KR100814098B1 - 히스톤 디아세틸라제 저해활성을 갖는 알킬아미노나프탈렌일옥시 메틸옥트 ｎ-하이드록시엔아마이드 유도체,이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 하는 항암제용 약학조성물 - Google Patents

히스톤 디아세틸라제 저해활성을 갖는 알킬아미노나프탈렌일옥시 메틸옥트 ｎ-하이드록시엔아마이드 유도체,이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 하는 항암제용 약학조성물 Download PDF

Info

Publication number
KR100814098B1
KR100814098B1 KR1020060108228A KR20060108228A KR100814098B1 KR 100814098 B1 KR100814098 B1 KR 100814098B1 KR 1020060108228 A KR1020060108228 A KR 1020060108228A KR 20060108228 A KR20060108228 A KR 20060108228A KR 100814098 B1 KR100814098 B1 KR 100814098B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
formula
methyl
compound
oct
group
Prior art date
Application number
KR1020060108228A
Other languages
English (en)
Inventor
이철해
정희정
김재학
정원장
조중명
노성구
현영란
이철순
Original Assignee
한국화학연구원
크리스탈지노믹스(주)
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 한국화학연구원, 크리스탈지노믹스(주) filed Critical 한국화학연구원
Priority to KR1020060108228A priority Critical patent/KR100814098B1/ko
Priority to US12/513,021 priority patent/US8053435B2/en
Priority to EP07833799.5A priority patent/EP2089354A4/en
Priority to EP15153308.0A priority patent/EP2913322A3/en
Priority to JP2009535210A priority patent/JP5277171B2/ja
Priority to PCT/KR2007/005491 priority patent/WO2008054154A1/en
Priority to CA2667855A priority patent/CA2667855C/en
Application granted granted Critical
Publication of KR100814098B1 publication Critical patent/KR100814098B1/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C237/16—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and unsaturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/16—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C233/17—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
    • C07C233/19—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom having the carbon atom of the carboxamide group bound to an acyclic carbon atom of a saturated carbon skeleton containing rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C237/14—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being saturated and containing rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

본 발명은 하기 화학식 1의 알킬아미노 나프탈렌일옥시 메틸옥트 N-하이드록시엔아마이드 유도체(alkylamino naphthalenyloxy methyloct N-hydroxyenamide derivatives) 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염, 이의 제조 방법 및 이를 유효성분으로 하는 항암제용 약학 조성물에 관한 것으로, 본 발명의 알킬아미노 나프탈렌일옥시 메틸옥트 N-하이드록시엔아마이드 유도체는 히스톤 디아세틸라제의 효소활성을 효과적으로 저해하며 종양세포의 증식을 억제하는데 유용하게 사용될 수 있다.
<화학식 1>
Figure 112006080672384-pat00001
상기 식에서,
R1은 C1 - 3알킬, C1 - 3알콕시, 하이드록시C1 - 3알킬, 할로페닐, 피페리디닐, 몰포리닐, 사이아노메틸, 피페라지닐, 다이C1 - 3알킬아미노, 다이C1 - 3알킬아미노C1 - 3알킬, 피페리디닐C1- 3알킬, C1 - 3알콕시C1 - 3알킬, 몰포리노C1 - 3알킬, 피페라지노C1 - 3알킬, 피롤리디닐, 옥소피롤리디닐, C1-3알킬피롤리디닐, 이미다졸, 이미다졸일C1-3알킬, 싸이오페닐로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되거나 치환되지 않은 C1-3알킬이다.

Description

히스톤 디아세틸라제 저해활성을 갖는 알킬아미노 나프탈렌일옥시 메틸옥트 Ｎ-하이드록시엔아마이드 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 하는 항암제용 약학 조성물 {ALKYLAMINO NAPHTHALENEYLOXY METHYLOCT N-HYDROXYENAMIDE DERIVATIVES HAVING INHIBITORY ACTIVITY AGAINST HISTONE DEACETYLASE, METHOD FOR THE PREPARATION THEREOF, AND ANTICANCER COMPOSITION COMPRISING THE SAME}
본 발명은 히스톤 디아세틸라제의 효소활성을 효과적으로 억제하는 신규한 알킬아미노 나프탈렌일옥시 메틸옥트 N-하이드록시엔아마이드 유도체 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염, 이의 제조 방법 및 이를 유효성분으로 하는 항암제용 조성물에 관한 것이다.
히스톤은 진핵세포의 핵내 DNA와 결합하고 있는 염기성 단백질로서 히스톤의 각 분자 중 특정 위치의 라이신 잔기의 아미노기에 가역적인 아세틸화가 일어난다. 이러한 히스톤의 아세틸화 반응은 염색질(chromatin)의 고차구조 형성이나 세포분열주기 등과 관계가 있어서 유전자 정보의 발현조절에 관여하며, 히스톤 아세틸전 이효소(acetyltransferases) (HATs) 및 히스톤 디아세틸라제(histone deacetylase)(HDACs)에 의해 안정하게 조절된다. 상기 효소들은 히스톤의 아미노 말단에 존재하는 라이신 잔기(H4의 경우 4개)의 양전하를 아세틸화로 중화시켜 전사활성을 유도하거나, 탈아세틸화시켜 다시 전하를 부여하여 전사를 억제함으로써 히스톤의 아세틸화 수준의 평형을 유도하여 전사 수준에서 유전자 발현을 조절하는 것으로 알려져 있다.
HDAC는 저산소증, 저포도당, 세포 암화 등 열악한 환경조건에서 고 발현되어 세포증식 억제인자의 발현을 저해함으로써 세포증식을 촉진시키는 역할을 하는 것이 최근 밝혀지면서 세포의 암화 및 분화를 조절하는데 있어 중요한 인자로 인식되고 있다. 즉, 염색질의 높은 아세틸화 상태가 세포의 증식을 억제하고 분화를 촉진한다면 HDAC는 히스톤의 탈아세틸화를 통해 세포증식을 유도하는데 결정적인 역할을 한다. 이와 같은 사실은 HDAC 억제인자(inhibitor)를 처리하면 세포의 증식이나 혈관신생이 억제되는 결과로써 뒷받침된다.
HDAC 활성의 이상과 암 생성과의 관련성을 가장 잘 보여주고 있는 것이 급성 전골수성 백혈병(acute promyelocytic leukemia, APL)의 경우인데, 비정상적인 히스톤 탈아세틸화의 조절이 급성 백혈병이 생기게 하는 중요한 원인 중의 하나라고 알려져 있다(문헌[Lin RJ, et. al. Oncogene 20: 7204 (2001)]; 및 [Zelent A, et. al. Oncogene 20: 7186 (2001)]참조). 그러므로, HDAC 활성의 비정상적인 조절에 의하여 일어나는 종양단백질(oncoprotein)의 부적절한 전사 억제와 염색질 구조에서의 이상이 정상적인 세포 분화에 영향을 미쳐 암 형성을 유도하게 된다. 따라서, HDAC는 유전자 발현의 억제인자로서 뿐만 아니라 새로운 항암제 개발의 표적분자로서 매우 중요한 연구대상이 되고 있으며, HDAC 저해제는 암세포의 증식을 억제시키는 획기적인 항암제로 개발될 가능성이 매우 높다.
최근 들어 염색질 리모델링을 이용한 항암제 연구가 시작되었고, SAHA 또는 아피시딘(apicidin)과 같은 HDAC 억제인자를 처리할 경우 암세포의 증식이 억제되고 분화가 유도된다는 연구결과가 발표되면서 항암제의 개발이 더욱 활발히 진행되고 있다(문헌[Munster PN, et. al. Cancer research 61: 8492 (2001)]; 및 [Han JW, et. al. Cancer research 60: 6068 (2000)]참조).
HDAC 저해제로 최초 사용된 화합물은 n-뷰티레이트(n-butyrate)로, 이 물질은 현재도 대장암의 치료에 적용되고 있을 뿐만 아니라 HDAC 효소 저해제로 생화학과 분자생물학 실험에 사용되고 있다. 그러나, n-뷰티레이트는 그 유효농도가 밀리몰(milimolar, mM) 수준으로 높아 세포내 다른 효소나 세포골격, 세포막 등에 영향을 미치는 등 HDAC 기능 해석에 적합하지 않은 성질을 가지고 있어 보다 선택적이고 약효가 우수한 HDAC 저해제의 개발이 요구되고 있다. 1988년 일본 동경대학의 요시다(M. Yoshida)와 테루히코(B. Teruhiko)는 프렌드 쥐 적백혈병(Friend murine erythroleukemia, MEL) 세포의 분화를 유도하고 동물세포의 증식을 저지하는 활성물질로 트리코스타틴 A(trichostatin A, TSA)를 발견하고, 이의 세포내 표적분자가 HDAC임을 밝혔다(문헌[Yoshida M, et. al. Cancer Research 47: 3688 (1987)]; [Yoshida M & Beppu T Exp. Cell Res. 177: 122 (1988)]; 및 [Yoshida M, et. al. J of Biol. Chem. 265: 17174 (1990)]참조).
따라서, 미래형 항암제로 간주되는 HDAC 억제제 화합물의 발굴에 대한 필요성이 매우 증가되고 있는 실정이다. 이에, 본 발명자들은 HDAC 억제제 화합물을 발굴하기 위해 예의 연구 노력한 결과, 알킬아미노 나프탈렌일옥시 메틸옥트 N-하이드록시엔아마이드 유도체가 히스톤 디아세틸라제 활성을 효과적으로 저해하여 매우 강력한 세포증식 억제력을 갖는다는 사실을 발견하고 이들이 암의 치료에 유용하게 사용될 수 있음을 확인함으로써 본 발명을 완성하였다.
따라서, 본 발명의 목적은 히스톤 디아세틸라제의 효소활성을 효과적으로 저해함으로써 종양 세포의 증식을 억제하는, 신규한 화합물 및 이의 제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 상기 화합물을 유효성분으로 함유하는 항암제용 약학 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 상기 화합물을 유효성분으로 함유하는 히스톤 디아세틸라제의 효소활성 저해제를 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 하기 화학식 1의 알킬아미노 나프탈렌일옥시 메틸옥트 N-하이드록시엔아마이드 유도체 및 약학적으로 허용가능한 그의 염을 제공한다:
Figure 112006080672384-pat00002
상기 식에서,
R1은 C1-3알킬, C1-3알콕시, 하이드록시C1-3알킬, 할로페닐, 피페리디닐, 몰포리닐, 사이아노메틸, 피페라지닐, 다이C1 - 3알킬아미노, 다이C1 - 3알킬아미노C1 - 3알킬, 피페리디닐C1- 3알킬, C1 - 3알콕시C1 - 3알킬, 몰포리노C1 - 3알킬, 피페라지노C1 - 3알킬, 피롤리디닐, 옥소피롤리디닐, C1-3알킬피롤리디닐, 이미다졸, 이미다졸일C1-3알킬, 싸이오페닐로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되거나 치환되지 않은 C1-3알킬이다.
또한, 본 발명은 상기 화학식 1의 알킬아미노 나프탈렌일옥시 메틸옥트 N-하이드록시엔아마이드 유도체의 제조방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 상기 화학식 1의 알킬아미노 나프탈렌일옥시 메틸옥트 N-하이드록시엔아마이드 유도체 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염을 유효성분으로 하는 항암제용 약학 조성물을 제공한다.
아울러, 본 발명은 상기 화학식 1의 알킬아미노 나프탈렌일옥시 메틸옥트 N-하이드록시엔아마이드 유도체 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염을 유효성분으로 하는 히스톤 디아세틸라제의 효소활성 저해제를 제공한다.
이하 본 발명을 더욱 상세하게 설명한다.
본 발명에 따른 화학식 1의 알킬아미노 나프탈렌일옥시 메틸옥트 N-하이드록시엔아마이드 유도체로서 바람직한 화합물로는
1) (Z)-N-하이드록시-8-(2-몰포리노에틸아미노)-7-((나프탈렌-1-일옥시)메틸)옥트-6-엔아마이드;
2) (Z)-N-하이드록시-8-(1-메톡시프로판-2-일아미노)-7-((나프탈렌-1-일옥시)메틸)옥트-6-엔아마이드;
3) (Z)-N-하이드록시-8-(나프탈렌-1-일옥시)-7-((3-(2-옥소피롤리딘-1-일)프로필아미노)메틸)옥트-6-엔아마이드;
4) (Z)-8-(3-(1H-이미다졸-1-일)프로필아미노)-N-하이드록시-7-((나프탈렌-1-일옥시)메틸)옥트-6-엔아마이드;
5) (Z)-N-하이드록시-8-(3-(2-메틸피페리딘-1-일)프로필아미노)-7-((나프탈렌-1-일옥시)메틸)옥트-6-엔아마이드;
6) (Z)-8-(3-(다이메틸아미노)프로필아미노)-N-하이드록시-7-((나프탈렌-1-일옥시)메틸)옥트-6-엔아마이드;
7) (Z)-8-(3-(다이메틸아미노)-2,2-다이메틸프로필아미노)-N-하이드록시-7-((나프탈렌-1-일옥시)메틸)옥트-6-엔아마이드;
8) (Z)-N-하이드록시-8-(나프탈렌-1-일옥시)-7-((2-(피롤리딘-1-일)에틸아미노)메틸)옥트-6-엔아마이드;
9) (Z)-8-(4-플루오로펜에틸아미노)-N-하이드록시-7-((나프탈렌-1-일옥시)메틸)옥트-엔아마이드;
10) (Z)-N-하이드록시-8-(2-메톡시에틸아미노)-7-((나프탈렌-1-일옥시)메틸)옥트-6-엔아마이드;
11) (Z)-N-하이드록시-8-(1-아이소프로필피페리딘-4-일아미노)-7-((나프탈렌-1-일옥시)메틸)옥트-6-엔아마이드;
12) (Z)-8-(3-(다이에틸아미노)프로필아미노)-N-하이드록시-7-((나프탈렌-1-일옥시)메틸)옥트-6-엔아마이드;
13) (Z)-8-(2-(다이아이소프로필아미노)에틸아미노))-N-하이드록시-7-((나프탈렌-1-일옥시)메틸)옥트-6-엔아마이드; 및
14) (Z)-N-하이드록시-8-(나프탈렌-1-일옥시)-7-((싸이오펜-2-일메틸아미노)메틸)옥트-6-엔아마이드를 예로 들 수 있다.
본 발명에 따른 화학식 1의 화합물은 무기산 또는 유기산으로부터 유도된 약학적으로 허용가능한 염의 형태로 사용될 수 있으며, 바람직한 염으로는 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 질산, 아세트산, 글리콜산, 락트산, 피루브산, 말론산, 석신산, 글루타르산, 푸마르산, 말산, 만델산, 타타르산, 시트르산, 아스코빈산, 팔미트산, 말레인산, 하이드록시말레인산, 벤조산, 하이드록시벤조산, 페닐아세트산, 신남산, 살리실산, 메탄설폰산, 벤젠설폰산, 톨루엔설폰산 등의 염을 들 수 있 다.
또한, 본 발명은 상기 화학식 1의 알킬아미노 나프탈렌일옥시 메틸옥트 N-하이드록시엔아마이드 유도체의 제조방법을 제공한다.
본 발명에 따른 제조방법은
1) 하기 화학식 2의 화합물을 황산으로 처리한 후, 피리디늄 클로로클로메이트(PCC)와 반응시켜 하기 화학식 3의 화합물을 제조하는 단계;
2) 화학식 3의 화합물을 1,4-다이아자바이사이클로[2,2,2]옥탄 (DABCO) 존재하에서 알킬아크릴레이트와 반응시켜 하기 화학식 4의 화합물을 제조하는 단계;
3) 화학식 4의 화합물을 유기용매 중에서 브롬화물과 반응시켜 하기 화학식 5의 화합물을 제조하는 단계;
4) 화학식 5의 화합물을 1-나프탈렌올과 반응시켜 하기 화학식 6의 화합물을 제조하는 단계;
5) 화학식 6의 화합물을 무기산 또는 유기산으로 가수분해하여 유기산 화합물로 전환한 후, 이를 환원제의 존재하에 에틸클로로포메이트(ECC)와 반응시켜 하기 화학식 7의 화합물을 제조하는 단계;
6) 화학식 7의 화합물을 유기용매 중에서 트라이페닐포스핀(PPh3) 및 테트라브로모메탄(CBr4)과 반응시켜 하기 화학식 8의 화합물을 제조하는 단계;
7) 화학식 8의 화합물을 알킬아민(R1NH2)과 반응시켜 하기 화학식 9의 화합물을 제조하는 단계;
8) 화학식 9의 화합물을 무기염기 처리에 의해 가수분해하여 하기 화학식 10의 화합물을 제조하는 단계;
9) 화학식 10의 화합물을 유기용매 중에서 아실화제 존재하에 테트라하이드로피란일옥시아민(THPONH2)과 반응시켜 하기 화학식 11의 화합물을 제조하는 단계; 및
10) 화학식 11의 화합물을 수용성 무기산 또는 유기산과 반응시켜 테트라하이드로피란일 보호기를 제거하는 단계를 포함한다.
<화학식 1>
Figure 112006080672384-pat00003
Figure 112006080672384-pat00004
Figure 112006080672384-pat00005
Figure 112006080672384-pat00006
Figure 112006080672384-pat00007
Figure 112006080672384-pat00008
Figure 112006080672384-pat00009
Figure 112006080672384-pat00010
Figure 112006080672384-pat00011
Figure 112006080672384-pat00012
Figure 112006080672384-pat00013
상기 식들에서, R1은 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같고, Y는 C1-4 알킬기이다.
상기 제조 방법은 하기 반응식 1로 나타내어질 수 있으며, 이를 단계별로 설명하면 다음과 같다.
Figure 112006080672384-pat00014
상기 식에서, R1은 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같고, Y는 C1-4 알킬기이다.
단계 1)은 ε-카프로락톤(화학식 2)을 메탄올에 녹인 후 진한 황산 처리하여 6-하이드록시-헥사노산 메틸에스터를 얻은 다음, 이를 피리디늄 클로로클로메이트(PCC)가 용해된 용매에 첨가한 후 1 내지 2시간, 바람직하게는 2시간 동안 반응시켜 6-옥소-헥사노산 메틸에스터화합물 (화학식 3)을 제조하는 단계이며, 용매로는 다이클로로메탄, 테트라하이드로퓨란, 다이클로로에탄 등을 사용할 수 있다.
단계 2)는 상기 6-옥소-헥사노산 메틸에스터(화학식 3)를 1,4-다이아자바이사이클로[2,2,2]옥탄(DABCO) 존재하에 C1-4알킬아크릴레이트와 0 ~ 25 ℃에서 5 내지 7일간 베일리스 힐만(Baylis Hillman) 반응을 수행하여 하이드록시 화합물(화학식 4)을 제조하는 단계로, 알킬아크릴레이트로서 에틸아크릴레이트, 아이소뷰틸아크릴레이트 또는 t-뷰틸아크릴레이트가 사용될 수 있다.
단계 3)은 상기 하이드록시 화합물(화학식 4)을 유기용매 중에서 브롬화물과 반응시켜 브로모 화합물(화학식 5)로 전환시키는 단계로, 이때 반응은 빙냉하에 이루어진다. 유기용매로는 에틸에테르, 테트라하이드로퓨란, 다이클로로메탄, 다이클로로에탄 등이 사용될 수 있으며, 브롬화물로는 삼브롬화인(PBr3), 사브롬화탄소(CBr4), N-브로모석신산(NBS) 등을 예로 들 수 있다.
단계 4)는 상기 브로모 화합물(화학식 5)을 유기용매 중에서 유기염기 또는 무기염기의 존재 하에 1-나프탈렌올과 반응시켜 1-나프탈렌올 화합물(화학식 6)을 제조하는 단계로서, 유기용매로는 아세톤, 아세토나이트릴, 다이클로로메탄, 테트라하이드로퓨란 등이 사용될 수 있으며, 유기염기로는 트라이에틸아민, 다이아이소프로필에틸아민, 피리딘 등을, 무기염기로는 탄산칼륨, 중탄산나트륨, 탄산나트륨 등이 사용될 수 있다.
단계 5)는 상기 1-나프탈렌올 화합물(화학식 6)을 다이클로로메탄, 테트라하이드로퓨란 또는 N,N-다이메틸폼아마이드 등과 같은 용매 중에서 무기산 또는 유기산과 에스터 가수분해 반응시켜 중간단계의 유기산 화합물로 전환하고, 이를 용매 중에서 환원제의 존재하에 에틸클로로포메이트(ECC)와 환원 반응시켜 알코올 화합물(화학식 7)로 전환시키는 단계이다. 이때, 환원제 처리시 물을 적가하는 것이 바람직하며, 상기 환원 반응은 빙냉하에 이루어지는 것이 좋다. 상기 가수분해 반응에 사용되는 무기산으로는 염산, 황산, 인산 등을, 유기산으로는 트라이플루오로아세트산(TFA), 아세트산, 시트르산 등이 사용될 수 있다. 환원반응에 사용되는 용매로는 테트라하이드로퓨란, 1,4-다이옥산, 다이클로로메탄, 또는 클로로폼 등이 사용될 수 있고, 환원제로는 소듐보로하이드라이드, 소듐사이아노보로하이드라이드, 리튬보로하이드라이드 등이 사용될 수 있다.
단계 6)은 상기 알코올 화합물(화학식 7)을 유기용매 중에서 트라이페닐포스핀(PPh3) 및 테트라브로모메탄(CBr4)과 반응시켜 브로모 화합물(화학식 8)로 전환시키는 단계로, 유기용매로는 다이클로로메탄, 클로로폼, 테트라하이드로퓨란, 다이클로로에탄 등이 사용될 수 있다.
단계 7)은 상기 브로모 화합물(화학식 8)을 알킬아민(R1NH2)과 아실화 반응시켜 알킬아마이드 화합물(화학식 9)을 제조하는 단계로, 이때, 아실화 반응은 유기용매 중에서 유기염기 또는 무기염기의 존재하에 이루어지는데, 유기용매로는 아세톤, 아세토나이트릴, 다이클로로메탄 또는 테트라하이드로퓨란 등이 사용될 수 있고, 유기염기로는 트라이에틸아민, 다이아이소프로필에틸아민 또는 피리딘 등이, 무기염기로는 탄산칼륨, 중탄산나트륨 또는 탄산나트륨 등이 사용될 수 있다.
단계 8)은 상기 알킬아마이드 화합물(화학식 9)을 무기염기로 가수분해 반응 시켜 화학식 10의 화합물을 제조하는 단계로, 가수분해 반응은 수용성 알콜 또는 테트라하이드로퓨란 중에서 이루어지며, 이때 수용성 알콜로는 메탄올, 에탄올, 아이소프로판올, n-뷰탄올, t-뷰탄올 또는 이들의 수용액 등이 사용될 수 있고, 무기염기로는 수산화리튬, 수산화나트륨, 수산화칼륨 등이 사용될 수 있다.
단계 9)는 화학식 10의 화합물을 유기용매 중에서 테트라하이드로-2H-퓨란-2-일 옥시아민(THPONH2)과 아실화 반응시켜 화학식 11의 화합물을 제조하는 단계로, 유기용매로는 N,N-다이메틸폼아마이드, 다이메틸설폭사이드, 테트라하이드로퓨란 또는 다이클로로메탄 등이 사용될 수 있으며, 아실화제로는 N-하이드록시-6-트라이플루오로 벤조트라이아졸(FOBt), 1-에틸-3-(3-다이메틸아미노프로필)카보다이이미드·염산염(EDC·HCl), 또는 이들의 혼합물이 사용될 수 있다.
단계 10)은 화학식 11의 화합물을 용매중에서 수용성 무기산 또는 유기산과 반응시켜 테트라하이드로-2H-피란-2-일옥시기를 제거하는 탈보호 반응단계로서, 유기용매로는 메탄올, 다이클로로메탄, 다이클로로에탄, 벤젠, 및 톨루엔 등이 있고, 수용성 무기산으로는 염산, 황산, 또는 인산 등을 사용할 수 있으며 유기산으로는 트라이플루오로아세트산, 아세트산, 또는 시트르산 등을 사용할 수 있다.
상기 화학식 1의 화합물의 제조에 출발물질로 사용되는 화학식 2의 화합물은 상업적으로 시판되는 것을 구입하여 사용할 수도 있다.
이와 같이 제조된, 본 발명의 화학식 1의 알킬아미노 나프탈렌일옥시 메틸옥 트 N-하이드록시엔아마이드 유도체는 히스톤 디아세틸라제의 효소활성을 효과적으로 저해하여 암 세포 증식의 억제 및 치료효과를 나타낼 수 있으며, 종양세포의 말기 분화를 선택적으로 유도함으로써 이들 종양세포의 증식을 억제한다.
따라서, 본 발명의 화학식 1의 알킬아미노 나프탈렌일옥시 메틸옥트 N-하이드록시엔아마이드 유도체는 히스톤 디아세틸라제의 효소활성 저해제로 유용하게 사용될 수 있다.
또한, 본 발명은 화학식 1의 화합물을 유효성분으로 하고 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 항암제용 약학 조성물을 제공한다. 본 발명의 약학 조성물에는 유효성분인 화학식 1의 화합물이 조성물의 총중량을 기준으로 하여 0.1 내지 75 중량％, 바람직하게는 1 내지 50 중량％의 양으로 함유될 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 다양한 경구 또는 비경구 투여 형태로 제형화할 수 있다. 경구 투여용 제형으로는 예를 들면 정제, 환제, 경·연질 캅셀제, 액제, 현탁제, 유화제, 시럽제, 과립제 등이 있는데, 이들 제형은 유효성분 이외에 희석제(예: 락토즈, 덱스트로즈, 수크로즈, 만니톨, 솔비톨, 셀룰로즈 및/또는 글리신), 활택제(예: 실리카, 탈크, 스테아르산 및 그의 마그네슘 또는 칼슘염 및/또는 폴리에틸렌글리콜)를 함유하고 있다. 정제는 또한 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 전분 페이스트, 젤라틴, 트라가칸스, 메틸셀룰로즈, 나트륨 카르복시메틸셀룰로즈 및/또는 폴리비닐피롤리딘과 같은 결합제를 함유할 수 있으며, 경우에 따라 전분, 한천, 알긴산 또는 그의 나트륨염과 같은 붕해제 또는 비등 혼합물 및/또는 흡수제, 착색제, 향미제, 및 감미제를 함유할 수 있다. 또한, 비경구 투여용 제형의 대표적인 것은 주사용 제형으로 등장성 수용액 또는 현탁액이 바람직하다.
상기 조성물은 멸균되고/되거나 방부제, 안정화제, 수화제 또는 유화 촉진제, 삼투압 조절을 위한 염 및/또는 완충제 등의 보조제 및 기타 치료학적으로 유용한 물질을 함유할 수 있으며, 통상적인 혼합, 과립화 또는 코팅방법에 따라 제제화할 수 있다.
유효성분으로서 화학식 1의 화합물은 사람을 포함하는 포유동물에 대해 하루에 2.5 내지 100 mg/㎏ 체중, 바람직하게는 5 내지 60 mg/㎏ 체중의 양으로 1일 1회 또는 분할하여 경구 또는 비경구적 경로를 통해 투여될 수 있다.
이하, 하기 제조예 및 실시예에 의하여 본 발명을 더욱 상세하게 설명하고자 한다. 단, 하기 제조예 및 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것일 뿐 본 발명의 범위가 이들만으로 한정되는 것은 아니다.
제조예 1 : 6-하이드록시-헥사노산 메틸에스터
ε-카프로락톤(12.50 g, 109.51 mM)을 메탄올(125 ml)에 녹인 후 황산용액(1 ml, 0.01 mM)을 천천히 가한 뒤 상온에서 이틀 동안 교반하였다. 반응이 종결되면 감압, 농축하여 메탄올을 제거한 후 냉수를 넣고 에틸에테르로 추출한 다음, 포화 중조 용액 및 소금물로 세척 후 감압, 농축하였고, 이렇게 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피(용리제: 에틸아세트산/노르말 헥산 = 1/2)로 정제하여 표제 화합물 10.18 g(수율 64%)을 얻었다.
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ1.23 (m, 2H, CH2), 1.33~1.42 (m, 4H, CH2CH2), 1.44~1.74 (t, 4H, CH2CH2), 3.66 (s, 3H, OCH3).
제조예 2 : 6-옥소-헥사노산 메틸에스터(화학식 3의 화합물)의 제조
피리디늄 클로로클로메이트(16.27 g, 75.48 mM)를 다이클로로메탄 (140 ml)에 녹인 후, 상기 제조예 1에서 얻은 6-하이드록시-헥사노산 메틸에스터(10.03 g, 68.61 mM)를 다이클로로메탄 (20 ml)에 녹여서 30분간 적가한 뒤 25 내지 30℃에서 2시간 동안 교반시켰다. 반응이 종결되면 반응 혼합물을 에틸에테르로 희석시킨 후 실리카겔을 깔고 여과, 감압 및 농축하고, 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피(용리제: 에틸아세트산/노르말 헥산 = 1/4)로 정제하여 표제 화합물 5.77 g(수율 59%)을 얻었다.
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ1.66 (m, 4H, CH2CH2), 2.33 (m, 2H, CH2), 2.46 (m, 2H, CH2), 3.66 (s, 3H, OCH3), 9.74 (S, 1H, CH).
제조예 3 : 3-하이드록시-2-메틸렌-다이노난산-1-t-뷰틸 에스터-9-메틸에스터(화학식 4의 화합물)의 제조
상기 제조예 2에서 얻은 6-옥소-헥사노산 메틸에스터(20 g, 168.72 mM)을 물과 다이옥산(1:1)의 혼합액 (100 ml)에 녹인 후 아크릴산 t-뷰틸 에스터(60.96 ml, 461.17 mM)를 가하고, 여기에 물과 다이옥산(1:1) (63 ml)에 녹인 1,4-디아자바이사이클로[2,2,2]옥탄 (DABCO)(15.56 g, 138.72 mM)의 용액을 천천히 가한 다음 0 ~ 25℃에서 7일 동안 교반하였다. 반응이 종결되면, 반응 혼합물에 얼음물을 가하고, 에틸에테르로 추출하고, 이 추출물을 2N 염산 용액, 포화 중조 용액 및 소금물로 세척한 후, 건조 및 감압농축하였다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피(용리제: 에틸아세트산/노르말 헥산 = 1/9)로 정제하여 표제 화합물 21.7 g(수율 57%)을 얻었다.
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ1.46 (m, 2H, CH2), 1.47 (S, 9H, 3CH3), 1.62 (m, 4H, CH2CH2), 2.96 (m, 4H, CH2CH2), 3.64 (s, 3H, OCH3), 5.67 (s, 1H, CH), 6.09 (s, 1H, CH).
제조예 4 : 2-브로모메틸-2-다이옥텐산-1-t-뷰틸 에스터-8-메틸에스터(화학식 5의 화합물)의 제조
상기 제조예 3에서 얻은 3-하이드록시-2-메틸렌-다이노난산-1-t-뷰틸 에스터-9-메틸에스터(10,40 g, 38.20 mM)를 에틸에테르 (100 ml)에 녹이고 0℃로 냉각시켰다. 여기에 삼브롬화인(3.93 ml, 42.02 mM)을 천천히 가하고 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응이 종결되면 상기 반응 혼합물을 -10℃로 냉각하여 얼음물을 가한 다음, 에틸에테르로 추출하였다. 이로부터 얻은 추출물을 소금물로 세척한 후 건조(MgSO4) 및 여과하고 감압 하에 용매를 제거하였다. 남은 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용리제: 에틸아세트산/노르말 헥산 = 1/9)로 정제하여 표제 화합물 6.30 g(수율 49%)을 얻었다.
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ1.50 (s, 9H, CH3), 1.65 (m, 4H, CH2), 2.30 (m, 4H, CH2), 3.66 (s, 3H, OCH3), 4.27 (s, 2H, CH2), 6.82 (m, 1H, CH).
제조예 5 : 2-(나프탈렌-1-일 옥시메틸)-2-다이옥텐산-1-t-뷰틸 에스터 8-메틸에스터(화학식 6의 화합물)의 제조
상기 제조예 4에서 얻은 2-브로모메틸-2-다이옥텐산-1-t-뷰틸 에스터 8-메틸에스터(11.2 g, 33.41 mM)를 아세톤(50 ml)에 녹인 후, 탄산칼륨(6.93 g, 50.11 mM) 및 1-나프탈렌올(5.30 g, 36.75 mM)을 가하고 3시간 동안 끓였다. 반응이 종결되면 반응 혼합물을 상온에서 감압하여 용매를 제거하였고 남은 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용리제: 에틸아세트산/노르말 헥산 = 1/15)로 정제하여 흰색 고체의 표제 화합물 11.5 g(수율 86%)을 얻었다.
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ1.45 (s, 9H, CH3), 1.65 (m, 4H, CH2), 2.30 (m, 4H, CH2), 3.62 (s, 3H, OCH3), 4.80 (s, 2H, CH2), 6.64 (m, 1H, ArH), 6.98 (m, 1H, CH), 7.40 (m, 4H, ArH), 7.77 (m, 1H, ArH), 8.19 (m, 1H, ArH).
제조예 6 : (Z)-메틸-8-하이드록시-7-((나프탈렌-1-일옥시)메틸)옥트-6-엔오에이 트(화학식 7의 화합물)의 제조
단계 1 : 2-(나프탈렌-1-일 옥시메틸)-2-다이옥텐산-8-메틸에스터의 제조
상기 제조예 5에서 얻은 2-(나프탈렌-1-일 옥시메틸)-2-다이옥텐산 1-t-뷰틸 에스터-8-메틸에스터(5.00 g, 12.55 mM)를 다이클로로메탄(60 ml)에 녹인 후, 트라이플루오로아세트산(6.77 ml, 87.83 mM)을 0℃에서 천천히 가하고 실온에서 7시간 동안 반응시켰다. 반응이 종결되면 반응 혼합물을 상온에서 감압하여 용매를 제거하였고, 남은 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용리제: 에틸아세트산/노르말 헥산 = 1/4)로 정제하여 표제 화합물 2.08 g(수율 48%)을 얻었다.
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ1.46 (m, 2H, CH2), 1.59 (m, 2H, CH2), 2.26 (t, 2H, J = 7.1 Hz, CH2), 2.43 (q, 2H, J = 14.9, 7.5 Hz, CH2), 3.62 (s, 3H, OCH3), 4.94 (s, 2H, CH2), 6.89 (d, 1H, J = 7.3 Hz, CH), 7.27~7.47 (m, 5H, ArH), 7.80 (dd, 1H, J = 7.3, 1.7 Hz, ArH), 8.20 (t, 1H, J = 7.1, 1.7 Hz, ArH).
단계 2 : (Z)-메틸-8-하이드록시-7-((나프탈렌-1-일옥시)메틸)옥트-6-엔오에이트의 제조
상기 제조예 6의 단계 1에서 얻은 2-(나프탈렌-1-일옥시메틸)-2-다이옥텐산-8-메틸에스터(2 g, 5.02 mM)를 테트라하이드로퓨란(30 ml)에 녹이고, 0℃에서 트라이에틸아민(1.05 ml, 7.53 mM)과 에틸클로로포메이트(0.72 ml, 7.53 mM)를 천천히 적가하여 1시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물에 소듐보로하이드라이 드(1.264 g, 20.08 mM)와 증류수(10 ml)를 순차적으로 천천히 가하여 상온에서 2.5시간 동안 교반하였다. 1 N 염산수용액을 사용하여 반응 혼합물의 pH를 2로 조절한 후 에틸아세트산으로 추출하였다. 이로부터 얻은 유기층을 포화 중조와 소금물로 세척한 후 황산마그네슘으로 건조시키고 여과하여 얻은 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 연노랑 오일의 표제 화합물 1.00 g(수율 61％)을 얻었다.
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 1.45(m, 2H), 1.64(m, 2H), 2.22(m, 2H), 2.28(m, 2H), 3.65(s, 3H), 4.15(s, 2H), 4.84(s, 2H), 5.77(t, J=7.2Hz, 1H), 6.85(d, J=7.2Hz, 1H), 7.39(m, 4H), 7.77(m, 1H), 8.19(m, 1H).
제조예 8: (E)-메틸-8-브로모-7-((나프탈렌-1-일옥시)메틸)옥트-6-엔오에이트(화학식 8의 화합물)의 제조
상기 제조예 7에서 얻은 (Z)-메틸-8-하이드록시-7-((나프탈렌-1-일옥시)메틸)옥트-6-엔오에이트(2 g, 6.0 mM)를 다이클로로메탄(25 ml)에 녹인 후 트라이페닐포스핀(1.73 g, 6.6 mM)을 가하고 0℃로 냉각시킨 다음 테트라브로모메탄(2.19 g, 6.6 mM)을 첨가하고 6시간 동안 교반하였다. 감압하에 용매를 제거한 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 흰색 고체의 표제 화합물 1.81 g(수율 77％)을 얻었다.
1H NMR (200 MHz, CDCl3) 1.43(m, 2H), 1.65(m, 2H), 2.20(m, 2H), 2.26(m, 2H), 3.66(s, 3H), 3.86(s, 2H), 4.81(s, 2H), 5.76(t, J=7.2Hz, 1H), 6.83(d, J=7.2Hz, 1H), 7.36(m, 4H), 7.76(m, 1H), 8.15(m, 1H).
실시예 1 : (Z)-N-하이드록시-8-(2-몰포리노에틸아미노)-7-((나프탈렌-1-일옥시)메틸)옥트-6-엔아마이드(화학식 1의 화합물)의 제조
(1-1) : (Z)-메틸-8-(2-몰포리노에틸아미노)-7-((나프탈렌-1-일옥시)-메틸)옥트-6-엔오에이트(화학식 9의 화합물)의 제조
25 ml 반응 플라스크에 상기 제조예 8에서 얻은 (E)-메틸-8-브로모-7-((나프탈렌-1-일옥시)-메틸)옥트-6-엔오에이트(500 mg, 1.28 mmol)를 0℃에서 5 ml의 아세토나이트릴에 녹여 교반하면서 트라이에틸아민(0.21 ml, 1.54 mmol, 1.2 eq)과 2-몰포리노 에틸아민(0.20 ml, 1.54 mmol, 1.2 eq)을 첨가하고 온도를 실온까지 올려 4시간 동안 반응하였다. 반응 완결을 확인하고 용매를 감압 증류하여 남은 여액을 에틸에스테르로 추출하고 유기층을 포화 중조와 소금물로 세척한 다음 무수 황산마그네슘으로 건조 후 감압하에서 농축하였다. 얻어진 반응 혼합물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 방법으로 정제하여 연노란색의 오일형태의 표제 화합물 278 mg (수율 49%)을 얻었다.
1H-NMR (200MHz, CDCl3) δ 1.49(m, 2H), 1.65(m, 2H), 2.33(m, 4H), 2.41(m, 4H), 2.51(t, J=6.0Hz, 2H), 2.73(t, J=6.0Hz, 2H), 3.50(s, 2H), 3.55(m, 4H), 3.66(s, 3H), 4.79(s, 2H), 5.73(t, J=7.2Hz, 1H), 6.88(d, J=7.0Hz, 1H), 7.45(t, J=7.2Hz, 1H), 7.80(m, 1H), 8.23(m, 1H)
LC/MS(M+H): 441.
(1-2) : (Z)-8-(2-몰포리노에틸아미노)-7-((나프탈렌-1-일옥시)메틸)옥트-6-엔오익산(화학식 10의 화합물)의 제조
25 ml 반응용기에 상기 실시예 (1-1)에서 얻은 (Z)-메틸-8-(2-몰포리노에틸아미노)-7-((나프탈렌-1-일옥시)메틸)옥트-6-엔오에이트 (278 mg, 0.63 mmol)을 2.52 ml의 테트라하이드로퓨란에 녹여 교반하였다. 이 혼합물에 리튬하이드록사이드 · 1 수화물(79 mg, 1.89 mmol, 3 eq)을 0.63 ml의 물에 녹여 가한 다음, 실온에서 약 12시간 동안 교반하였다. 반응 완결을 확인한 후 에틸아세테이트로 물 층을 씻은 후 6N 염산 수용액을 이용하여 산성화(pH=4)하였다. 여액을 감압증류하고 에틸아세테이트로 2번 추출하였다. 유기층을 소금물로 씻어주고 마그네슘 설페이트로 건조시킨 후 여과하여 용매를 감압 증류하여 제거하였다. 남은 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 연한 노란색 거품형태의 표제 화합물 268 mg(수율 100%)을 얻었다.
1H-NMR (200MHz, CD3OD) δ 1.62(m, 4H), 2.32(m, 4H), 2.58(m, 4H), 2.82(m, 2H), 3.49(m, 4H), 3.75(m, 2H), 3.98(s, 2H), 4.91(s, 2H), 6.18(t, J=7.8Hz, 1H), 7.06(d, J=7.2Hz, 1H), 7.45(m, 4H), 7.84(m, 1H), 8.21(m, 1H)
LC/MS(M+H): 427.
(1-3) : (Z)-8-(2-몰포리노에틸아미노)-7-((나프탈렌-1-일옥시)메틸)-N-(테트라하이드로-2H-피란-2-일옥시)옥트-6-엔아마이드(화학식 11의 화합물)의 제조
25 ml 반응용기에 상기 실시예 (1-2)에서 얻은 (Z)-8-(2-몰포리노에틸아미노)-7-((나프탈렌-1-일옥시)메틸)옥트-6-엔오익산 (268 mg, 0.63 mmol)을 3.2 ml의 N,N-다이메틸포르말에 녹여 교반하면서 N-하이드록시-6-트리플루오로 벤조트리아졸(FOBt; 140 mg, 0.69 mmol, 1.1 eq), 1-에틸-3-(3-다이메틸아미노프로필)카보다이이미드·염산염(EDC·HCl; 157 mg, 0.82 mmol, 1.3 eq)과 테트라하이드로-2H-피란-2-일 옥시아민(THPONH2; 111 mg, 0.95 mmol, 1.5 eq) 및 트라이에틸아민 (0.18 ml, 1.26 mmol, 1.5 eq)을 0℃에서 각각 첨가하고 상온에서 12시간 동안 교반시켰다. 반응이 종결되면 10% 탄산칼륨 수용액(K2CO3(eq))을 가하고 에틸아세테이트(EA)으로 추출한 후, 유기층을 포화 중조와 소금물로 세척한 다음 무수 황산마그네슘으로 건조 후 감압하에서 농축하고 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 방법으로 정제하여 짙은 노란색 거품형태의 표제 화합물 142 mg(수율 43％)을 얻었다.
1H-NMR (200MHz, CDCl3) δ 1.53(m, 6H), 1.67(m, 4H), 2.21(m, 4H), 2.36(m, 4H), 2.51(t, J=6.4Hz, 2H), 2.78(t, J=6.2Hz, 2H), 3.46(m, 4H), 3.51(s, 2H), 3.62(m, 1H), 3.98(m, 1H), 4.77(s, 2H), 4.92(br, 1H), 5.77(t, J=7.2Hz, 1H), 6.80(d, J=7.0Hz, 1H), 7.47(m, 4H), 7.78(m, 1H), 8.18(m, 1H)
LC/MS(M+H): 526.
(1-4) : (Z)-N-하이드록시-8-(2-몰포리노에틸아미노)-7-((나프탈렌-1-일옥시)메틸)옥트-6-엔아마이드(화학식 1의 화합물)의 제조
상기 실시예 (1-3)에서 얻은 (Z)-8-(2-몰포리노에틸아미노)-7-((나프탈렌-1-일옥시)메틸)-N-(테트라하이드로-2H-퓨란-2-일옥시)옥트-6-엔아마이드 (63 mg, 0.09 mmol)을 메탄올(1.5 ml)에 녹이고 트라이플루오로아세트산(0.04 ml, 0.45 mmol)을 실온에서 천천히 가한 후 실온에서 8 시간 동안 반응시켜 탈 THP반응을 하고 반응 종결을 확인하고 감압 하에서 농축하고 얻어진 잔사를 분취용 HPLC로 정제하여 연한 주황색 오일 형태의 표제 화합물 21 mg(분석용, 수율 53%)을 얻었다.
1H-NMR (300MHz, CD3OD) δ 1.46(m, 2H), 1.63(m, 2H), 2.05(t, J=7.1Hz, 2H), 2.28(q, J=6.9Hz, 2H), 3.06(m, 4H), 3.27(t, J=7.1Hz, 2H), 3.47(t, J=7.1Hz, 2H), 3.72(m, 2H), 3.92(s, 2H), 4.86(s, 2H), 6.10(t, J=7.5Hz, 1H), 6.96(d, J=7.5Hz, 1H), 7.36(t, J=8.2Hz, 1H), 7.43(m, 3H), 7.78(m, 1H), 8.14(m, 1H)
LC/MS(M+H): 442.
실시예 2 : (Z)-N-하이드록시-8-(1-메톡시프로판-2-일아미노)-7-((나프탈렌-1-일옥 시)메틸)옥트-6-엔아마이드
(2-1) : (Z)-메틸-8-(1-메틸옥시프로판-2-일아미노)-7-((나프탈렌-1-일옥시)메틸)옥트-6-엔오에이트
알킬아민으로서 1-메틸옥시프로판-2-일아민을 사용하여 상기 실시예 (1-1)단계와 동일한 방법으로 연한 노란색 오일 형태의 표제 화합물 357 mg (수율 70%)을 얻었다.
1H-NMR (200MHz, CDCl3) δ 1.03(d, J=6.2Hz, 3H), 1.49(m, 2H), 1.70(m, 2H), 2.30(m,4H), 2.96(m, 1H), 3.31(s, 2H), 3.32(s, 3H), 3.43(dd, J=20.4Hz, 13.4Hz, 2H), 3.67(s, 3H), 4.80(s, 2H), 5.73(t, J=7.4Hz, 1H), 6.99(d, J=7.0Hz, 1H), 7.45(m, 4H), 7.81(m, 1H), 8.27(m,1H)
LC/MS(M+H): 400.
(2-2) : (Z)-8-(1-메톡시프로판-2-일아미노)-7-((나프탈렌-1-일옥시) 메틸)옥트-6-엔오익산
상기 (2-1)에서 얻은 화합물을 출발물질로 하여 상기 실시예 (1-2)와 동일한 방법으로 연한 노란색 거품 형태의 표제 화합물 342 mg (수율 100%)을 얻었다.
1H-NMR (200MHz, CDCl3) δ 1.35(d, J=7.6Hz, 3H), 1.67(m, 4H), 2.32(m, 4H), 3.28(s, 3H), 3.50(m, 1H), 3.74(m, 2H), 3.92(s, 2H), 6.16(t, J=7.4Hz, 1H), 7.02(d, J=7.4Hz, 1H), 7.49(m, 4H), 7.83(m, 1H), 8.19(m, 1H)
LC/MS(M+H): 386.
(2-3) : (Z)-8-(1-메틸옥시프로판-2-일아미노)-7-((나프탈렌-1-일옥시)메틸)-N-(테트라하이드로-2H-피란-2-일옥시)옥트-6-엔아마이드
상기 (2-2)에서 얻은 화합물을 출발물질로 하여 상기 실시예 (1-3)과 동일한 방법으로 연한 노란색 거품 형태의 표제 화합물 240 mg (수율 56%)을 얻었다.
1H-NMR (200MHz, CDCl3) δ 1.02(d, J=6.4Hz, 3H), 1.43-1.98(m, 10H), 2.23(m, 4H), 2.94(m, 1H), 3.28(s, 3H), 3.41(dd, J=19.6Hz, 13.8Hz, 2H), 3.62(m, 1H), 3.95(m, 1H), 4.77(s, 2H), 4.91(br, 1H), 5.72(t, J=7.6Hz, 1H), 6.86(t, J=7.2Hz, 1H), 7.47(m, 4H), 7.81(m, 1H), 8.22(m, 1H)
LC/MS(M+H): 485.
(2-4) : (Z)-N-하이드록시-8-(1-메톡시프로판-2-일아미노)-7-((나프탈렌-1-일옥시)메틸)옥트-6-엔아마이드
상기 (2-3)에서 얻은 화합물을 출발물질로 하여 상기 실시예 (1-4)와 동일한 방법으로 연한 노란색 오일형태의 표제 화합물 28 mg (분석용, 수율 62%)을 얻었다.
1H-NMR (300MHz, CD3OD) δ 1.28(d, J=6.5Hz, 3H), 1.46(m, 2H), 1.61(m, 2H), 2.04(t, J=7.2Hz, 2H), 2.26(q, J=7.2Hz, 2H), 3.19(s, 3H), 3.40(m, 1H), 3.51(m, 2H), 3.84(s, 2H), 4.86(s, 2H), 6.05(t, J=7.4Hz, 1H), 6.95(d, J=7.5Hz, 1H), 7.36(t, J=7.7Hz, 1H), 7.44(m, 3H), 7.77(m, 1H), 8.14(m, 1H)
LC/MS(M+H): 401.
실시예 3 : (Z)-N-하이드록시-8-(나프탈렌-1-일옥시)-7-((3-(2-옥소피롤리딘-1-일)프로필아미노)메틸)옥트-6-엔아마이드
(3-1) : (Z)-메틸-8-(나프탈렌-1-일옥시)-7-((3-(2-옥소피롤리딘-1-일) 프로필아미노)메틸)옥트-6-엔오에이트
알킬아민으로서 2-옥소피롤리딘-1-일프로필아민을 사용하여 상기 실시예 (1-1)과 동일한 방법으로 연한 노란색 오일 형태의 표제 화합물 324 mg (수율 56%)을 얻었다.
1H-NMR (200MHz, CDCl3) δ 1.47(m, 2H), 1.63(m, 2H), 1.76(m, 1H), 1.93(m, 2H), 2.27(m, 6H), 2.65(t, J=6.6Hz, 2H), 3.30(m, 4H), 3.46(s, 2H), 3.63(s, 3H), 4.78(s, 2H), 5.75(t, J=7.6Hz, 1H), 6.87(d, J=6.8Hz, 1H), 7.41(m, 4H), 7.78(m, 1H), 8.19(m, 1H)
LC/MS(M+H): 453.
(3-2) : (Z)-8-(나프탈렌-1-일옥시)-7-((3-(2-옥소피롤리딘-1-일)프로필아미노)메틸)옥트-6-엔오익산
상기 (3-1)에서 얻은 화합물을 출발물질로 하여 상기 실시예 (1-2)와 동일한 방법으로 하여 연한 노란색 거품 형태의 표제 화합물 333 mg (수율 100%)을 얻었다.
1H-NMR (200MHz, CDCl3) δ 1.50(m, 2H), 1.64(m, 2H), 1.88(m, 3H), 2.04(m, 2H), 2.21(m, 5H), 2.90(m, 2H), 3.28(m, 4H), 3.70(s, 2H), 4.88(s, 2H), 6.08(t, J=7.2Hz, 1H), 6.87(d, J=7.2Hz, 1H), 7.47(m, 4H), 7.78(m, 1H), 7.98(br, 1H), 8.17(m, 1H)
LC/MS(M+H): 439.
(3-3) : (Z)-8-(나프탈렌-1-일옥시)-7-((3-(2-옥소피롤리딘-1-일)프로필아미노)메틸)-N-(테트라하이드로-2H-피란-2-일옥시)옥트-6-엔아마이드)
상기 (3-2)에서 얻은 화합물을 출발물질로 하여 상기 실시예 (1-3)과 동일한 방법으로 연한 노란색 거품 형태의 표제 화합물 210 mg (수율 54%)을 얻었다.
1H-NMR (200MHz, CDCl3) δ 1.56(m, 4H), 1.77(m, 6H), 1.97(m, 2H), 2.34(m, 6H), 2.68(t, J=7.0Hz, 2H), 3.34(m, 1H), 3.50(s, 2H), 3.62(m, 1H), 3.97(m, 1H), 4.80(s, 2H), 4.95(br, 1H), 5.81(t, J=7.0Hz, 1H), 6.88(d, J=7.0Hz, 1H), 7.43(m, 4H), 7.79(m, 1H), 8.20(m, 1H)
LC/MS(M+H): 538.
(3-4) : (Z)-N-하이드록시-8-(나프탈렌-1-일옥시)-7-((3-(2-옥소피롤리딘-1-일)프로필아미노)메틸)옥트-6-엔아마이드
상기 (3-3)에서 얻은 화합물을 출발물질로 하여 상기 실시예 (1-4)와 동일한 방법으로 표제 화합물 18 mg (분석용, 수율 47%)을 얻었다.
1H-NMR (300MHz, CD3OD) δ 1.45(m, 2H), 1.60(m, 2H), 1.90(m, 4H), 2.00(t, J=7.3Hz, 2H), 2.25(t, J=8.2Hz, 4H), 2.99(t, J=7.2Hz, 2H), 3.30(t, J=6.4Hz, 2H), 3.36(t, J=7.0Hz, 2H), 3.80(s, 2H), 4.85(s, 2H), 6.04(t, J=7.4Hz, 1H), 6.94(d, J=7.5Hz, 1H), 7.35(t, J=8.2Hz, 1H), 7.43(m, 3H), 7.75(m, 1H), 8.15(m, 1H)
LC/MS(M+H): 454.
실시예 4 : (Z)-8-(3-(1H-이미다졸-1-일)프로필아미노)-N-하이드록시-7-((나프탈렌-1-일옥시)메틸)옥트-6-엔아마이드
(4-1) : (Z)-메틸-8-(3-(1H-이미다졸-1-일)프로필아미노)-7-((나프탈렌-1-일옥시)메틸)옥트-6-엔오에이트
알킬아민으로서 1H-이미다졸-2-일프로필아민을 사용하여 상기 실시예 (1-1)과 동일한 방법으로 연한 노란색 오일 형태의 표제 화합물 240 mg (수율 54%)을 얻었다.
1H-NMR (200MHz, CDCl3) δ 1.46(m, 2H), 1.63(m, 2H), 1.88(m, 2H), 2.31(m, 4H), 2.59(t, J=6.6Hz, 2H), 3.40(s, 2H), 3.64(s, 3H), 3.95(t, J=7.0Hz, 2H). 4.75(s, 2H), 5.66(t, J=7.8Hz, 1H), 6.83(s, 1H), 6.85(d, J=7.2Hz, 1H), 6.99(s, 1H), 7.41(m, 5H), 7.78(m, 1H), 8.19(m, 1H)
LC/MS(M+H): 436.
(4-2) : (Z)-8-(3-(1H-이미다졸-1-일)프로필아미노)-7-((나프탈렌-1-일옥시)메틸)옥트-6-엔오익산
상기 (4-1)에서 얻은 화합물을 출발물질로 하여 상기 실시예 (1-2)와 동일한 방법으로 연한 노란색 거품 형태의 표제 화합물 165 mg (수율 71%)을 얻었다.
LC/MS(M+H): 422.
(4-3) : (Z)-8-(3-(1H-이미다졸-1-일)프로필아미노)-7-((나프탈렌-1-일옥시)메틸)-N-(테트라하이드로-2H-피란-2-일옥시)옥트-6-엔아마이드
상기 (4-2)에서 얻은 화합물을 출발물질로 하여 상기 실시예 (1-3)과 동일한 방법으로 연한 노란색 거품 형태의 표제 화합물 109 mg (수율 54%)을 얻었다.
1H-NMR (200MHz, CDCl3) δ 1.30-1.72(m, 6H), 1.73-2.06(m, 6H), 2.17(m, 4H), 2.56(t, J=7.0Hz, 2H), 3.41(s, 2H), 3.61(m, 1H), 3.98(m, 3H), 4.72(s, 2H), 4.97(m, 1H), 5.62(t, J=6.8Hz, 1H), 6.85(s, 1H), 6.86(d, J=6.2Hz, 1H), 7.02(s, 1H), 7.45(m, 5H), 7.78(m, 1H), 8.16(m, 1H)
LC/MS(M+H): 521.
(4-4) : (Z)-8-(3-(1H-이미다졸-1-일)프로필아미노)-N-하이드록시-7-((나프탈렌-1-일옥시)메틸)옥트-6-엔아마이드
상기 (4-3)에서 얻은 화합물을 출발물질로 하여 상기 실시예 (1-4)와 동일한 방법으로 연한 노란색 오일형태의 표제 화합물 23 mg (분석용, 수율 59%)을 얻었다.
1H-NMR (300MHz, CD3OD) δ 1.47(m, 2H), 1.62(m, 2H), 2.03(t, J=7.1Hz, 2H), 2.27(m, 4H), 3.10(t, J=7.5Hz, 2H), 3.83(s, 2H), 4.33(t, J=7.4Hz, 2H), 4.83(s, 2H), 6.04(t, J=7.4Hz, 1H), 6.92(d, J=7.5Hz, 1H), 7.42(m, 4H), 7.51(s, 1H), 7.58(s, 1H), 7.76(m, 1H), 8.13(m, 1H), 8.93(s, 1H)
LC/MS(M+H): 437.
실시예 5 : (Z)-N-하이드록시-8-(3-(2-메틸피페리딘-1-일)프로필아미노)-7-((나프 탈렌-1-일옥시)메틸)옥트-6-엔아마이드
(5-1) : (Z)-메틸-8-(3-(2-메틸피페리딘-1-일)프로필아미노)-7-((나프탈렌-1-일옥시)메틸)옥트-6-엔오에이트
알킬아민으로서 2-메틸피페리딘-1-일프로필아민을 사용하여 상기 실시예 (1-1)과 동일한 방법으로 연한 노란색 오일 형태의 표제 화합물 105 mg (수율 23%)을 얻었다.
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 0.99(d, J=6.2Hz, 3H), 1.23(m, 2H), 1.44-1.69(m, 10H), 2.05(m, 1H), 2.16-2.36(m, 6H), 2.61(t, J=6.9Hz, 2H), 2.63-2.87(m, 2H), 3.41(s, 2H), 3.62(s, 3H), 4.74(s, 2H), 5.67(t, J=7.4Hz, 1H), 6.85(d, J=7.1Hz, 1H), 7.31-7.50(m, 4H), 7.77(d, J=6.9Hz, 1H), 8.21(d, J=7.0Hz, 1H)
LC/MS(M+H): 467.
(5-2) : (Z)-8-(3-(2-메틸피페리딘-1-일l)프로필아미노)-7-((나프탈렌-1-일옥시)메틸)옥트-6-엔오익산
상기 (5-1)에서 얻은 화합물을 출발물질로 하여 상기 실시예 (1-2)와 동일한 방법으로 연한 노란색 거품 형태의 표제 화합물 93 mg (수율 96%)을 얻었다.
LC/MS(M+H): 453.
(5-3) : (Z)-8-(3-(2-메틸피페리딘-1-일)프로필아미노)-7-((나프탈렌-1-일옥시)메 틸)-N-(테트라하이드로-2H-피란-2-일옥시)옥트-6-엔아마이드
상기 (5-2)에서 얻은 화합물을 출발물질로 하여 상기 실시예 (1-3)과 동일한 방법으로 연한 노란색 거품 형태의 표제 화합물 93 mg (수율 77%)을 얻었다.
1H-NMR (200MHz, CDCl3) δ 0.77(d, J=6.2Hz, 3H), 1.25(m, 2H), 1.32-1.84(m, 16H), 2.01-2.42(m,7H), 2.54(m, 2H), 3.03(m, 1H), 3.22(m, 1H), 3.52(m, 1H), 3.61(s, 2H), 3.91(m, 1H), 4.37(s, 2H), 4.89(m,1H), 5.66(t, J=7.6Hz, 1H), 6.25(m, 1H), 7.25(t, J=7.6Hz, 1H), 7.43(m, 3H), 7.77(d, J=7.2Hz, 1H), 8.13(d, J=7.4Hz, 1H)
LC/MS(M+H): 552.
(5-4) : (Z)-N-하이드록시-8-(3-(2-메틸피페리딘-1-일)프로필아미노)-7-((나프탈렌-1-일옥시)메틸)옥트-6-엔아마이드
상기 (5-3)에서 얻은 화합물을 출발물질로 하여 상기 실시예 (1-4)와 동일한 방법으로 연한 노란색 오일형태의 표제 화합물 7.1 mg (분석용, 수율 68%)을 얻었다.
1H-NMR (300MHz, CD3OD) δ 1.06(d, J=6.2Hz, 3H), 1.44(m, 6H), 1.62(m, 6H), 2.08(m, 4H), 2.30(m, 3H), 2.81-3.24(m, 4H), 3.38(s, 2H), 4.75(s, 2H), 6.06(t, J=7.3Hz, 1H), 6.67(d, J=7.0Hz, 1H), 7.32(t, J=7.7Hz, 1H), 7.46(m, 3H), 7.85(d, J=7.7Hz, 1H), 8.10(d, J=7.6Hz, 1H)
LC/MS(M+H): 468.
실시예 6 : (Z)-8-(3-(다이메틸아미노)프로필아미노)-N-하이드록시-7-((나프탈렌-1-일옥시)메틸)옥트-6-엔아마이드
(6-1) : (Z)-메틸-8-(나프탈렌-1-일옥시)-7-((3-(2-옥소피롤리딘-1-일) 프로필아미노)메틸)옥트-6-엔오에이트
알킬아민으로서 2-옥소피롤리딘-1-일프로필아민을 사용하여 상기 실시예 (1-1)단계와 동일한 방법으로 연한 노란색 오일 형태의 표제 화합물 68 mg (수율 17%)을 얻었다.
1H-NMR (200MHz, CDCl3) δ 1.36-1.75(m, 4H), 2.10(s, 6H), 2.29(m, 4H), 2.55(t, J=6.2Hz, 2H), 2.80-3.15(m, 4H), 3.65(s, 3H), 3.68(s, 2H), 4.84(s, 2H), 5.92(t, J=7.6Hz, 1H), 6.88(d, J=7.2Hz, 1H), 7.27-7.55(m, 4H), 7.79(m, 1H), 8.15(m, 1H)
LC/MS(M+H): 413.
(6-2) : (Z)-8-(3-(다이메틸아미노)프로필아미노)-7-((나프탈렌-1-일옥시)메틸)옥트-6-엔오익산
상기 (6-1)에서 얻은 화합물을 출발물질로 하여 상기 실시예 (1-2)와 동일한 방법으로 연한 노란색 거품 형태의 표제 화합물 63 mg (수율 41%)을 얻었다.
LC/MS(M+H): 399.
(6-3) : (Z)-8-(3-(다이메틸아미노)프로필아미노)-7-((나프탈렌-1-일옥시) 메틸l)-N-(테트라하이드로-2H-피란-2-일옥시)옥트-6-엔아마이드
상기 (6-2)에서 얻은 화합물을 출발물질로 하여 상기 실시예 (1-3)과 동일한 방법으로 연한 노란색 거품 형태의 표제 화합물 63 mg (수율 87%)을 얻었다.
1H-NMR (200MHz, CDCl3) δ 1.47-1.85(m, 8H), 2.22(m, 6H), 2.28(s, 6H), 2.45(m, 2H), 3.21(m, 2H), 3.49(s, 2H), 3.60(m, 1H), 3.93(m, 1H), 4.77(s, 2H), 4.95(m, 1H), 5.81(t, J=6.4Hz, 1H), 6.82(d, J=6.2Hz, 1H), 7.42(m, 4H), 7.80(m, 1H), 8.21(m, 1H)
LC/MS(M+H): 498.
(6-4) : (Z)-8-(3-(다이메틸아미노)프로필아미노)-N-하이드록시-7-((나프탈렌-1-일옥시)메틸)옥트-6-엔아마이드
상기 (6-3)에서 얻은 화합물을 출발물질로 하여 상기 실시예 (1-4)와 동일한 방법으로 연한 노란색 오일형태의 표제화합물 11 mg (분석용, 수율 75%)을 얻었다.
1H-NMR (300MHz, CD3OD) δ 1.55(m, 2H), 1.68(m, 2H), 2.13(m, 4H), 2.17(q, J=5.5Hz, 2H), 2.89(s, 6H), 3.20(m, 4H), 3.93(s, 2H), 4.94(s, 2H), 6.15(t, J=7.1Hz, 1H), 6.97(d, J=6.7Hz, 1H), 7.45(m, 4H), 7.83(m, 1H), 8.22(m, 1H)
LC/MS(M+H): 414.
실시예 7 : (Z)-8-(3-(다이메틸아미노)-2,2-다이메틸프로필아미노)-N-하이드록시-7-((나프탈렌-1-일옥시)메틸)옥트-6-엔아마이드
(7-1) : (Z)-메틸-8-(3-(다이메틸아미노)-2,2-다이메틸프로필아미노)-7-((나프탈렌-1-일옥시)메틸)옥트-6-엔오에이트
알킬아민으로서 3-다이메틸아미노-2,2-다이메틸프로필아민을 사용하여 상기 실시예 (1-1)단계와 동일한 방법으로 연한 노란색 오일 형태의 표제 화합물 101 mg (수율 29%)을 얻었다.
1H-NMR (200MHz, CDCl3) δ 0.91(s, 6H), 1.46(m, 2H), 1.68(m, 2H), 2.19(m, 2H), 2.19(s, 6H), 2.20(m, 4H), 2.52(s, 2H), 3.48(s, 2H), 3.64(s, 3H), 4.77(s, 2H), 5.74(t, J=7.4Hz, 1H), 6.87(m, 1H), 7.26-7.53(m, 4H), 7.82(m, 1H), 8.22(m, 1H)
LC/MS(M+H): 441.
(7-2) : (Z)-8-(3-(다이메틸아미노)-2,2-다이메틸프로필아미노)-7-((나프탈렌-1-일옥시)메틸)옥트-6-엔오익산
상기 (7-1)에서 얻은 화합물을 출발물질로 하여 상기 실시예 (1-2)와 동일한 방법으로 연한 노란색 거품 형태의 표제 화합물 99 mg (수율 100%)을 얻었다.
LC/MS(M+H): 427.
(7-3) : (Z)-8-(3-(다이메틸아미노)-2,2-다이메틸프로필아미노)-7-((나프탈렌-1-일옥시)메틸)-N-(테트하이드로-2H-피란-2-일옥시)옥트-6-엔아마이드
상기 (7-2)에서 얻은 화합물을 출발물질로 하여 상기 실시예 (1-3)과 동일한 방법으로 연한 노란색 거품 형태의 표제 화합물 98 mg (수율 66%)을 얻었다.
1H-NMR (200MHz, CDCl3) δ 0.92(s, 6H), 1.43-1.88(m, 10H), 2.21(m, 2H), 2.20(s, 6H), 2.21(m, 4H), 2.53(s, 2H), 3.49(s, 2H), 3.64(s, 3H), 3.65(m, 1H), 3.97(m, 1H), 4.77(s, 2H), 5.01(m, 1H), 5.73(t, J=7.4Hz, 1H), 6.86(m, 1H), 7.24-7.57(m, 4H), 7.78(m, 1H), 8.19(m, 1H)
LC/MS(M+H): 526.
(7-4) : (Z)-8-(3-(다이메틸아미노)-2,2-다이메틸프로필아미노)-N-하이드록시-7-((나프탈렌-1-일옥시)메틸)옥트-6-엔아마이드
상기 (7-3)에서 얻은 화합물을 출발물질로 하여 상기 실시예 (1-2)와 동일한 방법으로 연한 노란색 오일형태의 표제 화합물 12 mg (분석용, 수율 75%)을 얻었다.
1H-NMR (300MHz, CD3OD) δ 1.18(s, 6H), 1.50(m, 2H), 1.60(m, 2H), 2.04(m, 2H), 2.28(m, 2H), 2.86(s, 6H), 3.17(s, 2H), 3.20(s, 2H), 3.91(s, 2H), 3.89(s, 2H), 6.10(t, J=7.6Hz, 1H), 6.96(d, J=7.1Hz, 1H), 7.53(t, J=7.6Hz, 1H), 7.44(m, 4H), 7.77(m, 1H), 8.13(m, 1H)
LC/MS(M+H): 442.
실시예 8 : (Z)-N-하이드록시-8-(나프탈렌-1-일옥시)-7-((2-(피롤리딘-1-일)에틸아미노)메틸)옥트-6-엔아마이드
(8-1) : (Z)-메틸-8-(나프탈렌-1-일옥시)-7-((2-(피롤리딘-1-일)에틸아미노)메틸)옥트-6-엔오에이트
알킬아민으로서 2-피롤리딘-1-일에틸아민을 사용하여 상기 실시예 (1-1)과 동일한 방법으로 연한 노란색 오일 형태의 표제 화합물 256 mg (수율 49%)을 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.43(m, 2H), 1.59(m, 6H), 2.20(m, 4H), 2.74(m, 6H), 2.91(d, J=5.7Hz, 2H), 3.47(d, J=7.8Hz, 2H), 3.66(s, 3H), 4.77(s, 2H), 5.73 (s, 1H), 6.87(d, J=6.9Hz, 1H), 7.48(m, 4H), 7.80 (dd, J = 7.5, 1.2 Hz, 1H), 8.18(dd, J = 6.6, 3.6 Hz, 1H).
(8-2) : (Z)-8-(나프탈렌-1-일옥시)-7-((2-(피롤리딘-1-일)에틸아미노)메틸)옥트-6-엔오익산
상기 (8-1)에서 얻은 화합물을 출발물질로 하여 상기 실시예 (1-2)와 동일한 방법으로 연한 노란색 거품 형태의 표제 화합물 99 mg (수율 87%)을 얻었다.
(8-3) : (Z)-8-(나프탈렌-1-익옥시)-7-((2-(피롤리딘-1-일)에틸아미노)메틸))-N-(테트라하이드로-2H-피란-2-일옥시)옥트-6-엔아마이드
상기 (8-2)에서 얻은 화합물을 출발물질로 하여 상기 실시예 (1-3)과 동일한 방법으로 연한 노란색 거품 형태의 표제 화합물 132 mg (수율 35%)을 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.42-1.67 (m, 12H), 2.11(m, 5H), 2.84(m, 5H), 3.52(m, 5H), 3.72(m, 5H), 4.04(t, J=7.8Hz, 3H), 4.63(d, J=5.9Hz, 2H), 4.94(s, 1H), 5.80(s, 1H), 6.79(d, J=6.9Hz, 1H), 7.31(m, 4H), 7.77(d, J=8.7Hz, 1H), 8.14(d, J=7.5Hz, 1H).
(8-4) : (Z)-N-하이드록시-8-(나프탈렌-1-일옥시)-7-((2-(피롤리딘-1-일)에틸아미노)메틸)옥트-6-엔아마이드
상기 (8-3)에서 얻은 화합물을 출발물질로 하여 상기 실시예 (1-4)와 동일한 방법으로 연한 노란색 오일형태의 표제화합물 21 mg (분석용, 수율 44%)을 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ 1.51(m, 2H), 1.69(m, 2H), 2.08(m, 6H), 2.35-2.37 (m, 2H), 3.13-3.54 (m, 4H), 3.58(s, 2H), 3.59(s, 2H), 3.92(s, 2H), 6.15(t, J=7.8Hz, 1H), 6.99(t, J=7.6Hz, 1H), 7.37(m, 4H), 7.83(d, J=5.4 Hz, 1H), 8.20(t, J=6.1Hz, 1H).
실시예 9 : (Z)-8-(4-플루오로펜에틸아미노)-N-하이드록시-7-((나프탈렌-1-일옥시)메틸)옥트-엔아마이드
(9-1) : (Z)-메틸-8-(4-플루오로펜에틸아미노)-7-((나프탈렌-1-일옥시)메틸)옥트-6-엔오에이트
알킬아민으로서 4-플루오로펜에틸아민을 사용하여 상기 실시예 (1-1)과 동일한 방법으로 연한 노란색 오일 형태의 표제 화합물 355 mg (수율 69%)을 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.59(m, 2H), 1.96(t, J=7.2Hz, 2H,), 2.27(m, 3H), 2.76(m, 4H), 3.18(s, 1H), 3.44(s, 1H), 3.62(s, 1H), 3.66(s, 3H), 4.68(s, 1H), 4.80(d, J=7.8Hz, 1H), 5.64(d, J=7.4Hz, 1H), 6.94(m, 4H), 7.08(m, 2H), 7.42(m, 3H), 7.78(d, J=7.6Hz, 1H), 8.16(d, J=7.8Hz, 1H).
(9-2) : (Z)-8-(4-플루오로펜에틸아미노)-7-((나프탈렌-1-옥시)메틸)옥트-6-엔오익산
상기 (9-1)에서 얻은 화합물을 출발물질로 하여 상기 실시예 (1-2)와 동일한 방법으로 연한 노란색 거품 형태의 표제 화합물 175 mg (수율 50%)을 얻었다.
(9-3) : (Z)-8-(4-플루오로펜에틸아미노)-7-((나프탈렌-1-일옥시)메틸)-N-(테트라하이드로-2H-피란-2-일옥시)옥트-6-엔아마이드
상기 (9-2)에서 얻은 화합물을 출발물질로 하여 상기 실시예 (1-3)과 동일한 방법으로 연한 노란색 거품 형태의 표제 화합물 201 mg (수율 54%)을 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.25(m, 4H), 1.61(m, 4H), 2.08(m, 4H), 2.72(m, 6H), 3.43(d, J=10.1Hz, 1H), 3.55(d, J=8.8Hz, 1H), 3.90(s, 2H), 4.67(s, 2H), 4.91(s, 1H), 5.65(t, J=7.6Hz, 1H), 6.80(m, 4H), 7.06(m, 2H), 7.41(m, 3H), 7.80(d, J=7.8Hz, 1H), 8.14(d, J=8.0Hz, 1H).
(9-4) : (Z)-8-(4-플루오로펜에틸아미노)-N-하이드록시-7-((나프탈렌-1-일옥시)메틸)옥트-엔아마이드
상기 (9-3)에서 얻은 화합물을 출발물질로 하여 상기 실시예 (9-4)와 동일한 방법으로 연한 노란색 오일형태의 표제화합물 54 mg (분석용, 수율 48%)을 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ 1.59(m, 2H), 1.96(t, J=7.2Hz, 2H), 2.27(m, 3H), 2.76(m, 4H), 3.18(s, 1H), 3.44(s, 1H), 4.68(s, 2H), 4.80(d, J=7.8Hz, 1H), 5.64(d, J=7.4Hz, 1H), 6.94(m, 4H), 7.08(m, 2H), 7.46(m, 3H), 7.78(d, J=7.6Hz, 1H), 8.16(d, J=7.8Hz, 1H).
실시예 10 : (Z)-N-하이드록시-8-(2-메톡시에틸아미노)-7-((나프탈렌-1-일옥시)메틸)옥트-6-엔아마이드
(10-1) : (Z)-메틸-8-(2-메톡시에틸아미노)-7-((나프탈렌-1-일옥시)메틸)옥트-6-엔오에이트
알킬아민으로서 2-메톡시에틸아민을 사용하여 상기 실시예 (1-1)과 동일한 방법으로 연한 노란색 오일 형태의 표제 화합물 301 mg (수율 43%)을 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.25(m, 2H), 1.43(d, J=6.6Hz, 4H), 1.63(m, 2H), 2.01(m, 2H), 2.76(m, 2H), 3.49(s, 2H), 3.62(s, 3H), 3.66(s, 3H), 4.92(s, 2H), 5.70(s, 1H), 6.85(d, J=6.9Hz, 1H), 7.49(m, 4H), 7.76(d, J=7.2Hz, 1H), 8.21(t, J=6.6Hz, 1H).
(10-2) : (Z)-8-(2-메톡시에틸아미노)-7-((나프탈렌-1-일옥시)메틸)옥트-6-엔오익산
상기 (10-1)에서 얻은 화합물을 출발물질로 하여 상기 실시예 (1-2)와 동일한 방법으로 연한 노란색 거품 형태의 표제 화합물 248 mg (수율 65%)을 얻었다.
(10-3) : (Z)-8-(2-메톡시에틸아미노)-7-((나프탈렌-1-일옥시)메틸)-N-(테트라하이드로-2H-피란-2-일옥시)옥트-6-엔아마이드
상기 (10-2)에서 얻은 화합물을 출발물질로 하여 상기 실시예 (1-3)과 동일한 방법으로 연한 노란색 거품 형태의 표제 화합물 180 mg (수율 61%)을 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.44(m, 4H), 1.56(m, 5H), 2.17(m, J=7.1Hz, 5H), 2.82(t, J=5.1Hz, 2H), 3.30(s, 3H), 3.47(m, 3H), 3.60(s, 2H), 3.92(s, 1H), 4.75(s, 2H), 4.91(s, 1H), 5.71(t, J=7.2Hz, 1H), 6.85(d, J=7.2Hz, 1H), 7.34-7.50(m, 4H), 7.77(d, J=5.8Hz, 1H), 8.19(m, 1H).
(10-4) : (Z)-N-하이드록시-8-(2-메톡시에틸아미노)-7-((나프탈렌-1-일옥시)메틸)옥트-6-엔아마이드
상기 (10-3)에서 얻은 화합물을 출발물질로 하여 상기 실시예 (1-4)와 동일한 방법으로 연한 노란색 오일형태의 표제 화합물 38 mg (분석용, 수율 72%)을 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ 1.25(m, 2H), 1.43(m, 4H), 1.63(m, 2H), 2.01(m, 2H), 2.76(m, 2H), 3.49(s, 2H), 3.62(s, 3H), 4.92(s, 2H),5.70(s, 1H), 6.85(d, J=6.9Hz, 1H), 7.36-7.49 (m, 4H), 7.76(m, 1H), 8.21(m, 1H).
실시예 11 : (Z)-N-하이드록시-8-(1-아이소프로필피페리딘-4-일아미노)-7-((나프탈렌-1-일옥시)메틸)옥트-6-엔아마이드
(11-1) : (Z)-메틸-8-(1-아이소프로필피페리딘-4-일아미노)-7-((나프탈렌-1-일옥시)메틸)옥트-6-엔오에이트
알킬아민으로서 1-아이소프로필피페리딘-4-일아민을 사용하여 상기 실시예 (1-1)과 동일한 방법으로 연한 노란색 오일 형태의 표제 화합물 324 mg (수율 41%)을 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.21(m, 6H), 1.43(m, 4H), 2.03(d, J=7.4Hz, 4H), 2.10(m, 5H), 2.71(m, 1H), 3.08(s, 2H), 3.37(s, 2H), 3.67(s, 3H), 4.40(s, 2H), 5.62(t, J=7.4Hz, 1H), 6.28(d, J=7.6Hz, 1H), 7.27(m, 1H), 7.37(m, 4H), 7.78(m, 1H), 8.17(m, 1H).
(11-2) : (Z)-8-(1-아이소프로필피페리딘-4-일아미노)-7-((나프탈렌-1-일옥시)메틸)옥트-6-엔오익산
상기 (11-1)에서 얻은 화합물을 출발물질로 하여 상기 실시예 (1-2)와 동일한 방법으로 연한 노란색 거품 형태의 표제 화합물 315 mg (수율 100%)을 얻었다.
(11-3) : (Z)-8-(1-아이소프로필피페리딘-4-일아미노)-7-((나프탈렌-1-일옥시)메틸)-N-(테트라하이드로-2H-피란-2-일옥시)옥트-6-엔아마이드
상기 (11-2)에서 얻은 화합물을 출발물질로 하여 상기 실시예 (1-3)과 동일한 방법으로 연한 노란색 거품 형태의 표제 화합물 340 mg (수율 76%)을 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.95(d, J=6.4Hz, 2H), 1.36(m, 8H), 1.75(s, 4H), 1.97-2.07(m, 8H), 2.47(s, 1H), 2.64(s, 1H), 2.75(t, J=6.6Hz, 1H), 2.94(s, 1H), 3.25(s, 2H), 3.54(d, J=11.4Hz, 1H), 3.87(s, 1H), 4.41(s, 2H), 4.86(s, 1H), 5.60(t, J=7.1Hz, 1H), 6.36(d, J=7.5Hz, 1H), 7.22(d, J=8.0Hz, 1H), 7.37(m, 4H), 7.77 (m, 1H), 8.14(m, 1H).
(11-4) : (Z)-N-하이드록시-8-(1-아이소프로필피페리딘-4-일아미노)-7-((나프탈렌-1-일옥시)메틸)옥트-6-엔아마이드
상기 (11-3)에서 얻은 화합물을 출발물질로 하여 상기 실시예 (1-4)와 동일한 방법으로 연한 노란색 오일형태의 표제 화합물 43 mg (분석용, 수율 64%)을 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ 1.21(m, 6H), 1.43(m, 4H), 2.03(d, J=7.4Hz, 4H), 2.10(m, 5H), 2.71(m, 1H), 3.08(s, 2H), 3.37(s, 2H), 4.40(s, 2H), 5.62(t, J=7.4Hz, 1H), 6.28(d, J=7.6Hz, 1H), 7.27(m, 1H), 7.37(m, 4H), 7.78(m, 1H), 8.1(m, 1H).
실시예 12 : (Z)-8-(3-(다이에틸아미노)프로필아미노)-N-하이드록시-7-((나프탈렌-1-일옥시)메틸)옥트-6-엔아마이드
(12-1) : (Z)-메틸-8-(3-(다이에틸아미노)프로필아미노)-7-((나프타렌-1-일옥시)메틸)옥트-6-엔오에이트
알킬아민으로서 3-다이에틸아미노프로필아민을 사용하여 상기 실시예 (1-1)와 동일한 방법으로 연한 노란색 오일 형태의 표제 화합물 187 mg (수율 38%)을 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.56(t, J=6.6Hz, 6H), 1.40(t, J=7.2Hz, 4H), 1.59(t, J=7.8Hz, 2H), 1.96(m, 1H), 2.10(t, J=7.2Hz, 4H), 2.25(t, J=7.2Hz, 4H), 2.42(t, J=5.4Hz, 2H), 3.14(s, 2H), 3.61(s, 3H), 4.37(s, 2H), 5.67(t, J=7.2Hz, 1H), 6.16(d, J=7.5Hz, 1H), 7.14(t, J=7.8Hz, 1H), 7.48(m, 4H), 7.77(m, 1H), 8.14 (m, 1H).
(12-2) : (Z)-메틸-8-(3-(다이에틸아미노)프로필아미노)-7-((나프탈렌-1-일옥시)메틸)옥트-6-엔오익산
상기 (12-1)에서 얻은 화합물을 출발물질로 하여 상기 실시예 (1-2)와 동일한 방법으로 연한 노란색 거품 형태의 표제 화합물 177 mg (수율 100%)을 얻었다.
(12-3) : (Z)-8-(3-(다이에틸아미노)프로필아미노)-7-((나프탈렌-1-일옥시)메틸)- N-(테트라하이드로-2H-피란-2-일옥시)옥트-6-엔아마이드
상기 (12-2)에서 얻은 화합물을 출발물질로 하여 상기 실시예 (1-3)과 동일한 방법으로 연한 노란색 거품 형태의 표제 화합물 202 mg (수율 80%)을 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.56(m, 6H), 1.40(m, 6H), 1.75(m, 5H), 2.21(m, 6H), 2.37(m, 4H), 3.12(m, 2H), 3.46(m, 2H), 3.86(s, 1H), 4.38(s, 2H), 4.89(s, 1H), 5.62(t, J=7.5Hz, 2H), 6.25(s, 1H), 7.20(d, J=8.1Hz, 1H), 7.48 (m, 4H), 7.78(d, J=7.8Hz, 1H), 8.12(d, J=8.4Hz, 1H).
(12-4) : (Z)-8-(3-(다이에틸아미노)프로필아미노)-N-하이드록시-7-((나프탈렌-1-일옥시)메틸)옥트-6-엔아마이드
상기 (12-3)에서 얻은 화합물을 출발물질로 하여 상기 실시예 (1-4)와 동일한 방법으로 연한 노란색 오일형태의 표제 화합물 19 mg (분석용, 수율 77%)을 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ 0.61 (t, J=6.6Hz, 6H), 1.40(t, J=7.2Hz, 4H), 1.59(t, J=7.4Hz, 2H), 1.96(m, 1H), 2.10(t, J=7.4Hz, 4H), 2.25(t, J=7.2Hz, 4H), 2.42(t, J=5.4Hz, 2H), 3.14(s, 2H), 4.37(s, 2H), 5.67(t, J=7.2Hz, 1H), 6.16(d, J=7.4Hz, 1H), 7.14(t, J=7.8Hz, 1H), 7.37(m, 4H), 7.77(d, J=8.7Hz, 1H), 8.11(d, J=8.7Hz, 1H).
실시예 13 : (Z)-8-(2-(다이아이소프로필아미노)에틸아미노))-N-하이드록시-7-((나프탈렌-1-일옥시)메틸)옥트-6-엔아마이드
(13-1) : (Z)-메틸-8-(2-(다이아이소프로필아미노)에틸아미노)-7-((나프탈렌-1-일옥시)메틸)옥트-6-엔오에이트
알킬아민으로서 2-다이아이소프로필아미노에틸아민을 사용하여 상기 실시예 (1-1)과 동일한 방법으로 연한 노란색 오일 형태의 표제 화합물 344 mg (수율 78%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.80(m, 7H), 0.96(m, 2H), 1.25-1.42(m, 6H), 1.58(m, 3H), 1.80(m, 2H), 2.04(q, J=7.4Hz, 2H), 2.23(m, 4H), 3.18(s, 2H), 3.60(s, 3H), 4.44(s, 2H), 5.63(t, J=7.2Hz, 1H), 6.37(d, J=7.6Hz, 1H), 7.38(m, 4H), 7.75(d, J= 7.8Hz, 1H), 8.14(d, J=8.2Hz, 1H)
LC/MS(M+H): 455.32.
(13-2) : (Z)-8-(2-(다이아이소프로필아미노)에틸아미노)-7-((나프탈렌-1-일옥시)메틸)옥트-6-엔오익산
상기 (13-1)에서 얻은 화합물을 출발물질로 하여 상기 실시예 (1-2)와 동일한 방법으로 연한 노란색 거품 형태의 표제 화합물 338 mg (수율 100%)을 얻었다.
(13-3) : (Z)-8-(2-(다이아이소프로필아미노)에틸아미노)-7-((나프탈렌-1-일옥시)메틸)-N-(테트라하이드로-2H-피란-2-일옥시)옥트)-6-엔아마이드
상기 (13-2)에서 얻은 화합물을 출발물질로 하여 상기 실시예 (1-3)과 동일한 방법으로 연한 노란색 거품 형태의 표제 화합물 341 mg (수율 97%)을 얻었다.
1H-NMR (200 MHz, CDCl3) δ 0.77(m, 7H), 1.38(m, 4H), 1.56-1.75(m, 10H), 2.03(m, 6H), 2.28(m, 4H), 2.72(m, 1H), 3.17(s, 2H), 3.58(m, 1H), 3.87(m, 1H), 4.45(s, 2H), 4.86(m, 1H), 5.62(t, J=6.8Hz, 1H), 6.37(d, J=7.6Hz, 1H), 7.37(m, 4H), 7.74(d, J=7.4Hz, 1H), 8.15(d, J=8.0Hz, 1H)
LC/MS(M+H): 540.37.
(13-4) : (Z)-8-(2-(다이아이소프로필아미노)에틸아미노))-N-하이드록시-7-((나프탈렌-1-일옥시)메틸)옥트-6-엔아마이드
상기 (13-3)에서 얻은 화합물을 출발물질로 하여 상기 실시예 (1-4)와 동일한 방법으로 연한 노란색 오일형태의 표제화합물 23 mg (분석용, 수율 85%)을 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ 0.86(m, 8H), 1.30-1.37(m, 4H), 1.50-1.58(m, 3H), 1.93-2.11(m, 6H), 2.67(m, 3H), 3.08(m, 2H), 3.11(m, 2H), 4.47(s, 2H), 5.70(t, J=7.2Hz, 1H), 6.36(d, J=7.6Hz, 1H), 7.23(t, J=8.0Hz, 1H), 7.41(m, 3H), 7.77(d, J=7.8Hz, 1H), 8.06(d, J=8.0Hz, 1H)
LC/MS(M+H): 456.31.
실시예 14 : (Z)-N-하이드록시-8-(나프탈렌-1-일옥시)-7-((싸이오펜-2-일메틸아미노)메틸)옥트-6-엔아마이드
(14-1) : (Z)-메틸-8-(나프탈렌-1-일옥시)-7-((싸이오펜-2-일메틸아미노)메틸)옥트-6-엔오에이트
알킬아민으로서 싸이오펜-2-일메틸아민을 사용하여 상기 실시예 (1-1)과 동일한 방법으로 연한 노란색 오일 형태의 표제 화합물 358 mg (수율 79%)을 얻었다.
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 1.30(m, 1H), 1.51(m, 1H), 1.67(m, 4H), 2.32(m, 2H), 3.53(s, 2H), 3.68(s, 3H), 4.04(s, 2H), 4.82(s, 2H), 5.75(t, J=7.0Hz, 1H), 6.95(m, 3H), 7.21(m, 1H), 7.47(m, 4H), 7.82(m, 1H), 8.22(m, 1H)
LC/MS(M+H): 424.19.
(14-2) : (Z)-8-(나프탈렌-1-일옥시)-7-((싸이오펜-3-일메틸아미노)메틸)옥트-6-엔오익산
상기 (14-1)에서 얻은 화합물을 출발물질로 하여 상기 실시예 (1-2)와 동일한 방법으로 연한 노란색 거품 형태의 표제 화합물 349 mg (수율 100%)을 얻었다.
TLC (MeOH/MC = 1/6) Rf 0.70.
(14-3) : (Z)-8-(나프탈렌-1-일옥시)-N-(테트라하이드로-2H-피란-2-일옥시)-7-((싸이오펜-2-일메틸아미노)메틸)옥트-6-엔아마이드
상기 (4-2)에서 얻은 화합물을 출발물질로 하여 상기 실시예 (1-3)과 동일한 방법으로 연한 노란색 거품 형태의 표제 화합물 321 mg (수율 82%)을 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.44-1.77(m, 10H), 2.08(m, 2H), 2.20(q, J=7.2Hz, 2H), 3.47(s, 2H), 3.58(m, 1H), 3.89(m, 1H), 3.99(s, 2H), 4.76(s, 2H), 4.89(m, 1H), 5.70(t, J=7.2Hz, 1H), 6.90(m, 3H), 7.17(m, 1H), 7.44(m, 4H), 7.77(d, J=7.6Hz, 1H), 8.15(d, J=8.0Hz, 1H), 8.50(br, 1H)
LC/MS(M+H): 509.24.
(14-4) : (Z)-N-하이드록시-8-(나프탈렌-1-일옥시)-7-((싸이오펜-2-일메틸아미노)메틸)옥트-6-엔아마이드
상기 (14-3)에서 얻은 화합물을 출발물질로 하여 상기 실시예 (1-4)와 동일한 방법으로 연한 노란색 오일형태의 표제 화합물 68 mg (분석용, 수율 77%)을 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ 1.47(q, J=7.9Hz, 2H), 1.62(m, 2H), 2.05(t, J=7.0Hz, 2H), 2.28(q, J=7.2Hz, 2H), 3.86(s, 2H), 4.47(s, 2H), 4.85(s, 2H), 6.04(t, J=7.4Hz, 1H), 6.93(d, J=7.4Hz, 1H), 7.02(m, 1H), 7.22(m, 2H), 7.44(m, 5H), 7.76(d, J=8.0Hz, 1H), 8.02(d, J=8.2Hz, 1H)
LC/MS(M+H): 425.18.
시험예 1 : HDAC 저해 활성 분석
HDAC 활성분석은 바이오몰사(BIOMOL) 퀀티자임 (Quantizyme)TM 분석 시스템에 기초하여 수행하였다. 분석은 두 단계로 이루어지는데, 제 1 단계는 HDAC와 기질이 반응하는 효소반응 단계로서, 이 단계에서 HDAC 저해제를 넣어 HDAC 효소활성 저해를 측정하였다. 먼저, 반응 혼합물을 제조하기 위하여 96-웰 플레이트에 반응 완충용액(25 mM Tris-HCl [pH 8.0], 137 mM NaCl, 2.7 mM KCl, 1 mM MgCl2)을 42 ㎕ 첨가하고 250 μM Fluor de LysTM 기질을 5 ㎕ 첨가하였다. 이때, HDAC 효소활성 저해제로서 상기 실시예 1 내지 14의 화합물들을 각각 0.01, 0.1, 1, 10, 100 μM 농도로 2.5 ㎕ 첨가하였다. HDAC 효소원으로는 HeLa 세포핵 추출물(nuclear extract)을 사용하였는데, 최종 농도가 100 nM이 되도록 HeLa 세포핵 추출물(10 μM)을 0.5 ㎕ 첨가하였고 1시간 동안 효소반응을 수행하였다. 이어지는 제2 단계는 검출단계로서, 50 ㎕ 형광표지 라이신 디벨로퍼(Flour de LysTM developer)에 2 μM 트리코스타틴 A를 넣고 실온에서 15분 정도 반응시켰다. 상기 형광물질로부터 355 nm에서 여기 (excitation)되고 460 nm에서 방출되어 나오는 광을 형광측정용 기판 판독 기(fluorometric plate reader)로 검출하였다. 이때, 효소활성이 높을수록 460 nm에서 방출되어 나오는 형광도가 커지게 되고, HDAC 저해제가 포함되지 않은 경우와 포함된 경우에서 검출된 형광도를 비교하여 HDAC 저해효과를 측정하였다. 이때, 대조군으로는 기존에 HDAC 저해제로 알려진 SAHA(Biomol)를 동일한 농도로 사용하였다
상기 실시예에서 제조된 대표적 화합물들의 HDAC 저해활성(IC50) 정도를 하기 표 1에 나타내었다.
Figure 112006080672384-pat00015
상기 표 1로부터, 본 발명에 따라 제조된 화학식 1의 알킬아미노 나프탈렌일옥시 메틸옥트 N-하이드록시엔아마이드 유도체 화합물들이 기존에 HDAC 저해제로 알려진 SAHA보다 월등히 우수한 HDAC 저해활성을 나타냄을 확인하였다.
시험예 2 : 암세포 증식 억제 효과 확인
상기 실시예에서 제조된 알킬아미노 나프탈렌일옥시 메틸옥트 N-하이드록시엔아마이드 유도체 화합물들의 암세포 증식을 억제하는 효과를 SRB (Sulforhodamine B) 분석 방법으로 측정하였다. 본 실험 예에서는 자궁경부암 세포인 HeLa 세포(한국 세포주 은행, KCLB 10002)와 대장암 세포인 HCT116 세포(한국 세포주 은행, KCLB 10247)를 사용하여 암세포 증식 억제효과를 측정하였다.
우선, 단세포로 분리된 암세포들의 수를 세어 96-웰 플레이트의 한 웰당 1×103 내지 3×103 세포수가 되도록 세포를 분주하였다. 5 % CO2 농도와 37℃를 유지하는 세포 배양기에서 24시간 동안 암세포를 배양하였다. 암세포 배양이 완료되면 시료 화합물들을 0.2, 1, 5, 25 또는 100 μM로 처리한 후 48시간 동안 세포 배양기에서 이를 배양하였다. 암세포 억제효과는 암세포 배양 후 세포 기질내의 단백질을 SRB로 염색한 후에 화합물을 처리하지 않은 암세포에서의 단백질 양과 화합물을 농도 별로 처리한 암세포에서의 단백질 양을 비교함으로써 측정하였다.
구체적으로, 배양 완료 후, 배지를 제거하고 세포를 PBS(pH 7.4)로 3회 정도 세척하였다. 여기에 50% TCA(Trichloroacetic acid) 냉각용액 50 ㎕/웰을 첨가한 후, 4℃에서 1시간 동안 세포를 고정시켰다. 세포 고정 후, 증류수로 5회 세척하고 공기 중에서 건조시켰다.
1% 아세트산(acetic acid)으로 제조된 0.4% SRB 용액 50 ㎕를 각 웰에 첨가한 후, 실온에서 1시간 정도 염색하였다. 1시간 후에 1% 아세트산으로 5회 정도 세척한 후 공기 중에서 건조시켰다. 여기에 10 mM Tris-HCl(pH 10.5) 150 ㎕/웰을 첨가한 후, 540 nm에서 흡광도를 측정하였다. 시료 화합물을 처리하지 않은 세포의 흡광도를 기준으로 시료 화합물들이 농도별로 처리된 경우, 감소하는 흡광도의 정도를 측정하였고 암세포의 증식을 50% 억제하는 화합물의 농도를 IC50(μM)으로 결정하였고, 그 결과를 하기 표 2에 나타내었다.
한편, HDAC 억제제를 암세포에 처리하면 히스톤 탈아세틸화(histone deacetylation)가 저해되고, 아세틸화된 히스톤의 양이 증가하게 되는데, 본 발명의 화합물 처리 후 이와 같이 증가된 아세틸-히스톤(acetyl-histone)의 양을 측정하기 위하여 웨스턴 블럿팅을 수행하였다.
우선, 자궁경부암 세포인 HeLa 세포를 6-웰 플레이트에 1.5×108 세포/웰의 농도로 분주한 후, 5% CO2 농도와 37℃를 유지하는 세포 배양기에서 밤새 배양하였다. HDAC 억제제로서의 효능을 스크리닝하기 위하여 각 시험 화합물들과 대조군인 SAHA를 10 μM 농도로 첨가한 후, 24시간 동안 37℃, 5% CO2 세포 배양기에서 세포를 배양하였다.
화합물이 첨가된 상태에서 배양된 세포를 수확하고 이들로부터 핵을 분리해 내기 위하여 분획(fractionation)을 수행하였다. 저장액에서 세포를 부풀린 후 세포를 냉동시키고 해동시키는 과정을 반복하여 세포를 파괴한 후 1,300 rpm에서 5분간 원심분리하여 핵만을 분리하였다. 이로부터 얻어진 핵은 단백질 추출물(protein extract)을 얻기 위하여 용해 완충용액(20 mM HEPES(pH7.9), 25% 글리세롤, 420 mM KCl, 1.5 mM MgCl2, 0.2 mM EDTA)에 용해(lysis)시켰다. 웨스턴 블럿팅을 수행하기 위하여, SDS-PAGE를 걸어 단백질들을 크기 별로 분리한 후 막에 전이시켰고, 이 후의 과정은 통상적인 웨스턴 블럿팅 방법에 따라 수행하였다. 항-아세틸 히스톤 H4 항체(Anti-acetyl histone H4 antibody, Upstate, USA)를 사용하여 아세틸화된 히스톤 H4의 양을 측정하였다. SAHA 및 시험 화합물의 처리시 증가된 히스톤 H4의 양을 비교하여 본 발명에 따른 화합물의 HDAC 저해제로서의 효능을 평가하였고, 그 결과를 하기 표 2에 나타내었다.
Figure 112006080672384-pat00016
상기 표 2로부터, 본 발명에 따른 화학식 1의 알킬아미노 나프탈렌일옥시 메틸옥트 N-하이드록시엔아마이드 유도체가 암세포에서 매우 우수한 HDAC 저해활성과 암세포 증식 억제 효과를 나타냄을 알 수 있다.
상기에서 살펴본 바와 같이 본 발명의 화학식 1의 알킬아미노 나프탈렌일옥시 메틸옥트 N-하이드록시엔아마이드 유도체는 히스톤 디아세틸라제의 효소활성을 효과적으로 저해하여 종양세포의 말기 분화를 선택적으로 유도하고 증식을 억제하므로, 항암제 또는 히스톤 디아세틸라제의 효소활성 저해제로서 유용하게 사용될 수 있다.

Claims (17)

  1. 하기 화학식 1의 알킬아미노 나프탈렌일옥시 메틸옥트 N-하이드록시엔아마이드 유도체 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염:
    <화학식 1>
    Figure 112006080672384-pat00017
    상기 식에서,
    R1은 C1-3알킬, C1-3알콕시, 하이드록시C1-3알킬, 할로페닐, 피페리디닐, 몰포리닐, 사이아노메틸, 피페라지닐, 다이C1-3알킬아미노, 다이C1-3알킬아미노C1-3알킬, 피페리디닐C1-3알킬, C1-3알콕시C1-3알킬, 몰포리노C1-3알킬, 피페라지노C1-3알킬, 피롤리디닐, 옥소피롤리디닐, C1-3알킬피롤리디닐, 이미다졸, 이미다졸일C1-3알킬, 싸이오페닐로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되거나 치환되지 않은 C1-3알킬이다.
  2. 제 1항에 있어서,
    하기 화합물들로 구성된 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화학식 1의 알킬 아미노 나프탈렌일옥시 메틸옥트 N-하이드록시엔아마이드 유도체 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염:
    1) (Z)-N-하이드록시-8-(2-몰포리노에틸아미노)-7-((나프탈렌-1-일옥시)메틸)옥트-6-엔아마이드;
    2) (Z)-N-하이드록시-8-(1-메톡시프로판-2-일아미노)-7-((나프탈렌-1-일옥시)메틸)옥트-6-엔아마이드;
    3) (Z)-N-하이드록시-8-(나프탈렌-1-일옥시)-7-((3-(2-옥소피롤리딘-1-일)프로필아미노)메틸)옥트-6-엔아마이드;
    4) (Z)-8-(3-(1H-이미다졸-1-일)프로필아미노)-N-하이드록시-7-((나프탈렌-1-일옥시)메틸)옥트-6-엔아마이드;
    5) (Z)-N-하이드록시-8-(3-(2-메틸피페리딘-1-일)프로필아미노)-7-((나프탈렌-1-일옥시)메틸)옥트-6-엔아마이드;
    6) (Z)-8-(3-(다이메틸아미노)프로필아미노)-N-하이드록시-7-((나프탈렌-1-일옥시)메틸)옥트-6-엔아마이드;
    7) (Z)-8-(3-(다이메틸아미노)-2,2-다이메틸프로필아미노)-N-하이드록시-7-((나프탈렌-1-일옥시)메틸)옥트-6-엔아마이드;
    8) (Z)-N-하이드록시-8-(나프탈렌-1-일옥시)-7-((2-(피롤리딘-1-일)에틸아미노)메틸)옥트-6-엔아마이드;
    9) (Z)-8-(4-플루오로펜에틸아미노)-N-하이드록시-7-((나프탈렌-1-일옥시)메틸)옥트-엔아마이드;
    10) (Z)-N-하이드록시-8-(2-메톡시에틸아미노)-7-((나프탈렌-1-일옥시)메틸)옥트-6-엔아마이드;
    11) (Z)-N-하이드록시-8-(1-아이소프로필피페리딘-4-일아미노)-7-((나프탈렌-1-일옥시)메틸)옥트-6-엔아마이드;
    12) (Z)-8-(3-(다이에틸아미노)프로필아미노)-N-하이드록시-7-((나프탈렌-1-일옥시)메틸)옥트-6-엔아마이드;
    13) (Z)-8-(2-(다이아이소프로필아미노)에틸아미노))-N-하이드록시-7-((나프탈렌-1-일옥시)메틸)옥트-6-엔아마이드; 및
    14) (Z)-N-하이드록시-8-(나프탈렌-1-일옥시)-7-((싸이오펜-2-일메틸아미노)메틸)옥트-6-엔아마이드.
  3. 1) 하기 화학식 2의 화합물을 황산으로 처리한 후, 피리디늄 클로로클로메이트(PCC)와 반응시켜 하기 화학식 3의 화합물을 제조하는 단계;
    2) 화학식 3의 화합물을 1,4-다이아자바이사이클로[2,2,2]옥탄 (DABCO) 존재하에서 알킬아크릴레이트와 반응시켜 하기 화학식 4의 화합물을 제조하는 단계;
    3) 화학식 4의 화합물을 유기용매 중에서 브롬화물과 반응시켜 하기 화학식 5의 화합물을 제조하는 단계;
    4) 화학식 5의 화합물을 1-나프탈렌올과 반응시켜 하기 화학식 6의 화합물을 제조하는 단계;
    5) 화학식 6의 화합물을 무기산 또는 유기산으로 가수분해하여 유기산 화합물로 전환한 후, 이를 환원제의 존재하에 에틸클로로포메이트(ECC)와 반응시켜 하기 화학식 7의 화합물을 제조하는 단계;
    6) 화학식 7의 화합물을 유기용매 중에서 트라이페닐포스핀(PPh3) 및 테트라브로모메탄(CBr4)과 반응시켜 하기 화학식 8의 화합물을 제조하는 단계;
    7) 화학식 8의 화합물을 알킬아민(R1NH2)과 반응시켜 하기 화학식 9의 화합물을 제조하는 단계;
    8) 화학식 9의 화합물을 무기염기 처리에 의해 가수분해하여 하기 화학식 10의 화합물을 제조하는 단계;
    9) 화학식 10의 화합물을 유기용매 중에서 아실화제 존재하에 테트라하이드로피란일옥시아민(THPONH2)과 반응시켜 하기 화학식 11의 화합물을 제조하는 단계; 및
    10) 화학식 11의 화합물을 수용성 무기산 또는 유기산과 반응시켜 테트라하이드로피란일 보호기를 제거하는 단계를 포함하는,
    화학식 1의 알킬아미노 나프탈렌일옥시 메틸옥트 N-하이드록시엔아마이드 유도체의 제조방법:
    <화학식 1>
    Figure 112007082827424-pat00018
    <화학식 2>
    Figure 112007082827424-pat00019
    <화학식 3>
    Figure 112007082827424-pat00020
    <화학식 4>
    Figure 112007082827424-pat00021
    <화학식 5>
    Figure 112007082827424-pat00022
    <화학식 6>
    Figure 112007082827424-pat00023
    <화학식 7>
    Figure 112007082827424-pat00024
    <화학식 8>
    Figure 112007082827424-pat00025
    <화학식 9>
    Figure 112007082827424-pat00026
    <화학식 10>
    Figure 112007082827424-pat00027
    <화학식 11>
    Figure 112007082827424-pat00028
    상기 식들에서, R1은 제 1항의 화학식 1에서 정의한 바와 같고, Y는 C1-4 알킬기이다.
  4. 제 3항에 있어서,
    단계 2)의 알킬아크릴레이트가 에틸아크릴레이트, 아이소뷰틸아크릴레이트 및 t-뷰틸아크릴레이트로 구성된 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  5. 제 3항에 있어서,
    단계 3)의 반응이 빙냉하에서 이루어지고, 유기용매는 에틸에테르, 테트라하이드로퓨란, 다이클로로메탄 및 다이클로로에탄으로 구성된 군으로부터 선택되고, 브롬화물은 삼브롬화인(PBr3), 사브롬화탄소(CBr4) 및 N-브로모석신산(NBS)으로 구성된 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  6. 제 3항에 있어서,
    단계 4)의 반응이 유기용매 중에서 유기염기 또는 무기염기의 존재하에 이루어지는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  7. 제 6항에 있어서,
    유기용매가 아세톤, 아세토나이트릴, 다이클로로메탄 및 테트라하이드로퓨란으로 구성된 군으로부터 선택되고, 유기염기가 트라이에틸아민, 다이아이소프로필에틸아민 및 피리딘으로 구성된 군으로부터 선택되고, 무기염기가 탄산칼륨, 중탄산나트륨 및 탄산나트륨으로 구성된 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  8. 제 3항에 있어서,
    단계 5)에서 에틸클로로포메이트(ECC)와의 반응이 빙냉하에서 이루어지고, 무기산은 염산, 황산 및 인산으로 구성된 군으로부터 선택되고, 유기산은 트라이플루오로아세트산(TFA), 아세트산 및 시트르산으로 구성된 군으로부터 선택되고, 환원제는 소듐보로하이드라이드, 소듐사이아노보로하이드라이드 및 리튬보로하이드라이드로 구성된 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
  9. 제 3항에 있어서,
    단계 6)에서 유기용매가 다이클로로메탄, 클로로폼, 테트라하이드로퓨란 및 다이클로로에탄으로 구성된 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  10. 제 3항에 있어서,
    단계 7)의 반응이 유기용매 중에서 유기염기 또는 무기염기의 존재하에 이루어지는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  11. 제 10항에 있어서,
    유기용매가 아세톤, 아세토나이트릴, 다이클로로메탄 및 테트라하이드로퓨란으로 구성된 군으로부터 선택되고, 유기염기가 트라이에틸아민, 다이아이소프로필에틸아민 및 피리딘으로 구성된 군으로부터 선택되고, 무기염기가 탄산칼륨, 중탄산나트륨 및 탄산나트륨으로 구성된 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  12. 제 3항에 있어서,
    단계 8)의 반응이 수용성 알콜 또는 테트라하이드로퓨란 중에서 이루어지는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  13. 제 3항에 있어서,
    단계 8)에서 무기염기가 수산화나트륨, 수산화칼륨 또는 수산화리튬인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  14. 제 3항에 있어서,
    단계 9)에서 유기용매가 N,N-다이메틸폼아마이드, 다이메틸설폭사이드, 테트라하이드로퓨란 및 다이클로로메탄으로 구성된 군으로부터 선택되고, 아실화제가 N-하이드록시-6-트라이플루오로 벤조트라이아졸(FOBt), 1-에틸-3-(3-다이메틸아미노프로 필)카보다이이미드·염산염(EDC·HCl) 또는 이들의 혼합물인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  15. 제 3항에 있어서,
    단계 10)에서 수용성 무기산은 염산, 황산 및 인산으로 구성된 군으로부터 선택되고, 유기산은 트라이플루오로아세트산, 아세트산 및 시트르산으로 구성된 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  16. 제 1항의 화학식 1의 알킬아미노 나프탈렌일옥시 메틸옥트 N-하이드록시엔아마이드 유도체 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염을 유효성분으로 하는 항암제용 약학 조성물.
  17. 삭제
KR1020060108228A 2006-11-03 2006-11-03 히스톤 디아세틸라제 저해활성을 갖는 알킬아미노나프탈렌일옥시 메틸옥트 ｎ-하이드록시엔아마이드 유도체,이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 하는 항암제용 약학조성물 KR100814098B1 (ko)

Priority Applications (7)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1020060108228A KR100814098B1 (ko) 2006-11-03 2006-11-03 히스톤 디아세틸라제 저해활성을 갖는 알킬아미노나프탈렌일옥시 메틸옥트 ｎ-하이드록시엔아마이드 유도체,이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 하는 항암제용 약학조성물
US12/513,021 US8053435B2 (en) 2006-11-03 2007-11-01 Naphthalenyloxypropenyl derivatives having inhibitory activity against histone deacetylase and pharmaceutical composition comprising the same
EP07833799.5A EP2089354A4 (en) 2006-11-03 2007-11-01 NAPHTHALENYLOXYPROPENYL DERIVATIVES HAVING HISTONE DEACETYLASE INHIBITORY ACTIVITY AND A PHARMACEUTICAL COMPOSITION CONTAINING THE SAME
EP15153308.0A EP2913322A3 (en) 2006-11-03 2007-11-01 Naphthalenyloxypropenyl derivatives having inhibitory activity against histone deacetylase and pharmaceutical composition comprising the same
JP2009535210A JP5277171B2 (ja) 2006-11-03 2007-11-01 ヒストン脱アセチル化酵素阻害活性を有するナフタレニルオキシプロペニル誘導体およびこれを含む薬学組成物
PCT/KR2007/005491 WO2008054154A1 (en) 2006-11-03 2007-11-01 Naphthalenyloxypropenyl derivatives having inhibitory activity against histone deacetylase and pharmaceutical composition comprising the same
CA2667855A CA2667855C (en) 2006-11-03 2007-11-01 Naphthalenyloxypropenyl derivatives having inhibitory activity against histone deacetylase and pharmaceutical composition comprising the same

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1020060108228A KR100814098B1 (ko) 2006-11-03 2006-11-03 히스톤 디아세틸라제 저해활성을 갖는 알킬아미노나프탈렌일옥시 메틸옥트 ｎ-하이드록시엔아마이드 유도체,이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 하는 항암제용 약학조성물

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR100814098B1 true KR100814098B1 (ko) 2008-03-14

Family

ID=39398888

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020060108228A KR100814098B1 (ko) 2006-11-03 2006-11-03 히스톤 디아세틸라제 저해활성을 갖는 알킬아미노나프탈렌일옥시 메틸옥트 ｎ-하이드록시엔아마이드 유도체,이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 하는 항암제용 약학조성물

Country Status (1)

Country Link
KR (1) KR100814098B1 (ko)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2010110545A3 (ko) * 2009-03-27 2011-03-24 주식회사종근당 신규한 하이드록사메이트 유도체, 이의 제조방법, 및 이를 함유하는 약제학적 조성물

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20060035091A (ko) * 2004-10-21 2006-04-26 한국화학연구원 히스톤 디아세틸라제 저해활성을 갖는 신규한하이드록시아마이드 유도체 및 이의 제조 방법

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20060035091A (ko) * 2004-10-21 2006-04-26 한국화학연구원 히스톤 디아세틸라제 저해활성을 갖는 신규한하이드록시아마이드 유도체 및 이의 제조 방법

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2010110545A3 (ko) * 2009-03-27 2011-03-24 주식회사종근당 신규한 하이드록사메이트 유도체, 이의 제조방법, 및 이를 함유하는 약제학적 조성물
CN102365270A (zh) * 2009-03-27 2012-02-29 株式会社钟根堂 新的氧肟酸衍生物、其制备方法以及包含它的药物组合物

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR100696139B1 (ko) 히스톤 디아세틸라제 저해활성을 갖는 알킬카바모일나프탈렌일옥시 옥테노일 하이드록시아마이드 유도체 및그의 제조방법
ES2948793T3 (es) Acidos cicloheptílicos como antagonistas de LPA
JP2017039738A (ja) ベンゾジアゼピンブロモドメイン阻害剤
JP2007522142A (ja) Ｉｋｋ３に対して活性を有するベンゾイミダゾール置換チオフェン誘導体
JP5921687B2 (ja) 抗菌性シクロペンタ［ｃ］ピロール置換３，４−ジヒドロ−１ｈ−［１，８］−ナフチリジノン類
Zhang et al. The discovery and optimization of novel dual inhibitors of topoisomerase II and histone deacetylase
JP2011526594A (ja) 抗腫瘍活性を有する、ｈｓｐ９０調節性５−フェニル−イソオキサゾール−３−カルボキシアミド
US20220220373A1 (en) Fluorescent probes for monoacylglycerol lipase (magl)
US9630939B2 (en) Derivative of homoserine lactone, and preparation method and use thereof
EP2687518B1 (en) Nitrogen-containing saturated heterocyclic compound
KR101181692B1 (ko) 피리미디닐이속사졸 유도체
KR100814092B1 (ko) 히스톤 디아세틸라제 저해활성을 갖는 알킬카바모일나프탈렌일옥시 옥테노일 하이드록시아마이드 유도체, 이의제조방법 및 이를 유효성분으로 하는 항암제용 약학조성물
CA2724003A1 (en) Novel n-(2-amino-phenyl)-acrylamides
KR100814098B1 (ko) 히스톤 디아세틸라제 저해활성을 갖는 알킬아미노나프탈렌일옥시 메틸옥트 ｎ-하이드록시엔아마이드 유도체,이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 하는 항암제용 약학조성물
Kalinin et al. Proline-based hydroxamates targeting the zinc-dependent deacetylase LpxC: Synthesis, antibacterial properties, and docking studies
KR100718493B1 (ko) 히스톤 디아세틸라제 저해활성을 갖는 알킬아미노나프탈렌일옥시메틸 프로페닐 하이드록시벤즈아마이드유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 하는항암제용 약학 조성물
US7375120B2 (en) Peptide deformylase inhibitors
KR100814100B1 (ko) 히스톤 디아세틸라제 저해활성을 갖는 알킬카바모일나프탈렌일옥시프로페닐 하이드록시벤즈아마이드 유도체,이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 하는 항암제용 약학조성물
KR100711944B1 (ko) 히스톤 디아세틸라제 저해활성을 갖는 알킬카바모일나프탈렌일옥시프로페닐 하이드록시벤즈아마이드 유도체,이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 하는 항암제용 약학조성물
CN113321640B (zh) 一种吲哚类化合物及其应用
KR100820039B1 (ko) 히스톤 디아세틸라제 저해활성을 갖는 알킬아미노나프탈렌일옥시메틸 프로페닐 하이드록시벤즈아마이드유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 하는항암제용 약학 조성물
KR100553593B1 (ko) 히스톤 디아세틸라제 저해활성을 갖는 벤즈히드록시아미드유도체 및 그의 제조방법
KR101109122B1 (ko) 히스톤 디아세틸라제 저해활성을 갖는 6-아미도-ν-하이드록시헥산아마이드 화합물 및 이의 제조방법
CN114573567B (zh) 一种吲唑环联三氮唑类化合物及其制备方法和应用
CN114573562B (zh) 一种含有烟酸联三氮唑类化合物及其制备方法和应用

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant
LAPS Lapse due to unpaid annual fee