CN105073752B - 制备三环化合物的方法以及可通过所述制备方法制备的三环化合物 - Google Patents

制备三环化合物的方法以及可通过所述制备方法制备的三环化合物 Download PDF

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Abstract

本发明的目的是提供以高收率和高重现性来制备含吡咯并嘧啶环的三环化合物并同时减少副产物生成的方法，以及提供能够通过这种制造方法获得的新颖的三环化合物。本发明提供了制备由式(1)表示的化合物或其盐的方法，所述方法包括：使有机硼烷试剂与由式(2)表示的化合物或其盐反应的步骤(I)，以及在碱金属氢氧化物的存在下使用零价钯催化剂于步骤(I)的所述反应产物中诱导分子内环化的步骤(II)。

Description

制备三环化合物的方法以及可通过所述制备方法制备的三环 化合物
技术领域
相关申请的交叉引用
本申请要求于2013年2月22日提交的JP2013-033886A；于2013年2月22日提交的第102106272号台湾专利申请；于2013年2月22日提交的国际专利申请PCT/JP2013/054615；以及于2013年8月16日提交的JP2013-169200A的优先权，其公开内容通过引用整体并入本文。
本发明涉及制备含吡咯并嘧啶环的三环化合物的方法，以及涉及可通过这种制备方法获得的三环化合物。
背景技术
吡咯并嘧啶环被认为是许多激酶抑制剂所共同具有的部分结构(非专利文献(NPL)3和非专利文献(NPL)4)。
已知专利文献(PTL)1中公开的方法是制备含吡咯并嘧啶环的三环化合物的方法。
在PTL1公开的方法中，使有机硼烷试剂在系统中作用于吡咯并嘧啶衍生物以制备烷基硼烷中间体，然后使用二价钯催化剂进行分子内环化反应，从而制备含吡咯并嘧啶环的三环化合物。然而，如下文比较例1所示，这种方法具有低收率。
使用零价钯催化剂的分子内环化反应也是已知的(非专利文献(NPL)1和非专利文献(NPL)2)。
NPL1报道了使用零价钯催化剂和碳酸铯作为碱的方法。然而，如下文比较例2所示，这种方法也具有低收率。
NPL2报道了使用零价钯催化剂和碳酸铊作为碱的方法。然而，碳酸铊是急性毒性物质，并不优选用于制备方法中。
引用目录
专利文献
PTL1：WO 2006/102079
非专利文献
NPL1：Synthesis 2010，No.127，2092-2100
NPL2：Tetrahedron 1997，38，7661-7664
NPL3：J.Med.Chem.2009，52，6515-6518
NPL4：J.Med.Chem.2010，53，4615-4622
发明概述
技术问题
本发明的目的是提供以高收率来可重现地制备含吡咯并嘧啶环的三环化合物并减少副产物形成的方法，以及提供新颖的三环化合物。
问题的解决方案
本发明人进行了大量的研究以实现上述目的，并发现零价钯催化剂和碱金属氢氧化物的组合使用能够以高收率和高重现性来制备含吡咯并嘧啶环的三环化合物，并减少副产物的形成。由此完成本发明。
更具体地，本发明提供了制备三环化合物的下列方法，以及可用作医疗药物等的制备中间体的三环化合物。
项1.制备由式(1)表示的化合物或其盐的方法，
其中
R1为氢或官能团；
R2或R2’中的一个为
由选自低级烷基甲硅烷基、低级烷基二苯基甲硅烷基、低级烷基低级烷氧基苯基甲硅烷基和低级烷氧基二苯基甲硅烷基的保护基团保护的羟基，
由可被取代的烷氧基羰基保护的氨基或C1-6烷基氨基，或者
由选自芳烷基、苄氧基甲基、苄硫基甲基、低级烷氧基羰基、2,2,2-三氯乙氧基羰基、9-芴基甲氧基羰基、叔丁基硫烷基和3-硝基-2-吡啶亚磺酰基的保护基团保护的巯基；
R2或R2’中的另一个为氢；以及
R3为可被取代的氨基；
m为0至2的整数；以及
n为0或大于0的整数并使得0≤m+n≤3，
所述方法包括以下步骤：
(I)使有机硼烷试剂作用于由式(2)表示的化合物或其盐，
其中X为卤素，且R1、R2、R2’、R3、m和n如上所定义；以及
(II)在碱金属氢氧化物的存在下使用零价钯催化剂进行在上述步骤(I)中获得的反应产物的分子内环化反应。
项2.如项1所述的制备方法，其中所述零价钯催化剂为四(三苯基膦)钯(0)或三(二亚苄基丙酮)二钯(0)。
项3.如项1或2所述的制备方法，其中所述碱金属氢氧化物为氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化铯。
项4.如项1至3中任一项所述的制备方法，其中所述有机硼烷试剂为9-BBN(9-硼双环[3.3.1]壬烷)或9-BBN(9-硼双环[3.3.1]壬烷)二聚体。
项5.如项1至4中任一项所述的制备方法，其中
X为溴或碘；
R1为氢、可被取代的C1-6烷基、可被取代的C3-10环烷基、可被取代的C6-14芳香烃、可被取代的4至10元饱和杂环或可被取代的4至10元不饱和杂环；
R2或R2’中的一个为由选自低级烷基甲硅烷基、低级烷基二苯基甲硅烷基、低级烷基低级烷氧基苯基甲硅烷基和低级烷氧基二苯基甲硅烷基的保护基团保护的羟基，或由可被取代的烷氧基羰基保护的氨基或C1-6烷基氨基；
R2或R2’中的另一个为氢；以及
R3为氨基。
项6.如项1至5中任一项所述的制备方法，其中
m和n使得(m,n)＝(0,1)、(1,1)、(0,2)、(2,1)或(1,2)；
X为溴或碘；
R1为氢、C3-7环烷基、C6-14芳香烃或4至10元不饱和杂环；
R2或R2’中的一个为由选自低级烷基甲硅烷基、低级烷基二苯基甲硅烷基、低级烷基低级烷氧基苯基甲硅烷基和低级烷氧基二苯基甲硅烷基的保护基团保护的羟基，或由可被取代的烷氧基羰基保护的氨基或C1-6烷基氨基；
R2或R2’中的另一个为氢；以及
R3为氨基。
项7.如项1至6中任一项所述的制备方法，其中
m和n使得(m,n)＝(0,1)、(1,1)或(0,2)；
X为溴或碘；
R1为氢、环丙基、苯基或喹啉基；
R2或R2’中的一个为由叔丁基二甲基甲硅烷基保护的羟基，或由叔丁氧基羰基保护的氨基或C1-4烷基氨基，且R2或R2’中的另一个为氢；以及
R3为氨基。
项8.由式(1’)表示的化合物或其盐，
其中m为0至2的整数；
n为0或大于0的整数并使得0≤m+n≤3；
R3为可被取代的氨基；
R6或R6’中的一个为由可被取代的烷氧基羰基保护的氨基或C1-6烷基氨基；以及
R6或R6’中的另一个为氢。
项9.如项8所述的化合物或其盐，其中
m和n使得(m,n)＝(0,1)、(1,1)、(0,2)、(2,1)或(1,2)；
R3为氨基；
R6或R6’中的一个为由可被取代的烷氧基羰基保护的氨基或C1-6烷基氨基；以及
R6或R6’中的另一个为氢。
项10.如项8或9所述的化合物或其盐，其中
m和n使得(m,n)＝(0,1)、(1,1)或(0,2)；
R3为氨基；
R6或R6’中的一个为由叔丁氧基羰基保护的氨基或C1-4烷基氨基；
以及R6或R6’中的另一个为氢。
发明的有益效果
本发明的制备方法以高收率来可重现地制备含吡咯并嘧啶环的三环化合物并减少副产物的形成，因此适用于工业生产。
通过本发明的制备方法制备的三环化合物作为医药物等的制备中间体是非常有用的。
实施方案描述
下文描述了本发明的实施方案。然而，本发明不限于这些实施方案。
本发明提供了制备由上式(1)表示的化合物或其盐的方法，该方法包括以下步骤：
(I)使有机硼烷试剂作用于由式(2)表示的化合物或其盐；以及
(II)在碱金属氢氧化物的存在下使用零价钯催化剂进行由上文步骤(I)中获得的反应产物的分子内环化反应。
式中的字母m表示0至2的整数，且优选为0或1。
式中的字母n表示满足0≤m+n≤3的整数，且优选为1或2。
m和n的组合优选使得(m,n)＝(0,1)、(1,1)、(0,2)、(2,1)或(1,2)，且更优选(m,n)＝(0,1)、(1,1)或(0,2)。
在本说明书中，只要本发明的制备方法会进行，则由R1表示的官能团可以是任何基团。具体的实例包括卤素、羟基、氰基、硝基、可被取代的烷基、可被取代的卤代烷基、可被取代的环烷基、可被取代的环烷基-烷基、可被取代的芳烷基、可被取代的烯基、可被取代的炔基、可被取代的烷氧基、可被取代的卤代烷氧基、可被取代的环烷氧基、可被取代的环烷基-烷氧基、可被取代的芳烷氧基、可被取代的烷硫基、可被取代的环烷基-烷硫基、可被取代的氨基、可被取代的烷基氨基、可被取代的环烷基-烷基氨基、可被取代的酰基、可被取代的酰氧基、氧代、可被取代的羧基、可被取代的烷氧基羰基、可被取代的芳烷氧基羰基、可被取代的氨基甲酰基、饱和或不饱和杂环、芳香烃、饱和的杂环氧基以及其他基团。在本发明中，氢不包括在该官能团中。
除了上文列出的基团，由R1表示的官能团还包括被保护基团保护的上文列出的基团。
在本说明书中，当基团被“保护”时，这意味着将保护基团引入该基团中，使得该基团不对本发明的制备方法产生不利影响。在能够保护上述基团的情况下，对保护基团没有限制。可用的保护基团的实例包括下文列举作为受保护的羟基、受保护的氨基、受保护的C1-6烷基氨基和受保护的巯基所用的保护基团的那些保护基团。
本文所用的卤素的实例包括氟、氯、溴、碘等，除非另外定义。
本文所用的烷基可以是直链或支链，并且可以是例如C1-6烷基。C1-6烷基是指C1-6直链或支链烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基和己基，除非另外定义。
本文所用的卤代烷基是指其中上述烷基中的一个至所有氢原子被上述卤素替代的基团。实例包括其中上述C1-6烷基的一个至所有氢原子被上述卤素替代的基团(C1-6卤代烷基)。C1-6卤代烷基的实例包括单氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、1-氟乙基、2-氟乙基、1,1-二氟乙基、1,2-二氟乙基、2,2-二氟乙基、3-氯丙基、4-氯丁基、5-氟戊基、6-氟己基等。优选使用C1-4卤代烷基，例如单氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、三氯甲基、氟乙基、1,1,1-三氟乙基、单氟正丙基、全氟正丙基、全氟异丙基、3-氯丙基和4-氟丁基。
本文所用的环烷基是指单环或多环烷基，例如C3-10环烷基。C3-10环烷基是指C3-10单环或多环烷基，如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和十氢化萘基(decalyl)，除非另外定义。此外，C3-7环烷基是指C3-7单环或多环烷基，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基，除非另外定义。
本文所用的环烷基-烷基的实例包括被C3-7环烷基取代的C1-4烷基，例如环丙基甲基、环丁基甲基、环戊基甲基、环己基甲基和环庚基甲基。
本文所用的芳烷基的实例包括C7-13芳烷基，例如苄基、苯乙基、萘基甲基和芴基甲基。
本文所用的烯基可以是直链、支链或环状的，且是指具有至少一个双键的不饱和烃基。实例包括C2-6烯基，例如乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、2-甲基-2-丙烯基、异丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基或3-丁烯基、2-戊烯基、3-戊烯基或4-戊烯基、2-甲基-2-丁烯基、3-甲基-2-丁烯基、5-己烯基、1-环戊烯基、1-环己烯基和3-甲基-3-丁烯基；等。
本文所用的炔基可以是直链、支链或环状的，且是指具有至少一个叁键的不饱和烃基。实例包括C2-6炔基，例如乙炔基、1-丙炔基或2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基或3-丁炔基和1-甲基-2-丙炔基；等。
本文所用的烷氧基可以是直链或支链烷氧基。实例包括C1-6烷氧基。C1-6烷氧基是指C1-6直链或支链烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、异戊氧基和己氧基，除非另外定义。
本文所用的卤代烷氧基是指包含1至13个卤素原子的C1-6直链或支链烷氧基(“卤代C1-6烷氧基”)，且优选卤代C1-4烷氧基。实例包括氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、三氯甲氧基、氟乙氧基、2,2,2-三氟乙氧基、单氟正丙氧基、全氟正丙氧基、全氟异丙氧基、5-氟戊氧基、6-氟己氧基等。
本文所用的环烷氧基的实例包括C3-7环烷氧基，例如环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基和环庚氧基；等。
本文所用的环烷基-烷氧基的实例包括被C3-7环烷基取代的C1-4烷氧基，例如环丙基甲氧基、环丁基甲氧基、环戊基甲氧基、环己基甲氧基和环庚基甲氧基；等。
本文所用的芳烷氧基的实例包括C7-13芳烷氧基，例如苄氧基、苯乙氧基、萘基甲氧基和芴基甲氧基；等。
本文所用的烷硫基可以是直链或支链。其实例包括C1-6烷硫基，例如甲硫基、乙硫基、正丙硫基、异丙硫基、正丁硫基、异丁硫基、叔丁硫基、正戊硫基、异戊硫基、己硫基；等。
本文所用的环烷基-烷硫基的实例包括被C3-7环烷基取代的C1-4烷硫基，例如环丙基甲硫基、环丁基甲硫基、环戊基甲硫基、环己基甲硫基和环庚基甲硫基；等。
本文所用的烷基氨基的实例包括其中氨基的一个或两个氢原子被上述烷基替代的基团(“单烷基氨基”或“二烷基氨基”)。实例包括C1-6烷基氨基。C1-6烷基氨基是指其中一个或两个氢原子被上述C1-6烷基替代的氨基。
本文所用的单烷基氨基的实例包括被直链或支链C1-6烷基单取代的氨基，例如甲基氨基、乙基氨基、正丙基氨基、异丙基氨基、正丁基氨基、异丁基氨基、叔丁基氨基、正戊基氨基、异戊基氨基和己基氨基；等。
本文所用的二烷基氨基的实例包括被直链或支链C1-6烷基双取代的氨基，例如二甲基氨基、二乙基氨基、二正丙基氨基、二异丙基氨基、二正丁基氨基、异丁基氨基、二叔丁基氨基、二正戊基氨基、二异戊基氨基、二己基氨基和乙基甲基氨基；等。
本文所用的环烷基-烷基氨基的实例包括被C3-7环烷基取代的C1-4烷基氨基，例如环丙基甲基氨基、环丁基甲基氨基、环戊基甲基氨基、环己基甲基氨基和环庚基甲基氨基；等。
本文所用的酰基是通过从含羧基的化合物的羧基中去除羟基而获得的残基，并表示为烷基羰基或芳基羰基。
烷基羰基的实例包括直链或支链(C1-6烷基)羰基，例如甲基羰基、乙基羰基、正丙基羰基、异丙基羰基、正丁基羰基、异丁基羰基、叔丁基羰基、正戊基羰基、异戊基羰基和己基羰基；等。
芳基羰基的实例包括(C6-13芳基)羰基，例如苯基羰基、萘基羰基、芴基羰基、蒽基羰基、联苯羰基、四氢化萘基羰基、苯并二氢吡喃基羰基、2,3-二氢-1,4-二氧杂萘基羰基、茚满基羰基和菲基羰基；等。
本文所用的酰氧基是指烷基羰氧基或芳基羰氧基。
烷基羰氧基的实例包括直链或支链(C1-6烷基)羰氧基，例如甲基羰氧基、乙基羰氧基、正丙基羰氧基、异丙基羰氧基、正丁基羰氧基、异丁基羰氧基、叔丁基羰氧基、正戊基羰氧基、异戊基羰氧基和己基羰氧基；等。
芳基羰氧基的实例包括(C6-13芳基)羰氧基，例如苯基羰氧基、萘基羰氧基、芴基羰氧基、蒽基羰氧基、联苯羰氧基、四氢化萘基羰氧基、苯并二氢吡喃基羰氧基、2,3-二氢-1,4-二氧杂萘基羰氧基、茚满基羰氧基和菲基羰氧基；等。
本文所用的烷氧基羰基是指与上述烷氧基连接的羰基，且可以是直链或支链。其实例包括C2-7烷氧基羰基。C2-7烷氧基羰基的实例包括甲氧基羰基、乙氧基羰基、正丙氧基羰基、异丙氧基羰基、正丁氧基羰基、异丁氧基羰基、己氧基羰基等。
芳烷氧基羰基的实例包括(C7-13芳烷基)氧基羰基，例如苄氧基羰基、苯乙氧基羰基、萘基甲氧基羰基和芴基甲氧基羰基；等。
本文所用的饱和杂环是指具有选自氧、氮和硫的1至4个原子的4至10元单环或多环、部分饱和或饱和杂环(“4至10元饱和杂环”)，除非另外定义。饱和杂环的具体的实例包括吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、六亚甲基亚氨基、吗啉基、硫代吗啉基、高哌嗪基、四氢呋喃基、四氢吡喃基等。部分饱和杂环实例包括亚甲基二氧基苯基、亚乙基二氧基苯基、二氢苯并呋喃基、氧杂环丁基等。这些优选为单环或双环。
本文所用的不饱和杂环是指具有选自氧、氮和硫的1至4个原子的4至10元单环或多环不饱和杂环(“4至10元不饱和杂环”)，除非另外定义。具体的实例包括咪唑基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吲哚基、异吲哚基、吲唑基、三唑并吡啶基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、嘌呤基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基等。这些优选为单环或双环。
本文所用的芳香烃的实例包括苯基、甲苯基、二甲苯基、萘基、蒽基、菲基、芴基、四氢化萘基等。优选使用C6-14单环或多环芳香烃(“C6-14芳香烃”)。C6-14芳香烃的实例包括苯基、甲苯基、二甲苯基、萘基、蒽基、菲基、芴基、四氢化萘基等。这些优选为单环或双环。
本文所用的饱和杂环氧基是指与上述饱和杂环连接的氧基。实例包括吗啉基氧基、1-吡咯烷基氧基、哌啶基氧基、哌嗪基氧基、4-甲基-1-哌嗪基氧基、四氢呋喃基氧基、四氢吡喃基氧基、四氢噻吩基氧基、噻唑烷基氧基、噁唑烷基氧基等。
由R1表示的“官能团”优选为可被取代的C1-6烷基、可被取代的C3-10环烷基、可被取代的C6-14芳香烃、可被取代的4至10元饱和杂环、或可被取代的4至10元不饱和杂环。由R1表示的“官能团”还可以是除了可被取代的C1-6烷基、可被取代的C3-10环烷基、可被取代的C6-14芳香烃、可被取代的4至10元饱和杂环和可被取代的4至10元不饱和杂环之外的官能团。“可被取代的C1-6烷基、可被取代的C3-10环烷基、可被取代的C6-14芳香烃、可被取代的4至10元饱和杂环和可被取代的4至10元不饱和杂环”的实例包括卤素、羟基、氰基、硝基、可被取代的具有7个或更多碳原子的烷基(例如，C7-15烷基)、可被取代的卤代烷基、可被取代的具有11个或更多碳原子的环烷基(例如，可被取代的C11-15环烷基)、可被取代的环烷基-烷基、可被取代的芳烷基、可被取代的烯基、可被取代的炔基、可被取代的烷氧基、可被取代的卤代烷氧基、可被取代的环烷氧基、可被取代的环烷基-烷氧基、可被取代的芳烷氧基、可被取代的烷硫基、可被取代的环烷基-烷硫基、可被取代的氨基、可被取代的烷基氨基、可被取代的环烷基-烷基氨基、可被取代的酰基、可被取代的酰氧基、氧代、可被取代的羧基、可被取代的烷氧基羰基、可被取代的的芳烷氧基羰基、可被取代的氨基甲酰基、可被取代的11元或更多元饱和杂环(例如，可被取代的11元至15元饱和杂环)、可被取代的11元或更多元不饱和杂环(例如，可被取代的11元至15元不饱和杂环)、可被取代的具有15个或更多碳原子的单环或多环芳香烃(例如，可被取代的C15-30单环或多环芳香烃)、可被取代的饱和杂环氧基等。
在本说明书中，当R1表示官能团时，只要不对本发明的制备方法产生不利影响，则上述取代基不受限制。
在本说明书中，只要不对本发明的制备方法产生不利影响，则由R1表示的C1-6烷基的取代基不受限制。实例包括卤素、C1-6烷氧基、酰基、C2-7烷氧基羰基、C1-6烷基氨基、C3-10环烷基、C6-14芳香烃、4至10元饱和杂环、4至10元不饱和杂环等。
在本说明书中，只要不对本发明的制备方法产生不利影响，则由R1表示的C3-10环烷基、C6-14芳香烃、4至10元饱和杂环、4至10元不饱和杂环的取代基不受限制。实例包括卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、酰基、C2-7烷氧基羰基、C1-6烷基氨基、C3-10环烷基、C6-14芳香烃、4至10元饱和杂环、4至10元不饱和杂环等。
在本说明书中，只要不对本发明的制备方法产生不利影响，则由R3表示的氨基的取代基不受限制。实例包括C1-6烷基、C1-6卤代烷基、酰基、C2-7烷氧基羰基、C1-6烷基氨基、C3-10环烷基、4至10元饱和杂环等。只要不对本发明的制备方法产生不利影响，则由R3表示的氨基的取代基可以包括在预定的反应过程之后要去除的保护基团，以及不是保护基团的取代基。
当包含取代基时，取代基的数量通常为1个至3个。
在式中由X表示的卤素可以是上文列出的那些，并且优选为溴或碘。
R1更优选为氢、C3-7环烷基、C6-14芳香烃或4至10元不饱和杂环。
在式中由R1表示的“C3-7环烷基”可以是例如上文列出的那些，并且优选为环丙基。
在式中由R1表示的“C6-14芳香烃”可以是例如上文列出的那些，并且优选为苯基。
在式中由R1表示的“4至10元不饱和杂环”可以是例如上文列出的那些。优选使用具有选自氧、氮和硫的1至4个原子的4至10元单环或双环不饱和杂环。更优选使用在环中包含至少一个氮原子并且进一步在环中包含选自氧、氮或硫的相同或不同类型的0至3个杂原子的单环或双环不饱和杂环。还更优选使用喹啉基。
“被保护基团保护的羟基”的保护基团为低级烷基甲硅烷基、低级烷基二苯基甲硅烷基、低级烷基低级烷氧基苯基甲硅烷基或低级烷氧基二苯基甲硅烷基。
在本说明书中，“低级烷基”是指C1-6直链或支链烷基，除非另外定义。具体的实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基等。
在本说明书中，“低级烷氧基”是指其烷基部分为上文列出的低级烷基的烷氧基，除非另外定义。
低级烷基甲硅烷基的实例包括三乙基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷基、二甲基异丙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、二叔丁基甲基甲硅烷基等。低级烷基二苯基甲硅烷基的实例包括叔丁基二苯基甲硅烷基等。低级烷基低级烷氧基苯基甲硅烷基的实例包括叔丁基甲氧基苯基甲硅烷基等。低级烷氧基二苯基甲硅烷基的实例包括叔丁氧基二苯基甲硅烷基等。在这些保护基团中，尤其优选叔丁基二甲基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基等，并且最优选叔丁基二甲基甲硅烷基等。
作为由R2或R2’表示的氨基或C1-6烷基氨基的保护基团，本文所用的可被取代的烷氧基羰基不受特别限制。实例包括其烷基部分具有1至6个碳原子(例如，1至4个碳原子)的并可被取代的烷氧基羰基等。烷氧基羰基的取代基的实例包括卤素、金刚烷基、三甲基甲硅烷基、苯基、甲氧基苯基、硝基苯基、蒽基、芴基等。当被取代时，烷氧基羰基例如被1至3个取代基取代。可被取代的烷氧基羰基的具体的实例包括：低级烷氧基羰基，例如甲氧基羰基、乙氧基羰基、叔丁氧基羰基；1-金刚烷基氧基羰基；2-金刚烷基氧基羰基；2,2,2-三氯乙氧基羰基；2-三甲基甲硅烷基乙氧基羰基；芳烷氧基羰基，例如苄氧基羰基、3,5-二叔丁基苄氧基羰基、对甲氧基苄氧基羰基、对硝基苄氧基羰基、苯乙氧基羰基和9-蒽基甲氧基羰基；9-芴基甲氧基羰基；等。特别地，优选叔丁氧基羰基、苄氧基羰基、9-芴基甲氧基羰基等，最优选叔丁氧基羰基。
由式中的R2或R2’表示的“C1-6烷基氨基”表示单(C1-6烷基)氨基。具体的实例包括甲基氨基、乙基氨基、正丙基氨基、异丙基氨基、正丁基氨基、异丁基氨基等，优选单(C1-4烷基)氨基，并且最优选甲基氨基。
在本说明书中，受保护的C1-6烷基氨基是指其中氨基的一个氢原子被C1-6烷基替代并且其他氢原子被可被取代的烷氧基羰基替代的氨基。
在本说明书中，受保护的C1-6烷基氨基优选为受保护的C1-4烷基氨基，并且更优选为受保护的甲基氨基。
在本说明书中，被保护基团保护的巯基的保护基团是芳烷基、苄氧基甲基、苄硫基甲基、低级烷氧基羰基、2,2,2-三氯乙氧基羰基、9-芴基甲氧基羰基、叔丁基硫烷基或3-硝基-2-吡啶亚磺酰基。芳烷基的实例包括但不特别限于，苄基、对甲氧基苄基、邻硝基苄基、对硝基苄基、二苯基甲基、三苯基甲基等。低级烷氧基羰基的实例包括但不不限于，叔丁氧基羰基等。在这些保护基团中，尤其优选对甲氧基苄基、叔丁氧基羰基、9-芴基甲氧基羰基等，并且最优选叔丁氧基羰基。
在由式(1)和(2)表示的化合物中，R1、R2和R2’可以是下列：
R1为氢、可被取代的C1-6烷基、可被取代的C3-10环烷基、可被取代的C6-14芳香烃、可被取代的4至10元饱和杂环、或可被取代的4至10元不饱和杂环；以及
R2或R2’中的一个为由选自低级烷基甲硅烷基、低级烷基二苯基甲硅烷基、低级烷基低级烷氧基苯基甲硅烷基和低级烷氧基二苯基甲硅烷基的保护基团保护的羟基，由可被取代的烷氧基羰基保护的氨基，或者由选自芳烷基、苄氧基甲基、苄硫基甲基、低级烷氧基羰基、2,2,2-三氯乙氧基羰基、9-芴基甲氧基羰基、叔丁基硫烷基和3-硝基-2-吡啶亚磺酰基的保护基团保护的巯基。
R1、R2和R2’还可为下列：
R1是除了上述“可被取代的C1-6烷基、可被取代的C3-10环烷基、可被取代的C6-14芳香烃、可被取代的4至10元饱和杂环和可被取代的4至10元不饱和杂环”之外的官能团；以及
R2或R2’中的一个为由选自低级烷基甲硅烷基、低级烷基二苯基甲硅烷基、低级烷基低级烷氧基苯基甲硅烷基和低级烷氧基二苯基甲硅烷基的保护基团保护的羟基，通过可被取代的烷氧基羰基保护的氨基或C1-6烷基氨基，或者
由选自芳烷基、苄氧基甲基、苄硫基甲基、低级烷氧基羰基、2,2,2-三氯乙氧基羰基、9-芴基甲氧基羰基、叔丁基硫烷基和3-硝基-2-吡啶亚磺酰基的保护基团保护的巯基。
R1、R2和R2’可进一步为下列：
R1为氢、可被取代的C1-6烷基、可被取代的C3-10环烷基、可被取代的C6-14芳香烃、可被取代的4至10元饱和杂环、或可被取代的4至10元不饱和杂环；以及
R2或R2’中的一个为由可被取代的烷氧基羰基保护的C1-6烷基氨基。
在本说明书中，R3优选为氨基。
下文示出由式(1)和(2)表示的化合物中的m、n、X、R1、R2、R2’和R3的优选的组合：
m：0至2的整数；
n：0或大于0的整数并使得0≤m+n≤3；
X：溴或碘；
R1：氢、可被取代的C1-6烷基、可被取代的C3-10环烷基、可被取代的C6-14芳香烃、可被取代的4至10元饱和杂环、或可被取代的4至10元不饱和杂环；
R2，R2’：R2或R2’中的一个为由上述保护基团保护的羟基，或由可被取代的烷氧基羰基保护的氨基或C1-6烷基氨基，并且R2或R2’中的另一个为氢；以及
R3：氨基。
下文示出由式(1)和(2)表示的化合物中的m、n、X、R1、R2、R2’和R3的更优选的组合：
m和n：(m,n)＝(0,1)、(1,1)、(0,2)、(2,1)或(1,2)；
X：溴或碘；
R1：氢、C3-7环烷基、C6-14芳香烃、或4至10元不饱和杂环；
R2，R2’：R2或R2’中的一个为由上述保护基团保护的羟基，或由可被取代的烷氧基羰基保护的氨基或C1-6烷基氨基，并且R2或R2’中的另一个为氢；以及
R3：氨基。
下文示出由式(1)和(2)表示的化合物中的m、n、X、R1、R2、R2’和R3的还更优选的组合：
m和n：(m,n)＝(0,1)、(1,1)、(0,2)、(2,1)或(1,2)；
X：溴或碘；
R1：氢、C3-7环烷基、C6-14芳香烃、或在环中包含至少一个氮原子且进一步在环中包含选自氧、氮或硫的相同或不同类型的0至3个杂原子的单环或双环不饱和杂环；
R2，R2’：R2或R2’中的一个为由上述保护基团保护的羟基，或由可被取代的烷氧基羰基保护的氨基或C1-4烷基氨基，并且R2或R2’中的另一个为氢；以及
R3：氨基。
下文示出由式(1)和(2)表示的化合物中的m、n、X、R1、R2、R2’和R3的甚至更优选的组合：
m和n：(m,n)＝(0,1)、(1,1)或(0,2)；
X：溴或碘；
R1：氢、环丙基、苯基或喹啉基；
R2，R2’：R2或R2’中的一个为由叔丁基二甲基甲硅烷基保护的羟基，或由叔丁氧基羰基保护的氨基或C1-4烷基氨基，并且R2或R2’中的另一个为氢；以及
R3：氨基。
下文示出由式(1)和(2)表示的化合物中的m、n、X、R1、R2、R2’和R3的另外甚至更优选的组合：
m和n：(m,n)＝(0,1)、(1,1)或(0,2)；
X：溴；
R1：喹啉基；
R2，R2’：R2为由叔丁氧基羰基保护的氨基或甲基氨基，并且R2’为氢；以及
R3：氨基。
由式(1)和(2)表示的化合物优选为由具有m、n、X、R1、R2、R2’和R3的优选组合的式(1)和(2)表示，并且更优选由具有m、n、X、R1、R2、R2’和R3的更优选组合的式(1)和(2)表示。
由式(1)和(2)表示的化合物的盐通常是指用于有机化学领域的盐，并且只要不对本发明的制备方法产生不利影响，则其不受限制。实例包括盐，例如具有羧基的化合物与加成至该羧基的碱的碱式加成盐；以及具有氨基或碱性杂环基团的化合物与加成至该氨基或碱性杂环基团的酸式加成盐。
碱式加成盐的实例包括碱金属盐，例如钠盐和钾盐；碱土金属盐，例如钙盐和镁盐；铵盐；以及有机胺盐，例如三甲胺盐、三乙胺盐、二环己胺盐、乙醇胺盐、二乙醇胺盐、三乙醇胺盐、普鲁卡因盐和N,N’-二苄基乙二胺盐。
酸式加成盐的实例包括：无机酸盐，例如盐酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐和高氯酸盐；有机酸盐，例如醋酸盐、甲酸盐、马来酸盐、延胡索酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、抗坏血酸盐和三氟醋酸盐；以及磺酸盐，例如甲磺酸盐、羟乙基磺酸盐、苯磺酸盐和对甲苯磺酸盐。
下文描述了制备由式(2)表示且作为本发明的起始物料的化合物的方法。然而，制备由式(2)表示且作为本发明的起始物料的化合物的方法并不限于下文。
由式(2)表示且作为本发明的起始物料的化合物可以通过例如下列制备方法1制备：当R1表示官能团时，R2或R2’中的至少一个为由可被取代的烷氧基羰基保护的氨基或C1-6烷基氨基，或由上述保护基团保护的巯基。
制备方法1
在式中，L1表示离去基团，R4和R5表示氢或者表示氨基的取代基，且R1、m、n和X为如上所定义。R2a或R2a’中的一个为由可被取代的烷氧基羰基保护的氨基或C1-6烷基氨基，或由选自芳烷基、苄氧基甲基、苄硫基甲基、低级烷氧基羰基、2,2,2-三氯乙氧基羰基、9-芴基甲氧基羰基、叔丁基硫烷基和3-硝基-2-吡啶亚磺酰基的保护基团保护的巯基；以及R2a和R2a’中的另一个为氢。
步骤a
在此步骤中，由式(3)表示的化合物和由式(4)表示的化合物用于进行Mitsunobu反应以制备由式(5)表示的化合物。
可以按照已知方法(例如，在Synthesis,第1页,1981中描述的方法)或与此方法相似的方法进行Mitsunobu反应。
步骤b
由R4和R5表示的“氨基的取代基”是指由上述R3表示的氨基的取代基。在此步骤中，当R4和R5表示氢时，即当由R3表示的氨基没有被取代时，由式(5)表示的化合物与氨或其盐经历反应以制备由式(6)表示的化合物。通常根据已知方法(例如，在J.Med.Chem.,2009,52,5974-5989中描述的方法)来进行此步骤。当R4和R5不表示氢时，可以根据相似的方法进行此步骤。
步骤c
在此步骤中，将R1引入由式(6)表示的化合物以制备由式(7)表示的化合物。
在溶剂(其不对反应产生不利影响)中存在过渡金属催化剂和碱的情况下，通常可根据已知方法(例如，Chemical Reviews，95卷，第2457页，1995)进行此步骤。
可以根据通常已知的方法合成对应于R1的硼酸或硼酸酯。当对应于R1的卤素化合物容易获得时，可以将由式(6)表示的化合物转化为硼酸或硼酸酯，然后利用相似的方法制备由式(7)表示的化合物。
步骤d
在此步骤中，将卤素引入化合物(7)以制备由式(15)表示且作为本发明的起始物料的化合物。
可以通过WO2006/102079中公开的方法或与其相似的方法进行卤化。例如，当进行溴化时，可以使用N-溴代丁二酰亚胺。
当R1为官能团，且R2或R2’中的至少一个为由上述保护基团保护的羟基时，可以通过例如下列制备方法2制备由式(2)表示且作为本发明的起始物料的化合物。
制备方法2
在式中，P1表示氨基的保护基团，P2表示羟基的保护基团，L1和L2为离去基团，并且R4和R5为氨基的取代基；以及R1、m、n和X为如上所定义。
步骤e
在此步骤中，保护由式(3)表示的化合物的氨基以制备由式(8)表示的化合物。
可以通过利用通常已知的方法(例如，在Protective Groups in OrganicSynthesis,T.W.Greene,John Wiley&Sons(1981)中描述的方法)或与此方法相似的方法来保护氨基。
只要不对上述步骤产生不利影响，则由P1表示的氨基的保护基团不受限制。实例包括三苯甲基、对甲氧基苄基、2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基等。
步骤f和g
按照步骤b进行步骤f，并且按照步骤c进行步骤g。
步骤h
在此步骤中，对由式(10)表示的化合物的受保护的氨基去保护以制备由式(11)表示的化合物。可以通过通常已知的方法(例如，在Protective Groups in OrganicSynthesis,T.W.Greene,John Wiley&Sons(1981)中描述的方法)或与其相似的方法进行氨基的去保护。
步骤i
在此步骤中，利用通常已知的方法(例如，在J.Med.Chem.,2009,52,5974-5989中描述的方法)或与这种方法相似的方法在碱性条件下将由式(11)表示的化合物和由式(12)或(12’)表示的化合物用于制备由式(13)或(13’)表示的化合物。由P2表示的羟基的保护基团可以是上文关于由R2和R2’表示的“被保护基团保护的羟基”所提及的保护基团。
步骤j
按照步骤d进行此步骤。
当由式(2)表示且用作本发明的起始物料的化合物的R1是氢时，通过使用例如6-溴-4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶或4-氯-6-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶代替由式(3)表示的化合物，可以按照步骤a和b制备由式(14)或(14’)表示的化合物。
本发明的制备由式(1)表示的含吡咯并嘧啶环的三环化合物的方法包括下列步骤。
在式中，R1、R2、R’2、R3、X、m和n为如上所定义。更具体地，该方法包括：使有机硼烷试剂作用于由表示式(2)的吡咯并嘧啶衍生物或其盐的步骤；和在碱金属氢氧化物的存在下使用零价钯催化剂进行分子内环化反应的步骤。
有机硼烷试剂的实例包括9-BBN(9-硼双环[3.3.1]壬烷)、9-BBN(9-硼双环[3.3.1]壬烷)二聚体、二仲异戊基硼烷(双(1,2-二甲丙基)硼烷)、三甲丙基硼烷((1,1,2-三甲丙基)硼烷)等。有机硼烷试剂优选为9-BBN(9-硼双环[3.3.1]壬烷)或9-BBN(9-硼双环[3.3.1]壬烷)二聚体，且更优选为9-BBN(9-硼双环[3.3.1]壬烷)。在制备出烷基硼烷中间体的情况下，使用的有机硼烷试剂的量不受特别的限制。有机硼烷试剂的用量可以是1至20摩尔/摩尔由式(2)表示的化合物；从促进反应进行的观点，有机硼烷试剂的量优选为6至10摩尔。
当使有机硼烷试剂作用于由式(2)表示的吡咯并嘧啶衍生物或其盐时，认为会制备出烷基硼烷中间体。
在本发明的制备方法中，在使有机硼烷试剂作用于由式(2)表示的吡咯并嘧啶衍生物之后，可以确认在系统中烷基硼烷中间体的产生。例如，LCMS光谱可以用作确认方法。
碱金属氢氧化物的实例包括氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铯等。优选使用氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化铯。更优选使用氢氧化锂或氢氧化钠。在分子内环化反应进行的情况下，使用的碱金属氢氧化物的量不受特别的限制。碱金属氢氧化物的用量可以是1至100摩尔/摩尔由式(2)表示的化合物，且优选为2至20摩尔/摩尔由式(2)表示的化合物。碱金属氢氧化物可以以碱金属氢氧化物水溶液的形式来使用。
零价钯催化剂的实例包括四(三苯基膦)钯(0)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)、钯碳(0)等。优选使用四(三苯基膦)钯(0)或三(二亚苄基丙酮)二钯(0)，且更优选使用四(三苯基膦)钯(0)。在分子内环化反应进行的情况下，使用的零价钯催化剂的量不受特别的限制，并根据催化剂的类型可以改变。零价钯催化剂的用量可以是0.0001至1摩尔/摩尔由式(2)表示的化合物，且优选为0.01至0.5摩尔/摩尔由式(2)表示的化合物。
如果需要，除了零价钯催化剂，还可以添加配体。配体的实例包括三苯基膦、1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁、三叔丁基膦、三环己基膦、2-二环己基膦基-2’,6’-二甲氧基联苯、2-二环己基膦基-2’,4’,6’-三异丙基联苯、2-(二叔丁基膦基)联苯、2-二环己基膦基-2’-(N,N-二甲基氨基)联苯、4,5’-双(二苯基膦基)-9,9’-二甲基氧杂蒽等。当三(二亚苄基丙酮)二钯(0)用作零价钯催化剂时，可以添加三苯基膦作为配体。在分子内环化反应进行的情况下，使用的配体的量不受特别的限制。配体的用量可以是0.0001至4摩尔/摩尔式(2)的化合物，且优选0.01至2摩尔/摩尔式(2)的化合物。
有机硼烷试剂、碱金属氢氧化物和零价钯催化剂的组合优选为优选的有机硼烷试剂、优选的碱金属氢氧化物和优选的零价钯催化剂的组合，且更优选为更优选的有机硼烷试剂、更优选的碱金属氢氧化物和更优选的零价钯催化剂的组合。更具体地，优选使用以下的组合：至少一种选自9-BBN(9-硼双环[3.3.1]壬烷)和9-BBN(9-硼双环[3.3.1]壬烷)二聚体的成员；至少一种选自氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾和氢氧化铯的成员；以及至少一种选自四(三苯基膦)钯(0)和三(二亚苄基丙酮)二钯(0)的成员。更优选使用以下的组合：9-BBN(9-硼双环[3.3.1]壬烷)；至少一种选自氢氧化锂和氢氧化钠的成员；以及四(三苯基膦)钯(0)。
由式(1)和(2)表示的化合物与有机硼烷试剂、碱金属氢氧化物和零价钯催化剂的组合优选为优选的由式(1)和(2)表示的化合物与优选的有机硼烷试剂、优选的碱金属氢氧化物和优选的零价钯催化剂的组合。更优选使用更优选的由式(1)和(2)表示的化合物与更优选的有机硼烷试剂、更优选的碱金属氢氧化物和更优选的零价钯催化剂的组合。
在不对反应产生不利影响的情况下，溶剂不受限制。其实例包括：烃类(例如苯、甲苯和二甲苯)、醚类(例如1,2-二甲氧基乙烷、四氢呋喃和1,4-二氧六环)、非质子极性溶剂(例如，N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜和六甲基磷酰基酰胺)、水、其混合物等。优选使用1,2-二甲氧基乙烷或四氢呋喃。从有机硼烷试剂和生成的烷基硼烷中间体的稳定性的观点，特别优选四氢呋喃。在反应进行的情况下，使用的溶剂的量不受特别的限制。溶剂的用量可以是式(2)化合物的重量的1至300倍，且优选是式(2)化合物的重量的10至96倍。
在获得式(1)化合物的情况下，反应时间不受特别的限制。反应时间可以是0.1至100小时，且优选为0.5至24小时。
在最终获得式(1)化合物的情况下，反应温度不受特别的限制。反应温度可以是-20℃至溶剂的沸腾温度，且优选为0至150℃。在使用零价钯催化剂和碱金属氢氧化物水溶液进行烷基硼烷中间体的分子内环化反应时，低反应温度倾向于引起副反应，这导致低收率。因此，温度优选为61℃或更高。
本发明的方法可以进一步任选地包括额外的步骤。
在本发明中获得的由式(1)表示的化合物可以进一步被分离和纯化。可以通过已知的分离和纯化方法来进行分离和纯化，例如浓缩、真空浓缩、结晶、溶剂萃取、再沉淀和色谱法。
在分离或纯化之后或在没有分离或纯化的情况下，在本发明中获得的由式(1)表示的化合物可以经历其他步骤。
当在本发明中获得的由式(1)表示的化合物具有异构体如光学异构体、立体异构体、区域异构体和旋转异构体时，任何一种异构体及其混合物都包括在化合物的范围内，除非另外说明。例如，当由式(1)表示的化合物具有光学异构体时，从外消旋混合物中分离的光学异构体也包括在本发明的化合物的范围内，除非另外说明。通过已知的合成和分离方法(例如，浓缩、溶剂萃取、柱色谱法和重结晶)可以以单一化合物形式获得此类异构体中的每一种异构体。
如上所述，当由式(1)表示的化合物具有光学异构体时，由式(1)表示的化合物包括每种对映异构体及其混合物，除非另外说明。由式(1)表示的化合物可以是R和S对映异构体的混合物。此类混合物可以是：例如包含90％或更多、95％或更多、或99％或更多的R对映异构体的混合物；或包含90％或更多、95％或更多、或99％或更多的S对映异构体的混合物。
手性拆分的方法包括，例如：非对映异构体方法，其中使手性拆分试剂作用于由式(1)表示的化合物以形成盐，并利用所获得的盐的溶解性差异等来获得对映异构体中的一种；优先结晶法，其中将对映异构体中的一种加入外消旋混合物的过饱和溶液中作为用于结晶的晶种；以及柱色谱法，例如使用手性柱的HPLC。在非对映异构体方法中可用的手性拆分试剂可以适当地选自例如：酸拆分试剂，例如酒石酸、苹果酸、乳酸、扁桃酸、10-樟脑磺酸及其衍生物；以及碱性拆分试剂，例如番木鳖碱、士的宁、奎宁等生物碱化合物、氨基酸衍生物、辛可尼丁和α-甲基苄胺。不仅可通过获得由式(1)表示的化合物的对映异构体混合物且接着通过上述手性拆分，还可通过对由式(1)表示的化合物的合成起始物料进行上述手性拆分等并利用其对映异构体中的一种，从而可获得由式(1)表示的化合物的对映异构体中的一种。获得由式(1)表示的化合物的对映异构体中的一种或由式(1)表示的化合物的起始物料化合物的对映异构体中的一种的方法包括，在生成不对称碳的反应步骤中通过调整催化剂等的反应条件优先获得对映异构体中的一种的方法。
在本发明中获得的由式(1)表示的化合物会经历去保护、引入额外的侧链或官能团转换，并且可以用作医疗药物等的制备中间体。例如，由下列式(1’)表示的化合物(其包含在式(1)中)及其盐可用作喹啉基吡咯并嘧啶基稠环化合物(其显示出抗肿瘤活性)的制备中间体。本发明还提供了由下列式(1’)表示的化合物或其盐。
在式中，m为0至2的整数；
n为0或大于0的整数并使得0≤m+n≤3；
R3为可被取代的氨基；
R6或R6’中的一个为由可被取代的烷氧基羰基保护的氨基或C1-6烷基氨基；以及
R6或R6’中的另一个为氢。
当将由式(1’)表示的化合物或其盐用于进行例如下列反应时，可以获得由式(16)表示的喹啉基吡咯并嘧啶基稠环化合物或其盐。
在式中，R3、m和n为如上所定义；R7或R7’中的一个是由下列式(17)表示的基团：
(其中R8为氢或C1-4烷基；
R9、R10和R11为相同的或不同的，且各自表示氢、卤素、C1-4烷基或式(a)：
-CH2-N(R12)(R13) (a)，
(其中R12和R13为相同的或不同的，且各自表示氢或C1-4烷基，或R12和R13连同与它们连接的氮一起可以形成4至6元杂环烷基))；以及
R7或R7’中的另一个为氢。
从由式(1’)表示的化合物或其盐制备由式(16)表示的喹啉基吡咯并嘧啶基稠环化合物或其盐的方法可以包括下列步骤：
A：对由可被取代的烷氧基羰基保护的氨基或C1-6烷基氨基(其由式(1’)表示的化合物或其盐中的R6或R6’中的一个来表示)去保护；以及
B：使去保护的化合物或其盐经历酰胺化。
可以通过通常已知的方法，例如在Protective Groups in Organic Synthesis,T.W.Greene,John Wiley&Sons(1981)中描述的方法或与其相似的方法进行氨基的去保护。
当叔丁氧基羰基用作保护基团时，盐酸、硫酸、甲磺酸、三氟乙酸等可以用作去保护试剂。该试剂的优选用量为1至100摩尔/摩尔由式(1’)表示的化合物。
在不对反应产生不利影响的情况下，任何溶剂可用于反应中。可用的溶剂的实例包括水、甲醇、乙醇、二氯甲烷、氯仿等，以及这些溶剂的混合物。反应时间为0.1至100小时，且优选为0.5至24小时。反应温度为0℃至溶剂的沸点。
在通过已知的分离和纯化方法(例如浓缩、真空浓缩、结晶、溶剂萃取、再沉淀和色谱法)的分离和纯化之后或没有该分离和纯化的情况下，由此获得的去保护的化合物可以经历随后步骤B。
在步骤B(酰胺化步骤)中，使在步骤A中获得的化合物与α,β-不饱和羧酸或α,β-不饱和酰基卤或α,β-不饱和酰基溴进行酰胺化以制备本发明的式(16)的化合物。
当羧酸用作酰胺化试剂时，在合适的缩合剂的存在下，羧酸的用量为0.5至10摩尔/摩尔在步骤A中获得的化合物，优选1至3摩尔/摩尔在步骤A中获得的化合物。羧酸可以是商购产品，或可以按照已知方法制备。
在不对反应产生不利影响的情况下，反应溶剂不受限制。实例包括甲苯、苯、二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、1,4-二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷-2-酮、二甲基亚砜等，以及这些溶剂的混合物。反应温度通常为-78℃至200℃，且优选为0℃至50℃。反应时间通常为5分钟至3天，且优选为5分钟至10小时。
缩合剂的实例包括二苯基磷酰基叠氮化物、N,N’-二环己基碳二亚胺、苯并三唑-1-基氧基-三二甲氨基磷盐、4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-4-甲基吗啉鎓氯化物、1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺、1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺和1-羟基苯并三唑的组合、2-氯-1,3-二甲基咪唑啉鎓氯化物、O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基六脲鎓六氟磷酸盐等。
当酰基氯或酰基溴用作酰胺化试剂时，酰基卤的用量为0.5至5摩尔/摩尔在步骤A中获得的化合物，且优选0.9至1.1摩尔/摩尔在步骤A中获得的化合物。该酰基卤可以是商购产品，或可以按照已知方法制备。
在不对反应产生不利影响的情况下，反应溶剂不受限制。其实例包括甲苯、苯、二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、1,4-二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷-2-酮、乙腈、水等，以及这些溶剂的混合物。反应温度通常为-78至200℃，优选为0至50℃。反应时间通常为5分钟至3天，并且优选5分钟至10小时。
如果需要，可以向反应添加碱。可用的碱的实例包括：有机碱，例如三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、二甲基吡啶、三甲基吡啶、4-(N,N-二甲氨基)吡啶、叔丁酸钾、叔丁酸钠、甲醇钠、乙醇钠、六甲基二硅烷叠氮化锂、六甲基二硅烷叠氮化钠、六甲基二硅烷叠氮化钾和丁基锂；以及无机碱，例如碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、氢氧化钠和氢化钠。此类碱的加入量可以为1至100摩尔/摩尔在步骤A中获得的化合物，优选1至20摩尔/摩尔在步骤A中获得的化合物，且更优选1至10摩尔/摩尔在步骤A中获得的化合物。
由此获得的式(16)化合物可以通过已知的分离和纯化方法来进行分离和纯化，例如浓缩、真空浓缩、结晶、溶剂萃取、再沉淀和色谱法。由式(16)表示的化合物或其盐显示出如下所述的抗肿瘤活性。
由式(1’)表示的化合物中的R3、m和n的优选模式为如上所定义。
没有特别限制本文用作由R6和R6’表示的氨基或C1-6烷基氨基的保护基团的可被取代的烷氧基羰基。实例包括其烷基部分具有1至6个碳原子(例如，1至4个碳原子)的可被取代的烷氧基羰基，等。烷氧基羰基的取代基的实例包括卤素、金刚烷基、三甲基甲硅烷基、苯基、甲氧基苯基、硝基苯基、蒽基、芴基等。当被取代时，烷氧基羰基例如被1至3个取代基取代。可被取代的烷氧基羰基的具体实例包括：低级烷氧基羰基，例如甲氧基羰基、乙氧基羰基、叔丁氧基羰基；1-金刚烷基氧基羰基；2-金刚烷基氧基羰基；2,2,2-三氯乙氧基羰基；2-三甲基甲硅烷基乙氧基羰基；芳烷氧基羰基，例如苄氧基羰基、3,5-二叔丁基苄氧基羰基、对甲氧基苄氧基羰基、对硝基苄氧基羰基、苯乙氧基羰基和9-蒽基甲氧基羰基；9-芴基甲氧基羰基；等。特别地，优选叔丁氧基羰基、苄氧基羰基、9-芴基甲氧基羰基等，最优选叔丁氧基羰基。
在本说明书中，受保护的C1-6烷基氨基是指其中氨基的一个氢原子被C1-6烷基替代并且其他氢原子被可被取代的烷氧基羰基替代的氨基。
在本说明书中，受保护的C1-6烷基氨基优选为受保护的C1-4烷基氨基，且更优选为受保护的甲基氨基。
下文示出由式(1’)表示的化合物中的m、n、R3、R6和R6’的优选的组合：
m：0至2的整数；
n：0或大于0的整数并使得0≤m+n≤3；
R3：氨基；
R6，R6’：R6或R6’中的一个为由可被取代的烷氧基羰基保护的氨基或C1-6烷基氨基，且R6或R6’中的另一个为氢。
下文示出由式(1’)表示的化合物中的m、n、R3、R6和R6’的更优选的组合：
m和n：(m,n)＝(0,1)、(1,1)、(0,2)、(2,1)或(1,2)；
R3：氨基；
R6，R6’：R6或R6’中的一个为由可被取代的烷氧基羰基保护的氨基或C1-6烷基氨基，且R6或R6’中的另一个为氢。
下文示出由式(1’)表示的化合物中的m、n、R3、R6和R6’的还更优选的组合：
m和n：(m,n)＝(0,1)、(1,1)、(0,2)、(2,1)或(1,2)；
R3：氨基；
R6，R6’：R6或R6’中的一个为由可被取代的烷氧基羰基保护的氨基或C1-4烷基氨基，且R6或R6’中的另一个为氢。
下文示出由式(1’)表示的化合物中的m、n、R3、R6和R6’的甚至更优选的组合：
m和n：(m,n)＝(0,1)、(1,1)或(0,2)；
R3：氨基；以及
R6，R6’：R6或R6’中的一个为由叔丁氧基羰基保护的氨基或C1-4烷基氨基，且R6或R6’中的另一个为氢。
下文示出由式(1’)表示的化合物中的m、n、R3、R6和R6’的另外甚至更优选的组合：
m和n：(m,n)＝(0,1)、(1,1)或(0,2)；
R3：氨基；
R6，R6’：R6为由叔丁氧基羰基保护的氨基或甲基氨基，且R6’为氢。
本发明优选化合物的实例包括下列。然而，本发明的化合物不限于这些实例。
由式(1’)表示的化合物的盐通常是指用于有机化学领域的盐。实例包括上文例举为由式(1)和(2)表示的化合物的盐的盐。
可以通过本发明的制备方法制备由式(1’)表示的化合物或其盐。然而，方法并不限于此。
当由式(1’)表示的化合物具有异构体时，例如光学异构体，立体异构体，区域异构体和旋转异构体，任何一种异构体及其混合物都包括在由式(1’)表示的化合物的范围内，除非另有规定。例如，当由式(1’)表示的化合物具有光学异构体时，从外消旋混合物中分离的光学异构体也包括在本发明的化合物的范围内，除非另有规定。通过已知的合成和分离方法(例如，浓缩、溶剂萃取、柱色谱法、重结晶等)，可以以单一化合物形式获得此类异构体中的每一种异构体。
如上所述，当由式(1’)表示的化合物具有光学异构体时，由式(1’)表示的化合物包含所有对映异构体及其混合物，除非另有规定。由式(1’)表示的化合物可以是R和S对映异构体的混合物。此类混合物可以是：包含90％或更多、95％或更多、或99％或更多的R对映异构体的混合物；或包含90％或更多、95％或更多或99％或更多的S对映异构体混合物。
手性拆分的方法包括，例如：非对映异构体方法，其中使手性拆分试剂作用于由式(1’)表示的化合物以形成盐，并利用获得的盐的溶解性差异等以获得对映异构体中的一种；优先结晶方法，其中将对映异构体中的一种加入到外消旋混合物的过饱和溶液中作为结晶的晶种；以及柱色谱法，例如使用手性柱的HPLC。在非对映异构体方法中可用的手性拆分试剂可以适当地选自例如：酸拆分试剂，例如酒石酸、苹果酸、乳酸、扁桃酸、10-樟脑磺酸及其衍生物；和碱性拆分试剂，例如番木鳖碱、士的宁、奎宁等生物碱化合物、氨基酸衍生物、辛可尼丁和α-甲基苄胺。不仅可通过获得由式(1’)表示的化合物的对映异构体混合物并接着通过上述手性拆分，还可通过对由式(1’)表示的化合物的合成起始物料进行上述手性拆分等并利用其对映异构体中的一种，从而可获得由式(1’)表示的化合物的对映异构体中的一种。获得由式(1’)表示的化合物的对映异构体中的一种或由式(1’)表示的化合物的起始物料化合物的对映异构体中的一种的方法包括，在生成不对称碳的反应步骤中通过调整催化剂等的反应条件优先获得对映异构体中的一种的方法。
实施例
下列参考例、实施例和比较例详细地描述了本发明；然而，本发明不限于这些实例。
用于下列实例的试剂为商购试剂，除非另外特别指出。对于硅胶柱色谱法，使用下列柱：由Moritex Corporation(Shoko Scientific Co.,Ltd.)生产的Purif-Pack(注册商标)SI、由Biotage生产的KP-Sil(注册商标)Silica Prepacked Column和由Biotage生产的HP-Sil(注册商标)Silica Prepacked Column。对于NMR光谱，使用AL400(400MHz；NihonDenshi(JEOL Ltd.))，或Mercury 400(400MHz；Varian)光谱仪。当四甲基硅烷包含在氘化溶剂中时，使用四甲基硅烷作为内标进行测量；否则，将NMR溶剂用作内标。值δ以ppm指示。使用由Biotage生产的引发剂进行微波反应。
在下列条件下，用由Waters生产的SQD测量LCMS光谱。
柱：Acquity BEH C18，1×50mm，1.7μm
MS检测：ESI阳性
UV检测：254和210nm
柱流速：0.5mL/min
流动相：水/乙腈(0.1％甲酸)
进样量：1μL
梯度(表1)
下文定义了缩写。
s：单峰
d：双峰
t：三重峰
dd：双二重峰
ddd：双双二重峰
m：多重峰
br：宽峰
DMSO-d6：氘化二甲基亚砜
CDCl3：氘化氯仿
DME：1,2-二甲氧基乙烷
DMF：N,N-二甲基甲酰胺
参考例1
(S)-叔丁基(1-(4-氨基-6-溴-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)丁- 3-烯-2-基)氨基甲酸酯的合成
步骤1
(S)-叔丁基(1-(4-氯-5-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)丁-3-烯-2-基)氨基甲酸酯的合成
将偶氮二羧酸二异丙酯(2.44ml)缓慢加入至三苯基膦(13.1g)在四氢呋喃(70ml)中的溶液，并用冰冷却。将反应混合物在冰冷却下搅拌一小时，然后向其缓慢加入依据非专利文献(Org.Lett.,2005,第7卷,第5期,847-849页)中公开的程序而合成的(S)-叔丁基(1-羟基丁-3-烯-2-基)氨基甲酸酯(7.0g)与4-氯-5-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(6.97g)在四氢呋喃(35ml)中的溶液。在将反应混合物在室温下搅拌2小时之后，在减压下蒸馏掉溶剂。获得的残余物通过硅胶柱色谱法(展开剂：己烷/乙酸乙酯)纯化，由此产生20.84g浅黄色油状物质的标题化合物。ESI-MS m/z448，450(MH+)
步骤2
(S)-叔丁基(1-(4-氨基-5-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)丁-3-烯-2-基)氨基甲酸酯的合成
将8N氨水在甲醇(89.4ml)中的溶液加入至步骤1中获得的(S)-叔丁基(1-(4-氯-5-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)丁-3-烯-2-基)氨基甲酸酯(20.84g)，并且将混合物在120℃于高压釜中搅拌6小时。在将反应混合物用冰冷却之后，在减压下蒸馏掉溶剂。获得的残余物用少量甲醇稀释，过滤沉淀物，接着用冷甲醇(11ml)洗涤并在减压下干燥，由此产生8.28g乳白色固体的标题化合物。
ESI-MS m/z 430(MH+)
步骤3
(S)-叔丁基(1-(4-氨基-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)丁-3-烯-2-基)氨基甲酸酯的合成
将步骤2中获得的(S)-叔丁基(1-(4-氨基-5-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)丁-3-烯-2-基)氨基甲酸酯(8.26g)、3-喹啉硼酸(4.99g)、碳酸铯(12.54g)、1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁二氯化钯(II)(785.6mg)、DME(66ml)和水(33ml)的混合物在100℃氮气气氛中搅拌2小时。在反应混合物冷却之后，向其加入水和乙酸乙酯，分离有机层，接着用乙酸乙酯萃取水层两次。将获得的有机层经无水硫酸镁干燥，并且在减压下蒸馏掉溶剂。获得的残余物通过硅胶柱色谱(展开剂：己烷/乙酸乙酯，乙酸乙酯/甲醇)纯化，由此产生8.0g浅橙色固体的标题化合物。
ESI-MS m/z 431(MH+)
步骤4
(S)-叔丁基(1-(4-氨基-6-溴-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)丁-3-烯-2-基)氨基甲酸酯的合成
在-15℃下将N-溴代丁二酰亚胺(3.63g)加入至在步骤3中获得的(S)-叔丁基(1-(4-氨基-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)丁-3-烯-2-基)氨基甲酸酯(7.98g)在DMF(64ml)中的溶液，并且将混合物在-15℃下搅拌一小时。将10％硫代硫酸钠水溶液和乙酸乙酯加入至反应混合物中，然后将混合物在室温下搅拌10分钟。分离有机层，并且用乙酸乙酯萃取水层两次。获得的有机层用饱和氯化钠溶液洗涤两次，并且经无水硫酸镁干燥，接着在减压下蒸馏溶剂。获得的残余物通过硅胶柱色谱(展开剂：乙酸乙酯/甲醇)纯化，由此产生6.30g浅棕色固体的标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.26(9H,s),4.35-4.39(1H,m),4.50-4.56(1H,m),4.72(1H,brs),4.92(1H,brs),5.26(2H,d,J＝10.5Hz)5.33-5.39(1H,m),5.92(1H,ddd,J＝17.2,10.6,5.4Hz),7.63-7.67(1H,m),7.79-7.83(1H,m),7.90-7.92(1H,m),8.19(1H,d,J＝8.3Hz),8.27(1H,d,J＝1.7Hz),8.35(1H,s),9.07(1H,d,J＝2.2Hz)。
ESI-MS m/z 509，511(MH+)
参考例2
(R)-叔丁基(1-(4-氨基-6-溴-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)丁- 3-烯-2-基)氨基甲酸酯的合成
步骤1
(R)-叔丁基(1-(4-氯-5-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)丁-3-烯-2-基)氨基甲酸酯的合成
使用(R)-叔丁基(1-羟基丁-3-烯-2-基)氨基甲酸酯(8.74g)代替参考例1的步骤1中的(S)-叔丁基(1-羟基丁-3-烯-2-基)氨基甲酸酯，重复与参考例1的步骤1相同的程序，由此产生11.05g白色固体的标题化合物。
ESI-MS m/z 448，450(MH+)
步骤2
(R)-叔丁基(1-(4-氨基-6-溴-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)丁-3-烯-2-基)氨基甲酸酯的合成
使用步骤1中获得的(R)-叔丁基(1-(4-氯-5-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)丁-3-烯-2-基)氨基甲酸酯(7.88g)代替在参考例1的步骤2中的(S)-叔丁基(1-(4-氯-5-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)丁-3-烯-2-基)氨基甲酸酯，重复与参考例1的步骤2至4相同的程序，由此产生6.80g黄色固体的标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.26(9H,s),4.35-4.39(1H,m),4.50-4.56(1H,m),4.72(1H,brs),4.92(1H,brs),5.26(2H,d,J＝10.5Hz),5.33-5.39(1H,m),5.92(1H,ddd,J＝17.2,10.6,5.4Hz),7.63-7.67(1H,m),7.79-7.83(1H,m),7.90-7.92(1H,m),8.19(1H,d,J＝8.3Hz),8.27(1H,d,J＝1.7Hz),8.35(1H,s),9.07(1H,d,J＝2.2Hz)。
ESI-MS m/z 509，511(MH+)
参考例3
(S)-叔丁基(1-(4-氨基-6-溴-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)丁-3-烯-2-基)氨基 甲酸酯的合成
步骤1
(S)-叔丁基(1-(6-溴-4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)丁-3-烯-2-基)氨基甲酸酯的合成
使用2.86g的6-溴-4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶代替参考例1的步骤1中的4-氯-5-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶，重复与参考例1的步骤1相同的程序，由此产生3.19g浅黄色油状物质的标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.22(s,9H),4.05-4.29(m,2H),4.39-4.54(m,1H),4.92-5.09(m,2H),5.68-5.86(m,1H),6.21(s,1H),7.04(brs,1H),9.50(s,1H)。
ESI-MS m/z 401(MH+)
步骤2
(S)-叔丁基(1-(4-氨基-6-溴-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)丁-3-烯-2-基)氨基甲酸酯的合成
使用3.19g步骤1中获得的(S)-叔丁基(1-(6-溴-4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)丁-3-烯-2-基)氨基甲酸酯代替参考例1的步骤2中的(S)-叔丁基(1-(4-氯-5-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)丁-3-烯-2-基)氨基甲酸酯，重复与参考例1的步骤2相同的程序，由此产生3.04g白色固体的标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.22(s,9H),4.05-4.29(m,2H),4.39-4.54(m,1H),4.92-5.09(m,2H),5.68-5.86(m,1H),6.69(s,1H),7.04(brs,3H),8.06(s,1H)。
ESI-MS m/z 382(MH+)
参考例4
(R)-叔丁基(1-(4-氨基-6-溴-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)丁-3-烯-2-基)氨基 甲酸酯的合成
步骤1
(R)-叔丁基(1-(6-溴-4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)丁-3-烯-2-基)氨基甲酸酯的合成
分别使用1.00g的6-溴-4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶和1.00g的(R)-叔丁基(1-羟基丁-3-烯-2-基)氨基甲酸酯代替参考例1的步骤1中的4-氯-5-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶和(S)-叔丁基(1-羟基丁-3-烯-2-基)氨基甲酸酯，重复与参考例1的步骤1相同的程序，由此产生1.35g浅黄色油状物质的标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.22(s,9H),4.05-4.29(m,2H),4.39-4.54(m,1H),4.92-5.09(m,2H),5.68-5.86(m,1H),6.21(s,1H),7.04(brs,1H),9.50(s,1H)。
ESI-MS m/z 401(MH+)
步骤2
(R)-叔丁基(1-(4-氨基-6-溴-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)丁-3-烯-2-基)氨基甲酸酯的合成
使用1.35g步骤1中获得的(R)-叔丁基(1-(6-溴-4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)丁-3-烯-2-基)氨基甲酸酯代替参考例1的步骤2中的(S)-叔丁基(1-(4-氯-5-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)丁-3-烯-2-基)氨基甲酸酯，重复与参考例1的步骤2相同的程序，由此产生0.9g白色固体的标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.22(s,9H),4.05-4.29(m,2H),4.39-4.54(m,1H),4.92-5.09(m,2H),5.68-5.86(m,1H),6.69(s,1H),7.04(brs,3H),8.06(s,1H)。
ESI-MS m/z 382(MH+)
参考例5
(S)-叔丁基(1-(4-氨基-6-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)丁-3-烯-2-基)氨基 甲酸酯的合成
步骤1
(S)-叔丁基(1-(4-氯-6-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)丁-3-烯-2-基)氨基甲酸酯的合成
使用2.31g的4-氯-6-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶代替参考例1的步骤1中的4-氯-5-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶，重复与参考例1的步骤1相同的程序，由此产生2.61g黄色油状物质的标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.22(s,9H),4.05-4.29(m,2H),4.39-4.54(m,1H),4.92-5.09(m,2H),5.68-5.86(m,1H),6.21(s,1H),7.00(brs,1H),9.50(s,1H)。
ESI-MS m/z449(MH+)
步骤2
(S)-叔丁基(1-(4-氨基-6-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)丁-3-烯-2-基)氨基甲酸酯的合成
使用2.61g步骤1中获得的(S)-叔丁基(4-氯-6-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)丁-3-烯-2-基)氨基甲酸酯代替参考例1的步骤2中的(S)-叔丁基(1-(4-氯-5-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)丁-3-烯-2-基)氨基甲酸酯，重复与参考例1的步骤2相同的程序，由此产生2.23g白色固体的标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.22(s,9H),4.05-4.29(m,2H),4.39-4.54(m,1H),4.92-5.09(m,2H),5.68-5.86(m,1H),6.50(s,1H),7.00(brs,3H),8.20(s,1H)。
ESI-MS m/z 430(MH+)
参考例6
(S)-叔丁基(1-(4-氨基-6-溴-5-环丙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)丁-3-烯- 2-基)氨基甲酸酯的合成
步骤1
(S)-叔丁基(1-(4-氨基-5-环丙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)丁-3-烯-2-基)氨基甲酸酯的合成
将(S)-叔丁基(1-(4-氨基-5-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)丁-3-烯-2-基)氨基甲酸酯(1.000g)、环丙基硼酸(1.787g)、钾磷酸盐(2.072g)、三环己基膦(84.3mg)和四(三苯基膦)钯(0)(136.9mg)在甲苯(18ml)中混合，并向其加入水(1.8ml)。将混合物在减压下脱气1分钟，并向其引入氮气，接着使用微波反应器在100℃下边加热边搅拌1.5小时。将环丙基硼酸(0.830g)、三环己基膦(29.2mg)和四(三苯基膦)钯(0)(49.2mg)加入至所获得的反应混合物中，并将混合物在100℃下进一步边加热边搅拌1.5小时。将反应混合物倾入饱和碳酸氢钠水溶液中，并用乙酸乙酯萃取，接着萃取物经无水硫酸钠干燥。在去除干燥剂之后，通过在减压下浓缩滤液获得的残余物通过硅胶柱色谱法(展开剂：氯仿/甲醇)纯化，由此产生252.8mg浅黄色固体的标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ:0.62-0.72(2H,m),0.86-0.93(2H,m),1.33(9H,s),1.87-1.96(1H,m),4.23(2H,brs),4.42-4.52(1H,m),5.16(1H,d,J＝10.2Hz),5.24(1H,d,J＝17.8Hz),5.33-5.50(2H,br),5.43(1H,s),5.78(1H,m),6.66(1H,s),8.25(1H,s)。
ESI-MS m/z 344(MH+)
步骤2
(S)-叔丁基(1-(4-氨基-6-溴-5-环丙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)丁-3-烯-2-基)氨基甲酸酯的合成
使用252.8mg的(S)-叔丁基(1-(4-氨基-5-环丙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)丁-3-烯-2-基)氨基甲酸酯代替参考例1的步骤4中的(S)-叔丁基(1-(4-氨基-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)丁-3-烯-2-基)氨基甲酸酯，重复与参考例1的步骤4相同的程序，由此产生273.2mg浅黄色固体的标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ:0.75-0.90(2H,m),0.98-1.08(2H,m),1.23(9H,s),1.82(1H,m),4.20(1H,dd,J＝14.1,4.6Hz),4.35(1H,dd,J＝14.8-10.5Hz),4.50-4.61(1H,m),5.20(1H,d,J＝9.7Hz),5.30(1H,d,J＝17.3Hz),5.40(1H,d,J＝7.8Hz),5.57(1H,brs),5.84(1H,m),8.21(1H,s)。
ESI-MS m/z 422(MH+)
参考例7
(S)-叔丁基(1-(4-氨基-6-溴-5-苯基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)丁-3-烯-2- 基)氨基甲酸酯的合成
步骤1
(S)-叔丁基(1-(4-氨基-5-苯基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)丁-3-烯-2-基)氨基甲酸酯的合成
使用597mg的苯基硼酸代替参考例1的步骤3中的3-喹啉硼酸，重复与参考例1的步骤3相同的程序，由此产生1.52g白色固体的标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.33(9H,s),4.37(2H,brs),4.55-4.61(1H,m),5.19-5.21(3H,m),5.29(1H,d,J＝16.8Hz),5.46(1H,brs),5.81-5.89(1H,m),6.98(1H,brs),7.44-7.49(5H,m),8.33(1H,brs)。
ESI-MS m/z 380(MH+)
步骤2
(S)-叔丁基(1-(4-氨基-6-溴-5-苯基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)丁-3-烯-2-基)氨基甲酸酯的合成
使用1.52g步骤1中获得的(S)-叔丁基(1-(4-氨基-5-苯基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)丁-3-烯-2-基)氨基甲酸酯代替参考例1的步骤4中的(S)-叔丁基(1-(4-氨基-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)丁-3-烯-2-基)氨基甲酸酯，重复与参考例1的步骤4相同的程序，由此产生1.58g浅黄色固体的标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.25(9H,s),4.30-4.34(1H,m),4.45-4.51(1H,m),4.63-4.73(1H,m),5.01(2H,brs),5.24(1H,d,J＝10.5Hz),5.32-5.37(1H,m),5.42-5.44(1H,m),5.85-5.94(1H,m),7.41-7.50(5H,m),8.30(1H,s)。
ESI-MS m/z 458，460(MH+)
参考例8
(S)-叔丁基(1-(4-氨基-6-溴-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)戊- 4-烯-2-基)氨基甲酸酯的合成
步骤1
(S)-叔丁基(1-(4-氯-5-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)戊-4-烯-2-基)氨基甲酸酯的合成
使用11.93g的(S)-叔丁基(1-羟基戊-4-烯-2-基)氨基甲酸酯代替参考例1的步骤1中的(S)-叔丁基(1-羟基丁-3-烯-2-基)氨基甲酸酯，重复与参考例1的步骤1相同的程序，由此产生4.96g黄棕色油状物质的标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.35(9H,s),2.18-2.35(2H,m),3.97-4.05(1H,m),4.27-4.33(1H,m),4.40-4.45(1H,m),4.63-4.65(1H,m),5.14-5.19(2H,m),5.76-5.86(1H,m),7.42(1H,brs),8.62(1H,s)。
ESI-MS m/z 462，464(MH+)
步骤2
(S)-叔丁基(1-(4-氨基-6-溴-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)戊-4-烯-2-基)氨基甲酸酯的合成
使用4.90g步骤1中获得的(S)-叔丁基(1-(4-氯-5-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)戊-4-烯-2-基)氨基甲酸酯代替参考例1的步骤2中的(S)-叔丁基(1-(4-氯-5-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)丁-3-烯-2-基)氨基甲酸酯，重复与参考例1的步骤2至4相同的程序，由此产生3.67g浅黄色固体的标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.23(9H,s),2.39-2.42(2H,m),4.19-4.27(1H,m),4.29-4.34(1H,m),4.43-4.50(1H,m),4.92(2H,brs),5.04(1H,d,J＝8.5Hz),5.18-5.24(2H,m),5.86-5.96(1H,m),7.63-7.67(1H,m),7.79-7.83(1H,m),7.90-7.92(1H,m),8.19(1H,d,J＝8.5Hz),8.27(1H,d,J＝1.5Hz),8.34(1H,s),9.07(1H,d,J＝2.0Hz)。
ESI-MS m/z 523，525(MH+)
参考例9
(R)-叔丁基(1-(4-氨基-6-溴-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)戊- 4-烯-2-基)氨基甲酸酯的合成
步骤1
(R)-叔丁基(1-(4-氯-5-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)戊-4-烯-2-基)氨基甲酸酯的合成
使用856.4mg的(R)-叔丁基(1-羟基戊-4-烯-2-基)氨基甲酸酯代替参考例1的步骤1中的(S)-叔丁基(1-羟基丁-3-烯-2-基)氨基甲酸酯，重复与参考例1的步骤1相同的程序，由此产生1.54g乳白色固体的标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.35(9H,s),2.18-2.35(2H,m),3.97-4.05(1H,m),4.27-4.33(1H,m),4.40-4.45(1H,m),4.63-4.65(1H,m),5.14-5.19(2H,m),5.76-5.86(1H,m),7.42(1H,brs),8.62(1H,s)。
ESI-MS m/z 462，464(MH+)
步骤2
(R)-叔丁基(1-(4-氨基-6-溴-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)戊-4-烯-2-基)氨基甲酸酯的合成
使用974.9mg步骤1中获得的(R)-叔丁基(1-(4-氯-5-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)戊-4-烯-2-基)氨基甲酸酯代替参考例1的步骤2中的(S)-叔丁基(1-(4-氯-5-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)丁-3-烯-2-基)氨基甲酸酯，重复与参考例1的步骤2至4相同的程序，由此产生1.02g浅棕色固体的标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.23(9H,s),2.39-2.42(2H,m),4.19-4.27(1H,m),4.29-4.34(1H,m),4.43-4.50(1H,m),4.92(2H,brs),5.04(1H,d,J＝8.5Hz),5.18-5.24(2H,m),5.86-5.96(1H,m),7.63-7.67(1H,m),7.79-7.83(1H,m),7.90-7.92(1H,m),8.19(1H,d,J＝8.5Hz),8.27(1H,d,J＝1.5Hz),8.34(1H,s),9.07(1H,d,J＝2.0Hz)。
ESI-MS m/z 523，525(MH+)
参考例10
(R)-叔丁基(5-(4-氨基-6-溴-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)戊- 1-烯-3-基)氨基甲酸酯的合成
步骤1
(R)-叔丁基(5-(4-氯-5-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)戊-1-烯-3-基)氨基甲酸酯的合成
使用2.5g的(R)-叔丁基(5-羟基戊-1-烯-3-基)氨基甲酸酯代替参考例1的步骤1中的(S)-叔丁基(1-羟基丁-3-烯-2-基)氨基甲酸酯，重复与参考例1的步骤1相同的程序，由此产生3.49g浅黄色固体的标题化合物。
ESI-MS m/z 463，465(MH+)
步骤2
(R)-叔丁基(5-(4-氨基-6-溴-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)戊-1-烯-3-基)氨基甲酸酯的合成
使用3.21g步骤1中获得的(R)-叔丁基(5-(4-氯-5-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)戊-1-烯-3-基)氨基甲酸酯代替参考例1的步骤2中的(S)-叔丁基(1-(4-氯-5-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)丁-3-烯-2-基)氨基甲酸酯，重复与参考例1的步骤2至4相同的程序，由此产生3.15g浅棕色固体的标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.46(9H,s),2.02-2.21(2H,m),4.26-4.53(3H,m),4.90(2H,brs),5.07(1H,d,J＝12.4Hz),5.15(1H,d,J＝17.2Hz)5.15-5.23(1H,m),5.78(1H,ddd,J＝17.2,12.4,5.2Hz),7.61-7.67(1H,m),7.78-7.83(1H,m),7.88-7.93(1H,m),8.17-8.21(1H,m),8.26(1H,d,J＝2.2Hz),8.35(1H,s),9.06(1H,d,J＝2.2Hz)。
ESI-MS m/z 523，525(MH+)
参考例11
(R)-6-溴-7-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丁-3-烯-1-基)-5-(喹啉-3- 基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺的合成
步骤1
4-氯-5-碘-7-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶的合成
将4-氯-5-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(20.0g)在DMF(50ml)中的溶液缓慢加入至氢化钠(分散于液体石蜡中)(3.4g)在DMF(190ml)中的溶液，同时用冰冷却，并向其加入2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基氯(13.3ml)，接着在相同温度下搅拌2小时。将2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基氯(1.3ml)进一步加入至反应混合物中，并将混合物在室温下搅拌1小时。将反应混合物加入至水(600ml)中，并在室温下搅拌15分钟。过滤掉获得的沉淀物，并用水和二异丙醚洗涤，再次溶解在乙酸乙酯中，接着过滤以分离出不溶物质。滤液的溶剂在减压下蒸馏掉，并将庚烷加入至所得的残余物中以通过过滤收集沉淀物，接着用庚烷洗涤并在减压下干燥，由此产生21.2g白色固体的标题化合物。
ESI-MS m/z 409，411(MH+)
步骤2
5-碘-7-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺的合成
将8N氨/甲醇溶液(120ml)加入至步骤1中获得的4-氯-5-碘-7-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(20.0g)中，使用微波反应器将混合物在120℃下搅拌1小时。冷却反应混合物，然后用甲醇(65ml)和水(185ml)稀释。过滤掉获得的沉淀物，用水洗涤，并在减压下干燥，由此产生15.2g白色固体的标题化合物。
ESI-MS m/z 391(MH+)
步骤3
5-(喹啉-3-基)-7-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺的合成
将2M碳酸钠水溶液(38ml)加入至步骤2中获得的5-碘-7-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(15.0g)、3-喹啉硼酸(8.6g)和四(三苯基膦)钯(0)(2.2g)在DME(270ml)中的溶液，并将混合物在90℃下在氮气气氛中搅拌6小时。冷却反应混合物，然后向其加入水(300ml)，接着过滤获得的沉淀物。过滤的沉淀物用水和二异丙醚洗涤，并在减压下干燥。获得的残余物通过硅胶柱色谱法(展开剂：甲醇/氯仿)纯化，由此产生10.17g浅黄色固体的标题化合物。
ESI-MS m/z 392(MH+)
步骤4
5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺二盐酸盐的合成
在90℃下将浓盐酸(20ml)加入至步骤3中获得的5-(喹啉-3-基)-7-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(10.0g)在乙醇(200ml)中的溶液，并将混合物在相同温度下搅拌25分钟。将浓盐酸(30ml)加入至混合物中，并将混合物在相同温度下搅拌75分钟。冷却反应混合物，然后向其加入乙醇(100ml)，接着在95℃下搅拌90分钟。随后，向其加入乙醇(100ml)和浓盐酸(25ml)，接着在相同温度下搅拌4天。在将反应混合物冷却之后，向其加入乙酸乙酯，并过滤掉获得的沉淀物，接着用乙酸乙酯洗涤并在减压下干燥，由此产生4.4g黄色固体的标题化合物。
ESI-MS m/z 335(MH+)
步骤5
(R)-7-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丁-3-烯-1-基)-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺的合成
在室温下将碳酸钾(4.0g)和(R)-2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丁-3-烯-1-基4-甲基苯磺酸酯(1.43g)加入至步骤4中获得的5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺二盐酸盐(1.22g)在DMF(12.2ml)中的溶液，并将混合物在90℃下搅拌20小时。在将反应混合物冷却之后，向其加入水(49ml)，接着在室温下搅拌3小时。过滤掉获得的沉淀物，用水洗涤，并在减压下干燥，接着获得的残余物通过硅胶柱色谱法(展开剂：甲醇/乙酸乙酯)纯化，由此产生1.31g浅黄色固体的标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ:-0.32(3H,s),-0.11(3H,s),0.80(9H,s),4.06(1H,dd,J＝13.9,8.5Hz),4.46(1H,dd,J＝13.9,3.2Hz),4.59-4.64(1H,m),5.06(2H,brs),5.22(1H,d,J＝10.5Hz),5.40(1H,d,J＝16.8Hz),5.89-5.97(1H,m),7.21(1H,s),7.61-7.65(1H,m),7.74-7.78(1H,m),7.89(1H,d,J＝8.1Hz),8.17(1H,d,J＝8.3Hz),8.23(1H,d,J＝2.2Hz),8.40(1H,s),9.10(1H,d,J＝2.0Hz)。
ESI-MS m/z 446(MH+)
步骤6
(R)-6-溴-7-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丁-3-烯-1-基)-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺的合成
使用1.30g步骤5中获得的(R)-7-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丁-3-烯-1-基)-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺代替参考例1的步骤4中的(S)-叔丁基(1-(4-氨基-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)丁-3-烯-2-基)氨基甲酸酯，重复与参考例1的步骤4相同的程序，由此产生1.44g黄色固体的标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ:-0.34(3H,s),-0.12(3H,s),0.75(9H,s),4.33-4.40(2H,m),4.74-4.79(1H,m),4.91(2H,brs),5.21-5.24(1H,m),5.36-5.41(1H,m),5.92-6.01(1H,m),7.63-7.67(1H,m),7.79-7.83(1H,m),7.92(1H,d,J＝7.8Hz),8.20(1H,d,J＝8.5Hz),8.24(1H,d,J＝2.2Hz),8.37(1H,s),9.06(1H,d,J＝2.2Hz)。
ESI-MS m/z 524，526(MH+)
参考例12
(R)-叔丁基(1-(4-氨基-6-溴-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)丁- 3-烯-2-基)(甲基)氨基甲酸酯的合成
步骤1
(R)-叔丁基(1-(4-氯-5-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)丁-3-烯-2-基)(甲基)氨基甲酸酯的合成
在室温下将甲基碘(1.58ml)和分散于液体石蜡中的氢化钠(224mg)加入至在参考例2的步骤1中获得的(R)-叔丁基(1-(4-氯-5-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)丁-3-烯-2-基)氨基甲酸酯(2.28g)在DMF(11.4ml)中的溶液。将混合物在相同温度下搅拌1小时，并向其加入水，接着用乙酸乙酯萃取。获得的有机层用水和饱和钠氯化物溶液洗涤，并经无水硫酸钠干燥，接着在减压下蒸馏溶剂。获得的残余物通过硅胶柱色谱法(展开剂：己烷/乙酸乙酯)纯化，由此产生2.41g浅黄色固体的标题化合物。
ESI-MS m/z 463，465(MH+)
步骤2
(R)-叔丁基(1-(4-氨基-6-溴-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)丁-3-烯-2-基)(甲基)氨基甲酸酯的合成
使用2.41g步骤1中获得的(R)-叔丁基(1-(4-氯-5-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)丁-3-烯-2-基)(甲基)氨基甲酸酯代替参考例1的步骤2中的(S)-叔丁基(1-(4-氯-5-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)丁-3-烯-2-基)氨基甲酸酯，重复与参考例1的步骤2至4相同的程序，由此产生1.61g浅棕色固体的标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.21(9H,s),2.80-2.95(3H,m),4.32-4.50(1H,m),4.54-4.79(1H,m),4.80-4.92(2H,m),5.18-5.42(3H,m),5.88-6.02(1H,m),7.65(1H,t,J＝8.0Hz),7.81(1H,t,J＝8.0Hz),7.91(1H,d,J＝8.4Hz),8.20(1H,d,J＝8.4Hz),8.27(1H,brs),8.35(1H,s),9.08(1H,d,J＝2.2Hz)。
ESI-MS m/z 523，525(MH+)
参考例13
(S)-N-(4-氨基-5-(喹啉-3-基)-7,8,9,10-四氢-6H-嘧啶并[5',4':4,5]吡咯并 [1,2-a]吖庚因-8-基)丙烯酰胺的合成
步骤1
(S)-5-(喹啉-3-基)-7,8,9,10-四氢-6H-嘧啶并[5',4':4,5]吡咯并[1,2-a]吖庚因-4,8-二胺的合成
在室温下将5N盐酸(1ml)加入至在下述实施例16中获得的(S)-叔丁基(4-氨基-5-(喹啉-3-基)-7,8,9,10-四氢-6H-嘧啶并[5',4':4,5]吡咯并[1,2-a]吖庚因-8-基)氨基甲酸酯(436mg)在乙醇(4ml)中的溶液，并将混合物在60℃下搅拌3小时。冷却反应混合物，然后用5N氢氧化钠水溶液碱化，接着用氯仿萃取。有机层经无水硫酸钠干燥，并在减压下蒸馏掉溶剂。获得的残余物通过硅胶柱色谱法(展开剂：氯仿/甲醇)纯化，由此产生320mg浅黄色固体的标题化合物。
ESI-MS m/z 345(MH+)
步骤2
(S)-N-(4-氨基-5-(喹啉-3-基)-7,8,9,10-四氢-6H-嘧啶并[5’,4’:4,5]吡咯并[1,2-a]吖庚因-8-基)丙烯酰胺的合成
将N,N-二异丙基乙胺(0.192ml)和丙烯酰氯(83.3mg)在乙腈(0.83ml)中的溶液加入至在步骤1中获得的(S)-5-(喹啉-3-基)-7,8,9,10-四氢-6H-嘧啶并[5’,4’:4,5]吡咯并[1,2-a]吖庚因-4,8-二胺(317mg)在乙腈(1.6ml)和水(1.6ml)中的溶液，同时用冰冷却。将混合物在相同温度下搅拌15分钟，并向其倾倒入饱和碳酸氢钠水溶液，接着用氯仿萃取。在有机层经无水硫酸钠干燥之后，在减压下蒸馏掉溶剂。获得的残余物通过硅胶柱色谱法(展开剂：乙酸乙酯/甲醇)纯化，由此产生226mg浅黄色固体的标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.37-1.56(2H,m),1.98-2.20(2H,m),2.75-2.83(1H,m),2.88-2.97(1H,m),3.96-4.18(2H,m),4.78-4.90(1H,m),5.58(1H,dd,J＝10.0,2.2Hz),5.93(2H,brs),6.19(1H,dd,J＝17.1,2.2Hz),6.21(1H,dd,J＝17.1-10.0Hz),7.64(1H,t,J＝7.4Hz),7.77(1H,t,J＝7.4Hz),8.01-8.09(2H,m),8.14(1H,s),8.17(1H,d,J＝7.6Hz),8.27(1H,d,J＝2.0Hz),8.85(1H,d,J＝2.0Hz)。
ESI-MS m/z 399(MH+)
参考例14
(S)-N-(4-氨基-5-(喹啉-3-基)-7,8,9,10-四氢-6H-嘧啶并[5’,4’:4,5]吡咯并 [1,2-a]吖庚因-9-基)丙烯酰胺的合成
使用在下述实施例14中获得的(S)-叔丁基(4-氨基-5-(喹啉-3-基)-7,8,9,10-四氢-6H-嘧啶并[5’,4’:4,5]吡咯并[1,2-a]吖庚因-9-基)氨基甲酸酯，重复与参考例13相同的程序，由此产生400.0mg乳白色固体的标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.57-1.65(1H,m),1.78-1.86(1H,m),1.93-2.05(2H,m),2.77-2.89(2H,m),3.98-4.04(1H,m),4.21-4.26(1H,m),4.63(1H,d,J＝13.7Hz),5.60(1H,dd,J＝10.0,2.4Hz),5.93(1H,brs),6.12(1H,dd,J＝17.1,2.4Hz),6.25(1H,dd,J＝17.1-10.0Hz),7.63-7.67(1H,m),7.77-7.81(1H,m),8.07(1H,t,J＝8.8Hz),8.12(1H,s),8.15(1H,d,J＝7.6Hz),8.28(1H,d,J＝2.2Hz),8.87(1H,d,J＝2.2Hz)。
ESI-MS m/z 399(MH+)。
参考例15
(S,E)-N-(4-氨基-5-(喹啉-3-基)-6,7,8,9-四氢嘧啶并[5,4-b]吲嗪-8-基)-3- 氯丙烯酰胺的合成
步骤1
(S)-5-(喹啉-3-基)-6,7,8,9-四氢嘧啶并[5,4-b]吲嗪-4,8-二胺的合成
在室温下将盐酸(4mol/l，1,4-二氧六环溶液，26ml)加入至下述实施例1中获得的(S)-叔丁基(4-氨基-5-(喹啉-3-基)-6,7,8,9-四氢嘧啶并[5,4-b]吲嗪-8-基)氨基甲酸酯(2.6g)，并将混合物搅拌1小时。将反应混合物在减压下经历蒸馏之后，获得的残余物通过NH硅胶柱色谱法(展开剂：氯仿/甲醇)纯化，由此产生1.72g浅黄色固体的标题化合物。
ESI-MS m/z 331(MH+)。
步骤2
(S,E)-N-(4-氨基-5-(喹啉-3-基)-6,7,8,9-四氢嘧啶并[5,4-b]吲嗪-8-基)-3-氯丙烯酰胺的合成
在室温下将反式-3-氯丙烯酸(399.5mg)加入至步骤1中获得的(S)-5-(喹啉-3-基)-6,7,8,9-四氢嘧啶并[5,4-b]吲嗪-4,8-二胺(498.0mg)在DMF(8ml)中的悬液。在溶解之后，向其加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(350.1mg)，同时用冰冷却，并将混合物在相同温度下搅拌1小时。将反应混合物倾倒入饱和碳酸氢钠水溶液中，接着用乙酸乙酯萃取。有机层经无水硫酸钠干燥，并在减压下蒸馏掉溶剂。获得的残余物通过硅胶柱色谱法(展开剂：乙酸乙酯/甲醇)纯化，由此产生261.2mg浅黄色固体的标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.84-2.07(2H,m),2.92-3.08(2H,m),3.88-4.02(1H,m),4.27-4.43(2H,m),6.07(2H,brs),6.48(1H,d,J＝13.4Hz),7.31(1H,d,J＝13.2Hz),7.63(1H,t,J＝7.4Hz),7.75(1H,t,J＝7.6Hz),8.03(1H,d,J＝10.7Hz),8.05(1H,d,J＝10.7Hz),8.13(1H,s),8.29(1H,d,J＝2.0H z),8.53(1H,d,J＝6.6Hz),8.92(1H,d,J＝2.2Hz)。
ESI-MS m/z 419，421(MH+)。
参考例16
(S,Z)-N-(4-氨基-5-(喹啉-3-基)-6,7,8,9-四氢嘧啶并[5,4-b]吲嗪-8-基)-3- 氯丙烯酰胺的合成
使用顺式-3-氯丙烯酸代替用于参考例15的反式-3-氯丙烯酸，重复与参考例15相同的程序，由此产生93mg浅黄色固体的标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.82-1.96(1H,m),1.96-2.07(1H,m),2.92-3.08(2H,m),3.85-3.97(1H,m),4.27-4.41(2H,m),6.05(2H,brs),6.39(1H,d,J＝8.0Hz),6.77(1H,d,J＝8.0Hz),7.63(1H,t,J＝7.4Hz),7.75(1H,t,J＝7.4Hz),8.02(1H,d,J＝11.4Hz),8.04(1H,d,J＝11.4Hz),8.13(1H,s),8.29(1H,d,J＝2.0Hz),8.50(1H,d,J＝6.3Hz),8.92(1H,d,J＝2.0Hz)。
ESI-MS m/z 419，421(MH+)。
参考例17
针对各种EGFR激酶活性的抑制活性的测量(体外)
使用下列测试方法评估在参考例13至16中制备的化合物。
1)EGFR(T790M/L858R)激酶抑制活性的测量
测量在参考例13至16中制备的化合物针对EGFR(T790M/L858R)激酶活性的抑制活性。
提供了以下物料。对于底物肽，参考Caliper Life Sciences，Inc.的FL-Peptide22(LabChip(注册商标)的系列试剂)，合成生物素化氨基酸(生物素-EEPLYWSFPAKKK)。对于EGFR(T790M/L858R)，购买Carna Biosciences,Inc.的纯化重组人EGFR(T790M/L858R)蛋白质。
测量程序如下。在参考例13至16中制备的化合物逐步分别用二甲基亚砜(DMSO)稀释。随后，将EGFR(T790M/L858R)蛋白质、底物肽(最终浓度：250nM)、氯化镁(最终浓度：10mM)、氯化锰(最终浓度：10mM)、ATP(最终浓度：1μM)和各化合物的DMSO溶液(DMSO的最终浓度：2.5％)加入至用于激酶反应的缓冲溶液(CarnaBiosciences，Inc.)。将混合物在25℃下孵育120分钟以进行激酶反应。然后向其加入EDTA，使得最终浓度为24mM，在此终止反应。将包含铕(Eu)-标记的抗-磷酸化酪氨酸抗体PT66(PerkinElmer，Inc.)和SureLight APC-SA(PerkinElmer，Inc.)的检测液加入至各反应混合物中，并使混合物在室温下静置2小时或更久。最终，由PHERAstarFS(BMG LABTECH)在双波长620nm和665nm处测量在波长为337nm的激发光照射时的荧光量。由双波长处的荧光量的比率来测定磷酸化的量，并测定IC50值(nM)，其是能够抑制50％磷酸化的化合物浓度。
2)EGFR(d746-750/T790M)激酶抑制活性的测量
测量在参考例13至16中制备的化合物针对EGFR(d746-750/T790M)激酶活性的抑制活性。
提供了以下物料。对于EGFR(d746-750/T790M)，购买Carna Biosciences，Inc.的纯化重组人EGFR(d746-750/T790M)蛋白质。ATP的最终浓度为1.5μM。此外，使用与测量EGFR(T790M/L858R)激酶抑制活性所用的相同物料和相同测量方法，从而测定IC50值(nM)。
3)EGFR(L858R)激酶抑制活性的测量
测量在参考例13至16中制备的化合物针对EGFR(L858R)激酶活性的抑制活性。
提供了以下物料。对于EGFR(L858R)，购买Carna Biosciences，Inc.的纯化重组人EGFR(L858R)蛋白质。ATP的最终浓度为4μM。此外，使用与测量EGFR(T790M/L858R)激酶抑制活性所述的相同物料和相同测量方法，从而测定IC50值(nM)。
4)EGFR(d746-750)激酶抑制活性的测量
测量在参考例13至16中制备的化合物针对EGFR(d746-750)激酶活性的抑制活性。
提供了以下物料。对于EGFR(d746-750)，购买Carna Biosciences，Inc.的纯化重组人EGFR(d746-750)蛋白质。ATP的最终浓度为5μM。激酶反应的孵育进行90分钟。此外，使用与测量EGFR(T790M/L858R)激酶抑制活性所用的相同物料和相同测量方法，从而测定IC50值(nM)。
5)EGFR(WT)
测量在参考例13至16中制备的化合物针对EGFR(WT)激酶活性的抑制活性。
提供了以下物料。对于EGFR(WT)，利用杆状病毒表达系统使人EGFR(WT)胞浆内的结构域(具有融合至其N端的FLAG标签)在昆虫细胞Sf9中表达，并利用抗-FLAG抗体琼脂糖(Sigma-AldrichCo.LLC)进行纯化以供使用。底物肽的最终浓度为500nM，且ATP的最终浓度为4.7μM。此外，使用与测量EGFR(T790M/L858R)激酶抑制活性所用的相同物料和相同测量方法，从而测定IC50值(nM)。
表1示出结果。
在参考例13至16中制备的化合物不仅针对EGFR(L858R)和EGFR(d746-750)表现出有效的抑制活性，而且还针对EGFR(T790M/L858R)和EGFR(d746-750/T790M)表现出有效的抑制活性。相反，所述化合物针对EGFR(WT)表现出弱抑制活性。
表1
实施例1
(S)-叔丁基(4-氨基-5-(喹啉-3-基)-6,7,8,9-四氢嘧啶并[5,4-b]吲嗪-8-基)氨 基甲酸酯的合成
在室温下，在氮气气氛中，将9-硼双环[3.3.1]壬烷在0.5M四氢呋喃(141.3ml)中的溶液加入至在参考例1中获得的(S)-叔丁基(1-(4-氨基-6-溴-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)丁-3-烯-2-基)氨基甲酸酯(6.0g)在四氢呋喃(42ml)中的溶液，并将混合物在室温下搅拌2小时。在将2N氢氧化钠水溶液(84.8ml)在室温下缓慢加入至反应混合物之后，将混合物在减压下脱气，并在氮气气氛中向其加入四(三苯基膦)钯(0)(1.70g)，接着在66℃下搅拌12小时。在冷却反应混合物之后，分离有机层，并用20％氯化铵水溶液(60ml)洗涤。将SH硅胶(6.0g)加入至有机层，并将混合物在50℃下在氮气气氛中搅拌14小时，接着过滤。再次将SH硅胶(Fuji Silysia Chemical Ltd.，6.0g)加入至滤液中，并将混合物在50℃下在氮气气氛中搅拌14小时，接着过滤。在减压下蒸馏掉滤液的溶剂。获得的残余物通过硅胶柱色谱法(展开剂：乙酸乙酯/甲醇)纯化，由此产生4.46g浅黄色固体的标题化合物(收率：88％)。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.48(9H,s),1.91-2.00(1H,m),2.12-2.19(1H,m),2.98-3.11(2H,m),4.00(1H,dd,J＝12.7,7.1Hz),4.32(1H,brs),4.55(1H,dd,J＝12.7,4.6Hz),4.81-4.83(1H,m),4.90(2H,brs),7.61-7.65(1H,m),7.75-7.80(1H,m),7.88(1H,d,J＝8.0Hz),8.16-8.18(2H,m),8.33(1H,s),9.02(1H,d,J＝2.2Hz)。
ESI-MS m/z 431(MH+)
实施例2
(S)-叔丁基(4-氨基-5-(喹啉-3-基)-6,7,8,9-四氢嘧啶并[5,4-b]吲嗪-8-基)氨 基甲酸酯的合成
在室温下，在氮气气氛中，将9-硼双环[3.3.1]壬烷二聚体(0.431g)加入至在参考例1中获得的(S)-叔丁基(1-(4-氨基-6-溴-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)丁-3-烯-2-基)氨基甲酸酯(0.3g)在四氢呋喃(4.5ml)中的溶液，并将混合物在室温下搅拌2小时。在室温下将4N氢氧化钠水溶液(2.12ml)缓慢加入至反应混合物中，将混合物在减压下脱气。在氮气气氛中向其加入四(三苯基膦)钯(0)(0.136g)，并将混合物在64℃下搅拌12小时。在冷却之后，用乙酸乙酯稀释反应混合物，并向其加入饱和水铵氯化物溶液。在此阶段，通过过滤去除生成的不溶物质，并分离有机层。获得的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并在减压下浓缩，由此产生粗产物。该产物通过硅胶柱色谱法(展开剂：乙酸乙酯/甲醇)纯化，由此产生203mg浅黄色固体的(S)-叔丁基(4-氨基-5-(喹啉-3-基)-6,7,8,9-四氢嘧啶并[5,4-b]吲嗪-8-基)氨基甲酸酯(收率：80％)。
实施例3
(S)-叔丁基(4-氨基-5-(喹啉-3-基)-6,7,8,9-四氢嘧啶并[5,4-b]吲嗪-8-基)氨 基甲酸酯的合成
在室温下，在氮气气氛中，将9-硼双环[3.3.1]壬烷二聚体(431mg)加入至在参考例1中获得的(S)-叔丁基(1-(4-氨基-6-溴-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)丁-3-烯-2-基)氨基甲酸酯(300mg)在1,2-二甲氧基乙烷(4.5ml)中的溶液，并将混合物在48℃下搅拌40分钟。在使反应混合物于室温下静置之后，在室温下向其缓慢加入4N氢氧化钠水溶液(2.1ml)，并将混合物在减压下脱气。在氮气气氛中向其加入四(三苯基膦)钯(0)(136mg)，并将混合物在79℃下搅拌5小时。在冷却之后，用乙酸乙酯稀释反应混合物，并向其加入饱和氯化铵水溶液。在此阶段，通过过滤去除生成的不溶物质，并分离有机层。获得的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并在减压下浓缩，由此产生粗产物。该产物通过硅胶柱色谱法(展开剂：乙酸乙酯/甲醇)纯化，由此产生0.190g浅黄色固体的(S)-叔丁基(4-氨基-5-(喹啉-3-基)-6,7,8,9-四氢嘧啶并[5,4-b]吲嗪-8-基)氨基甲酸酯(收率：75％)。
实施例4
(S)-叔丁基(4-氨基-5-(喹啉-3-基)-6,7,8,9-四氢嘧啶并[5,4-b]吲嗪-8-基)氨 基甲酸酯的合成
使用4N氢氧化锂水溶液(1.8ml)代替实施例1中的氢氧化钠水溶液，重复与实施例1相同的程序，由此产生224mg浅黄色固体的(S)-叔丁基(4-氨基-5-(喹啉-3-基)-6,7,8,9-四氢嘧啶并[5,4-b]吲嗪-8-基)氨基甲酸酯(收率：88％)。
实施例5
(S)-叔丁基(4-氨基-5-(喹啉-3-基)-6,7,8,9-四氢嘧啶并[5,4-b]吲嗪-8-基)氨 基甲酸酯的合成
使用4N氢氧化钾水溶液(1.8ml)代替实施例1中的氢氧化钠水溶液，重复与实施例1相同的程序，由此产生198mg浅黄色固体的(S)-叔丁基(4-氨基-5-(喹啉-3-基)-6,7,8,9-四氢嘧啶并[5,4-b]吲嗪-8-基)氨基甲酸酯(收率：78％)。
实施例6
(S)-叔丁基(4-氨基-5-(喹啉-3-基)-6,7,8,9-四氢嘧啶并[5,4-b]吲嗪-8-基)氨 基甲酸酯的合成
使用4N氢氧化铯水溶液(1.8ml)代替实施例1中的氢氧化钠水溶液，重复与实施例1相同的程序，由此产生202mg浅黄色固体的(S)-叔丁基(4-氨基-5-(喹啉-3-基)-6,7,8,9-四氢嘧啶并[5,4-b]吲嗪-8-基)氨基甲酸酯(收率：80％)。
实施例7
(S)-叔丁基(4-氨基-5-(喹啉-3-基)-6,7,8,9-四氢嘧啶并[5,4-b]吲嗪-8-基)氨 基甲酸酯的合成
使用三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(34mg)和三苯基膦(39mg)代替实施例1中的四(三苯基膦)钯(0)，重复与实施例1相同的程序，由此产生194mg浅黄色固体的(S)-叔丁基(4-氨基-5-(喹啉-3-基)-6,7,8,9-四氢嘧啶并[5,4-b]吲嗪-8-基)氨基甲酸酯(收率：76％)。
实施例8
(R)-叔丁基(4-氨基-5-(喹啉-3-基)-6,7,8,9-四氢嘧啶并[5,4-b]吲嗪-8-基)氨 基甲酸酯的合成
使用6.70g参考例2中获得的(R)-叔丁基(1-(4-氨基-6-溴-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)丁-3-烯-2-基)氨基甲酸酯代替实施例1中的(S)-叔丁基(1-(4-氨基-6-溴-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)丁-3-烯-2-基)氨基甲酸酯，重复与实施例1相同的程序，由此产生4.76g浅黄色固体的(R)-叔丁基(4-氨基-5-(喹啉-3-基)-6,7,8,9-四氢嘧啶并[5,4-b]吲嗪-8-基)氨基甲酸酯(收率：84％)。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.48(9H,s),1.91-2.00(1H,m),2.12-2.19(1H,m),2.98-3.11(2H,m),4.00(1H,dd,J＝12.7,7.1Hz),4.32(1H,brs),4.55(1H,dd,J＝12.7,4.6Hz),4.81-4.83(1H,m),4.90(2H,brs),7.61-7.65(1H,m),7.75-7.80(1H,m),7.88(1H,d,J＝8.0Hz),8.16-8.18(2H,m),8.33(1H,s),9.02(1H,d,J＝2.2Hz)。
ESI-MS m/z 431(MH+)
实施例9
(S)-叔丁基(4-氨基-6,7,8,9-四氢嘧啶并[5,4-b]吲嗪-8-基)氨基甲酸酯的合成
使用2.84g在参考例3中获得的(S)-叔丁基(1-(4-氨基-6-溴-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)丁-3-烯-2-基)氨基甲酸酯代替(S)-叔丁基(1-(4-氨基-6-溴-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)丁-3-烯-2-基)氨基甲酸酯，重复与实施例1相同的程序，由此产生1.10g浅黄色固体的(S)-叔丁基(4-氨基-6,7,8,9-四氢嘧啶并[5,4-b]吲嗪-8-基)氨基甲酸酯(收率：49％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.38(s,9H),1.62-1.81(m,1H),1.89-2.02(m,1H),2.73-2.89(m,1H),2.91-3.06(m,1H),3.60(dd,J＝12.30-8.88Hz,1H),3.79-3.93(m,1H),4.23(dd,J＝12.30,4.78Hz,1H),6.17(s,1H),6.74(brs,2H),7.16(d,J＝6.15Hz,1H),7.94(s,1H)。
ESI-MS m/z 304(MH+)
实施例10
(R)-叔丁基(4-氨基-6,7,8,9-四氢嘧啶并[5,4-b]吲嗪-8-基)氨基甲酸酯的合成
使用0.9g参考例4中获得的(R)-叔丁基(1-(4-氨基-6-溴-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)丁-3-烯-2-基)氨基甲酸酯代替实施例1中的(S)-叔丁基(1-(4-氨基-6-溴-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)丁-3-烯-2-基)氨基甲酸酯，重复与实施例1相同的程序，由此产生0.54g浅黄色固体的(R)-叔丁基(4-氨基-6,7,8,9-四氢嘧啶并[5,4-b]吲嗪-8-基)氨基甲酸酯(收率：76％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.38(s,9H),1.62-1.81(m,1H),1.89-2.02(m,1H),2.73-2.89(m,1H),2.91-3.06(m,1H),3.60(dd,J＝12.30-8.88Hz,1H),3.79-3.93(m,1H),4.23(dd,J＝12.30,4.78Hz,1H),6.17(s,1H),6.74(brs,2H),7.16(d,J＝6.15Hz,1H),7.94(s,1H)。
ESI-MS m/z 304(MH+)
实施例11
(S)-叔丁基(4-氨基-6,7,8,9-四氢嘧啶并[5,4-b]吲嗪-8-基)氨基甲酸酯的合成
使用1.0g参考例5中获得的(S)-叔丁基(1-(4-氨基-6-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)丁-3-烯-2-基)氨基甲酸酯代替(S)-叔丁基(1-(4-氨基-6-溴-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)丁-3-烯-2-基)氨基甲酸酯，重复与实施例1相同的程序，由此产生0.48g浅黄色固体的(S)-叔丁基(4-氨基-6,7,8,9-四氢嘧啶并[5,4-b]吲嗪-8-基)氨基甲酸酯(收率：68％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.38(s,9H),1.62-1.81(m,1H),1.89-2.02(m,1H),2.73-2.89(m,1H),2.91-3.06(m,1H),3.60(dd,J＝12.30-8.88Hz,1H),3.79-3.93(m,1H),4.23(dd,J＝12.30,4.78Hz,1H),6.17(s,1H)6.74(brs,2H),7.16(d,J＝6.15Hz,1H),7.94(s,1H)。
ESI-MS m/z 304(MH+)
实施例12
(S)-叔丁基(4-氨基-5-环丙基-6,7,8,9-四氢嘧啶并[5,4-b]吲嗪-8-基)氨基甲 酸酯的合成
使用270.0mg参考例6中获得的(S)-叔丁基(1-(4-氨基-6-溴-5-环丙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)丁-3-烯-2-基)氨基甲酸酯代替实施例1中的(S)-叔丁基(1-(4-氨基-6-溴-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)丁-3-烯-2-基)氨基甲酸酯，重复与实施例1相同的程序，由此产生112.7mg浅黄色固体的标题化合物(收率：51％)。
1H-NMR(CDCl3)δ:0.60-0.71(2H,m),0.90-1.00(2H,m),1.46(9H,s),1.50-2.15(3H,m),2.84-3.10(2H,m),3.85(1H,dd,J＝12.2,6.8Hz),4.20(1H,brs),4.36(1H,dd,J＝12.2,4.8Hz),4.72(1H,brs),5.59(2H,brs),8.20(1H,s)。
ESI-MS m/z 344(MH+)
实施例13
(S)-叔丁基(4-氨基-5-苯基-6,7,8,9-四氢嘧啶并[5,4-b]吲嗪-8-基)氨基甲酸 酯的合成
使用1.57g参考例7中获得的(S)-叔丁基(1-(4-氨基-6-溴-5-苯基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)丁-3-烯-2-基)氨基甲酸酯代替实施例1中的(S)-叔丁基(1-(4-氨基-6-溴-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)丁-3-烯-2-基)氨基甲酸酯，重复与实施例1相同的程序，由此产生922mg浅黄色固体的标题化合物(收率：71％)。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.47(9H,s),1.83-1.96(1H,m),2.07-2.15(1H,m),2.92-3.05(2H,m),3.96(1H,dd,J＝12.6,7.2Hz)4.23-4.35(1H,m),4.50(1H,dd,J＝12.6,4.8Hz),4.72-4.82(1H,m),4.91-5.05(2H,m),7.34-7.41(3H,m),7.45-7.49(2H,m),8.29(1H,s)。
ESI-MS m/z 380(MH+)
实施例14
(S)-叔丁基(4-氨基-5-(喹啉-3-基)-7,8,9,10-四氢-6H-嘧啶并[5’,4’:4,5]吡 咯并[1,2-a]吖庚因-9-基)氨基甲酸酯的合成
使用2.0g参考例8中获得的(S)-叔丁基(1-(4-氨基-6-溴-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)戊-4-烯-2-基)氨基甲酸酯代替实施例1中的(S)-叔丁基(1-(4-氨基-6-溴-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)丁-3-烯-2-基)氨基甲酸酯，重复与实施例1相同的程序，由此产生1.56g浅黄色固体的标题化合物(收率：92％)。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.43(9H,s),1.77-1.89(2H,m),1.95-2.14(2H,m),2.71-2.84(1H,m),2.86-3.00(1H,m),4.00-4.15(1H,m),4.24-4.40(1H,m),4.40-4.50(1H,m),4.84(3H,brs),7.62-7.66(1H,m),7.77-7.81(1H,m),7.89-7.91(1H,m),8.18-8.20(2H,m),8.33(1H,s),8.98(1H,d,J＝1.5Hz)。
ESI-MS m/z 445(MH+)
实施例15
(R)-叔丁基(4-氨基-5-(喹啉-3-基)-7,8,9,10-四氢-6H-嘧啶并[5’,4’:4,5]吡 咯并[1,2-a]吖庚因-9-基)氨基甲酸酯的合成
使用690mg参考例9中获得的(R)-叔丁基(1-(4-氨基-6-溴-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)戊-4-烯-2-基)氨基甲酸酯代替实施例1中的(S)-叔丁基(1-(4-氨基-6-溴-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)丁-3-烯-2-基)氨基甲酸酯，重复与实施例1相同的程序，由此产生429mg黄色固体的标题化合物(收率：73％)。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.43(9H,s),1.77-1.89(2H,m),1.95-2.14(2H,m),2.71-2.84(1H,m),2.86-3.00(1H,m),4.00-4.15(1H,m),4.24-4.40(1H,m),4.40-4.50(1H,m),4.84(3H,brs),7.62-7.66(1H,m),7.77-7.81(1H,m),7.89-7.91(1H,m),8.18-8.20(2H,m),8.33(1H,s),8.98(1H,d,J＝1.5Hz)。
ESI-MS m/z 445(MH+)
实施例16
(S)-叔丁基(4-氨基-5-(喹啉-3-基)-7,8,9,10-四氢-6H-嘧啶并[5’,4’:4,5]吡 咯并[1,2-a]吖庚因-8-基)氨基甲酸酯的合成
使用994mg在参考例10中获得的(R)-叔丁基(5-(4-氨基-6-溴-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)戊-1-烯-3-基)氨基甲酸酯代替实施例1中的(S)-叔丁基(1-(4-氨基-6-溴-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)丁-3-烯-2-基)氨基甲酸酯，重复与实施例1相同的程序，由此产生439mg黄色固体的标题化合物(收率：52％)。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.46(9H,s),2.18-2.28(1H,m),2.32-2.42(1H,m),2.65-2.77(1H,m),2.99-3.08(1H,m),3.80-3.97(2H,m),4.53-4.62(1H,m),4.80(2H,brs),4.97-5.11(1H,m),7.61-7.66(1H,m),7.76-7.81(1H,m),7.88(1H,d,J＝8.0Hz),8.15-8.20(2H,m),8.33(1H,s),8.97(1H,d,J＝2.2Hz)。
ESI-MS m/z 445(MH+)
实施例17
(R)-8-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-5-(喹啉-3-基)-6,7,8,9-四氢嘧啶并 [5,4-b]吲嗪-4-胺的合成
使用1.0g在参考例11中获得的(R)-6-溴-7-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丁-3-烯-1-基)-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺代替实施例1中的(S)-叔丁基(1-(4-氨基-6-溴-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)丁-3-烯-2-基)氨基甲酸酯，重复与实施例1相同的程序，由此产生546mg的(R)-8-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-5-(喹啉-3-基)-6,7,8,9-四氢嘧啶并[5,4-b]吲嗪-4-胺(收率：64％)。
1H-NMR(CDCl3)δ:0.14(3H,s),0.15(3H,s),0.91(9H,s),1.97-2.02(2H,m),2.85-2.92(2H,m),3.14-3.22(1H,m),4.11-4.18(1H,m),4.28-4.33(1H,m),4.41-4.46(1H,m),4.95(2H,brs),7.61-7.65(1H,m),7.75-7.79(1H,m),7.88-7.90(1H,m),8.16-8.18(2H,m),8.35(1H,s),9.04(1H,d,J＝2.0Hz)。
ESI-MS m/z 446(MH+)
实施例18
(R)-叔丁基(4-氨基-5-(喹啉-3-基)-6,7,8,9-四氢嘧啶并[5,4-b]吲嗪-8-基) (甲基)氨基甲酸酯的合成
使用800mg在参考例12中获得的(R)-叔丁基(1-(4-氨基-6-溴-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)丁-3-烯-2-基)(甲基)氨基甲酸酯代替实施例1中的(S)-叔丁基(1-(4-氨基-6-溴-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)丁-3-烯-2-基)氨基甲酸酯，重复与实施例1相同的程序，由此产生432mg浅棕色固体的(R)-叔丁基(4-氨基-5-(喹啉-3-基)-6,7,8,9-四氢嘧啶并[5,4-b]吲嗪-8-基)(甲基)氨基甲酸酯(收率：64％)。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.51(9H,s),1.94-2.18(2H,m),1.95-2.18(2H,m),2.83-2.93(1H,m),2.88(3H,s),3.01-3.15(2H,m),3.91(1H,t,J＝11.4Hz),4.54-4.64(1H,m),4.86(2H,brs),7.62(1H,t,J＝6.8Hz),7.77(1H,t,J＝6.8Hz),7.88(1H,d,J＝8.0Hz),8.16(2H,s),8.34(1H,s),9.02(1H,d,J＝2.4Hz)。
ESI-MS m/z 445(MH+)
比较例1
使用二价钯催化剂的制备方法
依据在国际公布WO 2006/102079(单行本)中公开的程序制备实施例1的化合物。具体地，使用1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁二氯化钯(II)(32mg)代替实施例1中的四(三苯基膦)钯(0)，重复与实施例1相同的程序，由此产生21mg浅黄色固体的实施例1的化合物(收率：25％)。
比较例2
使用碳酸铯的制备方法
依据在Synthesis(2010，第127期，2092-2100)中公开的程序制备实施例1的化合物。具体地，使用碳酸铯(2.3g)和水(1.8ml)代替实施例1中的氢氧化钠水溶液，重复于实施例1相同的程序，由此产生88mg浅黄色固体的实施例1的化合物(收率：35％)。
上述结果确认，本发明的制备方法以高收率来制备含吡咯并嘧啶环的三环化合物并减少了副产物的形成。

Claims (14)

1.制备由式(1)表示的化合物或其盐的方法，
其中
R1为氢或官能团，其中所述官能团为卤素、羟基、氰基、硝基、烷基、卤代烷基、环烷基、环烷基-烷基、芳烷基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷氧基、环烷氧基、环烷基-烷氧基、芳烷氧基、烷硫基、环烷基-烷硫基、氨基、烷基氨基、环烷基-烷基氨基、烷基羰基、芳基羰基、烷基羰氧基、芳基羰氧基、氧代、羧基、烷氧基羰基、芳烷氧基羰基、氨基甲酰基、饱和或不饱和杂环、芳香烃、或饱和的杂环氧基；
R2或R2’中的一个为
由选自C1-6直链或支链烷基甲硅烷基、C1-6直链或支链烷基二苯基甲硅烷基、C1-6直链或支链烷基低级烷氧基苯基甲硅烷基和低级烷氧基二苯基甲硅烷基的保护基团保护的羟基，
由可被取代的烷氧基羰基保护的氨基或C1-6烷基氨基，或者
由选自芳烷基、苄氧基甲基、苄硫基甲基、低级烷氧基羰基、2,2,2-三氯乙氧基羰基、9-芴基甲氧基羰基、叔丁基硫烷基和3-硝基-2-吡啶亚磺酰基的保护基团保护的巯基；
其中低级烷氧基苯基甲硅烷基、低级烷氧基二苯基甲硅烷基和低级烷氧基羰基中的烷基部分为C1-6直链或支链烷基，以及
可被取代的烷氧基羰基的取代基为卤素、金刚烷基、三甲基甲硅烷基、苯基、甲氧基苯基、硝基苯基、蒽基、或芴基；
R2或R2’中的另一个为氢；以及
R3为可被取代的氨基，其中氨基的取代基为C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷基羰基、C6-13芳基羰基、C2-7烷氧基羰基、C1-6烷基氨基、C3-10环烷基、或4至10元饱和杂环；
m为0至2的整数；以及
n为0或大于0的整数并使得0≤m+n≤3，
所述方法包括以下步骤：
(I)使有机硼烷试剂作用于由式(2)表示的化合物或其盐，
其中X为卤素，且R1、R2、R2’、R3、m和n如上所定义；以及
(II)在碱金属氢氧化物的存在下使用零价钯催化剂进行在上述步骤(I)中获得的反应产物的分子内环化反应。
2.如权利要求1所述的制备方法，其中所述零价钯催化剂为四(三苯基膦)钯(0)或三(二亚苄基丙酮)二钯(0)。
3.如权利要求1或2所述的制备方法，其中所述碱金属氢氧化物为氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化铯。
4.如权利要求1或2所述的制备方法，其中所述有机硼烷试剂为9-BBN(9-硼双环[3.3.1]壬烷)或9-BBN(9-硼双环[3.3.1]壬烷)二聚体。
5.如权利要求1或2所述的制备方法，其中
X为溴或碘；
R1为氢、可被取代的C1-6烷基、可被取代的C3-10环烷基、可被取代的C6-14芳香烃、可被取代的4至10元饱和杂环或可被取代的4至10元不饱和杂环，
C1-6烷基的取代基为卤素、C1-6烷氧基、C1-6烷基羰基、C6-13芳基羰基、C2-7烷氧基羰基、C1-6烷基氨基、C3-10环烷基、C6-14芳香烃、4至10元饱和杂环、或4至10元不饱和杂环，
C3-10环烷基、C6-14芳香烃、4至10元饱和杂环以及4至10元不饱和杂环各自的取代基为卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6烷基羰基、C6-13芳基羰基、C2-7烷氧基羰基、C1-6烷基氨基、C3-10环烷基、C6-14芳香烃、4至10元饱和杂环、或4至10元不饱和杂环；
R2或R2’中的一个为由选自C1-6直链或支链烷基甲硅烷基、C1-6直链或支链烷基二苯基甲硅烷基、C1-6直链或支链烷基低级烷氧基苯基甲硅烷基和低级烷氧基二苯基甲硅烷基的保护基团保护的羟基，或由可被取代的烷氧基羰基保护的氨基或C1-6烷基氨基，
其中低级烷氧基苯基甲硅烷基和低级烷氧基二苯基甲硅烷基中的烷基部分为C1-6直链或支链烷基，以及
可被取代的烷氧基羰基的取代基为卤素、金刚烷基、三甲基甲硅烷基、苯基、甲氧基苯基、硝基苯基、蒽基、或芴基；
R2或R2’中的另一个为氢；以及
R3为氨基。
6.如权利要求1或2所述的制备方法，其中
m和n使得(m,n)＝(0,1)、(1,1)、(0,2)、(2,1)或(1,2)；
X为溴或碘；
R1为氢、C3-7环烷基、C6-14芳香烃或4至10元不饱和杂环；
R2或R2’中的一个为由选自C1-6直链或支链烷基甲硅烷基、C1-6直链或支链烷基二苯基甲硅烷基、C1-6直链或支链烷基低级烷氧基苯基甲硅烷基和C1-6直链或支链烷氧基二苯基甲硅烷基的保护基团保护的羟基，或由可被取代的烷氧基羰基保护的氨基或C1-6烷基氨基，
其中低级烷氧基苯基甲硅烷基和低级烷氧基二苯基甲硅烷基中的烷基部分为C1-6直链或支链烷基，以及
可被取代的烷氧基羰基的取代基为卤素、金刚烷基、三甲基甲硅烷基、苯基、甲氧基苯基、硝基苯基、蒽基、或芴基；
R2或R2’中的另一个为氢；以及
R3为氨基。
7.如权利要求1或2所述的制备方法，其中
m和n使得(m,n)＝(0,1)、(1,1)或(0,2)；
X为溴或碘；
R1为氢、环丙基、苯基或喹啉基；
R2或R2’中的一个为由叔丁基二甲基甲硅烷基保护的羟基，或由叔丁氧基羰基保护的氨基或C1-4烷基氨基，且R2或R2’中的另一个为氢；以及
R3为氨基。
8.由式(1’)表示的化合物或其盐，
其中m为0至2的整数；
n为0或大于0的整数并使得0≤m+n≤3；
R3为可被取代的氨基，其中氨基的取代基为C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷基羰基、C6-13芳基羰基、C2-7烷氧基羰基、C1-6烷基氨基、C3-10环烷基、或4至10元饱和杂环；
R6或R6’中的一个为由可被取代的C1-6烷氧基羰基保护的氨基或C1-6烷基氨基，其中可被取代的C1-6烷氧基羰基的取代基为卤素、金刚烷基、三甲基甲硅烷基、苯基、甲氧基苯基、硝基苯基、蒽基、或芴基；以及
R6或R6’中的另一个为氢。
9.如权利要求8所述的化合物或其盐，其中
m和n使得(m,n)＝(0,1)、(1,1)、(0,2)、(2,1)或(1,2)；
R3为氨基；
R6或R6’中的一个为由可被取代的烷氧基羰基保护的氨基或C1-6烷基氨基，其中可被取代的烷氧基羰基的取代基为卤素、金刚烷基、三甲基甲硅烷基、苯基、甲氧基苯基、硝基苯基、蒽基、或芴基；以及
R6或R6’中的另一个为氢。
10.如权利要求8或9所述的化合物或其盐，其中
m和n使得(m,n)＝(0,1)、(1,1)或(0,2)；
R3为氨基；
R6或R6’中的一个为由叔丁氧基羰基保护的氨基或C1-4烷基氨基；
以及R6或R6’中的另一个为氢。
11.如权利要求2所述的制备方法，其中所述碱金属氢氧化物为氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化铯，以及所述有机硼烷试剂为9-BBN(9-硼双环[3.3.1]壬烷)或9-BBN(9-硼双环[3.3.1]壬烷)二聚体。
12.如权利要求11所述的制备方法，其中
X为溴或碘；
R1为氢、可被取代的C1-6烷基、可被取代的C3-10环烷基、可被取代的C6-14芳香烃、可被取代的4至10元饱和杂环或可被取代的4至10元不饱和杂环，
C1-6烷基的取代基为卤素、C1-6烷氧基、C1-6烷基羰基、C6-13芳基羰基、C2-7烷氧基羰基、C1-6烷基氨基、C3-10环烷基、C6-14芳香烃、4至10元饱和杂环、或4至10元不饱和杂环，
C3-10环烷基、C6-14芳香烃、4至10元饱和杂环以及4至10元不饱和杂环各自的取代基为卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6烷基羰基、C6-13芳基羰基、C2-7烷氧基羰基、C1-6烷基氨基、C3-10环烷基、C6-14芳香烃、4至10元饱和杂环、或4至10元不饱和杂环；
R2或R2’中的一个为由选自C1-6直链或支链烷基甲硅烷基、C1-6直链或支链烷基二苯基甲硅烷基、C1-6直链或支链烷基低级烷氧基苯基甲硅烷基和低级烷氧基二苯基甲硅烷基的保护基团保护的羟基，或由可被取代的烷氧基羰基保护的氨基或C1-6烷基氨基，
其中低级烷氧基苯基甲硅烷基和低级烷氧基二苯基甲硅烷基中的烷基部分为C1-6直链或支链烷基；
R2或R2’中的另一个为氢；以及
R3为氨基。
13.如权利要求11所述的制备方法，其中
m和n使得(m,n)＝(0,1)、(1,1)、(0,2)、(2,1)或(1,2)；
X为溴或碘；
R1为氢、C3-7环烷基、C6-14芳香烃或4至10元不饱和杂环；
R2或R2’中的一个为由选自低级烷基甲硅烷基、低级烷基二苯基甲硅烷基、低级烷基低级烷氧基苯基甲硅烷基和低级烷氧基二苯基甲硅烷基的保护基团保护的羟基，或由可被取代的烷氧基羰基保护的氨基或C1-6烷基氨基；
R2或R2’中的另一个为氢；以及
R3为氨基。
14.如权利要求11所述的制备方法，其中
m和n使得(m,n)＝(0,1)、(1,1)或(0,2)；
X为溴或碘；
R1为氢、环丙基、苯基或喹啉基；
R2或R2’中的一个为由叔丁基二甲基甲硅烷基保护的羟基，或由叔丁氧基羰基保护的氨基或C1-4烷基氨基，且R2或R2’中的另一个为氢；以及
R3为氨基。
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