JP6804647B2

JP6804647B2 - ピリミド［５，４−ｂ］インドリジン又はピリミド［５，４−ｂ］ピロリジン化合物、その製造方法及び用途

Info

Publication number: JP6804647B2
Application number: JP2019528085A
Authority: JP
Inventors: 張▲アオ▼; 丁健; 謝華; 宋子蘭; 薛宇; 童林江; 耿美玉
Original assignee: Shanghai Institute of Materia Medica of CAS
Current assignee: Shanghai Institute of Materia Medica of CAS
Priority date: 2016-11-24
Filing date: 2017-11-24
Publication date: 2020-12-23
Anticipated expiration: 2037-11-24
Also published as: AU2017366529A1; CN108101905A; CN109983016A; EP3546460A4; CN109983016B; KR20190080951A; WO2018095398A1; KR102359993B1; JP2020503266A; AU2017366529B2; US10829491B2; CA3044889C; EP3546460A1; CA3044889A1; EP3546460B1; RU2721774C1; US20190292183A1

Description

本開示は、ＢＴＫキナーゼを標的とする小分子阻害剤に関し、具体的に、ピリミド［５，４−ｂ］インドリジン又はピリミド［５，４−ｂ］ピロリジン（ｐｙｒｒｏｌｉｚｉｎｅ）化合物、その製造方法及び用途に関する。

ブルトン型チロシンキナーゼ（Ｂｒｕｔｏｎ’ｓｔｙｒｏｓｉｎｅｋｉｎａｓｅ、ＢＴＫ）は、Ｔｅｃ、Ｂｍｘ、ＢＴＫ、Ｉｔｋ及びＴｘｋをファミリーメンバーとして含むＴＥＣチロシンキナーゼファミリーに属する非受容体型チロシンキナーゼの一種である。現在、ＢＴＫは、ＴＥＣファミリーのうち、臨床的に証明された医薬標的である。

ＢＴＫは、Ｂ細胞、肥満細胞、マクロファージなどのような造血系に関連する細胞において主に発現される。Ｂ細胞は、Ｂ細胞受容体（ＢＣＲ）のシグナル伝達を介して様々な生理学的シグナルを産生する。ＢＣＲシグナル伝達経路は、Ｂ細胞の発育及び変異に重要な役割を果たし、ＢＣＲシグナル伝達経路の調節不全及び機能障害は、しばしば重度な免疫不全及び炎症反応をもたらし、そしてＢＣＲシグナル伝達経路は、種々のＢ細胞関連腫瘍の発生及び発展にも緊密に関連する。ＢＴＫは、早期Ｂ細胞形成及び成熟Ｂ細胞の生存の重要な調節因子であり、ＢＣＲシグナル伝達経路の上流シグナル伝達経路を媒介する。また、ＢＴＫは、細胞の増殖とアポトーシスにも緊密に関連する。体を刺激して免疫反応を起こした後、ＢＣＲは抗原を認識し、ＢＴＫを介したＢＣＲシグナル伝達経路を介して、ＮＦ−κＢ／Ｒｅｌ転写因子の発現を活性化し、Ｂ細胞の増殖を調節する。一方、ＢＴＫの活性化は、ＢＡＰ−１３５／ＴＦＩＩ−１の転写活性を調節し、ひいてＶｐｒｅＢ、ＣＤ５、及びＢｃｌ−２などのアポトーシス関連タンパク質の発現を調節することもできる。従って、ＢＴＫに対する阻害剤は、ある種の血液腫瘍及び自己免疫疾患を治療するために使用することができる。

Ｐｈａｒｍａｃｙｃｌｉｃｓ社により開発されたイブルチニブ（Ｉｂｒｕｔｉｎｉｂ）は、現在、ＢＴＫキナーゼを標的とする唯一の上場されている小分子阻害剤である。当該医薬は、２０１３年１１月に、再発又は難治性のマントル細胞リンパ腫（Ｍａｎｔｌｅｃｅｌｌｌｙｍｐｈｏｍａ、ＭＣＬ）の臨床治療のための画期的な治療薬として、ＦＤＡに上場が承認された。イブルチニブの全体的な奏効率は６５．８％であり、奏功期間の中央値は１．９ヶ月である。しかしながら、イブルチニブは、Ｔｅｋ及びＥＧＦＲなどのようなキナーゼに対しても良好な阻害効果を有するため、当該医薬が大きな毒性・副作用を有する。

したがって、ＢＴＫキナーゼを標的とする他の小分子阻害剤をさらに開発する必要がまだある。

本開示は、一般式Ｉで示される５−アリール−ピリミドインドリジン又は５−アリール−ピリミドピロリジン化合物又はその薬理学的に許容される塩を提供する。

式中、
Ｒ₁が、Ｈ、メチル基又はメチリデン基であり；
Ｌが、−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−又は−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨＲ₂−であり、Ｒ₂が、水素、又は置換若しくは無置換のＣ１〜Ｃ３アルキル基であり、Ｒ₂にかかる置換が、ハロゲン又はＣ１〜Ｃ３アルコキシ基による置換であり；
ｍが、０又は１であり；
Ａｒが、置換若しくは無置換のＣ６〜Ｃ２０アリール基、置換若しくは無置換のＯ、Ｎ及びＳからなる群より選ばれる１つ以上の複素原子を含有する５〜２０員ヘテロアリール基であり、好ましくは置換若しくは無置換のＣ６〜Ｃ１０アリール基、置換若しくは無置換のＯ、Ｎ及びＳからなる群より選ばれる１つ以上の複素原子を含有する５〜１０員ヘテロアリール基であり、より好ましくは置換若しくは無置換のフェニル基、置換若しくは無置換の５〜６員ヘテロアリール基（特にピリジル基）であり、ここで、Ａｒにかかる置換が、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、トリフルオロメチル基又はトリフルオロメトキシ基による置換であり、好ましくはハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３アルキル基、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ基、トリフルオロメチル基又はトリフルオロメトキシ基による置換であり、より好ましくはハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３アルキル基、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ基、トリフルオロメチル基又はトリフルオロメトキシ基による置換であり；
Ａが、カルボニル基、スルホニル基又は

であり、ここで、Ｒ₃、Ｒ₄が、独立して水素、又はＣ１〜Ｃ３アルキル基からなる群より選ばれてもよく、Ｒ₃とＲ₄がそれらに隣接する炭素原子と共にＣ３〜Ｃ５シクロアルキル基を形成してもよく；
ｎが、０、１又は２であり、好ましくは０又は１であり；
Ｔが、

であり；
Ｒ₅、Ｒ₆、Ｒ₇が、独立して水素、シアノ基、ハロゲン、置換若しくは無置換のＣ１〜Ｃ２０アルキル基からなる群より選ばれ、好ましくは独立して水素、シアノ基、ハロゲン、置換若しくは無置換のＣ１〜Ｃ１０アルキル基からなる群より選ばれ、より好ましくは独立して水素、シアノ基、ハロゲン、置換若しくは無置換のＣ１〜Ｃ５アルキル基からなる群より選ばれてもよく；Ｒ₅、Ｒ₆又はＲ₇にかかる置換が、ジメチルアミノ基、Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシ基、又はＯ、Ｎ及びＳからなる群より選ばれる１つ以上の複素原子を含有する３〜１０員複素環による置換であり；好ましくは前記置換が、ジメチルアミノ基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、又はＯ、Ｎ及びＳからなる群より選ばれる１つ以上の複素原子を含有する３〜１０員複素環による置換であり；より好ましくは前記置換が、ジメチルアミノ基、Ｃ１〜Ｃ５アルコキシ基、又はＯ、Ｎ及びＳからなる群より選ばれる１〜３つの複素原子を含有する３〜６員複素環による置換であり；
Ｒ₈が、水素及びＣ１〜Ｃ１０アルキル基からなる群より選ばれ、好ましくは水素及びＣ１〜Ｃ５アルキル基からなる群より選ばれ、より好ましくは水素及びＣ１〜Ｃ３アルキル基からなる群より選ばれる。

一実施形態では、Ｌが、−Ｏ−又は−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−である。
一実施形態では、Ａｒが、フェニル基、４−フルオロフェニル基、４−トリフルオロメチルフェニル基、ピリジン−２−イル基、３−フルオロピリジン−６−イル基、又は４−トリフルオロメチルピリジン−６−イル基である。

一実施形態では、Ｒ₃が、水素である。
一実施形態では、Ｒ₄が、Ｈ又はメチル基である。
一実施形態では、Ｒ₃とＲ₄がそれらに隣接する炭素原子と共にシクロプロピル基を形成する。

一実施形態では、ｎが、０である。
一実施形態では、Ｒ₅が、Ｈ、シアノ基又はメチル基である。
一実施形態では、Ｒ₆が、Ｈである。

一実施形態では、Ｒ₇が、Ｈ、ｔｅｒｔ−ブチル基又はジメチルアミノメチル基である。
一実施形態では、Ｒ₈が、Ｈ又はメチル基である。
一実施形態では、Ｔが、ビニル基又はプロピニル基である。

本発明では、ハロゲンとは、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素を含む。
本発明では、Ｃ６〜Ｃ２０アリールとは、環が炭素原子のみからなる６〜２０員単環式又は多環式芳香性環状基であり、例えばフェニル基、ナフチル基などを意味する。Ｃ６〜Ｃ１０アリールの意味は、同様である。

本発明では、５〜２０員ヘテロアリールとは、環にＯ、Ｎ及びＳからなる群より選ばれる１つ以上の複素原子を含有する５〜２０員単環式又は多環式芳香性環状基であり、例えばフリル基、ピロリル基、ピリジル基、ピリミジル基などを意味する。５〜１０員及び５〜６員ヘテロアリールの意味は、同様である。

本発明では、３〜１０員複素環基とは、環にＯ、Ｎ及びＳからなる群より選ばれる１つ以上の複素原子を含有する３〜１０員単環式又は多環式非芳香性環状基であり、例えばアジリジニル基、オキシラニル基、アゼチジニル基、オキセタニル基、テトラヒドロフリル基、ピロリジニル（ｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎｙｌ）基、ピペリジニル基などを意味する。３〜６員複素環基の意味は、同様である。

より好ましくは、前記化合物は、以下の表に示される化合物からなる群より選ばれる。

本発明は、５−アリール−ピリミドインドリジン又は５−アリール−ピリミジンピロリジン化合物の製造方法を提供し、当該製造方法に（また、本明細書におけるその他の箇所にも含む）用いられる用語の省略語は、以下のとおりである。

省略語
９−ＢＢＮ：９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナン
ＤＣＭ：ジクロロメタン
ＤＩＡＤ：アゾジカルボン酸ジイソプロピルエステル
ＤＩＰＥＡ：ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＥＡ：酢酸エチル
ＨＡＴＵ：２−（７−オキシドベンゾトリアゾール）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート
ＮＢＳ：Ｎ−ブロモスクシンイミド
ＮＩＳ：Ｎ−ヨードスクシンイミド
ＰｄＣｌ₂（ｄｐｐｆ）：［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム
ＰＥ：石油エーテル
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
前記化合物の製造方法は、以下の工程を含む。

スキーン１ａ：市販の４−アミノピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンである化合物１を出発材料として、Ｎ−ヨードスクシンイミド（ＮＩＳ）によりその５位をヨウ素化して、化合物２が得られ、
化合物２を、光延反応により、断片３を基質分子に導入して、化合物４が得られ、
化合物４を、置換フェニルボロン酸又はボロン酸エステルに対してカップリング反応させ、化合物６が得られ、
Ｎ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）により化合物６の６位に臭素を導入して、化合物７が得られ、
化合物７を、無水テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）において、９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナン（９−ＢＢＮ）に対して反応させた後、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＰｄＣｌ₂（ｄｐｐｆ））の触媒作用で、自己鈴木・宮浦カップリングにより６員環を形成し、脱保護して、テトラヒドロピリド［５，４−ｂ］インドール母体化合物８が得られ、
化合物８を、カルボン酸又はスルホン酸に対して縮合反応させて、化合物９が得られ、
又は
スキーン１ｂ：化合物７を、ＰｄＣｌ₂（ｄｐｐｆ）の触媒作用で分子内のＨｅｃｋ反応により５員環化合物を形成し、脱保護して化合物１０が得られ、化合物１０を、置換カルボン酸に対して縮合反応させて、化合物１１が得られ、
又は
スキーン１ｃ：化合物１０を、接触水素化して、化合物１２が得られ、
化合物１２を、酸に対して縮合させて、化合物１３が得られる。
或いは、

化合物８を、Ｎ−Ｂｏｃにより保護されたアミノ酸１４に対して縮合させ、脱保護して、化合物１５が得られ、
化合物１５を、置換カルボン酸に対して縮合反応させて、化合物１６が得られる。
或いは、

スキーン３ａ：化合物４を、置換フェニルボロン酸又はボロン酸エステル１７に対してカップリング反応させて、化合物１８が得られ、
ＮＢＳにより化合物１８の６位に臭素を導入して、臭素化化合物１９が得られ、
化合物１９を、無水ＴＨＦにおいて９−ＢＢＮに対して反応させた後、ＰｄＣｌ₂（ｄｐｐｆ）の触媒作用で自己鈴木・宮浦カップリングにより６員環を形成し、水酸化リチウムの作用で加水分解して、化合物２０が得られ、
化合物２０を、置換アルキルアミンに対して縮合させて、化合物２１が得られ、
化合物２１を、脱保護及びカルボン酸との縮合により、化合物２２が得られ、
又は
スキーン３ｂ：化合物２０を、アリールアミンに対して縮合させて、化合物２３が得られ、
化合物２３を、脱保護及びカルボン酸との縮合により、化合物２４が得られる。
或いは、

臭素化化合物１９を、ＰｄＣｌ₂（ｄｐｐｆ）の触媒作用で分子内のＨｅｃｋ反応により５員環を形成し、ＬｉＯＨでの処理により、カルボン酸化合物２５が得られ、
カルボン酸化合物２５を、アリールアミンに対して縮合させて、アミド系化合物２６が得られ、
アミド系化合物２６を、さらに接触水素化して、化合物２７が得られ、
化合物２７を、ＣＦ₃ＣＯＯＨによりＢｏｃ保護を除去して、カルボン酸系化合物に対して縮合反応させて、化合物２８が得られる。

上記反応において、
Ｒ₂が、水素、又は置換若しくは無置換のＣ１〜Ｃ３アルキル基であり、Ｒ₂にかかる置換が、ハロゲン又はＣ１〜Ｃ３アルコキシ基による置換であり；
Ａｒが、置換若しくは無置換のＣ６〜Ｃ２０アリール基、置換若しくは無置換のＯ、Ｎ及びＳからなる群より選ばれる１つ以上の複素原子を含有する５〜２０員ヘテロアリール基であり、好ましくは置換若しくは無置換のＣ６〜Ｃ１０アリール基、置換若しくは無置換のＯ、Ｎ及びＳからなる群より選ばれる１つ以上の複素原子を含有する５〜１０員ヘテロアリール基であり、より好ましくは置換若しくは無置換のフェニル基、置換若しくは無置換の５〜６員ヘテロアリール基（特にピリジル基）であり、ここで、Ａｒにかかる置換が、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、トリフルオロメチル基又はトリフルオロメトキシ基による置換であり、好ましくはハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３アルキル基、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ基、トリフルオロメチル基又はトリフルオロメトキシ基による置換であり、より好ましくはハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３アルキル基、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ基、トリフルオロメチル基又はトリフルオロメトキシ基による置換であり；
Ｒ₃、Ｒ₄が、独立して水素、又はＣ１〜Ｃ３アルキル基からなる群より選ばれてもよく、Ｒ₃とＲ₄がそれらに隣接する炭素原子と共にＣ３〜Ｃ５シクロアルキル基を形成してもよく；
ｎが、０、１又は２であり、好ましくは０又は１であり；
Ｔが、

であり；
Ｒ₅、Ｒ₆、Ｒ₇が、独立して水素、シアノ基、ハロゲン、置換若しくは無置換のＣ１〜Ｃ２０アルキル基からなる群より選ばれ、好ましくは独立して水素、シアノ基、ハロゲン、置換若しくは無置換のＣ１〜Ｃ１０アルキル基からなる群より選ばれ、より好ましくは独立して水素、シアノ基、ハロゲン、置換若しくは無置換のＣ１〜Ｃ５アルキル基からなる群より選ばれてもよく；Ｒ₅、Ｒ₆又はＲ₇にかかる置換が、ジメチルアミノ基、Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシ基、又はＯ、Ｎ及びＳからなる群より選ばれる１つ以上の複素原子を含有する３〜１０員複素環による置換であり；好ましくは、前記置換が、ジメチルアミノ基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、又はＯ、Ｎ及びＳからなる群より選ばれる１つ以上の複素原子を含有する３〜１０員複素環による置換であり；より好ましくは、前記置換が、ジメチルアミノ基、Ｃ１〜Ｃ５アルコキシ基、又はＯ、Ｎ及びＳからなる群より選ばれる１〜３つの複素原子を含有する３〜６員複素環による置換であり；
Ｒ₈が、水素及びＣ１〜Ｃ１０アルキル基からなる群より選ばれ、好ましくは水素及びＣ１〜Ｃ５アルキル基からなる群より選ばれ、より好ましくは水素及びＣ１〜Ｃ３アルキル基からなる群より選ばれる。

一実施形態では、Ａｒが、フェニル基、４−フルオロフェニル基、４−トリフルオロメチルフェニル基、ピリジン−２−イル基、３−フルオロピリジン−６−イル基、又は４−トリフルオロメチルピリジン−６−イル基である。

本発明の化合物は、不斉中心、キラル軸及びキラル面を有し得、そしてエナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、及びそれらの混合物として存在し得る。

一般式Ｉの化合物の薬理学的に許容される塩は、式Ｉの化合物を無機酸又は有機酸に対して反応させることによって形成される一般的な非毒性塩であってもよい。例えば、一般的な非毒性塩は、一般式Ｉの化合物を、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、スルファミン酸、及びリン酸などを含む無機酸、又はクエン酸、酒石酸、乳酸、ピルビン酸、酢酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、エタンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、フマル酸、コハク酸、プロピオン酸、シュウ酸、トリフルオロ酢酸、ステアリン酸、パモ酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、安息香酸、サリチル酸、グルタミン酸、アスコルビン酸、ｐ−アミノベンゼンスルホン酸、２−アセトキシ安息香酸及びイセチオン酸などを含む有機酸に対して反応させることによって製造されるものであり；或いは、一般式Ｉの化合物とプロピオン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスパラギン酸又はグルタミン酸によりエステルを形成してから、さらに無機塩基との反応により形成されるナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、アルミニウム塩又はアンモニウム塩であり；或いは、一般式Ｉの化合物と有機塩基により形成されるメチルアミン塩、エチルアミン又はエタノールアミン塩であり；或いは、一般式Ｉの化合物とリジン、アルギニン又はオルニチンによりエステルを形成してから、さらに塩酸、臭化水素酸、フッ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸との反応により形成された対応する無機酸塩や、ギ酸、酢酸、ピクリン酸、メタンスルホン酸又はエタンスルホン酸との反応により形成された対応する有機酸塩である。

本発明は、ＢＴＫキナーゼシグナル伝達経路に関連する疾患を治療するための医薬の製造への、上記一般式Ｉで示される化合物の使用を提供する。
本発明は、さらに、ＢＴＫキナーゼシグナル伝達経路に関連する疾患の治療への、上記一般式Ｉで示される化合物の使用を提供する。

本発明は、さらに、治療有効量の一つ以上の上記一般式Ｉで示される化合物又はその薬理学的に許容される塩を対象に投与することを含む、ＢＴＫキナーゼシグナル伝達経路に関連する疾患を治療する方法を提供する。

前記ＢＴＫキナーゼシグナル伝達経路に関連する疾患は、例えば、癌、過形成、再狭窄、免疫障害、又は炎症である。
本発明は、さらに、ＢＴＫキナーゼを阻害するための医薬の製造への、上記一般式Ｉで示される化合物の使用を提供する。

本発明は、さらに、治療有効量の上記一般式Ｉの化合物又はその薬理学的に許容される塩と、１つ以上の薬理学的に許容される担体とを含む、医薬組成物を提供する。当該医薬組成物は、付臭剤、香味剤などの医薬賦形剤をさらに含んでもよい。

本発明に係る医薬組成物は、好ましくは、重量比で１〜９９％の有効成分を含有し、その好ましい割合として、全重量の６５％〜９９％の割合で有効成分としての一般式Ｉの化合物を含み、残部は希釈剤、溶媒又は塩溶液などのような薬理学的に許容される担体である。

本発明の化合物及び組成物は、さらに、癌細胞及び癌の転移性腫瘍の治療、予防又は調節にも用いられる。したがって、本発明は、さらに、癌細胞及び癌の転移性腫瘍の治療、予防又は調節するための医薬の製造への、上記一般式Ｉで示される化合物の使用を提供する。

本発明に係る癌は、組織球性リンパ腫、卵巣癌、頭頸部扁平上皮癌、胃癌、乳癌、小児肝細胞癌、結腸直腸癌、子宮頸癌、肺癌、肉腫、上咽頭癌、膵臓癌、膠芽腫、前立腺癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、多発性骨髄腫、甲状腺癌、精巣癌、子宮頸癌、子宮内膜癌、食道癌、白血病、腎細胞癌、膀胱癌、肝臓癌及び星状細胞腫を含むが、これらに限定されない。より好ましくは、頭頸部扁平上皮癌、組織球性リンパ腫、肺腺癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、膵臓癌、乳頭状腎細胞、肝臓癌、胃癌、結腸癌、多発性骨髄腫及び神経膠芽腫のような癌である。好ましくは、前記癌は、リンパ腫である。

本発明に係る化合物及び医薬組成物は、錠剤、カプセル剤、散剤、シロップ剤、液剤、懸濁剤、エアロゾル剤などの様々な形態であってもよく、そして適切な固体又は液体の担体又は希釈剤において存在し、注射又は点滴用の適切な滅菌装置に用いられる。

本発明の医薬組成物の種々の剤形は、製薬分野における通常の製造方法に従って製造することができる。製剤の単位用量は、０．０５〜２００ｍｇの一般式Ｉの化合物を含む。好ましくは、製剤の単位用量は、０．１ｍｇ〜１００ｍｇの一般式Ｉの化合物を含む。

本発明の化合物及び医薬組成物は、ヒト及び動物を含む哺乳動物に臨床的に投与することができ、口、鼻、皮膚、肺又は胃腸管などの投与経路によって投与することができる。最も好ましくは、経口投与をする。最も好ましい一日用量として、０．０１〜２００ｍｇ／ｋｇ体重で一回投与し、又は０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ体重で複数回投与する。投与方法にかかわらず、個体に対する最適用量は、具体的な治療により決定される。通常、少量から始め、最適用量が発見されるまで用量を徐々に増やすようにする。

本発明の実験によれば、本発明の化合物は、分子レベル及び細胞レベルでＢＴＫに対して良好な阻害活性を有する。重要なことは、本発明の化合物は、通常のヒトＢリンパ腫細胞であるＲａｍｏｓ細胞に対して低い活性を有するが、ＢＴＫ感受性ヒトびまん性大Ｂリンパ腫ＴＭＤ８細胞に対して高い活性を有する。これにより、これらの新規構造の化合物は、選択性が比較的に高く、オフターゲットとそれに対応する副作用が少なく、開発に有望な選択的ＢＴＫ阻害剤の一種であることが示された。

実施例１：化合物Ｓ１：（Ｒ）−Ｎ−（４−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロピリミド［５，４−ｂ］インドリジン−８−イル）アクリルアミド（スキーン１）
工程１：４−アミノ−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンの合成

４−アミノ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（２．７ｇ、２０ｍｍｏｌ）を６０ｍＬクロロホルムに溶解し、ＮＩＳ（４．５ｇ、２０ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を還流で２ｈ反応した後、不溶物を濾過により回収した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ₃／ＭｅＯＨ＝２０／１）により精製し、収率８１％で表題生成物４．２ｇが得られた。

工程２：（Ｒ）−（１−（４−アミノ−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）ブタ−３−エン−２−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成

トリフェニルホスフィン（７８７ｍｇ、３ｍｍｏｌ）を反応用フラスコに加え、１５ｍＬの無水ＴＨＦを溶媒として加え、０℃までに降温した。アゾジカルボン酸ジイソプロピルエステル（ＤＩＡＤ）（６０６ｍｇ、３ｍｍｏｌ）を滴下し、同温度で１５ｍｉｎ撹拌した後、（Ｒ）−（１−ヒドロキシブタ−３−エン−２−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５６２ｍｇ、３ｍｍｏｌ）を加え、さらに４−アミノ−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（５２０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を加え、３０ｍｉｎ後、室温まで加温し、１２ｈ撹拌した。不溶物を濾過除去し、濾液を濃縮し、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ₃／ＭｅＯＨ＝３０／１）により単離精製し、収率３５．９％で表題生成物３０８ｍｇが得られた。

工程３：（Ｒ）−（１−（４−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）ブタ−３−エン−２−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成

（Ｒ）−（１−（４−アミノ−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）ブタ−３−エン−２−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（８５９ｍｇ、２ｍｍｏｌ）、４−フェノキシフェニルボロン酸（６４２ｍｇ、３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ₃）₄（１１６ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）及びＫ₂ＣＯ₃（５５３ｍｇ、４ｍｍｏｌ）密封管に加え、２５ｍＬの１，４−ジオキサン及び５ｍＬの水を溶媒として加え、Ｎ₂の保護下で、９０℃のオイルバスにおける管を密封しながら２ｈ反応した。反応完了後、酢酸エチルで抽出し、無水Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝２／１）により単離精製し、収率５２．３％で表題生成物４９３ｍｇが得られた。

工程４：（Ｒ）−（１−（４−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）−６−ブロモ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）ブタ−３−エン−２−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成

（Ｒ）−（１−（４−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）ブタ−３−エン−２−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（９４３ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を５０ｍＬのＤＭＦに加え、ゆっくりＮＢＳ（３５６ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を加え、室温で撹拌しながら８ｈ反応した。反応完了後、酢酸エチルで抽出し、無水Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝２／１）により単離精製し、収率９５．４％で表題生成物１．０５ｇが得られた。

工程５：（Ｒ）−（４−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロピリミド［５，４−ｂ］インドリジン−８−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成

（Ｒ）−（１−（４−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）−６−ブロモ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）ブタ−３−エン−２−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５５０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を密封管に加え、Ｎ₂の保護下で１０ｍＬの無水ＴＨＦを加え、０℃まで降温した。９−ＢＢＮのテトラヒドロフラン溶液（１２ｍＬ、０．５Ｍ）を滴下し、０℃で１０ｍｉｎ撹拌した後、さらに室温で撹拌しながら５ｈ反応した。ＮａＯＨ水溶液（４．７ｍＬ、３Ｍ）及びＰｄＣｌ₂（ｄｐｐｆ）（１９０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を順次に加え、８０℃で管を密封しながら１５ｈ反応した。反応完了後、酢酸エチルで抽出し、無水Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（ＥＡ）により単離精製し、収率６７．０％で表題生成物３１６ｍｇが得られた。

工程６：（Ｒ）−Ｎ−（４−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロピリミド［５，４−ｂ］インドリジン−８−イル）アクリルアミド（化合物Ｓ１）の合成

（Ｒ）−（４−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロピリミド［５，４−ｂ］インドリジン−８−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４７２ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を１５ｍＬのメタノールに溶解し、０℃でＨＣｌのメタノール溶液（５ｍＬ、２Ｍ）を滴下し、室温まで加温し、撹拌しながら８ｈ反応した。反応液を濃縮して、エバポレーターで乾燥した後、そのまま２０ｍＬのＤＣＭを加え、Ｅｔ₃Ｎ（２８０μＬ、２ｍｍｏｌ）及びアクリル酸（７５μＬ、１．１ｍｍｏｌ）を順次に滴下し、ＨＡＴＵ（４１８ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を加え、室温で２ｈ反応した。反応完了後、酢酸エチルで抽出し、無水Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ₃／ＭｅＯＨ＝３０／１）により単離精製し、収率３０．３％で表題生成物１２９ｍｇが得られた。

¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃） δ ８．１２（ｓ，１Ｈ），７．３８（ｄｄ，Ｊ＝１４．２，７．３Ｈｚ，４Ｈ），７．１６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，４Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），６．３８（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ），６．２４（ｄｄ，Ｊ＝１６．９，１０．０Ｈｚ，１Ｈ），５．６９（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ），５．０４（ｓ，２Ｈ），４．７２（ｂｒ，１Ｈ），４．３６（ｄｄ，Ｊ＝１２．７，４．６Ｈｚ，１Ｈ），４．１６（ｄｄ，Ｊ＝１２．７，５．７Ｈｚ，１Ｈ），２．９７（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），２．１６−２．０４（ｍ，２Ｈ）．

実施例２：化合物Ｓ２：（Ｓ）−Ｎ−（４−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロピリミド［５，４−ｂ］インドリジン−８−イル）アクリルアミド

工程２において、（Ｒ）−（１−ヒドロキシブタ−３−エン−２−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの代わりに、（Ｓ）−（１−ヒドロキシブタ−３−エン−２−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを使用した以外、実施例１における化合物Ｓ１の合成工程を参照して、化合物Ｓ２を合成した。

¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃） δ ８．１１（ｓ，１Ｈ），７．３８（ｄｄ，Ｊ＝１４．２，７．３Ｈｚ，４Ｈ），７．１５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，４Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），６．３７（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ），６．２３（ｄｄ，Ｊ＝１６．９，１０．０Ｈｚ，１Ｈ），５．６７（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ），５．０８（ｓ，２Ｈ），４．７０（ｂｒ，１Ｈ），４．３５（ｄｄ，Ｊ＝１２．７，４．６Ｈｚ，１Ｈ），４．１６（ｄｄ，Ｊ＝１２．７，５．７Ｈｚ，１Ｈ），２．９５（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），２．１５−２．０２（ｍ，２Ｈ）．

実施例３：化合物Ｓ３：Ｎ−（４−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロピリミド［５，４−ｂ］インドリジン−８−イル）アクリルアミド

工程２において、（Ｒ）−（１−ヒドロキシブタ−３−エン−２−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの代わりに、ラセミ体の（１−ヒドロキシブタ−３−エン−２−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを使用した以外、実施例１における化合物Ｓ１の合成工程を参照して、化合物Ｓ３を合成した。

¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃） δ ８．１１（ｓ，１Ｈ），７．３８（ｄｄ，Ｊ＝１４．２，７．３Ｈｚ，４Ｈ），７．１５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，４Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），６．３６（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ），６．２３（ｄｄ，Ｊ＝１６．９，１０．０Ｈｚ，１Ｈ），５．６９（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ），５．１０（ｓ，２Ｈ），４．７２（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），４．３５（ｄｄ，Ｊ＝１２．７，４．６Ｈｚ，１Ｈ），４．１５（ｄｄ，Ｊ＝１２．７，５．７Ｈｚ，１Ｈ），２．９６（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），２．１６−２．０３（ｍ，２Ｈ）．

実施例４：化合物Ｓ４：（Ｒ）−Ｎ−（４−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロピリミド［５，４−ｂ］インドリジン−８−イル）−２−シアノ−４，４−ジメチルペンタ−２−エンアミド

工程６において、アクリル酸の代わりに、２−シアノ−４，４−ジメチル−２−ペンテン酸を使用した以外、実施例１における化合物Ｓ１の合成工程を参照して、化合物Ｓ４を合成した。

¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃） δ ８．２８（ｓ，１Ｈ），７．４３−７．２９（ｍ，４Ｈ），７．１６（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，４Ｈ），５．０５（ｓ，２Ｈ），４．７２（ｄｄ，Ｊ＝１２．６，５．７Ｈｚ，１Ｈ），４．５８−４．４０（ｍ，１Ｈ），３．７９（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，２Ｈ），３．６５（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），３．１１（ｄｔ，Ｊ＝１７．３，４．３Ｈｚ，１Ｈ），２．８６（ｄｄｄ，Ｊ＝１６．７，１１．３，５．２Ｈｚ，１Ｈ），２．４５（ｄｄｄ，Ｊ＝１６．５，１２．０，５．４Ｈｚ，１Ｈ），２．２３（ｄｄ，Ｊ＝１２．４，４．０Ｈｚ，１Ｈ），１．９７（ｓ，１Ｈ），１．０９（ｓ，９Ｈ）．

実施例５：化合物Ｓ５：（Ｒ，Ｅ）−Ｎ−（４−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロピリミド［５，４−ｂ］インドリジン−８−イル）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エンアミド

工程６において、アクリル酸の代わりに、（Ｅ）−４−ジメチルアミノ−２−ブテン酸を使用した以外、実施例１における化合物Ｓ１の合成工程を参照して、化合物Ｓ５を合成した。

¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃） δ ８．１０（ｓ，１Ｈ），７．４２−７．２８（ｍ，５Ｈ），７．１５（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｄｄ，Ｊ＝７．５，５．２Ｈｚ，４Ｈ），６．９４−６．８０（ｍ，１Ｈ），６．２９（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１Ｈ），５．２４（ｓ，２Ｈ），４．６５（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．３６（ｄｄ，Ｊ＝１１．９，４．３Ｈｚ，１Ｈ），４．１１（ｄｄ，Ｊ＝１２．９，５．６Ｈｚ，１Ｈ），３．３６（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），３．０４−２．８８（ｍ，２Ｈ），２．４９（ｓ，６Ｈ），２．０７（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，２Ｈ）．

実施例６：化合物Ｓ６：（Ｒ）−Ｎ−（２−（（４−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロピリミド［５，４−ｂ］インドリジン−８−イル）アミノ）−２−オキソエチル）アクリルアミド

工程６において、アクリル酸の代わりに、２−アクリルアミド酢酸を使用した以外、実施例１における化合物Ｓ１の合成工程を参照して、化合物Ｓ６を合成した。
¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃） δ ８．１２（ｓ，１Ｈ），７．４４−７．３０（ｍ，４Ｈ），７．１６（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１３−７．０１（ｍ，４Ｈ），６．３６−６．０７（ｍ，２Ｈ），５．６７（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ），５．４１（ｓ，２Ｈ），４．５８−４．４６（ｍ，１Ｈ），４．３７（ｄｄ，Ｊ＝１２．７，４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．０２（ｄｄ，Ｊ＝１２．７，６．１Ｈｚ，３Ｈ），３．１１−２．８２（ｍ，２Ｈ），２．１７−１．９０（ｍ，２Ｈ）．

実施例７：化合物Ｓ７：Ｎ−（１−（（（Ｒ）−４−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロピリミド［５，４−ｂ］インドリジン−８−イル）イミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）アクリルアミド

工程６において、アクリル酸の代わりに、２−アクリルアミドプロピオン酸を使用した以外、実施例１における化合物Ｓ１の合成工程を参照して、化合物Ｓ７を合成した。
¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃） δ ８．１７（ｓ，１Ｈ），７．４９−７．３５（ｍ，４Ｈ），７．２１（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１７−７．０４（ｍ，４Ｈ），６．４１−６．１２（ｍ，２Ｈ），５．７０（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ），５．２６（ｓ，２Ｈ），４．６２−４．４６（ｍ，２Ｈ），４．３９（ｄｄ，Ｊ＝１２．７，４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．０３（ｄｄ，Ｊ＝１２．７，５．７Ｈｚ，１Ｈ），３．１６−２．８７（ｍ，２Ｈ），２．２１−１．９４（ｍ，２Ｈ），１．４８（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，３Ｈ）．

実施例８：化合物Ｓ８：（Ｒ）−１−アクリルアミド−Ｎ−（４−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロピリミド［５，４−ｂ］インドリジン−８−イル）シクロプロパンカルバミド

工程６において、アクリル酸の代わりに、１−アクリルアミドシクロプロパンカルボン酸を使用した以外、実施例１における化合物Ｓ１の合成工程を参照して、化合物Ｓ８を合成した。

¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃） δ ８．１２（ｓ，１Ｈ），７．４４−７．３０（ｍ，４Ｈ），７．１６（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１３−７．０１（ｍ，４Ｈ），６．３６−６．０７（ｍ，２Ｈ），５．６７（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ），５．４１（ｓ，２Ｈ），４．５８−４．４６（ｍ，１Ｈ），４．３７（ｄｄ，Ｊ＝１２．７，４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．０２（ｄｄ，Ｊ＝１２．７，６．１Ｈｚ，３Ｈ），３．１１−２．８２（ｍ，２Ｈ），２．１７−１．９０（ｍ，２Ｈ），１．２６−１．１８（ｍ，２Ｈ），１．００−０．８８（ｍ，２Ｈ）．

実施例９：化合物Ｓ９：（Ｒ）−Ｎ−（４−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロピリミド［５，４−ｂ］インドリジン−８−イル）エチレンスルホンアミド

（Ｒ）−（４−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロピリミド［５，４−ｂ］インドリジン−８−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４７２ｍｇ、１ｍｍｏｌ）（実施例１の工程１〜５に従って製造されたもの）を１５ｍＬのメタノールに溶解し、０℃でＨＣｌのメタノール溶液（５ｍＬ、２Ｍ）を滴下し、室温まで加温し、撹拌しながら８ｈ反応した。反応液を濃縮して、エバポレーターで乾燥した後、そのまま２０ｍＬのＤＣＭを加え、Ｅｔ₃Ｎ（２８０μＬ、２ｍｍｏｌ）及びエチレンスルホン酸クロリド（１３８ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を順次に滴下し、室温で２ｈ反応した。反応完了後、酢酸エチルで抽出し、無水Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ₃／ＭｅＯＨ＝３０／１）により単離精製し、収率２４．９％で表題生成物１１５ｍｇが得られた。

実施例１０：化合物Ｓ１０：（Ｒ）−Ｎ−（４−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロピリミド［５，４−ｂ］インドリジン−８−イル）ブタ−２−インアミド

工程６において、アクリル酸の代わりに、ブタ−２−イン酸を使用した以外、実施例１における化合物Ｓ１の合成工程を参照して、化合物Ｓ１０を合成した。
¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃） δ ８．１４（ｓ，１Ｈ），７．３１（ｄｄ，Ｊ＝１６．２，８．４Ｈｚ，４Ｈ），７．１０（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，４Ｈ），６．５０（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），４．９４（ｓ，２Ｈ），４．５８（ｄｄ，Ｊ＝１２．４，５．３Ｈｚ，１Ｈ），４．３１（ｄｄ，Ｊ＝１３．０，４．７Ｈｚ，１Ｈ），４．０４（ｄｄ，Ｊ＝１２．９，５．８Ｈｚ，１Ｈ），２．９１（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），２．０１（ｄｄ，Ｊ＝１０．６，５．０Ｈｚ，２Ｈ），１．８７（ｓ，３Ｈ）．

実施例１１：化合物Ｓ１１：（Ｒ）−Ｎ−（４−アミノ−５−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロピリミド［５，４−ｂ］インドリジン−８−イル）アクリルアミド

工程３において、４−フェノキシフェニルボロン酸の代わりに、４−（４−フルオロフェノキシ）フェニルボロン酸を使用した以外、実施例１における化合物Ｓ１の合成工程を参照して、化合物Ｓ１１を合成した。

実施例１２：化合物Ｓ１２：（Ｒ）−Ｎ−（４−アミノ−５−（４−（４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロピリミド［５，４−ｂ］インドリジン−８−イル）アクリルアミド

工程３において、４−フェノキシフェニルボロン酸の代わりに、４−（４−トリフルオロメチルフェノキシ）フェニルボロン酸を使用した以外、実施例１における化合物Ｓ１の合成工程を参照して、化合物Ｓ１２を合成した。

¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃） δ ８．１５（ｓ，１Ｈ），７．３８（ｄｄ，Ｊ＝１４．２，７．３Ｈｚ，４Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，４Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），６．３８（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ），６．２４（ｄｄ，Ｊ＝１６．９，１０．０Ｈｚ，１Ｈ），５．６９（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ），５．０４（ｓ，２Ｈ），４．７２（ｂｒ，１Ｈ），４．３６（ｄｄ，Ｊ＝１２．７，４．６Ｈｚ，１Ｈ），４．１６（ｄｄ，Ｊ＝１２．７，５．７Ｈｚ，１Ｈ），２．９７（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），２．１６−２．０４（ｍ，２Ｈ）．

実施例１３：化合物Ｓ１３：（Ｒ）−４−（８−アクリルアミド−４−アミノ−６，７，８，９−テトラヒドロピリミド［５，４−ｂ］インドリジン−５−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンゼンカルバルデヒド（スキーン３ｂ）

工程１：（Ｒ）−４−（４−アミノ−７−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ブタ−３−エン−１−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）安息香酸メチルエステルの合成

４−フェノキシフェニルボロン酸の代わりに、４−メトキシカルボニルフェニルボロン酸を使用した以外、実施例１における工程３を参照して、（Ｒ）−４−（４−アミノ−７−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ブタ−３−エン−１−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）安息香酸メチルエステルを合成した。

工程２：（Ｒ）−４−（４−アミノ−６−ブロモ−７−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ブタ−３−エン−１−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）安息香酸メチルエステルの合成

実施例１の工程４に対応する化合物の代わりに、本実施例１３の工程１で得られた化合物を使用した以外、実施例１の工程４を参照して、（Ｒ）−メチル−４−（４−アミノ−６−ブロモ−７−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ブタ−３−エン−１−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）安息香酸メチルエステルを合成した。

工程３：（Ｒ）−４−（４−アミノ−８−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロピリミド［５，４−ｂ］インドリジン−５−イル）安息香酸メチルエステルの合成

実施例１の工程５に対応する化合物の代わりに、本実施例１３の工程２で得られた化合物を使用した以外、実施例１の工程５を参照して、（Ｒ）−メチル−４−（４−アミノ−８−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロピリミド［５，４−ｂ］インドリジン−５−イル）安息香酸メチルエステルを合成した。

工程４：（Ｒ）−４−（４−アミノ−８−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロピリミド［５，４−ｂ］インドリジン−５−イル）安息香酸の合成

（Ｒ）−４−（４−アミノ−８−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロピリミド［５，４−ｂ］インドリジン−５−イル）安息香酸メチルエステル（４３７ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのメタノール／１０ｍＬの水に加え、水酸化リチウム（７２ｍｇ、３ｍｍｏｌ）を加え、室温で撹拌しながら１２ｈ反応した。反応完了後、希塩酸を加えてｐＨを中性までに調整し、濾過により、収率７７．９％で粗生成物３３０ｍｇが得られた。

工程５：（Ｒ）−（４−アミノ−５−（４−（ピリジン−２−イルカルバモイル）フェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロピリミド［５，４−ｂ］インドリジン−８−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成

（Ｒ）−４−（４−アミノ−８−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロピリミド［５，４−ｂ］インドリジン−５−イル）安息香酸（４２３ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を溶媒とする２０ｍＬのＤＣＭに加え、Ｅｔ₃Ｎ（２８０μＬ、２ｍｍｏｌ）及び２−アミノピリジン（１０４ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を順次に滴下し、２−（７−オキシドベンゾトリアゾール）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ）（４１８ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を加え、室温で８ｈ反応した。反応完了後、ＥＡで抽出し、無水Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ₃／ＭｅＯＨ＝３０／１）により単離精製し、収率５２．８％で表題生成物２６４ｍｇが得られた。

工程６：（Ｒ）−４−（８−アクリルアミド−４−アミノ−６，７，８，９−テトラヒドロピリミド［５，４−ｂ］インドリジン−５−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンゼンカルバルデヒド（化合物Ｓ１３）の合成

実施例１の工程６に対応する化合物の代わりに、本実施例１３の工程５で得られた化合物を使用した以外、実施例１の工程６を参照して、化合物Ｓ１３を合成した。
¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃） δ ９．１５（ｓ，１Ｈ），８．３８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．２８（ｄ，ｂｒ，１Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｔ，ｂｒ，１Ｈ），７．４４−７．３０（ｍ，４Ｈ），７．０８（ｄｄｄ，Ｊ＝７．３，４．９，０．９Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｓ，１Ｈ），６．３８（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ），６．２４（ｄｄ，Ｊ＝１６．９，１０．０Ｈｚ，１Ｈ），５．６９（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ），５．２０（ｓ，２Ｈ），４．７２（ｂｒ，１Ｈ），４．３６（ｄｄ，Ｊ＝１２．７，４．６Ｈｚ，１Ｈ），４．１６（ｄｄ，Ｊ＝１２．７，５．７Ｈｚ，１Ｈ），２．９７（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），２．１６−２．０４（ｍ，２Ｈ）．

実施例１４：化合物Ｓ１４：（Ｒ）−４−（４−アミノ−８−（ブタ−２−インアミド）−６，７，８，９−テトラヒドロピリミド［５，４−ｂ］インドリジン−５−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンゼンカルバルデヒド

実施例１の工程６に対応する化合物の代わりに、実施例１３の工程５で得られた化合物を使用し、実施例１の工程６のアクリル酸の代わりに、ブタ−２−イン酸を使用した以外、実施例１の工程６を参照して、化合物Ｓ１４を合成した。

¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃） δ ９．２０（ｓ，１Ｈ），８．３８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．２７（ｄ，ｂｒ，１Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｔ，ｂｒ，１Ｈ），７．４４−７．３０（ｍ，４Ｈ），７．０８（ｄｄｄ，Ｊ＝７．３，４．９，０．９Ｈｚ，１Ｈ），６．７０（ｓ，１Ｈ），５．０３（ｓ，２Ｈ），４．５７（ｄｄ，Ｊ＝１２．４，５．３Ｈｚ，１Ｈ），４．３０（ｄｄ，Ｊ＝１３．０，４．７Ｈｚ，１Ｈ），４．０３（ｄｄ，Ｊ＝１２．９，５．８Ｈｚ，１Ｈ），２．９１（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），２．０２（ｄｄ，Ｊ＝１０．６，５．０Ｈｚ，２Ｈ），１．８６（ｓ，３Ｈ）．

実施例１５：化合物Ｓ１５：（Ｒ）−４−（８−アクリルアミド−４−アミノ−６，７，８，９−テトラヒドロピリミド［５，４−ｂ］インドリジン−５−イル）−Ｎ−（５〜フルオロピリジン−２−イル）ベンゼンカルバルデヒド

実施例１３の工程５における２−アミノピリジンの代わりに、２−アミノ−５−フルオロピリジンを使用した以外、実施例１３における化合物Ｓ１３の合成工程を参照して、化合物Ｓ１５を合成した。

¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃） δ ８．９０（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｓ，１Ｈ），６．３８（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ），６．２４（ｄｄ，Ｊ＝１６．９，１０．０Ｈｚ，１Ｈ），５．６９（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ），５．２０（ｓ，２Ｈ），４．７２（ｂｒ，１Ｈ），４．３６（ｄｄ，Ｊ＝１２．７，４．６Ｈｚ，１Ｈ），４．１６（ｄｄ，Ｊ＝１２．７，５．７Ｈｚ，１Ｈ），２．９７（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），２．１６−２．０４（ｍ，２Ｈ）．

実施例１６：化合物Ｓ１６：（Ｒ）−４−（８−アクリルアミド−４−アミノ−６，７，８，９−テトラヒドロピリミド［５，４−ｂ］インドリジン−５−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ベンゼンカルバルデヒド

実施例１３の工程５における２−アミノピリジンの代わりに、２−アミノ−４−トリフルオロメチルピリジンを使用した以外、実施例１３における化合物Ｓ１３の合成工程を参照して、化合物Ｓ１６を合成した。

¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃） δ ８．８０（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｄｄ，Ｊ＝６．８，１．８Ｈｚ，２Ｈ），７．４５（ｄｄ，Ｊ＝６．８，１．８Ｈｚ，２Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｓ，１Ｈ），６．３８（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ），６．２４（ｄｄ，Ｊ＝１６．９，１０．０Ｈｚ，１Ｈ），５．６９（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ），５．２０（ｓ，２Ｈ），４．７２（ｂｒ，１Ｈ），４．３６（ｄｄ，Ｊ＝１２．７，４．６Ｈｚ，１Ｈ），４．１６（ｄｄ，Ｊ＝１２．７，５．７Ｈｚ，１Ｈ），２．９７（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），２．１６−２．０４（ｍ，２Ｈ）．

実施例１７：化合物Ｓ１７：４−（（Ｒ）−８−アクリルアミド−４−アミノ−６，７，８，９−テトラヒドロピリミド［５，４−ｂ］インドリジン−５−イル）−Ｎ−（（Ｒ）−２−メトキシ−１−フェニルエチル）ベンゼンカルバルデヒド

実施例１３の工程５における２−アミノピリジンの代わりに、（Ｒ）−２−メトキシ−１−フェニルエチルアミンを使用した以外、実施例１３における化合物Ｓ１３の合成工程を参照して、化合物Ｓ１７を合成した。

¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃） δ ８．４０（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．４９−７．２８（ｍ，５Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），６．３８（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ），６．２４（ｄｄ，Ｊ＝１６．９，１０．０Ｈｚ，１Ｈ），５．６９（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ），５．４２−５．３５（ｍ，１Ｈ），５．０４（ｓ，２Ｈ），４．７２（ｂｒ，１Ｈ），４．３６（ｄｄ，Ｊ＝１２．７，４．６Ｈｚ，１Ｈ），４．１６（ｄｄ，Ｊ＝１２．７，５．７Ｈｚ，１Ｈ），４．０９（ｓ，１Ｈ），３．８４（ｓ，１Ｈ），３．４２（ｓ，３Ｈ），２．９７（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），２．１６−２．０４（ｍ，２Ｈ）．

実施例１８：化合物Ｓ１８：（Ｒ）−Ｎ−（４−アミノ−６−メチレン−５−（４−フェノキシフェニル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］ピロリジン−７−イル）アクリルアミド（スキーン１ｂ）
工程１：（Ｒ）−（４−アミノ−６−メチレン−５−（４−フェノキシフェニル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］ピロリジン−７−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成

（Ｒ）−（１−（４−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）−６−ブロモ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）ブタ−３−エン−２−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５５０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）（実施例１の工程４で合成された化合物）を密封管に加え、Ｎ₂で保護した。１０ｍＬの無水ＴＨＦを加え、さらに、ＮａＯＨ水溶液（４．７ｍＬ、３Ｍ）及びＰｄＣｌ₂（ｄｐｐｆ）（１９０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を順次に加え、８０℃で１５ｈ反応した。反応完了後、酢酸エチルで抽出し、無水Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＥＡ）により単離精製し、収率５２．０％で表題生成物２４５ｍｇが得られた。

工程２：（Ｒ）−Ｎ−（４−アミノ−６−メチレン−５−（４−フェノキシフェニル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］ピロリジン−７−イル）アクリルアミド（化合物Ｓ１８）の合成

実施例１の工程６に対応する化合物の代わりに、実施例１８の工程１で得られた化合物を使用した以外、実施例１の工程６を参照して、化合物Ｓ１８を合成した。
¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃） δ ８．２５（ｓ，１Ｈ），７．５０−７．３６（ｍ，４Ｈ），７．１８（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，４Ｈ），６．４０（ｄ，Ｊ＝１６．９Ｈｚ，１Ｈ），６．２８−６．０８（ｍ，２Ｈ），５．７５（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），５．７３−５．６６（ｍ，１Ｈ），５．５３（ｓ，１Ｈ），５．１９（ｓ，１Ｈ），５．０９（ｓ，２Ｈ），４．７５−４．６２（ｍ，１Ｈ），３．９９（ｄｄ，Ｊ＝１１．５，４．７Ｈｚ，１Ｈ）．

実施例１９：化合物Ｓ１９：（Ｒ）−Ｎ−（４−アミノ−６−メチレン−５−（４−フェノキシフェニル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］ピロリジン−７−イル）ブタ−２−インアミド

実施例１の工程６に対応する化合物の代わりに、実施例１８の工程１で得られた化合物を使用し、実施例１の工程６のアクリル酸の代わりに、ブタ−２−イン酸を使用した以外、実施例１８における化合物Ｓ１８の合成工程を参照して、化合物Ｓ１９を合成した。

¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃） δ ８．２１（ｓ，１Ｈ），７．４５−７．２９（ｍ，４Ｈ），７．１２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，４Ｈ），６．１９−６．０７（ｍ，１Ｈ），５．６３−５．５２（ｍ，１Ｈ），５．４７（ｓ，１Ｈ），５．１４（ｓ，１Ｈ），４．９７（ｓ，２Ｈ），４．６２（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，７．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９２（ｄｄ，Ｊ＝１１．５，４．７Ｈｚ，１Ｈ），１．９１（ｓ，３Ｈ）．

実施例２０：化合物Ｓ２０：（Ｒ）−４−（７−アクリルアミド−４−アミノ−６−メチレン−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］ピロリジン−５−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンゼンカルバルデヒド（スキーン３ｂ）

（Ｒ）−（１−（４−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）−６−ブロモ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）ブタ−３−エン−２−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５５０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）（実施例１の工程４で合成された化合物）の代わりに、（Ｒ）−４−（４−アミノ−６−ブロモ−７−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ブタ−３−エン−１−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）安息香酸メチルエステル（実施例１３工程２で得られた化合物）を使用した以外、実施例１８の工程１を参照して、化合物

が得られた。その後、実施例１３の工程２の化合物の代わりに、当該化合物

を使用した以外、実施例１３の工程３〜工程６を参照して、化合物Ｓ２０を合成した。
¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃） δ ９．１５（ｓ，１Ｈ），８．３８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．２８（ｄ，ｂｒ，１Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｔ，ｂｒ，１Ｈ），７．４４−７．３０（ｍ，４Ｈ），７．０８（ｄｄｄ，Ｊ＝７．３，４．９，０．９Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｓ，１Ｈ），６．４０（ｄ，Ｊ＝１６．９Ｈｚ，１Ｈ），６．２８−６．０８（ｍ，２Ｈ），５．７３−５．６６（ｍ，１Ｈ），５．５３（ｓ，１Ｈ），５．１９（ｓ，１Ｈ），５．０９（ｓ，２Ｈ），４．７５−４．６２（ｍ，１Ｈ），３．９９（ｄｄ，Ｊ＝１１．５，４．７Ｈｚ，１Ｈ）．

実施例２１：化合物Ｓ２１：Ｎ−（（７Ｒ）−４−アミノ−６−メチル−５−（４−フェノキシフェニル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］ピロリジン−７−イル）アクリルアミド（スキーン１ｃ）
工程１：（（７Ｒ）−４−アミノ−６−メチル−５−（４−フェノキシフェニル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］ピロリジン−７−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成

（Ｒ）−（４−アミノ−６−メチレン−５−（４−フェノキシフェニル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］ピロリジン−７−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例１８の工程１で得られた化合物）（４７０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を２０ｍＬのメタノールに加え、Ｐｄ／Ｃ（２１３ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ、１０％）を加え、Ｈ₂を導入しながら撹拌し、６ｈ反応した。反応完了後、Ｐｄ／Ｃを濾過除去した。反応液をカラムクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ₃／ＭｅＯＨ＝２０／１）により単離精製した。収率２１．６％で表題生成物１０２ｍｇが得られた。

工程２：Ｎ−（（７Ｒ）−４−アミノ−６−メチル−５−（４−フェノキシフェニル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］ピロリジン−７−イル）アクリルアミド（化合物Ｓ２１）の合成

実施例１の工程６に対応する化合物の代わりに、本実施例２１の工程１で得られた化合物を使用した以外、実施例１の工程６を参照して、化合物Ｓ２１を合成した。
¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃） δ ８．１７（ｓ，１Ｈ），７．４４−７．３５（ｍ，４Ｈ），７．１６（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄｄ，Ｊ＝７．７，３．７Ｈｚ，４Ｈ），６．７８（ｓ，１Ｈ），６．３８（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ），６．２４（ｄｄ，Ｊ＝１６．９，１０．０Ｈｚ，１Ｈ），５．８５（ｓ，２Ｈ），５．６９（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ），４．４１（ｄｄ，Ｊ＝１１．０，６．７Ｈｚ，１Ｈ），４．２０（ｄｄ，Ｊ＝１２．３，５．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８５（ｄｄ，Ｊ＝１０．７，６．２Ｈｚ，１Ｈ），３．５０−３．３３（ｍ，１Ｈ），１．１５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．

実施例２２：化合物Ｓ２２：４−（（７Ｒ）−７−アクリルアミド−４−アミノ−６−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］ピロリジン−５−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンゼンカルバルデヒド（スキーン４）

（Ｒ）−（１−（４−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）−６−ブロモ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）ブタ−３−エン−２−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５５０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）（実施例１の工程４で合成された化合物）の代わりに、（Ｒ）−４−（４−アミノ−６−ブロモ−７−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ブタ−３−エン−１−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）安息香酸メチルエステル（実施例１３の工程２で得られた化合物）を使用した以外、実施例１８の工程１を参照して、化合物

が得られた。その後、（Ｒ）−（４−アミノ−６−メチレン−５−（４−フェノキシフェニル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］ピロリジン−７−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例１８の工程１で得られた化合物）の代わりに、化合物

を使用した以外、実施例２１の工程１〜２を参照して、化合物Ｓ２２が得られた。
¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃） δ ９．１５（ｓ，１Ｈ），８．３８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．２８（ｄ，ｂｒ，１Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｔ，ｂｒ，１Ｈ），７．４４−７．３０（ｍ，４Ｈ），７．０８（ｄｄｄ，Ｊ＝７．３，４．９，０．９Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｓ，１Ｈ），６．３８（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ），６．２４（ｄｄ，Ｊ＝１６．９，１０．０Ｈｚ，１Ｈ），５．８５（ｓ，２Ｈ），５．６９（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ），４．４１（ｄｄ，Ｊ＝１１．０，６．７Ｈｚ，１Ｈ），４．２０（ｄｄ，Ｊ＝１２．３，５．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８５（ｄｄ，Ｊ＝１０．７，６．２Ｈｚ，１Ｈ），３．５０−３．３３（ｍ，１Ｈ），１．１５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．

実験例１：ブルトン型キナーゼ（ＢＴＫ）の分子レベルでの酵素活性に対する阻害活性の評価
１．実験方法
酵素反応基質であるＰｏｌｙ（Ｇｌｕ，Ｔｙｒ）４:１を、カリウムイオン非含有のＰＢＳ（１０ｍＭリン酸ナトリウム緩衝液、１５０ｍＭＮａＣｌ、ｐＨ７．２〜７．４）で２０μｇ／ｍＬに希釈し、酵素標識プレートを被覆し、３７℃において１２〜１６ｈ反応した後、２００μＬ／ウェルのＴ−ＰＢＳ（０．１％のＴｗｅｅｎ−２０を含有するＰＢＳ）でプレートを三回洗浄し、３７℃のオーブンで酵素標識プレートを１〜２ｈ乾燥した。上記基質被覆の酵素標識プレートにおいて、まず、反応緩衝液（５０ｍＭＨＥＰＥＳｐＨ７．４、５０ｍＭＭｇＣｌ₂、５ｍＭＭｎＣｌ₂、０．２ｍＭＮａ₃ＶＯ₄、１ｍＭＤＴＴ）で希釈されたＡＴＰ溶液を５０μＬ／ウェル（濃度１０μＭ）で加えた。その後、１％ＤＭＳＯを加えて、適切な濃度の被験化合物（１０μＬ／ウェル）に希釈し、同時に、それぞれ陰性対照ウェルと陽性化合物対照ウェルを設けた。最後に、４０μＬ反応緩衝液で希釈されたＢＴＫチロシンキナーゼタンパク質を加えて、反応を開始した。

上記反応系を３７℃のシェーカー（１００ｒｐｍ）上に１ｈ置いた後、Ｔ−ＰＢＳでプレートを３回洗浄し、一次抗体ＰＹ９９を１００μＬ／ウェル（ＣｅｌｌＳｉｇｎａｌｉｎｇＴｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）を加えて、３７℃で０．５ｈシェーカーにより振盪反応した。Ｔ−ＰＢＳでプレートを洗浄した後、二次抗体であるホースラディッシュペルオキシダーゼ標識のヤギ抗マウスＩｇＧを１００μＬ／ウェルで加えて、３７℃で０．５ｈシェーカーにより振盪反応した。Ｔ−ＰＢＳでプレートを洗浄した後、２ｍｇ／ｍＬのＯＰＤ発色溶液を１００μＬ／ウェルで加え、２５℃で１〜１０分間遮光反応した。その後、２ＭＨ₂ＳＯ₄を５０μＬ／ウェルで加えて、反応を停止し、波長可変マイクロプレートリーダーＳＰＥＣＴＲＡＭＡＸ１９０を使用して、波長４９０ｎｍで読み取った。

化合物の阻害率は、下記式により求められた：阻害率（％）＝（ＯＤ対照ウェル−ＯＤ投与ウェル）／ＯＤ対照ウェル×１００％。ＩＣ₅₀値は、阻害曲線を４パラメータ法でフィッティングすることにより算出された。

２．実験結果

実験例２：ヒトＢリンパ腫細胞であるＲａｍｏｓ細胞及びヒトびまん性大Ｂリンパ腫ＴＭＤ８細胞に対する代表的化合物のインビトロ増殖阻害活性試験
１、実験方法：細胞を１００００〜１５０００／ウェルで９６ウェル培養プレートに接種し、各ウェルにそれぞれ異なる濃度の被験化合物を加え（各濃度でトリプリケート）、同時にブランク対照、陰性対照及び陽性化合物対照を設けた。試薬加入処理４８時間後、２０ｍＬＭＴＴ（５ｍｇ／ｍｌ）を加え、３７℃で４ｈ培養し、その後１００ｍＬ３成分溶解液（１０％ＳＤＳ、５％イソブタノール、０．０１ＭＨＣｌ）を加え、３７℃で一晩放置し、波長可変マイクロプレートリーダーＳＰＥＣＴＲＡＭＡＸ１９０を使用して、波長５７０ｎｍでＯＤを測定した。化合物の阻害率は、下記式により求められた：阻害率（％）＝（ＯＤ対照ウェル−ＯＤ投与ウェル）／ＯＤ対照ウェル×１００％。ＩＣ₅₀値は、阻害曲線を４パラメータ法でフィッティングすることにより算出された。実験は、独立して三回繰り返した。

２、実験結果：
（１）ヒトＢリンパ腫細胞であるＲａｍｏｓ細胞の増殖に対する代表的化合物の阻害活性

（２）：ヒトびまん性大Ｂリンパ腫ＴＭＤ８細胞の増殖に対する代表的化合物の阻害活性

本発明は、一連の５−アリールピリミドピロリジン又は５−アリールピリミドインドリジン三環式化合物を提供している。これらの誘導体は、構造的新規なブルトン型キナーゼ阻害剤であり、イブルチニブに対して、分子レベルで一部の化合物がＢＴＫ酵素に対する阻害活性が相当し、ＢＴＫ依存性ＴＭＤ８細胞に対する阻害活性も相当する。しかしながら、重要なのは、これらの化合物における一部の化合物（例えばＳ１）が、ヒトＢリンパ腫細胞であるＲａｍｏｓ細胞に対する活性が低く、ＢＴＫに対する選択性が良好であるため、開発に有望な選択的ＢＴＫ阻害剤の一種である。

Claims

一般式Ｉで示される５−アリール−ピリミドインドリジン又は５−アリール−ピリミドピロリジン化合物、あるいはその薬理学的に許容される塩であって、

式中、
Ｒ₁が、Ｈ、メチル基又はメチリデン基であり；
Ｌが、−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−又は−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨＲ₂−であり、Ｒ₂が、水素、又は置換若しくは無置換のＣ１〜Ｃ３アルキル基であり、Ｒ₂にかかる置換が、ハロゲン又はＣ１〜Ｃ３アルコキシ基による置換であり；
ｍが、０又は１であり；
Ａｒが、置換若しくは無置換のＣ６〜Ｃ２０アリール基、置換若しくは無置換のＯ、Ｎ及びＳからなる群より選ばれる１つ以上の複素原子を含有する５〜２０員ヘテロアリール基であり、Ａｒにかかる置換が、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、トリフルオロメチル基又はトリフルオロメトキシ基による置換であり、

Ａが、カルボニル基、スルホニル基又は

であり、ここで、Ｒ₃、Ｒ₄が、独立して水素、又はＣ１〜Ｃ３アルキル基からなる群より選ばれ、又はＲ₃とＲ₄がそれらに隣接する炭素原子と共にＣ３〜Ｃ５シクロアルキル基を形成し；
ｎが、０、１又は２であり；
Ｔが、

であり；
Ｒ₅、Ｒ₆、Ｒ₇が、独立して水素、シアノ基、ハロゲン、置換若しくは無置換のＣ１〜Ｃ２０アルキル基からなる群より選ばれ；Ｒ₅、Ｒ₆又はＲ₇にかかる置換が、ジメチルアミノ基、Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシ基、又はＯ、Ｎ及びＳからなる群より選ばれる１つ以上の複素原子を含有する３〜１０員複素環による置換であり；
Ｒ₈が、水素及びＣ１〜Ｃ１０アルキル基からなる群より選ばれる。
Ａｒが、置換若しくは無置換のＣ６〜Ｃ１０アリール基、置換若しくは無置換のＯ、Ｎ及びＳからなる群より選ばれる１つ以上の複素原子を含有する５〜１０員ヘテロアリール基であり、Ａｒにかかる置換が、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３アルキル基、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ基、トリフルオロメチル基又はトリフルオロメトキシ基による置換であり、
ｎが、０又は１であり、
Ｔが、

であり；
Ｒ₅、Ｒ₆、Ｒ₇が、独立して水素、シアノ基、ハロゲン、置換若しくは無置換のＣ１〜Ｃ１０アルキル基からなる群より選ばれ；Ｒ₅、Ｒ₆又はＲ₇にかかる置換が、ジメチルアミノ基、Ｃ１〜Ｃ５アルコキシ基、又はＯ、Ｎ及びＳからなる群より選ばれる１〜３つの複素原子を含有する３〜６員複素環による置換であり；
Ｒ₈が、水素及びＣ１〜Ｃ５アルキル基からなる群より選ばれる、
請求項１に記載の５−アリール−ピリミドインドリジン又は５−アリール−ピリミドピロリジン化合物あるいはその薬理学的に許容される塩。
Ａｒが、置換若しくは無置換のフェニル基、置換若しくは無置換の５〜６員ヘテロアリール基であり、Ａｒにかかる置換が、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３アルキル基、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ基、トリフルオロメチル基又はトリフルオロメトキシ基による置換であり、
ｎが、０又は１であり、
Ｔが、

であり；
Ｒ₅、Ｒ₆、Ｒ₇が、独立して水素、シアノ基、ハロゲン、置換若しくは無置換のＣ１〜Ｃ５アルキル基からなる群より選ばれ；Ｒ₅、Ｒ₆又はＲ₇にかかる置換が、ジメチルアミノ基、Ｃ１〜Ｃ５アルコキシ基、又はＯ、Ｎ及びＳからなる群より選ばれる１つ〜３つの複素原子を含有する３〜６員複素環による置換であり；
Ｒ₈が、水素及びＣ１〜Ｃ３アルキル基からなる群より選ばれる、
請求項１に記載の５−アリール−ピリミドインドリジン又は５−アリール−ピリミドピロリジン化合物あるいはその薬理学的に許容される塩。
Ｌが、−Ｏ−又は−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−であり
Ａｒが、フェニル基、４−フルオロフェニル基、４−トリフルオロメチルフェニル基、ピリジン−２−イル基、３−フルオロピリジン−６−イル基、又は４−トリフルオロメチルピリジン−６−イル基であり；
Ａがカルボニル基、スルホニル基又は

であり、ｎが、０又は１であり、かつ、ｎが１である場合、Ｒ₃が水素であり、Ｒ₄がＨ又はメチル基であり、或いは、Ｒ₃とＲ₄がそれらに隣接する炭素原子と共にシクロプロピル基を形成し；
Ｔが、

であり、ここで、Ｒ₅がＨ、シアノ基又はメチル基であり、Ｒ₆がＨであり、Ｒ₇がＨ、ｔｅｒｔ−ブチル基又はジメチルアミノメチル基であり、Ｒ₈がＨ又はメチル基である、
請求項１に記載の５−アリール−ピリミドインドリジン又は５−アリール−ピリミドピロリジン化合物あるいはその薬理学的に許容される塩。
前記化合物が、以下の表で示される化合物からなる群より選ばれる、
請求項１に記載の５−アリール−ピリミドインドリジン又は５−アリール−ピリミドピロリジン化合物あるいはその薬理学的に許容される塩。
以下のスキーン及び対応する工程を含む、請求項１に記載の５−アリール−ピリミドインドリジン又は５−アリール−ピリミジンピロリジン化合物の製造方法。

スキーン１ａ：
４−アミノピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンを出発材料とし、Ｎ−ヨードスクシンイミド（ＮＩＳ）によりその５位をヨウ素化して、化合物２が得られ、
化合物２を、光延反応により、断片３を基質分子に導入して、化合物４が得られ、
化合物４を、置換フェニルボロン酸又はボロン酸エステルに対してカップリング反応させ、化合物６が得られ、
Ｎ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）により化合物６の６位に臭素を導入して、化合物７が得られ、
化合物７を、無水テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）において、９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナン（９−ＢＢＮ）に対して反応させた後、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＰｄＣｌ₂（ｄｐｐｆ））の触媒作用で、自己鈴木・宮浦カップリングにより６員環を形成し、脱保護して、テトラヒドロピリド［５，４−ｂ］インドール母体化合物８が得られ、
化合物８を、カルボン酸又はスルホン酸に対して縮合反応させて、化合物９が得られ、
又は
スキーン１ｂ：
化合物７を、ＰｄＣｌ₂（ｄｐｐｆ）の触媒作用で分子内のＨｅｃｋ反応により５員環化合物を形成し、脱保護して化合物１０が得られ、化合物１０を、置換カルボン酸に対して縮合反応させて、化合物１１が得られ、
又は
スキーン１ｃ：
化合物１０を、接触水素化して、化合物１２が得られ、
化合物１２を、酸に対して縮合させて、化合物１３が得られるスキーン、
或いは、

化合物８を、Ｎ−Ｂｏｃにより保護されたアミノ酸１４に対して縮合させ、脱保護して、化合物１５が得られ、
化合物１５を、置換カルボン酸に対して縮合反応させて、化合物１６が得られるスキーン、
或いは、

スキーン３ａ：
化合物４を、置換フェニルボロン酸又はボロン酸エステル１７に対してカップリング反応させて、化合物１８が得られ、
ＮＢＳにより化合物１８の６位に臭素を導入して、臭素化化合物１９が得られ、
化合物１９を、無水ＴＨＦにおいて９−ＢＢＮに対して反応させた後、ＰｄＣｌ₂（ｄｐｐｆ）の触媒作用で自己鈴木・宮浦カップリングにより６員環を形成し、水酸化リチウムの作用で加水分解して、化合物２０が得られ、
化合物２０を、置換アルキルアミンに対して縮合させて、化合物２１が得られ、
化合物２１を、脱保護及びカルボン酸との縮合により、化合物２２が得られ、
又は
スキーン３ｂ：
化合物２０を、アリールアミンに対して縮合させて、化合物２３が得られ、
化合物２３を、脱保護及びカルボン酸との縮合により、化合物２４が得られるスキーン、
或いは、

臭素化化合物１９を、ＰｄＣｌ₂（ｄｐｐｆ）の触媒作用で分子内のＨｅｃｋ反応により５員環を形成し、ＬｉＯＨでの処理により、カルボン酸化合物２５が得られ、
カルボン酸化合物２５を、アリールアミンに対して縮合させて、アミド系化合物２６が得られ、
アミド系化合物２６を、さらに接触水素化して、化合物２７が得られ、
化合物２７を、ＣＦ₃ＣＯＯＨによりＢｏｃ保護を除去して、カルボン酸系化合物に対して縮合反応させて、化合物２８が得られ、
上記のスキーンにおいて、
Ｒ₂が、水素、又は置換若しくは無置換のＣ１〜Ｃ３アルキル基であり、Ｒ₂にかかる置換が、ハロゲン又はＣ１〜Ｃ３アルコキシ基による置換であり；
Ａｒが、置換若しくは無置換のＣ６〜Ｃ２０アリール基、置換若しくは無置換のＯ、Ｎ及びＳからなる群より選ばれる１つ以上の複素原子を含有する５〜２０員ヘテロアリール基であり、Ａｒにかかる置換が、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、トリフルオロメチル基又はトリフルオロメトキシ基による置換であり；
Ｒ₃、Ｒ₄が、独立して水素、又はＣ１〜Ｃ３アルキル基からなる群より選ばれてもよく、Ｒ₃とＲ₄がそれらに隣接する炭素原子と共にＣ３〜Ｃ５シクロアルキル基を形成してもよく；
ｎが、０、１又は２であり；
Ｔが、

であり；
Ｒ₅、Ｒ₆、Ｒ₇が、独立して水素、シアノ基、ハロゲン、置換若しくは無置換のＣ１〜Ｃ２０アルキル基からなる群より選ばれ；Ｒ₅、Ｒ₆又はＲ₇にかかる置換が、ジメチルアミノ基、Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシ基、又はＯ、Ｎ及びＳからなる群より選ばれる１つ以上の複素原子を含有する３〜１０員複素環による置換であり；
Ｒ ₈が、水素及びＣ１〜Ｃ１０アルキル基からなる群より選ばれる。
Ｒ ₅ 、Ｒ ₆ 、Ｒ ₇ が、独立して水素、シアノ基、ハロゲン、置換若しくは無置換のＣ１〜Ｃ１０アルキル基からなる群より選ばれ；Ｒ ₅ 、Ｒ ₆ 又はＲ ₇ にかかる置換が、ジメチルアミノ基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、又はＯ、Ｎ及びＳからなる群より選ばれる１つ以上の複素原子を含有する３〜１０員複素環による置換であり；
Ｒ ₈ が、水素及びＣ１〜Ｃ５アルキル基からなる群より選ばれる、請求項６に記載の製造方法。
Ｒ ₅ 、Ｒ ₆ 、Ｒ ₇ が、独立して水素、シアノ基、ハロゲン、置換若しくは無置換のＣ１〜Ｃ５アルキル基からなる群より選ばれ；Ｒ ₅ 、Ｒ ₆ 又はＲ ₇ にかかる置換が、ジメチルアミノ基、Ｃ１〜Ｃ５アルコキシ基、又はＯ、Ｎ及びＳからなる群より選ばれる１つ〜３つの複素原子を含有する３〜６員複素環による置換であり；
Ｒ ₈ が、水素及びＣ１〜Ｃ３アルキル基からなる群より選ばれる、請求項６に記載の製造方法。
請求項１〜５のいずれかに記載の５−アリール−ピリミドインドリジン又は５−アリール−ピリミドピロリジン化合物あるいはその薬理学的に許容される塩と、１つ以上の薬理学的に許容される担体とを含む、医薬組成物。
ＢＴＫキナーゼシグナル伝達経路に関連する疾患を治療するための医薬の製造への使用、ＢＴＫキナーゼを阻害する医薬の製造への使用、あるいは癌細胞及び癌の転移性腫瘍の治療、予防又は調節するための医薬の製造への使用である、請求項１〜５のいずれかに記載の５−アリール−ピリミドインドリジン又は５−アリール−ピリミドピロリジン化合物あるいはその薬理学的に許容される塩の使用。
前記ＢＴＫキナーゼシグナル伝達経路に関連する疾患が、癌、過形成、再狭窄、免疫障害、又は炎症からなる群より選ばれる、請求項１０に記載の使用。
前記癌は、組織球性リンパ腫、卵巣癌、頭頸部扁平上皮癌、胃癌、乳癌、小児肝細胞癌、結腸直腸癌、子宮頸癌、肺癌、肉腫、上咽頭癌、膵臓癌、膠芽腫、前立腺癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、多発性骨髄腫、甲状腺癌、精巣癌、子宮頸癌、子宮内膜癌、食道癌、白血病、腎細胞癌、膀胱癌、肝臓癌及び星状細胞腫からなる群より選ばれる、請求項１１に記載の使用。
前記癌は、頭頸部扁平上皮癌、組織球性リンパ腫、肺腺癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、膵臓癌、乳頭状腎細胞、肝臓癌、胃癌、結腸癌、多発性骨髄腫及び神経膠芽腫からなる群より選ばれる、請求項１１に記載の使用。
前記癌は、リンパ腫である、請求項１１に記載の使用。