CN104470913B - 用于制造羟基化的环戊基嘧啶化合物的方法 - Google Patents

用于制造羟基化的环戊基嘧啶化合物的方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供用于制备式I的化合物和其盐的方法，其中R1如本文所定义，以及所述式的化合物和中间体。

Description

用于制造羟基化的环戊基嘧啶化合物的方法
本发明的优先权
本申请要求2012年5月17日申请的美国临时申请号61/648473和2013年3月14日申请的美国临时申请号61/785122的优先权。这些临时申请的全部内容以引用的方式特此并入本文。
发明领域
本文公开了用于制造和纯化环戊基嘧啶化合物的方法，所述化合物作为AKT激酶活性抑制剂具有针对如癌症的疾病的治疗活性。
发明背景
蛋白激酶B/Akt酶是在某些人类肿瘤中过度表达的一组丝氨酸/苏氨酸激酶。国际专利申请公布号WO 2008/006040和美国专利号8,063,050论述了许多AKT抑制剂，包括化合物(S)-2-(4-氯苯基)-1-(4-((5R,7R)-7-羟基-5-甲基-6,7-二氢-5H-环戊[d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)-3-(异丙基氨基)丙-1-酮(GDC-0068)。虽然WO 2008/006040和美国专利号8,063,050中描述的方法适用于提供作为AKT蛋白激酶抑制剂的羟基化的环戊[d]嘧啶化合物，但是需要替代的或改进的方法，包括用于大规模制造这些化合物。
发明概述
公开了用于制备、分离以及纯化本文详述的化合物的方法。本文提供的化合物包括AKT蛋白激酶抑制剂、其盐、以及适用于制备该种化合物的中间体。
一方面包括一种方法，所述方法包括环化式II的化合物
或其盐，以形成式I的化合物
或其盐，其中：
R1是氢或氨基保护基；
R2是–CN、–COORa或–CONRaRb；
Ra和Rb独立地是氢、-ORc、取代的或未被取代的C1-12烷基、取代的或未被取代的C2-12烯基、取代的或未被取代的C2-12炔基、取代的或未被取代的C3-8环烷基、取代的或未被取代的苯基或取代的或未被取代的3至12元杂环基；或
Ra和Rb连同其所连接的原子一起形成3-7元杂环基；
Rc独立地是氢或任选取代的C1-12烷基；并且
M是Li或Mg。
另一方面包括一种方法，所述方法包括使式III的化合物或其盐与镁或锂金属化剂接触：
其中R3是溴或碘；以形成式I的化合物或其盐。
另一方面包括一种方法，所述方法包括使式IV的化合物
或其盐与化合物或其盐接触，其中Lv是离去基团，并且每个R3独立地是碘或溴，以形成式III的化合物或其盐。
另一方面包括一种方法，所述方法包括溴化或碘化式V的化合物
或其盐，其中R4是-Cl或-OH，以形成式IV的化合物。
另一方面包括式II的化合物
或其盐，其中：
R1是氢或氨基保护基；
R2是–CN、–COORa或–CONRaRb；
Ra和Rb独立地是氢、-ORc、取代的或未被取代的C1-12烷基、取代的或未被取代的C2-12烯基、取代的或未被取代的C2-12炔基、取代的或未被取代的C3-8环烷基、取代的或未被取代的苯基或取代的或未被取代的3至12元杂环基；或
Ra和Rb连同其所连接的原子一起形成3-7元杂环基；
Rc独立地是氢或任选取代的C1-12烷基；并且
M是Li或Mg。
另一方面包括式III的化合物
或其盐，其中：
R1是氢或氨基保护基；
R2是–CN、–COORa或–CONRaRb；
Ra和Rb独立地是氢、-ORb、取代的或未被取代的烷基、取代的或未被取代的烯基、取代的或未被取代的炔基、取代的或未被取代的环烷基、取代的或未被取代的苯基或取代的或未被取代的杂环基；或
Ra和Rb连同其所连接的原子一起形成3-7元杂环基；并且
R3是溴或碘。
另一方面包括式IV的化合物
或其盐，其中：
R2是–CN、–COORa或–CONRaRb；并且每个R3独立地是碘或溴。
发明详述
现将详细参考本发明的某些实施方案，其实施例以伴随结构以及化学式来说明。虽然本发明将结合列举的实施方案来描述，但应理解其不意图将本发明限于那些实施方案。相反地，本发明意图覆盖可以包括在如权利要求书所限定的本发明范围内的所有替代、修改以及等同物。本领域的技术人员将认识到类似于或等效于那些本文所述的许多方法和材料，这些方法和材料可以用于本发明的实践中。本发明决不限于所述的方法和材料。在并入的文献和类似材料中的一个或多个不同于或与本申请矛盾的情况下，包括但不限于所定义的术语、术语用法、所描述的技术等，以本申请为准。
“酰基”意指含有由式-C(O)-R表示的取代基的羰基，其中R是氢、烷基、环烷基、杂环基、环烷基取代的烷基或杂环基取代的烷基，其中烷基、烷氧基、环烷基以及杂环基是独立任选取代的并且如本文中所定义。酰基包括烷酰基(例如乙酰基)、芳酰基(例如苯甲酰基)以及杂芳酰基(例如吡啶酰基)。
如本文所用的术语“烷基”是指具有1至12个碳原子并且在另一实施方案中具有1至6个碳原子的饱和直链或支链一价烃基，其中烷基可以独立任选地被一个或多个本文所述的取代基取代。烷基的实例包括但不限于甲基(Me，-CH3)、乙基(Et，-CH2CH3)、1-丙基(n-Pr，n-丙基，-CH2CH2CH3)、2-丙基(i-Pr，i-丙基，-CH(CH3)2)、1-丁基(n-Bu，n-丁基，-CH2CH2CH2CH3)、2-甲基-1-丙基(i-Bu，i-丁基，-CH2CH(CH3)2)、2-丁基(s-Bu，s-丁基，-CH(CH3)CH2CH3)、2-甲基-2-丙基(t-Bu，t-丁基，-C(CH3)3)、1-戊基(n-戊基，-CH2CH2CH2CH2CH3)、2-戊基(-CH(CH3)CH2CH2CH3)、3-戊基(-CH(CH2CH3)2)、2-甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH2CH3)、3-甲基-2-丁基(-CH(CH3)CH(CH3)2)、3-甲基-1-丁基(-CH2CH2CH(CH3)2)、2-甲基-1-丁基(-CH2CH(CH3)CH2CH3)、1-己基(-CH2CH2CH2CH2CH2CH3)、2-己基(-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3)、3-己基(-CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3))、2-甲基-2-戊基(-C(CH3)2CH2CH2CH3)、3-甲基-2-戊基(-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3)、4-甲基-2-戊基(-CH(CH3)CH2CH(CH3)2)、3-甲基-3-戊基(-C(CH3)(CH2CH3)2)、2-甲基-3-戊基(-CH(CH2CH3)CH(CH3)2)、2,3-二甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH(CH3)2)、3,3-二甲基-2-丁基(-CH(CH3)C(CH3)3、1-庚基、1-辛基等。
如本文所用的术语“亚烷基”是指具有1至12个碳原子并且在另一实施方案中具有1至6个碳原子的直链或支链饱和二价烃基，其中亚烷基可以独立任选地被一个或多个本文所述的取代基取代。实例包括但不限于亚甲基、亚乙基、亚丙基、2-甲基亚丙基、亚戊基等。
如本文所用的术语“烯基”是指具有2至12个碳原子并且在另一实施方案中具有2至6个碳原子的直链或支链一价炔基，其具有至少一个不饱和位点，即碳-碳sp2双键，其中烯基可以独立任选地被一个或多个本文所述的取代基取代，并且包括具有“顺式”和“反式”方向或替代地“E”和“Z”方向的基团。实例包括但不限于乙烯基(ethylenyl)或乙烯基(vinyl)(-CH＝CH2)、烯丙基(-CH2CH＝CH2)、1-丙烯基、1-丁烯-1-基、1-丁烯-2-基等。
如本文所用的术语“炔基”是指具有2至12个碳原子并且在另一实施方案中具有2至6个碳原子的直链或支链一价炔基，其具有至少一个不饱和位点，即碳-碳sp三键，其中炔基可以独立任选地被一个或多个本文所述的取代基取代。实例包括但不限于乙炔基(-C≡CH)及丙炔基(炔丙基，-CH2C≡CH)。
术语“烷氧基”是指由式-OR表示的直链或支链一价基团，其中R是烷基、烯基、炔基或环烷基，其可进一步如本文所定义被任选取代。烷氧基包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、单、二及三氟甲氧基以及环丙氧基。
“氨基”意指任选取代的伯(即-NH2)、仲(即-NRH)、叔(即-NRR)以及季(即-N+RRRX-)胺，其中R独立地是烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、环烷基取代的烷基或杂环基取代的烷基，其中所述烷基、烷氧基、环烷基以及杂环基如本文所定义。具体的仲胺和叔胺是烷基胺、二烷基胺、芳基胺、二芳基胺、芳烷基胺以及二芳烷基胺，其中所述烷基和芳基如本文所定义并且独立任选地被取代。具体的仲胺和叔胺是甲胺、乙胺、丙胺、异丙胺、苯胺、苄胺、二甲胺、二乙胺、二丙胺以及二异丙胺。
如本文所用的术语“环烷基”、“碳环(carbocycle)”、“碳环基”以及“碳环(carbocyclic ring)”可交换地使用并且是指具有3至12个碳原子且在另一实施方案中具有3至8个碳原子的饱和或部分不饱和环烃基。术语“环烷基”包括单环及多环(例如双环和三环)环烷基结构，其中多环结构任选包括稠合至饱和、部分不饱和或芳族环烷基或杂环的饱和或部分不饱和环烷基环。环烷基的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环己烯基、环已二烯基、环庚烯基等。双环碳环包括那些具有7至12个环原子的碳环，其排列成例如双环[4,5]、[5,5]、[5,6]或[6,6]系统，或桥接系统，如双环[2.2.1]庚烷、双环[2.2.2]辛烷以及双环[3.2.2]壬烷。环烷基可以独立任选地被一个或多个本文所述的取代基取代。
如本文所用的术语“芳基”意指通过从母芳环系统的单个碳原子除去一个氢原子而衍生出的具有6-20个碳原子的一价芳族烃基。芳基包括包含稠合至饱和、部分不饱和环或芳族碳环或杂环的芳族环的双环基团。示例性芳基包括但不限于衍生自苯、萘、蒽、联苯、茚、二氢化茚、1,2-二氢萘、1,2,3,4-四氢萘等的基团。芳基可以独立任选地被一个或多个本文所述的取代基取代。
如本文所用的术语“杂环”、“杂环基”以及“杂环”可互换使用并且是指具有3至12元环原子的饱和或部分不饱和碳环基团，其中至少一个环原子是独立地选自氮、氧及硫的杂原子，剩余的环原子是C，其中一个或多个环原子可以独立任选地被一个或多个如下所述的取代基取代。一个实施方案包括具有3至7元环原子的杂环，其中至少一个环原子是独立地选自氮、氧及硫的杂原子，剩余的环原子是C，其中一个或多个环原子可以独立任选地被一个或多个如下所述的取代基取代。所述基团可以是碳基团或杂原子基团。术语“杂环”包括杂环烷氧基。“杂环基”还包括其中杂环基团与饱和、部分不饱和或芳族碳环或杂环稠合的基团。杂环的实例包括但不限于吡咯烷基、四氢呋喃基、二氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、二氢吡喃基、四氢噻喃基、哌啶代、吗啉代、硫吗啉代、噻烷基、哌嗪基、高哌嗪基、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、硫杂环丁烷基、高哌啶基、氧杂环庚烷基、硫杂环庚烷基、氧氮杂环庚烷基、二氮杂环庚烷基、硫氮杂环庚烷基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、二氢吲哚基、2H-吡喃基、4H-吡喃基、二烷基、1,3-二氧戊环基、吡唑啉基、二噻烷基、二硫戊环基、二氢吡喃基、二氢噻吩基、二氢呋喃基、吡唑烷基咪唑啉基、咪唑烷基、3-氮杂双环[3.1.0]己烷基、3-氮杂双环[4.1.0]庚烷基、氮杂双环[2.2.2]己烷基、3H-吲哚基喹嗪基以及N-吡啶基脲。螺环部分也包括在这个定义的范围内。杂环可以是可能时C-连接的或N-连接的。例如，衍生自吡咯的基团可以是吡咯-1-基(N-连接的)或吡咯-3-基(C-连接的)。此外，衍生自咪唑的基团可以是咪唑-1-基(N-连接的)或咪唑-3-基(C-连接的)。杂环基团的实例(其中2个环碳原子被氧基(＝O)部分取代)是异二氢吲哚-1,3-二酮基及1,1-二氧代-硫代吗啉基。本文中的杂环基团独立任选地被一个或多个本文所述的取代基取代。
如本文所用的术语“杂芳基”是指具有5-、6-或7-元环的一价芳族基团并且包括具有5-10个原子的稠环系统(其中至少一个是芳族的)，所述原子含有至少一个独立地选自氮、氧及硫的杂原子。杂芳基的实例包括但不限于吡啶基、咪唑基、咪唑并吡啶基、嘧啶基、吡唑基、三唑基、吡嗪基、四唑基、呋喃基、噻吩基、异恶唑基、噻唑基、恶唑基、异噻唑基、吡咯基、喹啉基、异喹啉基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、噌啉基、吲唑基、吲嗪基、酞嗪基、哒嗪基、三嗪基、异吲哚基、蝶啶基、嘌呤基、恶二唑基、三唑基、噻二唑基、噻二唑基、呋咱基、苯并呋咱基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并恶唑基、喹唑啉基、喹喔啉基、萘啶基以及呋喃并吡啶基。螺环部分也包括在这个定义的范围内。杂芳基可以独立任选地被一个或多个本文所述的取代基取代。
“离去基团”是指在化学反应中的第一反应物的一部分，所述部分在化学反应中从第一反应物移走。离去基团的实例包括但不限于：氢、卤素、羟基、硫氢基、氨基(例如-NRR，其中R独立地是烷基、烯基、炔基、环烷基、苯基或杂环基并且R是独立任选取代的)、甲硅烷基(例如-SiRRR，其中R独立地是烷基、烯基、炔基、环烷基、苯基或杂环基并且R是独立任选取代的)、-N(R)OR(其中R独立地是烷基、烯基、炔基、环烷基、苯基或杂环基并且R是独立任选取代的)、烷氧基(例如-OR，其中R独立地是烷基、烯基、炔基、环烷基、苯基或杂环基并且R是独立任选取代的)、巯基(例如-SR，其中R独立地是烷基、烯基、炔基、环烷基、苯基或杂环基并且R是独立任选取代的)、磺酰氧基(例如-OS(O)1-2R，其中R独立地是烷基、烯基、炔基、环烷基、苯基或杂环基并且R是独立任选取代的)、氨基磺酸酯基(例如-OS(O)1-2NRR，其中R独立地是烷基、烯基、炔基、环烷基、苯基或杂环基并且R是独立任选取代的)、氨基甲酸酯基(例如-OC(O)2NRR，其中R独立地是烷基、烯基、炔基、环烷基、苯基或杂环基并且R是独立任选取代的)以及碳酸酯基(例如-OC(O)2RR，其中R独立地是烷基、烯基、炔基、环烷基、苯基或杂环基并且R是独立任选取代的)。磺酰氧基的实例包括但不限于烷基磺酰氧基(例如甲基磺酰氧基(甲磺酸酯基团)及三氟甲基磺酰氧基(三氟甲磺酸酯基))以及芳基磺酰氧基(例如对甲苯磺酰氧基(甲苯磺酸酯基)及对硝基磺酰氧基(硝基苯磺酸酯基))。离去基团的其它实例包括取代的和未被取代的氨基，如氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羟基氨基、烷氧基氨基、N-烷基-N-烷氧基氨基、酰基氨基、磺酰基氨基等。
如本文所用的“氨基保护基”是指通常用于在其它官能团上进行反应期间阻止氨基反应的基团。该种保护基的实例包括氨基甲酸酯、酰胺、烷基和芳基、亚胺以及许多N-杂原子衍生物，其可以被除去以生成所要的氨基。具体的氨基保护基是Ac(乙酰基)、三氟乙酰基、邻苯二甲酰亚胺、Bn(苯甲基)、Tr(三苯甲基(triphenylmethyl)或三苯甲基(trityl))、亚苄基、对甲苯磺酰基、Pmb(对甲氧苯甲基)、Boc(叔丁氧基羰基)、Fmoc(9-芴基甲氧基羰基)以及Cbz(苄氧羰基)。这些基团的进一步实例见于以下文献中：Wuts,P.G.M.和Greene,T.W.(2006)Frontmatter,Greene's Protective Groups in Organic Synthesis,第四版,John Wiley&Sons,Inc.,Hoboken,NJ,USA。术语“受保护的氨基”是指被以上氨基保护基中的一个取代的氨基。
如本文所用的术语“取代的”意指以上基团(例如烷基、亚烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂环基以及杂芳基)中的任一个，其中至少一个氢原子被取代基置换。在氧基取代基(“═O”)的情况下，两个氢原子被置换。在本发明上下文中的“取代基”包括但不限于卤素、羟基、氧基、氰基、硝基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷基、烯基、炔基、环烷基、烷氧基、取代的烷基、硫代烷基、卤烷基(包括全卤烷基)、羟烷基、氨基烷基、取代的烯基、取代的炔基、取代的环烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环、取代的杂环、—NReRf、—NReC(═O)Rf、—NReC(═O)NReRf、—NReC(═O)ORf—NReSO2Rf、—ORe、—C(═O)Re—C(═O)ORe、—C(═O)NReRf、—OC(═O)NReRf、—SRe、—SORe、—S(═O)2Re、—OS(═O)2Re、—S(═O)2ORe，其中Re与Rf是相同或不同的并且独立地是氢、烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、环烷基、取代的环烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环、取代的杂环。
如本文所用的术语“卤基”或“卤素”意指氟、氯、溴或碘。
如本文所用的术语“一”意指一个或多个。
在本文中对“约”值或参数的参考包括(并且描述)指示那个值或参数本身的实施方案，并且在一个实施方案中加上或减去20％的给定值。例如，关于“约X”的描述包括“X”的描述。
“药学上可接受的盐”包括酸加成盐和碱加成盐两者。示例性盐包括但不限于硫酸盐、柠檬酸酯、乙酸盐、草酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、硝酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、酸式磷酸盐、异烟酸盐、乳酸盐、水杨酸盐、酸式柠檬酸盐、酒石酸盐、油酸盐、丹宁酸盐、泛酸盐、酒石酸氢盐、抗坏血酸盐、琥珀酸盐、顺丁烯二酸盐、龙胆酸盐、富马酸盐、葡糖酸盐、葡糖醛酸盐、糖酸盐、甲酸盐、苯甲酸盐、谷氨酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐以及双羟萘酸盐(亦即1,1'-亚甲基双-(2-羟基-3-萘甲酸盐))盐。药学上可接受的盐可涉及包括另一种分子，如乙酸根离子、琥珀酸根离子或其它抗衡离子。抗衡离子可以是使电荷在母体化合物上稳定的任何有机或无机部分。
“药学上可接受的酸式加成盐”是指那些保持游离碱的生物有效性和特性并且不是生物学或其它方面不合需要的盐，这些盐是与以下形成的：无机酸，如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、碳酸、磷酸等；以及可以选自以下的有机酸：脂族、环脂族、芳族、芳脂族、杂环、羧酸和磺酸类有机酸，如甲酸、乙酸、丙酸、乙醇酸、葡糖酸、乳酸、丙酮酸、草酸、苹果酸、马来酸、丙二酸、丁二酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、天冬氨酸、抗坏血酸、谷氨酸、邻氨基苯甲酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、帕莫酸(embonic acid)、苯乙酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸等。
“药学上可接受的碱加成盐”包括那些衍生自以下无机碱的盐，如钠、钾、锂、铵、钙、镁、铁、锌、铜、锰、铝盐等。具体的碱加成盐是铵、钾、钠、钙以及镁盐。衍生自药学上可接受的有机无毒碱的盐包括以下的盐：伯胺、仲胺及叔胺；取代的胺，包括天然存在的取代的胺、环胺以及碱性离子交换树脂，如异丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、2-二乙氨基乙醇、缓血酸胺、二环己胺、赖氨酸、精氨酸、组氨酸、咖啡因、普鲁卡因、哈胺、胆碱、甜菜碱、乙二胺、葡糖胺、甲基葡糖胺、可可碱、嘌呤、哌嗪、哌啶、N-乙基哌啶、多胺树脂等。具体的有机无毒碱是异丙胺、二乙胺、乙醇胺、缓血酸胺、二环己胺、胆碱以及咖啡因。
除非另有陈述，本发明化合物包括仅在存在一个或多个富含同位素的原子时不同的化合物。举例来说，本发明化合物在本发明的范围内，其中一个或多个氢原子被氘或氚置换，或一个或多个碳原子被13C或14C碳原子置换，或一个或多个氮原子被15N氮原子置换，或一个或多个硫原子被33S、34S或36S硫原子置换，或一个或多个氧原子被17O或18O氧原子置换。
一方面提供一种方法，所述方法包括环化式II的化合物
或其盐，以形成式I的化合物
或其盐，其中：
R1是氢或氨基保护基；
R2是–CN、–COORa或–CONRaRb；
Ra和Rb独立地是氢、-ORc、取代的或未被取代的C1-12烷基、取代的或未被取代的C2-12烯基、取代的或未被取代的C2-12炔基、取代的或未被取代的C3-8环烷基、取代的或未被取代的苯基或取代的或未被取代的3至12元杂环基；或
Ra和Rb连同其所连接的原子一起形成3-7元杂环基；
Rc独立地是氢或任选取代的C1-12烷基；并且
M是Li或Mg。
另一方面包括根据包括环化式II的化合物或其盐的方法制造的式I的化合物或其盐。
另一方面提供一种方法，所述方法包括使式III的化合物
或其盐，其中：
R1是氢或氨基保护基；
R2是–CN、–COORa或–CONRaRb；
Ra和Rb独立地是氢、-ORc、取代的或未被取代的C1-12烷基、取代的或未被取代的C2-12烯基、取代的或未被取代的C2-12炔基、取代的或未被取代的C3-8环烷基、取代的或未被取代的苯基或取代的或未被取代的3至12元杂环基；或
Ra和Rb连同其所连接的原子一起形成3-7元杂环基；
Rc独立地是氢或任选取代的C1-12烷基；并且
R3是溴或碘；
与包括镁或锂的金属化剂接触，以形成式I的化合物或其盐。
另一方面包括根据包括将式III的化合物与包括镁或锂的金属化剂接触的方法制造的式I或II的化合物或其盐。
在另一实施方案中，上述方法还包括将式IV的化合物：
或其盐，与化合物或其盐接触，以形成式III的化合物，其中：
R1是氢或氨基保护基；
R2是–CN、–COORa或–CONRaRb；
Ra和Rb独立地是氢、-ORc、取代的或未被取代的C1-12烷基、取代的或未被取代的C2-12烯基、取代的或未被取代的C2-12炔基、取代的或未被取代的C3-8环烷基、取代的或未被取代的苯基或取代的或未被取代的3至12元杂环基；或
Ra和Rb连同其所连接的原子一起形成3-7元杂环基；
Rc独立地是氢或任选取代的C1-12烷基；并且
每个R3独立地是溴或碘；并且
Lv是离去基团。
另一方面包括根据包括将式IV的化合物或其盐与化合物或其盐接触的方法制造的式III的化合物或其盐。
在另一实施方案中，上述方法还包括溴化或碘化式V的化合物
或其盐，以形成式IV的化合物或其盐，其中R4是-Cl或-OH。
在一个实施方案中，上述方法还包括溴化式V的化合物或其盐，其中R4是-OH。
在一个实施方案中，上述溴化还包括将式V的化合物或其盐与溴化剂接触以形成式IV的化合物或其盐，其中R3在式IV中是Br。
溴化剂包括例如PBr3、PBr5、O＝PBr3、P(OH)Br3、Br2(在一个实施例中，具有膦，如PR3，其中R是烷基、环烷基、芳基或杂环基)、HBr、O＝SBr2、其它溴化物盐如NaBr、KBr及CuBr2(在一个实施例中，具有氟化剂，如1-氯甲基-4-氟-1,4-二氮离子双环[2.2.2]辛烷双(四氟硼酸盐)或)、以及六溴丙酮(在一个实施例中，具有烷基三溴乙酸盐，如乙基三溴乙酸盐)。
在一个实施方案中，溴化剂包括溴和磷，例如PBr3、PBr5、O＝PBr3、P(OH)Br3以及Br2结合膦，如PR3，其中R是烷基、环烷基、芳基或杂环基。
在一个实施方案中，上述方法还包括碘化式V的化合物，其中R4是-Cl。
在一个实施方案中，上述碘化还包括将式V的化合物或其盐与碘化剂接触以形成式IV的化合物或其盐，其中R3在式IV中是I。
碘化剂包括例如碘化物的盐，如NaI、KI或HI(在一个实施例中，从碘化物盐和酸原位产生，如碘化钠或碘化钾与酸如甲磺酸)。
另一方面包括根据包括溴化或碘化式V的化合物的方法制造的式IV的化合物或其盐。
在某些实施方案中，当式I的R1是氨基保护基时，所述方法还包括将氨基保护基脱保护以提供式I的化合物，其中R1是H。在一个实施例中，R1是叔丁氧基羰基(Boc)并且所述方法还包括通过将式I的化合物与酸(例如盐酸、硫酸、三氟甲磺酸或三氟乙酸)接触除去Boc基团。
在某些实施方案中，R1是氨基保护基，例如可除去的氨基甲酰基(例如叔丁氧基羰基和苄氧基羰基)。在一些实施方案中，式(II)和/或式(I)的R1是取代的酰基，如取代的-C(O)-烷基。
在某些实施方案中，R1是-C(O)-Rd或-C(O)ORd，并且Rd独立地是氢、取代的或未被取代的烷基、取代的或未被取代的烯基、取代的或未被取代的炔基、取代的或未被取代的环烷基、取代的或未被取代的苯基或取代的或未被取代的杂环基。
在某些实施方案中，Rc是C1-6烷基或氢，其中所述烷基是由氧基、卤基或苯基任选取代的。
在某些实施方案中，Rd是C1-6烷基或氢，其中所述烷基是由氧基、卤基或苯基任选取代的。在某些实施方案中，Rd是叔丁基。
在某些实施方案中，R1是氢。
在某些实施方案中，R2是-COORa或-CONRaRb。
在某些实施方案中，R2是-COOH或-COOCH3。
在某些实施方案中，R2是-C(O)N(Ra)ORb。在某些实施方案中，R2是–C(O)N(CH3)OCH3。
在某些实施方案中，R2是-CN、-COOH或-CONRaRb。在某些实施方案中，R2是-COOMe或-COOEt。在某些实施方案中，R2是-COOPr。
在某些实施方案中，Ra和Rb独立地是氢、-ORc、取代的或未被取代的烷基、取代的或未被取代的烯基、取代的或未被取代的炔基、取代的或未被取代的环烷基、取代的或未被取代的苯基或取代的或未被取代的杂环基。
在某些实施方案中，Ra和Rb独立地是氢、C1-6烷基或-O(C1-6烷基)。
在某些实施方案中，Ra和Rb连同其所连接的原子一起形成3-7元杂环基。
在某些实施方案中，Ra和Rb独立地是氢或C1-6烷基，其中所述烷基是由氧基、卤基或苯基任选取代的。
在某些实施方案中，Ra和Rb是甲基。
在某些实施方案中，Ra和Rb连同其所连接的原子一起形成吗啉基。
在某些实施方案中，M是Mg。
在某些实施方案中，M是Li。
在某些实施方案中，R3是碘。在另一实施例中，R3是溴。
在某些实施方案中，R4是OH。在某些实施方案中，R4是Cl。
在一些实施方案中，金属化剂包括锂和镁中的一个或多个。在一些实施方案中，金属化剂是有机镁化合物，如格利雅试剂(例如C1-C6烷基卤化镁，例如iPrMgCl)。在一些实施方案中，金属化剂是有机锂化合物，如C1-C6烷基锂(例如正丁基锂和叔丁基锂)。
在一些实施方案中，金属化剂是(i)LiR和(ii)MgR2中的一个或多个，其中每个R独立地是卤素、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C3-7环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、或任选取代的杂环基，或两个R基团连同其所连接的原子一起形成5-7元任选取代的环。在一些实施方案中，每个R独立地是卤素、任选取代的C1-6烷基或任选取代的C3-7环烷基。
一方面，从式II或III的化合物制备式I的化合物或其盐的方法可以在醚或烃溶剂或这些溶剂的混合物中进行(例如四氢呋喃(THF)、甲基叔丁基醚(MTBE)、环戊基甲醚(CPME)、乙醚、二异丙醚、二苯醚、甲苯、乙苯、二甲苯、异丙苯、戊烷或庚烷)。可以使用其它合适的条件(例如等于或低于20℃的反应温度，如在约-10℃，或在约-78℃)，在大致上无水条件下进行所述反应(例如小于约100ppm、50ppm或小于约10ppm水)，以及在惰性气氛下进行所述反应，例如在氦、氖、氩或氮气氛下)。在一种具体变化形式中，从式II或III的化合物制备式I的化合物或其盐的方法在氮气氛下在THF中在约-25℃与约-5℃之间、或在约-10±2℃的温度下，在无水条件下进行。
在另一实施方案中，式I的化合物是用于制备供治疗对AKT的抑制有反应的疾病和病症用的AKT激酶的抑制剂，如Mitchell等人的美国专利号8,063,050中所述。
另一方面包括一种制造式2.2的化合物或其盐的方法，
包括立体选择性还原式I的化合物或其盐，
以形成式2.1的化合物或其盐，
以及使式2.1的化合物或其盐与下式的化合物或其盐反应
以形成式2.2的化合物。
另一方面包括根据以下方法制造的式2.2的化合物或其盐，所述方法包括立体选择性还原式I的化合物或其盐以形成式2.1的化合物或其盐，以及使式2.1的化合物或其盐与下式的化合物
或其盐反应。
本文详述的化合物可以含有一个或多个手性中心。因此，如果需要，该种化合物可以作为纯的立体异构体(如单个对映体或非对映体，或作为立体异构体富集的混合物)来制备或分离。除非另有陈述，所有这类立体异构体(和富集混合物)包括在本发明的范围内。纯的立体异构体(或富集混合物)可以使用例如本领域中众所周知的光学活性起始材料或立体选择性试剂来制备。或者，这类化合物的外消旋或立体异构体富集的混合物可以使用例如手性柱色谱法、手性拆分剂等来分离。
出于说明性目的，方案1显示用于制备本发明化合物以及关键中间体的一般方法。关于单个反应步骤的更详细说明，参见以下实施例部分。本领域的技术人员将知晓其它合成路线可能用来合成本发明化合物。虽然具体的起始材料和试剂在方案中描述并且在以下论述，但是其它起始材料和试剂可以容易地被替换以提供多种衍生物和/或反应条件。另外，通过如下所述方法制备的许多化合物可以使用本领域技术人员熟知的常规化学法根据本公开进一步被修饰。
方案1
方案1说明用于制造式I的化合物的方法，其中R1、Ra以及Rb独立地如上对于式I所定义。化合物1.1与碘化剂(例如碘化物盐，如NaI与任选地酸)的反应得到二碘嘧啶1.2，其与单保护的哌嗪反应以得到甲酯1.3。甲酯经由通过酯的碱水解制备的酸中间体1.4被转化为酰胺1.5。酰胺1.5用金属化剂如格利雅试剂(例如iPrMgCl)金属化，并且环化以形成环戊基酮I。
另一方面提供式I的化合物作为用于制备药学活性化合物(如2011年11月22日授予Mitchell的美国专利号8,063,050中所述的AKT抑制剂)的中间体的用途。例如，如以下方案2中所示，式I的化合物可用于制备(S)-2-(4-氯苯基)-1-(4-((5R,7R)-7-羟基-5-甲基-6,7-二氢-5H-环戊[d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)-3-(异丙基氨基)丙-1-酮，如2011年11月22日授予的美国专利号8,063,050中所述，如例如在实施例14中所述，该专利以引用的方式并入本文。
方案2
方案2说明用于制造式2.2的化合物的方法。式I化合物的不对称还原得到式2.1的化合物，其中R1如以上对于式I所定义。当R1是保护基，例如Boc基团时，化合物2.1就可与HCl反应，酰化并且官能化，例如通过进一步脱保护，以得到化合物2.2。
另一方面包括通过本文提供的任何方法、方案或实施例制造的产物。
实施例
本发明可以进一步参考以下实施例来理解，这些实施例经由示例而提供且不意图限制。
本文所用的缩写如下：
Aq.：含水
DIPA：二异丙胺
DIPEA：二异丙基乙胺
MTBE：甲基叔丁基醚
TMSCl：三甲基氯硅烷
MsDPEN：N-甲磺酰基-1,2-二苯基乙二胺
TsDACH：N-(对甲苯磺酰基)-1,2-二氨基环己烷
Dppp：1,3-双(二苯基膦基)丙烷
NMM：4-甲基吗啉
PhME：甲苯
CPME：环戊基甲醚
DBU：1,8-二氮杂双环[5,40]十一碳-7-烯
CDI：1,1’-羰基二咪唑
实施例1
(R)-3-(4,6-二氯嘧啶-5-基)丁酸甲酯
在50℃下缓慢地向(R)-3-(4,6-二羟基嘧啶-5-基)丁酸甲酯(1.00kg，4.70mol)、甲苯(4.00L)以及2,6-二甲基吡啶(0.550L，4.70mol)的混合物中添加氧氯化磷(0.960L，10.6mol)。在70℃下搅拌混合物24h。将溶液冷却至0℃。向混合物中缓慢添加20％氢氧化钠水溶液(约40.0mol，1.60kg，在8.00L H2O中)同时将内部温度维持在低于30℃，以获得在5与6之间的最终pH值。添加乙酸乙酯(2.50L)，搅拌0.5h，然后分离各层。用乙酸乙酯(3×1.00L)萃取水相。合并有机相并且用1N盐酸(2×2.50L)和盐水(2.50L)洗涤。将有机层合并且经硫酸钠干燥并且经由玻璃纤维过滤器过滤。将溶液浓缩至约3.00mL/g，并且用乙腈稀释至约7.00mL/g。将所述工序重复两次以除去剩余的乙酸乙酯和甲苯(通过1H NMR分析确认)。将残余的粗溶液在不进一步纯化或分离的情况下直接用于下一步。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.62(s,1H),4.15(ddq,J＝8.1,7.2,7.2Hz,1H),3.64(s,3H),3.08(dd,J＝16.5,8.1Hz,1H),2.86(dd,J＝16.5,7.2Hz,1H),1.45(d,J＝7.2Hz,3H)。HRMS C9H11Cl2N2O2[M+H]+的计算值：249.0192，实测值：249.0190。
实施例2
(R)-3-(4,6-二碘嘧啶-5-基)丁酸甲酯
向(R)-3-(4,6-二氯嘧啶-5-基)丁酸甲酯(36.0g，145mmol)在乙腈(540mL)中的溶液中添加碘化钠(152g，1.02mol)。在25℃下搅拌混合物30分钟，然后冷却至约5℃。经5分钟添加甲磺酸(9.41mL，1.00当量)。在约5℃下搅动混合物3h。将反应器冷却至约5℃并且添加N,N-二异丙基乙胺(20.3mL，116mmol)。搅动混合物1h同时将混合物温至20℃。添加亚硫酸钠饱和溶液直到不再观察到颜色变化以除去碘。添加水(540mL)并且将pH调节至在约5与7之间。在减压下，在小于40℃的温度下浓缩双相混合物以除去乙腈。过滤含水悬浮液以得到48.8g(78％产率)灰白色固态产物。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.21(s,1H),4.02(ddq,J＝7.8,7.5,7.2Hz,1H),3.67(s,3H),3.18(dd,J＝16.5,7.8Hz,1H),2.91(dd,J＝16.5,7.5Hz,1H),1.47(d,J＝7.2Hz,3H)。HRMS C9H11I2N2O2[M+H]+的计算值：432.8904，实测值：432.8906。
实施例3
(R)-4-(6-碘-5-(4-甲氧基-4-氧代丁-2-基)嘧啶-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
向(R)-3-(4,6-二碘嘧啶-5-基)丁酸甲酯(212g，491mmol)和Boc-哌嗪(101g，540mmol)在甲醇(424mL)中的溶液中添加N,N-二异丙基乙胺(94.3mL，540mmol)。在60℃下加热混合物24h。在减压下，在低于40℃下馏出甲醇。向混合物中添加318mL四氢呋喃。重复上述溶剂交换过程两次。向混合物中添加424mL四氢呋喃、212mL饱和氯化铵水溶液以及21.2mL水。用212mL(1.00体积)饱和氯化铵水溶液洗涤有机层。四氢呋喃溶液在不进一步纯化的情况下用于下一步(91％重量测定产率)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.25(s,1H),3.80-3.67(m,1H),3.65(s,3H),3.60-3.56(m,4H),3.21-3.18(m,4H),3.14(dd,J＝16.2,9.0Hz,1H),2.81(dd,J＝16.2,5.7Hz,1H),1.48(s,9H),1.47(d,J＝7.2Hz,3H)。HRMS C18H28IN4O4[M+H]+的计算值：491.1150，实测值：491.1154。
实施例4
(R)-3-(4-(4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基)-6-碘-嘧啶-5-基)丁酸
在25℃下向(R)-4-(6-碘-5-(4-甲氧基-4-氧代丁-2-基)嘧啶-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(219g，0.447mol)在四氢呋喃(657mL)中的溶液中添加氢氧化锂一水合物(56.2g，1.34mol)在329mL水中的溶液。在25℃下搅拌混合物5h。丢弃底部水层。在5℃下用1N盐酸酸化混合物以得到在约1至2之间的最终pH值。分离各层。然后用醋酸异丙酯(440mL×3)萃取顶层，与底层合并，并且用水(220mL×2)洗涤。在减压下，在低于50℃下馏出溶剂。在减压下，在低于50℃下将剩余的醋酸异丙酯与庚烷共沸除去。产物逐渐地沉淀出来并且过滤以得到灰白色至淡黄色粉末(196g，84％产率)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.27(s,1H),3.80-3.68(m,1H),3.59-3.56(m,4H),3.23-3.14(m,5H),2.86(dd,J＝16.5,5.4Hz,1H),1.50(d,J＝7.2Hz,3H),1.48(s,9H)。HRMS C17H26IN4O4[M+H]+的计算值：477.0993，实测值：477.0995。
实施例5
(R)-4-(6-碘-5-(4-(甲氧基(甲基)氨基)-4-氧代丁-2-基)嘧啶-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
向(R)-3-(4-(4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基)-6-碘嘧啶-5-基)丁酸(100g，210mmol)在四氢呋喃(700mL)中的溶液中逐份添加1,1'-羰基二咪唑(40.9g，252mmol)。在20℃下搅拌反应混合物1h并且冷却至5℃。逐份添加N,O-二甲基羟胺盐酸盐(41.0g，420mmol)，之后添加N-甲基吗啉(6.94mL，63.0mmol)。在5℃下搅拌混合物约1h，缓慢温至室温，并且搅拌24h。添加饱和氯化铵水溶液(500mL)和水(150mL)以得到清晰的相分离。将有机层用饱和氯化铵水溶液(500mL)和盐水(200mL)洗涤。通过与四氢呋喃共同蒸发将残留水共沸除去至小于500ppm。于四氢呋喃中的溶液形式的产物在不进一步纯化或分离的情况下用于下一步(重量测定产率：>99％。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.23(s,1H),3.84(ddq,J＝9.0,7.2,5.1Hz,1H),3.72(s,3H),3.61-3.57(m,4H),3.42(dd,J＝16.5,9.0Hz,1H),3.25-3.21(m,4H),3.17(s,3H),2.76(dd,J＝16.5,5.1Hz,1H),1.47(s,9H),1.47(d,J＝7.2Hz,3H)。HRMS C19H31IN5O4[M+H]+的计算值：520.1415，实测值：520.1413。
实施例6
(R)-4-(5-甲基-7-氧代-6,7-二氢-5H-环戊[d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
方法A：
将(R)-4-(6-碘-5-(4-(甲基(苯基)氨基)-4-氧代丁-2-基)嘧啶-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(109g，210mmol)在四氢呋喃(600mL)中的溶液用氮气吹扫30分钟。在-15℃下逐滴添加异丙基氯化镁溶液(159mL，210mmol，1.32M，在四氢呋喃中)。在-10℃下搅拌混合物1h并且在搅拌下缓慢转移至冷的20重量％氯化铵水溶液(600mL)中同时维持内部温度低于10℃。然后用饱和氯化铵水溶液(500mL)洗涤有机层。在减压下在低于40℃下馏出四氢呋喃。缓慢添加甲基叔丁基醚(350mL)同时维持内部温度在35℃与40℃之间，之后添加庚烷(350mL)。将混合物缓慢冷却至20℃并且在此过程期间逐渐沉淀出产物。过滤浆液并且在40℃下在真空中干燥滤饼以得到灰色固体(52.3g，75％产率，经两步)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.73(s,1H),3.92-3.83(m,2H),3.73-3.49(m,7H),2.96(dd,J＝16.5,7.2Hz,1H),2.33(dd,J＝16.5,1.8Hz,1H),1.50(s,9H),1.32(d,J＝6.9Hz,3H)。HRMS C17H25N4O3[M+H]+的计算值：333.1921，实测值：333.1924。
方法B：
表1显示实施例底物，其是用于根据上述工序制备(R)-4-(5-甲基-7-氧代-6,7-二氢-5H-环戊[d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯。在底物列中的化合物是用于代替上述工序中的(R)-4-(6-碘-5-(4-(甲基(苯基)氨基)-4-氧代丁-2-基)嘧啶-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯，反应条件显示于规模和条件列中，所有其它条件大致上相同。产率列中所示的数量表示如通过HPLC-MS所测量在粗反应混合物中的环化产物的峰面积百分数。括号中所示的数量表示分离产率。最终产物(R)-4-(5-甲基-7-氧代-6,7-二氢-5H-环戊[d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯未从以下反应中分离。
表1
实施例1至6a中所述的实验是以千克规模进行，其中获得可比的或更好的产率。
本文引用的所有专利、专利申请、文献以及文章以引用的方式整体并入本文。

Claims (35)

1.一种用于形成式I的化合物的方法，其包括将式III的化合物或其盐与镁或锂金属化剂接触：
以形成式I的化合物
或其盐，其中：
R1是氢或氨基保护基；
R2是–CN、–COORa或–CONRaRb；
R3是溴或碘；
Ra和Rb独立地是氢、-ORc、取代的或未被取代的C1-12烷基、取代的或未被取代的C2-12烯基、取代的或未被取代的C2-12炔基、取代的或未被取代的C3-8环烷基、取代的或未被取代的苯基或取代的或未被取代的3至12元杂环基；或
Ra和Rb连同其所连接的原子一起形成3-7元杂环基；并且
Rc独立地是氢或任选取代的C1-12烷基；
其中所述取代基为卤素、羟基、氧基、氰基、硝基、氨基、C1-12烷基氨基、二C1-12烷基氨基、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C3-8环烷基、烷氧基、硫代C1-12烷基、卤C1-12烷基、羟C1-12烷基、氨基C1-12烷基、C6-20芳基、5至10元杂芳基、3至12元杂环、—NReRf、—NReC(═O)Rf、—NReC(═O)NReRf、—NReC(═O)ORf—NReSO2Rf、—ORe、—C(═O)Re—C(═O)ORe、—C(═O)NReRf、—OC(═O)NReRf、—SRe、—SORe、—S(═O)2Re、—OS(═O)2Re或—S(═O)2ORe，其中Re与Rf是相同或不同的并且独立地是氢、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C3-8环烷基、C6-20芳基、5至10元杂芳基和3至12元杂环。
2.如权利要求1所述的方法，其中：
R1是氢或氨基保护基；
R2是–CN、–COORa或–CONRaRb；
Ra和Rb独立地是氢、-ORc、未被取代的C1-12烷基、未被取代的C2-12烯基、未被取代的C2-12炔基、未被取代的C3-8环烷基、未被取代的苯基或未被取代的3至12元杂环基；或
Ra和Rb连同其所连接的原子一起形成3-7元杂环基；并且
Rc独立地是氢或未被取代的C1-12烷基。
3.如权利要求1所述的方法，还包括将式IV的化合物：
或其盐与化合物或其盐接触，其中Lv是离去基团，并且每个R3独立地是碘或溴，以形成式III的化合物或其盐。
4.如权利要求3所述的方法，还包括溴化或碘化式V的化合物：
或其盐，其中R4是-Cl或-OH，以形成式IV的化合物。
5.如权利要求1所述的方法，其中R3是溴。
6.如权利要求1所述的方法，其中R3是碘。
7.如权利要求1-6中任一项所述的方法，其中所述金属化剂是烷基卤化镁。
8.如权利要求1-6中任一项所述的方法，其中所述金属化剂是iPrMgCl。
9.如权利要求1至8中任一项所述的方法，其中R1是-C(O)ORd，其中Rd是氢、取代的或未被取代的C1-12烷基、取代的或未被取代的C2-12烯基、取代的或未被取代的C2-12炔基、取代的或未被取代的C3-8环烷基、取代的或未被取代的苯基或取代的或未被取代的3至12元杂环基，其中所述取代基为卤素、羟基、氧基、氰基、硝基、氨基、C1-12烷基氨基、二C1-12烷基氨基、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C3-8环烷基、烷氧基、硫代C1-12烷基、卤C1-12烷基、羟C1-12烷基、氨基C1-12烷基、C6-20芳基、5至10元杂芳基、3至12元杂环、—NReRf、—NReC(═O)Rf、—NReC(═O)NReRf、—NReC(═O)ORf—NReSO2Rf、—ORe、—C(═O)Re—C(═O)ORe、—C(═O)NReRf、—OC(═O)NReRf、—SRe、—SORe、—S(═O)2Re、—OS(═O)2Re或—S(═O)2ORe，其中Re与Rf是相同或不同的并且独立地是氢、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C3-8环烷基、C6-20芳基、5至10元杂芳基和3至12元杂环。
10.如权利要求1至9中任一项所述的方法，其中R1是-C(O)ORd，其中Rd是氢、未被取代的C1-12烷基、未被取代的C2-12烯基、未被取代的C2-12炔基、未被取代的C3-8环烷基、未被取代的苯基或未被取代的3至12元杂环基。
11.如权利要求1至9中任一项所述的方法，其中R1是Boc基团。
12.如权利要求1至11中任一项所述的方法，其中R2是–COORa或–CONRaRb。
13.如权利要求1至12中任一项所述的方法，其中R2是–C(O)N(Ra)ORc。
14.如权利要求1至13中任一项所述的方法，其中R2是–C(O)N(CH3)OCH3。
15.如权利要求3-4或当权利要求7-14引用权利要求3或4时中任一项所述的方法，其中Lv是氢并且R1是氨基保护基。
16.如权利要求1至8所述的方法，其中R1选自乙酰基、三氟乙酰基、邻苯二甲酰亚胺基、苄基、三苯基甲基、亚苄基、对甲苯磺酰基、对甲氧基苄基、叔丁氧基羰基、9-芴基甲氧基羰基以及苄氧羰基。
17.一种式II的化合物：
或其盐，其中：
R1是氢或氨基保护基；
R2是–CN、–COORa或–CONRaRb；
Ra和Rb独立地是氢、-ORc、取代的或未被取代的C1-12烷基、取代的或未被取代的C2-12烯基、取代的或未被取代的C2-12炔基、取代的或未被取代的C3-8环烷基、取代的或未被取代的苯基或取代的或未被取代的3至12元杂环基；或
Ra和Rb连同其所连接的原子一起形成3-7元杂环基；
Rc独立地是氢或任选取代的C1-12烷基；并且
M是Li或Mg，
其中所述取代基为卤素、羟基、氧基、氰基、硝基、氨基、C1-12烷基氨基、二C1-12烷基氨基、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C3-8环烷基、烷氧基、硫代C1-12烷基、卤C1-12烷基、羟C1-12烷基、氨基C1-12烷基、C6-20芳基、5至10元杂芳基、3至12元杂环、—NReRf、—NReC(═O)Rf、—NReC(═O)NReRf、—NReC(═O)ORf—NReSO2Rf、—ORe、—C(═O)Re—C(═O)ORe、—C(═O)NReRf、—OC(═O)NReRf、—SRe、—SORe、—S(═O)2Re、—OS(═O)2Re或—S(═O)2ORe，其中Re与Rf是相同或不同的并且独立地是氢、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C3-8环烷基、C6-20芳基、5至10元杂芳基和3至12元杂环。
18.如权利要求17所述的化合物，其中：
R1是氢或氨基保护基；
R2是–CN、–COORa或–CONRaRb；
Ra和Rb独立地是氢、-ORc、未被取代的C1-12烷基、未被取代的C2-12烯基、未被取代的C2-12炔基、未被取代的C3-8环烷基、未被取代的苯基或未被取代的3至12元杂环基；或
Ra和Rb连同其所连接的原子一起形成3-7元杂环基；
Rc独立地是氢或未被取代的C1-12烷基；并且
M是Li或Mg。
19.如权利要求17或18所述的化合物，其中R1是Boc基团，R2是–C(O)N(Ra)ORc，并且M是Mg。
20.一种式III的化合物：
或其盐，其中：
R1是氢或氨基保护基；
R2是–CN、–COORa或–CONRaRb；
Ra和Rb独立地是氢、-ORc、取代的或未被取代的C1-12烷基、取代的或未被取代的C2-12烯基、取代的或未被取代的C2-12炔基、取代的或未被取代的C3-8环烷基、取代的或未被取代的苯基或取代的或未被取代的3至12元杂环基；或
Ra和Rb连同其所连接的原子一起形成3-7元杂环基；
Rc独立地是氢或任选取代的C1-12烷基并且
R3是溴或碘，
其中所述取代基为卤素、羟基、氧基、氰基、硝基、氨基、C1-12烷基氨基、二C1-12烷基氨基、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C3-8环烷基、烷氧基、硫代C1-12烷基、卤C1-12烷基、羟C1-12烷基、氨基C1-12烷基、C6-20芳基、5至10元杂芳基、3至12元杂环、—NReRf、—NReC(═O)Rf、—NReC(═O)NReRf、—NReC(═O)ORf—NReSO2Rf、—ORe、—C(═O)Re—C(═O)ORe、—C(═O)NReRf、—OC(═O)NReRf、—SRe、—SORe、—S(═O)2Re、—OS(═O)2Re或—S(═O)2ORe，其中Re与Rf是相同或不同的并且独立地是氢、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C3-8环烷基、C6-20芳基、5至10元杂芳基和3至12元杂环。
21.如权利要求20所述的化合物，其中：
R1是氢或氨基保护基；
R2是–CN、–COORa或–CONRaRb；
Ra和Rb独立地是氢、-ORc、未被取代的C1-12烷基、未被取代的C2-12烯基、未被取代的C2-12炔基、未被取代的C3-8环烷基、未被取代的苯基或未被取代的3至12元杂环基；或
Ra和Rb连同其所连接的原子一起形成3-7元杂环基；
Rc独立地是氢或未被取代的C1-12烷基并且
R3是溴或碘。
22.如权利要求20或21所述的化合物，其中R1是氢或Boc基团，R2是–C(O)N(Ra)ORc，并且R3是碘。
23.一种式IV的化合物：
或其盐，其中：
R2是–CN、–COORa或–CONRaRb；
Ra和Rb独立地是氢、-ORc、取代的或未被取代的C1-12烷基、取代的或未被取代的C2-12烯基、取代的或未被取代的C2-12炔基、取代的或未被取代的C3-8环烷基、取代的或未被取代的苯基或取代的或未被取代的3至12元杂环基；或
Ra和Rb连同其所连接的原子一起形成3-7元杂环基；
Rc独立地是氢或任选取代的C1-12烷基；并且
每个R3独立地是碘或溴，
其中所述取代基为卤素、羟基、氧基、氰基、硝基、氨基、C1-12烷基氨基、二C1-12烷基氨基、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C3-8环烷基、烷氧基、硫代C1-12烷基、卤C1-12烷基、羟C1-12烷基、氨基C1-12烷基、C6-20芳基、5至10元杂芳基、3至12元杂环、—NReRf、—NReC(═O)Rf、—NReC(═O)NReRf、—NReC(═O)ORf—NReSO2Rf、—ORe、—C(═O)Re—C(═O)ORe、—C(═O)NReRf、—OC(═O)NReRf、—SRe、—SORe、—S(═O)2Re、—OS(═O)2Re或—S(═O)2ORe，其中Re与Rf是相同或不同的并且独立地是氢、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C3-8环烷基、C6-20芳基、5至10元杂芳基和3至12元杂环。
24.如权利要求23所述的化合物，其中：
R2是–CN、–COORa或–CONRaRb；
Ra和Rb独立地是氢、-ORc、取代的或未被取代的C1-12烷基、取代的或未被取代的C2-12烯基、取代的或未被取代的C2-12炔基、取代的或未被取代的C3-8环烷基、取代的或未被取代的苯基或取代的或未被取代的3至12元杂环基；或
Ra和Rb连同其所连接的原子一起形成3-7元杂环基；
Rc独立地是氢或任选取代的C1-12烷基；并且
每个R3独立地是碘或溴。
25.如权利要求23或24所述的化合物，其中R2是-C(O)N(Ra)ORc。
26.如权利要求1至8中任一项所述的方法，其中R1是氨基保护基；
27.如权利要求1至5中任一项所述的方法，其中R1是-C(O)ORd，其中Rd是C1-6烷基，其中所述烷基是由氧基、卤基或苯基任选取代的。
28.如权利要求23所述的化合物，其中各R3是碘。
29.如权利要求23所述的化合物，其为如下化合物：
30.如权利要求20所述的化合物，其为(R)-4-(6-碘-5-(4-甲氧基-4-氧代丁-2-基)嘧啶-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯或其盐。
31.如权利要求20所述的化合物，其为(R)-4-(6-碘-5-(4-甲氧基-4-氧代丁-2-基)嘧啶-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯。
32.如权利要求20所述的化合物，其为(R)-3-(4-(4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基)-6-碘-嘧啶-5-基)丁酸或其盐。
33.如权利要求20所述的化合物，其为(R)-3-(4-(4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基)-6-碘-嘧啶-5-基)丁酸。
34.如权利要求20所述的化合物，其为(R)-4-(6-碘-5-(4-(甲氧基(甲基)氨基)-4-氧代丁-2-基)嘧啶-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯或其盐。
35.如权利要求20所述的化合物，其为(R)-4-(6-碘-5-(4-(甲氧基(甲基)氨基)-4-氧代丁-2-基)嘧啶-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯。
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Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2873654C (en) 2012-05-17 2021-06-22 Array Biopharma Inc. Process for making hydroxylated cyclopentylpyrimidine compounds
WO2013173784A1 (en) 2012-05-17 2013-11-21 Genentech, Inc. Process of making hydroxylated cyclopentapyrimidine compounds and salts thereof
ES2799512T3 (es) 2012-05-17 2020-12-18 Genentech Inc Forma amorfa de un compuesto de pirimidinil-ciclopentano inhibidor de la AKT, composiciones y métodos de la misma
CA2873653A1 (en) 2012-05-17 2013-11-21 Array Biopharma Inc. Process for making hydroxylated cyclopentylpyrimidine compounds
EP3068770B1 (en) 2013-11-15 2019-10-23 F.Hoffmann-La Roche Ag Processes for the preparation of pyrimidinylcyclopentane compounds
PL3197875T3 (pl) * 2014-09-26 2020-03-31 F. Hoffmann-La Roche Ag Sposoby wytwarzania związków (cyklopentylo[d]pirymidyn-4-ylo)piperazynowych
WO2018029226A1 (en) 2016-08-10 2018-02-15 F. Hoffmann-La Roche Ag Pharmaceutical compositions comprising akt protein kinase inhibitors
WO2021254920A1 (en) 2020-06-16 2021-12-23 F. Hoffmann-La Roche Ag Process for making hydroxylated cyclopentylpyrimidine compounds
KR20230035773A (ko) * 2021-09-06 2023-03-14 연세대학교 산학협력단 Akt 신호경로 억제제를 유효성분으로 포함하는 아토피피부염의 예방 또는 치료용 조성물

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1188754A1 (en) * 1999-06-03 2002-03-20 Teikoku Hormone Mfg. Co., Ltd. Substituted pyrazole compounds
WO2008006040A1 (en) * 2006-07-06 2008-01-10 Array Biopharma Inc. Hydroxylated and methoxylated cyclopenta [d] pyrimidines as akt protein kinase inhibitors

Family Cites Families (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2178829A1 (en) 1993-12-12 1995-06-15 Yigal Cohen A novel method to protect plants from fungal infection
AU724216B2 (en) 1997-04-07 2000-09-14 Merck & Co., Inc. A method of treating cancer
US6201023B1 (en) 1997-06-10 2001-03-13 Agrogene Ltd. Methods and compositions to protect crops against plant parasitic nematodes
EP0982300A3 (en) 1998-07-29 2000-03-08 Societe Civile Bioprojet Non-imidazole alkylamines as histamine H3 - receptor ligands and their therapeutic applications
EP1158982A4 (en) 1999-03-03 2002-06-12 Merck & Co Inc Prenyl protein transferase inhibitors
WO2001022963A1 (en) 1999-09-27 2001-04-05 Merck & Co., Inc. Method of preventing osteoporosis
EP1636200A2 (en) 2003-06-09 2006-03-22 Boehringer Ingelheim International GmbH Inhibitors of papilloma virus
US8927546B2 (en) 2006-02-28 2015-01-06 Dart Neuroscience (Cayman) Ltd. Therapeutic piperazines
US8063050B2 (en) 2006-07-06 2011-11-22 Array Biopharma Inc. Hydroxylated and methoxylated pyrimidyl cyclopentanes as AKT protein kinase inhibitors
WO2009047255A1 (en) 2007-10-09 2009-04-16 Ucb Pharma, S.A. Heterobicyclic compounds as histamine h4-receptor antagonists
CN102459165B (zh) 2009-04-15 2015-09-02 Abbvie公司 抗病毒化合物
US8436002B2 (en) 2009-10-23 2013-05-07 Eli Lilly And Company AKT inhibitors
WO2012009649A1 (en) 2010-07-16 2012-01-19 Anderson Gaweco Mif inhibitors and their uses
WO2012177925A1 (en) 2011-06-21 2012-12-27 The Board Institute, Inc. Akt inhibitors for treating cancer expressing a magi3 - akt3 fusion gene
WO2013173784A1 (en) 2012-05-17 2013-11-21 Genentech, Inc. Process of making hydroxylated cyclopentapyrimidine compounds and salts thereof
CA2873653A1 (en) 2012-05-17 2013-11-21 Array Biopharma Inc. Process for making hydroxylated cyclopentylpyrimidine compounds
KR102074535B1 (ko) 2012-05-17 2020-02-06 제넨테크, 인크. 아미노산 화합물의 제조 방법
ES2799512T3 (es) 2012-05-17 2020-12-18 Genentech Inc Forma amorfa de un compuesto de pirimidinil-ciclopentano inhibidor de la AKT, composiciones y métodos de la misma
CA2873654C (en) 2012-05-17 2021-06-22 Array Biopharma Inc. Process for making hydroxylated cyclopentylpyrimidine compounds
US20140121193A1 (en) 2012-11-01 2014-05-01 Robert S. Katz Methods for treating fibromyalgia
CA2901577A1 (en) 2013-02-18 2014-08-21 The Scripps Research Institute Modulators of vasopressin receptors with therapeutic potential
US10131637B2 (en) 2013-03-15 2018-11-20 Shifa Biomedical Corporation Anti-PCSK9 compounds and methods for the treatment and/or prevention of cardiovascular diseases

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1188754A1 (en) * 1999-06-03 2002-03-20 Teikoku Hormone Mfg. Co., Ltd. Substituted pyrazole compounds
WO2008006040A1 (en) * 2006-07-06 2008-01-10 Array Biopharma Inc. Hydroxylated and methoxylated cyclopenta [d] pyrimidines as akt protein kinase inhibitors

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Publication number Publication date
RU2014151050A (ru) 2016-07-10
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US9676730B2 (en) 2017-06-13
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