KR20060035091A - 히스톤 디아세틸라제 저해활성을 갖는 신규한하이드록시아마이드 유도체 및 이의 제조 방법 - Google Patents

히스톤 디아세틸라제 저해활성을 갖는 신규한하이드록시아마이드 유도체 및 이의 제조 방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 1의 신규한 하이드록시아마이드 유도체 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 항암 조성물에 관한 것으로, 본 발명의 화학식 1의 신규 화합물은 항암제와 히스톤 디아세틸라제(histon deacetylase)의 효소활성으로 유발되는 각종 질환의 예방 및 치료제로서 유용하게 사용될 수 있다.
<화학식 1>
Figure 112004047980815-PAT00001
상기 식에서,
A는 C=O 또는 CH2 이고,
R1은 하이드록시, C1-5 알킬, C1-5 알킬옥시, 아릴 옥시, 아릴 아미노, C1-5 알킬아미노, 사이아노, 사이아노페닐로 치환되거나 치환되지 않은 페닐기; 나프틸기; 할로겐, C1-5 알킬, C1-5 알킬옥시, C1-5 알킬아미노, C1-5 알킬아미노옥시, C1-5 알킬아릴아미노, C1-5 알킬아릴옥시아미노 또는 아릴머캅토로 치환되거나 치환되지 않으며, 고리중에 질소, 황 또는 산소를 포함하는 헤테로아릴기이고, 상기에서 헤테로아릴기는 피페라진, 트라이아졸, 티아졸, 벤조티아졸, 다이벤조퓨란, 피리딘, 퀴놀 린, 또는 아이소퀴놀린이며;
R2는 하이드록시아미노기이다.

Description

히스톤 디아세틸라제 저해활성을 갖는 신규한 하이드록시아마이드 유도체 및 이의 제조 방법 {NOVEL HYDROXYAMIDE DERIVATIVES WITH INHIBITORY ACTIVITY AGAINST HISTONE DEACETYLASE AND METHOD FOR THE PREPARATION THEREOF}
본 발명은 히스톤 디아세틸라제의 저해활성을 가져 암의 진행을 효과적으로 억제하는 신규한 하이드록시아마이드 유도체 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 약학적 조성물에 관한 것이다.
히스톤 디아세틸라제 (histone deacetylase, HDAC)는 암 치료제의 표적 단백질로서 체내에서 세포증식, 세포성장주기 조절, 분화, 암 형성 등의 중요한 세포활동에 관여하는 효소이다. 상기 효소는 기능적으로 히스톤의 N-말단 쪽 라이신 꼬리의 아미노기에 존재하는 아세틸기를 제거하는 역할을 한다.
HDAC의 기질로 작용하는 히스톤은 진핵세포의 핵내 DNA와 결합하고 있는 염기성 단백질로서 히스톤의 각 분자 중 특정 위치에 존재하는 라이신 잔기의 아미노기에서 가역적인 아세틸화가 일어난다. 이러한 히스톤의 아세틸화 반응은 염색질 (chromatin)의 고차구조 형성이나 세포분열주기 등과 관계가 있어서 비히스톤 단백 질과 함께 유전자 정보의 발현조절에 관여하는 것으로 생각되고 있다.
진핵세포 DNA는 히스톤이라는 8각체 (octamer) (H2A, H2B, H3, H4) 염기성 단백질에 2번 감겨 있으면서(총 146염기), 좁은 핵내 공간에 압축저장되어 있고, 이와 같이 압축된 DNA를 유전정보로 활용하기 위해서는 압축을 다시 풀어야만 한다. 이를 위해 세포에는 염색질의 구조를 변형, 조절할 수 있는 기전이 있을 것이라 예상되어 왔으며, 최근의 연구를 통해 뉴클레오좀 (nucleosome) 구조를 변형하여 전사인자와 DNA와의 접근을 촉진시키는 SWI/SNF, RSC, NURF, NRD 등과 같은 염색질 재형성 인자 (chromatin remodeling factor), 히스톤의 아세틸화 상태를 조절하는 히스톤 아세틸전이효소 (acetyltransferases) (HATs)와 히스톤 디아세틸라제 (HDACs)가 중요한 조절인자로 작용함이 밝혀졌다. 특히, 이들 효소들은 히스톤의 아미노 말단에 존재하는 라이신 잔기 (H4의 경우 4개)의 양전하를 아세틸화로 중화시켜 전사활성을 유도하거나, 다시 탈아세틸화시켜 전하를 부여하여 전사를 억제함으로써 히스톤의 아세틸화 수준의 평형을 유도하여 전사 수준에서 유전자 발현을 조절하는 것으로 알려져 있다.
HDAC는 저산소증, 저포도당, 세포 암화 등 열악한 환경조건에서도 고발현되어 세포증식 억제인자의 발현을 저해함으로써 세포증식을 촉진시키는 역할을 하는 것이 최근 밝혀지면서 세포의 암화 및 분화를 조절하는데 있어 중요한 인자로 인식되고 있다. 즉, 염색질의 높은 아세틸화 상태가 세포의 증식을 억제하고 분화를 촉진한다면 HDAC는 히스톤의 탈아세틸화를 통해 증식을 유도하는데 결정적인 역할을 할 것이다. 이와 같은 사실은 HDAC 억제인자 (inhibitor)를 처리하면 세포의 증식이나 혈관신생이 억제되는 결과로써 뒷받침된다.
HDAC 활성의 이상과 암 생성과의 관련성을 가장 잘 보여주고 있는 것이 급성 전골수성 백혈병 (acute promyelocytic leukemia, APL)의 경우인데, 비정상적인 히스톤 탈아세틸화의 조절이 급성 백혈병이 생기게 하는 중요한 원인 중의 하나라고 알려져 있다 (참조: Lin R. J. et. al. Oncogene 20: 7204, 2001; Zelent A. et. al. Oncogene 20: 7186, 2001). 그러므로, HDAC 활성의 비정상적인 조절에 의하여 일어나는 종양단백질 (oncoprotein)의 부적절한 전사 억제와 염색질 구조에서의 이상이 정상적인 세포 분화에 영향을 미쳐 암 형성을 유도하게 된다. 따라서, HDAC는 유전자 발현의 억제인자로서 뿐만 아니라 새로운 항암제 개발의 표적분자로서 매우 중요한 연구대상이 되고 있으며, HDAC 저해제는 암세포의 증식을 억제시키는 획기적인 항암제로 개발될 가능성이 매우 높다.
지금까지 항암제 연구는 세포신호전달 저해, 세포주기조절, 및 혈관형성억제의 세 분야에 집중되어 있었다. 그러나, 최근 들어 염색질 리모델링을 이용한 항암제 연구가 시작되었고, SAHA (suberanilohydroxamic acid) 또는 아피시딘 (apicidin)과 같은 HDAC 억제인자를 암세포에 처리할 경우 암세포의 증식이 억제되고 분화가 유도된다는 연구결과가 발표되면서 항암제의 개발이 더욱 활발히 진행되고 있다 (참조: Munster P. N. et. al. Cancer research 61: 8492, 2001; Han J. W. et. al. Cancer research 60: 6068, 2000).
HDAC 저해제로 최초 사용된 화합물은 n-부티레이트 (n-butyrate)로, 이 물질은 현재도 대장암의 치료에 적용되고 있을 뿐만 아니라 HDAC 효소 저해제로 생화학 과 분자생물학 실험에 사용되고 있다. 그러나, n-부티레이트는 그 유효농도가 밀리몰 (milimolar, mM) 수준으로 높아 세포내 다른 효소나 세포골격, 세포막 등에 영향을 미치는 등 HDAC 기능 해석에 적합하지 않은 성질을 가지고 있어 보다 선택적이고 약효가 우수한 HDAC 저해제의 개발이 요구되고 있다. 1988년 일본 동경대학의 요시다 (M. Yoshida)와 테루히코 (B. Teruhiko)는 프렌드 쥐 적백혈병 (Friend murine erythroleukemia, MEL) 세포의 분화를 나노몰 (nanomolar, nM) 수준에서 유도하고 동물세포의 증식을 G1 및 G2기에서 저지하는 활성물질로 트라이코스타틴 A (trichostatin A, TSA)를 발견하고, 이의 세포내 표적분자가 HDAC임을 밝힌 바 있으나 (참조: Yoshida M. et. al. Cancer research 47:3688, 1987; Yoshida M. & Beppu T. Exp Cell Res 177:122, 1988; Yoshida M. et. al. J of Biol. Chem. 265:17174, 1990), 계속해서 미래형 항암제로 간주되는 HDAC 억제제 화합물의 발굴에 대한 필요성이 매우 증가되고 있는 실정이다.
이에, 본 발명자들은 HDAC 억제제 화합물을 개발하고자 예의 연구한 결과, 화학식 1로 표시되는 하이드록시아마이드 유도체가 매우 강력한 세포증식 억제력을 갖는 사실을 발견하고 이들이 암의 치료에 유용하게 사용될 수 있음을 확인함으로써 본 발명을 완성하게 되었다.
본 발명의 목적은 히스톤 디아세틸라제의 저해활성을 가져 종양세포의 증식을 효과적으로 억제하는, 화학식 1의 하이드록시아마이드 유도체 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 이의 제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 항암제 또는 히스톤 디아세틸라제의 효소활성으로 유발되는 질환의 예방 및 치료제를 제공하는 것이다.
상기 목적에 따라, 본 발명에서는 하기 화학식 1의 하이드록시아마이드 유도체 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 이의 제조방법을 제공한다:
Figure 112004047980815-PAT00002
상기 식에서,
A는 C=O 또는 CH2 이고,
R1은 하이드록시, C1-5 알킬, C1-5 알킬옥시, 아릴 옥시, 아릴 아미노, C1-5 알킬아미노, 사이아노, 사이아노페닐로 치환되거나 치환되지 않은 페닐기; 나프틸기; 할로겐, C1-5 알킬, C1-5 알킬옥시, C1-5 알킬아미노, C1-5 알킬아미노옥시, C1-5 알킬아릴아미노, C1-5 알킬아릴옥시아미노 또는 아릴머캅토로 치환되거나 치환되지 않으며, 고리중에 질소, 황 또는 산소를 포함하는 헤테로아릴기이고, 상기에서 헤테로 아릴기는 피페라진, 트라이아졸, 티아졸, 벤조티아졸, 다이벤조퓨란, 피리딘, 퀴놀린, 또는 아이소퀴놀린이며;
R2는 하이드록시아미노기이다.
또한, 본 발명은 유효량의 화학식 1의 하이드록시아마이드 유도체 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염를 활성성분으로 함유하고 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 항암제 조성물을 제공한다.
이하, 본 발명을 보다 상세히 설명한다.
본 발명에 따른 화학식 1의 화합물은 하기 화학식 1a, 1b, 1c 및 1d의 화합물을 포함한다.
Figure 112004047980815-PAT00003
Figure 112004047980815-PAT00004
Figure 112004047980815-PAT00005
Figure 112004047980815-PAT00006
본 발명의 화합물중 바람직한 것들은 하기에 기재된 바와 같다:
(E)-N1-3-벤질옥시페닐-N8-하이드록시-2-메틸-2-옥텐다이아마이드;
N1-3-벤질옥시페닐-N8-하이드록시-2-메틸옥탄다이아마이드;
(E)-N1-(2-클로로-피리딘-3-일)-N8-하이드록시-2-메틸-2-옥텐다이아마이드;
(E)-N1-(6-메톡시-피리딘-3-일)-N8-하이드록시-2-메틸-2-옥텐다이아마이드;
N1-(6-메톡시-피리딘-3-일)-N8-하이드록시-2-메틸옥탄다이아마이드;
(E)-N1-(9-에틸-9H-카바졸-3-일)-N8-하이드록시-2-메틸-2-옥텐다이아마이드;
(E)-N1-(4,6-다이메톡시-피리미딘-2-일)-N8-하이드록시-2-메틸-2-옥텐다이아마이드;
(E)-N1-(퀴놀린-8-일)-N8-하이드록시-2-메틸-2-옥텐다이아마이드;
N1-(퀴놀린-8-일)-N8-하이드록시-2-메틸옥탄다이아마이드;
(E)-N1-(3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)-N8-하이드록시-2-메틸-2-옥텐다이아마이드;
N1-(3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)-N8-하이드록시-2-메틸옥탄다이아마이드;
(E)-N1-(나프탈렌-1-일)-N8-하이드록시-2-메틸-2-옥텐다이아마이드;
N1-(나프탈렌-1-일)-N8-하이드록시-2-메틸옥탄다이아마이드;
(E)-N1-페닐-N8-하이드록시-2-메틸-2-옥텐다이아마이드;
N1-페닐-N8-하이드록시-2-메틸옥탄다이아마이드;
(E)-N1-(6-메톡시-퀴놀린-3-일)-N8-하이드록시-2-메틸-2-옥텐다이아마이드;
N1-(6-메톡시-퀴놀린-3-일)-N8-하이드록시-2-메틸옥탄다이아마이드;
(E)-N1-(벤조[d]사이아졸-2-일)-N8-하이드록시-2-메틸-2-옥텐다이아마이드;
(E)-N1-(인단-2-일)-N8-하이드록시-2-메틸-2-옥텐다이아마이드;
N1-(인단-2-일)-N8-하이드록시-2-메틸옥탄다이아마이드;
N1-(3,4-다이메톡시페닐)-N8-하이드록시-2-메틸옥탄다이아마이드;
N1-(6-메톡시벤조[d]사이아졸-2-일)-N8-하이드록시-2-메틸옥탄다이아마이드;
N1-(4-(다이메틸아미노)페닐)-N8-하이드록시-2-메틸옥탄다이아마이드;
N1-[2-(1H-인돌-3-일)-에틸]-N8-하이드록시-2-메틸옥탄다이아마이드;
N1-(5-메틸설파닐-1H-[1,2,4]트라이아졸-3-일)-N8-하이드록시-2-메틸옥탄다이아마이드;
N1-(1H-인다졸-5-일)-N8-하이드록시-2-메틸옥탄다이아마이드;
N1-(2-페닐옥시-에틸)-N8-하이드록시-2-메틸옥탄다이아마이드;
N1-(벤질-메틸)-N8-하이드록시-2-메틸옥탄다이아마이드;
N1-(4-페닐-피페라진-1-일)-N8-하이드록시-2-메틸옥탄다이아마이드;
N1-(퀴놀린-3-일)-N8-하이드록시-2-메틸옥탄다이아마이드;
(E)-7-((6-메톡시-퀴놀린-3-일아미노)메틸)-N-하이드록시-6-옥텐아마이드;
7-((6-메톡시-퀴놀린-3-일아미노)메틸)-N-하이드록시옥탄아마이드;
(E)-7-((3-벤질옥시-페닐아미노)메틸)-N-하이드록시-6-옥텐아마이드;
7-((3-벤질옥시-페닐아미노)메틸)-N-하이드록시옥탄아마이드;
(E)-7-((피리딘-3-일아미노)메틸)-N-하이드록시-6-옥텐아마이드;
(E)-7-((퀴놀린-3-일아미노)메틸)-N-하이드록시-6-옥텐아마이드; 및
7-((3,4-다이메톡시-페닐아미노)메틸)-N-하이드록시옥탄아마이드.
본 발명에 따른 화학식 1a 내지 1d의 화합물은 무기 또는 유기산으로부터 유도된 약학적으로 허용가능한 염의 형태로 사용될 수 있으며, 바람직한 염으로는 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 질산, 아세트산, 글리콜산, 락트산, 피루빅산, 말론산, 숙신산, 글루타르산, 푸마르산, 말산, 만델산, 타르타르산, 시트르산, 아스코르빈산, 팔미트산, 말레인산, 히드록시말레인산, 벤조산, 하이드록시벤조산, 페닐아세트산, 신남산, 살리실산, 메탄설폰산, 벤젠설폰산, 톨루엔설폰산 등의 염을 들 수 있다.
상기 화학식 1a 및 1b로 표시되는 화합물들은 하기 반응식 1 및 2로 표시되는 합성경로 중 어느 하나에 따라 제조될 수 있다.
Figure 112004047980815-PAT00007
상기 식에서, R1은 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같다.
상기 반응식 1의 경로는 다음과 같은 단계를 포함한다:
1) 옥소캔-2-온 (화합물 2)를 메탄올에 녹인 후 진한 황산을 천천히 가한 다음 2일 동안 상온에서 교반하여 얻은 6-하이드록시-헥사노산 메틸에스터를 피리디늄 클로로클로메이트(PCC)가 용해된 다이클로로메탄 용액에 첨가한 후 2시간 동안 반응시켜 6-옥소-헥사노산 메틸에스터 (화합물 3)을 수득하는 단계;
2) 화합물 3을 물과 다이옥산(1:1)의 혼합액에 녹인 후 1,4-다이아자바이사이클로[2,2,2]옥탄 (DABCO) 존재하에서 t-뷰틸 아크릴레이트와 베일리스 힐만(Baylis Hillman) 반응을 수행하여 3-하이드록시-2-메틸렌-다이노난산 1-t-부틸 에스터 9-메틸에스터 (화합물 4)를 수득하는 단계;
3) 화합물 4를 피리딘 존재하에 Ac2O와 반응시켜 3-아세톡시-2-메틸렌-다이옥탄산 1-t-부틸 에스터 8-메틸에스터 (화합물 5)를 수득하는 단계;
4) 화합물 5를 t-부탄올중에서 소듐보로하이드라이드 (NaBH4)로 처리하여 2-메틸-2-다이옥텐산 1-t-부틸 에스터 8-메틸에스터로 전환시킨 다음 이를 다시 다이클로로메탄에 녹인 후 트라이플루오로아세트산 (TFA)으로 가수분해하여 2-메틸-2-다이옥텐산 8-메틸에스터 (화합물 6)를 수득하는 단계;
5) 화합물 6을 다이메틸포름아마이드에 녹인 다음, 0℃에서 트라이에틸아민 존재하에 N-메탄설포닐옥시-6-트라이플루오로 벤조트라이아졸 (FMS)을 가한 후, 아릴아민 또는 아릴알킬아민 화합물을 가하여 아릴카바모일 메틸 옥테네이트 (화합물 7)를 수득하는 단계;
6) 화합물 7을 테트라하이드로퓨란 수용액에 현탁시킨 후, 무기염기로 가수분해하여 얻은 유기산을 유기용매하에서 FMS를 가한 다음 NH2OTBS와 아실화 반응시킨 후 수용성 무기산으로 t-뷰틸다이메틸실릴기를 제거함으로써 메틸아릴 하이드록시 옥텐다이아마이드 (화합물 1a)을 제조하는 단계; 및
7) 화합물 8을 수소압력하에서 팔라듐 카본(Pd/C)와 반응시킴으로써 화학식 1b의 화합물을 수득하는 단계.
상기에서, 단계 2)에서는 베일리스 힐만 반응에 의해 알데히드와 알킬아크릴레이트가 1,4-다이아자바이사이클로[2,2,2]옥탄 (DABCO) 존재하에서 반응하여 알콕시카보닐 하이드록시 알릴 화합물을 생성시킨다.
단계 6)에서 무기염기로는 수산화리튬 (LiOH·H2O) 또는 수산화나트륨을 사용하고, 유기 용매로는 N,N-다이메틸폼아마이드를 사용하며, 수용성 무기산으로 염산 또는 황산을 사용하는 것이 바람직하다.
상기 반응식 1에서, 화합물 6으로부터 화합물 1b를 제조하는 공정은 하기 반응식 2의 경로에 따라 진행될 수도 있다.
Figure 112004047980815-PAT00008
상기 식에서, R1은 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같다.
상기 반응식 2의 경로는 다음과 같은 단계를 포함한다:
1) 2-메틸-2-다이옥텐산 8-메틸에스터 (화합물 6)를 수소압력하에서 팔라듐 카본(Pd/C)과 반응시켜 2-메틸-2-다이옥탄산 8-메틸에스터 (화합물 9)을 수득하는 단계;
2) 화합물 9를 다이메틸포름아마이드에 녹인 다음 0℃에서 트라이에틸아민 존재하에 FMS를 가한 후 아릴아민 또는 아릴알킬아민을 가하여 아릴카바모일 메틸 옥타네이트 (화합물 10)를 수득하는 단계;
3) 화합물 10을 테트라하이드로퓨란 수용액에 현탁시킨 후 무기염기로 가수분해하여 얻은 유기산을 유기용매하에서 FMS를 가한 다음 t-뷰틸다이메틸실릴옥시아민 (NH2OTBS)과 아실화 반응시킨 후 수용성 무기산으로 t-뷰틸다이메틸실릴기를 제거함으로써 화학식 1b의 화합물을 수득하는 단계.
상기에서, 단계 3)에서 무기염기로는 수산화리튬 (LiOH·H2O) 또는 수산화나트륨을 사용하고, 유기 용매로는 N,N-다이메틸폼아마이드를 사용하며, 수용성 무기산으로 염산 또는 황산을 사용하는 것이 바람직하다.
화학식 1c 및 1d로 표시되는 본 발명의 화합물들은 상기에서 제조된 화합물 6으로부터 하기 반응식 3 또는 4로 표시되는 경로에 따라 제조될 수 있다.
Figure 112004047980815-PAT00009
상기 식에서, R1은 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같다.
상기 반응식 3의 경로는 다음과 같은 단계를 포함한다:
1) 2-메틸-2-다이옥텐산 8-메틸에스터 (화합물 6)를 에틸클로로포메이트 (ECC)로 처리하고 소듐보로하이드라이드 (NaBH4)로 환원시켜 얻은 8-하이드록시-7- 메틸-6-메틸 옥테네이트를 다이클로로메탄 용매중에서 이산화망간 (MnO2)과 함께 가열 환류시켜 알데하이드 (화합물 11)를 수득하는 단계;
2) 화합물 11을 다이뷰틸 다이클로로틴 (Bu2SnCl2)과 다이페닐실란 (Ph2SiH 2) 존재하에서 아릴아민 또는 아릴알킬아민과 반응시켜 아릴아미노 메틸 옥테네이트 (화합물 12)를 수득하는 단계;
3) 화합물 12를 무기염기로 처리하여 유기산으로 전환시킨 후 이를 t-뷰틸다이메틸실릴옥시아민 (NH2OTBS)과 아실화 반응시킨 다음 수용성 무기산으로 t-뷰틸다이메틸실릴기를 제거함으로써 메틸 아릴아미노 하이드록시옥텐아마이드 (화합물 1c)를 수득하는 단계; 및
4) 화합물 1c를 수소압력하에서 팔라듐 카본(Pd/C)과 반응시킴으로써 화학식 1d의 화합물을 수득하는 단계.
상기에서, 단계 1)에서의 에틸클로로포메이트 처리는 테트라하이드로퓨란을 용매로 사용하여 빙냉하에서 수행된다.
단계 3)에서, 화합물 12에 대한 무기염기의 처리가 테트라하이드로퓨란 수용액중에서 수행되고, 무기염기로는 수산화리튬 또는 수산화나트륨을 사용하고, 아실화반응은 N,N-다이메틸폼아마이드를 용매로 사용하여 N-메탄설포닐옥시-6-트라이플루오로 벤조트라이아졸(FMS) 존재하에서 수행되며, 수용성 무기산으로는 염산 또는 황산을 사용하는 것이 바람직하다.
다른 방법으로, 화학식 1d의 화합물은 하기 반응식 4로 표시되는 경로에 따 라 제조할 수도 있다.
Figure 112004047980815-PAT00010
상기 식에서, R1은 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같다.
상기 반응식 4의 경로는 다음과 같은 단계를 포함한다:
1) 2-메틸-2-다이옥텐산 8-메틸에스터 (화합물 6)을 수소압력하에서 팔라듐 카본(Pd/C)과 반응시켜 2-메틸-2-다이옥탄산 8-메틸에스터 (화합물 9)를 수득하는 단계;
2) 화합물 9를 에틸클로로포메이트 (ECC)로 처리하고 소듐보로하이드라이드 (NaBH4)로 환원시켜 얻은 8-하이드록시-7-메틸-6-메틸 옥타네이트를 다이클로로메탄 용매중에서 이산화망간 (MnO2)과 함께 가열환류시켜 알데하이드(화합물 14)를 수득하는 단계;
3) 화합물 14를 다이뷰틸 다이클로로틴 (Bu2SnCl2)과 다이페닐실란 (Ph2SiH 2) 존재하에서 아릴아민 또는 아릴알킬아민과 반응시켜 아릴아미노 메틸 옥타네이트 (화합물 15)를 수득하는 단계; 및
4) 화합물 15를 무기염기로 처리하여 유기산으로 전환시킨 후 이를 NH2OTBS와 아실화 반응시킨 다음 수용성 무기산으로 t-뷰틸다이메틸실릴기를 제거함으로써 화학식 1d의 화합물을 수득하는 단계.
상기에서, 단계 2)에서의 에틸클로로포메이트 처리는 테트라하이드로퓨란을 용매로 사용하여 빙냉하에서 수행된다.
단계 4)에서, 화합물 12에 대한 무기염기의 처리가 테트라하이드로퓨란 수용액중에서 수행되고, 무기염기로는 수산화리튬 또는 수산화나트륨을 사용하고, 아실화반응은 N,N-다이메틸폼아마이드를 용매로 사용하여 N-메탄설포닐옥시-6-트라이플루오로 벤조트라이아졸(FMS) 존재하에서 수행되며, 수용성 무기산으로는 염산 또는 황산을 사용하는 것이 바람직하다.
이와 같이 제조된, 본 발명의 화학식 1a 및 1b의 아릴 메틸 하이드록시다이아마이드 및 화학식 1c 및 1d의 아릴아미노메틸 하이드록시아마이드 유도체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 히스톤 디아세틸라제의 효소활성을 효과적으로 억제하여 종양세포의 말기 분화를 선택적으로 유도함으로써 이들 종양세포의 증식을 억제한다.
따라서, 본 발명은 활성성분으로서 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 항암제용 조성물을 제공한다. 본 발명의 약학 조성물에는 활성 성분인 화학식 1의 화합물이 조성물의 총중량을 기준으로 하여 0.1 내지 75 중량％, 바람직하게는 1 내지 50 중량％의 양으로 함유될 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 다양한 경구 또는 비경구 투여형태로 제형화할 수 있다. 경구 투여용 제형으로는 예를 들면 정제, 환제, 경. 연질 캅셀제, 액제, 현탁제, 유화제, 시럽제, 과립제 등이 있는데, 이들 제형은 유효성분 이외에 희석제(예: 락토즈, 덱스트로즈, 수크로즈, 만니톨, 솔비톨, 셀룰로즈 및/또는 글리신), 활택제(예: 실리카, 탈크, 스테아르산 및 그의 마그네슘 또는 칼슘염 및/또는 폴리에틸렌글리콜)등을 함유할 수 있다. 상기 정제는 또한 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 전분 페이스트, 젤라틴, 트라가칸스, 메틸셀룰로즈, 나트륨 카르복시메틸셀룰로즈 및/또는 폴리비닐피롤리딘과 같은 결합제를 함유할 수 있으며, 경우에 따라 전분, 한천, 알긴산 또는 이의 나트륨 염과 같은 붕해제 또는 비등 혼합물 및/또는 흡수제, 착색제, 향미제, 및 감미제를 함유할 수 있다. 이러한 경구투여용 제형은 통상적인 혼합, 과립화 또는 코팅 방법에 의해 제조될 수 있다. 또한 비경구 투여용 제형의 대표적인 것은 주사용 제형으로 등장성 수용액 또는 현탁액이 바람직하다.
또한, 본 발명의 약학 조성물은 멸균되고/되거나 방부제, 안정화제, 수화제 또는 유화 촉진제, 삼투압 조절을 위한 염 및/또는 완충제 등의 보조제 및 기타 치료적으로 유용한 물질을 함유할 수 있으며, 혼합, 과립화 또는 코팅 방법등의 통상적인 방법에 따라 제제화할 수 있다.
본 발명에 따른 화학식 1의 화합물은 유효 성분으로서 사람을 포함하는 포유동물에 대해 하루에 2.5 내지 100 ㎎/㎏(체중), 바람직하게는 5 내지 60 ㎎/㎏(체중)의 양으로 1일 1회 또는 분할하여 경구 또는 비경구적 경로를 통해 투여할 수 있다.
이하, 하기 제조예 및 실시예에 의하여 본 발명을 더욱 상세하게 설명하고자 한다. 단, 하기 제조예 및 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것일 뿐 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다.
제조예 1: 6-하이드록시-헥사노산 메틸에스터
옥소캔-2-온 (2) (12.5 g, 109.5 mM)을 메탄올 (125 ml)에 녹인 후 진한 황산 (1 ml, 0.01 mM)을 천천히 가한 뒤 상온에서 이틀 동안 교반하였다. 반응이 종결되면, 반응혼합물을 감압농축하여 메탄올을 제거한 후 얼음물을 넣고 에틸에테르로 추출하고 포화 중조 용액, 소금물로 세척한 후 감압 농축하여 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피(용리제: 노르말핵산:초산에틸=1/1)로 정제하여 표제 화합물을 64％의 수율로 얻었다.
1H NMR (200 MHz, CDCl3) : σ 1.33~1.42 (m, 4H, CH2), 1.44~1.74 (m, 4H, CH2), 1.23 (m, 2H, CH2), 3.66 (S, 3H, OCH3)
제조예 2: 6-옥소-헥사노산 메틸에스터 (3)
제조예 1에서 얻은 6-하이드록시-헥사노산 메틸에스터 (10.0 g, 68.61 mM)를 다이클로로메탄 (20 ml)에 녹인 용액을 다이클로로메탄 (140 ml) 중 피리디늄 클로로클로메이트 (16.27 g, 75.48 mM)의 용액에 30분 동안 적가한 후 상온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응이 종결되면, 반응혼합물을 여과 및 감압 농축하여 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 59％의 수율로 얻었다.
1H NMR (200 MHz, CDCl3) : σ 1.66 (m, 4H, CH2), 2.33 (m, 2H, CH2 ), 2.46 (m, 2H, CH2), 3.66 (S, 3H, OCH3), 9.74 (S, 1H, CH)
제조예 3: 3-하이드록시-2-메틸렌-다이노난산 1-t-부틸 에스터 9-메틸에스터 (4)
제조예 2에서 얻은 6-옥소-헥사노산 메틸에스터 (3) (20 g, 168.72 mM)를 물과 다이옥산(1:1)의 혼합액(100 mL)에 녹인 후 아크릴산 t-부틸 에스터 (60.96 ml, 461.17 mM)을 가하고, 여기에 물과 다이옥산(1:1)(63 mL)에 녹인 1,4-다이아자바이사이클로[2,2,2]옥탄 (DABCO) (15.56 g, 138.72 mM)의 용액을 천천히 가한 후 7일 동안 교반하였다. 반응이 종결되면, 반응혼합물에 얼음물을 가하고, 에틸에테르로 추출하고, 2N HCl, 포화 중조 용액 및 소금물로 세척한 후, 건조 및 감압농축하여 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피의 방법으로 정제하여 표제 화합물을 57％의 수율로 얻었다.
1H NMR(200MHz, CDCl3) : σ 1.46(m, 2H, CH2), 1.47(S, 9H, 3CH3 ), 1.62(m, 4H, CH2), 2.96(m, 4H, CH2), 3.64(S, 3H, OCH3), 5.67(S, 1H, CH), 6.09(S, 1H, CH)
제조예 4: 3-아세톡시-2-메틸렌 다이옥탄산 1-t-부틸 에스터 8-메틸에스터 (5)
제조예 3에서 얻은 3-하이드록시-2-메틸렌-다이노난산 1-t-부틸 에스터 9-메 틸에스터 (4) (5.76 g, 21.7 mM)를 다이클로로메탄 (50 ml)에 녹인 후 0℃에서 피리딘 (4.1 ml, 43.4 mM)을 가한 후 아세틸클로라이드(3.1 ml, 43.4 mM)을 천천히 적가하고 상온에서 2시간 교반하였다. 반응이 종결되면 반응혼합물에 얼음물을 가하고, 에틸에테르로 추출하고, 2N 염산용액, 포화 중조 용액 및 소금물로 세척한 후 건조, 여과 및 감압증류하여 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 방법으로 정제하여 표제 화합물을 40％의 수율로 얻었다.
1H NMR(200MHz, CDCl3) : σ 1.3(m, 2H, CH2), 1.48(S, 9H, 3CH3), 1.51~1.70(m, 6H, CH2), 2.07(m, 3H, CH3), 3.65(S, 3H, OCH3), 5.56(m, 1H, CH), 5.64(S, 1H, CH), 6.17(S, 1H, CH)
제조예 5: 2-메틸-2-다이옥텐산 1-t-부틸 에스터 8-메틸에스터
제조예 4에서 얻은 3-아세톡시-2-메틸렌 다이옥탄산 1-t-부틸 에스터 8-메틸에스터 (5) (4.84 g, 15.4 mM)를 t-부탄올 (60 ml)에 녹인 다음 소듐보로하이드라이드 (1.16 g, 30.8 mM)을 가한 후 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응이 종결되면 반응혼합물을 얼음물에 부은 다음 초산에틸로 추출하고, 소금물로 세척한 후 건조, 여과 및 감압증류하여 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 방법으로 정제하여 표제 화합물을 94％의 수율로 얻었다.
1H NMR (200MHz, CDCl3) : σ 1.42(m, 2H, CH2), 1.46(S, 9H, CH3 ), 1.61(m, 2H, CH2), 1.76(S, 3H, CH3), 2.14(m, 2H, CH2), 2.33(m, 2H, CH2 ), 3.65(S, 3H, OCH3), 6.61(m, 1H, CH)
제조예 6: 2-메틸-2-다이옥텐산 8-메틸에스터 (6)
제조예 5에서 얻은 2-메틸-2-다이옥텐산 1-t-부틸 에스터 8-메틸에스터 (3.73 g 14.57 mM)를 다이클로로메탄 (30 ml)에 녹이고 트라이플루오로아세트산 (4.20 ml, 218.55 mM)을 0℃에서 가한 후 실온에서 4시간 동안 반응시켰다. 반응이 종결되면 상온에서 감압농축하여 용매를 제거하고 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 방법으로 정제하여 표제 화합물을 99％의 수율로 얻었다.
1H NMR (200MHz, CDCl3), σ 1.43~1.74(m, 4H, CH2), 1.84(S, 3H, CH3 ), 2.19~2.37(m, 4H, CH2), 3.67(S, 3H, OCH3), 6.95(m, 1H, CH)
제조예 7: 2-메틸-2-다이옥텐산 8-메틸에스터 (9)
제조예 6에서 얻은 2-메틸-2-다이옥탄산 8-메틸에스터 (6) (2.89 g, 14.42 mM)를 메탄올(30 ml)에 녹인 다음 여기에 팔라듐 카본 (239 mg)을 가한 후 수소 압력하에 4시간 동안 반응시켰다. 반응이 종결되면 상온에서 팔라듐 착콜을 제거하고, 감압농축시킨 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 방법으로 정제하여 표제 화합물을 99％의 수율로 얻었다.
1H NMR (200MHz, CDCl3) : σ 1.22 (d, J= 6.8 Hz, CH3), 1.43~1.74(m, 6H, CH2), 2.19~2.37(m, 4H, CH2), 3.67(S, 3H, OCH3)
제조예 8 : 8-하이드록시-7-메틸-6-메틸 옥테네이트
제조예 6에서 얻은 2-메틸-2-다이옥텐산 8-메틸에스터 (6) (789 mg, 3.94 mM)를 테트라하이드로퓨란 (15 ml)에 녹인 다음 에틸클로로포메이트 (754 μl, 7.88 mM)와 트라이에틸아민 (1.10 ml, 7.88 mM)을 가한 후, 1시간 동안 교반하고, 소듐보로하이드라이드 (745 mg, 19.71 mM) 및 증류수 (5 ml)을 가하여 2.5시간 동안 교반하였다. 반응이 종결되면 반응혼합물을 냉각하여 감압하에 농축하고 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 방법으로 정제하여 표제 화합물을 79％의 수율로 얻었다.
1H NMR(200MHz, CDCl3) : σ 1.30~1.48(m, 2H, CH2), 1.60(m, 2H, CH2 ), 1.64(S, 3H, CH3), 2.06(m, 2H, CH2), 2.28(m, 2H, CH2), 3.65(S, 3H, OCH 3), 3.98(S, 2H, CH2), 6.95(m, 1H, CH)
제조예 9: 7-메틸-8-옥소-6-메틸 옥테네이트(11)
제조예 8에서 얻은 8-하이드록시-7-메틸-6-메틸 옥테네이트 (580 mg, 3.11 mM)를 다이클로로메탄 (10 ml)에 녹이고 이산화망간 (4.06 g, 46.71 mM)를 첨가한 후 5시간 동안 가열환류시켰다. 반응혼합물을 여과 및 감압 농축시킨 후 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 69％의 수율로 수득하였다.
1H NMR (300MHz, CDCl3) : σ 1.48 (m, 2H, CH2), 1.62 (m, 2H, CH2 ), 1.68 (S, 3H, CH3), 2.30(m, 4H, CH2x2), 3.61 (S, 3H, OCH3), 6.41 (t, 1H J = 6.3 Hz, CH), 9.33 (S, 1H, CHO)
제조예 10: 8-하이드록시-7-메틸-6-메틸 옥타네이트
제조예 7에서 얻은 2-메틸-2-다이옥탄산 8-메틸에스터 (9) (787 mg, 3.94 mM)를 테트라하이드로퓨란 (15 ml)에 녹인 다음 에틸클로로포메이트 (752 μl, 7.88 mM) 및 트라이에틸아민 (1.09 ml, 7.88 mM)을 가한 후 1시간 동안 교반하고, 소듐보로하이드라이드 (740 mg, 19.71 mM) 및 증류수 (5 ml)를 가하여 2.5시간 동안 교반하였다. 반응이 종결되면 반응혼합물을 냉각하여 감압하에 농축하고 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 방법으로 정제하여 표제 화합물을 81％의 수율로 얻었다.
1H NMR(200MHz, CDCl3) : σ 1.12(d, J = 6.8 Hz, 3H, CH3), 1.30~1.48(m, 4H, CH2), 1.60(m, 2H, CH2), 2.06(m, 2H, CH2), 2.28(m, 2H, CH2 ), 3.65(S, 3H, OCH3), 3.98(S, 2H, CH2)
제조예 11: 7-메틸-8-옥소-6-메틸 옥타네이트 (14)
제조예 10에서 얻은 8-하이드록시-7-메틸-6-메틸 옥타네이트 (582 mg, 3.19 mM)를 다이클로로메탄 (10 ml)에 녹이고 이산화망간 (4.12 g, 47.87 mM)를 첨가한 후 5시간 동안 가열환류시켰다. 반응혼합물을 여과 및 감압 농축시킨 후 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 69％의 수율로 수득하였다.
1H NMR (300MHz, CDCl3) : σ 1.16 (d, J = 7.5 Hz, 3H, CH3), 1.48 (m, 2H, CH2), 1.62 (m, 4H, CH2x2), 2.30(m, 4H, CH2x2), 3.61 (S, 3H, OCH3 ), 9.33 (S, 1H, CHO)
실시예 1: (E)-N1-3-벤질옥시페닐-N8-하이드록시-2-메틸-2-옥텐다이아마이드 (1a) (R1=
Figure 112004047980815-PAT00011
)
단계 1: 7-(3-벤질옥시-페닐카바모일)-6-메틸 옥테네이트 (7) (R1=
Figure 112004047980815-PAT00012
)
제조예 6에서 얻은 2-메틸-2-다이옥텐산 8-메틸에스터 (6) (400 mg, 2.00 mM)를 다이메틸포름아마이드(6 ml)에 녹인 후 0℃에서 트라이에틸아민 (0.42 ml, 3.5 mM) 및 N-메탄설포닐옥시-6-트라이플루오로 벤조트라이아졸 (703 mg, 2.5 mM)을 가한 후 30분 동안 교반하고, 3-벤질옥시-페닐아민 (478 mg, 2.4 mM)을 가한 후 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 얼음물로 반응을 종결하고 초산에틸으로 추출하고, 1N 염산용액, 포화 중조, 소금물 순으로 세척한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과 및 감압 농축하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피법으로 정제하여 표제 화합물을 82％의 수율로 얻었다.
1H NMR(200MHz, CDCl3) : σ 1.49~1.69(m, 4H, CH2), 1.94(S, 3H, CH3 ), 2.27~2.38(m, 4H, CH2), 3.68(S, 3H, OCH3), 5.02(m, 2H, CH2), 6.37(m, 1H, CH), 6.63(m, 2H, ArH), 6.73(m, 1H, ArH), 7.03(m, 1H, ArH), 7.19~7.53(m, 5H, ArH)
단계 2: 7-(3-벤질옥시-페닐카바모일)-6-옥텐산
상기 단계 1에서 얻은 7-(3-벤질옥시-페닐카바모일)-6-메틸 옥테네이트 (618 mg, 1.62 mM)을 테트라하이드로퓨란 (6.5 mL) 및 증류수 (6.5 mL)에 현탁시킨 후 하이드록시리튬 (681 mg, 16.2 mM)를 가하고 50℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응이 종결되면 반응혼합물을 감압하에서 농축하고, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 고체의 표제 화합물을 95％의 수율로 얻었다.
1H NMR(200MHz, CDCl3) : σ 1.49~1.69(m, 4H, CH2), 1.92(S, 3H, CH3 ), 2.27~2.38(m, 4H, CH2), 4.96(m, 2H, CH2), 6.36(m, 1H, CH), 6.63(m, 2H, ArH), 6.73(m, 1H, ArH), 7.03(m, 1H, ArH), 7.19~7.53(m, 5H, ArH)
단계 3: (E)-N1-3-벤질옥시페닐-N8-하이드록시-2-메틸-2-옥텐다이아마이드
7-(3-벤질옥시-페닐카바모일)-6-옥텐산 (285 mg, 0.77 mM)을 N,N-디메틸아마이드 (2.5 ml)에 녹이고, 반응혼합물을 0℃로 냉각한 후 트라이에틸아민 (162 μl, 1.16 mM)을 가하고 N-메탄설포닐옥시-6-트라이플루오로 벤조트라이아졸 (327 mg, 1.16 mM)을 가한 다음 30분 동안 교반한 후 t-부틸디메틸실릴옥시아민 (171 mg, 1.16 mM)를 가한 뒤 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응이 종결되면 감압 하에서 농축하고 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 고체의 표제 화합물을 32％의 수율로 얻었다.
1H NMR (200 MHz, CDCl3), σ 1.44(m, 2H, CH2), 1.66(m, 2H, CH2 ), 1.91(S, 3H, CH3), 2.17(m, 4H, CH2), 5.06(m, 2H, CH2), 6.34(m, 1H, CH), 6.73(m, 2H, ArH), 7.06(m, 1H, ArH), 7.16~7.50(m, 6H, ArH), 7.75(m, 1H, NH); MS (LC, 70 eV) m/z 382(M+)
실시예 2: N1-3-벤질옥시페닐-N8-하이드록시-2-메틸옥탄다이아마이드 (1b) (R1=
Figure 112004047980815-PAT00013
)
실시예 1의 단계 3에서 얻은 (E)-N1-3-벤질옥시페닐-N8-하이드록시-2-메틸-2-옥텐다이아마이드 (76 mg, 0.19 mM)를 초산에틸 (8 ml)에 녹이고 수소 압력하에서 18시간 교반하였다. 반응이 종결되면 반응혼합물을 여과한 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 20％의 수율로 얻었다.
1H NMR(200MHz, CDCl3) : σ 1.44(m, 2H, CH2), 1.66(m, 2H, CH2), 1.91(S, 3H, CH3), 2.17(m, 6H, CH2), 5.06(m, 2H, CH2), 6.69(m, 1H, CH), 6.73(m, 2H, ArH), 7.06(m, 1H, ArH), 7.16~7.50(m, 6H, ArH)
MS (LC 70 eV) m/z 385(M+)
실시예 3: (E)-N1-(2-클로로-피리딘-3-일)-N8-하이드록시-2-메틸-2-옥텐다이아마이드 (1a) (R1=
Figure 112004047980815-PAT00014
)
단계 1: 7-(2-클로로-피리딘-3-일카바모일)-6-메틸 옥테네이트 (7) (R1=
Figure 112004047980815-PAT00015
)
아민 화합물로서 2-클로로-피리딘-3-일-아민을 사용하는 것을 제외하고는 실 시예 1의 단계 1과 동일한 방법으로 표제 화합물을 59％의 수율로 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) : δ 1.12 (s, 3H), 2.44 (m, 2H), 3.85 (s, 3H), 5.05 (s, 2H), 6.76 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 7.06 (d, 1H, J = 7.4 Hz), 7.86 (d, 2H, J = 8.0 Hz)
MS (EI, 70 eV) m/z 310 (M+), 275, 255, 201, 187, 165, 155, 128, 111, 95, 81, 71, 55
단계 2: 7-(2-클로로-피리딘-3-일카바모일)-6-옥텐산
상기 단계 1에서 얻은 7-(2-클로로-피리딘-3-일카바모일)-6-메틸 옥테네이트를 이용하여, 실시예 1의 단계 2와 같은 방법으로 표제 화합물을 72％의 수율로 얻었다.
MS (EI, 70 eV) m/z 296 (M+), 203, 187, 175, 168, 158, 150, 138, 128, 122, 108, 101, 95, 88, 81, 67, 55
단계 3: 2-메틸-2-다이옥텐산 1-[(2-클로로-피리딘-3-일)-아마이드] 8- 하이드록시아마이드
상기 단계 2에서 얻은 7-(2-클로로-피리딘-3-일카바모일)-6-옥텐산을 이용하여, 실시예 1의 단계 3과 같은 방법으로 표제 화합물을 74％의 수율로 얻었다.
1H NMR (300 MHz, acetone-d6) : δ 2.14-2.16 (t, 2H, J = 7.4, 2.7 Hz), 2.18-2.20 (t, 2H, J = 7.4, 2.8 Hz), 2.55-2.65 (m, 2H), 4.09 (s, 2H), 4.42 (s, 1H), 4.67 (s, 1H), 5.82-5.85 (t, 1H, J = 6.3, 3.3 Hz), 5.88-5.90 (t, 1H, J = 17.4, 8.1 Hz), 7.88-7.91 (t, 5H, J = 15.0, 8.4 Hz)
MS (LC, 70 eV) m/z 312 (M+1)
실시예 4: (E)-N1-(6-메톡시-피리딘-3-일)-N8-하이드록시-2-메틸-2-옥텐다이아마이드 (1a) (R1=
Figure 112004047980815-PAT00016
)
단계 1: 7-(6-메톡시-피리딘-3-일카바모일)-6-메틸 옥테네이트 (7) (R1=
Figure 112004047980815-PAT00017
)
아민 화합물로서 6-메톡시피리딘-3-아민을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1의 단계 1과 같은 방법으로 표제 화합물을 44％의 수율로 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) : δ 1.80-1.87 (m, 2H), 2.08-2.09 (t, 2H, J = 3.6, 1.5 Hz), 2.55 (s, 2H), 3.83 (s, 3H), 4.13 (s, 2H), 4.81 (s, 2H), 6.49 (s, 1H), 6.63-6.65 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 7.19-7.42 (m, 6H), 7.90-7.93 (dd, 4H, J = 8.4, 1.8 Hz)
MS (EI, 70 eV) m/z 306 (M+), 275, 247, 219, 180, 155, 123, 95, 81, 67, 55
단계 2: 7-(6-메톡시-피리딘-3-일카바모일)-6-옥텐산
단계 1에서 얻은 7-(6-메톡시-피리딘-3-일카바모일)-6-메틸 옥테네이트를 이용하여, 실시예 1의 단계 2와 같은 방법으로 표제 화합물을 100％ 수율로 얻었다.
MS (EI, 70 eV) m/z 292 (M+), 169, 151, 141, 124, 109, 95, 81, 67, 55
단계 3: (E)-N1-(6-메톡시-피리딘-3-일)-N8-하이드록시-2-메틸-2-옥텐다이아마이드
상기 단계 2에서 얻은 7-(6-메톡시-피리딘-3-일카바모일)-6-옥텐산을 이용하여, 실시예 1의 단계 3과 같은 방법으로 표제 화합물을 34％의 수율로 얻었다.
1H NMR (300 MHz, acetone-d6) : δ 1.82-1.86 (m, 2H), 2.06-2.08 (t, 2H, J = 7.6, 3.4 Hz), 2.54 (s, 2H), 4.15 (s, 2H), 4.81 (s, 2H), 6.48 (s, 1H), 6.63-6.65 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 7.22-7.44 (m, 6H), 7.88-7.90 (dd, 4H, J = 8.6, 3.4 Hz)
MS (LC, 70 eV) m/z 308 (M+1)
실시예 5: N1-(6-메톡시-피리딘-3-일)-N8-하이드록시-2-메틸옥탄다이아마이드 1b) (R1=
Figure 112004047980815-PAT00018
)
단계 1: 메틸 7-(6-메톡시피리딘-3-일카바모일)옥타네이트
제조예 7에서 얻은 2-메틸-2-다이옥탄산 8-메틸에스터 (9)를 출발물질로 하고, 아민화합물로서 6-메톡시피리딘-3-아민을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 1의 단계 1과 같은 방법으로 표제 화합물을 57％의 수율로 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) : δ 1.21 (d, J = 6.9 Hz, 3H, CH3), 1.38 (m, 4H, CH2x2), 1.62 (m, 2H, CH2), 1.76 (m, 1H, CH2x0.5), 1.86 (m, 1H, CH2 x0.5), 2.28 (m, 3H, CH2x1.5), 3.66 (s, 3H, OCH3), 3.91 (s, 3H, OCH3), 6.72 (d, J = 8.7 Hz, 1H, ArH), 7.55 (brs, 1H, NH), 7.95 (d, J = 8.7 Hz, 1H, ArH), 8.16 (s, 1H, ArH)
단계 2 : 메틸 7-(6-메톡시피리딘-3-일카바모일)옥탄산
상기 단계 1에서 얻은 메틸 7-(6-메톡시피리딘-3-일카바모일)옥타네이트를 이용하여, 실시예 1의 단계 2와 같은 방법으로 표제 화합물을 74％의 수율로 얻었다.
단계 3: N1-(6-메톡시-피리딘-3-일)-N8-하이드록시-2-메틸옥탄다이아마이드
상기 단계 2에서 얻은 메틸 7-(6-메톡시피리딘-3-일카바모일)옥탄산을 이용하여, 실시예 1의 단계 3과 같은 방법으로 표제 화합물을 10％의 수율로 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) : δ 1.19 (d, J = 6.9 Hz, 3H, CH3), 1.35 (m, 5H, CH2x2.5), 1.62 (m, 2H, CH2x1.5), 2.09 (t, J = 7.5 Hz, 2H, CH2), 2.55 (m, 1H, CH), 3.90 (s, 3H, OCH3), 6.75 (d, J = 8.1 Hz, 1H, ArH), 7.95 (dd, J = 2.4, 9.0 Hz, 1H, ArH), 8.26 (d, J = 2.4 Hz, 1H, ArH)
실시예 6: (E)-N1-(9-에틸-9H-카바졸-3-일)-N8-하이드록시-2-메틸-2-옥텐다이아마이드 (1a) (R1=
Figure 112004047980815-PAT00019
)
단계 1: 7-(9-에틸-9H-카바졸-3-일카바모일)-6-메틸 옥테네이트
아민 화합물로서 9-에틸-9H-카바졸-3-아민을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1의 단계 1과 같은 방법으로 표제 화합물을 87％의 수율로 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) : δ 3.47 (s, 2H), 3.79 (s, 3H), 4.00 (s, 2H), 4.25 (s, 2H), 6.51 (s, 1H), 6.78-6.81 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 6.92-6.97 (t, 2H, J = 14.4, 7.5 Hz), 7.12-7.19 (m, 8H), 7.71-7.90 (m, 4H)
MS (EI, 70 eV) m/z 392 (M+), 288, 209, 187, 175, 167, 158, 145, 108, 88, 78, 63
단계 2: 7-(9-에틸-9H-카바졸-3-일카바모일)-6-옥텐산
단계 1에서 얻은 7-(9-에틸-9H-카바졸-3-일카바모일)-6-메틸 옥테네이트를 이용하여, 실시예 1의 단계 2와 같은 방법으로 표제 화합물을 100％의 수율로 얻었다.
MS (EI, 70 eV) m/z 378 (M+), 288, 209, 187, 175, 154, 145, 108, 81, 63
단계 3: (E)-N1-(9-에틸-9H-카바졸-3-일)-N8-하이드록시-2-메틸-2-옥텐다이아마이드
상기 단계 2에서 얻은 7-(9-에틸-9H-카바졸-3-일카바모일)-6-옥텐산을 이용하여, 실시예 1의 단계 3과 같은 방법으로 표제 화합물을 82％의 수율로 얻었다.
1H NMR (300 MHz, acetone-d6) : δ 3.48 (s, 2H), 4.04 (s, 2H), 4.45 (s, 2H), 6.52 (s, 1H), 6.78-6.80 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 6.90-6.93 (t, 2H, J = 14.0, 7.4 Hz), 7.15-7.19 (m, 8H), 7.70-7.88 (m, 4H)
MS (LC, 70 eV) m/z 394 (M+1)
실시예 7: (E)-N1-(4,6-다이메톡시-피리미딘-2-일)-N8-하이드록시-2-메틸-2-옥텐다이아마이드 (1a) (R1=
Figure 112004047980815-PAT00020
)
단계 1: 7-(4,6-다이메톡시-피리미딘-2-일카바모일)-6-메틸 옥테네이트 (7) (R1=
Figure 112004047980815-PAT00021
)
아민 화합물로서 4,6-다이메톡시-피리미딘-2-아민을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1의 단계 1과 같은 방법으로 표제 화합물을 60％의 수율로 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) : δ 3.44 (s, 2H), 3.89 (s, 3H), 4.45 (s, 2H), 6.54 (s, 1H), 6.64-6.65 (d, 1H, J = 4.2 Hz), 7.19-7.38 (m, 8H), 7.90-7.98 (m, 6H)
MS (EI, 70 eV) m/z 336 (M-1), 321, 182, 155, 139, 123, 109, 95, 81, 67, 55
단계 2: 7-(4,6-다이메톡시-피리미딘-2-일카바모일)-6-옥텐산
상기 단계 1에서 얻은 7-(4,6-다이메톡시-피리미딘-2-일카바모일)-6-메틸 옥테네이트를 이용하여, 실시예 1의 단계 2와 같은 방법으로 표제 화합물을 100％의 수율로 얻었다.
MS (EI, 70 eV) m/z 322 (M-1), 321, 182, 168, 155, 139, 123, 108, 95, 81, 67, 55
단계 3: (E)-N1-(4,6-다이메톡시-피리미딘-2-일)-N8-하이드록시-2-메틸-2-옥텐다이아마이드
상기 단계 2에서 얻은 7-(4,6-다이메톡시-피리미딘-2-일카바모일)-6-옥텐산을 이용하여, 실시예 1의 단계 3과 같은 방법으로 표제 화합물을 91％의 수율로 얻었다.
1H NMR (300 MHz, acetone-d6) : δ 3.44 (s, 2H), 4.44 (s, 2H), 6.52 (s, 1H), 6.64-6.66 (d, 1H, J = 4.2 Hz), 7.20-7.34 (m, 8H), 7.88-7.94 (m, 6H)
MS (LC, 70 eV) m/z 339 (M+1)
실시예 8: (E)-N1-(퀴놀린-8-일)-N8-하이드록시-2-메틸-2-옥텐다이아마이드 (1a) (R1=
Figure 112004047980815-PAT00022
)
단계 1: 7-(퀴놀린-8-일카바모일)-6-메틸 옥테네이트 (7) (R1=
Figure 112004047980815-PAT00023
)
아민화합물로서 8-아미노퀴놀린을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1의 단계 1과 같은 방법으로 표제 화합물을 41％의 수율로 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) : δ 3.44 (s, 2H), 3.89 (s, 3H), 4.45 (s, 2H), 6.54 (s, 1H), 6.64-6.65 (d, 1H, J = 4.2 Hz), 7.19-7.38 (m, 8H), 7.90-7.98 (m, 6H)
MS (EI, 70 eV) m/z 326 (M+), 295, 282, 225, 211, 198, 183, 171, 155, 144, 123, 95, 81, 67, 55
단계 2: 7-(퀴놀린-8-일카바모일)-6-옥텐산
상기 단계 1에서 얻은 7-(퀴놀린-8-일카바모일)-6-메틸 옥테네이트를 이용하여, 실시예 1의 단계 2와 같은 방법으로 표제 화합물을 94％의 수율로 얻었다.
MS (EI, 70 eV) m/z 312 (M+), 225, 171, 144, 123, 116, 95, 81, 67, 55
단계 3: (E)-N1-(퀴놀린-8-일)-N8-하이드록시-2-메틸-2-옥텐다이아마이드
상기 단계 2에서 얻은 7-(퀴놀린-8-일카바모일)-6-옥텐산을 이용하여, 실시예 1의 단계 3과 같은 방법으로 표제 화합물을 86％의 수율로 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) : δ 3.44 (s, 2H), 4.44 (s, 2H), 6.52 (s, 1H), 6.64-6.66 (d, 1H, J = 4.2 Hz), 7.20-7.34 (m, 8H), 7.88-7.94 (m, 6H)
MS (LC, 70 eV) m/z 328 (M+1)
실시예 9: N1-(퀴놀린-8-일)-N8-하이드록시-2-메틸옥탄다이아마이드 (1b) (R1=
Figure 112004047980815-PAT00024
)
단계 1: 메틸 7-(퀴놀린-8-일카바모일)옥타네이트
제조예 7에서 얻은 2-메틸-2-다이옥탄산 8-메틸에스테르 (9)를 출발물질로 하고, 아민 화합물로서 8-아미노퀴놀린을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1의 단계 1과 같은 방법으로 표제 화합물을 69％의 수율로 얻었다.
1H NMR (200 MHz, CDCl3) : δ 1.34 (d, J = 6.8 Hz, 3H, CH3), 1.41 (m, 4H, CH2x2), 1.64 (m, 4H, CH2x2), 2.31 (t, J = 7.2 Hz, 2H, CH2), 2.60 (m, 1H, CH), 3.66 (s, 3H, OCH3), 6.94 (dd, J = 8.7, 46.2 Hz, 1H, ArH), 7.50 (m, 2H, ArH), 8.18 (d, J = 8.2 Hz, 1H, ArH), 8.34 (m, 2H, ArH), 9.88 (brs, 1H, NH)
단계 2: 7-(퀴놀린-8-일카바모일)옥탄산
상기 단계 1에서 얻은 메틸 7-(퀴놀린-8-일카바모일)옥타네이트를 이용하여, 실시예 1의 단계 2와 같은 방법으로 표제 화합물을 51％의 수율로 얻었다.
단계 3: N1-(퀴놀린-8-일)-N8-하이드록시-2-메틸옥탄다이아마이드
상기 단계 2에서 얻은 7-(퀴놀린-8-일카바모일)옥탄산을 이용하여, 실시예 1의 단계 3과 같은 방법으로 표제 화합물을 23％의 수율로 얻었다.
실시예 10: (E)-N1-(3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)-N8-하이드록시-2-메틸-2-옥텐다이아마이드 (1a)
단계 1: 8-(3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)-7-메틸-8-옥소-6-메틸 옥테네이트
아민 화합물로서 3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-아민을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1의 단계 1과 같은 방법으로 표제 화합물을 46％의 수율로 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) : δ 3.44 (s, 2H), 3.89 (s, 3H), 4.45 (s, 2H), 6.54 (s, 1H), 6.64-6.65 (d, 1H, J = 4.2 Hz), 7.19-7.38 (m, 8H), 7.90-7.98 (m, 6H)
MS (EI, 70 eV) m/z 315 (M+), 200, 151, 132, 95, 81, 67, 55
단계 2: 8-(3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)-7-메틸-8-옥소-6-옥텐산
상기 단계 1에서 얻은 8-(3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)-7-메틸-8-옥소-6-메틸 옥테네이트를 이용하여, 실시예 1의 단계 2와 같은 방법으로 표제 화합물을 93％의 수율로 을 얻었다.
MS (EI, 70 eV) m/z 301 (M+), 200, 150, 132, 122, 104, 95, 81, 67, 55
단계 3: (E)-N1-(3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)-N8-하이드록시-2-메틸-2-옥텐다이아마이드
상기 단계 2에서 얻은 8-(3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)-7-메틸-8-옥소-6-옥텐산을 이용하여, 실시예 1의 단계 3과 같은 방법으로 표제 화합물을 85％의 수율로 얻었다.
1H NMR (300 MHz, acetone-d6) : δ 3.44 (s, 2H), 4.44 (s, 2H), 6.52 (s, 1H), 6.64-6.66: (d, 1H, J = 4.2 Hz), 7.20-7.34 (m, 8H), 7.88-7.94 (m, 6H)
MS (LC, 70 eV) m/z 317 (M+1)
실시예 11: N1-(3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)-N8-하이드록시-2- 메틸옥탄다이아마이드 (1b)
단계 1: 메틸 8-(3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-2(1H)-일)-7-메틸-8-옥소옥타네이트
제조예 7에서 얻은 2-메틸-2-다이옥탄산 8-메틸에스테르 (9)를 출발물질로 하고, 아민 화합물로서 3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-아민을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1의 단계 1과 같은 방법으로 표제 화합물을 79％의 수율로 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) : δ 1.11 (d, J = 6.9 Hz, 3H, CH3), 1.31 (m, 4H, CH2x2), 1.65 (m, 4H, CH2x2), 2.28 (t, J = 7.5 Hz, 2H, CH2), 2.77 (t, J = 6.9 Hz, 1H, CH), 2.83 (s, 2H, CH2), 2.98 (t, J = 6.0 Hz, 1H, CH2x0.5), 3.56 (t, J = 6.0 Hz, 1H, CH2x0.5), 3.64 (s, 3H, OCH3), 3.73 (t, J = 6.0 Hz, 1H, CH2 x0.5), 3.84 (t, J = 6.0 Hz, 1H, CH2x0.5), 7.18 (m, 4H, ArH)
단계 2: 8-(3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-2(1H)-일)-7-메틸-8-옥소옥탄산
상기 단계 1에서 얻은 8-(3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-2(1H)-일)-7-메틸-8-옥소옥타네이트를 이용하여, 실시예 1의 단계 2와 같은 방법으로 표제 화합물을 100％의 수율로 얻었다.
단계 3: N1-(3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)-N8-하이드록시-2-메틸옥탄다이아마이드
상기 단계 2에서 얻은 8-(3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-2(1H)-일)-7-메틸-8-옥소옥탄산을 이용하여, 실시예 1의 단계 3과 같은 방법으로 표제 화합물을 16％의 수율로 얻었다.
1H NMR (200MHz, DMSO-d6) : δ 1.21 (d, J = 6.8 Hz, 3H, CH3), 1.31 (m, 4H, CH2x2), 1.65 (m, 4H, CH2x2), 2.28 (t, J = 7.5 Hz, 2H, CH2), 2.74 (t, J = 6.8 Hz, 1H, CH), 2.83 (s, 2H, CH2), 2.98 (t, J = 6.0 Hz, 1H, CH2x0.5), 3.62 (t, J = 6.0 Hz, 1H, CH2x0.5), 3.73 (t, J = 6.0 Hz, 1H, CH2x0.5), 3.84 (t, J = 6.0 Hz, 1H, CH2x0.5), 9.86(s, 1H), 10.35(s, 1H)
실시예 12: (E)-N1-(나프탈렌-1-일)-N8-하이드록시-2-메틸-2-옥텐다이아마이드(1a) (R1=
Figure 112004047980815-PAT00025
)
단계 1: 7-(나프탈렌-1-일카바모일)-메틸-6-옥테네이트 (7)
아민 화합물로서 1-나프틸아민을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1의 단계 1과 같은 방법으로 표제 화합물을 76％의 수율로 얻었다.
단계 2: 7-(나프탈렌-1-일카바모일)-6-옥텐산
상기 단계 1에서 얻은 7-(나프탈렌-1-일카바모일)-메틸-6-옥테네이트를 이용하여, 실시예 1의 단계 2와 같은 방법으로 표제 화합물을 100％의 수율로 얻었다.
단계 3: (E)-N1-(나프탈렌-1-일)-N8-하이드록시-2-메틸-2-옥텐다이아마이드
상기 단계 2에서 얻은 7-(나프탈렌-1-일카바모일)-6-옥텐산을 이용하여, 실시예 1의 단계 3과 같은 방법으로 표제 화합물을 36％의 수율로 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) : δ 1.55 (m, 2H, CH2), 1.74 (m, 2H, CH2) 2.04 (s, 3H, CH3), 2.33 (m, 4H, CH2X2), 6.62 (t, J = 6.3 Hz, 1H, CH), 7.49 (m, 3H, ArH), 7.73 (dd, J = 7.2, 16.5 Hz, 1H, ArH), 7.85 (d, J = 9.3 Hz, 1H, ArH), 7.94 (d, J = 9.3 Hz, 1H, ArH), 8.01 (s, 1H, ArH), 8.74 (brs, 1H), 10.18 (brs, 1H)
실시예 13: N1-(나프탈렌-1-일)-N8-하이드록시-2-메틸옥탄다이아마이드 (1b) (R1=
Figure 112004047980815-PAT00026
)
단계 1: N1-(나프탈렌-1-일)-N8-하이드록시-2-메틸옥탄다이아마이드
실시예 12의 단계 3에서 얻은 (E)-N1-(나프탈렌-1-일)-N8-하이드록시-2-메틸-2-옥텐다이아마이드를 이용하여, 실시예 2와 같은 방법으로 표제 화합물을 64％의 수율로 얻었다.
1H NMR (200MHz, DMSO-d6) : 1.98(d, 2H J=6.8Hz), 1.34(m, 4H), 1.51(m, 2H), 1.93(m, 2H), 2.74(m, 1H), 3.62(m, 2H), 7.42~7.64(m, 3H), 7.72(m, 2H), 7.96(m, 2H), 9.86(s, 1H), 10.36(s, 1H)
MS (LC, 70eV) m/z 329(M+1)
실시예 14: (E)-N1-페닐-N8-하이드록시-2-메틸-2-옥텐다이아마이드 (1a) (R1=
Figure 112004047980815-PAT00027
)
단계 1: 7-페닐카바모일-메틸-6-옥테네이트 (7) (R1=
Figure 112004047980815-PAT00028
)
아민 화합물로서 페닐아민을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1의 단계 1과 같은 방법으로 표제 화합물을 59％의 수율로 얻었다.
1H NMR (200 MHz, CDCl3) : δ 1.51 (m, 4H, CH2x2), 1.73 (s, 3H, CH3 ), 2.34 (m, 4H, CH2X2), 3.69 (s, 3H, OCH3), 6.40 (t, J = 7.2 Hz, 1H, CH), 7.26 (m, 5H, ArH)
단계 2: 7-페닐카바모일-6-옥텐산
상기 단계 1에서 얻은 7-페닐카바모일-메틸-6-옥테네이트를 이용하여, 실시예 1의 단계 2와 같은 방법으로 표제 화합물을 100％의 수율로 얻었다.
MS (EI, 70eV) m/z 261(M+), 169, 160, 150, 141, 123, 93, 81
단계 3: (E)-N1-페닐-N8-하이드록시-2-메틸-2-옥텐다이아마이드
상기 단계 2에서 얻은 7-페닐카바모일-6-옥텐산을 이용하여, 실시예 1의 단계 3과 같은 방법으로 표제 화합물을 31％의 수율로 얻었다.
MS (LC, 70eV) m/z 277(M+1)
실시예 15: N1-페닐-N8-하이드록시-2-메틸옥탄다이아마이드 (1b) (R1=
Figure 112004047980815-PAT00029
)
실시예 14의 단계 3에서 얻은 (E)-N1-페닐-N8-하이드록시-2-메틸-2-옥텐다이 아마이드를 이용하여, 실시예 2와 같은 방법으로 표제 화합물을 50％의 수율로 얻었다.
MS (LC, 70eV) m/z 279(M+1)
실시예 16: (E)-N1-(6-메톡시-퀴놀린-3-일)-N8-하이드록시-2-메틸-2-옥텐다이아마이드 (1a) (R1=
Figure 112004047980815-PAT00030
)
단계 1: 7-(6-메톡시-퀴놀린-3-일카바모일)-메틸-6-옥테네이트
아민 화합물로서 6-메톡시-퀴놀린-3-아민을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1의 단계 1과 같은 방법으로 표제 화합물을 54％의 수율로 얻었다.
단계 2: 7-(6-메톡시-퀴놀린-3-일카바모일)-6-옥텐산
상기 단계 1에서 얻은 7-(6-메톡시-퀴놀린-3-일카바모일)-메틸-6-옥테네이트를 이용하여, 실시예 1의 단계 2와 같은 방법으로 표제 화합물을 91％의 수율로 얻었다.
단계 3: (E)-N1-(6-메톡시-퀴놀린-3-일)-N8-하이드록시-2-메틸-2-옥텐다이아마이드
상기 단계 2에서 얻은 7-(6-메톡시-퀴놀린-3-일카바모일)-6-옥텐산을 이용하여 실시예 1의 단계 3과 같은 방법으로 표제 화합물을 19％의 수율로 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) : δ 1.45 (m, 4H, CH2x2), 1.93 (s, 3H, OCH 3), 2.15 (m, 4H, CH2X2), 6.97 (t, J = 7.2 Hz, 1H, CH), 7.13 (m, 2H, ArH), 7.56 (m, 1H, ArH), 8.71 (m, 2H, ArH)
실시예 17: N1-(6-메톡시-퀴놀린-3-일)-N8-하이드록시-2-메틸옥탄다이아마이드 (1b) (R1=
Figure 112004047980815-PAT00031
)
단계 1: 7-(6-메톡시-퀴놀린-3-일카바모일)-메틸 옥타네이트
제조예 7에서 얻은 2-메틸-2-다이옥탄산 8-메틸에스테르 (9)를 출발물질로 하고, 아민 화합물로서 6-메톡시-퀴놀린-3-아민을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1의 단계 1과 같은 방법으로 표제 화합물을 61％의 수율로 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) : δ 1.25 (d, J = 6.9 Hz, 3H, CH3), 1.43 (m, 5H, CH2x2.5), 1.62 (q, J = 6.9 Hz, 2H, CH2), 1.80 (m, 1H, CH2x0.5), 2.30 (t, J = 7.5 Hz, 2H, CH2), 2.46 (q, J = 6.9 Hz, 1H, CH), 3.66 (s, 3H, OCH3), 3.89 (s, 3H, OCH3), 7.02 (d, J = 2.7 Hz, 1H, ArH), 7.24 (dd, J = 2.7, 9.0 Hz, 1H, ArH), 7.89 (d, J = 9.0 Hz, 1H, ArH), 8.35 (brs, 1H, NH), 8.60 (d, J = 2.4 Hz, 1H, ArH), 8.78 (d, J = 2.4 Hz, 1H, ArH)
단계 2: 7-(6-메톡시-퀴놀린-3-일카바모일)-옥탄산
상기 단계 1에서 얻은 7-(6-메톡시-퀴놀린-3-일카바모일)-메틸 옥타네이트를 이용하여, 실시예 1의 단계 2와 같은 방법으로 표제 화합물을 95％의 수율로 얻었다.
단계 3: N1-(6-메톡시-퀴놀린-3-일)-N8-하이드록시-2-메틸옥탄다이아마이드
7-(6-메톡시-퀴놀린-3-일카바모일)-옥탄산을 이용하여, 실시예 1의 단계 3과 같은 방법으로 표제 화합물을 23％의 수율로 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) : δ 1.25 (d, J = 6.9 Hz, 3H, CH3), 1.45 (m, 5H, CH2x2.5), 1.71 (m, 3H, CH2x1.5), 2.22 (t, J = 7.5 Hz, 2H, CH2), 2.36 (m, 1H, CH), 3.94 (s, 3H, OCH3), 7.14 (d, J = 2.7 Hz, 1H, ArH), 7.28 (dd, J = 2.7, 9.0 Hz, 1H, ArH), 7.85 (d, J = 9.0 Hz, 1H, ArH), 8.69 (dd, J = 2.4, 9.0 Hz, 2H, ArH)
실시예 18: (E)-N1-(벤조[d]사이아졸-2-일)-N8-하이드록시-2-메틸-2-옥텐다이아마이드 (1a) (R1=
Figure 112004047980815-PAT00032
)
단계 1: (E)-메틸 7-(벤조[d]사이아졸-2-일카바모일)-6-옥테네이트 (7) (R1=
Figure 112004047980815-PAT00033
)
아민 화합물로서 벤조[d]사이아졸-2-아민을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1의 단계 1과 같은 방법으로 표제 화합물을 51％의 수율로 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) : δ 1.29 (m, 2H, CH2), 1.55 (m, 2H, CH2 ), 1.83 (s, 3H, CH3), 2.11 (m, 4H, CH2X2), 3.67 (s, 3H, OCH3), 6.54 (t, J = 7.2 Hz, 1H, CH), 7.38 (m, 2H, ArH), 7.70 (d, J = 7.8 Hz, 1H, ArH), 7.84 (d, J = 7.8 Hz, 1H, ArH)
MS (EI, 70 eV) m/z 332(M+), 217, 155, 150, 123, 95, 81, 55, 41
단계 2: (E)-7-(벤조[d]사이아졸-2-일카바모일)-6-옥텐산
상기 단계 1에서 얻은 (E)-메틸 7-(벤조[d]사이아졸-2-일카바모일)-6-옥테네이트를 이용하여, 실시예 1의 단계 2와 같은 방법으로 표제 화합물을 68％의 수율로 얻었다.
단계 3: (E)-N1-(벤조[d]사이아졸-2-일)-N8-하이드록시-2-메틸-2-옥텐다이아마이드
상기 단계 2에서 얻은 (E)-7-(벤조[d]사이아졸-2-일카바모일)-6-옥텐산을 이용하여, 실시예 1의 단계 3과 같은 방법으로 표제 화합물을 38％의 수율로 얻었다.
실시예 19: (E)-N1-(인단-2-일)-N8-하이드록시-2-메틸-2-옥텐다이아마이드 (1a) (R1=
Figure 112004047980815-PAT00034
)
단계 1: 7-(인단-2-일카바모일)-메틸-6-옥테네이트
아민 화합물로서 인단-2-아민을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1의 단계 1과 같은 방법으로 표제 화합물을 52％의 수율로 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) : δ 1.44 (m, 2H, CH2), 1.63 (m, 2H, CH2 ), 1.86 (s, 3H, CH3), 2.18 (m, 4H, CH2X2), 2.82 (dd, J = 4.8, 16.0 Hz, 2H, CH2 ), 3.35 (dd, J = 6.8, 16.0 Hz, 2H, CH2), 3.66 (s, 3H, OCH3), 4.78 (m, 1H, CH), 5.95 (d, J = 7.0 Hz, 1H, NH), 6.26 (t, J = 7.2 Hz, 1H, CH), 7.20 (m, 4H, ArH)
단계 2: 7-(인단-2-일카바모일)-6-옥텐산
상기 단계 1에서 얻은 7-(인단-2-일카바모일)-메틸-6-옥테네이트를 이용하여, 실시예 1의 단계 2와 같은 방법으로 표제 화합물을 42％의 수율로 얻었다.
단계 3: (E)-N1-(인단-2-일)-N8-하이드록시-2-메틸-2-옥텐다이아마이드
상기 단계 2에서 얻은 7-(인단-2-일카바모일)-6-옥텐산을 이용하여, 실시예 1의 단계 3과 같은 방법으로 표제 화합물을 97％의 수율로 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) : δ 1.12 (m, 2H, CH2), 1.24 (m, 2H, CH2 ), 1.84 (s, 3H, CH3), 2.06 (m, 2H, CH2), 2.33 (t, J = 7.5 Hz, 2H, CH2), 2.62 (m, 2H, CH2), 2.78 (m, 2H, CH2), 4.72 (m, 1H, CH), 6.26 (t, J = 7.2 Hz, 1H, CH), 7.20 (m, 2H, ArH + CH), 7.67 (d, J = 8.7 Hz, 1H, ArH), 8.06 (m, 2H, ArH)
실시예 20: N1-(인단-2-일)-N8-하이드록시-2-메틸옥탄다이아마이드 (1b) (R1=
Figure 112004047980815-PAT00035
)
단계 1: 7-(인단-2-일카바모일)-메틸 옥타네이트
제조예 7에서 얻은 2-메틸-2-다이옥탄산 8-메틸에스테르 (9)를 출발물질로 하고, 아민 화합물로서 인단-2-아민을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1의 단계 1과 같은 방법으로 표제 화합물을 92％의 수율로 얻었다.
1H NMR (200 MHz, CDCl3) : δ 1.10(d, 3H J=6.8Hz), 1.28(m, 5H), 1.60(m, 3H), 2.06(m, 1H), 2.26(m, 2H), 2.73(m, 1H), 2.81(m, 1H), 3.26~3.64(m, 2H), 3.66(S, 3H), 7.20(m, 4H)
단계 2: 7-(인단-2-일카바모일)-메틸 옥탄산
상기 단계 1에서 얻은 7-(인단-2-일카바모일)-메틸 옥타네이트를 이용하여 실시예 1의 단계 2와 같은 방법으로 표제 화합물을 99％의 수율로 얻었다.
단계 3: N1-(인단-2-일)-N8-하이드록시-2-메틸옥탄다이아마이드
상기 단계 2에서 얻은 7-(인단-2-일카바모일)-메틸 옥탄산을 이용하여 실시예 1의 단계 3과 같은 방법으로 표제 화합물을 28％의 수율로 얻었다.
1H NMR (200MHz, DMSO-d6) 0.96(d, 3H J=6.8Hz), 1.24(m, 4H), 1.43(m, 4H), 1.65(m, 1H), 1.93(m, 2H), 2.18(m, 2H), 7.16(m, 1H), 7.52(m, 1H), 7.79(m, 1H), 8.03(m, 1H), 9.75(S, 1H), 10.33(S, 1H)
실시예 21: N1-(3,4-다이메톡시페닐)-N8-하이드록시-2-메틸옥탄다이아마이드 (1b) (R1=
Figure 112004047980815-PAT00036
)
단계 1: 7-(3,4-다이메톡시페닐카바모일) 메틸 옥타네이트
제조예 7에서 얻은 2-메틸-2-다이옥탄산 8-메틸에스테르 (9)를 출발물질로 하고, 아민 화합물로서 3,4-다이메톡시페닐아민을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1의 단계 1과 같은 방법으로 표제 화합물을 74％의 수율로 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) : δ 1.14 (d, J = 6.9 Hz, 3H, CH3), 1.32 (m, 5H, CH2x2.5), 1.60 (t, J = 6.9 Hz, 2H, CH2), 1.74 (m, 2H, CH2), 2.30 (t, J = 7.5 Hz, 2H, CH2), 3.66 (s, 3H, OCH3), 3.85 (s, 3H, OCH3), 3.88 (s, 3H, OCH3), 6.79 (d, J = 8.7 Hz, 1H, ArH), 6.86 (dd, J = 1.4, 8.7 Hz, 1H, ArH), 7.37 (brs, 1H, NH), 7.46 (d, J = 1.4 Hz, 1H, ArH)
단계 2: 7-(3,4-다이메톡시페닐카바모일)옥탄산
상기 단계 1에서 얻은 7-(3,4-다이메톡시페닐카바모일) 메틸 옥타네이트를 이용하여 실시예 1의 단계 2와 같은 방법으로 표제 화합물을 83％의 수율로 얻었다.
단계 3: N1-(3,4-다이메톡시페닐)-N8-하이드록시-2-메틸옥탄다이아마이드
상기 단계 2에서 얻은 7-(3,4-다이메톡시페닐카바모일)옥탄산을 이용하여 실시예 1의 단계 3과 같은 방법으로 표제 화합물을 12％의 수율로 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) : δ 1.12 (d, J = 6.3 Hz, 3H, CH3), 1.25 (m, 5H, CH2x2.5), 1.51 (m, 2H, CH2), 1.62 (m, 2H, CH2), 2.32 (m, 2H, CH2 ), 3.77 (s, 3H, OCH3), 3.79 (s, 3H, OCH3), 6.74 (d, J = 8.7 Hz, 1H, ArH), 6.99 (d, J = 8.1 Hz, 1H, ArH), 7.37(s, 1H, ArH), 8.01 (brs, 1H), 8.50 (brs, 1H)
실시예 22: N1-(6-메톡시벤조[d]사이아졸-2-일)-N8-하이드록시-2-메틸옥탄다 이아마이드 (1b) (R1=
Figure 112004047980815-PAT00037
)
단계 1: 메틸 7-(6-메톡시벤조[d]사이아졸-2-일카바모일)옥타네이트
제조예 7에서 얻은 2-메틸-2-다이옥탄산 8-메틸에스테르 (9)를 출발물질로 하고, 아민 화합물로서 6-메톡시벤조[d]사이아졸-2-아민을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1의 단계 1과 같은 방법으로 표제 화합물을 70％의 수율로 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) : δ 1.22 (d, J = 7.2 Hz, 3H, CH3), 1.23 (m, 4H, CH2x2), 1.57 (m, 4H, CH2x2), 2.24 (t, J = 7.5 Hz, 2H, CH2), 2.46 (q, J = 6.9 Hz, 1H, CH), 3.66 (s, 3H, OCH3), 3.87 (s, 3H, OCH3), 7.04 (dd, J = 2.7, 9.0 Hz, 1H, ArH), 7.32 (d, J = 2.7 Hz, 1H, ArH), 7.64 (d, J = 9.0 Hz, 1H, ArH), 10.44 (brs, 1H, NH)
단계 2: 7-(6-메톡시벤조[d]사이아졸-2-일카바모일)옥탄산
상기 단계 2에서 얻은 메틸 7-(6-메톡시벤조[d]사이아졸-2-일카바모일)옥타네이트를 이용하여, 실시예 1의 단계 2와 같은 방법으로 표제 화합물을 81％의 수율로 얻었다.
단계 3: N1-(6-메톡시벤조[d]사이아졸-2-일)-N8-하이드록시-2-메틸옥탄다이아마이드
상기 단계 2에서 얻은 7-(6-메톡시벤조[d]사이아졸-2-일카바모일)옥탄산을 이용하여 실시예 1의 단계 3과 같은 방법으로 표제 화합물을 30％의 수율로 얻었 다.
실시예 23: N1-(4-(다이메틸아미노)페닐)-N8-하이드록시-2-메틸옥탄다이아마이드 (1b) (R1=4-(다이메틸아미노)페닐)
단계 1: 메틸 7-(4-(다이메틸아미노)페닐카바모일)옥타네이트
제조예 7에서 얻은 2-메틸-2-다이옥탄산 8-메틸에스테르(9)를 출발물질로 하고, 아민 화합물로서 4-(다이메틸아미노)페닐아민을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1의 단계 1과 같은 방법으로 표제 화합물을 68％의 수율로 얻었다.
1H NMR (200 MHz, CDCl3) : δ 1.22 (d, J = 6.8 Hz, 3H, CH3), 1.36 (m, 4H, CH2x2), 1.65 (m, 4H, CH2x2), 2.31 (t, J = 7.2 Hz, 2H, CH2), 2.60 (m, 1H, CH), 2.92 (s, 6H, NCH3x2), 3.67 (s, 3H, OCH3), 6.69 (d, J = 8.8 Hz, 2H, ArH), 7.20 (brs, 1H, NH), 7.39 (d, J = 8.8 Hz, 2H, ArH)
단계 2: 7-(4-(다이메틸아미노)페닐카바모일)옥탄산
상기 단계 1에서 얻은 메틸 7-(4-(다이메틸아미노)페닐카바모일)옥타네이트를 이용하여 실시예 1의 단계 2와 같은 방법으로 표제 화합물을 46％의 수율로 얻었다.
단계 3: N1-(4-(다이메틸아미노)페닐)-N8-하이드록시-2-메틸옥탄다이아마이드
상기 단계 2에서 얻은 7-(4-(다이메틸아미노)페닐카바모일)옥탄산을 이용하 여 실시예 1의 단계 3과 같은 방법으로 표제 화합물을 26％의 수율로 얻었다.
실시예 24: N1-[2-(1H-인돌-3-일)-에틸]-N8-하이드록시-2-메틸옥탄다이아마이드 (1b) (R1=
Figure 112004047980815-PAT00038
)
단계 1: 7-[2-(1H-인돌-3-일)-에틸카바모일]-메틸 옥타네이트
제조예 7에서 얻은 2-메틸-2-다이옥탄산 8-메틸에스테르(9)를 출발물질로 하고, 1H-인돌-3-아민을 사용한 것을 제외하고 실시예 1의 단계 1과 같은 방법으로 목적화합물 (99％)을 얻었다.
1H NMR (200 MHz, CDCl3) : δ 1.07(d, 3H J=6.8Hz), 1.23(m, 5H), 1.57(m, 3H), 2.05(m, 1H), 2.27(t, 2H), 2.98(m, 2H), 3.61(m, 2H), 3.67(S, 3H), 5.55(m, 1H), 7.00~7.20(m, 3H), 7.35(m, 1H), 7.59(m, 1H)
단계 2: 7-[2-(1H-인돌-3-일)-에틸카바모일]-메틸 옥탄산
상기 단계 1에서 얻은 7-[2-(1H-인돌-3-일)-에틸카바모일]-메틸 옥타네이트를 이용하여 실시예 1의 단계 2와 같은 방법으로 표제 화합물을 81％의 수율로 얻었다.
단계 3: N1-[2-(1H-인돌-3-일)-에틸]-N8-하이드록시-2-메틸옥탄다이아마이드
상기 단계 2에서 얻은 7-[2-(1H-인돌-3-일)-에틸카바모일]-메틸 옥탄산을 이용하여 실시예 1의 단계 3과 같은 방법으로 표제 화합물(53％)을 얻었다.
1H NMR (200MHz, DMSO-d6) : 0.96(d, 3H J=6.8Hz), 1.18(m, 6H), 1.45(m, 4H), 1.92(m, 2H), 2.16(m, 1H), 2.80(m, 2H), 6.93~7.11(m, 3H), 7.32(d, 1H J=7.7Hz), 7.53(d, 1H J=7.7Hz), 7.84(t, 1H), 8.66(s, 1H), 10.33(s, 1H), 10.79(s, 1H)
실시예 25: N1-(5-메틸설파닐-1H-[1,2,4]트라이아졸-3-일)-N8-하이드록시-2-메틸옥탄다이아마이드 (1b) (R1=
Figure 112004047980815-PAT00039
)
단계 1: 7-(5-메틸설파닐-1H-[1,2,4]트라이아졸-3-일카바모일)-메틸 옥타네이트
제조예 7에서 얻은 2-메틸-2-다이옥탄산 8-메틸에스테르(9)를 출발물질로 하고, 아민 화합물로서 5-메틸설파닐-1H-[1,2,4]트라이아졸-3-아민을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1의 단계 1과 같은 방법으로 표제 화합물을 87％의 수율로 얻었다.
1H NMR (200 MHz, CDCl3) : δ 1.21(d, 2H J=6.8Hz), 1.38(m, 4H), 1.57(m, 4H), 2.28(m, 2H), 2.42(m, 1H), 2.50(s, 3H), 3.64(s, 3H)
단계 2: 7-(5-메틸설파닐-1H-[1,2,4]트라이아졸-3-일카바모일)-메틸 옥탄산
상기 단계 1에서 얻은 7-(5-메틸설파닐-1H-[1,2,4]트라이아졸-3-일카바모일)-메틸 옥타네이트를 이용하여, 실시예 1의 단계 2와 같은 방법으로 표제 화합물을 90％의 수율로 얻었다.
단계 3: N1-(5-메틸설파닐-1H-[1,2,4]트라이아졸-3-일)-N8-하이드록시-2-메 틸옥탄다이아마이드
상기 단계 2에서 얻은 7-(5-메틸설파닐-1H-[1,2,4]트라이아졸-3-일카바모일)-메틸 옥탄산을 이용하여, 실시예 1의 단계 3과 같은 방법으로 표제 화합물을 48％의 수율로 얻었다.
실시예 26: N1-(1H-인다졸-5-일)-N8-하이드록시-2-메틸옥탄다이아마이드 (1b) (R1=
Figure 112004047980815-PAT00040
)
단계 1: 7-(1H-인다졸-5-일카바모일)-메틸 옥타네이트
제조예 7에서 얻은 2-메틸-2-다이옥탄산 8-메틸에스테르 (9)를 출발물질로 하고, 아민 화합물로서 1H-인다졸-5-아민을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1의 단계 1과 같은 방법으로 표제 화합물을 64％의 수율로 얻었다.
1H NMR (200 MHz, CDCl3) : δ 1.13(d, 2H J=6.8Hz), 1.28(m, 4H), 1.53(m, 2H), 2.31(m, 1H), 2.84(m, 4H), 3.61(s, 3H), 7.22(m, 1H), 7.39(m, 1H), 7.57(m, 1H), 7.91(m, 1H)
단계 2: 7-(1H-인다졸-5-일카바모일)-메틸 옥탄산
상기 단계 1에서 얻은 7-(1H-인다졸-5-일카바모일)-메틸 옥타네이트를 이용하여 실시예 1의 단계 2와 같은 방법으로 표제 화합물을 83％의 수율로 얻었다.
단계 3: N1-(1H-인다졸-5-일)-N8-하이드록시-2-메틸옥탄다이아마이드
상기 단계 2에서 얻은 7-(1H-인다졸-5-일카바모일)-메틸 옥탄산을 이용하여 실시예 1의 단계 3과 같은 방법으로 표제 화합물을 25％의 수율로 얻었다.
실시예 27: N1-(2-페닐옥시-에틸)-N8-하이드록시-2-메틸옥탄다이아마이드 (1b) (R1=
Figure 112004047980815-PAT00041
)
단계 1: 7-(2-페닐옥시-에틸카바모일)-메틸 옥타네이트
제조예 7에서 얻은 2-메틸-2-다이옥탄산 8-메틸에스테르(9)를 출발물질로 하고, 아민 화합물로서 2-페닐옥시-에틸아민을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1의 단계 1과 같은 방법으로 표제 화합물을 96％의 수율로 얻었다.
1H NMR (200 MHz, CDCl3) : δ 1.11(d, 2H J=6.8Hz), 1.27(m, 4H), 1.55(m, 2H), 2.17(m, 1H), 2.24(m, 3H), 3.56(m, 1H), 3.64(s, 3H), 3.66(m, 1H), 4.04(m, 2H), 6.05(m, 1H), 6.86~7.01(m, 3H) 7.27(m, 2H)
단계 2: 7-(2-페닐옥시-에틸카바모일)-메틸 옥탄산
상기 단계 1에서 얻은 7-(2-페닐옥시-에틸카바모일)-메틸 옥타네이트를 이용하여 실시예 1의 단계 2와 같은 방법으로 표제 화합물을 95％의 수율로 얻었다.
단계 3: 2-메틸-다이옥탄산 8-하이드록시아마이드 1-[(2-페닐옥시-에틸)-아마이드]
7-(2-페닐옥시-에틸카바모일)-메틸 옥탄산을 출발물질로 하여 실시예 1의 단계 3과 같은 방법으로 목적화합물(21％)을 얻었다.
1H NMR (200MHz, DMSO-d6) : δ 0.97( d, 3H J=6.8Hz), 1.18(m, 5H), 1.43(m, 3H), 1.90(m, 2H), 2.23(m, 1H), 3.37(m, 2H), 3.97(m, 2H), 6.93(m, 3H), 7.29(m, 2H), 8.00(m, 1H), 8.65(s, 1H), 10.31(s, 1H)
실시예 28: N1-(벤질-메틸)-N8-하이드록시-2-메틸옥탄다이아마이드 (1b) (R1=7-(벤질-메틸))
단계 1: 7-(벤질-메틸-카바모일)-메틸 옥타네이트
제조예 7에서 얻은 2-메틸-2-다이옥탄산 8-메틸에스테르 (9)를 출발물질로 하고, 아민 화합물로서 벤질-메틸아민을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1의 단계 1과 같은 방법으로 표제 화합물을 91％의 수율로 얻었다.
1H NMR (200 MHz, CDCl3) : δ 1.05(d, 2H J=6.8Hz), 1.19(m, 4H), 1.53(m, 2H), 2.18(m, 2H), 2.58(m, 2H), 2.61(m, 1H), 2.70(s, 3H) 3.56(s, 3H), 4.48(m, 2H), 7.04~7.30(m, 5H)
단계 2: 7-(벤질-메틸-카바모일)-메틸 옥탄산
상기 단계 1에서 얻은 7-(벤질-메틸-카바모일)-메틸 옥타네이트를 이용하여 실시예 1의 단계 2와 같은 방법으로 표제 화합물을 92％의 수율로 얻었다.
단계 3: N1-(벤질-메틸)-N8-하이드록시-2-메틸옥탄다이아마이드
상기 단계 2에서 얻은 7-(벤질-메틸-카바모일)-메틸 옥탄산을 이용하여, 실시예 1의 단계 3과 같은 방법으로 표제 화합물을 23％의 수율로 얻었다.
1H NMR (200MHz, DMSO-d6) : 0.96(d, 3H J=6.8Hz), 1.04(m, 4H), 1.48(m, 4H), 1.91(m, 2H), 2.94(s, 3H), 7.20~7.42(m, 5H), 9.78(s, 1H), 10.34(s, 1H)
실시예 29: N1-(4-페닐-피페라진-1-일)-N8-하이드록시-2-메틸옥탄다이아마이드 (1b) (R1=4-페닐피페라진)
단계 1: 7-메틸-8-옥소-8-(4-페닐-피페라진-1-일)-메틸 옥타네이트
제조예 7에서 얻은 2-메틸-2-다이옥탄산 8-메틸에스테르 (9)를 출발물질로 하고, 아민 화합물로서 4-페닐-피페라진-1-아민을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1의 단계 1과 같은 방법으로 표제 화합물을 42％의 수율로 얻었다.
1H NMR (200 MHz, CDCl3) : δ 1.14(d, 2H J=6.8Hz), 1.35(m, 6H), 1.66(m, 4H), 2.31(m, 2H), 2.73(m, 1H), 3.18(m, 4H), 3.67(s, 3H), 3.80(m, 2H), 6.96(m, 3H ), 7.30(m, 2H)
단계 2: 7-메틸-8-옥소-8-(4-페닐-피페라진-1-일)-메틸 옥탄산
상기 단계 1에서 얻은 7-메틸-8-옥소-8-(4-페닐-피페라진-1-일)-메틸 옥타네이트를 이용하여 실시예 1의 단계 2와 같은 방법으로 표제 화합물을 81％의 수율로 얻었다.
단계 3: N1-(4-페닐-피페라진-1-일)-N8-하이드록시-2-메틸옥탄다이아마이드
상기 단계 2에서 얻은 7-메틸-8-옥소-8-(4-페닐-피페라진-1-일)-메틸 옥탄산을 이용하여 실시예 1의 단계 3과 같은 방법으로 표제 화합물을 17％의 수율로 얻었다.
1H NMR (200MHz, DMSO-d6) : 0.99(d, 3H J=6.8Hz), 1.22(m, 6H), 1.48(m, 3H), 1.94(m, 2H), 2.78(m, 1H), 3.10(m, 4H), 3.62(m, 2H), 6.81(m, 1H), 6.97(m, 2H), 7.22(m, 2H), 7.96(s, 1H), 10.34(s, 1H)
실시예 30: N1-(퀴놀린-3-일)-N8-하이드록시-2-메틸옥탄다이아마이드 (1b) (R1=
Figure 112004047980815-PAT00042
)
단계 1: 7-(퀴놀린-3-일카바모일)-메틸 옥타네이트
제조예 7에서 얻은 2-메틸-2-다이옥탄산 8-메틸에스테르 (9)를 출발물질로 하고, 아민 화합물로서 퀴놀린-3-아민을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1의 단계 1과 같은 방법으로 표제 화합물을 71％의 수율로 얻었다.
1H NMR (200 MHz, CDCl3) : δ 1.26(d, 2H J=6.8Hz), 1.37(m, 4H), 1.62(m, 2H), 1.80(m, 2H), 2.30(m, 2H), 2.44(m, 1H), 3.65(s, 3H), 7.47~ 7.65(m, 2H), 7.75(m, 1H), 7.91(m, 1H), 8.12(s, 1H), 8.75(m, 1H), 8.85(m, 1H)
단계 2: 7-(퀴놀린-3-일카바모일)-메틸 옥탄산
상기 단계 1에서 얻은 7-(퀴놀린-3-일카바모일)-메틸 옥타네이트를 이용하여 실시예 1의 단계 2와 같은 방법으로 표제 화합물을 99％의 수율로 얻었다.
단계 3: N1-(퀴놀린-3-일)-N8-하이드록시-2-메틸옥탄다이아마이드
상기 단계 2에서 얻은 7-(퀴놀린-3-일카바모일)-메틸 옥탄산을 이용하여 실시예 1의 단계 3과 같은 방법으로 표제 화합물을 30％의 수율로 얻었다.
실시예 31: (E)-7-((6-메톡시-퀴놀린-3-일아미노)메틸)-N-하이드록시-6-옥텐 아마이드 (1c) (R1=
Figure 112004047980815-PAT00043
)
단계 1: 8-(6-메톡시-퀴놀린-3-일아미노)-7-메틸-6-메틸 옥테네이트
제조예 9에서 얻은 7-메틸-8-옥소-6-메틸 옥테네이트 (11) (700 ㎎ 3.43 mM) 및 아민 화합물로서 6-메톡시-3-아미노퀴놀린 (657 ㎎ 3.77 mM)을 테트라하이드로퓨란 (10 ㎖)에 녹인 다음 다이뷰틸다이클로로틴 (21 ㎎ 0.07 mM)과 다이페닐실란 (762 ㎕ 4.12 mM)을 가한 후 18시간 동안 교반하였다. 반응이 종결되면 반응혼합물을 초산에틸으로 추출하여, 유기층을 소금물로 세척한 다음 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 여과 및 감압 농축하여 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 79％의 수율로 얻었다.
1H NMR (300MHz, CDCl3) : σ 1.36 (m, 2H, CH2), 1.65 (m, 2H, CH2 ), 1.70 (S, 3H, CH3), 2.10 (q, J = 7.2 Hz, 2H, CH2), 2.29 (t, J = 7.5 Hz, 2H, CH2 ), 3.65 (S, 3H, OCH3), 3.74 (d, J = 5.1 Hz, 2H, CH2), 3.89 (S, 3H, OCH3), 4.12 (brs, 1H, NH), 5.46 (t, 1H, J = 7.2 Hz, CH), 7.00 (dd, J = 8.4, 2.7 Hz, 2H, ArH), 7.03 (dd, J = 9.0, 2.7 Hz, 1H, ArH), 7.80 (d, J = 11.1 Hz, 1H, ArH), 8.28 (d, J = 2.7 Hz, 1H, ArH)
단계 2: 8-(6-메톡시-퀴놀린-3-일아미노)-7-메틸-6-옥텐산
상기 단계 1에서 얻은 8-(6-메톡시-퀴놀린-3-일아미노)-7-메틸-6-메틸 옥테네이트를 이용하여 실시예 1의 단계 2와 같은 방법으로 표제 화합물을 99％의 수율 로 얻었다.
단계 3: (E)-7-((6-메톡시-퀴놀린-3-일아미노)메틸)-N-하이드록시-6-옥텐아마이드
상기 단계 2에서 얻은 8-(6-메톡시-퀴놀린-3-일아미노)-7-메틸-6-옥텐산을 이용하여 실시예 1의 단계 3과 같은 방법으로 표제 화합물을 46％의 수율로 얻었다.
1H NMR (300MHz, CDCl3) : σ 1.36 (m, 2H, CH2), 1.65 (m, 2H, CH2 ), 1.70 (S, 3H, CH3), 2.10 (q, J = 7.2 Hz, 2H, CH2), 2.29 (t, J = 7.5 Hz, 2H, CH2 ), 3.74 (d, J = 5.1 Hz, 2H, CH2), 3.78 (S, 3H, OCH3), 4.12 (brs, 1H, NH), 5.46 (t, 1H, J = 7.2 Hz, CH), 7.00 (dd, J = 8.4, 2.7 Hz, 2H, ArH), 7.03 (dd, J = 9.0, 2.7 Hz, 1H, ArH), 7.80 (d, J = 11.1 Hz, 1H, ArH), 8.28 (d, J = 2.7 Hz, 1H, ArH)
실시예 32: 7-((6-메톡시-퀴놀린-3-일아미노)메틸)-N-하이드록시옥탄아마이드(1d) (R1=
Figure 112004047980815-PAT00044
)
단계 1: 7-((6-메톡시-퀴놀린-3-일아미노)메틸)-N-하이드록시옥탄아마이드
실시예 31의 단계 3에서 얻은 (E)-7-((6-메톡시-퀴놀린-3-일아미노)메틸)-N-하이드록시-6-옥텐아마이드를 이용하여 실시예 2와 같은 방법으로 표제 화합물을 31％의 수율로 얻었다.
실시예 33: (E)-7-((3-벤질옥시-페닐아미노)메틸)-N-하이드록시-6-옥텐아마이드 (1c) (R1=
Figure 112004047980815-PAT00045
)
단계 1: 8-(3-벤질옥시-페닐아미노)-7-메틸-6-메틸 옥테네이트
아민 화합물로서 3-벤질옥시-페닐아민을 사용한 것을 제외하고는 실시예 31의 단계 1과 같은 방법으로 표제 화합물을 68％의 수율로 얻었다.
1H NMR (300MHz, CDCl3) : σ 1.26 (m, 2H, CH2), 1.45 (m, 2H, CH2 ), 1.64 (S, 3H, CH3), 2.05 (q, J = 11.1 Hz, 2H, CH2), 2.30 (t, J = 11.7 Hz, 2H, CH2 ), 3.54 (S, 2H, NCH2), 3.67 (S, 3H, OCH3), 3.78 (brs, 1H, NH), 5.02 (S, 2H, OCH2), 5.40 (t, J = 10.8 Hz, 1H, CH), 6.24 (m, 2H, ArH), 6.32 (dd, J = 12.9, 2.7 Hz, 1H, ArH), 7.05 (t, J = 12.9 Hz, 1H, ArH), 7.36 (m, 5H, ArH)
단계 2: 8-(3-벤질옥시-페닐아미노)-7-메틸-6-옥텐산
상기 단계 1에서 얻은 8-(3-벤질옥시-페닐아미노)-7-메틸-6-메틸 옥테네이트를 이용하여 실시예 1의 단계 2와 같은 방법으로 표제 화합물을 100％의 수율로 얻었다.
MS (EI, 70 eV) m/z 353 (M+), 252, 212, 199
단계 3: (E)-7-((3-벤질옥시-페닐아미노)메틸)-N-하이드록시-6-옥텐아마이드
상기 단계 2에서 얻은 8-(3-벤질옥시-페닐아미노)-7-메틸-6-옥텐산을 이용하여 실시예 1의 단계 3과 같은 방법으로 표제 화합물을 49％의 수율로 얻었다.
1H NMR (300MHz, CDCl3) : σ 1.26 (m, 2H, CH2), 1.45 (m, 2H, CH2 ), 1.64 (S, 3H, CH3), 2.05 (q, J = 11.1 Hz, 2H, CH2), 2.30 (t, J = 11.7 Hz, 2H, CH2 ), 3.54 (S, 2H, NCH2), 3.67 (S, 3H, OCH3), 3.78 (brs, 1H, NH), 5.02 (S, 2H, OCH2), 5.40 (t, J = 10.8 Hz, 1H, CH), 6.24 (m, 2H, ArH), 6.32 (dd, J = 12.9, 2.7 Hz, 1H, ArH), 7.05 (t, J = 12.9 Hz, 1H, ArH), 7.36 (m, 5H, ArH)
MS (EI, 70 eV) m/z 369 (M+)
실시예 34: 7-((3-벤질옥시-페닐아미노)메틸)-N-하이드록시옥탄아마이드 (1d) (R1= )
단계 1: 7-((3-벤질옥시-페닐아미노)메틸)-N-하이드록시옥탄아마이드
실시예 33에서 얻은 (E)-7-((3-벤질옥시-페닐아미노)메틸)-N-하이드록시-6-옥텐아마이드를 이용하여 실시예 2와 같은 방법으로 표제 화합물을 65％의 수율로 얻었다.
실시예 35: (E)-7-((피리딘-3-일아미노)메틸)-N-하이드록시-6-옥텐아마이드 (1c) (R1=피리딘)
단계 1: 7-메틸-8-(피리딘-3-일아미노)-6-메틸 옥테네이트
아민 화합물로서 피리딘-3-아민을 사용한 것을 제외하고는 실시예 31의 단계 1과 같은 방법으로 표제 화합물을 57％의 수율로 얻었다.
1H NMR (300MHz, CDCl3) : σ 1.34 (m, 2H, CH2), 1.77 (S, 3H, CH3 ), 1.78 (m, 2H, CH2), 2.05 (q, J = 7.2 Hz, 2H, CH2), 2.30 (t, J = 7.5 Hz, 2H, CH2 ), 3.67 (S, 3H, OCH3), 3.89 (brs, 1H, NH), 5.40 (t, J = 7.2 Hz, 1H, CH), 6.85 (dd, J = 8.4, 2.7 Hz, 1H, ArH), 7.05 (dd, J = 8.4, 4.8 Hz, 1H, ArH), 7.92 (d, J = 3.9 Hz, 1H, ArH), 8.02 (s, 1H, ArH)
단계 2: 7-메틸-8-(피리딘-3-일아미노)-6-옥텐산
상기 단계 1에서 얻은 7-메틸-8-(피리딘-3-일아미노)-6-메틸 옥테네이트를 이용하여 실시예 1의 단계 2와 같은 방법으로 표제 화합물을 35％의 수율로 얻었다.
단계 3: (E)-7-((피리딘-3-일아미노)메틸)-N-하이드록시-6-옥텐아마이드
상기 단계 2에서 얻은 7-메틸-8-(피리딘-3-일아미노)-6-옥텐산을 이용하여 실시예 1의 단계 3과 같은 방법으로 표제 화합물을 47％의 수율로 얻었다.
실시예 36: (E)-7-((퀴놀린-3-일아미노)메틸)-N-하이드록시-6-옥텐아마이드 (1c) (R1=퀴놀린)
단계 1: 7-메틸-8-(퀴놀린-3-일아미노)-6-메틸 옥테네이트
아민 화합물로서 퀴놀린-3-아민을 사용한 것을 제외하고는 실시예 31의 단계 1과 같은 방법으로 표제 화합물을 41％의 수율로 얻었다.
1H NMR (300MHz, CDCl3), σ 1.38 (m, 2H, CH2), 1.62 (m, 2H, CH2 ), 1.67 (S, 3H, CH3), 2.07 (q, J = 6.9 Hz, 2H, CH2), 2.29 (t, J = 7.5 Hz, 2H, CH2 ), 3.65 (S, 3H, OCH3), 3.75 (d, J = 4.5 Hz, 2H, CH2), 4.17 (brs, 1H, NH), 5.46 (t, 1H, J = 7.2 Hz, CH), 7.00 (d, J = 2.7 Hz, 1H, ArH), 7.38 (m, 2H, ArH), 7.59 (m, 1H, ArH), 7.92 (m, 1H, ArH), 7.44 (d, J = 2.7 Hz, 1H, ArH)
단계 2: 7-메틸-8-(퀴놀린-3-일아미노)-6-옥텐산
상기 단계 1에서 얻은 7-메틸-8-(퀴놀린-3-일아미노)-6-메틸 옥테네이트를 이용하여 실시예 1의 단계 2와 같은 방법으로 표제 화합물을 63％의 수율로 얻었다.
단계 3: (E)-7-((퀴놀린-3-일아미노)메틸)-N-하이드록시-6-옥텐아마이드
상기 단계 2에서 얻은 7-메틸-8-(퀴놀린-3-일아미노)-6-옥텐산을 이용하여 실시예 1의 단계 3과 같은 방법으로 표제 화합물을 40％의 수율로 얻었다.
실시예 37: 7-((3,4-다이메톡시-페닐아미노)메틸)-N-하이드록시옥탄아마이드 (1d) (R1=3,4-다이메톡시페닐)
단계 1: 메틸 8-(3,4-다이메톡시페닐아미노)-7-메틸옥타네이트
제조예 11에서 얻은 7-메틸-8-옥소-6-메틸 옥타네이트 (14)를 출발물질로 하고, 아민 화합물로서 3,4-다이메톡시페닐아민을 사용한 것을 제외하고는 실시예 31의 단계 1과 같은 방법으로 표제 화합물을 92％의 수율로 얻었다.
단계 2: 8-(3,4-다이메톡시페닐아미노)-7-메틸옥탄산
상기 단계 1에서 얻은 메틸 8-(3,4-다이메톡시페닐아미노)-7-메틸옥타네이트 를 이용하여 실시예 1의 단계 2와 같은 방법으로 표제 화합물을 80％의 수율로 얻었다.
단계 3: 7-((3,4-다이메톡시-페닐아미노)메틸)-N-하이드록시옥탄아마이드
상기 단계 2에서 얻은 8-(3,4-다이메톡시페닐아미노)-7-메틸옥탄산을 이용하여 실시예 1의 단계 3과 같은 방법으로 표제 화합물을 15％의 수율로 얻었다.
1H NMR (300 MHz, acetone-d6) : δ 4.15 (s, 2H), 4.30 (s, 2H), 6.34 (s, 1H), 7.12-7.18 (d, 4H, J = 1.72 Hz), 7.62-7.70 (m, 5H), 7.74-7.80 (m, 5H)
MS (LC, 70 eV) m/z 325 (M+1), 297, 212, 166, 151
시험예 1
HDAC 활성분석은 바이오몰(BIOMOL) 퀸티자임(Quantizyme)TM 분석 시스템에 기초하여 수행하였다. 분석은 두 단계로 이루어지는데, 제 1단계는 HDAC와 기질이 반응하는 효소반응 단계로서, 이 단계에서 HDAC 저해제를 넣어 HDAC 효소활성 저해를 측정하였다. 먼저, 반응 혼합물을 만들기 위하여 96웰 플레이트에 반응 완충용액 (25mM Tris HCl [pH 8.0], 137mM NaCl, 2.7mM KCl, 1mM MgCl2)을 42㎕ 첨가하고 250ㅅM Fluor de LysTM 기질을 5㎕ 첨가하였다. 이때, 효소저해제로서 원하는 농도(구체적으로 0.005 내지 5 μM/㎖)의 상기 실시예에서 제조된 화합물들을 2.5㎕ 첨가하였다. 비교군으로서 SAHA를 제조하여 사용하였다. HDAC 효소원으로는 HeLa 세포핵 추출물(nuclear extract)을 사용하였는데, 최종 농도가 100nM이 되도록 HeLa 세포핵 추출물(10μM)을 0.5μL 첨가하였고 1시간 동안 효소 반응을 수행하였다. 이어, 제 2단계는 검출 단계로서, 50㎕ Flour de LysTM 디벨로퍼(developer)에 2μM 트라이코스타틴 a를 넣고 실온에서 15분 정도 반응시켰다. 상기 풀루오로포어는 355nm에서 여기(excitation)되고 460nm에서 방출되어 나오는 광을 형광측정용 기판 판독기(fluorometric plate reader로 detection)로 검출하였다. 이때, 효소활성이 높을수록 460nm에서 방출되어 나오는 형광도가 커지게 되고, HDAC 저해제가 들어있지 않은 경우와 들어 있는 경우에서 검출된 형광도를 비교하여 HDAC 저해효과를 측정하였다.
상기 실시예에서 제조된 대표적 화합물들의 HDAC 저해활성 농도를 하기 표 1에 나타내었다.
Figure 112004047980815-PAT00046
상기 표 1로부터, 본 발명에 따른 화학식 1의 하이드록시아마이드 유도체가 매우 우수한 HDAC 저해활성을 나타냄을 알 수 있다.
상기에서 살펴본 바와 같이, 본 발명의 화학식 1의 하이드록시아마이드 유도체는 히스톤 디아세틸라제의 활성을 효과적으로 억제하여 종양세포의 말기 분화를 선택적으로 유도함으로써 이들 종양세포의 증식을 억제하므로, 항암제로서 유용하게 사용될 수 있다.

Claims (15)

  1. 하기 화학식 1의 하이드록시아마이드 유도체 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
    <화학식 1>
    Figure 112004047980815-PAT00047
    상기 식에서,
    A는 C=O 또는 CH2 이고,
    R1은 하이드록시, C1-5 알킬, C1-5 알킬옥시, 아릴 옥시, 아릴 아미노, C1-5 알킬아미노, 사이아노, 사이아노페닐로 치환되거나 치환되지 않은 페닐기; 나프틸기; 할로겐, C1-5 알킬, C1-5 알킬옥시, C1-5 알킬아미노, C1-5 알킬아미노옥시, C1-5 알킬아릴아미노, C1-5 알킬아릴옥시아미노 또는 아릴머캅토로 치환되거나 치환되지 않으며, 고리중에 질소, 황 또는 산소를 포함하는 헤테로아릴기이고, 상기에서 헤테로아릴기는 피페라진, 트라이아졸, 티아졸, 벤조티아졸, 다이벤조퓨란, 피리딘, 퀴놀린, 또는 아이소퀴놀린이며;
    R2는 하이드록시아미노기이다.
  2. 제 1항에 있어서,
    하기 화합물들로 구성된 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
    (E)-N1-3-벤질옥시페닐-N8-하이드록시-2-메틸-2-옥텐다이아마이드;
    N1-3-벤질옥시페닐-N8-하이드록시-2-메틸옥탄다이아마이드;
    (E)-N1-(2-클로로-피리딘-3-일)-N8-하이드록시-2-메틸-2-옥텐다이아마이드;
    (E)-N1-(6-메톡시-피리딘-3-일)-N8-하이드록시-2-메틸-2-옥텐다이아마이드;
    N1-(6-메톡시-피리딘-3-일)-N8-하이드록시-2-메틸옥탄다이아마이드;
    (E)-N1-(9-에틸-9H-카바졸-3-일)-N8-하이드록시-2-메틸-2-옥텐다이아마이드;
    (E)-N1-(4,6-다이메톡시-피리미딘-2-일)-N8-하이드록시-2-메틸-2-옥텐다이아마이드;
    (E)-N1-(퀴놀린-8-일)-N8-하이드록시-2-메틸-2-옥텐다이아마이드;
    N1-(퀴놀린-8-일)-N8-하이드록시-2-메틸옥탄다이아마이드;
    (E)-N1-(3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)-N8-하이드록시-2-메틸-2-옥텐다이아마이드;
    N1-(3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)-N8-하이드록시-2-메틸옥탄다이아마이드;
    (E)-N1-(나프탈렌-1-일)-N8-하이드록시-2-메틸-2-옥텐다이아마이드;
    N1-(나프탈렌-1-일)-N8-하이드록시-2-메틸옥탄다이아마이드;
    (E)-N1-페닐-N8-하이드록시-2-메틸-2-옥텐다이아마이드;
    N1-페닐-N8-하이드록시-2-메틸옥탄다이아마이드;
    (E)-N1-(6-메톡시-퀴놀린-3-일)-N8-하이드록시-2-메틸-2-옥텐다이아마이드;
    N1-(6-메톡시-퀴놀린-3-일)-N8-하이드록시-2-메틸옥탄다이아마이드;
    (E)-N1-(벤조[d]사이아졸-2-일)-N8-하이드록시-2-메틸-2-옥텐다이아마이드;
    (E)-N1-(인단-2-일)-N8-하이드록시-2-메틸-2-옥텐다이아마이드;
    N1-(인단-2-일)-N8-하이드록시-2-메틸옥탄다이아마이드;
    N1-(3,4-다이메톡시페닐)-N8-하이드록시-2-메틸옥탄다이아마이드;
    N1-(6-메톡시벤조[d]사이아졸-2-일)-N8-하이드록시-2-메틸옥탄다이아마이드;
    N1-(4-(다이메틸아미노)페닐)-N8-하이드록시-2-메틸옥탄다이아마이드;
    N1-[2-(1H-인돌-3-일)-에틸]-N8-하이드록시-2-메틸옥탄다이아마이드;
    N1-(5-메틸설파닐-1H-[1,2,4]트라이아졸-3-일)-N8-하이드록시-2-메틸옥탄다이아마이드;
    N1-(1H-인다졸-5-일)-N8-하이드록시-2-메틸옥탄다이아마이드;
    N1-(2-페닐옥시-에틸)-N8-하이드록시-2-메틸옥탄다이아마이드;
    N1-(벤질-메틸)-N8-하이드록시-2-메틸옥탄다이아마이드;
    N1-(4-페닐-피페라진-1-일)-N8-하이드록시-2-메틸옥탄다이아마이드;
    N1-(퀴놀린-3-일)-N8-하이드록시-2-메틸옥탄다이아마이드;
    (E)-7-((6-메톡시-퀴놀린-3-일아미노)메틸)-N-하이드록시-6-옥텐아마이드;
    7-((6-메톡시-퀴놀린-3-일아미노)메틸)-N-하이드록시옥탄아마이드;
    (E)-7-((3-벤질옥시-페닐아미노)메틸)-N-하이드록시-6-옥텐아마이드;
    7-((3-벤질옥시-페닐아미노)메틸)-N-하이드록시옥탄아마이드;
    (E)-7-((피리딘-3-일아미노)메틸)-N-하이드록시-6-옥텐아마이드;
    (E)-7-((퀴놀린-3-일아미노)메틸)-N-하이드록시-6-옥텐아마이드; 및
    7-((3,4-다이메톡시-페닐아미노)메틸)-N-하이드록시옥탄아마이드.
  3. 1) 화학식 2의 화합물을 진한 황산으로 처리한 다음 피리디늄 클로로클로메이트(PCC)와 반응시켜 화학식 3의 화합물을 수득하는 단계;
    2) 화학식 3의 화합물을 1,4-다이아자바이사이클로[2,2,2]옥탄 (DABCO) 존재하에서 t-뷰틸 아크릴레이트와 베일리스 힐만(Baylis Hillman) 반응을 수행하여 화학식 4의 화합물을 수득하는 단계;
    3) 화학식 4의 화합물을 피리딘 존재하에 Ac2O와 반응시켜 화학식 5의 화합물을 수득하는 단계;
    4) 화학식 5의 화합물을 t-뷰탄올 중에서 소듐보로하이드라이드 (NaBH4)로 처리하여 2-메틸-2-다이옥텐산 1-t-부틸 에스트 8-메틸에스터로 전환시킨 후 트라이플루오로아세트산 (TFA)으로 가수분해하여 화학식 6의 화합물을 수득하는 단계;
    5) 화학식 6의 화합물을 트라이에틸아민 존재하에 N-메탄설포닐옥시-6-트라이플루오로 벤조트라이아졸 (FMS)으로 처리한 후, 아릴아민 또는 아릴알킬아민 화합물을 가하여 화학식 7의 화합물을 수득하는 단계;
    6) 화학식 7의 화합물을 테트라하이드로퓨란 수용액에 현탁시킨 후 무기염기로 가 수분해하여 얻은 유기산을 유기용매중에서 N-메탄설포닐옥시-6-트라이플루오로 벤조트라이아졸 (FMS)로 처리한 다음 t-뷰틸다이메틸실릴옥시아민 (NH2OTBS)과 아실화 반응시킨 후 수용성 무기산으로 t-뷰틸다이메틸실릴기를 제거하여 화학식 1a의 화합물을 제조하는 단계; 및
    7) 화학식 1a의 화합물을 수소압력하에서 팔라듐 카본(Pd/C)와 반응시키는 단계를 포함하는, 하기 화학식 1b의 화합물의 제조방법:
    <화학식 1a>
    Figure 112004047980815-PAT00048
    <화학식 1b>
    Figure 112004047980815-PAT00049
    Figure 112004047980815-PAT00050
    Figure 112004047980815-PAT00051
    Figure 112004047980815-PAT00052
    Figure 112004047980815-PAT00053
    Figure 112004047980815-PAT00054
    Figure 112004047980815-PAT00055
    상기 식에서, R1은 제 1항에서 정의한 바와 같다.
  4. 제 3항에 있어서,
    단계 6)에서 유기 용매가 N,N-다이메틸폼아마이드이고, 무기염기가 수산화리튬 (LiOH·H2O) 또는 수산화나트륨이며, 수용성 무기산이 염산 또는 황산인 것을 특징으로 하는 방법.
  5. 1) 화학식 6의 화합물을 수소압력하에서 팔라듐 카본(Pd/C)과 반응시켜 화학식 9의 화합물을 수득하는 단계;
    2) 화학식 9의 화합물을 트라이에틸아민 존재하에 N-메탄설포닐옥시-6-트라이플루오로 벤조트라이아졸 (FMS)로 처리한 후 아릴아민 또는 아릴알킬아민을 가하여 화학식 10의 화합물을 수득하는 단계; 및
    3) 화학식 10의 화합물을 테트라하이드로퓨란 수용액에 현탁시킨 후 무기염기로 가수분해하여 얻은 유기산을 유기용매중에서 N-메탄설포닐옥시-6-트라이플루오로 벤조트라이아졸 (FMS)의 존재하에 t-뷰틸다이메틸실릴옥시아민 (NH2OTBS)과 아실화 반응시킨 후 수용성 무기산으로 t-뷰틸다이메틸실릴기를 제거하는 단계를 포함하는, 하기 화학식 1a의 화합물의 제조방법:
    <화학식 1a>
    Figure 112004047980815-PAT00056
    <화학식 6>
    Figure 112004047980815-PAT00057
    Figure 112004047980815-PAT00058
    Figure 112004047980815-PAT00059
    상기 식에서, R1은 제 1항에서 정의한 바와 같다.
  6. 제 5항에 있어서,
    단계 3)에서 유기 용매가 N,N-다이메틸폼아마이드이고, 무기염기가 수산화리튬 (LiOH·H2O) 또는 수산화나트륨이며, 수용성 무기산이 염산 또는 황산인 것을 특징으로 하는 방법.
  7. 1) 화학식 6의 화합물을 에틸클로로포메이트 (ECC)로 처리하고 소듐보로하이드라이드 (NaBH4)로 환원시켜 얻은 8-하이드록시-7-메틸-6-메틸 옥테네이트를 다이클로로메탄 용매중에서 이산화망간 (MnO2)과 함께 가열 환류시켜 화학식 11의 화합물을 수득하는 단계;
    2) 화학식 11의 화합물을 다이뷰틸 다이클로로틴 (Bu2SnCl2)과 다이페닐실란 (Ph2SiH2) 존재하에서 아릴아민 또는 아릴알킬아민과 반응시켜 화학식 12의 화합물을 수득하는 단계;
    3) 화학식 12의 화합물을 무기염기로 처리하여 유기산으로 전환시킨 후 이를 t-뷰틸다이메틸실릴옥시아민 (NH2OTBS)과 아실화 반응시킨 다음 수용성 무기산으로 t-뷰틸다이메틸실릴기를 제거하여 화학식 1c의 화합물을 수득하는 단계; 및
    4) 화학식 1c의 화합물을 수소압력하에서 팔라듐 카본(Pd/C)과 반응시키는 단계를 포함하는, 하기 화학식 1d의 화합물의 제조방법:
    <화학식 1c>
    Figure 112004047980815-PAT00060
    <화학식 1d>
    Figure 112004047980815-PAT00061
    <화학식 6>
    Figure 112004047980815-PAT00062
    Figure 112004047980815-PAT00063
    Figure 112004047980815-PAT00064
    상기 식에서, R1은 제 1항에서 정의한 바와 같다.
  8. 제 7항에 있어서,
    단계 1)에서의 에틸클로로포메이트 처리가 테트라하이드로퓨란을 용매로 사용하여 빙냉하에서 수행되는 것을 특징으로 하는 방법.
  9. 제 7항에 있어서,
    단계 3)에서, 화합물 12에 대한 무기염기의 처리가 테트라하이드로퓨란 수용액중에서 수행되고, 무기염기가 수산화리튬 또는 수산화나트륨인 것을 특징으로 하는 방 법.
  10. 제 7항에 있어서,
    단계 3)에서의 아실화반응이 N,N-다이메틸폼아마이드를 용매로 사용하여 N-메탄설포닐옥시-6-트라이플루오로 벤조트라이아졸(FMS) 존재하에서 수행되며, 수용성 무기산이 염산 또는 황산인 것을 특징으로 하는 방법.
  11. 1) 화학식 6의 화합물을 수소압력하에서 팔라듐 카본(Pd/C)과 반응시켜 화학식 9의 화합물을 수득하는 단계;
    2) 화학식 9의 화합물을 에틸클로로포메이트 (ECC)로 처리하고 소듐보로하이드라이드 (NaBH4)로 환원시켜 얻은 8-하이드록시-7-메틸-6-메틸 옥타네이트를 다이클로로메탄 용매중에서 이산화망간 (MnO2)과 함께 가열환류시켜 화학식 14의 화합물을 수득하는 단계;
    3) 화학식 14의 화합물을 다이뷰틸 다이클로로틴 (Bu2SnCl2)과 다이페닐실란 (Ph2SiH2) 존재하에서 아릴아민 또는 아릴알킬아민과 반응시켜 화학식 15의 화합물을 수득하는 단계; 및
    4) 화학식 15의 화합물을 무기염기로 처리하여 유기산으로 전환시킨 후 이를 t-뷰틸다이메틸실릴옥시아민 (NH2OTBS)과 아실화 반응시킨 다음 수용성 무기산으로 t-뷰틸다이메틸실릴기를 제거하는 단계를 포함하는, 화학식 1d의 화합물의 제조방법:
    <화학식 1d>
    Figure 112004047980815-PAT00065
    <화학식 6>
    Figure 112004047980815-PAT00066
    <화학식 9>
    Figure 112004047980815-PAT00067
    Figure 112004047980815-PAT00068
    Figure 112004047980815-PAT00069
    상기 식에서, R1은 제 1항에서 정의한 바와 같다.
  12. 제 11항에 있어서,
    단계 2)에서의 에틸클로로포메이트 처리가 테트라하이드로퓨란을 용매로 사용하여 빙냉하에서 수행되는 것을 특징으로 하는 방법.
  13. 제 11항에 있어서,
    단계 4)에서, 화합물 12에 대한 무기염기의 처리가 테트라하이드로퓨란 수용액중에서 수행되고, 무기염기가 수산화리튬 또는 수산화나트륨인 것을 특징으로 하는 방법.
  14. 제 11항에 있어서,
    단계 4)에서의 아실화반응이 N,N-다이메틸폼아마이드를 용매로 사용하여 N-메탄설포닐옥시-6-트라이플루오로 벤조트라이아졸(FMS) 존재하에서 수행되며, 수용성 무기산이 염산 또는 황산인 것을 특징으로 하는 방법.
  15. 활성성분으로서 제 1항에 따른 하이드록시아마이드 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 암 치료용 약학 조성물.
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR100814098B1 (ko) * 2006-11-03 2008-03-14 한국화학연구원 히스톤 디아세틸라제 저해활성을 갖는 알킬아미노나프탈렌일옥시 메틸옥트 ｎ-하이드록시엔아마이드 유도체,이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 하는 항암제용 약학조성물

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