ES2322451T3 - Inhibidores de la peptido deformilasa. - Google Patents
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Classifications
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
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-
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-
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- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
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Abstract
Un compuesto de acuerdo con la fórmula (I): **(Ver fórmula)** en la que: R está seleccionado del grupo que consiste en: alquilo C2 - 6 (opcionalmente sustituido con alcoxi, halógeno o alquil C1 - 3-sulfanilo); alquenilo C2 - 6 (opcionalmente sustituido con alcoxi, halógeno o alquil C1 - 3-sulfanilo); alquinilo C2 - 6 (opcionalmente sustituido con alcoxi, halógeno o alquil C1 - 3-sulfanilo); carbociclo (CH2)n-C3 - 6 (opcionalmente susti-tuido con alcoxi, halógeno o alquil C1 - 3-sulfanilo); y (CH2)n-R4, en la que R4 está seleccionado del grupo que consiste en fenilo, furano, benzofurano, tiofeno, benzotiofeno, tetrahidrofurano, tetrahidropirano, dioxano, 1,4-benzodioxano o benzo[1,3]dioxol; R4 está opcionalmente sustituido con uno o varios sustituyentes seleccionados de Cl, Br, I, alquilo C1 - 3 (opcionalmente sustituido con uno a tres F) y alcoxi C1 - 2 (opcionalmente sustituido con uno a tres F); R1 representa hidrógeno o alquilo C1 - 4; R2 representa alquilo C1 - 6, aralquilo C1 - 4, en el que la sustitución es a través del carbono del alquilo o Ar; Ar está seleccionado del grupo que consiste en fenilo, naftilo, furilo, piridilo, tienilo, tiazolilo, isotiazolilo, pirazo-lilo, triazolilo, tetrazolilo, imidazolilo, imidazolidinilo, benzofuranilo, indolilo, tiazolidinilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, morfolinilo, piperidinilo, piperazinilo, pirrolilo y pirimidilo; los cuales pueden no estar sustituidos o pue-den estar sustituidos con uno o varios grupos Z1 o Z2; Z1 y Z2 están seleccionados, de modo independiente, del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1 - 4, alcoxi C1 - 4, (CH2)nCO2R1, C(O)NRR1, CN, (CH2)nOH, NO2, halógeno, NR2 y NHC(O)R2; y n es un número entero de 0 a 4; o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
Description
Inhibidores de la péptido deformilasa.
La presente invención se refiere al uso de
nuevos compuestos antibacterianos y a composiciones farmacéuticas
que contienen estos compuestos como inhibidores de la péptido
deformilasa.
El promotor bacteriano metionil tRNA está
modificado por metionil tRNA formiltransferasa (FMT) para producir
formilmetionil tRNA. La formilmetionina (f-met) se
incorpora luego en el término N de nuevos polipéptidos
sintetizados. El polipéptido deformilasa (PDF o Def) deformila luego
productos de traducción primarios para producir
N-metionilpolipéptidos. La mayoría de las proteínas
intracelulares son procesadas luego por la metionina aminopeptidasa
(MAP) para obtener el péptido maduro y la metionina libre que se
recicla. PDF y MAP son ambos esenciales para el crecimiento
bacteriano y se requiere PDF para la actividad de MAP. Esta serie de
reacciones se denomina ciclo de la metionina (Figura 1).
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Hasta la fecha, se han hallado genes homólogos
al polipéptido deformilasa en bacterias, en plantas que contienen
cloroplasto, en ratones y en seres humanos. Las proteínas vegetales
están codificadas nuclearmente pero parecen llevar una señal de
localización de cloroplasto. Esto es consistente con la observación
de que el ARN de cloroplasto y los procesos de síntesis de las
proteínas son muy similares a los de las eubacterias. Mientras que
hay limitada información acerca de la expresión de homólogos de
genes PDF mamíferos (Bayer Aktiengesellschaft, patente WO
2001/42431), hasta la fecha no se demostró ningún papel funcional
para estas proteínas (Meinnel, T., Parasitology Today 16(4),
165-168, 2000).
La polipéptido deformilasa se halla en todas las
eubacterias para cuya secuencia genómica de alta cobertura hay
disponible información. La diversidad de secuencias entre los
homólogos de PDF es elevada, con un 20% de identidad entre
secuencias relacionadas de forma distante. Sin embargo, la
conservación alrededor del sitio activo es muy alta, con diversos
residuos completamente conservados, incluyendo una cisteína y dos
histidinas que se requieren para coordinar el metal del sitio
activo (Meinnel, T. et al., J. Mol. Biol. 267,
749-761, 1997).
Se reconoce que PDF es un atractivo blanco
antibacteriano porque se demostró que esta enzima es esencial para
el crecimiento bacteriano in vitro (Mazel, D. et al.,
EMBO J. 13 (4), 914-923, 1994), no se cree que esté
implicada en la síntesis de proteínas eucariotas (Rajagopalan et
al., J. Am. Chem. Soc. 119, 12418-12419, 1997)
y se conserva universalmente en procariotas (Kozak, M., Microbiol.
Rev. 47, 1-45, 1983). En consecuencia, los
inhibidores de PDF pueden servir potencialmente como agentes
antibacterianos de amplio espectro.
La solicitud de patente japonesa N.º
JP2002-322197A y su resumen inglés, DATABASE CAPLUS
CHEMICAL ABSTRACTS SERVICE; SENJU PHARMACEUTICAL:
"Peptidylhydroxamic acids and pharmaceuticals containing them"
STN Database accession no. 2002:847789, revela ácidos
peptidilhidroxámicos que tienen un resto sulfonilo de utilidad como
inhibidores de la péptido deformilasa o agentes antibacterianos.
La presente invención se refiere a nuevos
compuestos antibacterianos representados por la fórmula (I) que
está más abajo en la presente y a su uso como inhibidores de la
PDF.
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Los compuestos de utilidad en los presentes
métodos se seleccionan de la fórmula (I) siguiente de la
presente:
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en la
que:
R está seleccionado del grupo que consiste en:
alquilo C_{2-6} (opcionalmente sustituido con
alcoxi, halógeno o alquil
C_{1-3}-sulfanilo); alquenilo
C_{2-6} (opcionalmente sustituido con alcoxi,
halógeno o alquil
C_{1-3}-sulfanilo); alquinilo
C_{2-6} (opcionalmente sustituido con alcoxi,
halógeno o alquil
C_{1-3}-sulfanilo); carbociclo
(CH_{2})_{n}-C_{3-6}
(opcionalmente sustituido con alcoxi, halógeno o alquil
C_{1-3}-sulfanilo); y
(CH_{2})_{n}-R4, en la que R4 está
seleccionado del grupo que consiste en fenilo, furano, benzofurano,
tiofeno, benzotiofeno, tetrahidrofurano, tetrahidropirano, dioxano,
1,4-benzodioxano o benzo[1,3]dioxol;
R4 está opcionalmente sustituido con uno o varios sustituyentes
seleccionados de Cl, Br, I, alquilo C_{1-3}
(opcionalmente sustituido con uno a tres F) y alcoxi
C_{1-2} (opcionalmente sustituido con uno a
tres
F);
F);
R1 representa hidrógeno o alquilo
C_{1-4};
R2 representa alquilo C_{1-6},
aralquilo C_{1-4}, en el que la sustitución es a
través del carbono del alquilo o Ar;
Ar está seleccionado del grupo que consiste en
fenilo, naftilo, furilo, piridilo, tienilo, tiazolilo, isotiazolilo,
pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, imidazolilo, imidazolidinilo,
benzofuranilo, indolilo, tiazolidinilo, isoxazolilo, oxadiazolilo,
tiadiazolilo, morfolinilo, piperidinilo, piperazinilo, pirrolilo y
pirimidilo; cualquiera de los cuales puede no estar sustituido o
puede estar sustituido con uno o varios grupos Z_{1} o
Z_{2};
Z_{1} y Z_{2} están seleccionados, de modo
independiente, del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo
C_{1-4}, alcoxi C_{1-4},
(CH_{2})_{n}CO_{2}R1, C(O)NRR1, CN,
(CH_{2})_{n}OH, NO_{2}, halógeno, NR_{2} y
NHC(O)R_{2}; y
n es un número entero de 0 a 4.
Tal como se usa en la presente, el término
"alquilo" se refiere a un radical hidrocarbonado saturado de
cadena lineal o ramificada. Los ejemplos del "alquilo" tal
como se usan en la presente incluyen metilo, etilo,
n-propilo, isopropilo, n-butilo,
isobutilo, t-butilo, n-pentilo,
isopentilo, hexilo y similares.
Tal como se usa en la presente, el término
"alquenilo" se refiere a un radical hidrocarbonado de cadena
lineal o ramificada que tiene al menos un enlace doble de
carbono-carbono. Los ejemplos del "alquenilo"
tal como se usan en la presente incluyen etenilo y propenilo.
Tal como se usa en la presente, el término
"alquinilo" se refiere a un radical hidrocarbonado de cadena
lineal o ramificada que tiene al menos un enlace triple de
carbono-carbono. Los ejemplos del "alquinilo"
tal como se usan en la presente incluyen acetilenilo y
1-propinilo.
Tal como se usa en la presente, el término
"halógeno" se refiere a flúor (F), cloro (Cl), bromo (Br) o
yodo (I) y "halo" se refiere a los radicales halógeno fluoro,
cloro, bromo y yodo.
Tal como se usa en la presente, el término
"carbociclo" se refiere a un radical hidrocarbonado cíclico no
aromático que tiene de tres a siete átomos de carbono. Para
carbociclos con anillos de cinco a siete miembros, se permite un
enlace doble del anillo. Los grupos "carbociclo" de ejemplo
incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclopentenilo,
ciclohexilo y cicloheptilo.
Tal como se usa en la presente, el término
"alcoxi" se refiere al grupo -OR_{a}, donde R_{a} es
alquilo tal como se definió con anterioridad. Los grupos alcoxi de
ejemplo de utilidad en la presente invención incluyen metoxi,
difluorometoxi, trifluorometoxi, etoxi, n-propoxi,
isopropoxi, n-butoxi y t-butoxi.
Tal como se usa en la presente, el término
"alquilsulfanilo" se refiere al grupo -SR_{a}, donde R_{a}
es alquilo.
Los compuestos preferidos de utilidad en la
presente invención están seleccionados del grupo constituido
por:
N-{2-[(Formilhidroxiamino)metil]heptanoil}bencensulfonamida.
4-Cloro-N-{2-[(formilhidroxiamino)metil]heptanoil}bencensulfonamida.
4-terc-Butil-N-{2-[(formilhidroxiamino)metil]heptanoil}bencensulfonamida.
N-{2-[(Formilhidroxiamino)metil]heptanoil}metansulfonamida.
{2-[(Formilhidroxiamino)metil]heptanoil}amida
del ácido butan-1-sulfónico.
{2-[(Formilhidroxiamino)metil]-heptanoil}amida
del ácido propan-2-sulfónico.
Éster metílico del ácido
4-{2-[(formilhidroxiamino)metil]heptanoilsulfamoil}benzoico.
4-Cloro-N-{2-[(formilhidroxiamino)metil]-3-fenil-propanoil}bencensulfonamida.
N-{{2-[(Formilhidroxiamino)metil]-3-fenilpropanoil}bencensulfonamida.
{2-[(Formilhidroxiamino)metil]heptanoil}amida
del ácido
5-metil-piridin-2-sulfónico.
N-{2-[(Formilhidroxiamino)metil]-4-fenil-butanoil}bencensulfonamida.
{2-[(Formilhidroxiamino)metil]-4-fenil-butanoil}amida
del ácido butan-1-sulfónico.
{2-[(Formilhidroxiamino)metil]-3-fenilpropanoil}amida
del ácido propan-2-sulfónico.
{2-[(Formilhidroxiamino)metil]heptanoil}amida
del ácido bifenil-4-sulfónico.
{2-[(Formilhidroxiamino)metil]heptanoil}amida
del ácido
5-dimetilamino-naftalen-1-sulfónico.
Éster propílico del ácido
4-{2-[(formilhidroxiamino)metil]heptanoilsulfamoil}benzoico.
{2-[(Formilhidroxiamino)metil]heptanoil}amida
del ácido naftalen-1-sulfónico.
N-{2-[(Formilhidroxiamino)metil]-5-metil-hexanoil}bencensulfonamida.
{2-[(Formilhidroxiamino)metil]-5-metil-hexanoil}amida
del ácido
5-metil-piridin-2-sulfónico.
4-Dimetilamino-N-{2-[(formilhidroxiamino)metil]-5-metil-hexanoil}bencensulfonamida.
N-[2-(2,6-Dicloro-bencil)-3-(formilhidroxiamino)propanoil]bencensulfonamida.
Dimetilamino-N-{2-[(formilhidroxiamino)metil]heptanoil}bencensulfonamida.
[2-(2,6-Diclorobencil)-3-(formilhidroxiamino)propanoil]amida
del ácido
5-metil-piridin-2-sulfónico.
[2-(2,6-Diclorobencil)-3-(formilhidroxiamino)propanoil]amida
del ácido
5-dimetilamino-naftalen-1-sulfónico.
N-{2-[(Formilhidroxiamino)metil]heptanoil}-4-metil-bencensulfonamida.
N-{2-[(Formilhidroxiamino)metil]heptanoil}-4-fenoxi-bencensulfonamida.
N-{2-[(Formilhidroxiamino)metil]heptanoil}-4-metoxi-bencensulfonamida.
{3-(3,4-diclorofenil)-2-[(formilhidroxiamino)metil]propanoil}amida
del ácido
5-metil-piridin-2-sulfónico.
N-{2-[(Formilhidroxiamino)metil]hexanoil}bencensulfonamida.
{2-[(Formilhidroxiamino)metil]
hexanoil}amida del ácido
5-dimetilamino-naftalen-1-sulfónico.
N-{2-[(Formilhidroxiamino)metil]hexanoil}-4-fenoxi-bencensulfonamida.
{2-[(Formilhidroxiamino)metil]-3-metil-butanoil}amida
del ácido
5-dimetilamino-naftalen-1-sulfónico.
{(R)-2-[(Formilhidroxiamino)metil]heptanoil}amida
del ácido
5-dimetilamino-naftalen-1-sulfónico.
{2-[(Formilhidroxiamino)metil]pentanoil}amida
del ácido
5-dimetilamino-naftalen-1-sulfónico.
{2-[(Formilhidroxiamino)metil]pentanoil}amida
del ácido bifenil-4-sulfónico.
{2-[(Formilhidroxiamino)metil]-4-metil-pentanoil}amida
del ácido bifenil-4-sulfónico.
{2-[(Formilhidroxiamino)metil]-4-metil-pentanoil}amida
del ácido
5-dimetilamino-naftalen-1-sulfónico.
También están incluidos en la presente invención
las sales y los complejos farmacéuticamente aceptables. Se
prefieren las sales clorhidrato, bromhidrato y trifluoroacetato. Los
compuestos de la presente invención pueden contener uno o varios
átomos de carbono asimétricos y pueden existir en formas racémicas y
ópticamente activas. Todos estos compuestos y diastereómeros están
contemplados dentro del ámbito de la presente invención.
Los compuestos y los procesos de la presente
invención se entenderán mejor en conexión con los siguientes
esquemas de síntesis.
La presente invención provee compuestos de la
fórmula (I),
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que se pueden preparar haciendo
reaccionar un dialquilmalonato monosustituido de la fórmula
(2)
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\vskip1.000000\baselineskip
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con una base, como hidróxido de
potasio, en un disolvente apropiado como etanol/agua, para obtener
un monoácido de la fórmula
(3).
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\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
El acoplamiento de un monoácido de la fórmula
(3) con bencilhidroxiamina en presencia de un reactivo de
acoplamiento, como clorhidrato de
1-[3-(dimetilamino)propil]-3-etilcarbodiimida
y una base como 4-(dimetilamino)piridina, en un disolvente
apropiado como diclorometano, da una amida de la fórmula (4).
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La reducción del éster de un compuesto de la
fórmula (4) con un agente de reducción como borhidruro de litio en
un disolvente apropiado como tetrahidrofurano a temperatura ambiente
proporciona un alcohol de la fórmula (5).
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El tratamiento de un alcohol de la fórmula (5)
en condiciones de Mitsunobu da como resultado una lactama de la
fórmula (6).
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La hidrólisis de una lactama de la fórmula (6)
usando, por ejemplo, hidróxido de litio, en una mezcla de
disolventes apropiada como
THF-H_{2}O-MeOH, da un ácido de la
fórmula (7).
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La formilación de la amina de un compuesto de la
fórmula (7) se obtiene usando ácido fórmico y anhídrido acético en
un disolvente, como diclorometano, para proporcionar un compuesto
formilado de la fórmula (8).
El acoplamiento del ácido de un compuesto de la
fórmula (8) con una sulfonamida de la fórmula (9)
(9)R2SO_{2}NH_{2}
\newpage
en presencia de reactivos de
acoplamiento apropiados, tal como se mencionó con anterioridad, da
una acilsulfonamida de la fórmula
(10).
La hidrogenólisis para eliminar el grupo bencilo
usando un catalizador, tal como Pd/C al 10%, en un disolvente
apropiado como etanol, da un compuesto de la fórmula (I), en la que
R1 = H.
Cualquier racemato se puede resolver al nivel de
un intermediario durante la síntesis o al nivel del producto final
usando, por ejemplo, un método de cromatografía quiral, para
proporcionar un compuesto de la fórmula (I) en cada una de dos
formas enantioméricas.
De modo alternativo, se puede preparar un
compuesto enantioméricamente puro de la fórmula (I) haciendo
reaccionar un cloruro de hidroxiácido apropiadamente protegido de
la fórmula (11),
en la que P es un grupo protector,
con un agente quiral como una oxazolidinona quiral de Evan, en
presencia de una base para obtener un éster quiral de la fórmula
(12).
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El tratamiento de un éster de la fórmula (12)
con una base, como diisopropilamida de litio, en un disolvente como
tetrahidrofurano, seguido de la adición de un electrófilo como RX,
para proporcionar uno de dos compuestos quirales (13) y (14) según
la selección de la oxazolidinona quiral.
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\vskip1.000000\baselineskip
La conversión de un compuesto de la fórmula (13)
o (14) en benciloxiamina (15) o (16), respectivamente, se puede
lograr por medio de una secuencia que comprende: i) desprotección;
ii) mesilación o triflación; y iii) desplazamiento por
bencilhidroxilamina.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
La hidrólisis de un éster de la fórmula (15) o
(16) usando, por ejemplo, hidróxido de litio y peróxido de
hidrógeno, en un disolvente apropiado da el correspondiente ácido de
la fórmula (17) o (18), respectivamente.
Un ácido de la fórmula (17) o (18) se convierte
en un compuesto enantioméricamente puro de la fórmula (I) usando
los mismos métodos de reacción descritos con anterioridad.
\vskip1.000000\baselineskip
La invención se describirá ahora haciendo
referencia a los siguientes ejemplos.
Tal como se usa en la presente, los símbolos y
las convenciones utilizadas en estos procesos, esquemas y ejemplos
son consistentes con aquellos empleados en la literatura científica
contemporánea, por ejemplo, The Journal of te American Chemical
Society o The Journal of Biological Chemistry. Salvo que se indique
otra cosa, todos los materiales de partida se obtuvieron de
proveedores comerciales y se usaron sin ulterior purificación.
Todas las referencias al éter son éter
dietílico; salmuera se refiere a una solución acuosa saturada de
NaCl. A menos que se indique de otro modo, todas las temperaturas
se expresan en ºC (grados centígrados). Todas las reacciones se
llevan a cabo bajo una atmósfera inerte a temperatura ambiente, a
menos que se indique otra cosa, y todos los disolventes son de la
máxima pureza disponible, salvo que se indique otra cosa.
Los espectros ^{1}H RMN (de ahora en más en la
presente, también "RMN") se registraron en un instrumento
Varian VXR-300, Varian Unity-300,
Varian Unity-400, un espectrómetro Brucker
AVANCE-400, General Electric QE-300
o Bruker AM 400. Los desplazamientos químicos se expresan en partes
por millón (ppm, unidades \delta). Las constantes de acoplamiento
son en unidades de hertz (Hz). Los patrones de separación describen
multiplicidades aparentes y se designan como s (singulete), d
(doblete), t (triplete), q (cuarteto), quint (quinteto), m
(multiplete), br (amplio).
Los espectros de masa se corrieron en un sistema
de LC-MS de acceso abierto usando ionización por
electronebulización. Condiciones de LC: 4,5% al 90% de CH_{3}CN
(0,02% de TFA) en 3,2 min con un mantenimiento de 0,4 min y
reequilibración de 1,4 min; detección por MS, UV a 214 nm, y un
detector de dispersión de la luz (ELS). Columna: 1 X 40 mm Aquasil
(C18).
Para HPLC preparativa (prep), se inyectaron
aproximadamente 50 mg de los productos finales en 500 uL de DMSO en
una columna 50 X 20 mm I. D. YMC CombiPrep ODS-A a
20 mL/min con un gradiente de 10 min de 10% de CH_{3}CN (0,1% de
TFA) al 90% de CH_{3}CN (0,1% de TFA) en H_{2}O (0,1% de TFA) y
un mantenimiento de 2 min. La cromatografía flash se corrió en gel
de sílice Merck Silica gel 60 tamiz de malla (230 - 400).
Los espectros infrarrojos (IR) se obtuvieron en
un espectrómetro Nicolet 510 FT-IR usando una célula
de NaCo de 1 mm. La mayoría de las reacciones se controlaron por
medio de cromatografía en capa fina en placas de 0,25 mm de gel de
sílice E. Merck (60F-254), visualizado con luz UV,
ácido fosfomolíbdico etanólico al 5% o solución de
p-anisaldehído.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
1
Preparación
1
A pentilmalonato de dietilo (15,0 g, 65,1 mmol)
en THF (150 mL) se añadió gota a gota a 0ºC KOH (3,65 g, 65,1 mmol)
en H_{2}O (50 mL). Después de agitar a temperatura ambiente
durante la noche, la reacción se neutralizó con agua (150 mL) y se
extrajo usando éter (200 mL x 2). La capa acuosa se acidificó con
HCl 3 N y se extrajo con éter (200 mL x 2). Las capas orgánicas
combinadas se lavaron con salmuera y se secaron sobre MgSO_{4}.
La eliminación del disolvente a presión reducida dio como resultado
9,40 g (71%) del compuesto del título. ^{1}H RMN (400 MHz,
CDCl_{3}) \delta 10,0 (br s, 1H), 4,21 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 3,39
(t, J = 7,5 Hz, 1H), 1,93 (m, 2H), 1,39-1,28 (m,
9H), 0,90 (t, J = 6,8 Hz, 3H). MH+ 203.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
2
A una mezcla de éster monoetílico de ácido
2-pentil-malónico (9,4 g, 46,53
mmol), clorhidrato de bencilhidroxiamina (7,4 g, 46,53 mmol) y
4-(dimetilamino)piridina (11,9 g, 97,71 mmol) en
diclorometano (150 mL) se añadió a 0ºC clorhidrato de
1-[3-(dimetilamino)propil]-3-etilcarbodiimida
(8,9 g, 46,53 mmol). Después de agitar a temperatura ambiente
durante la noche, la reacción se neutralizó con HCl 1 N y se extrajo
usando diclorometano (150 mL x 2). Los extractos orgánicos se
lavaron con agua, salmuera y se secaron sobre MgSO_{4}. Después
de eliminar el disolvente a presión reducida, la purificación por
cromatografía flash en columna usando un sistema de elución de
hexano/EtOAc (2:1) dio como resultado 12,9 g (90%) del compuesto del
título. ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,86 (br s, 1H),
7,20 (s, 5H), 4,85 (s, 2H), 4,08 (q, J = 6,9 Hz, 2H), 3,06 (t, J =
7,2 Hz, 1H), 1,78 (m, 2H), 1,22-1,66 (m, 9H), 0,80
(t, J = 6,7 Hz, 3H). MH+ 308.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
3
A una solución de éster etílico de ácido
2-benciloxicarbamoilheptanoico (12,29 g, 39,98 mmol)
en THF (400 mL) se añadió LiBH_{4} (8,70 g, 399,8 mmol) a
temperatura ambiente. La mezcla resultante se agitó a temperatura
ambiente durante la noche. Luego se añadió agua helada (500 mL) a la
mezcla de reacción (advertencia: vigorosa evolución de gas). La
capa acuosa se extrajo con EtOAc (400 mL x 2). Los extractos
orgánicos se lavaron con agua, salmuera y se secaron sobre
MgSO_{4}. Después de eliminar el disolvente a presión reducida, la
cromatografía flash en columna (hexano:EtOAc 1/2) dio como
resultado 5,36 g (51%) del compuesto del título. ^{1}H RMN (400
MHz, CHCl_{3}) \delta 9,22 (br s, 1H), 7,41-7,28
(m, 5H), 4,89 (q, J = 10,6 Hz, 2H), 3,70-3,37 (m,
3H), 2,17 (m, 1H), 1,54 (br s, 1H), 1,27 (m, 6H), 0,88 (t, J = 6,9
Hz). MH+ 266.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
4
A una mezcla de benciloxiamida de ácido
2-hidroximetil-heptanoico (5,36 g,
20,23 mmol) y trifenilfosfina (5,31 g, 20,23 mmol) en THF (200 mL)
a 0ºC se añadió gota a gota azodicarboxilato de dietilo (3,3 mL,
20,23 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante la
noche. La reacción luego se neutralizó por adición de agua (200
mL). La capa acuosa se extrajo con EtOAc (200 mL x 2). La capa
orgánica combinada se lavó con salmuera y se secó sobre MgSO_{4}.
Después de eliminar el disolvente al vacío, el residuo se purificó
por cromatografía flash en columna (hexano:EtOAc 5/1) para
proporcionar el compuesto del título (4,68 g, 94%). ^{1}H RMN
(400 MHz, CHCl_{3}) \delta 7,35-7,25 (m, 5H),
4,87 (s, 2H), 3,28 (t, J = 4,85 Hz, 1H), 2,84 (q, J = 2,35 Hz, 1H),
2,77 (m, 1H), 1,62 (m, 1H), 1,36 (m, 1H), 1,25-1,16
(m, 6H), 0,88 (t, J = 6,9 Hz, 3H). MH+ 248.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
5
A
1-benciloxi-3-pentilazetin-2-ona
(1,82 g, 7,37 mmol) en una mezcla de
THF-H_{2}O-MeOH (100 mL, 3:1:1
v/v) se añadió LiOH monohidratado (3,60 g, 73,68 mmol). Después de
agitar a temperatura ambiente durante la noche, se añadió agua (50
mL) a la mezcla. La solución se acidificó hasta pH 6 con HCl 3 N y
se extrajo con EtOAc (100 mL x 2). Las capas orgánicas combinadas
se secaron sobre MgSO_{4} y se evaporaron al vacío para obtener
el compuesto del título (1,60 g, 82%). ^{1}H RMN (400 MHz,
CHCl_{3}) \delta 9,80 (br s, 1H), 7,37 (m, 5H), 4,75 (m, 2H),
3,14 (m, 2H), 2,74 (m, 1H), 1,70 (m, 1H), 1,53 (m, 1H),
1,38-1,25 (m, 6H), 0,91 (t, J = 6,8 Hz, 3H). MH+
266.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
6
A una solución fría de ácido
2-(benciloxiaminometil)heptanoico (1,57 g, 5,92 mmol) en
HCO_{2}H (29 mL) y diclorometano (29 mL) se añadió anhídrido
acético (5,9 mL, 62,75 mmol) a 0ºC. La mezcla se agitó a 0ºC durante
3 horas. Las sustancias volátiles se eliminaron por evaporación al
vacío. Se añadió diclorometano (50 mL) al residuo, y la solución se
lavó con salmuera y se secó sobre MgSO_{4}. La filtración y la
evaporación al vacío dieron como resultado el compuesto del título
(1,73 g, 100%). ^{1}H RMN (400 MHz, CHCl_{3}) \delta 8,07 (br
s, 1H), 7,29 (m, 5H), 4,91-4,71 (m, 2H), 3,76 (m,
2H); 2,67 (m, 1H), 1,54 (m, 1H), 1,41(m, 1H), 1,20 (m, 6H),
0,80 (t, J = 7,0 Hz, 3H). MH+
294.
294.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
7
A ácido
2-[(benciloxiformilamino)metil]heptanoico (94 mg,
0,320 mmol), bencensulfonamida (51 mg, 0,320 mmol) y
4-(dimetilamino)piridina (40 mg, 0,320 mmol) en diclorometano
(4 mL) se añadió a 0ºC clorhidrato de
1-[3-(dimetilamino)-propil]-3-etilcarbodiimida
(62 mg, 0,320 mmol). Después de agitar a temperatura ambiente
durante la noche, la reacción se neutralizó con HCl y se extrajo
usando diclorometano (15 mL x 2). Los extractos orgánicos se lavaron
con agua, salmuera y se secaron sobre MgSO_{4}. Después de
eliminar el disolvente a presión reducida, la purificación por
cromatografía flash en columna usando EtOAc dio como resultado 130
mg (94%) del compuesto del título. ^{1}H RMN (400 MHz,
CHCl_{3}) \delta 9,80 (br s, 1H), 8,10-7,10 (m,
12H), 4,60-4,30 (m, 2H), 3,70-3,30
(m, 2H), 2,54 (m, 1H), 1,44 (m, 1H), 1,33(m, 1H), 1,08 (m,
6H), 0,73 (t, J = 6,8 Hz, 3H). MH+ 433.
\vskip1.000000\baselineskip
A
N-{2-[benciloxiformilamino)metil]heptanoil}bencensulfonamida
(130 mg, 0,301 mmol) en EtOH (5 mL) se añadió Pd/C al 10% (25 mg).
La mezcla de reacción se sometió a hidrogenación durante la noche a
temperatura ambiente. Después de completar la reacción, la mezcla
de reacción se filtró a través de un taco de Celite y se lavó con
EtOH (5 mL x 3). La eliminación del disolvente dio el producto crudo
que luego se purificó por HPLC para obtener el compuesto del título
(38 mg, 37%). ^{1}H RMN (400 MHz, CHCl_{3}) \delta 9,80 (br s,
1H), 7,98-7,46 (m, 6H), 4,06 (m, 1H), 3,62 (m, 1H),
2,75 (m, 1H), 1,51 (m, 1H), 1,30(m, 1H),
1,19-1,12 (m, 6H), 0,75 (t, J = 6,7 Hz, 3H). MH+
343.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
2
El compuesto del título se preparó según los
procedimientos del Ejemplo 1 excepto en que se usó
4-clorobencensulfonamida en lugar de
bencensulfonamida. Después de la desbencilación final, la
purificación por HPLC preparativa dio como resultado 40 mg (43%) del
compuesto del título. ^{1}H RMN (400 MHz, CHCl_{3}) \delta
8,00 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,72 (s, 1H), 7,52 (d, J = 8,4 Hz, 2H),
3,72 (m, 1H), 3,48 (m, 1H), 2,89 (br s, 1H), 1,59 (m, 1H), 1,38 (m,
1H), 1,30-1,19 (m, 6H), 0,83 (t, J = 6,6 Hz, 3H).
MH+ 377.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
3
El compuesto del título se preparó según los
procedimientos del Ejemplo 1 excepto en que se usó
4-terc-butilbencensulfonamida en
lugar de bencensulfonamida. Después de la desbencilación final, la
purificación por HPLC preparativa dio como resultado 70 mg (66%)
del compuesto del título. ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta
9,70 (br s, 1H), 7,97 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,71 (s, 1H), 3,72 (m,
1H), 3,47 (m, 1H); 2,91 (br s, 1H), 1,56 (m, 1H), 1,36 (m, 1H),
1,35 (s, 9H), 1,17 (m, 6H), 0,80 (t, J = 6,7 Hz, 3H). MH+ 399.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
4
El compuesto del título se preparó según los
procedimientos del Ejemplo 1, excepto en que se usó metansulfonamida
en lugar de bencensulfonamida. Después de la desbencilación final,
la purificación por HPLC preparativa dio como resultado 47 mg (24%)
del compuesto del título. ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta
9,70 (br s, 1H), 7,88 (s, 1H), 3,87 (dd, J = 15,2, 11,6 Hz, 1H),
3,53 (d, J = 11,6 Hz, 1H), 2,91 (br s, 1H), 1,70 (m, 1H), 1,47 (m,
1H), 1,30 (m, 6H), 0,90 (t, J = 6,8 Hz, 3H). MH+ 281.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
5
El compuesto del título se preparó según los
procedimientos del Ejemplo 1, excepto en que se usó amida de ácido
butan-1-sulfónico en lugar de
bencensulfonamida. Después de la desbencilación final, la
purificación por HPLC preparativa dio como resultado 94 mg (50%)
del compuesto del título. ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3})
\delta 9,70 (br s, 1H), 7,86 (s, 1H), 3,84 (m, 1H),
3,54-3,38 (m, 3H), 2,91 (br s, 1H),
1,81-1,32 (m, 12H), 0,96 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 0,90
(t, J = 6,9 Hz, 3H). MH+ 545.
\newpage
\global\parskip0.990000\baselineskip
Ejemplo
6
MH+ 309.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
7
MH+ 401.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
8
MH+ 398.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
9
MH+ 363.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
10
MH+ 358.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
11
MH+ 377.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
12
MH+ 357.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
13
MH+ 329.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
14
MH+ 419.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
15
MH+ 436.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
16
MH+ 429.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
17
MH+ 393.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
18
MH+ 343.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
19
MH+ 358.
\vskip1.000000\baselineskip
MH+ 386.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
21
MH+ 432.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
22
MH+ 386.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
23
MH+ 447.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
24
MH+ 524.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
25
MH+ 357.
\newpage
\global\parskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
26
MH+ 435.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
27
MH+ 373.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
28
MH+ 447.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
29
MH+ 329.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
30
MH+ 422.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
31
MH+ 421.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
32
MH+ 408.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
33
MH+ 436.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
34
MH+ 408.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
35
MH+ 391.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
36
MH+ 405.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
37
MH+ 422.
Con una apropiada manipulación y protección de
cualquier funcionalidad química, la síntesis de los compuestos de
la fórmula (I) restantes se lleva a cabo por medio de métodos
análogos a los anteriores y a los descritos en la sección
experimental.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de la fórmula (I) y sus sales
farmacéuticamente aceptables se pueden administrar de una manera
estándar para antibióticos, por ejemplo, por vía oral, parenteral,
sublingual, dérmica, transdérmica, rectal, por inhalación o
bucal.
Las composiciones de la fórmula (I) y sus sales
farmacéuticamente aceptables que son activas cuando se administran
por vía oral se pueden formular como jarabes, comprimidos, cápsulas,
cremas y tabletas. Una formulación en jarabe consistirá en general
en una suspensión o solución del compuesto o sal en un portador
líquido, por ejemplo, etanol, aceite de maní, aceite de oliva,
glicerina o agua con un agente saborizante o colorante. Cuando la
composición está en forma de un comprimido, se puede usar cualquier
portador farmacéutico empleado de rutinariamente para preparar
formulaciones sólidas. Los ejemplos de tales portadores incluyen
estearato de magnesio, terra alba, talco, gelatina, acacia, ácido
esteárico, almidón, lactosa y sacarosa. Cuando la composición está
en forma de una cápsula, es apropiada cualquier encapsulación de
rutina, por ejemplo, usando los portadores antes mencionados en una
cápsula de gelatina dura. Cuando la composición está en forma de una
cápsula de gelatina blanda, se puede considerar el portador
farmacéutico usado rutinariamente para preparar dispersiones o
suspensiones, por ejemplo, gomas acuosas, celulosas, silicatos o
aceites, y se incorporan en una cápsula de gelatina blanda.
Las composiciones parenterales típicas consisten
en una solución o suspensión de un compuesto o sal en un portador
acuoso o no acuoso estéril que opcionalmente contiene un aceite de
aceptación parenteral, por ejemplo, polietilenglicol,
polivinilpirrolidona, lecitina, aceite de arachís o aceite de
sésamo.
Las composiciones típicas para inhalar están en
forma de una solución, suspensión o emulsión que se pueden
administrar como un polvo seco o en forma de un aerosol usando un
propelente convencional como diclorodifluorometano o
triclorofluorometano.
Una formulación típica en supositorio comprende
un compuesto de la fórmula (I) o una de sus sales farmacéuticamente
aceptables que es activa cuando se administra por esta vía, con un
aglutinante y/o agente lubricante, por ejemplo, glicoles
poliméricos, gelatinas, manteca de cacao u otras ceras o grasas
vegetales de bajo punto de fusión o sus análogos sintéticos.
Las típicas formulaciones dérmicas y
transdérmicas comprenden un vehículo acuoso o no acuoso
convencional, por ejemplo, una crema, ungüento, loción o pasta o
están en forma de un emplasto médico, parche o membrana.
Con preferencia, la composición está en una
forma de dosificación unitaria, por ejemplo, un comprimido, una
cápsula o dosis en aerosol graduada, de modo que el paciente puede
administrar una dosis única.
Cada unidad de dosificación para administración
oral contiene apropiadamente de 0,1 mg a 500 mg/kg y con preferencia
de 1 mg a 100 mg/kg y cada unidad de dosificación para
administración parenteral contiene apropiadamente de 0,1 mg a 100
mg/kg de un compuesto de la fórmula (I) o una de sus sales
farmacéuticamente aceptables calculado como el ácido libre. Cada
unidad de dosificación para administración intranasal contiene
apropiadamente 1-400 mg y con preferencia de 10 a
200 mg por persona. Una formulación tópica contiene apropiadamente
0,01 al 5,0% de un compuesto de la fórmula (I).
El régimen posológico diario para administración
oral es apropiadamente de aproximadamente 0,01 mg/kg a 40 mg/kg de
un compuesto de la fórmula (I) o una de sus sales farmacéuticamente
aceptables calculado como el ácido libre. El régimen posológico
diario para administración parenteral es apropiadamente de
aproximadamente 0,001 mg/kg a 40 mg/kg de un compuesto de la
fórmula (I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables
calculado como el ácido libre. El régimen posológico diario para
administración intranasal y la inhalación oral es apropiadamente de
aproximadamente 10 a aproximadamente 500 mg/persona. El ingrediente
activo se puede administrar de 1 a 6 veces por día, suficiente para
exhibir la actividad deseada.
No se esperan efectos toxicológicos inaceptables
cuando se administran compuestos de la presente invención de
acuerdo con la presente invención.
La actividad biológica de los compuestos de la
fórmula (I) se demuestran por medio del siguiente ensayo:
\vskip1.000000\baselineskip
Se mide la actividad de PDF de S. aureus
o E. coli a 25ºC, usando un ensayo continuo ligado a enzima
desarrollado por Lazennec & Meinnel ("Formate
dehidrogenase-coupled spectrofotometric assay of
peptide deformylase", Anal. Biochem. 1997, 244, pp.
180-182), con menores modificaciones. La mezcla de
reacción está contenida en 50 uL con 50 mM de tampón de fosfato de
potasio (pH 7,6), 15 mM de NAD, 0,25 U de formiato deshidrogenasa.
El sustrato peptídico,
f-Met-Ala-Ser, está
incluido en la concentración K_{M}. La reacción se dispara con la
adición de 10 nM de enzima Def1 y la absorbancia se controla
durante 20 min a 340 nm.
\vskip1.000000\baselineskip
Se determinó la actividad antimicrobiana de
células enteras por microdilución del caldo usando el procedimiento
recomendado por el National Committee for Clinical Laboratory
Standards (NCCLS), Documento M7-A4, "Methods for
Dilution Susceptibility Tests for Bacteria that Grow Aerobically"
(incorporado en la presente por referencia). El compuesto se ensayó
en diluciones de series dobles que van de 0,06 a 64 mcg/ml. Se
evaluó un panel de 12 cepas en el ensayo. Este panel consistía en
las siguientes cepas de laboratorio: Staphylococcus aureus
Oxford, Staphylococcus aureus WCUH29, Enterococcus
faecalis I, Enterococcus faecalis 7, Haemophilus
influenzae Q1, Haemophilus influenzae NEMC1,
Moraxella catarrhalis 1502, Streptococcus pneumoniae
1629, Streptococcus pneumoniae N1387, Streptococcus
pneumoniae N1387, E. coli 7623 (AcrABEFD+) y E.
coli 120 (AcrAB-). Se determinó la concentración inhibidora
mínima (MIC) como la mínima concentración del compuesto que inhibía
el crecimiento visible. Se usó un lector en espejo para ayudar en
la determinación del punto final de MIC.
Claims (6)
1. Un compuesto de acuerdo con la fórmula
(I):
en la
que:
R está seleccionado del grupo que consiste en:
alquilo C_{2-6} (opcionalmente sustituido con
alcoxi, halógeno o alquil
C_{1-3}-sulfanilo); alquenilo
C_{2-6} (opcionalmente sustituido con alcoxi,
halógeno o alquil
C_{1-3}-sulfanilo); alquinilo
C_{2-6} (opcionalmente sustituido con alcoxi,
halógeno o alquil
C_{1-3}-sulfanilo); carbociclo
(CH_{2})_{n}-C_{3-6}
(opcionalmente sustituido con alcoxi, halógeno o alquil
C_{1-3}-sulfanilo); y
(CH_{2})_{n}-R4, en la que R4 está
seleccionado del grupo que consiste en fenilo, furano, benzofurano,
tiofeno, benzotiofeno, tetrahidrofurano, tetrahidropirano, dioxano,
1,4-benzodioxano o benzo[1,3]dioxol;
R4 está opcionalmente sustituido con uno o varios sustituyentes
seleccionados de Cl, Br, I, alquilo C_{1-3}
(opcionalmente sustituido con uno a tres F) y alcoxi
C_{1-2} (opcionalmente sustituido con uno a tres
F);
R1 representa hidrógeno o alquilo
C_{1-4};
R2 representa alquilo C_{1-6},
aralquilo C_{1-4}, en el que la sustitución es a
través del carbono del alquilo o Ar;
Ar está seleccionado del grupo que consiste en
fenilo, naftilo, furilo, piridilo, tienilo, tiazolilo, isotiazolilo,
pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, imidazolilo, imidazolidinilo,
benzofuranilo, indolilo, tiazolidinilo, isoxazolilo, oxadiazolilo,
tiadiazolilo, morfolinilo, piperidinilo, piperazinilo, pirrolilo y
pirimidilo; los cuales pueden no estar sustituidos o pueden estar
sustituidos con uno o varios grupos Z_{1} o Z_{2};
Z_{1} y Z_{2} están seleccionados, de modo
independiente, del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo
C_{1-4}, alcoxi C_{1-4},
(CH_{2})_{n}CO_{2}R1, C(O)NRR1, CN,
(CH_{2})_{n}OH, NO_{2}, halógeno, NR_{2} y
NHC(O)R2; y
n es un número entero de 0 a 4; o una de sus
sales farmacéuticamente aceptables.
2. Un compuesto seleccionado del grupo
constituido por:
N-{2-[(Formilhidroxiamino)metil]heptanoil}bencensulfonamida;
4-cloro-N-{2-[(formilhidroxiamino)metil]heptanoil}bencensulfonamida;
4-terc-butil-N-{2-[(formilhidroxiamino)metil]heptanoil}
bencensulfonamida;
N-{2-[(formilhidroxiamino)metil]heptanoil}metansulfonamida;
{2-[(formilhidroxiamino)metil]heptanoil}amida
del ácido butan-1-sulfónico;
{2-[(formilhidroxiamino)metil]-heptanoil}amida
del ácido propan-2-sulfónico;
éster metílico del ácido
4-{2-[(formilhidroxiamino)metil]heptanoilsulfamoil}benzoico;
4-cloro-N-{2-[(formilhidroxiamino)metil]-3-fenil-propanoil}bencensulfonamida;
N-{2-[(formilhidroxiamino)metil]-3-feni]-propanoil}bencensulfonamida;
{2-[(formilhidroxiamino)metilheptanoil}amida
del ácido
5-metil-piridin-2-sulfónico;
N-{2-[(formilhidroxiamino)metil]-4-fenil-butanoil}bencensulfonamida;
{2-[(formilhidroxiamino)metil]-4-fenil-butanoil}amida
del ácido butan-1-sulfónico;
{2-[(formilhidroxiamino)metil]-3-fenilpropanoil}amida
del ácido propan-2-sulfónico;
{2-[(formil-hidroxi-amino)-metil]-heptanoil}-amida
del ácido bifenil-4-sulfónico;
{2-[(formilhidroxiamino)metil]heptanoil}amida
del ácido
5-dimetilamino-naftalen-1-sulfónico;
éster propílico del ácido
4-{2-[(formilhidroxiamino)metil]heptanoilsulfamoil}benzoico;
{2-[(formilhidroxiamino)metil]heptanoil}amida
del ácido naftalen-1-sulfónico;
N-{2-[(formilhidroxiamino)metil]-5-metilhexanoil}bencensulfonamida;
{2-[(formilhidroxiamino)metil]-5-metil-hexanoil}amida
del ácido
5-metil-piridin-2-sulfónico;
4-dimetilamino-N-{2-[(formilhidroxiamino)metil]-5-metil-hexanoil}bencensulfonamida;
N-[2-(2,6-dicloro-bencil)-3-(formilhidroxiamino)propanoil]bencensulfonamida;
dimetilamino-N-{2-[(formilhidroxiamino)metil]heptanoil}bencensulfonamida;
[2-(2,6-diclorobencil)-3-(formilhidroxiamino)propanoil]amida
del ácido
5-metil-piridin-2-sulfónico;
[2-(2,6-diclorobencil)-3-(formilhidroxiamino)propanoil]amida
del ácido
5-dimetilamino-naftalen-1-sulfónico;
N-{2-[(formilhidroxiamino)metil]heptanoil}-4-metil-bencensulfonamida;
N-{2-[(formilhidroxiamino)metil]heptanoil}-4-fenoxi-bencensulfonamida;
N-{2-[(formilhidroxiamino)metil]heptanoil}-4-metoxi-bencensulfonamida;
{3-(3,4-diclorofenil)-2-[(formilhidroxiamino)metil]propanoil}amida
del ácido
5-metil-piridin-2-sulfónico;
N-{2-[(formilhidroxiamino)metil]hexanoil}bencensulfonamida;
{2-[(formilhidroxiamino)metil]hexanoil}amida
del ácido
5-dimetilamino-naftalen-1-sulfónico;
N-{2-[(formilhidroxiamino)metil]hexanoil}-4-fenoxi-bencensulfonamida;
{2-[(formilhidroxiamino)metil]-3-metil-butanoil}amida
del ácido
5-dimetilamino-naftalen-1-sulfónico;
{(R)-2-[(formilhidroxiamino)metil]heptanoil}amida
del ácido
5-dimetilamino-naftalen-1-sulfónico;
{2-[(formilhidroxiamino)metil]pentanoil}amida
del ácido
5-dimetilamino-naftalen-1-sulfónico;
{2-[(formilhidroxiamino)metil]pentanoil}amida
del ácido bifenil-4-sulfónico;
{2-[(formilhidroxiamino)-metil]-4-metil-pentanoil}amida
del ácido bifenil-4-sulfónico;
{2-[(formilhidroxiamino)metil]-4-metil-pentanoil}amida
del ácido
5-dimetilamino-naftalen-1-sulfónico;
o una de sus sales farmacéuticamente aceptable.
3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1 o la reivindicación 2 o una de sus sales farmacéuticamente
aceptable para su uso en terapia.
4. Uso de un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 1 o la reivindicación 2 o una de sus sales
farmacéuticamente aceptable en la preparación de un medicamento
para el tratamiento de una infección bacteriana.
5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1 o la reivindicación 2 o una de sus sales farmacéuticamente
aceptable para su uso en el tratamiento de una infección
bacteriana.
6. Una composición farmacéutica que comprende un
compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o la reivindicación 2
o una de sus sales farmacéuticamente aceptable y un vehículo
farmacéuticamente aceptable.
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