함)
2-플루오로-5-나이트로톨루엔 (2-fluoro-5-nitrotoluene)과 5-하이드록시퀴놀린 (5-hydroxyquinoline)을 출발물질로 100 ℃에서 30분 동안 사용하여 하기 일반적인 과정 A로 제조하였다. (수율: 60%) 1H-NMR (600 MHz, CDCl3)δ 8.99 (q, J = 1.8 Hz, 1H), 8.38 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.01-7.97 (m, 2H), 7.69 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.45 (q, J = 4.4 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 2.51 (s, 3H); 13C-NMR(150MHz,CDCl3)δ 160.9, 151.3, 150.8, 149.4, 143.1, 130.2, 129.6, 129.2, 127.0, 126.3, 123.3, 121.8, 121.4, 116.5, 114.8, 16.4; HRMS (ESI): m/z calcd for C16H13N2O3[M+H]+281.0921,found281.0922.
(
21)8
-(2-
클로로
-4-
나이트로페녹시
)
아이소퀴놀린
(8-(2-
Chloro
-4-nitrophenoxy)isoquinoline; 이하, 화합물 3t라함)
3-클로로-4-플루오로나이트로벤젠 (3-chloro-4-fluoronitrobenzene)과 8-하이드록시아이소퀴놀린 (5-hydroxyisoquinoline)을 출발물질로 100 ℃에서 30분 동안 사용하여 하기 일반적인 과정 A로 제조하였다. (수율: 55%) 1H-NMR (600 MHz, CDCl3)δ 9.53 (s, 1H), 8.65 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.46 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.09 (dd, J = 9.0, 2.8 Hz, 1H), 7.73 (t, J = 4.1 Hz, 2H), 7.67 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 9.0 Hz, 1H); 13C-NMR(150MHz,CDCl3)δ 158.2, 151.7, 147.1, 144.4, 143.6, 137.5, 130.6, 126.8, 125.7, 123.8, 123.8, 121.4, 120.2, 118.4, 115.3; HRMS (ESI): m/z calcd for C15H10ClN2O3[M+H]+301.0375,found301.0375.
(
22)6
,7-
Bis
(2-
메톡시에톡시
)-
N
-(3-
메틸
-4-((6-
메틸피리딘
-3-일)
옥시
)페닐)퀴나졸린-4-아민 (6,7-
Bis
(2-
methoxyethoxy
)-
N
-(3-methyl-4-((6-
methylpyridin
-3-yl)oxy)phenyl)quinazolin-4-amine; 이하, 화합물 4a라함)
하기 일반적인 과정 B로 제조하였다. (수율: 22%) 1H-NMR (600 MHz, CDCl3)δ 8.63 (s, 1H), 8.22 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.55 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 8.6, 2.5 Hz, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.12 (dd, J = 8.4, 2.8 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.20 (t, J = 4.6 Hz, 2H), 4.11 (t, J = 4.7 Hz, 2H), 3.80-3.79 (m, 2H), 3.71 (t, J = 4.7 Hz, 2H), 3.41 (s, 3H), 3.38 (s, 3H), 2.51 (s, 3H), 2.20 (s, 3H); 13C-NMR(150MHz,CDCl3)δ 156.9, 154.5, 153.8, 152.4, 152.3, 150.6, 148.8, 147.4, 139.2, 135.1, 130.4, 125.5, 124.9, 123.8, 121.4, 119.6, 109.3, 108.6, 102.9, 70.9, 70.5, 69.0, 68.3, 59.3, 59.3, 23.5, 16.4; HRMS (ESI): m/z calcd for C27H31N4O5[M+H]+491.2289,found491.2306.
(
23)6
,7-
Bis
(2-
메톡시에톡시
)-
N
-(4-((6-
메틸피리딘
-3-일)
옥시
)페닐)
퀴나졸린
-4-아민 (6,7-
Bis
(2-
methoxyethoxy
)-
N
-(4-((6-
methylpyridin
-3-yl)oxy)phenyl)quinazolin-4-amine; 이하, 화합물 4b라함)
하기 일반적인 과정 B로 제조하였다. (수율: 56%) 1H-NMR (600 MHz, CDCl3)δ 8.62 (s, 1H), 8.30 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.64 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.30 (s, 1H), 7.25 (dd, J = 8.4, 2.8 Hz, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.13 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.01 (dd, J = 6.8, 2.1 Hz, 2H), 4.23 (t, J = 4.6 Hz, 2H), 4.17 (t, J = 4.7 Hz, 2H), 3.82 (t, J = 4.6 Hz, 2H), 3.76 (t, J = 4.7 Hz, 2H), 3.43 (s, 3H), 3.42 (s, 3H), 2.54 (s, 3H); 13C-NMR (150 MHz, CDCl3)δ 156.6, 154.5, 153.7, 153.3, 153.1, 151.7, 148.7, 147.4, 140.5, 134.4, 126.4, 123.8, 123.7, 119.0, 109.1, 108.7, 102.7, 70.9, 70.4, 69.1, 68.2, 59.3, 59.2, 23.6; HRMS (ESI): m/z calcd for C26H29N4O5[M+H]+477.2133,found477.2140.
(
24)6
,7-
Bis
(2-
메톡시에톡시
)-
N
-(3-((6-
메틸피리딘
-3-일)
옥시
)페닐)
퀴나졸린
-4-아민 (6,7-
Bis
(2-
methoxyethoxy
)-
N
-(3-((6-
methylpyridin
-3-yl)oxy)phenyl)quinazolin-4-amine; 이하, 화합물 4c라함)
하기 일반적인 과정 B로 제조하였다. (수율: 90%) 1H-NMR (600 MHz, CDCl3)δ 8.63 (s, 1H), 8.30 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.54 (dd, J = 8.1, 1.3 Hz, 1H), 7.39 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 7.32-7.27 (m, 3H), 7.18 (s, 1H), 7.11 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.73 (dd, J = 8.1, 2.2 Hz, 1H), 4.20 (t, J = 4.6 Hz, 2H), 4.07 (t, J = 4.7 Hz, 2H), 3.78 (t, J = 4.6 Hz, 2H), 3.69 (t, J = 4.7 Hz, 2H), 3.40 (s, 3H), 3.36 (s, 3H), 2.51 (s, 3H); 13C-NMR (150 MHz, CDCl3)δ 157.5, 156.3, 154.4, 153.5, 153.3, 151.2, 148.7, 147.5, 140.9, 140.5, 130.0, 127.1, 123.8, 116.6, 113.3, 111.3, 109.3, 108.6, 102.5, 70.7, 70.3, 68.9, 68.2, 59.2, 59.1, 23.5; HRMS (ESI): m/z calcd for C26H29N4O5[M+H]+477.2133,found477.2154.
(
25)6
,7-
Bis
(2-
메톡시에톡시
)-
N
-(3-
메틸
-4-((2-
메틸퀴놀린
-8-일)
옥시
)페닐)퀴나졸린-4-아민 (6,7-
Bis
(2-
methoxyethoxy
)-
N
-(3-methyl-4-((2-
methylquinolin
-8-yl)oxy)phenyl)quinazolin-4-amine; 이하, 화합물 4d라함)
하기 일반적인 과정 B로 제조하였다. (수율: 58%) 1H-NMR (600 MHz, CDCl3)δ 8.93 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.08 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.50 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 8.2, 1.0 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.29 (dd, J = 8.8, 2.5 Hz, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.26 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.20 (s, 1H), 6.83 (dd, J = 7.8, 1.1 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.23 (t, J = 4.7 Hz, 2H), 3.80 (t, J = 4.7 Hz, 2H), 3.75-3.74 (m, 2H), 3.47 (t, J = 4.6 Hz, 2H), 3.42 (s, 3H), 3.29 (s, 3H), 2.70 (s, 3H), 2.04 (s, 3H); 13C-NMR (150 MHz, CDCl3)δ 158.9, 156.9, 154.2, 153.8, 153.7, 150.6, 148.6, 147.3, 139.7, 136.5, 135.4, 130.7, 128.0, 125.8, 125.2, 123.1, 121.2, 121.1, 121.0, 113.9, 109.6, 108.4, 103.0, 70.6, 70.5, 68.4, 68.3, 59.3, 59.1, 25.2, 16.5; HRMS (ESI): m/z calcd for C31H33N4O5[M+H]+541.2446,found541.2441.
(
26)
N
-(3,5-디메틸-4-((6-
메틸피리딘
-3-일)
옥시
)페닐)-6,7-
bis(2-메톡시에톡시)퀴나졸린
-4-아민 (
N
-(3,5-
Dimethyl
-4-((6-
methylpyridin
-3-
yl
)oxy)phenyl)-6,7-bis(2-methoxyethoxy)quinazolin-4-amine; 이하, 화합물 4e라함)
하기 일반적인 과정 B로 제조하였다. (수율: 56%) 1H-NMR (600 MHz, CDCl3)δ 8.66 (s, 1H), 8.15 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.41 (s, 2H), 7.29 (s, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.03 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.94 (dd, J = 8.5, 2.9 Hz, 1H), 4.25 (t, J = 4.7 Hz, 2H), 4.20 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.84-3.83 (m, 2H), 3.78 (t, J = 4.7 Hz, 2H), 3.45 (d, J = 2.6 Hz, 6H), 2.50 (s, 3H), 2.12 (s, 6H); 13C-NMR (150 MHz, CDCl3)δ 156.5, 154.6, 153.8, 152.3, 151.2, 148.8, 147.5, 147.0, 137.0, 135.7, 131.8, 123.6, 122.5, 121.9, 109.2, 108.9, 102.7, 70.9, 70.5, 69.2, 68.3, 59.3, 59.3, 23.4, 16.5; HRMS (ESI): m/z calcd for C28H33N4O5[M+H]+505.2446,found505.2445.
(
27)6
,7-
Bis
(2-
메톡시에톡시
)-
N
-(3-
메틸
-4-(퀴놀린-8-
일옥시
)페닐)
퀴나졸린
-4-아민 (6,7-
Bis
(2-
methoxyethoxy
)-
N
-(3-methyl-4-(
quinolin
-8-yloxy)phenyl)quinazolin-4-amine; 이하, 화합물 4f라함)
하기 일반적인 과정 B로 제조하였다. (수율: 76%) 1H-NMR (600 MHz, CDCl3)δ 8.97 (dd, J = 4.2, 1.6 Hz, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.20 (dd, J = 8.3, 1.5 Hz, 1H), 7.53-7.47 (m, 4H), 7.38-7.34 (m, 2H), 7.20 (s, 1H), 6.89 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.22 (t, J = 4.7 Hz, 2H), 3.91-3.90 (m, 2H), 3.80 (t, J = 4.7 Hz, 2H), 3.57 (t, J = 4.6 Hz, 2H), 3.41 (s, 3H), 3.33 (s, 3H), 2.14 (s, 3H); 13C-NMR (150 MHz, CDCl3)δ 156.9, 154.3, 154.1, 153.8, 150.6, 149.8, 148.6, 147.4, 140.3, 136.3, 135.4, 130.6, 129.8, 126.8, 125.2, 122.0, 121.5, 121.1, 120.7, 113.8, 109.5, 108.6, 103.1, 70.7, 70.5, 68.7, 68.3, 59.2, 59.2, 16.4; HRMS (ESI): m/z calcd for C30H31N4O5[M+H]+527.2289,found527.2307.
(
28)6
,7-
Bis
(2-
메톡시에톡시
)-
N
-(3-
메틸
-4-(퀴놀린-3-
일옥시
)페닐)
퀴나졸린
-4-아민 (6,7-
Bis
(2-
methoxyethoxy
)-
N
-(3-methyl-4-(
quinolin
-3-yloxy)phenyl)quinazolin-4-amine; 이하, 화합물 4g라함)
하기 일반적인 과정 B로 제조하였다. (수율: 90%) 1H-NMR (600 MHz, CDCl3)δ 8.83 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.08 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.66 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.60-7.57 (m, 1H), 7.54 (dd, J = 8.7, 2.5 Hz, 1H), 7.51-7.48 (m, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.35 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.00 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.22 (t, J = 4.6 Hz, 2H), 4.12 (t, J = 4.7 Hz, 2H), 3.81 (t, J = 4.6 Hz, 2H), 3.71 (t, J = 4.7 Hz, 2H), 3.42 (s, 3H), 3.40 (s, 3H), 2.23 (s, 3H); 13C-NMR (150 MHz, CDCl3)δ 156.7, 154.6, 153.8, 151.9, 149.7, 148.9, 147.6, 144.4, 144.3, 135.8, 131.0, 129.1, 128.7, 127.6, 127.4, 127.0, 125.4, 121.3, 120.8, 117.7, 109.4, 108.8, 102.9, 70.9, 70.5, 69.1, 68.4, 59.3, 59.3, 16.5; HRMS (ESI): m/z calcd for C30H31N4O5[M+H]+527.2289,found527.2305.
(
29)
N
-(3-
플루오로
-4-(퀴놀린-8-
일옥시
)페닐)-6,7-
bis(2-페톡시에톡시)퀴나졸린
-4-아민 (
N
-(3-
Fluoro
-4-(
quinolin
-8-
yloxy
)phenyl)-6,7-
bis(2-methoxyethoxy)
quinazolin-4-amine; 이하, 화합물 4h라함)
하기 일반적인 과정 B로 제조하였다. (수율: 61%) 1H-NMR (600 MHz, CDCl3)δ 9.07 (s, 1H), 8.93 (dd, J = 4.2, 1.5 Hz, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.21 (dd, J = 8.4, 1.5 Hz, 1H), 7.86 (dd, J = 12.6, 2.3 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.52 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.47 (q, J = 4.2 Hz, 1H), 7.39 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.00 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.91 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 4.22-4.20 (m, 2H), 3.82-3.81 (m, 2H), 3.78 (t, J = 4.6 Hz, 2H), 3.48 (t, J = 4.6 Hz, 2H), 3.39 (s, 3H), 3.26 (s, 3H); 13C-NMR(150MHz,CDCl3)δ 156.6, 154.7, 154.3, 153.6, 153.5, 153.1, 149.8, 148.8, 147.5, 139.8, 138.3, 138.3, 137.2, 137.1, 136.4, 129.7, 126.7, 122.5, 122.1, 122.1, 117.6, 113.2, 111.0, 110.9, 109.6, 108.5, 102.9, 70.6, 70.4, 68.5, 68.3, 59.2, 59.1; HRMS (ESI): m/z calcd for C29H28FN4O5[M+H]+531.2038,found531.2034.
(
30)
N
-(3-
클로로
-4-(퀴놀린-8-
일옥시
)페닐)-6,7-
bis(2-메톡시에톡시)퀴나졸린
-4-아민 (
N
-(3-
Chloro
-4-(
quinolin
-8-
yloxy
)phenyl)-6,7-
bis(2-methoxyethoxy)
quinazolin-4-amine; 이하, 화합물 4i라함)
하기 일반적인 과정 B로 제조하였다. (수율: 41%) 1H-NMR (600 MHz, CDCl3)δ 9.01 (s, 1H), 8.91 (dd, J = 4.2, 1.5 Hz, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.23 (dd, J = 8.4, 1.5 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.49-7.44 (m, 2H), 7.28-7.26 (m, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.07 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.23-4.21 (m, 2H), 3.80 (t, J = 4.7 Hz, 2H), 3.77-3.75 (m, 2H), 3.47 (t, J = 4.5 Hz, 2H), 3.41 (s, 3H), 3.28 (s, 3H); 13C-NMR(150MHz,CDCl3)δ 156.8, 154.3, 153.5, 152.6, 150.0, 148.7, 148.5, 147.5, 140.4, 136.6, 136.0, 129.9, 126.9, 125.4, 124.5, 123.0, 122.2, 121.6, 120.3, 115.9, 109.6, 108.5, 103.0, 70.6, 70.4, 68.4, 68.3, 59.3, 59.1; HRMS (ESI): m/z calcd for C29H28ClN4O5[M+H]+547.1743,found547.1738.
(
31)6
,7-
Bis
(2-
메톡시에톡시
)-
N
-(4-(퀴놀린-8-
일옥시
)페닐)
퀴나졸린
-4-
아민
(6,7-Bis(2-methoxyethoxy)-
N
-(4-(quinolin-8-yloxy)phenyl)quinazolin-4-amine; 이하, 화합물 4j라함)
하기 일반적인 과정 B로 제조하였다. (수율: 74%) 1H-NMR (600 MHz, CDCl3)δ 8.92 (dd, J = 4.1, 1.6 Hz, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.21 (dd, J = 8.3, 1.6 Hz, 1H), 7.56-7.52 (m, 4H), 7.46 (q, J = 4.2 Hz, 1H), 7.43 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.14 (dd, J = 7.7, 0.9 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 4.22-4.20 (m, 2H), 3.88-3.86 (m, 2H), 3.79 (t, J = 4.6 Hz, 2H), 3.53 (t, J = 4.5 Hz, 2H), 3.40 (s, 3H), 3.29 (s, 3H); 13C-NMR(150MHz,CDCl3)δ 156.9, 154.2, 153.7, 153.7, 153.1, 150.0, 148.6, 147.3, 140.8, 136.4, 134.9, 129.8, 126.8, 123.8, 122.4, 122.0, 119.6, 116.1, 109.5, 108.5, 103.0, 70.6, 70.4, 68.6, 68.3, 59.2, 59.1; HRMS (ESI): m/z calcd for C29H29N4O5[M+H]+513.2133,found513.2131.
(
32)
N
-(3,5-디메틸-4-(퀴놀린-8-
일옥시
)페닐)-6,7-
bis(2-메톡시에톡시)퀴나졸린
-4-아민 (
N
-(3,5-
Dimethyl
-4-(
quinolin
-8-
yloxy
)phenyl)-6,7-
bis(2-methoxyethoxy)
quinazolin-4-amine; 이하, 화합물 4k라함)
하기 일반적인 과정 B로 제조하였다. (수율: 38%) 1H-NMR (600 MHz, CDCl3)δ 9.04 (dd, J = 4.1, 1.5 Hz, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.20 (dd, J = 8.3, 1.4 Hz, 1H), 7.50 (q, J = 4.2 Hz, 2H), 7.47 (s, 2H), 7.44 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.32-7.29 (m, 2H), 7.24 (s, 1H), 6.68 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.28 (t, J = 4.6 Hz, 2H), 4.21 (t, J = 4.6 Hz, 2H), 3.85 (t, J = 4.6 Hz, 2H), 3.79 (t, J = 4.6 Hz, 2H), 3.46 (s, 3H), 3.46 (s, 3H), 2.15 (s, 6H); 13C-NMR(150MHz,CDCl3)δ 156.4, 154.6, 153.8, 153.5, 149.6, 148.9, 147.9, 147.5, 139.6, 136.0, 135.5, 132.0, 129.8, 126.7, 122.2, 121.8, 120.6, 110.3, 109.2, 108.9, 102.8, 71.0, 70.5, 69.3, 68.3, 59.3, 59.3, 16.5; HRMS (ESI): m/z calcd for C31H33N4O5[M+H]+541.2446,found541.2441.
(
33)
N
-(3-
메톡시
-4-(퀴놀린-8-
일옥시
)페닐)-6,7-
bis(2-메톡시에톡시)퀴나졸린
-4-아민 (
N
-(3-
Methoxy
-4-(
quinolin
-8-
yloxy
)phenyl)-6,7-
bis(2-methoxyethoxy)
quinazolin-4-amine; 이하, 화합물 4l이라함)
하기 일반적인 과정 B로 제조하였다. (수율: 12%) 1H-NMR (600 MHz, CDCl3)δ 8.98 (dd, J = 4.0, 1.0 Hz, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.19 (dd, J = 8.3, 1.1 Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.49-7.46 (m, 2H), 7.42 (s, 1H), 7.37 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.14 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.27 (t, J = 4.6 Hz, 2H), 4.16 (s, 2H), 3.85 (t, J = 4.6 Hz, 2H), 3.73 (s, 2H), 3.67 (s, 3H), 3.46 (s, 3H), 3.42 (s, 3H); 13C-NMR(150MHz,CDCl3)δ 156.3, 154.7, 154.3, 153.7, 151.9, 149.8, 149.0, 140.5, 140.1, 136.4, 136.0, 129.6, 126.6, 122.4, 121.8, 121.2, 113.8, 112.5, 109.2, 107.2, 102.8, 71.0, 70.5, 69.3, 68.4, 59.3, 59.3, 55.9; HRMS (ESI): m/z calcd for C30H31N4O6[M+H]+543.2238,found543.2233.
(
34)4
-
클로로
-7-
메톡시퀴나졸린
-6-일 아세테이트 (4-
Chloro
-7-methoxyquinazolin-6-yl acetate; 이하, 화합물 6a라함)
6-하이드록시-7-메톡시-퀴나졸린-4(1H)-온 (6-Hydroxy-7-methoxy-quinazolin-4(1H)-one; 384 mg, 2.0 mmol)이 용해된 아세트산 무수물 (2.8 ml, 30.0 mmol)에 피리딘 (0.5 ml, 6.0 mmol)을 첨가하고 100 ℃에서 2시간 동안 교반하였다. 용액을 실온까지 냉각하고 얼음을 넣었다. 침전물을 여과하고, 찬물로 세척한 후, 고진공 하에서 건조하였다. DCM (40 ml, 40 mmol)에 염화티오닐 (thionyl chloride) 1 M에 용해되고 톨루엔 (20 ml)에 DMF (40 μl, 0.5 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 100 ℃에서 3시간 동안 교반한 후, 감압 하에 농축하고 톨루엔을 3회에 걸쳐 공비혼합하여 화합물 6a (400 mg, 수율 79%)를 얻었다. 1H-NMR (600 MHz, CDCl3)δ 8.95 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 4.02 (s, 3H), 2.40 (s, 3H); 13C-NMR(150MHz,CDCl3)δ 168.5, 160.8, 157.8, 154.2, 151.5, 142.3, 118.9, 118.4, 108.1, 56.7, 20.6; HRMS (ESI): m/z calcd for C11H10ClN2O3[M+H]+253.0375,found253.0391.
(
35)4
-
클로로퀴나졸린
-6-일 아세테이트 (4-
Chloroquinazolin
-6-
yl
acetate; 이하, 화합물 6b라함)
6-하이드록시-4-퀴나졸논 (6-Hydroxy-4-quinazolone; 324 mg, 2.0 mmol)이 용해된 아세트산 무수물(2.8ml, 30.0mmol)에 피리딘 (0.5 ml, 6.0 mmol)을 넣고 100 ℃에서 2시간 동안 교반하였다. 용액을 실온까지 냉각하고 얼음을 넣었다. 침전물을 여과하고, 찬물로 세척한 후, 고진공 하에서 건조하였다. DCM (40 ml, 40 mmol)에 염화티오닐 1 M에 용해되고 톨루엔 (20 ml)에 DMF (40 μl, 0.5 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 100 ℃에서 3시간 동안 교반한 후, 감압 하에 농축하고 톨루엔을 3회에 걸쳐 공비혼합하여 화합물 6b (285 mg, 수율 64%)를 얻었다. 1H-NMR (600 MHz, CDCl3)δ 9.05 (s, 1H), 8.11 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.73 (dd, J = 9.0, 2.5 Hz, 1H), 2.41 (s, 3H); 13C-NMR(150MHz,CDCl3)δ 168.9, 162.1, 153.5, 150.2, 149.1, 130.5, 130.5, 124.5, 116.9, 21.1; HRMS (ESI): m/z calcd for C10H8ClN2O2[M+H]+223.0269,found223.0273.
(
36)4
-
클로로퀴나졸린
-6-올 (4-
Chloroquinazolin
-6-
ol
; 이하, 화합물
7이라함
)
상기 화합물 6b (2.0 mmol, 408 mg)가 용해된 메탄올 용액 (3 mL)에 2 M의 NH3을 용해시키고 실온 (RT)에서 30분간 교반하였다. 조혼합물 (crude mixture)은 회전증발기 하에서 농축 후 MPLC로 정제하여 화합물 7 (224 mg, 수율 62%)을 얻었다. 1H-NMR (600 MHz, DMSO-d 6)δ 10.88 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 7.99 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.65 (dd, J = 9.1, 2.7 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 2.7 Hz, 1H); 13C-NMR(150MHz,DMSO-d 6)δ 159.5, 158.5, 151.2, 146.1, 130.9, 128.5, 125.1, 106.0; HRMS (ESI): m/z calcd for C8H6ClN2O[M+H]+181.0163,found181.0164.
(
37)4
-(2-((4-
클로로퀴나졸린
-6-일)
옥시
)에틸)모르폴린 (4-(2-((4-Chloroquinazolin-6-yl)oxy)ethyl)morpholine; 이하, 화합물 8이라함)
4-(2-하이드록시에틸)모르폴린 (4-(2-hydroxyethyl)morpholine; 3.3 mmol, 400 μL)과 트리페닐포스핀 (triphenylphosphine; 346 mg)을 상기 화합물 7 (1.1 mmol, 199 mg)이 용해된 DCM (2 mL) 용액에 0 ℃에서 디에틸 아조디카르복실레이트 (diethyl azodicarboxylate; 1.21 mmol, 550 μL)를 첨가하고, 2시간 동안 실온 (RT)에서 교반하여 MPLC로 정제하여 화합물 8 (264 mg, 수율 82%)를 얻었다. 1H-NMR (600 MHz, CDCl3)δ 8.94 (s, 1H), 7.98 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.62 (dd, J = 9.6, 2.8 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.30 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 3.77 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 2.92 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 2.64-2.63(m,4H);13C-NMR(150MHz,CDCl3)δ 160.5, 158.6, 151.7, 147.3, 130.3, 128.2, 125.1, 103.5, 66.9, 66.6, 57.4, 54.1; HRMS (ESI): m/z calcd for C14H17ClN3O2[M+H]+294.1004,found294.1003.
(
38)7
-
메톡시
-4-((3-
메틸
-4-((2-
메틸퀴놀린
-8-일)
옥시
)페닐)아미노)
퀴나졸린
-6-일 아세테이트 (7-
Methoxy
-4-((3-methyl-4-((2-
methylquinolin
-8-yl)oxy)phenyl)amino)quinazolin-6-yl acetate; 이하, 화합물 9a라함)
하기 일반적인 과정 B로 제조하였다. (수율: 41%) 1H-NMR (600 MHz, CDCl3)δ 8.64 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.07 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.57 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.46-7.42 (m, 2H), 7.34 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.28-7.26 (m, 2H), 7.18 (s, 1H), 6.87 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 2.73 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 2.12 (s, 3H); 13C-NMR(150MHz,CDCl3)δ 169.3, 158.9, 157.2, 155.5, 155.5, 153.9, 150.4, 150.3, 139.6, 139.4, 136.3, 135.4, 131.2, 128.1, 125.7, 124.7, 123.1, 121.7, 121.1, 120.9, 115.4, 113.2, 109.1, 108.6, 56.1, 25.4, 20.5, 16.5; HRMS (ESI): m/z calcd for C28H25N4O4[M+H]+481.187,found481.188.
(
39)7
-
하이드록시
-4-((3-
메틸
-4-(퀴놀린-8-
일옥시
)페닐)아미노)
퀴나졸린
-6-일 아세테이트 (7-
Hydroxy
-4-((3-methyl-4-(
quinolin
-8-yloxy)phenyl)amino)quinazolin-6-yl acetate; 이하, 화합물 9b라함)
하기 일반적인 과정 B로 제조하였다. (수율: 45%) 1H-NMR (600 MHz, CDCl3)δ 8.99 (dd, J = 4.2, 1.7 Hz, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.21 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.62 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 8.7, 2.5 Hz, 1H), 7.50-7.48 (m, 2H), 7.36 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 6.98 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.83 (dd, J = 7.7, 0.9 Hz, 1H), 3.71 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 2.22 (s, 3H); 13C-NMR(150MHz,CDCl3)δ 169.7, 156.8, 155.3, 155.3, 154.3, 150.2, 149.8, 140.0, 139.3, 136.1, 135.3, 131.0, 129.7, 126.7, 124.4, 121.9, 121.5, 121.2, 120.6, 115.0, 112.9, 108.7, 108.7, 56.0, 20.5, 16.4; HRMS (ESI): m/z calcd for C27H23N4O4[M+H]+467.1714,found467.175.
(
40)4
-((3-
메틸
-4-((2-
메틸퀴놀린
-8-일)
옥시
)페닐)아미노)
퀴나졸린
-6-올 (4-((3-Methyl-4-((2-methylquinolin-8-yl)oxy)phenyl)amino)quinazolin-6-ol; 이하, 화합물 10a라함)
하기 일반적인 과정 B로 제조하였다. (수율: 68%) 1H-NMR (600 MHz, Methanol-d 4)δ 8.43 (s, 1H), 8.23 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.69-7.67 (m, 3H), 7.60-7.58 (m, 1H), 7.53 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.48-7.45 (m, 2H), 7.35 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 2.77 (s, 3H), 2.26 (s, 3H); 13C-NMR(150MHz,Methanol-d 4)δ 160.4, 159.7, 158.3, 154.6, 152.8, 151.9, 141.5, 140.2, 138.3, 136.2, 132.3, 129.6, 128.1, 127.5, 127.1, 126.2, 124.4, 124.2, 122.6, 122.4, 117.5, 114.4, 106.4, 24.6, 16.5; HRMS (ESI): m/z calcd for C25H21N4O2[M+H]+409.1659,found409.1662.
(
41)4
-((3-
메틸
-4-(퀴놀린-8-
일옥시
)페닐)아미노)
퀴나졸린
-6-올 (4-((3-Methyl-4-(quinolin-8-yloxy)phenyl)amino)quinazolin-6-ol; 이하, 화합물
10b라함
)
하기 일반적인 과정 B로 제조하였다. (수율: 58%) 1H-NMR (600 MHz, DMSO-d 6)δ 10.06 (s, 1H), 9.48 (s, 1H), 8.93 (dd, J = 4.1, 1.6 Hz, 1H), 8.42-8.41 (m, 2H), 7.80 (dd, J = 19.9, 2.3 Hz, 2H), 7.71 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.68-7.66 (m, 2H), 7.62 (q, J = 4.2 Hz, 1H), 7.52 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 9.0, 2.4 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 2.26 (s, 3H); 13C-NMR(150MHz,DMSO-d 6)δ 156.7, 155.4, 153.2, 151.5, 150.4, 149.8, 143.8, 139.9, 136.0, 135.3, 129.4, 129.2, 128.4, 126.6, 125.1, 123.9, 122.2, 122.1, 121.3, 118.8, 116.2, 114.6, 105.0, 16.0; HRMS (ESI): m/z calcd for C24H20N4O2[M+H]+395.1503,found395.1519.
(
42)
N
-(3-
메틸
-4-((2-
메틸퀴놀린
-8-일)
옥시
)페닐)-6-
나이트로퀴놀린
-4-
아민
(
N
-(3-Methyl-4-((2-methylquinolin-8-yl)oxy)phenyl)-6-nitroquinazolin-4-amine; 이하, 화합물 11a라함)
하기 일반적인 과정 B로 제조하였다. (수율: 93%) 1H-NMR (600 MHz, DMSO-d 6)δ 10.45 (s, 1H), 9.68 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.56 (dd, J = 9.1, 2.4 Hz, 1H), 8.29 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.69-7.64 (m, 2H), 7.50-7.43 (m, 2H), 6.97-6.91 (m, 2H), 2.68 (s, 3H), 2.29 (s, 3H); 13C-NMR(150MHz,DMSO-d 6)δ 159.3, 158.8, 158.3, 153.6, 153.3, 152.1, 145.0, 140.0, 136.7, 134.7, 130.0, 129.6, 128.4, 127.1, 126.3, 126.2, 123.4, 122.7, 122.6, 121.3, 119.8, 115.4, 114.9, 25.7, 16.7; HRMS (ESI): m/z calcd for C25H20N5O3[M+H]+438.1561,found438.1565.
(
43)
N
-(3-
메틸
-4-(퀴놀린-8-
일옥시
)페닐)-6-
나이트로퀴나졸린
-4-
아민
(
N
-(3-Methyl-4-(quinolin-8-yloxy)phenyl)-6-nitroquinazolin-4-amine; 이하, 화합물 11b라함)
하기 일반적인 과정 B로 제조하였다. (수율: 70%) 1H-NMR (600 MHz, CDCl3)δ 10.05 (s, 1H), 9.36 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.91 (dd, J = 4.1, 1.4 Hz, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.42 (dd, J = 9.2, 2.3 Hz, 1H), 8.23 (dd, J = 8.3, 1.4 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.48 (q, J = 4.2 Hz, 1H), 7.40 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.33 (dd, J = 8.7, 2.5 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 2.09 (s, 3H); 13C-NMR(150MHz,CDCl3)δ 159.4, 158.3, 153.6, 153.6, 152.0, 149.6, 144.7, 140.5, 136.8, 134.0, 130.4, 130.0, 129.9, 127.1, 126.5, 126.0, 122.3, 122.2, 121.9, 120.2, 120.0, 115.0, 114.9, 16.4; HRMS (ESI): m/z calcd for C24H18N5O3[M+H]+424.1404,found424.1401.
(
44)6
-아이도-
N
-(3-
메틸
-4-((2-
메틸퀴놀린
-8-일)
옥시
)페닐)
퀴나졸린
-4-
아민
(6-Iodo-
N
-(3-methyl-4-((2-methylquinolin-8-yl)oxy)phenyl)quinazolin-4-amine; 이하, 화합물 12a라함)
하기 일반적인 과정 B로 제조하였다. (수율: 70%) 1H-NMR (600 MHz, CDCl3)δ 9.45 (s, 1H), 8.80 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.09 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.89 (dd, J = 8.8, 1.5 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.44-7.41 (m, 2H), 7.35 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.24 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.77-6.73 (m, 2H), 2.67 (s, 3H), 2.01 (s, 3H); 13C-NMR(150MHz,CDCl3)δ 158.7, 156.9, 155.5, 153.8, 150.6, 149.2, 141.3, 139.6, 136.5, 135.0, 131.4, 131.1, 130.0, 128.1, 125.8, 125.3, 123.1, 121.4, 121.4, 121.2, 117.4, 113.3, 90.2, 25.1, 16.4; HRMS (ESI): m/z calcd for C25H20IN4O[M+H]+519.0676,found519.0675.
(
45)6
-아이도-
N
-(3-
메틸
-4-(퀴놀린-8-
일옥시
)페닐)
퀴나졸린
-4-
아민
(6-
Iodo
-
N
-(3-methyl-4-(quinolin-8-yloxy)phenyl)quinazolin-4-amine; 이하, 화합물
12b라함
)
하기 일반적인 과정 B로 제조하였다. (수율: 56%) 1H-NMR (600 MHz, CDCl3)δ 9.11 (s, 1H), 8.93 (dd, J = 4.1, 1.5 Hz, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.63 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.22 (dd, J = 8.3, 1.5 Hz, 1H), 7.92 (dd, J = 8.8, 1.6 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.48 (q, J = 4.2 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 8.6, 2.5 Hz, 1H), 7.35 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 2.12 (s, 3H); 13C-NMR(150MHz,CDCl3)δ 156.9, 155.4, 154.0, 151.0, 149.6, 149.2, 141.4, 140.2, 136.4, 134.7, 131.1, 130.7, 130.1, 129.8, 126.8, 125.4, 122.0, 121.7, 121.4, 120.7, 117.3, 113.8, 90.4, 16.3; HRMS (ESI): m/z calcd for C24H18IN4O[M+H]+505.052,found505.0554.
(
46)6
-아이도-
N
-(4-(
아이소퀴놀린
-8-
일옥시
)-3-
메틸페닐
)
퀴나졸린
-4-
아민
(6-Iodo-
N
-(4-(isoquinolin-8-yloxy)-3-methylphenyl)quinazolin-4-amine; 이하, 화합물 12c라함)
하기 일반적인 과정 B로 제조하였다. (수율: 83%) 1H-NMR (600 MHz, CDCl3)δ 9.71 (s, 1H), 9.31 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.66 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.97 (dd, J = 9.0, 1.4 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.62-7.57 (m, 2H), 7.46 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 7.02 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.67 (q, J = 2.8 Hz, 1H), 2.16 (s, 3H); 13C-NMR(150MHz,CDCl3)δ 157.1, 155.3, 154.8, 150.2, 149.0, 147.5, 143.4, 141.5, 137.1, 135.1, 131.1, 131.0, 130.9, 130.0, 126.2, 122.2, 121.1, 120.8, 120.3, 120.0, 117.2, 110.3, 90.8, 16.2; HRMS (ESI): m/z calcd for C24H18IN4O[M+H]+505.052,found505.0531.
(
47)6
-아이도-
N
-(4-(
아이소퀴놀린
-5-
일옥시
)-3-
메틸페닐
)
퀴나졸린
-4-
아민
(6-Iodo-
N
-(4-(isoquinolin-5-yloxy)-3-methylphenyl)quinazolin-4-amine; 이하, 화합물 12d라함)
하기 일반적인 과정 B로 제조하였다. (수율: 87%) 1H-NMR (600 MHz, CDCl3)δ 9.30 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.61 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.13 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.05 (dd, J = 9.0, 2.1 Hz, 1H), 7.70-7.64 (m, 4H), 7.58 (dd, J = 9.0, 2.8 Hz, 1H), 7.46 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 2.30 (s, 3H); 13C-NMR(150MHz,CDCl3)δ 156.3, 155.4, 152.9, 152.1, 150.9, 149.2, 143.1, 141.7, 134.3, 131.0, 130.7, 129.8, 129.6, 128.6, 127.3, 125.4, 121.5, 121.4, 120.7, 116.9, 114.9, 113.7, 91.0, 16.4; HRMS (ESI): m/z calcd for C24H18IN4O[M+H]+505.052,found505.0514.
(
48)6
-아이도-
N
-(3-
메틸
-4-(퀴놀린-5-
일옥시
)페닐)
퀴나졸린
-4-
아민
(6-
Iodo
-
N
-(3-methyl-4-(quinolin-5-yloxy)phenyl)quinazolin-4-amine; 이하, 화합물
12e라함
)
하기 일반적인 과정 B로 제조하였다. (수율: 94%) 1H-NMR (600 MHz, DMSO-d 6)δ 9.78 (s, 1H), 8.99 (d, J = 13.1 Hz, 2H), 8.67-8.62 (m, 2H), 8.10 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.75 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.65 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.59-7.55 (m, 2H), 7.04 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 2.25 (s, 3H); 13C-NMR(150MHz,DMSO-d 6)δ 156.2, 154.5, 152.8, 150.7, 149.6, 148.6, 140.9, 135.3, 131.2, 129.6, 129.4, 129.0, 128.9, 125.1, 122.8, 121.3, 120.9, 120.1, 119.6, 116.7, 109.8, 90.6, 15.4; HRMS (ESI): m/z calcd for C24H18IN4O[M+H]+505.052,found505.0516.
(
49)2
-
클로로
-
N
4
-(6-
아이도퀴나졸린
-4-일)-
N
1
-(
아이소퀴놀린
-8-일)벤젠-1,4-디아민 (2-
Chloro
-
N
4
-(6-
iodoquinazolin
-4-
yl
)-
N
1
-(
isoquinolin
-8-
yl
)benzene-1,4-diamine; 이하, 화합물 12f라함)
하기 일반적인 과정 B로 제조하였다. (수율: 75%) 1H-NMR (600 MHz, CDCl3)δ 9.76 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.65 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.42 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.07-8.06 (m, 2H), 7.75-7.62 (m, 3H), 7.55-7.54 (m, 2H), 7.20 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.80 (q, J = 2.8 Hz, 1H); 13C-NMR(150MHz,CDCl3)δ 156.1, 155.1, 154.3, 149.3, 147.9, 147.7, 143.8, 141.9, 137.3, 135.8, 130.8, 129.8, 127.1, 124.5, 122.5, 121.8, 121.1, 120.2, 116.9, 111.1, 91.3; HRMS (ESI): m/z calcd for C23H16ClIN5[M+H]+524.0134,found524.0135.
(
50)6
,7-
디메톡시
-
N
-(3-
메틸
-4-((2-
메틸퀴놀린
-8-일)
옥시
)페닐)
퀴나졸린
-4-아민 (6,7-
Dimethoxy
-
N
-(3-methyl-4-((2-
methylquinolin
-8-yl)oxy)phenyl)quinazolin-4-amine; 이하, 화합물 13a라함)
하기 일반적인 과정 B로 제조하였다. (수율: 92%) 1H-NMR (600 MHz, CDCl3)δ 9.20 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.08 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.45 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.26-7.22 (m, 2H), 7.20 (s, 1H), 6.78 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.53 (s, 3H), 2.71 (s, 3H), 2.00 (s, 3H); 13C-NMR(150MHz,CDCl3)δ 158.9, 157.1, 154.5, 153.8, 153.8, 150.4, 149.2, 147.5, 139.6, 136.6, 135.7, 130.8, 128.1, 125.9, 125.3, 123.1, 121.3, 121.2, 113.6, 109.7, 107.5, 101.2, 56.2, 55.8, 25.2, 16.5; HRMS (ESI): m/z calcd for C27H25N4O3[M+H]+453.1921,found453.1920.
(
51)7
-
메톡시
-
N
-(3-
메틸
-4-((2-
메틸퀴놀린
-8-일)
옥시
)페닐)
퀴나졸린
-4-
아민
(7-Methoxy-
N
-(3-methyl-4-((2-methylquinolin-8-yl)oxy)phenyl)quinazolin-4-amine; 이하, 화합물 13b라함)
하기 일반적인 과정 B로 제조하였다. (수율: 92%) 1H-NMR (600 MHz, CDCl3)δ 8.71 (s, 1H), 8.07 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.62 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 8.6, 2.5 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.26 (m, 1H), 7.23 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.11 (dd, J = 9.0, 2.5 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H), 2.79 (s, 3H), 2.22 (s, 3H); 13C-NMR(150MHz,CDCl3)δ 163.2, 158.7, 157.4, 155.6, 154.0, 152.4, 150.8, 139.7, 136.2, 135.0, 131.6, 128.0, 125.5, 124.8, 122.9, 122.3, 122.1, 121.1, 120.8, 118.6, 113.0, 109.5, 107.4, 55.7, 25.6, 16.5; HRMS (ESI): m/z calcd for C26H23N4O2[M+H]+423.1816,found423.1817.
(
52)7
-
메톡시
-6-(2-
메톡시에톡시
)-
N
-(3-
메틸
-4-((2-
메틸퀴놀린
-8-일)
옥시
)페닐)퀴나졸린-4-아민 (7-
Methoxy
-6-(2-
methoxyethoxy
)-
N
-(3-methyl-4-((2-methylquinolin-8-yl)oxy)phenyl)quinazolin-4-amine; 화합물 14a라함)
하기 일반적인 과정 C로 제조하였다. (수율: 74%) 1H-NMR (600 MHz, CDCl3)δ 8.93 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.08 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.48 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.29-7.28 (m, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.26 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.20 (s, 1H), 6.83 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.77-3.76 (m, 2H), 3.48 (t, J = 4.5 Hz, 2H), 3.29 (s, 3H), 2.70 (s, 3H), 2.04 (s, 3H); 13C-NMR(150MHz,CDCl3)δ 159.0, 157.0, 154.9, 153.9, 153.8, 150.6, 148.5, 147.6, 139.8, 136.5, 135.6, 130.7, 128.1, 125.9, 125.2, 123.2, 121.3, 121.2, 121.1, 114.0, 109.5, 107.7, 102.5, 70.6, 68.2, 59.2, 56.1, 25.2, 16.5; HRMS (ESI): m/z calcd for C29H29N4O4[M+H]+497.2183,found497.2181.
(
53)6
-(2-
메톡시에톡시
)-
N
-(3-
메틸
-4-((2-
메틸퀴놀린
-8-일)
옥시
)페닐)
퀴나졸린
-4-아민 (6-(2-
Methoxyethoxy
)-
N
-(3-methyl-4-((2-
methylquinolin
-8-yl)oxy)phenyl)quinazolin-4-amine; 이하, 화합물 14b라함)
하기 일반적인 과정 C로 제조하였다. (수율: 58%) 1H-NMR (600 MHz, CDCl3)δ 8.81 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.09 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.45-7.41 (m, 2H), 7.36-7.34 (m, 2H), 7.29 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.27 (s, 1H), 6.84 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 3.79 (t, J = 4.4 Hz, 2H), 3.50 (t, J = 4.4 Hz, 2H), 3.34 (s, 3H), 2.73 (s, 3H), 2.09 (s, 3H); 13C-NMR(150MHz,CDCl3)δ 158.9, 157.3, 157.0, 153.7, 153.2, 150.8, 145.7, 139.7, 136.4, 135.2, 130.8, 130.0, 128.0, 125.8, 125.2, 124.7, 123.1, 121.3, 121.1, 121.1, 116.0, 113.9, 101.7, 70.7, 67.5, 59.1, 25.2, 16.5; HRMS (ESI): m/z calcd for C28H27N4O3[M+H]+467.2078,found467.2076.
(
54)
N
-(3-
메틸
-4-((2-
메틸퀴놀린
-8-일)
옥시
)페닐)-6-(3-
모르폴리노프로폭시
)퀴나졸린-4-아민 (
N
-(3-Methyl-4-((2-
methylquinolin
-8-
yl
)oxy)phenyl)-6-(3-morpholinopropoxy)quinazolin-4-amine; 이하, 화합물 15a라함)
하기 일반적인 과정 C로 제조하였다. (수율: 39%) 1H-NMR (600 MHz, CDCl3)δ 8.67 (s, 2H), 8.09 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.57-7.55 (m, 2H), 7.44 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.39-7.35 (m, 3H), 7.29 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.27 (s, 1H), 6.84-6.77 (m, 2H), 3.76 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.68 (t, J = 4.5 Hz, 4H), 2.74 (s, 3H), 2.38 (s, 4H), 2.30 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.10 (s, 3H), 1.83-1.78 (m, 2H); 13C-NMR(150MHz,CDCl3)δ 158.9, 157.2, 153.8, 153.1, 150.7, 145.6, 139.8, 136.4, 135.2, 130.9, 130.1, 128.0, 125.8, 125.1, 124.6, 123.1, 121.3, 121.2, 121.0, 116.0, 113.7, 101.4, 66.9, 66.3, 55.2, 53.7, 26.2, 25.3, 16.5; HRMS (ESI): m/z calcd for C32H34N5O3[M+H]+536.2656,found536.2655.
(
55)
N
-(3-
메틸
-4-((2-
메틸퀴놀린
-8-일)
옥시
)페닐)-6-(
프롭
-2-인-1-
일옥시
)
퀴나졸린
-4-아민 (
N
-(3-Methyl-4-((2-
methylquinolin
-8-
yl
)oxy)phenyl)-6-(prop-2-yn-1-yloxy)quinazolin-4-amine; 이하, 화합물 15b라함)
하기 일반적인 과정 C로 제조하였다. (수율: 29%) 1H-NMR (600 MHz, CDCl3)δ 8.61 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.01 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.52-7.47 (m, 2H), 7.40-7.33 (m, 3H), 7.29 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.75-6.74 (m, 1H), 4.53 (d, J = 2.2 Hz, 2H), 2.70 (s, 3H), 2.43 (t, J = 2.3 Hz, 1H), 2.06 (s, 3H); 13C-NMR(150MHz,CDCl3)δ 158.8, 157.3, 155.6, 153.8, 153.2, 150.7, 145.6, 139.6, 136.4, 134.9, 131.2, 130.1, 128.0, 125.7, 125.1, 124.5, 123.0, 121.6, 121.2, 115.8, 113.4, 102.6, 77.8, 76.1, 56.1, 25.4, 16.4; HRMS (ESI): m/z calcd for C28H23N4O2[M+H]+447.1816,found447.1816.
(
56)
N
-(3-
메틸
-4-((2-
메틸퀴놀린
-8-일)
옥시
)페닐)-6-(2-
모르폴리노에톡시
)
퀴나졸린
-4-아민 (
N
-(3-Methyl-4-((2-
methylquinolin
-8-
yl
)oxy)phenyl)-6-(2-morpholinoethoxy)quinazolin-4-amine; 이하, 화합물 15c라함)
하기 일반적인 과정 C로 제조하였다. (수율: 35%) 1H-NMR (600 MHz, CDCl3)δ 8.67 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.09 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 7.45 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 9.1, 2.1 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.29 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.27 (s, 1H), 6.84 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 3.91 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.66 (t, J = 4.4 Hz, 4H), 2.74 (s, 3H), 2.64 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 2.41 (s, 4H), 2.12 (s, 3H); 13C-NMR(150MHz,CDCl3)δ 158.9, 157.2, 156.9, 153.8, 153.2, 150.8, 145.6, 139.8, 136.4, 135.2, 130.9, 130.1, 128.0, 125.8, 125.0, 124.6, 123.1, 121.3, 121.0, 116.0, 113.8, 101.6, 66.8, 65.8, 57.4, 53.9, 25.3, 16.5; HRMS (ESI): m/z calcd for C31H32N5O3[M+H]+522.25,found522.2496.
(
57)6
-((1-(4-
플루오로벤질
)-1
H
-1,2,3-
트리아졸
-4-일)
메톡시
)-
N
-(3-
메틸
-4-((2-메틸퀴놀린-8-일)옥시)페닐)퀴나졸린-4-아민 (6-((1-(4-Fluorobenzyl)-1
H
-1,2,3-triazol-4-yl)methoxy)-
N
-(3-methyl-4-((2-methylquinolin-8-yl)oxy)phenyl)quinazolin-4-amine; 이하, 화합물 15d라함)
하기 일반적인 과정 H로 제조하였다. (수율: 27%) 1H-NMR (600 MHz, CDCl3)δ 8.67 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.05 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.49-7.47 (m, 2H), 7.40-7.38 (m, 2H), 7.34 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.26-7.23 (m, 3H), 7.04 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 6.93 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 5.47 (s, 2H), 5.10 (s, 2H), 2.77 (s, 3H), 2.16 (s, 3H); 13C-NMR(150MHz,CDCl3)δ 163.8, 162.1, 158.8, 157.2, 156.2, 153.9, 153.3, 150.8, 145.8, 143.9, 139.7, 136.3, 135.1, 131.2, 130.3, 130.1, 130.0, 128.0, 125.6, 125.0, 124.6, 122.9, 122.9, 121.7, 121.2, 121.1, 116.3, 116.2, 115.8, 113.4, 102.1, 62.1, 53.6, 25.6, 16.5; HRMS (ESI): m/z calcd for C35H29FN7O2[M+H]+598.2361,found598.2354.
(
58)3
-
사이클로펜틸
-
N
-(4-((3-
메틸
-4-((2-
메틸퀴놀린
-8-일)
옥시
)페닐)아미노)퀴나졸린-6-일)프로파나마이드 (3-
Cyclopentyl
-
N
-(4-((3-methyl-4-((2-methylquinolin-8-yl)oxy)phenyl)amino)quinazolin-6-yl)propanamide; 이하, 화합물 16a라함)
하기 일반적인 과정 D로 제조하였다. (수율: 73%) 1H-NMR (600 MHz, CDCl3)δ 9.02 (s, 1H), 8.71 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.10 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.56-7.52 (m, 3H), 7.45 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.29 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.91-6.90 (m, 1H), 6.81 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 2.83 (s, 3H), 2.37 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.10 (s, 3H), 1.75-1.67 (m, 5H), 1.58-1.46 (m, 4H), 1.05-1.01 (m, 2H); 13C-NMR(150MHz,CDCl3)δ 172.5, 158.7, 157.4, 153.9, 153.8, 150.5, 146.6, 139.6, 136.5, 136.5, 134.9, 131.2, 128.9, 128.1, 126.0, 125.8, 124.8, 123.0, 121.6, 121.1, 121.0, 115.5, 113.3, 110.3, 39.7, 36.9, 32.4, 31.7, 25.4, 25.1, 16.3; HRMS (ESI): m/z calcd for C33H34N5O2[M+H]+532.2707,found532.2708.
(
59)3
-
메틸
-
N
-(4-((3-
메틸
-4-((2-
메틸퀴놀린
-8-일)
옥시
)페닐)아미노)
퀴나졸린
-6-일)부타나마이드 (3-Methyl-
N
-(4-((3-methyl-4-((2-
methylquinolin
-8-yl)oxy)phenyl)amino)quinazolin-6-yl)butanamide; 이하, 화합물 16b라함)
하기 일반적인 과정 D로 제조하였다. (수율: 59%) 1H-NMR (600 MHz, CDCl3)δ 8.80 (s, 1H), 8.76 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.10 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.54 (s, 2H), 7.53 (s, 1H), 7.44 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.29 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.82 (dd, J = 7.7, 0.7 Hz, 1H), 2.82 (s, 3H), 2.24-2.18 (m, 3H), 2.12 (s, 3H), 0.96 (d, J = 6.2 Hz, 6H); 13C-NMR(150MHz,CDCl3)δ 171.7, 158.7, 157.4, 154.0, 153.8, 150.6, 146.7, 139.6, 136.4, 136.3, 134.9, 131.3, 129.0, 128.1, 126.0, 125.7, 124.9, 123.0, 121.7, 121.1, 121.1, 115.5, 113.2, 110.3, 46.8, 26.1, 25.4, 22.5, 16.4; HRMS (ESI): m/z calcd for C30H30N5O2[M+H]+492.2394,found492.2392.
(
60)2
-(4-
클로로페닐
)-
N
-(4-((3-
메틸
-4-((2-
메틸퀴놀린
-8-일)
옥시
)페닐)아미노)퀴나졸린-6-일)아세트아마이드 (2-(4-
Chlorophenyl
)-
N
-(4-((3-methyl-4-((2-methylquinolin-8-yl)oxy)phenyl)amino)quinazolin-6-yl)acetamide; 이하, 화합물 16c라함)
하기 일반적인 과정 D로 제조하였다. (수율: 41%) 1H-NMR (600 MHz, CDCl3)δ 9.22 (s, 1H), 8.64-8.61 (m, 2H), 8.12 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 9.0, 1.9 Hz, 1H), 7.47-7.46 (m, 3H), 7.39 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.30 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.15 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.81 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 3.69 (s, 2H), 2.80 (s, 3H), 2.05 (s, 3H); 13C-NMR(150MHz,CDCl3)δ 169.5, 158.8, 157.4, 154.0, 153.7, 150.6, 146.6, 139.5, 136.6, 136.2, 134.8, 133.5, 132.7, 131.2, 130.6, 129.0, 128.9, 128.1, 126.1, 125.9, 124.9, 123.0, 121.4, 121.2, 121.0, 115.3, 113.5, 110.6, 43.6, 25.3, 16.3; HRMS (ESI): m/z calcd for C33H27ClN5O2[M+H]+560.1848,found560.1843.
(
61)
N
-(4-((3-
메틸
-4-((2-
메틸퀴놀린
-8-일)
옥시
)페닐)아미노)
퀴나졸린
-6-일)사이클로펜탄카르복사마이드 (
N
-(4-((3-Methyl-4-((2-
methylquinolin
-8-yl)oxy)phenyl)amino)quinazolin-6-yl)cyclopentanecarboxamide; 이하, 화합물
16d라함
)
하기 일반적인 과정 D로 제조하였다. (수율: 37%) 1H-NMR (600 MHz, CDCl3)δ 8.77 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.09 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.77 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.58-7.56 (m, 2H), 7.49 (dd, J = 8.9, 1.9 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.29 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 2.83 (s, 3H), 2.75 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 2.15 (s, 3H), 1.93-1.90 (m, 4H), 1.80-1.78 (m, 2H), 1.62-1.59 (m, 2H); 13C-NMR(150MHz,CDCl3)δ 175.7, 158.7, 157.4, 154.0, 153.9, 150.6, 146.7, 139.6, 136.4, 136.3, 134.9, 131.4, 129.2, 128.0, 125.8, 125.7, 124.8, 122.9, 121.8, 121.1, 120.9, 115.5, 113.2, 110.0, 46.7, 30.7, 26.1, 25.5, 16.4; HRMS (ESI): m/z calcd for C31H30N5O2[M+H]+504.2394,found504.2389.
(
62)
N
-(4-((3-
메틸
-4-((2-
메틸퀴놀린
-8-일)
옥시
)페닐)아미노)
퀴나졸린
-6-일)아크릴아마이드 (
N
-(4-((3-Methyl-4-((2-
methylquinolin
-8-yl)oxy)phenyl)amino)quinazolin-6-yl)acrylamide; 이하, 화합물 16e라함)
하기 일반적인 과정 D로 제조하였다. (수율: 15%) 1H-NMR (600 MHz, CDCl3)δ 10.19 (s, 1H), 8.63 (s, 2H), 8.13-8.12 (m, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.70 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.48-7.44 (m, 3H), 7.41-7.39 (m, 1H), 7.29 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.79-6.74 (m, 2H), 6.46 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 6.37 (dd, J = 16.8, 10.0 Hz, 1H), 5.69 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 2.83 (s, 3H), 2.01 (s, 3H); 13C-NMR(150MHz,CDCl3)δ 164.4, 158.7, 157.2, 154.0, 153.7, 150.1, 146.8, 139.4, 136.7, 136.5, 135.0, 131.2, 131.0, 128.9, 128.1, 128.1, 126.6, 125.9, 124.6, 123.1, 121.4, 121.1, 120.8, 115.4, 113.2, 111.1, 25.2, 16.2; HRMS (ESI): m/z calcd for C28H24N5O2[M+H]+462.1925,found462.1923.
(
63)
N
-(4-((3-
메틸
-4-((2-
메틸퀴놀린
-8-일)
옥시
)페닐)아미노)
퀴나졸린
-6-일)프로피온아마이드 (
N
-(4-((3-Methyl-4-((2-
methylquinolin
-8-yl)oxy)phenyl)amino)quinazolin-6-yl)propionamide; 이하, 화합물 16f라함)
하기 일반적인 과정 D로 제조하였다. (수율: 24%) 1H-NMR (600 MHz, CDCl3)δ 8.80 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.10 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 2.3 Hz, 2H), 7.53 (dd, J = 8.9, 1.9 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.29 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.92 (t, J = 4.6 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 2.83 (s, 3H), 2.45 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 2.13 (s, 3H), 1.24 (t, J = 7.5 Hz, 3H); 13C-NMR(150MHz,CDCl3)δ 172.9, 158.7, 157.3, 153.9, 153.8, 150.6, 146.6, 139.6, 136.5, 136.4, 134.9, 131.3, 129.1, 128.1, 126.0, 125.7, 124.7, 123.0, 121.7, 121.1, 120.8, 115.4, 113.2, 110.1, 30.6, 25.4, 16.3, 9.5; HRMS (ESI): m/z calcd for C28H26N5O2[M+H]+464.2081,found464.208.
(
64)
N
4
-(3-
메틸
-4-((2-
메틸퀴놀린
-8-일)
옥시
)페닐)-
N
6
-(
테트라하이드로
-2
H
-피란-4-일)퀴나졸린-4,6-디아민 (
N
4
-(3-Methyl-4-((2-
methylquinolin
-8-yl)oxy)phenyl)-
N
6
-(tetrahydro-2
H
-pyran-4-yl)quinazoline-4,6-diamine; 이하, 화합물 17a라함)
하기 일반적인 과정 E로 제조하였다. (수율: 25%) 1H-NMR (600 MHz, CDCl3)δ 8.58 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.08 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.37-7.35 (m, 2H), 7.28 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.12-7.10 (m, 2H), 6.87 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.83-6.82 (m, 1H), 3.89 (dd, J = 8.6, 3.1 Hz, 2H), 3.50-3.46 (m, 1H), 3.22 (t, J = 11.0 Hz, 2H), 2.76 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 1.96 (d, J = 11.7 Hz, 2H), 1.45-1.39 (m, 2H); 13C-NMR(150MHz,CDCl3)δ 158.8, 156.4, 153.9, 151.5, 150.5, 145.1, 143.7, 139.6, 136.3, 135.4, 131.2, 129.8, 128.0, 125.7, 125.0, 123.4, 123.0, 121.8, 121.1, 121.0, 116.7, 113.2, 98.5, 66.6, 48.9, 33.2, 25.5, 16.5; HRMS (ESI): m/z calcd for C30H30N5O2[M+H]+492.2394,found492.2392.
(
65)
N
6
-
사이클로헥실
-
N
4
-(3-
메틸
-4-((2-
메틸퀴놀린
-8-일)
옥시
)페닐)
퀴나졸린
-4,6-디아민 (
N
6
-
Cyclohexyl
-
N
4
-(3-methyl-4-((2-
methylquinolin
-8-yl)oxy)phenyl)quinazoline-4,6-diamine; 이하, 화합물 17b라함)
하기 일반적인 과정 E로 제조하였다. (수율: 47%) 1H-NMR (600 MHz, CDCl3)δ 8.56 (s, 1H), 8.07 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.68 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 8.6, 2.3 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.25 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.09 (dd, J = 9.0, 2.3 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 3.55-4.06 (1H), 3.26 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 2.77 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 1.99-1.97 (m, 2H), 1.67 (d, J = 5.1 Hz, 2H), 1.57 (s, 1H), 1.18-1.11 (m, 5H); 13C-NMR(150MHz,CDCl3)δ 158.7, 156.3, 154.0, 151.1, 150.3, 145.8, 143.4, 139.6, 136.2, 135.5, 131.3, 129.7, 128.0, 125.6, 124.9, 123.4, 122.9, 122.0, 121.0, 120.9, 116.8, 113.0, 97.8, 51.4, 33.1, 25.7, 25.5, 24.7, 16.5; HRMS (ESI): m/z calcd for C31H32N5O[M+H]+490.2601,found490.2603.
(
66)
N
6
-
사이클로펜틸
-
N
4
-(3-
메틸
-4-((2-
메틸퀴놀린
-8-일)
옥시
)페닐)
퀴나졸린
-4,6-디아민 (
N
6
-
Cyclopentyl
-
N
4
-(3-methyl-4-((2-
methylquinolin
-8-yl)oxy)phenyl)quinazoline-4,6-diamine; 이하, 화합물 17c라함)
하기 일반적인 과정 E로 제조하였다. (수율: 25%) 1H-NMR (600 MHz, CDCl3)δ 8.59 (s, 1H), 8.07 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 2.4 Hz, 2H), 7.52 (dd, J = 8.6, 2.5 Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 8.1, 0.9 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.11 (dd, J = 9.0, 2.3 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.83 (dd, J = 7.7, 0.9 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 3.86-4.12 (1H), 3.78 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 2.80 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 2.03-2.00 (m, 2H), 1.74-1.71 (m, 2H), 1.61-1.58 (m, 2H), 1.49 (dd, J = 12.4, 6.1 Hz, 2H); 13C-NMR(150MHz,CDCl3)δ 158.7, 156.1, 154.1, 151.2, 150.5, 146.4, 143.6, 139.7, 136.1, 135.4, 131.5, 129.8, 128.0, 125.6, 124.7, 123.5, 122.9, 122.1, 121.0, 120.7, 116.6, 113.0, 97.2, 54.6, 33.3, 25.7, 24.0, 16.5; HRMS (ESI): m/z calcd for C30H30N5O[M+H]+476.2445,found476.2441.
(
67)3
-(4-((3-
메틸
-4-((2-
메틸퀴놀린
-8-일)
옥시
)페닐)아미노)
퀴나졸린
-6-일)프롭-2-인-1-올 (3-(4-((3-Methyl-4-((2-
methylquinolin
-8-yl)oxy)phenyl)amino)quinazolin-6-yl)prop-2-yn-1-ol; 이하, 화합물 18a라함)
하기 일반적인 과정 F로 제조하였다. (수율: 16%) 1H-NMR (600 MHz, CDCl3)δ 8.69 (s, 1H), 8.43-8.61 (1H), 8.18 (s, 1H), 8.06 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.59 (s, 2H), 7.49 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.25-7.22 (m, 1H), 6.92 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.41 (s, 2H), 2.76 (s, 3H), 2.13 (s, 3H); 13C-NMR(150MHz,CDCl3)δ 158.8, 157.3, 155.6, 153.7, 150.9, 150.9, 149.2, 149.2, 139.4, 136.4, 135.3, 134.7, 131.5, 128.4, 128.0, 125.7, 125.2, 125.1, 123.0, 121.9, 121.2, 121.2, 120.9, 115.1, 113.1, 51.2, 25.5, 16.5; HRMS (ESI): m/z calcd for C28H23N4O2[M+H]+447.1816,found447.1815.
(
68)4
-((3-
메틸
-4-((2-
메틸퀴놀린
-8-일)
옥시
)페닐)아미노)
퀴나졸린
-6-
카르보나이트릴
(4-((3-Methyl-4-((2-
methylquinolin
-8-yl)oxy)phenyl)amino)quinazoline-6-carbonitrile; 이하, 화합물 18b라함)
하기 일반적인 과정 F로 제조하였다. (수율: 85%) 1H-NMR (600 MHz, CDCl3)δ 9.52 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.11 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.84 (dd, J = 8.7, 1.4 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 8.7, 2.5 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.29 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 2.69 (s, 3H), 2.06 (s, 3H); 13C-NMR(150MHz,CDCl3)δ 158.8, 157.8, 157.8, 153.5, 152.1, 151.2, 139.6, 136.7, 134.4, 133.7, 131.1, 129.8, 129.0, 128.2, 125.8, 125.4, 123.1, 121.6, 121.5, 121.3, 118.3, 115.6, 113.7, 109.0, 25.2, 16.4; HRMS (ESI): m/z calcd for C26H20N5O[M+H]+418.1662,found418.166.
(
69)6
-(3-
메톡시프롭
-1-인-1-일)-
N
-(3-
메틸
-4-((2-
메틸퀴놀린
-8-일)
옥시
)페닐)퀴나졸린-4-아민 (6-(3-
Methoxyprop
-1-
yn
-1-
yl
)-
N
-(3-methyl-4-((2-methylquinolin-8-yl)oxy)phenyl)quinazolin-4-amine; 이하, 화합물 18c라함)
하기 일반적인 과정 F로 제조하였다. (수율: 22%) 1H-NMR (600 MHz, CDCl3)δ 8.80 (s, 1H), 8.07 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.94-7.92 (m, 1H), 7.83-7.81 (m, 1H), 7.70 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.61-7.56 (m, 2H), 7.44 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.29 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 2.82 (s, 3H), 2.29 (s, 3H); 13C-NMR(150MHz,CDCl3)δ 158.8, 157.1, 155.7, 153.9, 151.1, 149.7, 139.7, 136.2, 135.5, 134.6, 131.5, 128.9, 128.0, 125.6, 124.8, 124.8, 122.9, 122.0, 121.2, 120.9, 120.8, 115.1, 113.2, 86.5, 85.4, 60.3, 57.8, 25.6, 16.5; HRMS (ESI): m/z calcd for C29H25N4O2[M+H]+461.1972,found461.1973.
(
70)6
-(2-
메톡시에톡시
)-
N
-(3-
메틸
-4-(퀴놀린-8-
일옥시
)페닐)
퀴나졸린
-4-
아민
(6-(2-
Methoxyethoxy
)-
N
-(3-methyl-4-(
quinolin
-8-
yloxy
)phenyl)
quinazolin
-4-amine; 이하, 화합물 19a라함)
하기 일반적인 과정 C로 제조하였다. (수율: 62%) 1H-NMR (600 MHz, CDCl3)δ 8.98 (dd, J = 4.0, 1.5 Hz, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.21 (dd, J = 8.3, 1.5 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.49 (q, J = 4.2 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 7.0, 2.5 Hz, 2H), 7.40-7.37 (m, 2H), 6.91 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.95-3.93 (m, 2H), 3.60 (t, J = 4.4 Hz, 2H), 3.38 (s, 3H), 2.19 (s, 3H); 13C-NMR(150MHz,CDCl3)δ 157.3, 157.0, 154.1, 153.1, 150.9, 149.8, 145.6, 140.3, 136.3, 135.0, 130.7, 130.2, 129.8, 126.8, 125.2, 124.5, 122.0, 121.6, 121.1, 120.7, 115.9, 113.9, 101.6, 70.8, 67.6, 59.2, 16.4; HRMS (ESI): m/z calcd for C27H26N4O3[M+H]+453.1921,found453.1941.
(
71)
N
-(3-
메틸
-4-(퀴놀린-8-
일옥시
)페닐)-6-(2-
모르폴리노에톡시
)
퀴나졸린
-4-아민 (
N
-(3-Methyl-4-(
quinolin
-8-
yloxy
)phenyl)-6-(2-morpholinoethoxy)quinazolin-4-amine; 이하, 화합물 19b라함)
하기 일반적인 과정 C로 제조하였다. (수율: 15%) 1H-NMR (600 MHz, CDCl3)δ 9.02 (dd, J = 4.1, 1.6 Hz, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.21 (dd, J = 8.3, 1.5 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 1.9 Hz, 2H), 7.54-7.49 (m, 3H), 7.46 (dd, J = 9.1, 2.3 Hz, 1H), 7.38 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.18 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.74 (t, J = 4.6 Hz, 4H), 2.83 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.58 (s, 4H), 2.28 (s, 3H); 13C-NMR(150MHz,CDCl3)δ 157.0, 156.9, 154.3, 153.1, 150.8, 149.9, 145.6, 140.3, 136.1, 134.9, 131.3, 130.5, 129.8, 126.7, 124.9, 124.3, 121.9, 121.5, 121.4, 120.9, 115.7, 113.2, 101.1, 66.9, 66.2, 57.4, 54.1, 16.5; HRMS (ESI): m/z calcd for C30H30N5O3[M+H]+508.2343,found508.2342.
(
72)
N
-(3-
메틸
-4-(퀴놀린-8-
일옥시
)페닐)-6-(3-
모르폴리노프로폭시
)
퀴나졸린
-4-아민 (
N
-(3-Methyl-4-(
quinolin
-8-
yloxy
)phenyl)-6-(3-morpholinopropoxy)quinazolin-4-amine; 이하, 화합물 19c라함)
하기 일반적인 과정 C로 제조하였다. (수율: 66%) 1H-NMR (600 MHz, CDCl3)δ 8.99 (dd, J = 4.1, 1.5 Hz, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.21 (dd, J = 8.3, 1.5 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.51-7.48 (m, 2H), 7.44 (d, J = 2.3 Hz, 2H), 7.40 (dd, J = 9.1, 2.5 Hz, 1H), 7.37 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.88 (dd, J = 10.3, 8.7 Hz, 2H), 3.91 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.71 (t, J = 4.6 Hz, 4H), 2.44-2.41 (m, 6H), 2.20 (s, 3H), 1.93-1.88 (m, 2H); 13C-NMR(150MHz,CDCl3)δ 157.3, 157.2, 154.2, 153.0, 150.8, 149.8, 145.4, 140.2, 136.2, 135.1, 130.9, 130.1, 129.8, 126.8, 125.2, 124.6, 122.0, 121.5, 121.2, 121.0, 115.9, 113.6, 101.3, 66.8, 66.5, 55.3, 53.7, 26.1, 16.4; HRMS (ESI): m/z calcd for C31H32N5O3[M+H]+522.25,found522.2501.
(
73)
N
-(3-
메틸
-4-(퀴놀린-8-
일옥시
)페닐)-6-(4-
모르폴리노부톡시
)
퀴나졸린
-4-아민 (
N
-(3-Methyl-4-(
quinolin
-8-
yloxy
)phenyl)-6-(4-morpholinobutoxy)quinazolin-4-amine; 이하, 화합물 19d라함)
하기 일반적인 과정 C로 제조하였다. (수율: 14%) 1H-NMR (600 MHz, CDCl3)δ 9.02 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.21 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.55-7.54 (m, 1H), 7.50-7.49 (m, 4H), 7.44 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.38 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.05 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.05 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.73 (t, J = 4.3 Hz, 4H), 2.46 (s, 4H), 2.42 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.29 (s, 3H), 1.88-1.85 (m, 2H), 1.70-1.68 (m, 2H); 13C-NMR(150MHz,CDCl3)δ 157.4, 156.8, 154.4, 153.0, 150.8, 149.9, 145.5, 140.3, 136.1, 135.0, 131.4, 130.6, 129.8, 126.6, 124.8, 124.3, 121.9, 121.7, 121.4, 120.8, 115.7, 113.1, 100.6, 68.3, 67.0, 58.5, 53.7, 27.1, 23.1, 16.5; HRMS (ESI): m/z calcd for C32H34N5O3[M+H]+536.2656,found536.2654.
(
74)
N
-(4-((3-
메틸
-4-(퀴놀린-8-
일옥시
)페닐)아미노)
퀴나졸린
-6-
yl
)
아크릴아마이드
(
N
-(4-((3-Methyl-4-(
quinolin
-8-
yloxy
)phenyl)amino)
quinazolin
-6-yl)acrylamide; 이하, 화합물 20이라함)
하기 일반적인 과정 D로 제조하였다. (수율: 5%) 1H-NMR (600 MHz, CDCl3)δ 9.04-9.04 (m, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.22 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.85 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 12.1 Hz, 2H), 7.52-7.48 (m, 4H), 7.39 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.53 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 6.35 (dd, J = 16.8, 10.2 Hz, 1H), 5.86 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 2.27 (s, 3H); 13C-NMR(150MHz,CDCl3)δ 157.2, 154.4, 154.3, 150.7, 149.8, 140.2, 136.1, 136.0, 134.8, 131.5, 130.7, 129.8, 129.7, 128.8, 126.7, 124.7, 121.9, 121.8, 121.3, 120.8, 112.9, 16.4; HRMS (ESI): m/z calcd for C27H22N5O2[M+H]+448.1768,found448.1789.
(
75)
N
6
-(4,4-디메틸-4,5-
디하이드로옥사졸
-2-일)-
N
4
-(3-
메틸
-4-(퀴놀린-8-
일옥시
)페닐)퀴나졸린-4,6-디아민 (
N
6
-(4,4-
Dimethyl
-4,5-
dihydrooxazol
-2-
yl
)-
N
4
-(3-methyl-4-(quinolin-8-yloxy)phenyl)quinazoline-4,6-diamine; 이하, 화합물
23이라함
)
하기 일반적인 과정 C로 제조하였다. (수율: 78%) 1H-NMR (600 MHz, CDCl3)δ 9.00 (dd, J = 4.1, 1.6 Hz, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.18 (dd, J = 8.3, 1.5 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.69 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.53 (dd, J = 8.5, 1.7 Hz, 1H), 7.49-7.45 (m, 3H), 7.33 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.05 (s, 2H), 2.21 (s, 3H), 1.36 (s, 6H); 13C-NMR(150MHz,CDCl3)δ 157.2, 156.1, 154.5, 153.2, 150.3, 149.7, 145.9, 140.1, 136.0, 135.4, 131.2, 129.7, 128.9, 128.4, 126.6, 125.0, 121.8, 121.7, 121.1, 121.1, 115.8, 112.7, 78.6, 27.8, 18.4, 16.4; HRMS (ESI): m/z calcd for C29H27N6O2[M+H]+491.219,found491.2188.
(
76)
N
-(3-
메틸
-4-(퀴놀린-8-
일옥시
)페닐)-6-(5-(((2-(
메틸술포닐
)에틸)아미노)메틸)퓨란-2-일)퀴나졸린-4-아민 (
N
-(3-Methyl-4-(
quinolin
-8-
yloxy
)phenyl)-6-(5-(((2-(methylsulfonyl)ethyl)amino)methyl)furan-2-yl)quinazolin-4-amine; 이하, 화합물 25a라함)
하기 일반적인 과정 E로 제조하였다. (수율: 64%) 1H-NMR (600 MHz, CDCl3)δ 9.02 (dd, J = 4.1, 1.7 Hz, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.48 (d, J = 1.4 Hz, 2H), 8.21 (dd, J = 8.3, 1.7 Hz, 1H), 7.96 (dd, J = 8.7, 1.7 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.68 (dd, J = 8.6, 2.6 Hz, 1H), 7.50-7.48 (m, 2H), 7.36 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.87 (dd, J = 7.7, 1.0 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 6.29 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 3.89 (s, 2H), 3.27 (s, 4H), 2.89 (s, 3H), 2.27 (s, 3H); 13C-NMR(150MHz,CDCl3)δ 157.8, 154.9, 154.5, 153.6, 152.3, 150.6, 149.8, 149.4, 140.1, 136.0, 135.1, 131.3, 129.7, 129.0, 128.7, 128.7, 126.6, 125.4, 121.9, 121.5, 121.1, 115.7, 115.5, 112.6, 109.5, 107.1, 54.6, 45.5, 42.0, 41.9, 16.4; HRMS (ESI): m/z calcd for C32H31N5O4S[M+H]+580.2013,found580.2033.
(
77)
N
-(3-
메틸
-4-(퀴놀린-8-
일옥시
)페닐)-6-(5-(
모르폴리노메틸
)
퓨란
-2-일)퀴나졸린-4-아민 (
N
-(3-Methyl-4-(
quinolin
-8-
yloxy
)phenyl)-6-(5-(morpholinomethyl)furan-2-yl)quinazolin-4-amine; 이하, 화합물 25b라함)
하기 일반적인 과정 E로 제조하였다. (수율: 46%) 1H-NMR (600 MHz, CDCl3)δ 9.03 (dd, J = 4.1, 1.6 Hz, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.21 (dd, J = 8.3, 1.6 Hz, 1H), 8.03 (dd, J = 8.7, 1.4 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.89 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.60 (dd, J = 8.6, 2.1 Hz, 1H), 7.50 (q, J = 4.1 Hz, 2H), 7.37 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.87 (dd, J = 7.7, 0.9 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 6.36 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 3.76 (t, J = 4.5 Hz, 4H), 3.61 (s, 2H), 2.54 (s, 4H), 2.28 (s, 3H); 13C-NMR(150MHz,CDCl3)δ 157.6, 154.8, 154.4, 152.6, 151.8, 150.8, 149.9, 149.4, 140.2, 136.1, 134.8, 131.5, 129.7, 129.3, 129.0, 128.9, 126.6, 125.1, 121.9, 121.8, 121.3, 121.2, 115.4, 114.6, 112.9, 111.8, 107.3, 66.8, 55.5, 53.4, 16.4; HRMS (ESI): m/z calcd for C33H30N5O3[M+H]+544.2343,found544.2339.
(
78)
N
-(3-
메틸
-4-(퀴놀린-8-
일옥시
)페닐)-6-(1-(피페리딘-4-일)-1
H
-
피라졸
-4-일)퀴나졸린-4-아민 (
N
-(3-Methyl-4-(
quinolin
-8-
yloxy
)phenyl)-6-(1-(piperidin-4-yl)-1
H
-pyrazol-4-yl)quinazolin-4-amine; 이하, 화합물 26a라함)
하기 일반적인 과정 G로 제조하였다. (수율: 79%) 1H-NMR (600 MHz, CDCl3)δ9.19(s,1H),8.95(dd, J = 4.1, 1.5 Hz, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.19 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1H), 7.89-7.86 (m, 2H), 7.70 (s, 1H), 7.54-7.53 (m, 2H), 7.48-7.46 (m, 2H), 7.33 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.30 (dd, J = 8.7, 1.9 Hz, 1H), 6.81 (dd, J = 7.7, 0.7 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.05-4.01 (m, 1H), 3.13 (d, J = 12.5 Hz, 2H), 2.67-2.63 (m, 2H), 2.06 (s, 3H), 1.97 (d, J = 11.4 Hz, 2H), 1.70-1.64 (m, 2H); 13C-NMR(150MHz,CDCl3)δ158.0,154.5,154.1,150.5,149.7,148.8,140.0,136.3,136.3,135.1,131.2,131.0,130.9,129.8,128.9,126.8,125.5,123.9,122.1,121.8,121.4,121.4,121.1,117.3,116.0,113.3,59.8,45.6,33.8,16.3;HRMS(ESI):m/z calcd for C32H30N7O[M+H]+528.2506,found528.2502.
(
79)1
-(4-(4-((3-
메틸
-4-(퀴놀린-8-
일옥시
)페닐)아미노)
퀴나졸린
-6-일)-5,6-디하이드로피리딘-1(2
H
)-yl)프롭-2-엔-1-온 (1-(4-(4-((3-Methyl-4-(quinolin-8-yloxy)phenyl)amino)quinazolin-6-yl)-5,6-dihydropyridin-1(2
H
)-yl)prop-2-en-1-one; 이하, 화합물 26b라함)
하기 일반적인 과정 G로 제조하였다. (수율: 37%) 1H-NMR (600 MHz, CDCl3)δ 8.99 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 8.84-8.76 (m, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.22 (dd, J = 8.2, 1.0 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.85-7.78 (m, 2H), 7.66 (s, 1H), 7.52-7.48 (m, 3H), 7.38 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.93-6.90 (m, 2H), 6.61-6.51 (m, 1H), 6.29 (dd, J = 16.6, 10.2 Hz, 1H), 6.07 (s, 1H), 5.70 (dd, J = 15.6, 10.9 Hz, 1H), 4.22 (d, J = 25.4 Hz, 2H), 3.81 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 3.69 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 2.53 (d, J = 20.6 Hz, 2H), 2.23 (s, 3H); 13C-NMR(150MHz,CDCl3)δ 165.7, 165.7, 158.1, 158.1, 155.1, 155.0, 154.2, 154.2, 151.0, 149.8, 149.7, 149.5, 140.3, 138.3, 138.1, 136.2, 136.0, 135.0, 134.5, 130.9, 130.0, 129.8, 128.7, 128.3, 128.2, 127.8, 127.4, 126.8, 125.5, 125.4, 122.4, 122.0, 121.6, 121.5, 121.4, 121.1, 121.0, 120.9, 117.5, 115.4, 113.6, 113.5, 45.3, 42.8, 42.6, 38.7, 28.2, 27.0, 16.4; HRMS (ESI): m/z calcd for C32H28N5O2[M+H]+514.2238,found514.2235.
(
80)
N
-(4-(
아이소퀴놀린
-8-
일옥시
)-3-
메틸페닐
)-6-(2-
모르폴리노에톡시
)
퀴나졸린
-4-아민 (
N
-(4-(
Isoquinolin
-8-
yloxy
)-3-
methylphenyl
)-6-(2-morpholinoethoxy)quinazolin-4-amine; 이하, 화합물 27a라함)
하기 일반적인 과정 B로 제조하였다. (수율: 42%) 1H-NMR (600 MHz, CDCl3)δ 9.80 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.61 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.86 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.68 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 7.60 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.52-7.46 (m, 3H), 7.40 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.20 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 3.73 (t, J = 4.5 Hz, 4H), 2.84 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.57 (s, 4H), 2.24 (s, 3H); 13C-NMR(150MHz,CDCl3)δ 157.1, 157.0, 155.1, 153.0, 149.9, 147.6, 145.5, 143.7, 137.2, 135.4, 131.2, 131.0, 130.4, 125.3, 124.4, 121.3, 121.3, 120.9, 120.2, 120.1, 115.7, 110.4, 101.3, 66.7, 66.1, 57.3, 54.0, 16.3; HRMS (ESI): m/z calcd for C30H30N5O3[M+H]+508.2343,found508.2344.
(
81)
N
-(3-
클로로
-4-(
아이소퀴놀린
-8-
일옥시
)페닐)-6-(2-
모르폴리노에톡시
)
퀴나졸린
-4-아민 (
N
-(3-
Chloro
-4-(
isoquinolin
-8-
yloxy
)phenyl)-6-(2-morpholinoethoxy)quinazolin-4-amine; 이하, 화합물 27b라함)
하기 일반적인 과정 B로 제조하였다. (수율: 72%) 1H-NMR (600 MHz, CDCl3)δ 9.80 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.62 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.05 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.69-7.66 (m, 2H), 7.53 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 7.47 (dd, J = 12.4, 3.4 Hz, 2H), 7.15 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.77 (dd, J = 6.5, 1.7 Hz, 1H), 4.11 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 3.69 (t, J = 4.5 Hz, 4H), 2.78 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 2.50 (s, 4H); 13C-NMR(150MHz,CDCl3)δ 157.2, 156.9, 154.4, 152.8, 147.6, 147.2, 145.7, 143.7, 137.2, 136.6, 130.9, 130.4, 126.9, 124.8, 124.2, 122.5, 121.6, 120.9, 120.3, 115.8, 111.0, 101.3, 66.8, 66.2, 57.4, 54.0; HRMS (ESI): m/z calcd for C29H27ClN5O3[M+H]+528.1797,found528.1793.
(
82)
N
-(4-(
아이소퀴놀린
-5-
일옥시
)-3-
메틸페닐
)-6-(2-
모르폴리노에톡시
)
퀴나졸린
-4-아민 (
N
-(4-(
Isoquinolin
-5-
yloxy
)-3-
methylphenyl
)-6-(2-morpholinoethoxy)quinazolin-4-amine; 이하, 화합물 27c라함)
하기 일반적인 과정 B로 제조하였다. (수율: 42%) 1H-NMR (600 MHz, CDCl3)δ 9.30 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.60 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.86 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.57 (dd, J = 8.6, 2.4 Hz, 1H), 7.47-7.43 (m, 2H), 7.39 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.15 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 3.74-3.71 (m, 5H), 2.82 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 2.55 (s, 4H), 2.25 (s, 3H); 13C-NMR(150MHz,CDCl3)δ 157.1, 157.0, 153.1, 153.0, 152.1, 150.3, 145.5, 142.9, 135.1, 130.9, 130.3, 129.7, 128.5, 127.4, 125.4, 124.4, 121.3, 120.7, 115.7, 115.0, 113.5, 101.3, 66.9, 66.8, 66.1, 57.4, 57.4, 54.0, 54.0, 16.3; HRMS (ESI): m/z calcd for C30H30N5O3[M+H]+508.2343,found508.2344.
(
83)
N
-(3-
메틸
-4-(퀴놀린-5-
일옥시
)페닐)-6-(2-
모르폴리노에톡시
)
퀴나졸린
-4-아민 (
N
-(3-Methyl-4-(
quinolin
-5-
yloxy
)phenyl)-6-(2-morpholinoethoxy)quinazolin-4-amine; 이하, 화합물 27d라함)
하기 일반적인 과정 B로 제조하였다. (수율: 81%) 1H-NMR (600 MHz, CDCl3)δ 8.97 (q, J = 1.8 Hz, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.70-8.69 (m, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.86 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.54-7.51 (m, 2H), 7.46 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 7.45 (t, J = 3.4 Hz, 2H), 6.96 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.05 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 3.70 (t, J = 4.5 Hz, 4H), 2.76 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.49 (s, 4H), 2.23 (s, 3H); 13C-NMR(150MHz,CDCl3)δ 157.2, 157.1, 153.6, 153.1, 150.9, 150.6, 149.2, 145.5, 135.0, 130.8, 130.8, 130.3, 129.4, 125.4, 124.5, 123.2, 121.3, 121.1, 120.8, 120.7, 115.8, 110.1, 101.4, 66.8, 66.1, 57.4, 54.0, 16.4; HRMS (ESI): m/z calcd for C30H30N5O3[M+H]+508.2343,found508.2346.
(
84)6
-
에티닐
-
N
-(3-
메틸
-4-((2-
메틸퀴놀린
-8-일)
옥시
)페닐)
퀴나졸린
-4-
아민
(6-Ethynyl-
N
-(3-methyl-4-((2-methylquinolin-8-yl)oxy)phenyl)quinazolin-4-amine; 이하, 화합물 28a라함)
하기 일반적인 과정 F로 제조하였다. (수율: 94%) 1H-NMR (600 MHz, CDCl3)δ 8.74 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.08 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.82-7.77 (m, 2H), 7.61 (s, 1H), 7.51 (dd, J = 9.0, 2.1 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 3.04 (s, 1H), 2.75 (s, 3H), 2.16 (s, 3H); 13C-NMR(150MHz,CDCl3)δ 158.7, 157.3, 155.7, 153.8, 151.1, 149.6, 139.7, 136.3, 135.7, 134.6, 131.4, 128.6, 128.1, 125.8, 125.6, 125.1, 123.0, 121.8, 121.2, 121.2, 120.2, 115.1, 113.3, 82.5, 78.6, 25.4, 16.4; HRMS (ESI): m/z calcd for C27H21N4O[M+H]+417.171,found417.171.
(
85)6
-
에티닐
-
N
-(3-
메틸
-4-(퀴놀린-8-
일옥시
)페닐)
퀴나졸린
-4-
아민
(6-Ethynyl-
N
-(3-methyl-4-(quinolin-8-yloxy)phenyl)quinazolin-4-amine; 이하, 화합물 28b라함)
하기 일반적인 과정 F로 제조하였다. (수율: 70%) 1H-NMR (600 MHz, CDCl3)δ 8.98 (q, J = 1.8 Hz, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.21 (dd, J = 8.3, 1.4 Hz, 1H), 7.82-7.77 (m, 2H), 7.61 (s, 1H), 7.53-7.47 (m, 3H), 7.36 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 3.06 (s, 1H), 2.20 (s, 3H); 13C-NMR(150MHz,CDCl3)δ 157.4, 155.7, 154.2, 151.0, 149.7, 149.7, 140.2, 136.2, 135.7, 134.6, 132.1, 131.2, 129.8, 128.7, 126.7, 125.7, 125.2, 121.9, 121.5, 121.3, 120.2, 115.1, 113.3, 82.6, 78.7, 16.4; HRMS (ESI): m/z calcd for C26H19N4O[M+H]+403.1553,found403.1553.
(
86)6
-
에티닐
-
N
-(4-(
아이소퀴놀린
-8-
일옥시
)-3-
메틸페닐
)
퀴나졸린
-4-
아민
(6-Ethynyl-
N
-(4-(isoquinolin-8-yloxy)-3-methylphenyl)quinazolin-4-amine; 이하, 화합물 28c라함)
하기 일반적인 과정 F로 제조하였다. (수율: 83%) 1H-NMR (600 MHz, CDCl3)δ 9.71 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.67 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.84 (t, J = 10.0 Hz, 2H), 7.68 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 7.60 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.47 (q, J = 8.0 Hz, 2H), 7.06 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 3.18 (s, 1H), 2.20 (s, 3H); 13C-NMR(150MHz,CDCl3)δ 157.7, 155.8, 154.9, 150.4, 149.8, 147.7, 143.6, 137.2, 135.8, 135.1, 131.3, 131.0, 128.8, 126.2, 125.8, 122.2, 121.3, 120.9, 120.3, 120.3, 120.1, 115.1, 110.3, 82.7, 78.8, 16.3; HRMS (ESI): m/z calcd for C26H19N4O[M+H]+403.1553,found403.1552.
(
87)6
-
에티닐
-
N
-(3-
메틸
-4-(퀴놀린-5-
일옥시
)페닐)
퀴나졸린
-4-
아민
(6-Ethynyl-
N
-(3-methyl-4-(quinolin-5-yloxy)phenyl)quinazolin-4-amine; 이하, 화합물 28d라함)
하기 일반적인 과정 F로 제조하였다. (수율: 79%) 1H-NMR (600 MHz, DMSO-d 6)δ 9.94 (s, 1H), 8.99 (q, J = 2.1 Hz, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.70 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.63 (s, 1H), 7.89-7.88 (m, 2H), 7.80-7.75 (m, 3H), 7.66 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 7.62 (q, J = 4.4 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.45 (s, 1H), 2.23 (s, 3H); 13C-NMR(150MHz,DMSO-d 6)δ 157.2, 155.3, 153.1, 151.1, 149.7, 149.5, 148.8, 135.6, 135.2, 129.9, 129.4, 129.2, 128.2, 126.9, 125.4, 123.0, 121.6, 121.2, 120.3, 120.0, 119.3, 115.0, 109.9, 83.0, 81.7, 15.8; HRMS (ESI): m/z calcd for C26H19N4O[M+H]+403.1553,found403.1554.
(
88)6
-(1-(4-
플루오로벤질
)-1
H
-1,2,3-
트리아졸
-4-일)-
N
-(3-
메틸
-4-((2-
메틸퀴놀린
-8-일)옥시)페닐)퀴나졸린-4-아민 (6-(1-(4-Fluorobenzyl)-1
H
-1,2,3-triazol-4-yl)-
N
-(3-methyl-4-((2-methylquinolin-8-yl)oxy)phenyl)quinazolin-4-amine; 이하, 화합물 29a라함)
하기 일반적인 과정 H로 제조하였다. (수율: 41%) 1H-NMR (600 MHz, CDCl3)δ 8.81 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.08 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.61 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.33-7.28 (m, 3H), 7.08 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 7.01 (q, J = 2.8 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.55 (s, 2H), 2.80 (s, 3H), 2.22 (s, 3H); 13C-NMR(150MHz,CDCl3)δ 163.8, 162.2, 158.8, 157.8, 153.9, 151.1, 147.2, 139.7, 136.2, 134.7, 131.5, 130.4, 130.1, 130.0, 128.9, 128.5, 128.0, 125.6, 125.1, 122.9, 121.9, 121.2, 120.1, 117.8, 116.4, 116.2, 115.6, 113.3, 53.7, 25.6, 16.5; HRMS (ESI): m/z calcd for C34H27FN7O[M+H]+568.2256,found568.2251.
(
89)6
-(1-(4-
플루오로벤질
)-1
H
-1,2,3-
트리아졸
-4-일)-
N
-(3-
메틸
-4-(퀴놀린-8-일옥시)페닐)퀴나졸린-4-아민 (6-(1-(4-
Fluorobenzyl
)-1
H
-1,2,3-
triazol
-4-
yl
)-
N
-(3-methyl-4-(quinolin-8-yloxy)phenyl)quinazolin-4-amine; 이하, 화합물
29b라함
)
하기 일반적인 과정 H로 제조하였다. (수율: 48%) 1H-NMR (600 MHz, CDCl3)δ 9.02 (q, J = 2.1 Hz, 1H), 8.74 (s, 2H), 8.21 (dd, J = 8.3, 1.4 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.62 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.50 (q, J = 4.1 Hz, 2H), 7.38 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.32 (dd, J = 8.3, 5.5 Hz, 2H), 7.08 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 7.03 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.88-6.86 (m, 1H), 5.55 (s, 2H), 2.26 (s, 3H); 13C-NMR(150MHz,CDCl3)δ 163.8, 162.2, 157.8, 155.1, 154.3, 150.9, 149.8, 147.2, 140.2, 136.1, 134.8, 131.4, 130.4, 130.1, 130.1, 130.0, 129.8, 129.2, 128.5, 126.7, 125.0, 121.9, 121.7, 121.3, 121.1, 120.1, 117.6, 116.4, 116.3, 115.5, 113.0, 53.7, 16.4; HRMS (ESI): m/z calcd for C33H25FN7O[M+H]+554.2099,found554.2095.
(
90)6
-(1-(4-
플루오로벤질
)-1
H
-1,2,3-
트리아졸
-4-일)-
N
-(4-(
아이소퀴놀린
-8-일옥시)-3-메틸페닐)퀴나졸린-4-아민 (6-(1-(4-
Fluorobenzyl
)-1
H
-1,2,3-
triazol
-4-yl)-
N
-(4-(isoquinolin-8-yloxy)-3-methylphenyl)quinazolin-4-amine; 이하, 화합물 29c라함)
하기 일반적인 과정 H로 제조하였다. (수율: 54%) 1H-NMR (600 MHz, CDCl3)δ 9.79 (s, 1H), 8.75 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 8.62 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.03 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.68-7.65 (m, 2H), 7.53-7.47 (m, 2H), 7.32 (dd, J = 8.3, 5.5 Hz, 2H), 7.08 (t, J = 8.6 Hz, 3H), 6.73 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.56 (s, 2H), 2.26 (s, 3H); 13C-NMR(150MHz,CDCl3)δ 163.8, 162.1, 157.8, 155.0, 150.2, 149.5, 147.6, 147.1, 143.7, 137.2, 134.9, 131.3, 130.9, 130.5, 130.1, 130.0, 129.2, 128.6, 125.4, 121.4, 121.3, 120.9, 120.1, 117.4, 116.4, 116.2, 115.5, 110.4, 53.7, 16.4; HRMS (ESI): m/z calcd for C33H25FN7O[M+H]+554.2099,found554.2094.
(
91)
N
-(4-(
아이소퀴놀린
-8-
일옥시
)-3-
메틸페닐
)-6-(3-
모르폴리노프롭
-1-인-1-일)퀴나졸린-4-아민 (
N
-(4-(
Isoquinolin
-8-
yloxy
)-3-
methylphenyl
)-6-(3-morpholinoprop-1-yn-1-yl)quinazolin-4-amine; 이하, 화합물 30a라함)
하기 일반적인 과정 F로 제조하였다. (수율: 51%) 1H-NMR (600 MHz, CDCl3)δ 9.76 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.64 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.85 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.81-7.79 (m, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.68 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.62 (dd, J = 8.3, 2.1 Hz, 1H), 7.52-7.47 (m, 2H), 7.08 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 3.78 (t, J = 4.1 Hz, 4H), 3.56 (s, 2H), 2.66 (s, 4H), 2.26 (s, 3H); 13C-NMR(150MHz,CDCl3)δ 157.3, 155.5, 155.0, 150.3, 149.5, 147.7, 143.7, 137.2, 135.7, 134.9, 131.3, 131.0, 128.9, 125.6, 124.4, 121.6, 121.3, 120.9, 120.2, 120.2, 115.0, 110.4, 86.0, 84.8, 66.8, 52.5, 48.1, 16.3; HRMS (ESI): m/z calcd for C31H28N5O2[M+H]+502.2238,found502.2235.
(
92)
N
-(4-(
아이소퀴놀린
-8-
일옥시
)-3-
메틸페닐
)-6-(3-(피페리딘-1-일)
프롭
-1-인-1-일)퀴나졸린-4-아민 (
N
-(4-(
Isoquinolin
-8-
yloxy
)-3-
methylphenyl
)-6-(3-(piperidin-1-yl)prop-1-yn-1-yl)quinazolin-4-amine; 이하, 화합물 30b라함)
하기 일반적인 과정 F로 제조하였다. (수율: 34%) 1H-NMR (600 MHz, CDCl3)δ 9.78 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.63 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.84 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.81-7.79 (m, 1H), 7.74 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.67-7.63 (m, 2H), 7.51-7.46 (m, 2H), 7.08 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 3.54 (s, 2H), 2.65 (s, 4H), 2.27 (s, 3H), 1.71-1.67 (m, 4H), 1.48 (s, 2H); 13C-NMR(150MHz,CDCl3)δ 157.2, 155.5, 155.0, 150.3, 149.5, 147.7, 143.8, 137.2, 135.7, 135.0, 131.3, 130.9, 130.8, 128.9, 125.5, 124.4, 121.5, 121.4, 121.4, 120.9, 120.1, 115.0, 110.4, 86.8, 84.4, 53.7, 48.5, 25.8, 23.7, 16.3; HRMS (ESI): m/z calcd for C32H30N5O[M+H]+500.2445,found500.2442.
(
93)
N
-(4-(
아이소퀴놀린
-8-
일옥시
)-3-
메틸페닐
)-6-(3-(
피롤리딘
-1-일)
프롭
-1-인-1-일)퀴나졸린-4-아민 (
N
-(4-(
Isoquinolin
-8-
yloxy
)-3-
methylphenyl
)-6-(3-(pyrrolidin-1-yl)prop-1-yn-1-yl)quinazolin-4-amine; 이하, 30c라함)
하기 일반적인 과정 F로 제조하였다. (수율: 7%) 1H-NMR (600 MHz, CDCl3)δ 9.80 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.62 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.85 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.82-7.81 (m, 1H), 7.73 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.64 (dd, J = 9.0, 2.8 Hz, 1H), 7.53-7.48 (m, 3H), 7.11 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 3.69 (s, 2H), 2.75 (s, 4H), 2.31 (s, 3H), 1.89 (d, J = 5.9 Hz, 4H), 1.71 (s, 4H); 13C-NMR(150MHz,CDCl3)δ 156.9, 155.4, 155.0, 150.3, 149.5, 147.7, 143.9, 137.2, 135.8, 134.8, 131.4, 130.8, 129.1, 125.1, 123.8, 121.7, 121.4, 121.1, 120.2, 120.1, 114.9, 110.4, 53.1, 44.1, 23.8, 16.4; HRMS (ESI): m/z calcd for C31H28N5O[M+H]+486.2288,found486.2287.
(
94)
N
-(3-
클로로
-4-(
아이소퀴놀린
-8-
일옥시
)페닐)-6-(3-
모르폴리노프롭
-1-인-1-일)퀴나졸린-4-아민 (
N
-(3-
Chloro
-4-(
isoquinolin
-8-
yloxy
)phenyl)-6-(3-morpholinoprop-1-yn-1-yl)quinazolin-4-amine; 이하, 30d라함)
하기 일반적인 과정 F로 제조하였다. (수율: 18%) 1H-NMR (600 MHz, CDCl3)δ 9.80 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.13-8.10 (m, 2H), 7.88-7.82 (m, 3H), 7.68 (dd, J = 8.6, 2.4 Hz, 2H), 7.54 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 7.21 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.79 (dd, J = 6.5, 1.7 Hz, 1H), 3.79 (t, J = 4.1 Hz, 4H), 3.57 (s, 2H), 2.68-2.64 (m, 4H); 13C-NMR(150MHz,CDCl3)δ 156.8, 155.2, 154.4, 149.6, 147.8, 147.7, 143.9, 137.2, 135.9, 135.8, 130.7, 129.2, 127.1, 124.3, 123.9, 122.5, 121.7, 121.6, 121.0, 114.8, 111.0, 86.4, 84.6, 66.9, 52.5, 48.1; HRMS (ESI): m/z calcd for C30H25ClN5O2[M+H]+522.1691,found522.1691.
(
95)1
-(4-(3-(4-((4-(
아이소퀴놀린
-8-
일옥시
)-3-
메틸페닐
)아미노)
퀴나졸린
-6-일)프롭-2-인-1-일)피페라진-1-일)에탄온 (1-(4-(3-(4-((4-(Isoquinolin-8-yloxy)-3-methylphenyl)amino)quinazolin-6-yl)prop-2-yn-1-yl)piperazin-1-yl)ethanone; 이하, 30e라함)
하기 일반적인 과정 F로 제조하였다. (수율: 63%) 1H-NMR (600 MHz, CDCl3)δ 9.77 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.62 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.83 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.78 (dd, J = 9.0, 1.4 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.67 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 7.63 (dd, J = 8.3, 2.1 Hz, 1H), 7.51-7.47 (m, 2H), 7.07 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 3.69 (s, 2H), 3.59 (s, 2H), 3.53 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 2.64 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 2.59 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 2.26 (s, 3H), 2.10 (s, 3H); 13C-NMR(150MHz,CDCl3)δ 169.1, 157.4, 155.6, 155.0, 150.3, 149.6, 147.6, 143.8, 137.2, 135.7, 135.0, 131.2, 130.9, 128.9, 125.7, 124.7, 121.7, 121.2, 121.0, 120.9, 120.2, 120.1, 115.1, 110.4, 85.6, 85.0, 52.1, 51.6, 47.7, 46.2, 41.4, 21.4, 16.3; HRMS (ESI): m/z calcd for C33H31N6O2[M+H]+543.2503,found543.2498.
(
96)1
-(3-(4-((4-(
아이소퀴놀린
-8-
일옥시
)-3-
메틸페닐
)아미노)
퀴나졸린
-6-일)프롭-2-인-1-일)피롤리딘-2-온 (1-(3-(4-((4-(
Isoquinolin
-8-
yloxy
)-3-methylphenyl)amino)quinazolin-6-yl)prop-2-yn-1-yl)pyrrolidin-2-one; 이하,
30f라함
)
하기 일반적인 과정 F로 제조하였다. (수율: 39%) 1H-NMR (600 MHz, CDCl3)δ 9.78 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.62 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.82 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.76 (dd, J = 9.0, 1.4 Hz, 1H), 7.70-7.67 (m, 2H), 7.49 (q, J = 8.3 Hz, 2H), 7.08 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.72 (dd, J = 6.9, 1.4 Hz, 1H), 4.41 (s, 2H), 3.60 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.45 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 2.27 (s, 3H), 2.12 (q, J = 7.6 Hz, 2H); 13C-NMR(150MHz,CDCl3)δ 174.9, 157.4, 155.7, 155.0, 150.2, 149.7, 147.6, 143.8, 137.2, 135.5, 135.2, 131.2, 130.9, 128.8, 125.5, 125.3, 121.5, 121.2, 120.9, 120.5, 120.2, 120.1, 115.2, 110.4, 84.7, 83.3, 46.7, 32.9, 30.7, 17.7, 16.4; HRMS (ESI): m/z calcd for C31H26N5O2[M+H]+500.2081,found500.2079.
(
97)
N
-(3-
클로로
-4-(
아이소퀴놀린
-8-
일옥시
)페닐)-6-(1-(4-
플루오로벤질
)-1
H
-1,2,3-트리아졸-4-일)퀴나졸린-4-아민 (
N
-(3-
Chloro
-4-(
isoquinolin
-8-yloxy)phenyl)-6-(1-(4-fluorobenzyl)-1
H
-1,2,3-triazol-4-yl)quinazolin-4-amine; 이하, 화합물 31a라함)
하기 일반적인 과정 H로 제조하였다. (수율: 87%) 1H-NMR (600 MHz, CDCl3)δ 9.79 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.28 (1H), 8.12 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.05-7.95 (m, 1H), 7.91 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.68 (dd, J = 8.6, 2.4 Hz, 2H), 7.53 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 7.30 (q, J = 4.6 Hz, 2H), 7.17 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.11-7.01 (m, 2H), 6.77 (dd, J = 6.5, 1.7 Hz, 1H), 5.55 (s, 2H); 13C-NMR(150MHz,CDCl3)δ 163.8, 162.2, 157.6, 154.9, 154.4, 149.9, 147.6, 147.4, 147.2, 143.8, 137.2, 136.2, 130.8, 130.5, 130.1, 130.0, 129.4, 128.6, 126.9, 124.1, 122.5, 121.5, 120.9, 120.1, 117.5, 116.4, 116.3, 115.5, 110.9, 53.8; HRMS (ESI): m/z calcd for C32H22ClFN7O[M+H]+574.1553,found574.1547.
(
98)
N
-(3-
클로로
-4-(
아이소퀴놀린
-8-
일옥시
)페닐)-6-(1-(3-
모르폴리노프로필
)-1
H
-1,2,3-트리아졸-4-일)퀴나졸린-4-아민 (
N
-(3-Chloro-4-(isoquinolin-8-yloxy)phenyl)-6-(1-(3-morpholinopropyl)-1
H
-1,2,3-triazol-4-yl)quinazolin-4-amine; 이하, 화합물 31b라함)
하기 일반적인 과정 H로 제조하였다. (수율: 77%) 1H-NMR (600 MHz, CDCl3)δ 9.80 (s, 1H), 8.79 (d, J = 10.3 Hz, 2 H), 8.63 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.17 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.07-8.00 (m, 1H), 7.95 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.71 (dd, J = 8.6, 2.4 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.53 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 7.19 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.78 (dd, J = 6.9, 2.1 Hz, 1H), 4.52 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.72 (t, J = 4.5 Hz, 4H), 2.44 (s, 4H), 2.40 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.22-2.09 (m, 2H); 13C-NMR(150MHz,CDCl3)δ 157.5, 154.9, 154.4, 149.8, 147.7, 147.5, 146.5, 143.9, 137.2, 136.2, 130.7, 130.5, 129.6, 128.9, 127.0, 124.1, 122.5, 121.5, 120.9, 120.6, 120.1, 117.2, 115.5, 110.9, 66.9, 55.0, 53.6, 48.5, 27.0; HRMS (ESI): m/z calcd for C32H30ClN8O2[M+H]+593.2175,found593.2172.
(
99)3
-(4-(4-((3-
클로로
-4-(
아이소퀴놀린
-8-
일옥시
)페닐)아미노)
퀴나졸린
-6-일)-1
H
-1,2,3-트리아졸-1-일)프로판-1-올 (3-(4-(4-((3-
Chloro
-4-(
isoquinolin
-8-yloxy)phenyl)amino)quinazolin-6-yl)-1
H
-1,2,3-triazol-1-yl)propan-1-ol; 이하, 화합물 31c라함)
하기 일반적인 과정 H로 제조하였다. (수율: 36%) 1H-NMR (600 MHz, CDCl3)δ 9.75 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.59 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.12 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.04-7.95 (m, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.88 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.74-7.68 (m, 1H), 7.66 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.53-7.50 (m, 2H), 7.13 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.76 (q, J = 2.8 Hz, 1H), 4.59 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.73 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.26-2.12 (m, 3H); 13C-NMR(150MHz,CDCl3)δ 157.6, 154.9, 154.4, 147.6, 147.5, 146.5, 143.7, 137.2, 136.2, 130.8, 130.5, 129.3, 128.8, 126.8, 124.1, 122.4, 121.5, 121.0, 120.9, 120.2, 117.4, 115.5, 111.1, 58.6, 47.4, 32.5; HRMS (ESI): m/z calcd for C28H23ClN7O2[M+H]+524.1596,found524.1596.
(
100)
N
-(3-
클로로
-4-(
아이소퀴놀린
-8-
일옥시
)페닐)-6-(1-(2-
모르폴리노에틸
)-1
H
-1,2,3-트리아졸-4-일)퀴나졸린-4-아민 (
N
-(3-Chloro-4-(isoquinolin-8-yloxy)phenyl)-6-(1-(2-morpholinoethyl)-1
H
-1,2,3-triazol-4-yl)quinazolin-4-amine; 이하, 화합물 31d라함)
하기 일반적인 과정 H로 제조하였다. (수율: 94%) 1H-NMR (600 MHz, CDCl3)δ 9.79 (s, 1H), 8.80 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 8.63 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.15 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 8.10-8.01 (m, 2H), 7.96 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.75-7.62 (m, 2H), 7.59-7.47 (m, 2H), 7.19 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.77 (q, J = 2.8 Hz, 1H), 4.54 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.71 (t, J = 4.5 Hz, 4H), 2.88 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.53 (m, 4H); 13C-NMR(150MHz,CDCl3)δ 157.5, 154.8, 154.4, 149.8, 147.7, 147.5, 146.5, 143.9, 137.2, 136.1, 130.7, 130.6, 129.5, 129.0, 126.9, 124.2, 122.5, 121.5, 120.9, 120.9, 120.8, 120.1, 117.2, 115.5, 110.9, 66.9, 57.9, 53.5, 47.7; HRMS (ESI): m/z calcd for C31H28ClN8O2[M+H]+579.2018,found579.2012.
(
101)
N
-(3-
클로로
-4-(
아이소퀴놀린
-8-
일옥시
)페닐)-6-(5-(((2-(
메틸술포닐
)에틸)아미노)메틸)퓨란-2-일)퀴나졸린-4-아민 (
N
-(3-Chloro-4-(isoquinolin-8-yloxy)phenyl)-6-(5-(((2-(methylsulfonyl)ethyl)amino)methyl)furan-2-yl)quinazolin-4-amine; 이하, 화합물 31e라함)
하기 일반적인 과정 G로 제조하였다. (수율: 64%) 1H-NMR (600 MHz, CDCl3)δ 9.81 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.61 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.18 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.98 (dd, J = 9.0, 1.4 Hz, 1H), 7.94-7.83 (m, 2H), 7.67 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.54-7.53 (m, 2H), 7.21 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.79 (dd, J = 6.9, 1.4 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.31 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 3.92 (s, 2H), 3.32 (s, 4H), 2.97 (s, 3H); 13C-NMR(150MHz,CDCl3)δ 157.7, 154.7, 154.6, 154.0, 152.4, 149.6, 147.8, 147.4, 143.9, 137.3, 136.7, 130.8, 129.3, 129.1, 129.0, 126.8, 124.4, 122.5, 122.0, 121.0, 120.9, 120.1, 115.7, 115.3, 110.9, 110.0, 107.4, 54.8, 45.5, 42.2, 42.1; HRMS (ESI): m/z calcd for C31H27ClN5O4S[M+H]+600.1467,found600.1461.
(
102)
N
-(3-
클로로
-4-(
아이소퀴놀린
-8-
일옥시
)페닐)-6-(5-(
모르폴리노메틸
)
퓨란
-2-일)퀴나졸린-4-아민 (
N
-(3-
Chloro
-4-(
isoquinolin
-8-
yloxy
)phenyl)-6-(5-(morpholinomethyl)furan-2-yl)quinazolin-4-amine; 이하, 화합물 31f라함)
하기 일반적인 과정 G로 제조하였다. (수율: 68%) 1H-NMR (600 MHz, CDCl3)δ 9.79 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.62 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.13 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.03 (dd, J = 8.6, 1.7 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.73 (dd, J = 8.6, 2.4 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 7.53-7.52 (m, 2H), 7.18 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.77 (q, J = 3.0 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.37 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 3.76 (t, J = 4.5 Hz, 4H), 3.59 (s, 2H), 2.53 (s, 4H); 13C-NMR(150MHz,CDCl3)δ 157.5, 154.5, 154.4, 152.6, 151.8, 149.4, 147.7, 147.5, 143.8, 137.2, 136.3, 130.7, 129.3, 129.2, 129.1, 127.9, 124.4, 122.5, 121.8, 120.9, 120.9, 120.1, 115.4, 114.7, 111.9, 110.9, 107.5, 66.8, 55.5, 53.4; HRMS (ESI): m/z calcd for C32H27ClN5O3[M+H]+564.1797,found564.1793.
(103)(
E
)-
N
-(3-
클로로
-4-(
아이소퀴놀린
-8-
일옥시
)페닐)-6-(3-
모르폴리노프롭
-1-엔-1-일)퀴나졸린-4-아민 ((
E
)-
N
-(3-
Chloro
-4-(
isoquinolin
-8-
yloxy
)phenyl)-6-(3-morpholinoprop-1-en-1-yl)quinazolin-4-amine; 이하, 화합물 31g라함)
하기 일반적인 과정 G로 제조하였다. (수율: 28%) 1H-NMR (600 MHz, Acetone-d 6)δ 9.74 (s, 1H), 9.38 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.62 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.47-8.46 (m, 2H), 8.02 (td, J = 5.5, 3.0 Hz, 2H), 7.88-7.77 (m, 2H), 7.68-7.67 (m, 2H), 7.38 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.84 (q, J = 3.0 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 6.53 (dt, J = 15.8, 6.5 Hz, 1H), 3.64 (t, J = 4.5 Hz, 4H), 3.19 (dd, J = 6.2, 1.4 Hz, 2H), 2.47 (s, 4H); 13C-NMR(150MHz,Acetone-d 6)δ 158.4, 155.3, 154.9, 150.8, 147.8, 147.3, 144.9, 138.7, 138.1, 136.5, 132.2, 131.9, 131.7, 129.9, 129.6, 126.7, 124.4, 123.5, 122.6, 121.8, 121.5, 120.8, 120.1, 116.3, 111.4, 67.5, 61.8, 54.5; HRMS (ESI): m/z calcd for C30H27ClN5O2[M+H]+524.18478,found524.18439.
(104)(
E
)-
N
-(3-(4-((3-
클로로
-4-(
아이소퀴놀린
-8-
일옥시
)페닐)아미노)
퀴나졸린
-6-일)알릴)-2-메톡시아세트아마이드 ((
E
)-
N
-(3-(4-((3-
Chloro
-4-(
isoquinolin
-8-yloxy)phenyl)amino)quinazolin-6-yl)allyl)-2-methoxyacetamide; 이하, 화합물 31h라함)
하기 일반적인 과정 G로 제조하였다. (수율: 27%) 1H-NMR (600 MHz, CDCl3)δ 9.81 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.62 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.88 (s, 2H), 7.83 (s, 1H), 7.76-7.73 (m, 2H), 7.68 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 7.22 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.84 (s, 1H), 6.79 (dd, J = 6.3, 2.1 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 6.38 (dt, J = 16.2, 6.0 Hz, 1H), 4.17 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 3.98 (s, 2H), 3.47 (s, 3H); 13C-NMR(150MHz,CDCl3)δ 169.7, 157.1, 154.5, 154.4, 149.8, 147.6, 143.9, 137.2, 136.1, 135.3, 131.0, 130.8, 130.7, 129.3, 127.8, 127.1, 124.0, 122.6, 121.4, 121.0, 120.1, 118.1, 115.1, 110.9, 72.0, 59.3, 40.8; HRMS (ESI): m/z calcd for C29H25ClN5O3[M+H]+526.1641,found526.1658.
(
105)
N
-(4-(
아이소퀴놀린
-8-
일옥시
)-3-
메틸페닐
)-6-(5-(((2-(
메틸술포닐
)에틸)아미노)메틸)퓨란-2-일)퀴나졸린-4-아민 (
N
-(4-(Isoquinolin-8-yloxy)-3-methylphenyl)-6-(5-(((2-(methylsulfonyl)ethyl)amino)methyl)furan-2-yl)quinazolin-4-amine; 이하, 화합물 31i라함)
하기 일반적인 과정 G로 제조하였다. (수율: 66%) 1H-NMR (600 MHz, CDCl3)δ 9.80 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.61 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.48 (s, 2H), 7.97 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.74 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.52-7.46 (m, 2H), 7.09 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 6.32 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 3.93 (s, 2H), 3.30 (s, 4H), 2.94 (s, 3H), 2.28 (s, 3H); 13C-NMR(150MHz,CDCl3)δ 157.9, 155.1, 154.9, 153.7, 152.4, 150.0, 149.4, 147.7, 143.8, 137.2, 135.4, 131.1, 130.9, 129.1, 128.8, 128.8, 125.6, 121.6, 121.2, 120.9, 120.1, 120.0, 115.7, 115.3, 110.3, 109.6, 107.2, 54.7, 45.5, 42.0, 16.3; HRMS (ESI): m/z calcd for C32H30N5O4S[M+H]+580.2013,found580.2033.
(
106)
N
-(3-
클로로
-4-(
아이소퀴놀린
-8-
일옥시
)페닐)-6-(1-(2-((2-(
메틸술포닐
)에틸)아미노)에틸)-1
H
-1,2,3-트리아졸-4-일)퀴나졸린-4-아민 (
N
-(3-Chloro-4-(isoquinolin-8-yloxy)phenyl)-6-(1-(2-((2-(methylsulfonyl)ethyl)amino)ethyl)-1
H
-1,2,3-triazol-4-yl)quinazolin-4-amine; 이하, 화합물 31j라함)
하기 일반적인 과정 H로 제조하였다. (수율: 50%) 1H-NMR (600 MHz, Methanol-d 4)δ 9.68 (s, 1H), 8.78 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.52 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.27 (dd, J = 8.6, 1.7 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.86-7.84 (m, 2H), 7.82 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.63 (t, J = 3.1 Hz, 2H), 7.32 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.82 (q, J = 2.8 Hz, 1H), 4.61 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 3.31-3.29 (m, 2H), 3.23 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 3.17 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.97 (s, 3H); 13C-NMR(150MHz,Methanol-d 4)δ 159.7, 156.0, 155.6, 150.1, 148.5, 147.9, 147.7, 143.8, 139.0, 138.5, 132.9, 132.2, 130.9, 128.9, 127.7, 126.1, 124.0, 124.0, 123.7, 122.2, 122.0, 120.0, 116.9, 112.0, 55.0, 51.2, 49.9, 43.7, 42.1; HRMS (ESI): m/z calcd for C30H28ClN8O3S[M+H]+615.1688,found613.1523.
[합성예 2] 헤테로아릴 유도체 합성 방법
(1) 일반적인 과정 A
1-플루오로-4-니트로벤젠 유도체 (1-fluoro-4-nitrobenzene derivative; 이하, 화합물 1이라함, 1.1 mmol)이 용해된 DMF(3 mL) 용액에 K2CO3(3.0 mmol) 및 하이드록시아릴 화합물 (hydroxyaryl compound; 이하, 화합물 2라함, 1.0 mmol)을 첨가하였다. 용액은 해당 온도 및 시간에서 교반되었다. 그 후, 반응 혼합물을 아세톤으로 희석하고, 셀라이트 (Celite) 위에 여과한 후, 감압 하에서 농축하였다. 상기 조 (crude) 재료를 MPLC로 정제하여 상기 화합물 3a 내지 3t를 얻었다.
(2) 일반적인 과정 B
상기 화합물 3a 내지 3l (0.05 mmol) 중 어느 하나, 철 (Fe; 0.25 mmol) 및 NH4Cl (0.15 mmol)이 용해된 에탄올 수용액 (5% H2O, 5mL 함유)을 80 ℃에서 3시간 동안 교반하고, 환원 후 반응 혼합물을 셀라이트 (Celite)에 여과하여 감압 농축하였다. 아이소프로판올 (i-ProOH; 1 mL)의 반응 혼합물에 4-클로로-6,7-비스(2-메톡시에톡시)퀴나졸린 (4-chloro-6,7-bis(2-methoxyethoxy)quinazoline) 또는 화합물 8 (0.05 mmol)을 첨가하고 80 ℃에서 6시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, DCM (dichloromethane)으로 3회 추출한 후, 염수로 세척하고, 여과하여 회전 증발기 위에 농축한 후, MPLC 상에서 정제하여 상기 화합물 4a 내지 4l 및 화합물 27a 내지 27d를 얻었다.
(3) 일반적인 과정 C
6-하이드록시퀴나졸린 유도체 (6-Hydroxyquinazoline derivatives; 화합물 10류, 0.1 mmol), 알킬할라이드 (alkyl halides; 0.13 mmol), K2CO3 (0.5 mmol) 및 KI (0.02 mmol)를 DMF (N,N-dimethylformamide; 1 mL)에 용해하고, 70 ℃에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, DCM으로 3회 추출한 후, 염수로 세척하고, 여과하여 회전 증발기 위에 농축한 후, MPLC 상에서 정제하여 상기 화합물 15a 내지 15d 및 화합물 19a 내지 19d를 얻었다.
(4) 일반적인 과정 D
6-나이트로퀴나졸린 유도체 (화합물 11a 또는 11b; 0.05mmol), 철 (Fe; 0.25mmol) 및 NH4Cl (0.15mmol)을 에탄올 수용액 (5 % H2O, 5mL 함유) 80 ℃에서 3시간 동안 교반하고, 환원 후 반응 혼합물을 셀라이트 (Celite)에 여과하여 감압 농축하였다. 상기 혼합물을 THF (tetrahydrofuran; 1 mL)에 녹인 후 0 ℃에서 아실클로라이드 (acyl chlorides; 0.05 mmol)와 트리에틸아민 (triethylamine; 0.05 mmol)을 첨가하였다. 실온 (RT)에서 1시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 물에 붓고, DCM으로 3회 추출한 후, 염수로 세척하고, 여과한 후, 회전 증발기 위에 농축하고, MPLC 상에서 정제하여 상기 화합물 16a 내지 16f를 얻었다.
(5) 일반적인 과정 E
6-나이트로퀴나졸린 유도체 (화합물 11a 또는 11b; 0.05mmol), 철 (Fe; 0.25mmol) 및 NH4Cl (0.15mmol)을 에탄올 수용액 (5 % H2O, 5mL 함유) 80 ℃에서 3시간 동안 교반하고, 환원 후 반응 혼합물을 셀라이트 (Celite)에 여과하여 감압 농축하였다. 그 후, 상기 반응 혼합물의 용액, 알케논 (0.075 mmol) 및 아세트산 (0.05 mmol)이 혼합된 DCE (dichloroethane; 1 mL) 용액에서 트리아세톡시보로하이드로나트륨 (sodium triacetoxyborohydride; 0.1 mmol)을 0 ℃에서 첨가하였다. 실온 (RT)에서 7시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 물에 붓고, DCM으로 3회 추출한 후, 염수로 세척하고, 여과한 후, 로터리 증발기 위에 농축하고, MPLC 위에 정제하여 상기 화합물 17a 내지 17c를 얻었다.
(6) 일반적인 과정 F
6-아이오도퀴나졸린 유도체 (화합물 12a 내지 12f, 0.1 mmol), 알킨 (alkynes; 0.14mmol) 및 DIPEA (N,N-Diisopropylethylamine; 0.1 mmol)를 무수 DMF (1 mL)에 용해시키고 질소 (N2) 분위기에서 5분 동안 탈기시켰다. 혼합물에 Pd(PPh3)4 (tetrakis(triphenylphosphine)palladium(0); 0.005mmol) 및 CuI (0.005 mmol)를 첨가하고, 5분 더 탈기하고, 마이크로웨이브 반응기를 사용하여 100 ℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 상에서 여과하고 여액을 MPLC를 사용하여 정제하여 상기 화합물 18a, 18c 및 화합물 30a 내지 30f를 얻었다.
(7) 일반적인 과정 G
6-이오도퀴나졸린 유도체 (화합물 12a 내지 12f, 0.2 mmol), 아릴 보론산 (aryl boronic acids; 0.28 mmol), K2CO3 (0.4 mmol)를 고순도 에탄올과 무수 THF (2 mL)의 1:1 혼합물에 용해하고, 질소 (N2) 분위기에서 5분 동안 탈기시켰다. 혼합물에 Pd(OAc)2 (palladium(II) acetate; 0.006 mmol)를 첨가하고 5분 더 탈기한 후 마이크로파 반응기를 이용하여 100 ℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 (Celite) 위에 여과하고 여과물을 MPLC를 이용하여 정제하여 상기 화합물 25a, 25b, 26a, 26b 및 화합물 31e 내지 31i를 얻었다.
(8) 일반적인 과정 H
6-말단 알킨퀴나졸린 유도체 (화합물 28a 내지 28d; 0.04 mmol), 아지드화물 (azides; 0.048mmol), 아스코르브산나트륨(sodium ascorbate; 0.004mmol) 및 구리(II) 황산염 5수화물 (0.002 mmol)을 물과 아이소프로판올 (0.5 mL)의 2:1 혼합물에 용해하고, 80 ℃에서 8시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온 (RT)으로 냉각하고, 찬물로 희석한 후, 감압여과하였다. 필요에 따라 상기 화합물 29a 내지 29c, 화합물 31a 내지 d 및 화합물 31j를 산출하도록 MPLC에 의해 정제를 실시하였다.
[실험예 1] 키나아제 분석 (
In vitro
kinase assay)
상기 합성예 1의 화합물들의 키나아제 프로파일 (IC50 또는 % inhibition)은 Reaction Biology Corporation의 키나아제 HotSpot Profiling 서비스를 통해 테스트되었다. 모든 키나아제 분석은 Km 농도의 ATP가 있는 곳에서 수행되었다.
[실험예 2] 세포배양
A431 세포 (ATCC®CRL-1555™)와 SKBR3 세포 (ATCC®HTB-30™)는 American Type Culture Collection (ATCC)에서 얻었다. 세포는 37 ℃에서 10 %의 소태아혈청 (fetal bovine serum)과 1 %의 페니실린/스트렙토마이신 (penicillin/streptomycin)이 함유된 RPMI(Roswell Park Memorial Institute) 1640 배지에서 가습 분위기 하에서 5 %의 CO2로 배양되었다.
[실험예 3] 세포독성
96 웰 플레이트 각각의 웰에 A431 세포 (3,000 cells/90 μL)와 SKBR3 세포 (5,000 cells/90 μL)를 시딩하고 24시간 배양하였다. 셀은 해당 화합물의 희석된 DMSO 표준원액 10 μL로 처리하였다. 모든 검체와 대조군은 최종 농도 0.1 %의 DMSO를 함유했다. 72시간 후, 각각의 웰에 EZ-Cytox 시약 10 μL를 넣고 A431 세포와 SKBR3 세포에 대해 각각 1 시간 및 2 시간 배양하였다. 세포 생존성은 FlexStation 3 Multi-Mode 마이크로플레이트 리더 (Molecular Devices)를 사용하여 450 nm에서 흡광도를 측정하여 평가하였다. IC50 값은 GraphPad Prism 5를 사용하여 계산했다. 모든 분석은 독립적인 실험으로 3번 반복 수행되었다.
[실험예 4] 웨스턴 블fht
A431 세포 (500,000 cells/2 mL)와 A431 세포 (80,000 cells/2 mL)를 각각의 6-웰 판에 시딩하여 24시간 배양하였다. 세포는 해당 화합물의 DMSO 표준원액 20 μL로 처리하였다. 4시간 후, 세포들을 차가운 DPBS로 두 번 세척하고, 얼음 위에 프로테아제 억제제와 포스파타아제 억제제 칵테일이 보충된 RIPA 완충액으로 용해시켰다. 동일한 양의 단백질 샘플을 5X SDS-PAGE 로딩 버퍼로 끓이고, 10 % SDS-PAGE 겔로 분리하여 폴리비닐리덴 PVDF (Polyvinylidene fluoride) 막에 옮겼다. 막은 1X TBST에서 5 % BSA (1X TBS는 0.1% Tween-20)로 1시간 동안 차단하고, 차단 버퍼에서 다음 1차 항체를 1:1000 희석하여 밤새 4 ℃에서 배양했다: pHER2 (Tyr1121/1222, CST # 2243), HER2 (CST # 2232), pEGFR (Tyr1068, CST # 3777), EGFR (CST # 2232) 및 ß-actin (SC # SC-47778). 1X TBST로 세 번 세척한 후, PVDF (Polyvinylidene fluoride) 막은 실온 (RT)에서 1시간 동안 후속 2차 항체를 1:2000 희석한 후 세 번 광범위하게 세척하여 배양하였다. 2차 항체: 항토끼 IgG, HRP 연결 항체(CST # 7074S), 항마우스 IgG, HRP 연결 항체(CST # 7076S). 항체는 ECL (ECLenhanced chemiluminescent) 시스템 (Bio-Rad, Clarity Western ECL Substitute, 500ml #1705061)과 VILBER FUSION SOLO X에 의해 시각화되었다. 항체는 CST(Cell Signaling Technology)와 SC(Santa Cruz Biotechnology)로부터 구입했다. ß-엑틴을 로딩 컨트롤 (loading control)로 사용하였으며, 모든 분석은 독립적인 실험으로 3번 반복 수행했다.
[
실험예
5] 마우스 간
마이크로좀
(Mouse liver
microsomal
;
MLM
) 안정성 시험
마이크로솜 배양은 96-웰 클러스터 튜브 (96-well cluster tube; n=3)의 0.1 M 인산칼륨 완충액 (pH 7.4)에서 수행되었다. 최종 반응 혼합물은 160 μL의 최종 부피로 1 μM 상기 합성예에 합성된 화합물, 1 mg/mL 간 마이크로솜(liver microsomes; BD Gentest) 및 1 mM β-NADPH를 포함하였다. 상기 합성예에 합성된 화합물 용액 (20% 아세토니트릴 수용액; 40μM) 4μL를 0.1 M 인산 완충액(pH 7.4) 100 μL에 40 μL의 4 mg/mL 간 마이크로솜 현탁액을 함유하는 96-웰 클러스터 튜브에 첨가하였다. 혼합물을 37 ℃에서 5분간 가열하였다. 반응은 0.1 M 인산 완충액 (pH 7.4)에 1 mM β-NADPH 16 μL를 첨가하여 개시했다. 시료 분석을 위한 내부 표준으로 디클로페낙 (diclofenac)이 함유된 얼음-냉동 아세토니트릴 160 μL를 첨가하여 선택된 시간에 반응을 종료하였다. 96-웰 클러스터 튜브는 20분 동안 3,000 xg에서 원심 분리되었다. 상등액은 Agilent 6530 Q-TOFLC/MS/MS 시스템에서 양의 Auto MS/MS 스캔 모드로 분석했다.
[실험예 6] 마우스 PK 테스트
마우스 in vivo 약물 동역학 연구는 한국화학기술연구원 (KRICT)이 수행했다. 8주 된 ICR 수컷 쥐는 연구 전 약 일주일 동안 온도와 습도가 조절된 상태에서 시험 시설에 적응했다. 화합물 19c는 DMSO, PEG400 및 DW (각각 5:40:55의 부피비)의 혼합물에 용해되고, 동물들에게 경구 투여(10 mL/kg)되었다. 혈액 샘플은 선택된 시간에 역궤도 신경총에서 수집되었고 원심 분리되어 혈장을 분리했다. 혈장 검체는 아세토니트릴 9부피를 사용하여 침전법으로 분석을 위해 처리하고, 와류 3분, 원심분리 13,000 rpm에서 10분간 분리하여 -20°C에서 분석될 때까지 보관하였다. 상등액 100μL는 LC-MS/MS; 질량분석(Agilent 6460)과 HPLC(Agilent 1260)로 분석하였다. Phoenix WinNonlin(Pharsight ver 6.4, USA)의 비구획적 분석 모델을 사용하여 약동학 매개변수를 계산하였다. 선택된 시간에 안와신경총에서 혈액 샘플을 수집하고 원심분리하여 혈장을 분리했다. 혈장 샘플을 분석을 위해 9볼륨의 아세토니트릴을 사용하여 침전시키고, 3분 동안 와류시키고, 10분 동안 13,000 rpm에서 원심분리로 분리하고, 분석할 때까지 -20°C에서 보관했다. 100 μL의 상청액을 LC-MS/MS로 분석했다. HPLC(Agilent 1260)를 사용한 질량 분석법 (Agilent 6460). 약동학적 파라미터는 Phoenix WinNonlin (Pharsight ver 6.4, USA)의 비구획 분석 모델을 사용하여 계산하였다.
[실시예 1] HER2 억제 활성 확인
상기 합성예 1에 의해 합성된 화합물들의 HER2 억제활성 정도를 확인하는 시험을 실시하였다.
(1) 그룹 1
그 결과, 표 1에 따를 때, 부피가 큰 아릴기 함유 유도체의 경우, 화합물 4d와 화합물 4f는 각각 0.1 μM에서 98 %, 68 % 억제로서 HER2에 대한 우수한 억제 효력을 나타내는 것을 확인했고, 화합물 4i 및 화합물 4l에서도 우수한 억제 효력을 확인했다.
| 화합물 | EGFR | HER2 | |||
| % inhibition | % inhibition | ||||
| 0.1 μM | 1 μM | 0.1 μM | 1 μM | ||
| 4d | 80 ± 0 | 100 ± 0.7 | 98 ± 0.7 | 100 ± 0 | |
| 4f | 84 ± 1.4 | 96 ± 0.8 | 68 ± 1.3 | 93 ± 1.1 | |
| 4g | 75 ± 0.7 | 94 ± 1.0 | 29 ± 0.3 | 76 ± 0.1 | |
| 4h | 67 ± 0.9 | 92 ± 0.4 | 23 ± 1.5 | 74 ± 0.6 | |
| 4i | 96 ± 0.1 | 99 ± 0.1 | 89 ± 1.6 | 97 ± 0.8 | |
| 4k | 67 ± 0.4 | 94 ± 0.1 | 39 ± 8.8 | 87 ± 1.7 | |
| 4l | 92 ± 0.5 | 99 ± 0.2 | 83 ± 2.3 | 98 ± 0.7 | |
(2) 그룹 2 (
O
-linked compounds)
화합물 4d는 상기 그룹 1 화합물들 중에서 가장 좋은 효력을 나타내는 것을 확인했다. 따라서, 도 1에 따를 때, part A를 2-메틸-8-옥시퀴놀린 (2-methyl-8-oxyquinoline)으로 고정하고, SAR 연구를 수행하여 6-, 7- 또는 양쪽 치환 퀴나졸린에서 가장 선호되는 치환 패턴을 확인하였다.
그 결과, 표 2에 따를 때, 비스 치환 화합물 사이의 길이는 효소적 또는 세포적 분석 (4d 및 13a)에 영향을 미치지 않았고, 화합물 13a, 14a 및 14b에서 HER2활성 억제효력을 보이는 것을 확인했고, 화합물 15a 내지 15d 사이에서는 긴 사슬 유도체 화합물 15a가 더 나은 세포 분석을 보여주었지만, HER2 선택성은 화합물 15c에서 더 좋은 것을 확인했다. 또한, 화합물 15d는 EGFR에 비해 HER2에 대한 100배 선택성이라는 놀라운 특성을 보이는 것을 확인했다.
| 화합물 | EGFR | HER2 | SKBR3 | |
| Enzyme IC50(nM) | IC50(nM) | |||
| 4d | 12 | 12 | 292 | |
| 13a | 11 | 14 | 209 | |
| 14a | 8 | 29 | 238 | |
| 14b | 143 | 42 | 598 | |
| 15a | 71 | 2 | 481 | |
| 15b | 202 | 6 | 1168 | |
| 15c | 494 | 6 | 643 | |
| 15d | 2929 | 29 | 1528 | |
(3) 그룹 3 (amide-linked compounds)
그 결과, 표 3에 따를 때, 화합물 16e는 두 효소 모두에 대한 효력이 높도록 비가역적 저해제로 작용할 수 있었고, 화합물 16f도 여전히 두 효소 모두에 대한 어느 정도의 효력을 보였다.
| 화합물 | EGFR | HER2 |
| Enzyme IC50(nM) | ||
| 16e | 2 | 4 |
| 16f | 28 | 17 |
(4) 그룹 4 (NH-linked compounds)
그 결과, 표 4에 따를 때, 화합물 17a 내지 17c에 대해서 HER2에 대해 선택적으로 억제활성이 있는 것을 확인했다.
| 화합물 | EGFR | HER2 | SKBR3 | |
| Enzyme IC50(nM) | IC50(nM) | |||
| 17a | 7 | 3 | 176 | |
| 17b | 84 | 15 | 320 | |
| 17c | 155 | 8 | 238 | |
(5) 그룹 5
그 결과, 표 5에 따를 때, 화합물 18a 및 18c에 대해서 HER2에 대해 선택적으로 억제활성이 있는 것을 확인했다. 퀴나졸린의 6-위치에 있는 3-탄소-링커가 HER2에 대한 좋은 효력과 선택성을 나타낼 것으로 예측되었다.
| 화합물 | EGFR | HER2 | SKBR3 | |
| Enzyme IC50(nM) | IC50(nM) | |||
| 18a | 202 | 50 | 340 | |
| 18c | 181 | 14 | 454 | |
(6) 그룹 6
그 결과, 표 6에 따를 때, 그룹 6 화합물들에 대해서 HER2에 대해 억제활성이 있는 것을 확인했고, 특히, 화합물 19a, 19d, 25a 및 화합물 26a에서 HER2에 대해 선택성이 있는 것을 확인했다.
| 화합물 | EGFR | HER2 | SKBR3 | |
| Enzyme IC50(nM) | IC50(nM) | |||
| 19a | 46 | 6 | 271 | |
| 19c | 17 | 18 | 227 | |
| 19d | 13 | 7 | 135 | |
| 20 | 1 | 4 | 8 | |
| 23 | 1 | 6 | 138 | |
| 25a | 18 | 6 | 135 | |
| 25b | 10 | 9 | 137 | |
| 26a | 13 | 6 | 730 | |
| 26b | 3 | 2 | 13 | |
(7) 그룹 7
그 결과, 표 7에 따를 때, 6-모르폴리노에톡시퀴나졸린 (6-morpholinoethoxyquinazoline) 유도체인 화합물 15c, 화합물 19b, 화합물 27a 및 27b 중 8-옥시퀴놀린 (8-oxyquinoline) 유도체인 화합물 19b의 효소 억제 패턴은 2-메틸-8-옥시퀴놀린 (2-methyl-8-oxyquinoline) 유도체인 화합물 15c와 유사하였다. 8-옥시퀴놀린 모이어티가 8-옥시이소퀴놀린 (8-oxyisoquinoline) 모이어티 (화합물 27a)로 변경되었을 때 세포 효능은 SKBR3의 경우 235 nM으로 6배 향상되었다. 화합물 27b는 SKBR3에서 화합물 27a보다 2배 더 강력했지만 EGFR에 대한 억제 활성도 증가시켰다. 말단 에티닐 (terminal ethynyl) 유도체 (화합물 28a 및 28b) 및 트리아졸 (triazole) 유도체 (화합물 29a 내지 29c 및 31a)는 6-모르폴리노에톡시퀴나졸린 유도체와 유사한 세포 억제 패턴을 나타냈다.
| 화합물 | EGFR | HER2 | A431 | SKBR3 | ||
| % inhibition | % inhibition | IC50(nM) | ||||
| 0.1 μM | 1 μM | 0.1 μM | 1 μM | |||
| 15c | 23 | 66 | 84 | 97 | 7316 | 1103 |
| 19b | 59 | 90 | 62 | 92 | - | 1358 |
| 27a | 56 | 91 | 55 | 92 | 1053 | 235 |
| 27b | 85 | 98 | 58 | 95 | 560 | 125 |
| 28a | 16 | 69 | 50 | 91 | - | 1175 |
| 28b | 33 | 87 | 32 | 86 | - | 725 |
| 29a | 10 | 68 | 56 | 92 | >10000 | 1389 |
| 29b | 9 | 61 | 44 | 88 | - | 610 |
| 29c | 15 | 66 | 37 | 83 | 5255 | 392 |
| 31a | 54 | 92 | 43 | 92 | 1868 | 103 |
(8) 그룹 8
그 결과, 표 8에 따를 때, 전체적으로 좋은 효능을 보였고, 특히, 말단 모르폴린 (terminal morpholine) 함유 화합물인 화합물 30a 및 30d는 EGFR, HER2 및 SKBR3 세포주에 대해 가장 높은 효능을 보였고, 화합물 30e도 30a와 유사한 효능을 유지했다.
| 화합물 | EGFR | HER2 | SKBR3 | ||||
| % inhibition | % inhibition | IC50(nM) | |||||
| 0.1 μM | 1 μM | 0.1 μM | 1 μM | ||||
| 30a | 71 | 95 | 68 | 95 | 90 | ||
| 30b | 36 | 82 | 30 | 88 | 414 | ||
| 30c | 49 | 88 | 48 | 93 | 567 | ||
| 30d | 89 | 98 | 81 | 96 | 12 | ||
| 30e | 73 | 94 | 72 | 98 | 125 | ||
| 30f | 29 | 74 | 28 | 88 | 427 | ||
(9) 그룹 9
그 결과, 표 9에 따를 때, 전체적으로 대부분의 화합물은 SKBR3 세포주에 대해 2자리수의 nM IC50을 나타냈다. 6-퓨라닐 퀴나졸린 (6-furanyl quinazoline) 화합물 (화합물 31e, 31f 및 31i)이 우수한 SKBR3 세포 효능을 나타내었기 때문에, 트리아졸 (triazole) 모이어티는 퓨란 (furan) 모이어티 (화합물 31a 내지 31d 및 31j)의 생물학적 동배체로 사용되었다. 추가적인 형태 패턴을 평가하기 위해, 알케닐 (alkenyl) 화합물 (화합물 31g 및 31h)을 설계하였고, 이들은 상기 화합물 30d와 유사한 효능을 보였다.
또한, 가장 강력한 화합물 31b의 예상 도킹 점수는 -10.462 kcal/mol (라파티닙은 -10.164 kcal/mol)이었다 (도 9). 화합물 31b는 HER2 키나아제 도메인의 Met801과 수소 결합을 가지고 있으며, 키나졸린, 이소퀴놀린 및 트리아졸 모이어티와 추가적인 질소-물 상호작용을 하는 것으로 판단되었다.
| 화합물 | EGFR | HER2 | A431 | SKBR3 | ||
| % inhibition | % inhibition | IC50(nM) | ||||
| 0.1 μM | 1 μM | 0.1 μM | 1 μM | |||
| 31a | 54 | 92 | 43 | 92 | 1868 | 103 |
| 31b | 97 | 100 | 91 | 99 | 652 | 82 |
| 31c | 90 | 98 | 71 | 95 | 937 | 78 |
| 31d | 92 | 98 | 73 | 95 | 493 | 123 |
| 31e | 94 | 99 | 82 | 94 | 639 | 53 |
| 31f | 96 | 100 | 84 | 98 | 623 | 34 |
| 31g | 94 | 99 | 81 | 98 | 505 | 46 |
| 31h | 91 | 98 | 80 | 98 | 693 | 73 |
| 31i | 77 | 97 | 81 | 95 | 1016 | 97 |
| 31j | 90 | 99 | 88 | 95 | 1346 | 196 |
| 라파티닙 | 94 | 99 | 70 | 96 | 418 | 23 |
[실시예 2] 마우스 PK 테스트
화합물 19c에 대한 PK 테스트를 진행하였다. PK 테스트의 대조군으로 라파티닙 (lapatinib)과 비교하였다. 라파티닙은 EGFR/HER2 이중 키나아제 억제제로 알려져 있었지만, EGFR의 IC50은 HER2보다 4배 낮은 것으로 알려져 있다. 마우스 PK 테스트는 화합물 19c을 10 mg/kg로 투여되었고, 라파티닙 (lapatinib)은 마우스에 30 mg/kg로 투여되었다.
그 결과, 도 2 및 도 3에 따를 때, 화합물 19c의 검출된 플라즈마 농도는 1시간 만에 급증 했다가 몇시간 만에 급락하는 것을 확인했고, AUC (area under the curve) 값은 2.57 μgㆍh/mL이고, 화합물 19c의 경우 약 4.9 nMㆍh이었다. AUC가 마우스에 투여된 용량과 선형일 경우, 화합물 19c의 AUC 3배는 라파티닙 (lapatinib)과 유사했다. 그러나 화합물 19c의 반감기는 라파티닙 (lapatinib)의 반감기보다 짧은 것을 확인했다.
[실시예 3] 표적 단백질의 억제 활성 평가
화합물 31c 및 31e를 선택하여, 웨스턴 블롯 분석을 수행하여 EGFR 및 HER2 과발현 세포주에서 표적 단백질의 억제 활성을 평가했다.
그 결과, 도 5에 따를 때, HER2 및 EGFR의 발현 억제효과 비교했고, 화합물 31c 및 31e은 HER2를 더 선택적으로 억제하는 것을 확인했습니다.
전술한 본 발명의 설명은 예시를 위한 것이며, 본 발명이 속하는 기술 분야의 통상의 지식을 가진 자는 본 발명의 기술적 사상이나 필수적인 특징을 변경하지 않고서 다른 구체적인 형태로 쉽게 변형이 가능하다는 것을 이해할 수 있을 것이다. 그러므로 이상에서 기술한 실시예들은 모든 면에서 예시적인 것이며 한정적이 아닌 것으로 이해해야만 한다.
본 발명의 범위는 후술하는 청구범위에 의하여 나타내어지며, 청구범위의 의미 및 범위 그리고 그 균등 개념으로부터 도출되는 모든 변경 또는 변형된 형태가 본 발명의 범위에 포함되는 것으로 해석되어야 한다.
Claims (27)
- 하기 화학식 1로 표시되는 헤테로아릴 유도체 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 이의 용매화물 또는 이의 입체이성질체에서 선택된 화합물:
[화학식 1]
상기 화학식 1에서,
Ar은 치환 또는 비치환된 퀴놀린 (quinoline) 또는 이소퀴놀린 (isoquinoline)이고, 상기 치환된 퀴놀린 (quinoline) 또는 이소퀴놀린 (isoquinoline)은 각각 동일하거나 다르게 하이드록시 (OH), (C1~C4)알킬 및 (C1~C4)알콕시로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나 이상의 치환기로 치환된 것이고,
R1 및 R2는 동일하거나 다를 수 있고, 수소, (C1-C5)알킬, (C1-C5)알콕시, 트리플루오로메틸 (CF3), 할로 (halo)로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나이고,
R3 및 R4는 동일하거나 다를 수 있고, 수소, C≡N 및 -L-R5로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나이고,
상기 L은 O, S, CONH, NH, C=C, C≡C, 이미다졸 (imidazole), 피라졸 (pyrazole), 퓨란 (furan), 테트라하이드로피리딘 (tetrahydropyridine) 및 트리아졸 (triazole)로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나이고,
상기 R5는 수소, (C1-C5)알킬-R6, (C2-C5)알켄, (C2-C5)알킨, (C3-C8)사이클로알킬, 모르폴린 (morpholine), 피페리딘 (piperidine), 테트라하이드로피란 (tetrahydropyran), R7이 치환된 벤젠 (benznene), , , 아크롤레인 (acrolein), 2-메톡시-N-메틸아세트아마이드 (2-Methoxy-N-methylacetamide), N-메틸-2-(메틸술포닐)메탄아민 (N-Methyl-2-(methylsulfonyl)methanamine), N-메틸-2-(메틸술포닐)에탄아민 (N-Methyl-2-(methylsulfonyl)ethanamine), 피롤리딘 (pyrrolidine), R7이 치환된 피페라진 (piperazine) 및 피롤리돈 (pyrrolidone)으로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나이고,
상기 R6은 수소, 하이드록시 (OH), (C1-C5)알콕시, (C2-C5)알켄, (C2-C5)알킨, (C3-C8)사이클로알킬, 모르폴린 (morpholine), 테트라하이드로피란 (tetrahydropyran), 피페리딘 (piperidine), R7이 치환된 벤젠 (benznene), , , 아크롤레인 (acrolein), N-메틸-2-(메틸술포닐)메탄아민 (N-Methyl-2-(methylsulfonyl)methanamine), N-메틸-2-(메틸술포닐)에탄아민 (N-Methyl-2-(methylsulfonyl)ethanamine), 피롤리딘 (pyrrolidine), R7이 치환된 피페라진 (piperazine) 및 피롤리돈 (pyrrolidone)으로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나이고,
상기 R7 및 R8은 동일하거나 다를 수 있고, 수소, 할로 (halo), 아세틸 (acetyl) 및 (C1-C5)알킬로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나임. - 청구항 1에 있어서, 상기 화합물에서,
치환된 퀴놀린 (quinoline) 또는 이소퀴놀린 (isoquinoline)은 메틸 또는 에틸로 하나 치환된 것이고,
R1 및 R2는 동일하거나 다를 수 있고, 수소, (C1-C3)알킬, (C1-C3)알콕시, 플루오린 (F) 및 염소 (Cl)로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나이고,
L은 O, CONH, NH, C=C, C≡C, 피라졸 (pyrazole), 퓨란 (furan), 1,2,3,6-테트라하이드로피리딘 (1,2,3,6-tetrahydropyridine) 및 1,2,3-트리아졸 (1,2,3-triazole)로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나이고,
R5는 수소, (C1-C4)알킬-R6, (C2-C3)알켄, (C2-C3)알킨, (C5-C6)사이클로알킬, 피페리딘 (piperidine), 테트로하이드로피란 (tetrahydropyran), , , , , 및 으로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나이고,
R6은 수소, 하이드록시 (OH), (C1-C2)알콕시, (C2-C3)알켄, (C2-C3)알킨, (C5-C6)사이클로알킬, , R7이 치환된 벤젠 (benznene), , , 아세틸피페라진 (acetylpiperazine) 및 2-피롤리돈 (2-pyrrolidone)으로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나이고,
R7은 동일하거나 다를 수 있고, 수소 또는 할로 (halo)인 것을 특징으로 하는 헤테로아릴 유도체 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 이의 용매화물 또는 이의 입체이성질체에서 선택된 화합물. - 청구항 1에 있어서, 상기 화합물에서,
치환된 퀴놀린 (quinoline) 또는 이소퀴놀린 (isoquinoline)은 메틸로 치환된 것이고,
R1 및 R2는 동일하거나 다를 수 있고, 수소, 메틸, 메톡시, 플루오린 (F) 및 염소 (Cl)로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나이고,
L은 O, CONH, NH, C=C, C≡C, , , 및 으로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나이고,
R5는 수소, (C1-C4)알킬-R6, 에틸렌 (ethylene), 아세틸렌 (acetylene), (C5-C6)사이클로알킬, , , , , , , 및 으로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나이고,
R6은 수소, 하이드록시 (OH), 메톡시, 에틸렌 (ethylene), 아세틸렌 (acetylene), 사이클로펜틸, , 플루오린 (F) 또는 염소 (Cl)가 치환된 벤젠 (benznene), , , 및 으로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나인 것을 특징으로 하는 헤테로아릴 유도체 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 이의 용매화물 또는 이의 입체이성질체에서 선택된 화합물. - 청구항 1에 있어서, 상기 화합물은 하기 화학식 1-1로 표시되는 화합물인 것을 특징으로 하는 헤테로아릴 유도체 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 이의 용매화물 또는 이의 입체이성질체에서 선택된 화합물:
[화학식 1-1]
상기 화학식 1-1에서,
Ar은 치환 또는 비치환된 퀴놀린 (quinoline)이고, 상기 치환된 퀴놀린 (quinoline)은 메틸로 하나 치환된 것이고,
R1 및 R2는 동일하거나 다를 수 있고, 수소, 메틸, 메톡시, 플루오린 (F) 및 염소 (Cl)로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나임. - 청구항 4에 있어서, 상기 화합물은
6,7-Bis(2-메톡시에톡시)-N-(3-메틸-4-((2-메틸퀴놀린-8-일)옥시)페닐)퀴나졸린-4-아민 (6,7-Bis(2-methoxyethoxy)-N-(3-methyl-4-((2-methylquinolin-8-yl)oxy)phenyl)quinazolin-4-amine);
6,7-Bis(2-메톡시에톡시)-N-(3-메틸-4-(퀴놀린-8-일옥시)페닐)퀴나졸린-4-아민 (6,7-Bis(2-methoxyethoxy)-N-(3-methyl-4-(quinolin-8-yloxy)phenyl)quinazolin-4-amine);
6,7-Bis(2-메톡시에톡시)-N-(3-메틸-4-(퀴놀린-3-일옥시)페닐)퀴나졸린-4-아민 (6,7-Bis(2-methoxyethoxy)-N-(3-methyl-4-(quinolin-3-yloxy)phenyl)quinazolin-4-amine);
N-(3-플루오로-4-(퀴놀린-8-일옥시)페닐)-6,7-bis(2-페톡시에톡시)퀴나졸린-4-아민 (N-(3-Fluoro-4-(quinolin-8-yloxy)phenyl)-6,7-bis(2-methoxyethoxy)quinazolin-4-amine);
N-(3-클로로-4-(퀴놀린-8-일옥시)페닐)-6,7-bis(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-아민 (N-(3-Chloro-4-(quinolin-8-yloxy)phenyl)-6,7-bis(2-methoxyethoxy)quinazolin-4-amine);
6,7-Bis(2-메톡시에톡시)-N-(4-(퀴놀린-8-일옥시)페닐)퀴나졸린-4-아민 (6,7-Bis(2-methoxyethoxy)-N-(4-(quinolin-8-yloxy)phenyl)quinazolin-4-amine);
N-(3,5-디메틸-4-(퀴놀린-8-일옥시)페닐)-6,7-bis(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-아민 (N-(3,5-Dimethyl-4-(quinolin-8-yloxy)phenyl)-6,7-bis(2-methoxyethoxy)quinazolin-4-amine); 및
N-(3-메톡시-4-(퀴놀린-8-일옥시)페닐)-6,7-bis(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-아민 (N-(3-Methoxy-4-(quinolin-8-yloxy)phenyl)-6,7-bis(2-methoxyethoxy)quinazolin-4-amine);으로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나 인 것을 특징으로 하는 헤테로아릴 유도체 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 이의 용매화물 또는 이의 입체이성질체에서 선택된 화합물. - 청구항 1에 있어서, 상기 화합물은 하기 화학식 1-2로 표시되는 화합물인 것을 특징으로 하는 헤테로아릴 유도체 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 이의 용매화물 또는 이의 입체이성질체에서 선택된 화합물:
[화학식 1-2]
상기 화학식 1-2에서,
R3은 수소 또는 -O-R5이고,
R4는 수소, 메톡시, 2-메톡시에톡시(2-methoxyethoxy)로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나이고,
상기 R5는 (C1-C3)알킬-R6 및 으로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나이고,
상기 R6은 수소, 메톡시, 아세틸렌 (acetylene) 및 으로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나임. - 청구항 6에 있어서, 상기 화합물은
6,7-디메톡시-N-(3-메틸-4-((2-메틸퀴놀린-8-일)옥시)페닐)퀴나졸린-4-아민 (6,7-Dimethoxy-N-(3-methyl-4-((2-methylquinolin-8-yl)oxy)phenyl)quinazolin-4-amine);
7-메톡시-N-(3-메틸-4-((2-메틸퀴놀린-8-일)옥시)페닐)퀴나졸린-4-아민 (7-Methoxy-N-(3-methyl-4-((2-methylquinolin-8-yl)oxy)phenyl)quinazolin-4-amine);
7-메톡시-6-(2-메톡시에톡시)-N-(3-메틸-4-((2-메틸퀴놀린-8-일)옥시)페닐)퀴나졸린-4-아민 (7-Methoxy-6-(2-methoxyethoxy)-N-(3-methyl-4-((2-methylquinolin-8-yl)oxy)phenyl)quinazolin-4-amine);
6-(2-메톡시에톡시)-N-(3-메틸-4-((2-메틸퀴놀린-8-일)옥시)페닐)퀴나졸린-4-아민 (6-(2-Methoxyethoxy)-N-(3-methyl-4-((2-methylquinolin-8-yl)oxy)phenyl)quinazolin-4-amine);
N-(3-메틸-4-((2-메틸퀴놀린-8-일)옥시)페닐)-6-(3-모르폴리노프로폭시)퀴나졸린-4-아민 (N-(3-Methyl-4-((2-methylquinolin-8-yl)oxy)phenyl)-6-(3-morpholinopropoxy)quinazolin-4-amine);
N-(3-메틸-4-((2-메틸퀴놀린-8-일)옥시)페닐)-6-(프롭-2-인-1-일옥시)퀴나졸린-4-아민 (N-(3-Methyl-4-((2-methylquinolin-8-yl)oxy)phenyl)-6-(prop-2-yn-1-yloxy)quinazolin-4-amine);
N-(3-메틸-4-((2-메틸퀴놀린-8-일)옥시)페닐)-6-(2-모르폴리노에톡시)퀴나졸린-4-아민 (N-(3-Methyl-4-((2-methylquinolin-8-yl)oxy)phenyl)-6-(2-morpholinoethoxy)quinazolin-4-amine); 및
6-((1-(4-플루오로벤질)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메톡시)-N-(3-메틸-4-((2-메틸퀴놀린-8-일)옥시)페닐)퀴나졸린-4-아민 (6-((1-(4-Fluorobenzyl)-1H-1,2,3-triazol-4-yl)methoxy)-N-(3-methyl-4-((2-methylquinolin-8-yl)oxy)phenyl)quinazolin-4-amine)으로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나 인 것을 특징으로 하는 헤테로아릴 유도체 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 이의 용매화물 또는 이의 입체이성질체에서 선택된 화합물. - 청구항 1에 있어서, 상기 화합물은 하기 화학식 1-3으로 표시되는 화합물인 것을 특징으로 하는 헤테로아릴 유도체 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 이의 용매화물 또는 이의 입체이성질체에서 선택된 화합물:
[화학식 1-3]
상기 화학식 1-3에서,
R3'은 (C1-C4)알킬-R6, 에틸렌 (ethylene) 및 사이클로펜틸로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나이고,
상기 R6은 수소, 사이클로펜틸 및 클로로벤젠 (chlorobenznene)으로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나임. - 청구항 8에 있어서, 상기 화합물은
3-사이클로펜틸-N-(4-((3-메틸-4-((2-메틸퀴놀린-8-일)옥시)페닐)아미노)퀴나졸린-6-일)프로파나마이드 (3-Cyclopentyl-N-(4-((3-methyl-4-((2-methylquinolin-8-yl)oxy)phenyl)amino)quinazolin-6-yl)propanamide);
3-메틸-N-(4-((3-메틸-4-((2-메틸퀴놀린-8-일)옥시)페닐)아미노)퀴나졸린-6-일)부타나마이드 (3-Methyl-N-(4-((3-methyl-4-((2-methylquinolin-8-yl)oxy)phenyl)amino)quinazolin-6-yl)butanamide);
2-(4-클로로페닐)-N-(4-((3-메틸-4-((2-메틸퀴놀린-8-일)옥시)페닐)아미노)퀴나졸린-6-일)아세트아마이드 (2-(4-Chlorophenyl)-N-(4-((3-methyl-4-((2-methylquinolin-8-yl)oxy)phenyl)amino)quinazolin-6-yl)acetamide);
N-(4-((3-메틸-4-((2-메틸퀴놀린-8-일)옥시)페닐)아미노)퀴나졸린-6-일)사이클로펜탄카르복사마이드 (N-(4-((3-Methyl-4-((2-methylquinolin-8-yl)oxy)phenyl)amino)quinazolin-6-yl)cyclopentanecarboxamide);
N-(4-((3-메틸-4-((2-메틸퀴놀린-8-일)옥시)페닐)아미노)퀴나졸린-6-일)아크릴아마이드 (N-(4-((3-Methyl-4-((2-methylquinolin-8-yl)oxy)phenyl)amino)quinazolin-6-yl)acrylamide); 및
N-(4-((3-메틸-4-((2-메틸퀴놀린-8-일)옥시)페닐)아미노)퀴나졸린-6-일)프로피온아마이드 (N-(4-((3-Methyl-4-((2-methylquinolin-8-yl)oxy)phenyl)amino)quinazolin-6-yl)propionamide)로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나 인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염. - 청구항 1에 있어서, 상기 화합물은 하기 화학식 1-4로 표시되는 화합물인 것을 특징으로 하는 헤테로아릴 유도체 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 이의 용매화물 또는 이의 입체이성질체에서 선택된 화합물:
[화학식 1-4]
상기 화학식 1-4에서,
R3''은 (C5-C6)사이클로알킬 또는 테트라하이드로피란 (tetrahydropyran)임. - 청구항 10에 있어서, 상기 화합물은
N 4-(3-메틸-4-((2-메틸퀴놀린-8-일)옥시)페닐)-N 6-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)퀴나졸린-4,6-디아민 (N 4-(3-Methyl-4-((2-methylquinolin-8-yl)oxy)phenyl)-N 6-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)quinazoline-4,6-diamine);
N 6-사이클로헥실-N 4-(3-메틸-4-((2-메틸퀴놀린-8-일)옥시)페닐)퀴나졸린-4,6-디아민 (N 6-Cyclohexyl-N 4-(3-methyl-4-((2-methylquinolin-8-yl)oxy)phenyl)quinazoline-4,6-diamine); 및
N 6-사이클로펜틸-N 4-(3-메틸-4-((2-메틸퀴놀린-8-일)옥시)페닐)퀴나졸린-4,6-디아민 (N 6-Cyclopentyl-N 4-(3-methyl-4-((2-methylquinolin-8-yl)oxy)phenyl)quinazoline-4,6-diamine)으로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나 인 것을 특징으로 하는 헤테로아릴 유도체 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 이의 용매화물 또는 이의 입체이성질체에서 선택된 화합물. - 청구항 1에 있어서, 상기 화합물은 하기 화학식 1-5로 표시되는 화합물인 것을 특징으로 하는 헤테로아릴 유도체 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 이의 용매화물 또는 이의 입체이성질체에서 선택된 화합물:
[화학식 1-5]
상기 화학식 1-5에서,
R3은 -C≡C-CH2R6 또는 -C≡N이고,
상기 R6은 메톡시 또는 하이드록시 (OH)임. - 청구항 12에 있어서, 상기 화합물은
3-(4-((3-메틸-4-((2-메틸퀴놀린-8-일)옥시)페닐)아미노)퀴나졸린-6-일)프롭-2-인-1-올 (3-(4-((3-Methyl-4-((2-methylquinolin-8-yl)oxy)phenyl)amino)quinazolin-6-yl)prop-2-yn-1-ol);
4-((3-메틸-4-((2-메틸퀴놀린-8-일)옥시)페닐)아미노)퀴나졸린-6-카르보나이트릴 (4-((3-Methyl-4-((2-methylquinolin-8-yl)oxy)phenyl)amino)quinazoline-6-carbonitrile); 및
6-(3-메톡시프롭-1-인-1-일)-N-(3-메틸-4-((2-메틸퀴놀린-8-일)옥시)페닐)퀴나졸린-4-아민 (6-(3-Methoxyprop-1-yn-1-yl)-N-(3-methyl-4-((2-methylquinolin-8-yl)oxy)phenyl)quinazolin-4-amine)으로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나 인 것을 특징으로 하는 헤테로아릴 유도체 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 이의 용매화물 또는 이의 입체이성질체에서 선택된 화합물. - 청구항 1에 있어서, 상기 화합물은 하기 화학식 1-6으로 표시되는 화합물인 것을 특징으로 하는 헤테로아릴 유도체 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 이의 용매화물 또는 이의 입체이성질체에서 선택된 화합물:
[화학식 1-6]
상기 화학식 1-6에서,
R3은 -L-R5이고,
상기 L은 O, CONH, NH, , 및 으로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나이고,
상기 R5는 (C2-C4)알킬-R6, 에틸렌 (ethylene), , , 및 으로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나이고,
상기 R6은 메톡시 또는 임. - 청구항 14에 있어서, 상기 화합물은
6-(2-메톡시에톡시)-N-(3-메틸-4-(퀴놀린-8-일옥시)페닐)퀴나졸린-4-아민 (6-(2-Methoxyethoxy)-N-(3-methyl-4-(quinolin-8-yloxy)phenyl)quinazolin-4-amine);
N-(3-메틸-4-(퀴놀린-8-일옥시)페닐)-6-(2-모르폴리노에톡시)퀴나졸린-4-아민 (N-(3-Methyl-4-(quinolin-8-yloxy)phenyl)-6-(2-morpholinoethoxy)quinazolin-4-amine);
N-(3-메틸-4-(퀴놀린-8-일옥시)페닐)-6-(3-모르폴리노프로폭시)퀴나졸린-4-아민 (N-(3-Methyl-4-(quinolin-8-yloxy)phenyl)-6-(3-morpholinopropoxy)quinazolin-4-amine);
N-(3-메틸-4-(퀴놀린-8-일옥시)페닐)-6-(4-모르폴리노부톡시)퀴나졸린-4-아민 (N-(3-Methyl-4-(quinolin-8-yloxy)phenyl)-6-(4-morpholinobutoxy)quinazolin-4-amine);
N-(4-((3-메틸-4-(퀴놀린-8-일옥시)페닐)아미노)퀴나졸린-6-yl)아크릴아마이드 (N-(4-((3-Methyl-4-(quinolin-8-yloxy)phenyl)amino)quinazolin-6-yl)acrylamide);
N 6-(4,4-디메틸-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)-N 4-(3-메틸-4-(퀴놀린-8-일옥시)페닐)퀴나졸린-4,6-디아민 (N 6-(4,4-Dimethyl-4,5-dihydrooxazol-2-yl)-N 4-(3-methyl-4-(quinolin-8-yloxy)phenyl)quinazoline-4,6-diamine);
N-(3-메틸-4-(퀴놀린-8-일옥시)페닐)-6-(5-(((2-(메틸술포닐)에틸)아미노)메틸)퓨란-2-일)퀴나졸린-4-아민 (N-(3-Methyl-4-(quinolin-8-yloxy)phenyl)-6-(5-(((2-(methylsulfonyl)ethyl)amino)methyl)furan-2-yl)quinazolin-4-amine);
N-(3-메틸-4-(퀴놀린-8-일옥시)페닐)-6-(5-(모르폴리노메틸)퓨란-2-일)퀴나졸린-4-아민 (N-(3-Methyl-4-(quinolin-8-yloxy)phenyl)-6-(5-(morpholinomethyl)furan-2-yl)quinazolin-4-amine);
N-(3-메틸-4-(퀴놀린-8-일옥시)페닐)-6-(1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)퀴나졸린-4-아민 (N-(3-Methyl-4-(quinolin-8-yloxy)phenyl)-6-(1-(piperidin-4-yl)-1H-pyrazol-4-yl)quinazolin-4-amine); 및
1-(4-(4-((3-메틸-4-(퀴놀린-8-일옥시)페닐)아미노)퀴나졸린-6-일)-5,6-디하이드로피리딘-1(2H)-yl)프롭-2-엔-1-온 (1-(4-(4-((3-Methyl-4-(quinolin-8-yloxy)phenyl)amino)quinazolin-6-yl)-5,6-dihydropyridin-1(2H)-yl)prop-2-en-1-one)으로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나 인 것을 특징으로 하는 헤테로아릴 유도체 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 이의 용매화물 또는 이의 입체이성질체에서 선택된 화합물. - 청구항 1에 있어서, 상기 화합물은 하기 화학식 1-7으로 표시되는 화합물인 것을 특징으로 하는 헤테로아릴 유도체 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 이의 용매화물 또는 이의 입체이성질체에서 선택된 화합물:
[화학식 1-7]
상기 화학식 1-7에서,
Ar은 치환 또는 비치환된 퀴놀린 (quinoline) 또는 아이소퀴놀린 (isoquinoline)인 헤테로아릴이고, 상기 치환된 헤테로아릴은 1개의 수소가 메틸로 치환된 것이고,
R2는 메틸 또는 염소 (Cl)이고,
R3은 -L-R5이고,
상기 L은 O, C≡C 및 으로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나이고,
상기 R5는 수소 또는 (C1-C2)알킬-R6이고,
상기 R6은 또는 플루오린 (F)임. - 청구항 16에 있어서, 상기 화합물은
N-(3-메틸-4-((2-메틸퀴놀린-8-일)옥시)페닐)-6-(2-모르폴리노에톡시)퀴나졸린-4-아민 (N-(3-Methyl-4-((2-methylquinolin-8-yl)oxy)phenyl)-6-(2-morpholinoethoxy)quinazolin-4-amine);
N-(3-메틸-4-(퀴놀린-8-일옥시)페닐)-6-(2-모르폴리노에톡시)퀴나졸린-4-아민 (N-(3-Methyl-4-(quinolin-8-yloxy)phenyl)-6-(2-morpholinoethoxy)quinazolin-4-amine);
N-(4-(아이소퀴놀린-8-일옥시)-3-메틸페닐)-6-(2-모르폴리노에톡시)퀴나졸린-4-아민 (N-(4-(Isoquinolin-8-yloxy)-3-methylphenyl)-6-(2-morpholinoethoxy)quinazolin-4-amine);
N-(3-클로로-4-(아이소퀴놀린-8-일옥시)페닐)-6-(2-모르폴리노에톡시)퀴나졸린-4-아민 (N-(3-Chloro-4-(isoquinolin-8-yloxy)phenyl)-6-(2-morpholinoethoxy)quinazolin-4-amine);
N-(4-(아이소퀴놀린-5-일옥시)-3-메틸페닐)-6-(2-모르폴리노에톡시)퀴나졸린-4-아민 (N-(4-(Isoquinolin-5-yloxy)-3-methylphenyl)-6-(2-morpholinoethoxy)quinazolin-4-amine);
N-(3-메틸-4-(퀴놀린-5-일옥시)페닐)-6-(2-모르폴리노에톡시)퀴나졸린-4-아민 (N-(3-Methyl-4-(quinolin-5-yloxy)phenyl)-6-(2-morpholinoethoxy)quinazolin-4-amine);
6-에티닐-N-(3-메틸-4-((2-메틸퀴놀린-8-일)옥시)페닐)퀴나졸린-4-아민 (6-Ethynyl-N-(3-methyl-4-((2-methylquinolin-8-yl)oxy)phenyl)quinazolin-4-amine);
6-에티닐-N-(3-메틸-4-(퀴놀린-8-일옥시)페닐)퀴나졸린-4-아민 (6-Ethynyl-N-(3-methyl-4-(quinolin-8-yloxy)phenyl)quinazolin-4-amine);
6-에티닐-N-(4-(아이소퀴놀린-8-일옥시)-3-메틸페닐)퀴나졸린-4-아민 (6-Ethynyl-N-(4-(isoquinolin-8-yloxy)-3-methylphenyl)quinazolin-4-amine);
6-에티닐-N-(3-메틸-4-(퀴놀린-5-일옥시)페닐)퀴나졸린-4-아민 (6-Ethynyl-N-(3-methyl-4-(quinolin-5-yloxy)phenyl)quinazolin-4-amine);
6-(1-(4-플루오로벤질)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-N-(3-메틸-4-((2-메틸퀴놀린-8-일)옥시)페닐)퀴나졸린-4-아민 (6-(1-(4-Fluorobenzyl)-1H-1,2,3-triazol-4-yl)-N-(3-methyl-4-((2-methylquinolin-8-yl)oxy)phenyl)quinazolin-4-amine);
6-(1-(4-플루오로벤질)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-N-(3-메틸-4-(퀴놀린-8-일옥시)페닐)퀴나졸린-4-아민 (6-(1-(4-Fluorobenzyl)-1H-1,2,3-triazol-4-yl)-N-(3-methyl-4-(quinolin-8-yloxy)phenyl)quinazolin-4-amine);
6-(1-(4-플루오로벤질)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-N-(4-(아이소퀴놀린-8-일옥시)-3-메틸페닐)퀴나졸린-4-아민 (6-(1-(4-Fluorobenzyl)-1H-1,2,3-triazol-4-yl)-N-(4-(isoquinolin-8-yloxy)-3-methylphenyl)quinazolin-4-amine); 및
N-(3-클로로-4-(아이소퀴놀린-8-일옥시)페닐)-6-(1-(4-플루오로벤질)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)퀴나졸린-4-아민 (N-(3-Chloro-4-(isoquinolin-8-yloxy)phenyl)-6-(1-(4-fluorobenzyl)-1H-1,2,3-triazol-4-yl)quinazolin-4-amine)으로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나 인 것을 특징으로 하는 헤테로아릴 유도체 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 이의 용매화물 또는 이의 입체이성질체에서 선택된 화합물. - 청구항 1에 있어서, 상기 화합물은 하기 화학식 1-8로 표시되는 화합물인 것을 특징으로 하는 헤테로아릴 유도체 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 이의 용매화물 또는 이의 입체이성질체에서 선택된 화합물:
[화학식 1-8]
상기 화학식 1-8에서,
R2는 메틸 또는 염소 (Cl)이고,
R3'''은 , , , 및 으로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나임. - 청구항 18에 있어서, 상기 화합물은
N-(4-(아이소퀴놀린-8-일옥시)-3-메틸페닐)-6-(3-모르폴리노프롭-1-인-1-일)퀴나졸린-4-아민 (N-(4-(Isoquinolin-8-yloxy)-3-methylphenyl)-6-(3-morpholinoprop-1-yn-1-yl)quinazolin-4-amine);
N-(4-(아이소퀴놀린-8-일옥시)-3-메틸페닐)-6-(3-(피페리딘-1-일)프롭-1-인-1-일)퀴나졸린-4-아민 (N-(4-(Isoquinolin-8-yloxy)-3-methylphenyl)-6-(3-(piperidin-1-yl)prop-1-yn-1-yl)quinazolin-4-amine);
N-(4-(아이소퀴놀린-8-일옥시)-3-메틸페닐)-6-(3-(피롤리딘-1-일)프롭-1-인-1-일)퀴나졸린-4-아민 (N-(4-(Isoquinolin-8-yloxy)-3-methylphenyl)-6-(3-(pyrrolidin-1-yl)prop-1-yn-1-yl)quinazolin-4-amine);
N-(3-클로로-4-(아이소퀴놀린-8-일옥시)페닐)-6-(3-모르폴리노프롭-1-인-1-일)퀴나졸린-4-아민 (N-(3-Chloro-4-(isoquinolin-8-yloxy)phenyl)-6-(3-morpholinoprop-1-yn-1-yl)quinazolin-4-amine);
1-(4-(3-(4-((4-(아이소퀴놀린-8-일옥시)-3-메틸페닐)아미노)퀴나졸린-6-일)프롭-2-인-1-일)피페라진-1-일)에탄온 (1-(4-(3-(4-((4-(Isoquinolin-8-yloxy)-3-methylphenyl)amino)quinazolin-6-yl)prop-2-yn-1-yl)piperazin-1-yl)ethanone); 및
1-(3-(4-((4-(아이소퀴놀린-8-일옥시)-3-메틸페닐)아미노)퀴나졸린-6-일)프롭-2-인-1-일)피롤리딘-2-온 (1-(3-(4-((4-(Isoquinolin-8-yloxy)-3-methylphenyl)amino)quinazolin-6-yl)prop-2-yn-1-yl)pyrrolidin-2-one)으로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나 인 것을 특징으로 하는 헤테로아릴 유도체 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 이의 용매화물 또는 이의 입체이성질체에서 선택된 화합물. - 청구항 1에 있어서, 상기 화합물은 하기 화학식 1-9로 표시되는 화합물인 것을 특징으로 하는 헤테로아릴 유도체 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 이의 용매화물 또는 이의 입체이성질체에서 선택된 화합물:
[화학식 1-9]
상기 화학식 1-9에서,
R2는 메틸 또는 염소 (Cl)이고,
R3은 -L-R5이고,
상기 L은 C=C, 및 으로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나이고,
상기 R5는 (C1-C3)알킬-R6, , 및 으로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나이고,
상기 R6은 하이드록시 (OH), 및 플루오로벤젠 (fluorobenznene)으로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나임. - 청구항 20에 있어서, 상기 화합물은
N-(3-클로로-4-(아이소퀴놀린-8-일옥시)페닐)-6-(1-(4-플루오로벤질)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)퀴나졸린-4-아민 (N-(3-Chloro-4-(isoquinolin-8-yloxy)phenyl)-6-(1-(4-fluorobenzyl)-1H-1,2,3-triazol-4-yl)quinazolin-4-amine);
N-(3-클로로-4-(아이소퀴놀린-8-일옥시)페닐)-6-(1-(3-모르폴리노프로필)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)퀴나졸린-4-아민 (N-(3-Chloro-4-(isoquinolin-8-yloxy)phenyl)-6-(1-(3-morpholinopropyl)-1H-1,2,3-triazol-4-yl)quinazolin-4-amine);
3-(4-(4-((3-클로로-4-(아이소퀴놀린-8-일옥시)페닐)아미노)퀴나졸린-6-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)프로판-1-올 (3-(4-(4-((3-Chloro-4-(isoquinolin-8-yloxy)phenyl)amino)quinazolin-6-yl)-1H-1,2,3-triazol-1-yl)propan-1-ol);
N-(3-클로로-4-(아이소퀴놀린-8-일옥시)페닐)-6-(1-(2-모르폴리노에틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)퀴나졸린-4-아민 (N-(3-Chloro-4-(isoquinolin-8-yloxy)phenyl)-6-(1-(2-morpholinoethyl)-1H-1,2,3-triazol-4-yl)quinazolin-4-amine);
N-(3-클로로-4-(아이소퀴놀린-8-일옥시)페닐)-6-(5-(((2-(메틸술포닐)에틸)아미노)메틸)퓨란-2-일)퀴나졸린-4-아민 (N-(3-Chloro-4-(isoquinolin-8-yloxy)phenyl)-6-(5-(((2-(methylsulfonyl)ethyl)amino)methyl)furan-2-yl)quinazolin-4-amine);
N-(3-클로로-4-(아이소퀴놀린-8-일옥시)페닐)-6-(5-(모르폴리노메틸)퓨란-2-일)퀴나졸린-4-아민 (N-(3-Chloro-4-(isoquinolin-8-yloxy)phenyl)-6-(5-(morpholinomethyl)furan-2-yl)quinazolin-4-amine);
(E)-N-(3-클로로-4-(아이소퀴놀린-8-일옥시)페닐)-6-(3-모르폴리노프롭-1-엔-1-일)퀴나졸린-4-아민 ((E)-N-(3-Chloro-4-(isoquinolin-8-yloxy)phenyl)-6-(3-morpholinoprop-1-en-1-yl)quinazolin-4-amine);
(E)-N-(3-(4-((3-클로로-4-(아이소퀴놀린-8-일옥시)페닐)아미노)퀴나졸린-6-일)알릴)-2-메톡시아세트아마이드 ((E)-N-(3-(4-((3-Chloro-4-(isoquinolin-8-yloxy)phenyl)amino)quinazolin-6-yl)allyl)-2-methoxyacetamide);
N-(4-(아이소퀴놀린-8-일옥시)-3-메틸페닐)-6-(5-(((2-(메틸술포닐)에틸)아미노)메틸)퓨란-2-일)퀴나졸린-4-아민 (N-(4-(Isoquinolin-8-yloxy)-3-methylphenyl)-6-(5-(((2-(methylsulfonyl)ethyl)amino)methyl)furan-2-yl)quinazolin-4-amine); 및
N-(3-클로로-4-(아이소퀴놀린-8-일옥시)페닐)-6-(1-(2-((2-(메틸술포닐)에틸)아미노)에틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)퀴나졸린-4-아민 (N-(3-Chloro-4-(isoquinolin-8-yloxy)phenyl)-6-(1-(2-((2-(methylsulfonyl)ethyl)amino)ethyl)-1H-1,2,3-triazol-4-yl)quinazolin-4-amine)으로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나인 것을 특징으로 하는 헤테로아릴 유도체 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 이의 용매화물 또는 이의 입체이성질체에서 선택된 화합물. - 청구항 1의 헤테로아릴 유도체 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 이의 용매화물 또는 이의 입체이성질체에서 선택된 화합물을 유효성분으로 포함하는 암 질환 치료 또는 예방용 약학 조성물.
- 청구항 22에 있어서, 상기 암 질환은 HER2 과발현에 의해 발병하는 암 질환인 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
- 청구항 22에 있어서, 상기 암 질환은 유방암, 급성 골수성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 급성 림프구성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병, 난소암, 자궁암, 췌장암, 폐암, 비소포성폐암, 간암, 위암, 대장암, 피부암, 방광암, 갑상선암, 뇌암 및 전립선암으로 이루어진 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
- 청구항 24에 있어서, 상기 유방암은 삼중음성유방암 또는 뇌전이성유방암인 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
- 청구항 22에 있어서, 상기 약학 조성물은 HER2 발현을 억제하는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
- 청구항 1의 헤테로아릴 유도체 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 이의 용매화물 또는 이의 입체이성질체에서 선택된 화합물을 유효성분으로 포함하는 암 질환 개선 또는 예방용 건강기능식품 조성물.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR1020220024985 | 2022-02-25 | ||
| KR20220024985 | 2022-02-25 |
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| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1020230012975A KR20230127880A (ko) | 2022-02-25 | 2023-01-31 | 헤테로아릴 유도체를 유효성분으로 함유하는 her2 억제용 조성물 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
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Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR20170113683A (ko) | 2008-11-28 | 2017-10-12 | 노파르티스 아게 | 피리도〔4,3-ｄ〕피리미딘 유래의 ｈｓｐ90-억제제 및 ｈｅｒ2 억제제를 포함하는 제약 조합물 |
-
2023
- 2023-01-31 KR KR1020230012975A patent/KR20230127880A/ko unknown
Patent Citations (1)
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|---|---|---|---|---|
| KR20170113683A (ko) | 2008-11-28 | 2017-10-12 | 노파르티스 아게 | 피리도〔4,3-ｄ〕피리미딘 유래의 ｈｓｐ90-억제제 및 ｈｅｒ2 억제제를 포함하는 제약 조합물 |
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