KR20230072373A - 티에노피리미딘 유도체를 유효성분으로 함유하는 lrrk2 억제용 조성물 - Google Patents

티에노피리미딘 유도체를 유효성분으로 함유하는 lrrk2 억제용 조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 티에노피리미딘 (thienopyrimidine) 유도체를 유효성분으로 함유하는 LRRK2 억제용 조성물에 관한 것으로, 보다 상세하게는 티에노피리미딘 (thienopyrimidine) 유도체가 우수한 LRRK2 억제 효과를 나타내는 것으로 확인됨에 따라, 상기 4-헤테로-바이시클리카미노 2-아닐리노 피리미딘 유도체 및 이를 유효성분으로 함유하는 조성물을 파킨슨병 예방 또는 치료용 조성물로 제공할 수 있다.

Description

티에노피리미딘 유도체를 유효성분으로 함유하는 LRRK2 억제용 조성물{Composition for inhibiting LRRK2 comprising thienopyrimidine derivatives}
본 발명은 티에노피리미딘 (thienopyrimidine) 유도체를 유효성분으로 함유하는 LRRK2 (Leucine-rich repeat kinase 2) 억제용 조성물을 제공한다.
파킨슨 질환은 만성 진행성 신경 질환으로서, 대표적인 난치성 질환 중 하나이다. 파킨슨 질환은 중뇌의 흑질 부위에 신경전달물질인 도파민을 만들어 내는 세포가 갑자기 퇴화하거나 그 수가 크게 감소하여 발생한다. 그 원인은 아직 구체적으로 밝혀져 있지 않으나, 뇌의 동맥경화증, 일산화탄소 중독, 약물, 부갑상선 기능저하증 등에 의한 대사성, 외상성 뇌염 후유증 등이 관여된다고 알려져 있다.
신경전달물질의 도파민이 감소함으로써 신경전달체계 전체의 균형이 무너지고, 그 결과로서 파킨슨병의 대표적인 증상인 떨림증 (tremor), 경직 (rigidity), 운동완서 (bradykinesia), 자세의 불안정 (postural instability) 등의 증상이 나타난다.
파킨슨 질환의 치료를 위한 약물로서, 엘도파 (l-dopa) 제제, 도파민 수용체 작용제, 항콜린 약제 및 엘데프릴 (Eldepryl=depreyl) 등이 알려져 있으며, 이들 약물들 대부분은 원인적인 치료가 아니라 증상을 조절하는 역할을 하는 것이며, 따라서 꾸준하게 지속적인 약물의 복용을 필요로 한다. 그러나 이러한 약물들의 장기 투여는 약물 부작용의 문제점을 야기하게 된다. 예를 들어, 항콜린 약제들은 자율신경계 이상이나 정신기능의 이상 등이 나타날 수 있어 고령의 환자들에게 지속적으로 투여하는 것에 한계가 있다. 또한, 엘도파 제제의 경우 장기간 동안의 복용에 따라 점차적으로 효과가 떨어지고, 몸이 뒤틀리고 손이나 발이 저절로 움직이는 이상운동이 생기는 등의 부작용이 발생하게 된다. 고주파를 이용한 신경자극술 즉, 고주파 파괴술 또는 심부 뇌자극술 등의 수술치료도 행해지고 있으나, 침습적인 수술을 필요로 하며, 많은 비용이 소요되는 문제가 있다.
한편, LRRK2 (Leucine-rich repeat kinase 2)는 단백질-단백질 상호작용 도메인뿐만 아니라 GTPase 및 키나아제 활성을 보이는 효소 도메인을 포함하는 다기능 단백질로, LRRK2 효소 도메인의 돌연변이에 의한 LRRK2 키나아제 활성의 증대는 상염색체 우성 파킨슨 질환을 유발한다. LRRK2의 비정상적인 활성화는 α-시누클레인 응집을 증가시키고 신경 세포 사멸을 촉진할 수 있고, LRRK2 활성 또는 발현의 감소가 신경보호 효과가 있음이 입증되었다.
따라서 LRRK2 억제제는 치료 표적으로 상당한 주목을 받아오고 있는바, 현재까지 일부 LRRK2 억제제도 보고된 바 있다. 그러나 아직까지 임상적으로 사용된 것은 없으며, 추가적인 LRRK2 억제제의 발굴이 필요한 실정이다.
1. 대한민국공개특허 10-2012-0131171호.
본 발명의 목적은 티에노피리미딘 (thienopyrimidine) 유도체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공하는 데에 있다.
본 발명의 또 다른 목적은 상기 티에노피리미딘 (thienopyrimidine) 유도체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 LRRK2 활성 또는 발현에 의한 질환 치료 또는 예방용 약학 조성물을 제공하는 데에 있다.
본 발명의 또 다른 목적은 상기 티에노피리미딘 (thienopyrimidine) 유도체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 LRRK2 활성 또는 발현에 의한 질환 개선 또는 예방용 건강기능식품 조성물을 제공하는 데에 있다.
본 발명의 또 다른 목적은 상기 티에노피리미딘 (thienopyrimidine) 유도체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 LRRK2 (Leucine-rich repeat kinase 2) 억제용 조성물을 제공하는 데에 있다.
본 발명의 또 다른 목적은 상기 티에노피리미딘 (thienopyrimidine) 유도체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 투여하는 단계를 포함하는 LRRK2 (Leucine-rich repeat kinase 2) 억제방법을 제공하는 데에 있다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 화학식 1로 표시되는 티에노피리미딘 (thienopyrimidine) 유도체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
[화학식 1]
Figure pat00001
상기 화학식 1에서, R1은 수소, (C1~C4)알킬, (C1~C4)알콕시, 몰폴리노 또는
Figure pat00002
에서 선택되고, R2는 수소, (C1~C4)알킬, (C1~C4)알콕시 또는 할로겐에서 선택되고, R3는 (C1~C4)알킬 또는 페닐에서 선택되고, R4는 수소, 페닐 또는 (C1~C4)피페라지닐에서 선택되고, X는 NH, N-CH3 또는 O에서 선택되고, Y는 카르보닐, 아마이드 또는 리버스아마이드에서 선택되며, n은 0 내지 2의 정수일 수 있다.
또한, 본 발명은 상기 티에노피리미딘 (thienopyrimidine) 유도체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 LRRK2 활성 또는 발현에 의한 질환 치료 또는 예방용 약학 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 상기 티에노피리미딘 (thienopyrimidine) 유도체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 LRRK2 활성 또는 발현에 의한 질환 개선 또는 예방용 건강기능식품 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 상기 티에노피리미딘 (thienopyrimidine) 유도체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 LRRK2 (Leucine-rich repeat kinase 2) 억제용 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 상기 티에노피리미딘 (thienopyrimidine) 유도체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 투여하는 단계를 포함하는 LRRK2 (Leucine-rich repeat kinase 2) 억제방법을 제공한다.
본 발명은 티에노피리미딘 (thienopyrimidine) 유도체를 유효성분으로 함유하는 LRRK2 (Leucine-rich repeat kinase 2) 억제용 조성물에 관한 것으로, 상기 유도체는 우수한 LRRK2 억제 효과를 나타내는 것으로 확인했고, 파킨슨병 예방 또는 치료용 약물이나 건강기능식품으로 제공될 수 있다.
도 1은 티에노피리미딘 (thienopyrimidine) 유도체 합성예를 나타낸다.
이하, 본 발명을 보다 상세하게 설명한다.
LRRK2 활성 또는 발현의 감소가 신경보호 효과가 있고, LRRK2 활성은 돌연변이와 무관하게 파킨슨 질환에서 핵심적인 역할을 하는바, LRRK2 억제시키기 위해 신규 티에노피리미딘 (thienopyrimidine) 유도체를 합성하고 그 약리효과를 검토하여 본 발명을 완성하였다.
본 발명은 화학식 1로 표시되는 티에노피리미딘 (thienopyrimidine) 유도체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
[화학식 1]
Figure pat00003
상기 화학식 1에서, R1은 수소, (C1~C4)알킬, (C1~C4)알콕시, 몰폴리노 또는
Figure pat00004
에서 선택되고, R2는 수소, (C1~C4)알킬, (C1~C4)알콕시 또는 할로겐에서 선택되고, R3는 (C1~C4)알킬 또는 페닐에서 선택되고, R4는 수소, 페닐 또는 (C1~C4)피페라지닐에서 선택되고, X는 NH, N-CH3 또는 O에서 선택되고, Y는 카르보닐, 아마이드 또는 리버스아마이드에서 선택되며, n은 0 내지 2의 정수일 수 있고, 바람직하게 R1은 수소, (C1~C2)알콕시, 모르폴리노 또는
Figure pat00005
에서 선택되고, R2는 수소, (C1~C2)알킬, (C1~C2)알콕시 또는 할로겐에서 선택되고, R3는 (C1~C3)알킬 또는 페닐에서 선택되고, R4는 수소, 페닐 또는 (C1~C2)피페라지닐에서 선택되고, X는 NH이고, Y는 카르보닐, 아마이드 또는 리버스아마이드에서 선택되며, n은 0 내지 2의 정수일 수 있으며, 더 바람직하게 R1은 수소, 메톡시, 모르폴리노 또는
Figure pat00006
에서 선택되고, R2는 수소, 메틸, 메톡시 또는 플루오린에서 선택되고, R3는 메틸, 프로필, 이소프로필 또는 페닐에서 선택되고, R4는 수소, 페닐 또는 메틸피페라지닐에서 선택되고, X는 NH이고, Y는 카르보닐, 아마이드 또는 리버스아마이드에서 선택되며, n은 0 내지 2의 정수일 수 있다.
상기 티에노피리미딘 (thienopyrimidine) 유도체는 N 4-메틸-N 2-페닐티에노[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민 (N 4-Methyl-N 2-phenylthieno[3,2-d]pyrimidine-2,4-diamine), N 2-(4-메톡시페닐)-N 4-메틸티에노[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민 (N 2-(4-Methoxyphenyl)-N 4-methylthieno[3,2-d]pyrimidine-2,4-diamine), N 2-(2,4-디메톡시페닐)-N 4-메틸티에노[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민 (N 2-(2,4-Dimethoxyphenyl)-N 4-methylthieno[3,2-d]pyrimidine-2,4-diamine), N 2-(3,4-디메톡시페닐)-N 4-메틸티에노[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민 (N 2-(3,4-Dimethoxyphenyl)-N 4-methylthieno[3,2-d]pyrimidine-2,4-diamine), N 2 -(3,5-디메톡시페닐)-N 4 -메틸티에노[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민 (N 2 -(3,5-Dimethoxyphenyl)-N 4 -methylthieno[3,2-d]pyrimidine-2,4-diamine) 및 N 4-메틸-N2-(4-모르폴리노페닐)티에노[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민 (N 4-Methyl-N2-(4-morpholinophenyl)thieno[3,2-d]pyrimidine-2,4-diamine), N-에틸-4-((4-(메틸아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)아미노)벤즈아미드 (N-Ethyl-4-((4-(methylamino)thieno[3,2-d]pyrimidin-2-yl)amino)benzamide), (4-((4-(메틸아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)아미노)페닐)(4-메틸피페라진-1-일)메타논 ((4-((4-(Methylamino)thieno[3,2-d]pyrimidin-2-yl)amino)phenyl)(4-methylpiperazin-1-yl)methanone), 4-((4-(메틸아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)아미노)-N-페닐벤즈아미드 (4-((4-(Methylamino)thieno[3,2-d]pyrimidin-2-yl)amino)-N-phenylbenzamide), 4-((4-(메틸아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)아미노)-N-페닐벤즈아미드 (4-((4-(Methylamino)thieno[3,2-d]pyrimidin-2-yl)amino)-N-phenethylbenzamide), N-벤질-4-((4-(메틸아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)아미노)벤즈아미드 (N-Benzyl-4-((4-(methylamino)thieno[3,2-d]pyrimidin-2-yl)amino)benzamide), N-(4-((4-(메틸아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)아미노)페닐)-2-페닐아세트아미드 (N-(4-((4-(Methylamino)thieno[3,2-d]pyrimidin-2-yl)amino)phenyl)-2-phenylacetamide), N-벤질-2-메틸-4-((4-(메틸아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)아미노)벤즈아미드 (N-Benzyl-2-methyl-4-((4-(methylamino)thieno[3,2-d]pyrimidin-2-yl)amino)benzamide), N-벤질-2-플루오로-4-((4-(메틸아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)아미노)벤즈아미드 (N-Benzyl-2-fluoro-4-((4-(methylamino)thieno[3,2-d]pyrimidin-2-yl)amino)benzamide), N-벤질-3-((4-(메틸아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)아미노)벤즈아미드 (N-Benzyl-3-((4-(methylamino)thieno[3,2-d]pyrimidin-2-yl)amino)benzamide), N-벤질-2-메톡시-5-((4-(메틸아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)아미노)벤즈아미드 (N-Benzyl-2-methoxy-5-((4-(methylamino)thieno[3,2-d]pyrimidin-2-yl)amino)benzamide), N-벤질-4-((4-(이소프로필아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)아미노)벤즈아미드 (N-Benzyl-4-((4-(isopropylamino)thieno[3,2-d]pyrimidin-2-yl)amino)benzamide), N-벤질-4-((4-(프로필아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)아미노)벤즈아미드 (N-Benzyl-4-((4-(propylamino)thieno[3,2-d]pyrimidin-2-yl)amino)benzamide) 및 N-벤질-4-((4-(페닐아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)아미노)벤즈아미드 (N-Benzyl-4-((4-(phenylamino)thieno[3,2-d]pyrimidin-2-yl)amino)benzamide)로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나의 화합물일 수 있다.
또한, 본 발명은 상기 티에노피리미딘 (thienopyrimidine) 유도체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 LRRK2 활성 또는 발현에 의한 질환 치료 또는 예방용 약학 조성물을 제공한다.
상기 티에노피리미딘 (thienopyrimidine) 유도체의 농도는 0.1 내지 2 μM (4 내지 80 mg/kg) 일 수 있으며, 바람직하게는 0.5 내지 1.5 μM (20 내지 60 mg/kg)일 수 있다.
상기 LRRK2 활성 또는 발현에 의한 질환은 신경퇴행성 질환인 파킨슨병, 치매 및 L-도파 유도 이상운동증; 암 질환인 신장암, 유방암, 전립선암, 혈액암, 유두암, 폐암, 급성 골수성 백혈병 및 다발성 골수종; 및 염증성 질환인 크론병, 염증성 장질환, 궤양성 대장염, 나병, 근위축성 측삭경화증, 류마티스 관절염 및 강직성 척추염; 중 어느 하나일 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 다른 구체예에서, 약학 조성물은 약학 조성물의 제조에 통상적으로 사용하는 적절한 담체, 부형제, 붕해제, 감미제, 피복제, 팽창제, 윤활제, 활택제, 향미제, 항산화제, 완충액, 정균제, 희석제, 분산제, 계면활성제, 결합제 및 윤활제로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 첨가제를 추가로 포함할 수 있다.
구체적으로 담체, 부형제 및 희석제는 락토즈, 덱스트로즈, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로즈, 메틸 셀룰로즈, 미정질 셀룰로스, 폴리비닐 피롤리돈, 물, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 광물유를 사용할 수 있으며, 경구투여를 위한 고형제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함되며, 이러한 고형제제는 상기 조성물에 적어도 하나 이상의 부형제, 예를 들면, 전분, 칼슘카보네이트, 수크로스 또는 락토오스, 젤라틴 등을 섞어 조제할 수 있다. 또한 단순한 부형제 이외에 마그네슘 스티레이트, 탈크 같은 윤활제들도 사용할 수 있다. 경구를 위한 액상제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 있으며 흔히 사용되는 단순 희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다. 비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조제제, 좌제 등이 포함된다. 비수성용제, 현탁제로는 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 올리브오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기재로는 위텝솔 (witepsol), 마크로골, 트윈 (tween) 61, 카카오지, 라우린지, 글리세로제라틴 등이 사용될 수 있다.
본 발명의 일실시예에 따르면, 상기 약학 조성물은 정맥내, 동맥내, 복강내, 근육내, 동맥내, 복강내, 흉골내, 경피, 비측내, 흡입, 국소, 직장, 경구, 안구내 또는 피내 경로를 통해 통상적인 방식으로 대상체로 투여할 수 있다.
본 발명에 따른 유효성분의 투여량은 대상체의 상태 및 체중, 질환의 종류 및 정도, 약물 형태, 투여경로 및 기간에 따라 달라질 수 있으며 당업자에 의해 적절하게 선택될 수 있고, 1일 투여량이 0.01 mg/kg 내지 200 mg/kg, 바람직하게는 0.1 mg/kg 내지 200 mg/kg, 보다 바람직하게는 0.1 mg/kg 내지 100 mg/kg 일 수 있다. 투여는 하루에 한번 투여할 수도 있고 수회로 나누어 투여할 수도 있으며, 이에 의해 본 발명의 범위가 제한되는 것은 아니다.
또한, 본 발명은 상기 티에노피리미딘 (thienopyrimidine) 유도체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 LRRK2 활성 또는 발현에 의한 질환 개선 또는 예방용 건강기능식품 조성물을 제공한다.
상기 건강기능식품은 여러 가지 영양제, 비타민, 광물 (전해질), 합성 풍미제 및 천연 풍미제 등의 풍미제, 착색제 및 중진제 (치즈, 초콜릿 등), 펙트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알코올, 탄산음료에 사용되는 탄산화제 등을 함유할 수 있다.
그밖에 천연 과일 주스, 합성 과일 주스 및 야채 음료의 제조를 위한 과육을 함유할 수 있다. 이러한 성분은 독립적으로 또는 조합하여 사용할 수 있다. 또한, 건강기능식품 조성물은 육류, 소세지, 빵, 초콜릿, 캔디류, 스넥류, 과자류, 피자, 라면, 껌류, 아이스크림류, 스프, 음료수, 차, 기능수, 드링크제, 알코올 및 비타민 복합제 중 어느 하나의 형태일 수 있다.
또한, 상기 건강기능식품은 식품첨가물을 추가로 포함할 수 있으며, "식품첨가물"로서의 적합 여부는 다른 규정이 없는 한 식품의약품안전청에 승인된 식품첨가물공전의 총칙 및 일반 시험법 등에 따라 해당 품목에 관한 규격 및 기준에 의하여 판정한다.
상기 "식품첨가물공전"에 수재된 품목으로 예를 들어, 케톤류, 글리신, 구연산칼륨, 니코틴산, 계피산 등의 화학적 합성품, 감색소, 감초추출물, 결정셀룰로오스, 고랭색소, 구아검 등의 천연첨가물, L-글루타민산나트륨 제제, 면류 첨가 알칼리제, 보존료제제, 타르색소 제제 등의 혼합 제제류 등을 들 수 있다.
이때, 건강기능식품을 제조하는 과정에서 식품에 첨가되는 유효성분은 필요에 따라 그 함량을 적절히 가감할 수 있으며, 바람직하게는 식품 100 중량부에 1 중량부 내지 90 중량부 포함되도록 첨가될 수 있다.
또한, 본 발명은 상기 티에노피리미딘 (thienopyrimidine) 유도체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 LRRK2 (Leucine-rich repeat kinase 2) 억제용 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 상기 티에노피리미딘 (thienopyrimidine) 유도체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 투여하는 단계를 포함하는 LRRK2 (Leucine-rich repeat kinase 2) 억제방법을 제공한다.
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 실시예 등을 들어 상세하게 설명하기로 한다. 다만 하기의 실시예 등은 본 발명의 내용을 예시하는 것일 뿐 본 발명의 범위가 하기 실시예 등에 한정되는 것은 아니다. 본 발명의 실시예 등은 당업계에서 평균적인 지식을 가진 자에게 본 발명을 보다 완전하게 설명하기 위해 제공되는 것이다.
[준비예] 물질 및 장치
달리 언급되지 않는 한, 모든 시약 및 용매는 상용 공급업체 (Alfa Aesar, Combi Blocks, Fisher Scientific, J.T. Baker, Samchun Pure Chemical, Sigma Aldrich 또는 TCI)에서 구입하여 추가 정제 없이 사용했다. Merck TLC 실리카겔 60 F254 250 μm 플레이트를 사용하여 박층 크로마토그래피 (TLC)로 반응을 모니터링했다. 플래시 컬럼 크로마토그래피는 ZEOprep 60 실리카겔 (Zeochem, 40-63 μm)과 미리 포장된 실리카겔 플래시 컬럼 카트리지 (Welux™)가 장착된 CombiFlash 시스템 (Teledyne ISCO)을 사용하여 수행되었다. 1H 및 13C NMR 스펙트럼은 내부 표준으로서 테트라메틸실란 (tetramethylsilane; 이하, TMS라함)을 사용하는 600 MHz NMR 분광계 (JEOL)를 사용하여 얻었다. 화학적 이동은 TMS의 다운필드 백만분율 (ppm, δ)로 보고되고, 커플링 상수 (J)는 헤르츠 (Hz)로 보고되었다. 분할 패턴은 다음 약어로 보고되었다: s, 단일선 (singlet); d, 이중선 (doublet); t, 삼중선 (triplet); q, 사중선 (quartet); p, 오중선; dd, 이중선의 이중선 (doublet of doublets); dt, 삼중선의 이중선 (doublet of triplets); td, 이중선의 삼중선 (triplet of doublets); m, 다중선 (multiplet); br, 광폭 신호 (broad signal). 고해상도 질량 분석법 (High-resolution mass spectrometry; HRMS)은 Ultimate 3000 LC 시스템 (Dionex)과 결합된 Q-Exactive MS (Thermo Scientific)를 사용하여 수행되었다. ThermoScientific Hypersil GOLD C18 컬럼 (2.1 mm 50 mm, 1.9 μm)을 분리에 사용했다.
[합성예] 티에노피리미딘 (thienopyrimidine) 유도체 합성
도 1에 따를 때, 피리미딘의 생동배체에 의해 티에노피리미딘 (thienopyrimidine) 유도체를 설계했다.
2-클로로티에노[2,3-d]피리미딘 유도체인 N 4-메틸-N 2-페닐티에노[2,3-d]피리미딘-2,4-디아민 (N 4-Methyl-N 2-phenylthieno[2,3-d]pyrimidine-2,4-diamine; 이하, 화합물 2라함) 및 N 2-(3,4-디메톡시페닐)-N 4-메틸티에노[2,3-d]피리미딘-2,4-디아민 (N 2-(3,4-Dimethoxyphenyl)-N 4-methylthieno[2,3-d]pyrimidine-2,4-diamine; 이하, 화합물 3이라함)은 2,4-디클로로티에노[2,3-d]피리미딘 (2,4-dichlorothieno[2,3-d]pyrimidine), 메틸아민 (methylamine) 및 아닐린 (aniline) 또는 디메톡시 아닐린 (dimethoxy aniline)의 순차적인 SNAr반응에 의해 합성되었다.
티에노[3,2-d]피리미딘 유도체인 N 4-메틸-N 2-페닐티에노[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민 (N 4-Methyl-N 2-phenylthieno[3,2-d]pyrimidine-2,4-diamine; 이하, 화합물 4라함), N 2-(4-메톡시페닐)-N 4-메틸티에노[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민 (N 2-(4-Methoxyphenyl)-N 4-methylthieno[3,2-d]pyrimidine-2,4-diamine; 이하, 화합물 5라함), N 2-(2,4-디메톡시페닐)-N 4-메틸티에노[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민 (N 2-(2,4-Dimethoxyphenyl)-N 4-methylthieno[3,2-d]pyrimidine-2,4-diamine; 이하, 화합물 6이라함), N 2-(3,4-디메톡시페닐)-N 4-메틸티에노[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민 (N 2-(3,4-Dimethoxyphenyl)-N 4-methylthieno[3,2-d]pyrimidine-2,4-diamine; 이하, 화합물 7이라함), N 2 -(3,5-디메톡시페닐)-N 4 -메틸티에노[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민 (N 2 -(3,5-Dimethoxyphenyl)-N 4 -methylthieno[3,2-d]pyrimidine-2,4-diamine; 이하, 화합물 8이라함) 및 N 4-메틸-N2-(4-모르폴리노페닐)티에노[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민 (N 4-Methyl-N2-(4-morpholinophenyl)thieno[3,2-d]pyrimidine-2,4-diamine; 이하, 화합물 9라함)은 상기 화합물 2 및 3의 제조방법과 동일한 방법을 사용하여 2-클로로-N-메틸티에노[3,2-d]피리미딘-4-아민 (2-Chloro-N-methylthieno[3,2-d]pyrimidin-4-amine; 이하, 화합물 26a라함)으로부터 제조되었다.
한편, 화합물 26a는 2-디시클로헥실포스피노-2,6'-디메톡시비페닐 (2-dicyclohexylphosphino-2',6'-dimethoxybiphenyl; SPhos)의 존재하에서 팔라듐 아세테이트 (palladium acetate)를 사용하여 부흐발트-하르트비크 (Buchwald-Hartwig) 교차 커플링 반응에 의해 파라 에스테르인 에틸 4-((4-(메틸아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)아미노)벤조산염 (Ethyl 4-((4-(methylamino)thieno[3,2-d]pyrimidin-2-yl)amino)benzoate; 이하, 화합물 27a라함) 또는 메타 에스테르인 에틸 3-((4-(메틸아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)아미노)벤조에이트 (Ethyl 3-((4-(methylamino)thieno[3,2-d]pyrimidin-2-yl)amino)benzoate; 이하, 화합물 27b라함)로 전환시킬 수 있고, 에스테르를 1N 수산화나트륨 (NaOH)으로 가수분해한 다음, 다양한 아민과 결합하여 N-에틸-4-((4-(메틸아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)아미노)벤즈아미드 (N-Ethyl-4-((4-(methylamino)thieno[3,2-d]pyrimidin-2-yl)amino)benzamide; 이하, 화합물 10이라함), (4-((4-(메틸아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)아미노)페닐)(4-메틸피페라진-1-일)메타논 ((4-((4-(Methylamino)thieno[3,2-d]pyrimidin-2-yl)amino)phenyl)(4-methylpiperazin-1-yl)methanone; 이하, 화합물 11이라함), 4-((4-(메틸아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)아미노)-N-페닐벤즈아미드 (4-((4-(Methylamino)thieno[3,2-d]pyrimidin-2-yl)amino)-N-phenylbenzamide; 이하, 화합물 12라함), 4-((4-(메틸아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)아미노)-N-페닐벤즈아미드 (4-((4-(Methylamino)thieno[3,2-d]pyrimidin-2-yl)amino)-N-phenethylbenzamide; 이하, 화합물 13이라함), N-벤질-4-((4-(메틸아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)아미노)벤즈아미드 (N-Benzyl-4-((4-(methylamino)thieno[3,2-d]pyrimidin-2-yl)amino)benzamide; 이하, 화합물 14라함), N-벤질-2-메틸-4-((4-(메틸아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)아미노)벤즈아미드 (N-Benzyl-2-methyl-4-((4-(methylamino)thieno[3,2-d]pyrimidin-2-yl)amino)benzamide; 이하, 화합물 16이라함), N-벤질-2-플루오로-4-((4-(메틸아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)아미노)벤즈아미드 (N-Benzyl-2-fluoro-4-((4-(methylamino)thieno[3,2-d]pyrimidin-2-yl)amino)benzamide; 이하, 화합물 17이라함), N-벤질-3-((4-(메틸아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)아미노)벤즈아미드 (N-Benzyl-3-((4-(methylamino)thieno[3,2-d]pyrimidin-2-yl)amino)benzamide; 이하, 화합물 18이라함) 및 N-벤질-2-메톡시-5-((4-(메틸아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)아미노)벤즈아미드 (N-Benzyl-2-methoxy-5-((4-(methylamino)thieno[3,2-d]pyrimidin-2-yl)amino)benzamide; 이하, 화합물 19라함)를 생성했다.
N-(4-((4-(메틸아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)아미노)페닐)-2-페닐아세트아미드 (N-(4-((4-(Methylamino)thieno[3,2-d]pyrimidin-2-yl)amino)phenyl)-2-phenylacetamide; 이하, 화합물 15라함)는 1,4-페닐렌디아민 (1,4-phenylendiamine)으로 치환하고 아미드를 페닐아세트산 (phenylacetic acid)으로 치환하여 얻었다.
N-벤질-4-((4-(이소프로필아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)아미노)벤즈아미드 (N-Benzyl-4-((4-(isopropylamino)thieno[3,2-d]pyrimidin-2-yl)amino)benzamide; 이하, 화합물 22라함), N-벤질-4-((4-(프로필아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)아미노)벤즈아미드 (N-Benzyl-4-((4-(propylamino)thieno[3,2-d]pyrimidin-2-yl)amino)benzamide; 이하, 화합물 23이라함) 및 N-벤질-4-((4-(페닐아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)아미노)벤즈아미드 (N-Benzyl-4-((4-(phenylamino)thieno[3,2-d]pyrimidin-2-yl)amino)benzamide; 이하, 화합물 24라함)는 화합물 10 내지 14 및 16 내지 19의 제조방법과 동일한 방법을 사용하여 각각 2-클로로-N-이소프로필티에노[3,2-d]피리딘-4-아민 (2-Chloro-N-isopropylthieno[3,2-d]pyrimidin-4-amine; 이하, 화합물 26b라함), 2-클로로-N-프로필티에노[3,2-d]피리딘-4-아민 (2-Chloro-N-propylthieno[3,2-d]pyrimidin-4-amine; 이하, 화합물 26c라함) 및 2-클로로-N-페닐티에노[3,2-d]피리딘-4-아민 (2-Chloro-N-phenylthieno[3,2-d]pyrimidin-4-amine; 이하, 화합물 26d라함)으로부터 제조하였다.
이하, 각각의 화합물들의 제조방법을 자세히 설명한다.
(1) 2- 클로로 -N- 메틸티에노[2,3 -d ]피리딘 -4- 아민 (2- Chloro -N- methylthieno[2,3 -d ]pyrimidin-4-amine; 이하, 화합물 25라함 ) 및 화합물 26a 내지 26d
마이크로파 바이알에 2,4-디클로로티에노피리미딘(2,4-dichlorothienopyrimidines; 5.0 mmol), 적절한 아민(15 mmol), DIPEA (15 mmol) 및 IPA (10 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 그 다음, 반응 혼합물을 증발시키고, 디클로로메탄 (100 mL)과 증류수 (15 mL) 사이에 분배하였다. 그 다음, 물층을 디클로로메탄 30 ml씩 2회 추출하였다. 유기층을 여과하고, 얻어진 층을 진공에서 증발시켰다. 조 혼합물을 MPLC를 사용하여 정제하여 화합물 25 및 화합물 26a 내지 26d를 얻었다.
화합물 25 - 2,4-디클로로티에노[2,3-d]피리미딘 및 메틸아민 (methylamine)을 사용하여 상기 방법에 의해 화합물 25를 제조하였다 (백색 고체, 수율: 93 %). 1H-NMR (600 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.45 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 2.96 (d, J = 4.8 Hz, 3H); 13C-NMR(150MHz,DMSO-d 6)δ 165.8, 158.2, 155.3, 123.3, 118.9, 115.2, 27.3; HRMS (ESI): m/z calcd for C7H7ClN3S[M+H]+200.0044,found200.0041.
화합물 26a - 2,4-디클로로티에노[2,3-d]피리미딘 및 메틸아민 (methylamine)을 사용하여 상기 방법에 의해 화합물 26a를 제조하였다 (백색 고체, 수율: 96 %). 1H-NMR (600 MHz, CDCl3)δ 7.73 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 5.14 (s, 1H), 3.24 (d, J = 4.8 Hz, 3H); 13C-NMR(150MHz,DMSO-d 6)δ 160.1, 158.2, 156.7, 134.5, 123.6, 113.9, 27.5; HRMS (ESI): m/z calcd for C7H7ClN3S[M+H]+200.0049,found200.0045.
화합물 26b - 2,4-디클로로티에노[2,3-d]피리미딘 및 이소프로필아민 (isopropylamine)을 사용하여 상기 방법에 의해 화합물 26b를 제조하였다 (황색 고체, 수율: 98 %). 1H-NMR (600 MHz, CDCl3)δ 7.72 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 4.90 (s, 1H), 4.52-4.55 (m, 1H), 1.35 (s, 3H), 1.34 (s, 3H); 13C-NMR(150MHz,CDCl3)δ 161.2, 157.6, 157.4, 132.1, 124.8, 113.5, 43.5, 23.0; HRMS (ESI): m/z calcd for C7H11ClN3S[M+H]+228.0362,found228.0357.
화합물 26c - 2,4-디클로로티에노[2,3-d]피리미딘 및 프로필아민 (propylamine)을 사용하여 상기 방법에 의해 화합물 26c를 제조하였다 (황색 고체, 수율: 97 %). 1H-NMR (600 MHz, CDCl3)δ 7.73 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 5.14 (s, 1H), 3.64 (td, J = 7.2, 5.7 Hz, 2H), 1.74 (td, J = 14.8, 7.3 Hz, 2H), 1.03 (t, J = 7.2 Hz, 3H); 13C-NMR(150MHz,CDCl3)δ 161.2, 158.3, 157.6, 132.2, 124.7, 113.5, 43.4, 22.9, 11.4; HRMS (ESI): m/z calcd for C9H11ClN3S[M+H]+228.0362,found228.0359.
화합물 26d - 2,4-디클로로티에노[2,3-d]피리미딘 및 아닐린 (aniline)을 사용하여 상기 방법에 의해 화합물 26d를 제조하였다 (황색 고체, 수율: 24 %). 1H-NMR (600 MHz, CDCl3)δ 7.81 (s, 1H), 7.70 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.53-7.54 (m, 2H), 7.43-7.46 (m, 2H), 7.34-7.37 (m, 1H), 7.31-7.32 (m, 1H); 13C-NMR(150MHz,CDCl3)δ 162.8, 157.5, 156.9, 136.3, 134.7, 129.3, 127.2, 126.0, 124,0 113.3; HRMS (ESI): m/z calcd for C12H9ClN3S[M+H]+262.0205,found262.0198.
(2) 화합물 2 내지 9
마이크로파 바이알에 화합물 25 또는 화합물 26a (0.10 mmol), 적절한 아닐린 (aniline; 0.10 mmol), 디옥산 중 HCl 4 M (HCl 4M in dioxane; 25 μL, 0.10 mmol), 및 무수 이소프로판올 (anhydrous isopropanol; 2.0 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 마이크로파 반응기에서 160 ℃에서 1시간 동안 교반하면서 가열하였다. 그 다음, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 증발시키고 디클로로메탄 (50 mL)과 탄산수소나트륨 (NaHCO3) 포화 용액 (10 mL) 사이에 분배하였다. 그 다음, 물층을 디클로로메탄 30 ml로 2회 추출하였다. 추출된 물질을 수집하고, 염수로 세척하고, 황산나트륨 (Na2SO4)으로 건조시켰다. 유기층의 고체를 여과하고, 얻어진 층을 진공에서 증발시켰다. 미정제 혼합물을 MPLC로 정제하여 화합물 2 내지 9를 얻었다.
화합물 2 - 화합물 25 및 아닐린 (aniline)을 사용하여 상기 방법에 의해 제조하였다 (황색 고체, 수율: 44 %). 1H-NMR (600 MHz, CDCl3)δ 7.70 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.32 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.99 (q, J = 6.4 Hz, 2H), 6.91 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 5.13 (s, 1H), 3.15 (d, J = 4.8 Hz, 3H); 13C-NMR(150MHz,CDCl3)δ 168.1, 158.0, 157.0, 140.2, 128.7, 121.7, 118.8, 117.9, 116.8, 110.7, 28.0; HRMS (ESI): m/z calcd for C13H13N4S[M+H]+257.0856,found257.0852.
화합물 3 - 화합물 25 및 3,4-디메톡시아닐린 (3,4-dimethoxyaniline)을 사용하여 상기 방법에 의해 제조하였다 (황색 고체, 수율: 42 %). 1H-NMR (600 MHz, CDCl3)δ 7.52 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.04 (dd, J = 8.6, 2.4 Hz, 2H), 6.98 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 5.21 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 3.88 (d, J = 23.4 Hz , 6H), 3.14 (d, J = 4.8 Hz, 3H); 13C-NMR(150MHz,CDCl3)δ 168.1, 158.1, 157.2, 148.9, 144.3, 134.0, 117.5, 116.9, 111.7, 111.0, 110.5, 104.5, 56.2, 55.8, 28.0; HRMS (ESI): m/z calcd for C15H17N4O2S[M+H]+317.1067,found317.1065.
화합물 4 - 화합물 26a 및 아닐린 (aniline)을 사용하여 상기 방법에 의해 제조하였다 (황색 고체, 수율: 52 %). 1H-NMR (600 MHz, CDCl3)δ 7.71 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.60 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.32 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 7.20 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.99 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 4.85 (s, 1H), 3.20 (d, J = 5.5 Hz, 3H); 13C-NMR(150MHz,CDCl3)δ 161.0, 158.3, 158.2, 140.5, 130.6, 128.8, 124.3, 121.5, 118.8, 107.8, 28.2; HRMS (ESI): m/z calcd for C13H13N4S[M+H]+257.0861,found257.085.
화합물 5 - 화합물 26a 및 4-메톡시아닐린 (4-methoxyaniline)을 사용하여 상기 방법에 의해 제조하였다 (황색 고체, 수율: 77 %). 1H-NMR (600 MHz, CDCl3)δ 7.57-7.59 (m, 2H), 7.55 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.06 (s, 1H), 6.86-6.89 (m, 2H), 4.96 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.14 (d, J = 4.8 Hz, 3H); 13C-NMR(150MHz,CDCl3)δ 161.1, 158.7, 158.3, 154.8, 133.8, 130.5, 124.2, 121.1, 114.0, 107.4, 55.6, 28.1; HRMS (ESI): m/z calcd for C14H15N4OS[M+H]+287.0966,found287.0954.
화합물 6 - 화합물 26a 및 2,4-디메톡시아닐린 (2,4-dimethoxyaniline)을 사용하여 상기 방법에 의해 제조하였다 (황색 고체, 수율: 44 %). 1H-NMR (600 MHz, DMSO-d 6)δ 8.33 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.60 (q, J = 4.1 Hz, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.13 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 6.63 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.53 (dd, J = 9.0, 2.8 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 2.96 (d, J = 4.8 Hz, 3H); 13C-NMR(150MHz,DMSO-d 6)δ 160.5, 158.2, 157.6, 154.3, 149.1, 132.1, 123.5, 123.3, 119.7, 107.3, 103.9, 98.6, 55.8, 55.3, 27.4; HRMS (ESI): m/z calcd for C15H17N4O2S[M+H]+317.1072,found317.1062.
화합물 7 - 화합물 26a 및 3,4-디메톡시아닐린 (3,4-dimethoxyaniline)을 사용하여 상기 방법에 의해 제조하였다 (황색 고체, 수율: 53 %). 1H-NMR (600 MHz, CDCl3)δ 7.71 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.60 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.32 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 7.20 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.99 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 4.85 (s, 1H), 3.20 (d, J = 5.5 Hz, 3H); 13C-NMR(150MHz,CDCl3)δ 161.0, 158.3, 158.2, 140.5, 130.6, 128.8, 124.3, 121.5, 118.8, 107.8, 28.2; HRMS (ESI): m/z calcd for C15H17N4O2S[M+H]+317.1072,found317.1059.
화합물 8 - 화합물 26a 및 3,5-디메톡시아닐린 (3,5-dimethoxyaniline)을 사용하여 상기 방법에 의해 제조하였다 (핑크색 고체, 수율: 69 %). 1H-NMR (600 MHz, CDCl3)δ 7.58 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.19 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 2.2 Hz, 2H), 6.14 (t, J = 2.3 Hz, 1H), 4.93 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 3.74-3.84 (m, 6H), 3.19 (d, J = 4.8 Hz, 3H); 13C-NMR(150MHz,CDCl3)δ 161.0, 158.3, 158.2, 142.4, 130.7, 124.4, 107.8, 97.1, 93.9, 55.3, 28.3; HRMS (ESI): m/z calcd for C15H17N4O2S[M+H]+317.1072,found317.106.
화합물 9 - 화합물 26a 및 4-모르폴리노아닐린 (4-morpholinoaniline)을 사용하여 상기 방법에 의해 제조하였다 (황색 고체, 수율: 36 %). 1H-NMR (600 MHz, CDCl3)δ 7.58-7.60 (m, 2H), 7.57 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 6.91 (dd, J = 6.9, 2.1 Hz, 2H), 6.89 (s, 1H), 4.87 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 3.87 (t, J = 4.5 Hz, 4H), 3.16 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 3.10 (t, J = 4.8 Hz, 4H); 13C-NMR(150MHz,CDCl3)δ 161.2, 158.7, 158.2, 146.5, 133.8, 130.5, 124.3, 120.5, 116.8, 107.4, 67.0, 50.4, 28.1; HRMS (ESI): m/z calcd for C17H20N5OS[M+H]+342.1388,found342.1378.
(3) 화합물 10 내지 14, 화합물 18, 화합물 20 및 화합물 21
RBF에 화합물 27a, 27b, 메틸 4-(메틸(4-(메틸아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-2-yl)아미노)벤조산염 (Methyl 4-(methyl(4-(methylamino)thieno[3,2-d]pyrimidin-2-yl)amino)benzoate; 이하, 화합물 27c라함) 및 메틸 4-((4-(메틸아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)옥시)벤조산염 (Methyl 4-((4-(methylamino)thieno[3,2-d]pyrimidin-2-yl)oxy)benzoate; 이하, 화합물 27d라함) (0.20 mmol), 1M 수산화나트륨 (NaOH) 용액 (2.0 mL, 2.0 mmol), THF (0.45 mL) 및 메탄올 (0.050 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 8시간 동안 교반하면서 80 ℃에서 가열하였다. 그 다음, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 반응 혼합물에 증류수를 첨가하고 수성층을 에틸 아세테이트로 세척하였다. 수성층을 pH = 1이 될 때까지 10 % 염산 수용액으로 산성화한 다음, 고체를 10% 염산수용액로 종이 여과하였다. 잔류물을 건조시키고, 추가 처리 없이 후속 반응에 사용하였다. 상기 합성예-(1)에서 얻은 조 화합물 (0.10 mmol) 및 적절한 아민 (0.10 mmol) 및 무수 DMF (0.50 mL)를 마이크로웨이브 튜브에 첨가하였다. 용액에 DMAP (1.2 mg, 0.010 mmol)에 이어 EDC·HCl (58 mg, 0.30 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소분위기 하에 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 그 다음, 반응 혼합물을 셀라이트 (Celite)를 사용하여 여과하였다. 조 혼합물을 증발시키고, MPLC를 사용하여 정제하여 화합물 10 내지 14, 화합물 18, 화합물 20 및 화합물 21을 얻었다.
화합물 27a - 마이크로파 바이알에 화합물 26a (100 mg, 0.50 mmol), 벤조카인 (benzocaine; 99 mg, 0.60 mmol), SPhos (41 mg, 0.10 mmol), 탄산세슘 (cesium carbonate; 489 mg, 1.5 mmol), 및 무수 디옥산 (anhydrous dioxane; 5 mL)을 첨가하였다. 반응 튜브를 질소 분위기에서 5분 동안 탈기하고, 팔라듐 아세테이트(palladium acetate; 11 mg, 0.050 mmol)를 첨가하였다. 반응 튜브를 질소 분위기에서 1분 더 탈기하였다. 반응 튜브를 12시간 동안 교반하면서 120 ℃에서 가열하였다. 이후, 반응 혼합물을 상온으로 냉각하고 셀라이트 (Celite)를 이용하여 여과하였다. 조 혼합물을 증발시키고 헥산(hexanes)/에틸 아세테이트를 포함하는 MPLC를 사용하여 정제하여 생성물을 분홍색 고체로서 수득하였다 (80 mg, 51 %). 1H-NMR (600 MHz, DMSO-d 6)δ 9.54 (s, 1H), 7.99-8.02 (m, 3H), 7.85 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.75 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.27 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.03 (d, J = 4.1 Hz, 3H), 1.31 (t, J = 6.9 Hz, 3H); 13C-NMR(150MHz,DMSO-d 6)δ 165.7, 160.2, 157.6, 157.6, 146.3, 132.6, 130.0, 123.5, 120.7, 117.1, 108.0, 56.0, 27.6, 14.3; HRMS (ESI): m/z calcd for C16H17N4O2S[M+H]+329.1072,found329.106.
화합물 27b - 마이크로파 바이알에 화합물 26a (20 mg, 0.10 mmol), 에틸-3-아미노벤조에이트 (ethyl-3-aminobenzoate; 17 mg, 0.10 mmol), 디옥산 중 염산 4 M (HCl 4M in dioxane; 25 μL, 0.10 mmol), 및 무수 이소프로판올 (anhydrous isopropanol; 2.0 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 마이크로파 반응기에서 160 ℃에서 1시간 동안 교반하면서 가열하였다. 그 다음, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 증발시키고 디클로로메탄 (50 mL)과 탄산수소나트륨 포화 용액 (10 mL) 사이에 분배하였다. 그 다음 물층을 디클로로메탄 30 ml로 2회 추출하였다. 추출된 물질을 수집하고, 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 유기층의 고체를 여과하고, 얻어진 층을 진공에서 증발시켰다. 조 혼합물을 헥산/에틸 아세테이트와 함께 MPLC를 사용하여 정제하여 생성물을 백색 고체 (30 mg, 90 %)로서 얻었다. 1H-NMR (600 MHz, DMSO-d 6)δ 10.50 (s, 1H), 9.41 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.24 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.53 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 4.32 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.08 (d, J = 4.1 Hz, 3H), 1.29-1.36 (m, 3H); 13C-NMR(150MHz,DMSO-d 6)δ 166.1, 158.0, 157.9, 139.0, 137.3, 137.2, 131.0, 129.8, 125.9, 124.9, 121.9, 119.0, 109.5, 61.4, 28.7, 14.7; HRMS (ESI): m/z calcd for C16H17N4O2S[M+H]+329.1072,found329.106.
화합물 27c - 마이크로파 바이알에 화합물 26a (20 mg, 0.10 mmol), 메틸-4-(메틸아미노)벤조산염 (Methyl-4-(methylamino)benzoate; 17 mg, 0.10 mmol), 디옥산 중 염산 4 M (HCl 4M in dioxane; 25 μL, 0.10 mmol), 및 무수 이소프로판올 (anhydrous isopropanol; 2.0 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 마이크로파 반응기에서 160 ℃에서 1시간 동안 교반하면서 가열하였다. 그 다음, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 증발시키고 디클로로메탄 (50 mL)과 탄산수소나트륨 포화 용액 (10 mL) 사이에 분배하였다. 그 다음 물층을 디클로로메탄 30 ml로 2회 추출하였다. 추출된 물질을 수집하고, 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 유기층의 고체를 여과하고, 얻어진 층을 진공에서 증발시켰다. 조 혼합물을 헥산/에틸 아세테이트와 함께 MPLC를 사용하여 정제하여 생성물을 백색 고체 (29 mg, 89 %)로서 얻었다. 1H-NMR (600 MHz, CDCl3)δ 8.01 (dt, J = 9.2, 2.2 Hz, 2H), 7.58 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.53 (dt, J = 9.2, 2.2 Hz, 2H), 7.21 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 4.74 (s, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.66 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 3.04 (d, J = 4.8 Hz, 3H); 13C-NMR(150MHz,CDCl3)δ 167.0, 161.5, 160.0, 157.7, 150.7, 130.4, 129.8, 124.7, 124.5, 124.2, 107.8, 51.9, 37.9, 27.9; HRMS (ESI): m/z calcd for C16H17N4O2S[M+H]+329.1072,found329.1059.
화합물 27d - RBF에 화합물 26a (60 mg, 0.30 mmol), 메틸-4-하이드록시벤조에이트 (methyl-4-hydroxybenzoate; 46 mg, 0.30 mmol), 탄산칼륨 (124 mg, 0.90 mmol), 구리 분말 (10 mg, 0.50 mmol) 및 DMF 무수물 (1.0 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 16시간 동안 교반하면서 80 ℃에서 가열하였다. 그 다음, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 증발시키고 디클로로메탄 (50 mL)과 탄산수소나트륨 포화 용액 (10 mL) 사이에 분배하였다. 그 다음 물층을 디클로로메탄 30 ml로 2회 추출하였다. 추출된 물질을 수집하고, 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 유기층의 고체를 여과하고, 얻어진 층을 진공에서 증발시켰다. 조 혼합물을 헥산/에틸 아세테이트와 함께 MPLC를 사용하여 정제하여 생성물을 백색 고체 (5 mg, 16 %)로서 얻었다. 1H-NMR (600 MHz, CDCl3)δ 8.08 (dt, J = 9.2, 2.2 Hz, 2H), 7.67 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.31 (td, J = 5.9, 3.4 Hz, 2H), 7.24 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 5.17 (s, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.15 (d, J = 4.8 Hz, 3H); 13C-NMR(150MHz,CDCl3)δ 166.7, 163.2, 161.3, 159.5, 157.6, 131.7, 131.1, 126.2, 124.8, 121.3, 111.2, 52.1, 28.2; HRMS (ESI): m/z calcd for C15H14N3O3S[M+H]+316.0756,found316.0742.
화합물 10 - 화합물 27a 및 에틸아민 염산염 (ethylamine hydrochloride)을 사용하여 상기 방법에 의해 제조하였다 (흰색 고체, 수율: 2단계에 걸쳐 64 %). 1H-NMR (600 MHz, CDCl3)δ 7.72-7.77 (m, 4H), 7.59-7.61 (m, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.19-7.21 (m, 1H), 6.15 (s, 1H), 5.16 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 3.49 (dt, J = 14.0, 6.5 Hz, 2H), 3.17 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 1.24 (t, J = 7.2 Hz, 3H); 13C-NMR(150MHz,CDCl3)δ 167.2, 160.9, 158.3, 157.9, 143.7, 130.9, 127.8, 126.9, 124.3, 117.7, 108.4, 34.8, 28.2, 15.0; HRMS (ESI): m/z calcd for C16H18N5OS[M+H]+328.1232,found328.1218.
화합물 11 - 화합물 27a 및 1-메틸피페라진 (1-methylpiperazine)을 사용하여 상기 방법에 의해 제조하였다 (흰색 고체, 수율: 2단계에 걸쳐 77 %). 1H-NMR (600 MHz, CDCl3)δ 7.75-7.77 (m, 2H), 7.62 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.40-7.41 (m, 2H), 7.22 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.17 (s, 1H), 4.95 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 3.64-3.74 (m, 4H), 3.19 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 2.35-2.44 (m, 4H), 2.33 (s, 3H); 13C-NMR(150MHz,CDCl3)δ 170.6, 160.9, 158.3, 157.9, 142.2, 130.8, 128.5, 128.0, 124.3, 117.8, 108.3, 55.1, 46.1, 29.8, 28.2; HRMS (ESI): m/z calcd for C19H23N6OS[M+H]+383.1654,found383.1642.
화합물 12 - 화합물 27a 및 아닐린 (aniline)을 사용하여 상기 방법에 의해 제조하였다 (황색 고체, 수율: 2단계에 걸쳐 35 %). 1H-NMR (600 MHz, CDCl3)δ 7.87 (d, J = 8.3 Hz, 4H), 7.78 (s, 1H), 7.64-7.66 (m, 3H), 7.36-7.39 (m, 2H), 7.24 (t, J = 4.5 Hz, 2H), 7.13-7.15 (m, 1H), 4.90 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 3.22 (d, J = 4.8 Hz, 3H); 13C-NMR(150MHz,CDCl3)δ 165.6, 165.6, 160.6, 158.3, 157.7, 144.2, 138.4, 131.0, 129.0, 128.2, 126.9, 124.1, 120.2, 117.8, 108.6, 28.2; HRMS (ESI): m/z calcd for C20H18N5OS[M+H]+376.1232,found376.1219.
화합물 13 - 화합물 27a 및 페닐아민 (phenethylamine)을 사용하여 상기 방법에 의해 제조하였다 (황색 고체, 수율: 2단계에 걸쳐 82 %). 1H-NMR (600 MHz, CDCl3)δ 7.75-7.77 (m, 2H), 7.67 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.63 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.29-7.35 (m, 2H), 7.24 (q, J = 3.4 Hz, 2H), 7.22 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.16 (s, 1H), 6.07 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 4.88 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 3.72 (q, J = 6.4 Hz, 2H), 3.20 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 2.94 (t, J = 6.9 Hz, 2H); 13C-NMR(150MHz,CDCl3)δ 167.1, 160.9, 158.2, 157.8, 143.7, 139.1, 130.9, 128.9, 128.7, 127.8, 126.9, 126.6, 124.4, 117.7, 108.5, 41.1, 35.9, 28.3; HRMS (ESI): m/z calcd for C22H22N5OS[M+H]+404.1545,found404.1535.
화합물 14 - 화합물 27a 및 벤질아민 (benzylamine)을 사용하여 상기 방법에 의해 제조하였다 (흰색 고체, 수율: 2단계에 걸쳐 73 %). 1H-NMR (600 MHz, CDCl3)δ 7.76 (t, J = 9.3 Hz, 4H), 7.60 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.33-7.36 (m, 4H), 7.28 (td, J = 6.2, 2.8 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 6.43 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 5.09 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 4.64 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 3.16 (d, J = 4.8 Hz, 3H); 13C-NMR(150MHz,CDCl3)δ 167.1, 160.6, 158.2, 157.7, 143.8, 138.5, 131.0, 128.7, 128.0, 127.9, 127.5, 126.5, 124.2, 117.8, 108.5, 44.0, 28.3; HRMS (ESI): m/z calcd for C21H20N5OS[M+H]+390.1388,found390.1376.
화합물 18 - 화합물 27b 및 벤질아민 (benzylamine)을 사용하여 상기 방법에 의해 제조하였다 (흰색 고체, 수율: 2단계에 걸쳐 33 %). 1H-NMR (600 MHz, CDCl3)δ 8.33 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.68-7.69 (m, 1H), 7.55 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.33-7.36 (m, 6H), 7.31-7.33 (m, 1H), 7.27-7.30 (m, 1H), 7.12 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 6.59 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 5.07 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 4.63 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 3.08 (d, J = 4.8 Hz, 3H); 13C-NMR(150MHz,CDCl3)δ 167.7, 160.9, 158.2, 158.1, 141.1, 138.3, 135.0, 130.8, 129.0, 128.8, 127.9, 127.6, 124.2, 121.5, 119.7, 117.1, 108.1, 44.1, 28.2; HRMS (ESI): m/z calcd for C21H20N5OS[M+H]+390.1388,found390.1379.
화합물 20 - 화합물 27c 및 벤질아민 (benzylamine)을 사용하여 상기 방법에 의해 제조하였다 (흰색 고체, 수율: 2단계에 걸쳐 62 %). 1H-NMR (600 MHz, CDCl3)δ 7.76-7.78 (m, 2H), 7.44-7.53 (m, 3H), 7.30-7.34 (m, 4H), 7.26-7.29 (m, 1H), 7.15 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 6.69 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 5.01 (q, J = 4.6 Hz, 1H), 4.60 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 3.61 (s, 3H), 3.00 (d, J = 4.8 Hz, 3H); 13C-NMR(150MHz,CDCl3)δ 167.1, 161.3, 160.1, 157.7, 149.4, 138.4, 130.4, 128.9, 128.7, 127.9, 127.4, 127.2, 124.8, 124.4, 107.6, 44.0, 38.0, 27.9; HRMS (ESI): m/z calcd for C22H22N5OS[M+H]+404.1545,found404.1533.
화합물 21 - 화합물 27d 및 벤질아민 (benzylamine)을 사용하여 상기 방법에 의해 제조하였다 (흰색 고체, 수율: 2단계에 걸쳐 40 %). 1H-NMR (600 MHz, DMSO-d 6)δ 9.03 (t, J = 6.2 Hz, 1H), 8.04 (q, J = 4.8 Hz, 2H), 7.92-7.94 (m, 2H), 7.32 (t, J = 4.5 Hz, 4H), 7.25-7.27 (m, 2H), 7.24 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 4.49 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 2.90 (d, J = 4.1 Hz, 3H); 13C-NMR(150MHz,DMSO-d 6)δ 165.7, 163.1, 160.3, 159.0, 156.0, 139.7, 133.6, 130.3, 128.7, 128.3, 127.2, 126.7, 123.7, 121.2, 110.8, 42.6, 27.3; HRMS (ESI): m/z calcd for C21H19N4O2S[M+H]+391.1229,found391.1217.
(4) 화합물 16, 화합물 17, 화합물 19 및 화합물 22 내지 24
마이크로파 바이알에 화합물 26a 내지 26d (0.3 mmol), 적절한 아미노벤조산 (0.30 mmol), 디옥산 중 염산 4M (HCl 4M in dioxane; 75 μL, 0.30 mmol) 및 무수 이소프로판올 (anhydrous isopropanol; 6.0 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 마이크로파 반응기에서 160 ℃에서 1시간 동안 교반하면서 가열하였다. 그 다음, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 수득된 침전물을 여과하고, 각각 이소프로판올 (iPrOH) 10 mL로 2회 세척하였다. 잔류물을 고진공하에 건조시키고, 추가 처리 없이 후속 반응에 사용하였다. 상기 합성예-(1)에서 얻은 조 화합물 (33 mg, 0.1 mmol)과 벤질아민 (11 μL, 0.10 mmol) 및 무수 DMF (0.50 mL)를 마이크로웨이브 튜브에 첨가하였다. 용액에 DMAP (1.2 mg, 0.010 mmol)에 이어 EDC·HCl (58 mg, 0.30 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소분위기 하에 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 그 다음, 반응 혼합물을 셀라이트 (Celite)를 사용하여 여과하였다. 상기 조 혼합물을 증발시키고 MPLC를 사용하여 정제하여 화합물 16, 화합물 17, 화합물 19 및 화합물 22 내지 24를 얻었다.
화합물 16 - 화합물 26a 및 4-아미노-2-메틸벤조산 (4-amino-2-methylbenzoic acid)을 사용하여 상기 방법에 의해 제조하였다 (흰색 고체, 수율: 2단계에 걸쳐 22 %). 1H-NMR (600 MHz, CDCl3)δ 7.57-7.60 (m, 2H), 7.48 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.33-7.35 (m, 5H), 7.26-7.30 (m, 2H), 7.17 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 6.15 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 5.09 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.60 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 3.14 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 2.47 (s, 3H); 13C-NMR(150MHz,CDCl3)δ 169.8, 160.9, 158.2, 158.0, 142.3, 138.5, 137.7, 130.8, 128.7, 128.5, 127.8, 127.8, 127.5, 124.3, 120.7, 115.3, 108.2, 43.9, 28.2, 20.6; HRMS (ESI): m/z calcd for C22H22N5OS[M+H]+404.1545,found404.1534.
화합물 17 - 화합물 26a 및 4-아미노-2-플루오로벤조산 (4-amino-2-fluorobenzoic acid)을 사용하여 상기 방법에 의해 제조하였다 (흰색 고체, 수율: 2단계에 걸쳐 42 %). 1H-NMR (600 MHz, DMSO-d 6)δ 9.57 (s, 1H), 8.49 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 8.07 (dd, J = 14.8, 1.7 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.55-7.61 (m, 2H), 7.32 (d, J = 4.1 Hz, 4H), 7.21-7.24 (m, 1H), 7.20 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 4.46 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 3.01 (d, J = 4.8 Hz, 3H); 13C-NMR(150MHz,DMSO-d 6)δ 163.5, 160.9, 160.1, 159.2, 157.6, 157.5, 145.9, 145.8, 139.7, 132.7, 130.4, 128.2, 128.2, 127.1, 127.0, 126.6, 123.5, 113.9, 113.8, 113.5, 108.1, 104.3, 104.1, 42.6, 27.5; HRMS (ESI): m/z calcd for C21H19FN5OS[M+H]+408.1294,found408.1283.
화합물 19 - 화합물 26a 및 5-아미노-2-메톡시벤조산 (5-amino-2-methoxybenzoic acid)을 사용하여 상기 방법에 의해 제조하였다 (흰색 고체, 수율: 2단계에 걸쳐 79 %). 1H-NMR (600 MHz, DMSO-d 6)δ 8.96 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.27 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.91 (dd, J = 8.6, 3.1 Hz, 2H), 7.55 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 5.5 Hz, 4H), 7.23 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.50 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 3.84 (s, 3H), 2.97 (d, J = 4.8 Hz, 3H); 13C-NMR(150MHz,DMSO-d 6)δ 165.4, 160.5, 158.3, 157.6, 150.9, 139.8, 135.1, 132.1, 128.2, 127.0, 126.6, 123.4, 122.9, 122.0, 120.7, 112.1, 106.9, 56.1, 42.5, 27.5; HRMS (ESI): m/z calcd for C22H22N5O2S[M+H]+420.1494,found420.1489.
화합물 22 - 화합물 26b 및 4-아미노벤조산 (4-aminobenzoic acid)을 사용하여 상기 방법에 의해 제조하였다 (흰색 고체, 수율: 2단계에 걸쳐 75 %). 1H-NMR (600 MHz, CDCl3)δ 7.74-7.77 (m, 4H), 7.60 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.33-7.36 (m, 4H), 7.28 (td, J = 4.8, 2.3 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 6.45 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 4.75 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.64 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 4.47 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 1.34 (d, J = 6.9 Hz, 6H); 13C-NMR(150MHz,CDCl3)δ 167.0, 161.0, 157.8, 156.9, 143.9, 138.5, 130.8, 128.7, 128.0, 127.9, 127.5, 126.4, 124.3, 117.7, 108.2, 44.0, 43.1, 22.9; HRMS (ESI): m/z calcd for C23H24N5OS[M+H]+418.1701,found418.1691.
화합물 23 - 화합물 26c 및 4-아미노벤조산 (4-aminobenzoic acid)을 사용하여 상기 방법에 의해 제조하였다 (흰색 고체, 수율: 2단계에 걸쳐 82 %). 1H-NMR (600 MHz, CDCl3)δ 7.75 (s, 4H), 7.60 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.32-7.35 (m, 4H), 7.28 (t, J = 3.1 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 6.46 (s, 1H), 5.04 (s, 1H), 4.64 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 3.56-3.60 (m, 2H), 1.73 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 1.02 (t, J = 7.6 Hz, 3H); 13C-NMR(150MHz,CDCl3)δ 167.1, 161.0, 157.8, 157.7, 143.9, 138.5, 130.9, 128.7, 128.0, 127.9, 127.5, 126.4, 124.3, 117.7, 108.3, 44.0, 43.2, 22.9, 11.5; HRMS (ESI): m/z calcd for C23H24N5OS[M+H]+418.1701,found418.169.
화합물 24 - 화합물 26d 및 4-아미노벤조산 (4-aminobenzoic acid)을 사용하여 상기 방법에 의해 제조하였다 (황색 고체, 수율: 2단계에 걸쳐 70 %). 1H-NMR (600 MHz, CDCl3)δ 7.72 (td, J = 9.0, 2.5 Hz, 4H), 7.67 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.41 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 7.34-7.37 (m, 4H), 7.28-7.31 (m, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.23 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.36 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 4.65 (d, J = 6.2 Hz, 2H); 13C-NMR(150MHz,CDCl3)δ 167.0, 162.3, 157.4, 156.0, 143.5, 138.5, 137.6, 132.4, 129.1, 128.8, 128.0, 127.9, 127.5, 126.8, 125.4, 124.2, 123.7, 117.9, 108.6, 44.0; HRMS (ESI): m/z calcd for C26H22N5OS[M+H]+452.1545,found452.1533.
(4) 화합물 15
N 2 -(4- 아미노페닐 )- N 4 - 메틸티에노[3,2-d]피리미딘 -2,4- 디아민 ( N 2 -(4-Aminophenyl)- N 4 -methylthieno[3,2- d ]pyrimidine-2,4-diamine; 이하, 화합물 27e라함 ) - 마이크로파 바이알에 화합물 26a (100 mg, 0.50 mmol), 1,4-페닐렌디아민 (1,4-phenylendiamine; 54 mg, 0.50 mmol), 디옥산 중 염산 4 M (HCl 4M in dioxane; 125 μL, 0.50 mmol) 및 무수 이소프로판올 (anhydrous isopropanol; 10 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 마이크로파 반응기에서 160 ℃에서 1시간 동안 교반하면서 가열하였다. 그 다음, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 증발시키고 디클로로메탄 (50 mL)과 탄산수소나트륨 포화 용액 (10 mL) 사이에 분배하였다. 그 다음 물층을 디클로로메탄 30 ml로 2회 추출하였다. 추출된 물질을 수집하고, 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 유기층의 고체를 여과하고, 얻어진 층을 진공에서 증발시켰다. 조 혼합물을 헥산/에틸 아세테이트와 함께 MPLC를 사용하여 정제하여 생성물을 황색 고체 (53 mg, 수율: 39 %)로서 얻었다. 1H-NMR (600 MHz, CDCl3)δ 7.55 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.43-7.46 (m, 2H), 7.15 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 6.67-6.70 (m, 2H), 4.85 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 3.50 (d, J = 24.1 Hz, 2H), 3.14-3.16 (m, 3H); 13C-NMR(150MHz,CDCl3)δ 161.3, 159.0, 158.2, 141.3, 132.2, 130.4, 124.3, 121.5, 115.7, 107.2, 28.1; HRMS (ESI): m/z calcd for C22H23N6OS[M+H]+272.097,found272.096.
화합물 15 - RBF에 화합물 27e (27 mg, 0.10 mmol), 2-페닐아세트산 (2-phenylacetic acid; 13 μL, 0.10 mmol) 및 무수 DMF (0.50 mL)를 첨가하였다. 용액에 DMAP (1.2 mg, 0.010 mmol)에 이어 EDC·HCl (58 mg, 0.30 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소 분위기에서 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 그 다음, 반응 혼합물을 셀라이트 (Celite)를 사용하여 여과하였다. 조 혼합물을 증발시키고 디클로로메탄/메탄올과 함께 MPLC를 사용하여 정제하여 생성물을 황색 고체 (11 mg, 수율: 28 %)로서 얻었다. 1H-NMR (600 MHz, CDCl3)δ 7.60-7.62 (m, 2H), 7.58 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.39-7.41 (m, 2H), 7.32-7.35 (m, 5H), 7.15-7.17 (m, 1H), 7.07-7.09 (m, 1H), 7.04 (s, 1H), 4.87 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 3.74 (s, 2H), 3.15 (d, J = 5.0 Hz, 3H); 13C-NMR(150MHz,CDCl3)δ 168.9, 158.2, 158.2, 137.3, 134.6, 131.5, 130.7, 129.6, 129.2, 127.6, 124.1, 120.7, 119.3, 107.7, 44.8, 28.2; HRMS (ESI): m/z calcd for C21H20N5OS[M+H]+390.1388,found390.1376.
[실험예] LRRK2에 대한 억제활성 평가 ( In vitro Kinase assay)
화합물 2 내지 24의 시험관 내 키나아제 분석은 Reaction Biology Corp (US)의 Kinase HotSpot Profiling 서비스를 통해 테스트되었다. 모든 복제된 키나아제 분석은 Km 농도의 ATP 존재 하에서 수행되었다.
표 1에 따를 때, 화합물 2 및 3이 합성되었고, 1 μM에서 각각 17 % 및 38 % 억제로 LRRK2에 대해 약한 활성을 나타내는 것으로 밝혀졌으나, 위치 이성질체(regioisomer)인 화합물 4 및 7은 상당한 억제 활성을 나타냈다. 또한, 그 외 화합물 5, 화합물 6, 화합물 8 및 화합물 9도 우수한 억제 활성을 나타냈다.
또한, 표 2에 따를 때, 화합물 10 내지 15는 알콕시 또는 아미노기 대신 아닐린 모이어티에 아미드기를 도입된 것으로, 모든 티에노피리미딘 (thienopyrimidine) 유도체는 억제 활성을 유지했다.
또한, 표 3에 따를 때, 다양한 유도체가 합성되었고, 대부분의 합성된 티에노피리미딘 (thienopyrimidine) 유도체는 억제 활성을 유지했다. 특히, 표 4에 따를 때, 화합물 22는 각각 29 nM 및 14 nM의 IC50값으로 야생형 및 G2019S 돌연변이 LRRK2를 모두 강력하게 억제하였다.
결론적으로, 티에노피리미딘 (thienopyrimidine) 유도체 화합물을 통해 새롭고 강력한 LRRK2 억제제를 제공할 수 있다고 판단되었다.
Figure pat00007
Figure pat00008
Figure pat00009
Compound IC 50 (nM)*
Wild type G2019S
22 29 14
Staurosporin 7 3
*Kinase assay was carried out at Km ATP by Reaction Biology Corp. (US)
전술한 본 발명의 설명은 예시를 위한 것이며, 본 발명이 속하는 기술 분야의 통상의 지식을 가진 자는 본 발명의 기술적 사상이나 필수적인 특징을 변경하지 않고서 다른 구체적인 형태로 쉽게 변형이 가능하다는 것을 이해할 수 있을 것이다. 그러므로 이상에서 기술한 실시예들은 모든 면에서 예시적인 것이며 한정적이 아닌 것으로 이해해야만 한다.
본 발명의 범위는 후술하는 청구범위에 의하여 나타내어지며, 청구범위의 의미 및 범위 그리고 그 균등 개념으로부터 도출되는 모든 변경 또는 변형된 형태가 본 발명의 범위에 포함되는 것으로 해석되어야 한다.

Claims (10)

  1. 화학식 1로 표시되는 티에노피리미딘 (thienopyrimidine) 유도체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:
    [화학식 1]
    Figure pat00010

    상기 화학식 1에서,
    R1은 수소, (C1~C4)알킬, (C1~C4)알콕시, 몰폴리노 또는
    Figure pat00011
    에서 선택되고,
    R2는 수소, (C1~C4)알킬, (C1~C4)알콕시 또는 할로겐에서 선택되고,
    R3는 (C1~C4)알킬 또는 페닐에서 선택되고,
    R4는 수소, 페닐 또는 (C1~C4)피페라지닐에서 선택되고,
    X는 NH, N-CH3 또는 O에서 선택되고,
    Y는 카르보닐, 아마이드 또는 리버스아마이드에서 선택되며,
    n은 0 내지 2의 정수임.
  2. 청구항 1에 있어서, 화학식 1로 표시되는 티에노피리미딘 (thienopyrimidine) 유도체에서 R1은 수소, (C1~C2)알콕시, 모르폴리노 또는
    Figure pat00012
    에서 선택되고, R2는 수소, (C1~C2)알킬, (C1~C2)알콕시 또는 할로겐에서 선택되고, R3는 (C1~C3)알킬 또는 페닐에서 선택되고, R4는 수소, 페닐 또는 (C1~C2)피페라지닐에서 선택되고, X는 NH이고, Y는 카르보닐, 아마이드 또는 리버스아마이드에서 선택되며, n은 0 내지 2의 정수인 것을 특징으로 하는, 티에노피리미딘 (thienopyrimidine) 유도체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  3. 청구항 1에 있어서, 화학식 1로 표시되는 티에노피리미딘 (thienopyrimidine) 유도체에서 R1은 수소, 메톡시, 모르폴리노 또는
    Figure pat00013
    에서 선택되고, R2는 수소, 메틸, 메톡시 또는 플루오린에서 선택되고, R3는 메틸, 프로필, 이소프로필 또는 페닐에서 선택되고, R4는 수소, 페닐 또는 메틸피페라지닐에서 선택되고, X는 NH이고, Y는 카르보닐, 아마이드 또는 리버스아마이드에서 선택되며, n은 0 내지 2의 정수인 것을 특징으로 하는, 티에노피리미딘 (thienopyrimidine) 유도체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  4. 청구항 1에 있어서, 상기 티에노피리미딘 (thienopyrimidine) 유도체는 N 4-메틸-N 2-페닐티에노[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민 (N 4-Methyl-N 2-phenylthieno[3,2-d]pyrimidine-2,4-diamine), N 2-(4-메톡시페닐)-N 4-메틸티에노[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민 (N 2-(4-Methoxyphenyl)-N 4-methylthieno[3,2-d]pyrimidine-2,4-diamine), N 2-(2,4-디메톡시페닐)-N 4-메틸티에노[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민 (N 2-(2,4-Dimethoxyphenyl)-N 4-methylthieno[3,2-d]pyrimidine-2,4-diamine), N 2-(3,4-디메톡시페닐)-N 4-메틸티에노[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민 (N 2-(3,4-Dimethoxyphenyl)-N 4-methylthieno[3,2-d]pyrimidine-2,4-diamine), N 2 -(3,5-디메톡시페닐)-N 4 -메틸티에노[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민 (N 2 -(3,5-Dimethoxyphenyl)-N 4 -methylthieno[3,2-d]pyrimidine-2,4-diamine) 및 N 4-메틸-N2-(4-모르폴리노페닐)티에노[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민 (N 4-Methyl-N2-(4-morpholinophenyl)thieno[3,2-d]pyrimidine-2,4-diamine), N-에틸-4-((4-(메틸아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)아미노)벤즈아미드 (N-Ethyl-4-((4-(methylamino)thieno[3,2-d]pyrimidin-2-yl)amino)benzamide), (4-((4-(메틸아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)아미노)페닐)(4-메틸피페라진-1-일)메타논 ((4-((4-(Methylamino)thieno[3,2-d]pyrimidin-2-yl)amino)phenyl)(4-methylpiperazin-1-yl)methanone), 4-((4-(메틸아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)아미노)-N-페닐벤즈아미드 (4-((4-(Methylamino)thieno[3,2-d]pyrimidin-2-yl)amino)-N-phenylbenzamide), 4-((4-(메틸아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)아미노)-N-페닐벤즈아미드 (4-((4-(Methylamino)thieno[3,2-d]pyrimidin-2-yl)amino)-N-phenethylbenzamide), N-벤질-4-((4-(메틸아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)아미노)벤즈아미드 (N-Benzyl-4-((4-(methylamino)thieno[3,2-d]pyrimidin-2-yl)amino)benzamide), N-(4-((4-(메틸아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)아미노)페닐)-2-페닐아세트아미드 (N-(4-((4-(Methylamino)thieno[3,2-d]pyrimidin-2-yl)amino)phenyl)-2-phenylacetamide), N-벤질-2-메틸-4-((4-(메틸아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)아미노)벤즈아미드 (N-Benzyl-2-methyl-4-((4-(methylamino)thieno[3,2-d]pyrimidin-2-yl)amino)benzamide), N-벤질-2-플루오로-4-((4-(메틸아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)아미노)벤즈아미드 (N-Benzyl-2-fluoro-4-((4-(methylamino)thieno[3,2-d]pyrimidin-2-yl)amino)benzamide), N-벤질-3-((4-(메틸아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)아미노)벤즈아미드 (N-Benzyl-3-((4-(methylamino)thieno[3,2-d]pyrimidin-2-yl)amino)benzamide), N-벤질-2-메톡시-5-((4-(메틸아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)아미노)벤즈아미드 (N-Benzyl-2-methoxy-5-((4-(methylamino)thieno[3,2-d]pyrimidin-2-yl)amino)benzamide), N-벤질-4-((4-(이소프로필아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)아미노)벤즈아미드 (N-Benzyl-4-((4-(isopropylamino)thieno[3,2-d]pyrimidin-2-yl)amino)benzamide), N-벤질-4-((4-(프로필아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)아미노)벤즈아미드 (N-Benzyl-4-((4-(propylamino)thieno[3,2-d]pyrimidin-2-yl)amino)benzamide) 및 N-벤질-4-((4-(페닐아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)아미노)벤즈아미드 (N-Benzyl-4-((4-(phenylamino)thieno[3,2-d]pyrimidin-2-yl)amino)benzamide)로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나의 화합물인 것을 특징으로 하는, 티에노피리미딘 (thienopyrimidine) 유도체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  5. 청구항 1 내지 4 중 어느 한 항의 티에노피리미딘 (thienopyrimidine) 유도체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 LRRK2 활성 또는 발현에 의한 질환 치료 또는 예방용 약학 조성물.
  6. 청구항 5에 있어서, 상기 티에노피리미딘 (thienopyrimidine) 유도체의 농도는 4 내지 80 mg/kg인 것을 특징으로 하는, 약학 조성물.
  7. 청구항 5에 있어서, 상기 LRRK2 활성 또는 발현에 의한 질환은 파킨슨병, 치매, L-도파 유도 이상운동증, 신장암, 유방암, 전립선암, 혈액암, 유두암, 폐암, 급성 골수성 백혈병, 다발성 골수종, 크론병, 염증성 장질환, 궤양성 대장염, 나병, 근위축성 측삭경화증, 류마티스 관절염 및 강직성 척추염 중 어느 하나인 것을 특징으로 하는, 약학 조성물.
  8. 청구항 1 내지 4 중 어느 한 항의 티에노피리미딘 (thienopyrimidine) 유도체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 LRRK2 활성 또는 발현에 의한 질환 개선 또는 예방용 건강기능식품 조성물.
  9. 청구항 1 내지 4 중 어느 한 항의 티에노피리미딘 (thienopyrimidine) 유도체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 LRRK2 (Leucine-rich repeat kinase 2) 억제용 시약 조성물.
  10. 청구항 1 내지 4 중 어느 한 항에 따른 티에노피리미딘 (thienopyrimidine) 유도체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 투여하는 단계를 포함하는 LRRK2 (Leucine-rich repeat kinase 2) 억제방법.
KR1020220032181A 2021-11-17 2022-03-15 티에노피리미딘 유도체를 유효성분으로 함유하는 lrrk2 억제용 조성물 KR20230072373A (ko)

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* Cited by examiner, † Cited by third party
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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KR20120131171A (ko) 2010-02-26 2012-12-04 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 약제학적 조성물을 위한 치환된 알킬 그룹을 함유하는 티에노피리미딘

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