PT1590321E - Derivados de arilalquilcarbamatos, sua preparaã†o e sua aplicaã†o em terapia - Google Patents

Derivados de arilalquilcarbamatos, sua preparaã†o e sua aplicaã†o em terapia Download PDF

Info

Publication number
PT1590321E
PT1590321E PT04704251T PT04704251T PT1590321E PT 1590321 E PT1590321 E PT 1590321E PT 04704251 T PT04704251 T PT 04704251T PT 04704251 T PT04704251 T PT 04704251T PT 1590321 E PT1590321 E PT 1590321E
Authority
PT
Portugal
Prior art keywords
alkyl
group
cycloalkyl
phenyl
alkylene
Prior art date
Application number
PT04704251T
Other languages
English (en)
Inventor
Antonio Almario Garcia
Ahmed Abouabdellah
Christian Hoornaert
Antoine Ravet
Original Assignee
Sanofi Aventis
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sanofi Aventis filed Critical Sanofi Aventis
Publication of PT1590321E publication Critical patent/PT1590321E/pt

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/12—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/27—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carbamic or thiocarbamic acids, meprobamate, carbachol, neostigmine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C269/00—Preparation of derivatives of carbamic acid, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C269/06—Preparation of derivatives of carbamic acid, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups by reactions not involving the formation of carbamate groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/14—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by halogen atoms or by nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/16—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/18—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by doubly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/20—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/40—Acylated substituent nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/12—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/12—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C07D217/18—Aralkyl radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/12—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/08—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/01—Five-membered rings
    • C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
    • C07D285/04—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles not condensed with other rings
    • C07D285/06—1,2,3-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,2,3-thiadiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/91—Dibenzofurans; Hydrogenated dibenzofurans
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/20—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C07D333/54—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D333/58—Radicals substituted by nitrogen atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)

Description

DESCRIÇÃO
"DERIVADOS DE ARILALQUILCARBAMATOS, SUA PREPARAÇÃO E SUA APLICAÇÃO EM TERAPIA" A invenção tem como objectivo derivados de arilalquilcarbamatos, sua preparação e sua aplicação em terapia. 0 documento WO02/087569 refere-se a derivados bisarilimidazolilo e às composições farmacêuticas compreendendo estes derivados, inibindo a enzima hidrolase de amidas de ácidos gordos. 0 documento US 6462541 refere-se a inibidores da enzima hidrolase de ácidos gordos, utilizando um farmacóforo heterociclico.
Os compostos da invenção correspondem à fórmula geral (I):
R z
R 3 na qual n representa um número inteiro desde 1 a 7; A é seleccionado de um ou mais grupos X, Y e/ou Z; 1 X representa um grupo alquileno-Ci_2, eventualmente substituído com um ou mais grupos alquilo-Ci_i2, cicloalquilo-C3_7 ou cicloalquil-C3-7-alquileno-Ci-6; Y representa um grupo alcenileno-C2, eventualmente substituído com um ou mais grupos alquilo-Ci_i2, cicloalquilo-C3-7 ou cicloalquil-C3_7-alquileno-Ci_6; ou um grupo alcinileno-C2; Z representa um grupo cicloalquilo-C3_7 de fórmula:
ajm m representa um número inteiro desde 1 a 5; p e q representam números inteiros e são definidos de forma a que p+q seja um número desde 1 a 5;
Rx representa um átomo de hidrogénio, halogéneo ou um grupo hidroxilo, ciano, nitro, alquilo-Ci_4, alcoxilo-Ci_4, tioalquilo-Ci_4, f luoroalquilo-Ci_4, f luoroalcoxilo-Ci_4, f luorotioalquilo-Ci_4,· tioalquilo-Ci_4, f luoroalquilo-Ci_4, fluoroalcoxilo-Ci-4, fluorotioalquilo-Ci-4, ou um grupo seleccionado de, nomeadamente, um fenilo, naftalenilo, bifenilo, feniletilenilo, naftiletilenilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, triazinilo, indanilo, indenilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, ftalazinilo, cinolinilo, tienilo, furanilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, oxazolilo, tiazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, oxadiazolilo, 2 triazolilo, fenilimidazolilo, benzotienilo, benzofuranilo, dibenzofuranilo, benzimidazolilo, benzotriazolilo, indolilo, isoindolilo, indazolilo, benzoxazolilo, benzisoxazolilo, benzotiazolilo, benzisotiazolilo, di-hidroindolilo, pirrolopiridinilo, furopiridinilo, tienopiridinilo, imidazopiridinilo, oxazolopiridinilo, tiazolopiridinilo, pirazolopiridinilo, isoxazolopiridinilo, isotiazolopiridinilo, tetra-hidroquinolinilo, tetra-hidroisoquinolinilo, feniloxilo, feniltio, fenilsulfonilo, benzoílo, benziloxilo, feniletoxilo, fenilpropoxilo, naftaleniloxilo, naftalenilmetoxilo, naftaleniletoxilo, naftalenilpropoxilo, quinoleinoxilo, isoquinoleinoxilo e, eventualmente, substituído com um ou mais substituintes seleccionados de um átomo de halogéneo, grupo ciano, nitro, alquilo-Ci-4, hidroxilo, alcoxilo-Ci-4, tioalquilo-Ci_4, f luoroalquilo-Ci-3, f luoroalcoxilo-Ci_3, fluorotioalquilo-Ci-3, feniloxilo, benziloxilo, piperidinilo, pirrolidinilo, morfolinilo, NR6R7, NHCOR6, COR6, C02R6, S02R6, -0-(alquileno—Ci-3)-O-, 4-piperazinilo, eventualmente substituído com um alquilo-Ci_3 ou com um benzilo; R6 e R7 representam, independentemente um do outro, um grupo alquilo-Ci-3, um fenilo; e R3 representa um grupo de fórmula geral CHR4CONHR5, no qual R4 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo-Ci_3 e R5 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo-Ci_3, cicloalquilo-C3_5, cicloalquil-C3_7-alquileno-Ci_6 ·
Em todo o texto do pedido de patente, o composto seguinte não faz parte da invenção: 3 benzilcarbamato de 2-amino-2-oxoetilo.
No âmbito da invenção, os compostos de fórmula geral (I) podem conter, deste modo, vários grupos A idênticos ou diferentes entre si.
De entre os compostos de fórmula geral (I), uma primeira família de compostos preferidos é constituída por compostos em que: n representa um número inteiro desde 1 a 7; A é seleccionado de um ou mais grupos X, Y e/ou Z; X representa um grupo alquileno-Ci-2, eventualmente substituído com um ou mais grupos alquilo-Ci_i2, cicloalquilo-C3-7 ou cicloalquil-C3-7-alquileno-Ci-6; Y representa um grupo alcenileno-C2, eventualmente substituído com um ou mais grupos alquilo-Cú-^, cicloalquilo-C3_7 ou cicloalquil-C3_7-alquileno-Ci_6; ou um grupo alcinileno-C2; Z representa um grupo cicloalquilo-C3_7 de fórmula:
m representa um número inteiro desde 1 a 5; 4 p e q representam números inteiros e são definidos de forma a que p+q seja um número desde 1 a 5;
Ri representa um átomo de hidrogénio, halogéneo ou um grupo hidroxilo, ciano, nitro, alquilo-Ci_4, alcoxilo-Ci-4, tioalquilo-Ci-4, f luoroalquilo-Ci_4, f luoroalcoxilo-Ci-4, f luorotioalquilo-Ci_4; R2 representa um átomo de hidrogénio, halogéneo ou um grupo ciano, nitro, hidroxilo, alquilo-Ci_4, alcoxilo-Ci-4, tioalquilo-Ci-4, f luoroalquilo-C4-4, fluoroalcoxilo-Ci_4, fluorotioalquilo-Ci_4, ou um grupo seleccionado de, nomeadamente, um fenilo naftalenilo, bifenilo, feniletilenilo, naftiletilenilo piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo triazinilo, indanilo, indenilo, quinolinilo isoquinolinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, ftalazinilo cinolinilo, tienilo, furanilo, pirrolilo, imidazolilo pirazolilo, oxazolilo, tiazolilo, isoxazolilo isotiazolilo, tiadiazolilo, oxadiazolilo, triazolilo f f f r r 1 fenilimidazolilo, benzotienilo, dibenzofuranilo, benzimidazolilo, indolilo, isoindolilo, indazolilo, benzisoxazolilo, benzotiazolilo, di-hidroindolilo, pirrolopiridinilo, tienopiridinilo, imidazopiridinilo, benzofuranilo benzotriazolilo benzoxazolilo benzisotiazolilo furopiridinilo oxazolopiridinilo 1 r tiazolopiridinilo, pirazolopiridinilo, isoxazolopiridinilo isotiazolopiridinilo, tetra-hidroquinolinilo r r 5 tetra-hidroisoquinolinilo, feniloxilo, feniltio, fenilsulfonilo, benzoílo, benziloxilo, feniletoxilo, fenilpropoxilo, naftaleniloxilo, naftalenilmetoxilo, naftaleniletoxilo, naftalenilpropoxilo, quinoleinoxilo, isoquinoleinoxilo e, eventualmente, substituído com um ou mais substituintes seleccionados de um átomo de halogéneo, grupo ciano, nitro, alquilo-Ci_4, hidroxilo, alcoxilo-Ci-4, tioalquilo-Ci-4, f luoroalquilo-Ci_3, f luoroalcoxilo-Ci-3, f luorotioalquilo-Ci_3, feniloxilo, benziloxilo, piperidinilo, pirrolidinilo, morfolinilo, NR6R7, NHCOR6, COR6, C02R6, SO2R6/ —0— (alquileno—Ci_3) —0—, 4-piperazinilo, eventualmente substituído com um alquilo-Ci_3 ou com um benzilo; Rê e R7 representam, independentemente um do outro, um grupo alquilo-Ci_3, um fenilo; e R3 representa um grupo de fórmula geral CHR4CONHR5, no qual R4 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo-Ci_3 e R5 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo-Ci-3, cicloalquilo-C3-5í cicloalquil-C3-7- alquileno-Ci-6; na condição de que se Ri e R2 representarem um átomo de hidrogénio e A for um grupo X, sendo X um metileno, então n é diferente de 1.
De entre os compostos de fórmula geral (I), uma segunda família de compostos preferidos é constituída por compostos em que: 6 quando n é igual a 1: A é seleccionado de um ou mais grupos X, Y e/ou Z; X representa um grupo alquileno-Ci_2, eventualmente substituído com um ou mais grupos alquilo-Ci_i2, cicloalquilo-C3-7 ou cicloalquil-C3_7-alquileno-Ci_6; Y representa um grupo alcenileno-C2, eventualmente substituído com um ou mais grupos alquilo-Ci_i2, cicloalquilo-C3-7 ou cicloalquil-C3-7-alquileno-Ci_6; ou um grupo alcinileno-C2; z representa um grupo cicloalquilo-C3_7 de fórmula:
m representa um número inteiro desde 1 a 5; p e q representam números inteiros e são definidos de forma a que p+q seja um número desde 1 a 5;
Ri representa um átomo de hidrogénio, halogéneo ou um grupo hidroxilo, ciano, nitro, alquilo-Ci_9, alcoxilo-Ci-4, tioalquilo-Ci-4, f luoroalquilo-Ci_4, fluoroalcoxilo-Ci-4r fluorotioalquilo-Ci-4; R2 representa 7 um átomo de halogéneo ou um grupo ciano, nitro, hidroxilo, alquilo-Ci-4, alcoxilo-Ci-4, tioalquilo-Ci_4, f luoroalquilo-Ci-4, fluoroalcoxilo-Ci-4, fluorotioalquilo-Ci_4, ou um grupo seleccionado de, nomeadamente, um fenilo, naftalenilo, bifenilo, feniletilenilo, naftiletilenilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, triazinilo, indanilo, indenilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, ftalazinilo, cinolinilo, tienilo, furanilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, oxazolilo, tiazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, oxadiazolilo, triazolilo, fenilimidazolilo, benzotienilo, benzofuranilo, dibenzofuranilo, benzimidazolilo, benzotriazolilo, benzoxazolilo, benzisotiazolilo, furopiridinilo, oxazolopiridinilo, indolilo, isoindolilo, indazolilo, benzisoxazolilo, benzotiazolilo, di-hidroindolilo pirrolopiridinilo, tienopiridinilo, imidazopiridinilo, tiazolopiridinilo, pirazolopiridinilo, isotiazolopiridinilo, tetra-hidroisoquinolinilo, isoxazolopiridinilo, tetra-hidroquinolinilo, feniloxilo, feniltio, fenilsulfonilo, benzoilo, benziloxilo, feniletoxilo, fenilpropoxilo, naftaleniloxilo, naftalenilmetoxilo, naftaleniletoxilo, naftalenilpropoxilo, quinoleinoxilo, isoquinoleinoxilo e, eventualmente, substituído com um ou mais substituintes seleccionados de um átomo de halogéneo, grupo ciano, nitro, alquilo-Ci-4, hidroxilo, alcoxilo-Ci-4, tioalquilo-Ci_4, f luoroalquilo-Ci_3, f luoroalcoxilo-Ci_3, f luorotioalquilo-Ci^3, feniloxilo, benziloxilo, piperidinilo, pirrolidinilo, morfolinilo, NR6R7, NHCOR6, COR6, C02R6, S02R6, -0- (alquileno—Ci_3) -0-, 4-piperazinilo, eventualmente substituído com um alquilo-Ci-3 ou com um benzilo; R6 e R7 representam, independentemente um do outro, um grupo alquilo-Ci_3/ um fenilo; e R3 representa um grupo de fórmula geral CHR4CONHR5, no qual R4 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo-Ci_3 e R5 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo-Ci-3, cicloalquilo-C3-5, cicloalquil-C3_7-alquileno-Ci_6; quando n representa um número inteiro desde 2 a 7: A é seleccionado de um ou mais grupos X, Y e/ou Z; X representa um grupo alquileno-Ci_2, eventualmente substituído com um ou mais grupos alquilo-Ci_i2, cicloalquilo-C3_7 ou cicloalquil-C3_7-alquileno-Ci_6; Y representa um grupo alcenileno-C2, eventualmente substituído com um ou mais grupos alquilo-Ci_i2, cicloalquilo-C3_7 ou cicloalquil-C3_7-alquileno-Ci_6; um grupo alcinileno-C2; Z representa um grupo cicloalquilo-C3_7 de fórmula: 9
m representa um número inteiro desde 1 a 5; p e q representam números inteiros e são definidos de forma a que p+q seja um número desde 1 a 5;
Ri representa um átomo de hidrogénio, halogéneo ou um grupo hidroxilo, ciano, nitro, alquilo-Ci_4, alcoxilo-Ci_4, tioalquilo-Ci-4, f luoroalquilo-Ci_4, fluoroalcoxilo-Ci-4, f luorotioalquilo-Ci-4; R2 representa um átomo de hidrogénio, halogéneo ou um grupo ciano, nitro, hidroxilo, alquilo-Ci_4, alcoxilo-Ci_4, tioalquilo-Ci_4, f luoroalquilo-Ci_4, fluoroalcoxilo-Ci-4, fluorotioalquilo-Ci_4, ou um grupo seleccionado de, nomeadamente, um fenilo, naftalenilo, bifenilo, feniletilenilo, naftiletilenilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, triazinilo, indanilo, indenilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, ftalazinilo, cinolinilo, tienilo, furanilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, oxazolilo, tiazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, oxadiazolilo, 10 triazolilo, benzofuranilo, benzotriazolilo, benzoxazolilo, benzisotiazolilo, furopiridinilo, oxazolopiridinilo, fenilimidazolilo, benzotienilo, dibenzofuranilo, benzimidazolilo, indolilo, isoindolilo, indazolilo, benzisoxazolilo, benzotiazolilo, di-hidroindolilo, pirrolopiridinilo, tienopiridinilo, imidazopiridinilo, tiazolopiridinilo, pirazolopiridinilo, isotiazolopiridinilo, hidroisoquinolinilo, isoxazolopiridinilo, tetra-hidroquinolinilo, tetra-feniloxilo, feniltio, fenilsulfonilo, benzoilo, benziloxilo, feniletoxilo, fenilpropoxilo, naftaleniloxilo, naftalenilmetoxilo, naftaleniletoxilo, naftalenilpropoxilo, quinoleinoxilo, isoquinoleinoxilo e, eventualmente, substituído com um ou mais substituintes seleccionados de um átomo de halogéneo, grupo ciano, nitro, alquilo-Ci-4, hidroxilo, alcoxilo-Ci_4, tioalquilo-Ci-4, f luoroalquilo-Ci_3, f luoroalcoxilo-Ci-3, f luorotioalquilo-Ci-3, feniloxilo, benziloxilo, piperidinilo, pirrolidinilo, morfolinilo, NRgR.7, NHCORg, CORg, CC^Rg, SC^Rg, — 0— (alquileno-Cq_3) — 0—, 4-piperazinilo, eventualmente substituído com um alquilo-Ci-3 ou com um benzilo;
Rg e R7 representam, independentemente um do outro, um grupo alquilo-Ci_3, um fenilo; e R3 representa um grupo de fórmula geral CHR4CONHR5, no qual R4 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo-Ci_3 e R5 representa um átomo de hidrogénio ou um 11 grupo alquilo-Ci_3, cicloalquilo-C3_5, cicloalquil-C3_7-alquileno-Ci-6 ·
De entre os compostos de fórmula geral (I), uma terceira família de compostos particularmente preferidos é constituída por compostos em que: n representa um número inteiro desde 1 a 5; e/ou A é seleccionado de um ou mais grupos x e/ou Z; X representa um grupo alquileno-Ci_2, mais particularmente metileno, eventualmente substituído com um ou mais grupos alquilo-Ci_3, mais particularmente metilo; Z representa um grupo cicloalquilo-C3-7 de fórmula:
m representa um número inteiro desde 1 a 5, mais particularmente igual a 1; p e q representam números inteiros e são definidos de forma a que p+q seja um número desde 1 a 5, mais particularmente igual a 4; e/ou 12
Ri representa hidrogénio ou halogéneo, mais particularmente cloro ou flúor, ou um grupo alcoxilo-Ci-4, mais particularmente um metoxilo; e/ou R2 representa um átomo de hidrogénio, halogéneo, mais particularmente cloro, bromo ou flúor, ou um grupo hidroxilo, alquilo-Ci-4, mais particularmente metilo, alcoxilo-Ci_4, mais particularmente metoxilo, fluoroalquilo-Ci_4, mais particularmente trifluorometilo, f luoroalcoxilo-Ci_4, mais particularmente trifluorometoxilo ou um grupo seleccionado de fenilo, naftalenilo, bifenilo, feniletilenilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, tienilo, furanilo, isoxazolilo, tiadiazolilo, fenilimidazolilo, benzotienilo, dibenzofuranilo, benzimidazolilo, pirrolopiridinilo, feniloxilo, fenilsulfonilo, benzoilo, benziloxilo ou fenilpropoxilo e, eventualmente, substituído com um ou mais substituintes seleccionados de um átomo de halogéneo, mais particularmente cloro ou flúor, grupo ciano, nitro, alquilo-Ci_4, mais particularmente metilo, etilo, isopropilo, butilo, terc-butilo, alcoxilo-Ci-4, mais particularmente metoxilo, etoxilo, tioalquilo-Ci_4, mais particularmente tiometilo, fluoroalquilo-Ci_3, mais particularmente trifluorometilo, fluoroalcoxilo-Ci_3, mais particularmente trifluorometoxilo, feniloxilo, benziloxilo, NR6R7, NHCOR6, COR6, C02R6, S02R6, -O- (alquileno—Ci_3) -0-, mais particularmente -0-(CH2)-0-; e/ou R6 e R7 representam, independentemente um do outro, um grupo alquilo-Ci_3, mais particularmente um metilo; e/ou 13 R3 representa um grupo de fórmula geral CHR4CONHR5, no qual R4 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo-Ci-3 e R5 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo-Ci-3, mais particularmente metilo, etilo, cicloalquilo-C3-5, mais particularmente ciclopropilo, cicloalquil-C3_7-alquileno-Ci_6; mais particularmente ciclopropilmetilo.
De entre os compostos desta terceira familia de compostos particularmente preferidos, são mais particularmente preferidos os compostos em que: n representa um número inteiro desde 1 a 5; e/ou A representa um grupo alquileno-Ci_2, mais particularmente metileno; e/ou
Ri representa hidrogénio ou halogéneo, mais particularmente cloro ou flúor; e/ou R2 representa um grupo seleccionado de fenilo, naftalenilo, feniloxilo, benziloxilo, piridinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, fenilimidazole ou pirrolopiridinilo e, eventualmente, substituído com um ou mais substituintes seleccionados de um átomo de halogéneo, mais particularmente cloro ou flúor, grupo ciano, alquilo-Ci-4, mais particularmente metilo, alcoxilo-Ci-4, mais particularmente metoxilo, fluoroalquilo-Ci_3, mais particularmente trifluorometilo, 14
fluoroalcoxilo-C mais particularmente 1-3/ trifluorometoxilo; e/ou R3 representa um grupo de fórmula geral CHR4CONHR5, no qual R4 representa um hidrogénio e R5 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo-Ci_3, mais particularmente metilo, etilo, cicloalquilo-C3_5, mais particularmente ciclopropilo, cicloalquil-C3-7-alquileno-Ci-6, mais particularmente ciclopropilmetilo.
De entre os compostos de fórmula geral (I), uma quarta familia de compostos particularmente preferidos é constituída por compostos em que: n apresenta um número inteiro desde 5 a 7; e/ou A representa um grupo alquileno-Ci_2/ mais particularmente metileno; e/ou
Ri e R2 representam, independentemente um do outro, um átomo de hidrogénio ou halogéneo ou um grupo ciano, hidroxilo, alquilo-Ci_4, alcoxilo-Ci_4, fluoroalquilo-Ci_4, fluoroalcoxilo-Ci_4; e/ou R3 representa um grupo de fórmula geral CHR4CONHR5, no qual R4 representa um hidrogénio e R5 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo-Ci_3, mais particularmente metilo, etilo, cicloalquilo-C3_5, mais particularmente 15 mais ciclopropilo, cicloalquil-C3_7-alquileno-Ci_6, particularmente ciclopropilmetilo. A invenção tem igualmente como objectivo, de entre os compostos de fórmula geral (I), compostos correspondentes à fórmula geral (!'):
em que n representa um número inteiro compreendido entre 1 e 6; A é seleccionado de um ou mais grupos X, Y e/ou Z; X representa um grupo alquileno-Ci_2, eventualmente substituído com um ou mais grupos alquilo-Ci_i2, cicloalquilo-C3-7 ou cicloalquil-C3_7-alquileno-Ci_6; Y representa um grupo alcenileno-C2, eventualmente substituído com um ou mais grupos alquilo-Ci_i2, cicloalquilo-C3_7 ou cicloalquil-C3_7-alquileno-Ci_6; Z representa um grupo cicloalquilo-C3-7 de fórmula: 16
/ \ (CK2)q m representa um número inteiro desde 1 a 5; p e q representam números inteiros e são definidos de forma a que p+q seja um número desde 1 a 5;
Ri representa um átomo de hidrogénio, halogéneo ou um grupo hidroxilo, ciano, nitro, alquilo-Ci_3, alcoxilo-Ci_3, tioalquilo-Ci-3, f luoroalquilo-Ci_3, f luoroalcoxilo-Ci_3, f luorotioalquilo-Ci-3; R2 representa um átomo de hidrogénio, halogéneo ou um grupo ciano, nitro, hidroxilo, alquilo-Ci-3, alcoxilo-Ci_3, tioalquilo-Ci_3, f luoroalquilo-Ci-3, fluoroalcoxilo-Ci_3, fluorotioalquilo-Ci_3, ou um grupo seleccionado de fenilo, naftalenilo, bifenilo, feniletilenilo, naftiletilenilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, triazinilo, indanilo, indenilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, ftalazinilo, cinolinilo, tienilo, furanilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, oxazolilo, tiazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, oxadiazolilo, triazolilo, benzotienilo, benzofuranilo, dibenzofuranilo, benzimidazolilo, benzotriazolilo, indolilo, isoindolilo, 17 indazolilo, benzoxazolilo, benzisoxazolilo, benzotiazolilo, benzisotiazolilo, di-hidroindolilo, pirrolopiridinilo, furopiridinilo, tienopiridinilo, imidazopiridinilo, oxazolopiridinilo, tiazolopiridinilo, pirazolopiridinilo, isoxazolopiridinilo, isotiazolopiridinilo, tetra-hidroquinolinilo, tetra-hidroisoquinolinilo, feniloxilo, feniltio, fenilsulfonilo, benzoílo, benziloxilo, feniletoxilo, fenilpropoxilo, naftaleniloxilo, naftalenilmetoxilo, naftaleniletoxilo, naftalenilpropoxilo, quinoleinoxilo, isoquinoleinoxilo e, eventualmente, substituído com um ou mais substituintes seleccionados de um átomo de halogéneo, grupo ciano, nitro, alquilo-Ci_4, hidroxilo, alcoxilo-Ci_4, tioalquilo-Ci_4, f luoroalquilo-Ci_3, f luoroalcoxilo-Ci-3, f luorotioalquilo-Ci-3, feniloxilo, benziloxilo, piperidinilo, pirrolidinilo, morfolinilo, NR.6R7, NHCORg, CORê, CO2R6/ SC^Rôf —0—(alquileno—Ci_3) —0—, 4 — piperazinilo, eventualmente substituído com um alquilo-Ci_3 ou com um benzilo; R6 e R7 representam, independentemente um do outro, um grupo alquilo-Ci_3, um fenilo; e R3 representa um grupo de fórmula geral CHR4CONHR5, no qual R4 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo-Ci^3 e R5 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo-Ci-3, cicloalquilo-C3_5, cicloalquil-C3-7- alquileno-Ci-6.
Os compostos de fórmula geral (I) podem compreender um ou mais carbonos assimétricos. Estes podem existir sob a forma de enantiómeros ou de diastereoisómeros. Estes enantiómeros e 18 diastereoisómeros, assim como as suas misturas, incluindo as misturas racémicas, fazem parte da invenção.
Os compostos de fórmula (I) podem existir no estado de bases ou sais de adição a ácidos. Esses sais de adição fazem parte da invenção.
Esses sais são vantajosamente preparados com ácidos farmaceuticamente aceitáveis, mas os sais de outros ácidos úteis, por exemplo, para a purificação ou o isolamento dos compostos de fórmula (I), fazem igualmente parte da invenção.
Os compostos de fórmula geral (I) podem existir sob a forma de hidratos ou de solvatos, nomeadamente sob a forma de associações ou de combinações com uma ou mais moléculas de água ou com um solvente. Esses hidratos e solvatos fazem igualmente parte da invenção.
Dentro do âmbito da invenção, entende-se por:
Ct_z em que tez podem tomar os valores de 1 a 12, uma cadeia carbonada podendo ter t a z átomos de carbono, por exemplo C1-3 uma cadeia carbonada que pode ter 1 a 3 átomos de carbono; alquilo, um grupo alifático saturado, linear ou ramificado; por exemplo um grupo alquilo-Ci_3 representa uma cadeia carbonada de 1 a 3 átomos de carbono, linear ou ramificada, mais particularmente metilo, etilo, propilo, 1-metiletilo; alquileno, um grupo alquilo divalente saturado, linear ou ramificado, por exemplo, um grupo alquileno-Ci_3 representa 19 uma cadeia carbonada divalente de 1 a 3 átomos de carbono, linear ou ramificada, mais particularmente metileno, etileno, 1-metiletileno, propileno; cicloalquilo, um grupo alquilo cíclico, por exemplo, um grupo cicloalquilo-C3-5 representa um grupo carbonado ciclico de 3 a 5 átomos de carbono, mais particularmente ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo; alcenileno, um grupo alifático com 2 carbonos, insaturado divalente, mais particularmente etileno; alcinileno-C2, um grupo -C=C-; alcoxilo, um grupo -O-alquilo com cadeia alifática saturada, linear ou ramificada; tioalquilo, um grupo -S-alquilo com cadeia alifática saturada, linear ou ramificada; fluoroalquilo, um grupo alquilo em que um ou mais átomos de hidrogénio foram substituídos por um átomo de flúor; fluoroalcoxilo, um grupo alcoxilo em que um ou mais átomos de hidrogénio foram substituídos por um átomo de flúor; fluorotioalquilo, um grupo tioalquilo em que um ou mais átomos de hidrogénio foram substituídos por um átomo de flúor átomo de halogéneo, flúor, cloro, bromo ou iodo. 20
Os compostos da invenção podem ser preparados de acordo com diferentes métodos, ilustrados pelos esquemas que se sequem.
Deste modo, um primeiro método (esquema 1) consiste em fazer reagir uma amina de fórmula geral (II), em que Ri, R2, n e A são tais como definidos acima, com um carbonato de fórmula geral (III), em que U representa um átomo de hidrogénio ou um grupo nitro e R3 é tal como definido acima, num solvente tal como tolueno ou dicloroetano, a uma temperatura compreendida entre 0 e 80 °C.
Esquema 1
Os carbonatos de fórmula geral (III) podem ser preparados de acordo com qualquer método descrito na literatura, por exemplo, por reacção de um álcool de fórmula geral HOR3 com cloroformato de fenilo ou de 4-nitrofenilo, na presença de uma base, tais como trietilamina ou diisopropiletilamina.
Um outro método (esquema 2) de obtenção dos compostos de fórmula geral (I), consiste em fazer reagir uma amina de fórmula geral (II), tal como acima definida, com um carbonato de fórmula geral (Illa), em que V representa um átomo de hidrogénio ou um grupo nitro, R4 é tal como definido acima e R representa um grupo metilo ou etilo. O carbamato-éster de fórmula geral (Ia), deste 21 modo obtido é, em seguida, transformado em composto de fórmula geral (I), por aminólise utilizando uma amina de fórmula geral R5NH2 em que R5 é tal como definido acima. A reacção de aminólise pode ser realizada num solvente tal como metanol ou uma mistura de solventes, tais como metanol e tetra-hidrofurano.
Os carbonatos de fórmula geral (Illa) podem ser preparados de uma forma semelhante aos carbonatos de fórmula (III).
Esquema 2
Uma variante de preparação (esquema 3) dos compostos de fórmula geral (I), consiste em fazer reagir um derivado de fórmula geral (lia), em que Ri, R2, n e A são tais como acima definido e W representa um grupo hidroxilo, mesilato, tosilato ou um átomo de cloro, bromo ou iodo, com uma oxazolidina-diona de estrutura geral (IV) em que R4 é tal como definido acima para proporcionar o derivado oxazolidina-diona de estrutura geral (V). 22
No caso em que W representa um grupo hidroxilo, a reacção pode ser realizada de acordo com as condições de Mitsunobu (Synthesis 1981, 1-28), por exemplo, por acção de azodicarboxilato de dietilo ou diisopropilo na presença de trifenilfosfina. No caso em que X representa um átomo de cloro, bromo ou iodo ou um grupo mesilato ou tosilato, a reacção pode ser realizada na presença de uma base, tais como 1,1,3,3-tetrametilguanidina, hidreto de sódio ou terc-butóxido de sódio num solvente tal como tetra-hidrofurano, acetonitrilo ou dimetilformamida a uma temperatura compreendida entre 0 °C e 80 °C. O derivado oxazolidina-diona de fórmula geral (V) deste modo obtido é, em seguida, transformado em composto de fórmula geral (I), por aminólise utilizando uma amina de fórmula geral R5nh2, em que R5 é tal como definido acima.
Esquema 3
23 (I)
Quando R2 representa um grupo do tipo arilo ou heteroarilo num composto de fórmula (I), (Ia), (II), (lia) ou (V), a introdução de R2 no anel fenilo pode ser realizada por reacção de um derivado de um composto de fórmula geral (I), (la), (li), (lia) ou (V), cujo anel fenilo contém um átomo de cloro, bromo, iodo ou um grupo triflato na posição em que se pretende introduzir R2, com um derivado de ácido borónico de arilo ou heteroarilo seguindo as condições de reacção de Suzuki (Chem. Rev. (1995), 95, 2457-2483) ou com um derivado tri-alquilestanhoso de arilo ou de heteroarilo seguindo as condições de reacção de Stille (Angew. Chem. (1986), 25, 508-524) .
Quando R2 representa um grupo do tipo ariloxilo ou do tipo imidazolilo, pirrolopiridinilo ou indolilo num composto de fórmula (I), (Ia), (II), (Ha) ou (V), a introdução de R2 no anel fenilo pode ser realizada por uma reacção de O-arilação ou de N-arilação seguindo as condições de reacção de Buchwald {Angew. Chem. (2003), 42, 5400-5449).
Os compostos de fórmulas gerais (II), (Ha) e (IV), quando o seu modo de preparação não é descrito, estão disponíveis comercialmente ou estão descritos na literatura ou, então, podem ser preparados de acordo com os métodos que ai são descritos ou que são conhecidos do especialista na técnica.
Os compostos de fórmula geral (Ia) em que η, A, R2, R2 e R4 são tais como definidos na fórmula geral (I) e R representa um grupo metilo ou etilo, são novos e fazem igualmente parte da invenção. Estes são úteis como intermediários de sintese para a preparação de compostos de fórmula geral (I). 24
Os compostos de fórmula geral (V) em que η, A, Rx e R4 são tais como definidos na fórmula geral (I) e em que R2 representa um átomo de flúor ou iodo, bromo, hidrogénio, ou um grupo ciano, nitro, hidroxilo, alquilo-Ci-4, alcoxilo-Ci-4, tioalquilo-Ci_4, f luoroalquilo-Ci_4, f luoroalcoxilo-Ci_4, f luorotioalquilo-Ci_4, ou um grupo seleccionado de fenilo, naftalenilo, bifenilo, feniletilenilo, naftiletilenilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, triazinilo, indanilo, indenilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, ftalazinilo, cinolinilo, tienilo, furanilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, oxazolilo, tiazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, oxadiazolilo, triazolilo, fenilimidazolilo, benzotienilo, benzofuranilo, dibenzofuranilo, benzimidazolilo, benzotriazolilo, indolilo, isoindolilo, indazolilo, benzoxazolilo, benzisoxazolilo, benzotiazolililo, benzisotiazolilo, di-hidroindolilo, pirrolopiridinilo, furopiridinilo, tienopiridinilo, imidazopiridinilo, oxazolopiridinilo, tiazolopiridinilo, pirazolopiridinilo, isoxazolopiridinilo, isotiazolopiridinilo, tetra-hidroquinolinilo, tetra-hidroisoquinolinilo, feniloxilo, feniltio, fenilsulfonilo, benzoilo, benziloxilo, feniletoxilo, fenilpropoxilo, naftaleniloxilo, naftalenilmetoxilo, naftaleniletoxilo, naftalenilpropoxilo, quinoleinoxilo, isoquinoleinoxilo e, eventualmente, substituído com um ou mais substituintes seleccionados de um átomo de halogéneo, grupo ciano, nitro, alquilo-Ci_4, hidroxilo, alcoxilo-Ci-4, tioalquilo-Ci-4, f luoroalquilo-Ci_3, f luoroalcoxilo-Ci_3, fluorotioalquilo-Ci_3, feniloxilo, benziloxilo, piperidinilo, 25 pirrolidinilo, morfolinilo, NR6R7, NHCOR6, COR6, C02R6, S02R6, -0- (alquileno-Ci-3)-0-, 4-piperazinilo, eventualmente substituído com um alquilo-Ci-3 ou com um benzilo; e R6 e R7 representam, independentemente um do outro, um grupo alquilo-Ci-3, um fenilo; são novos e fazem igualmente parte da invenção. Estes são úteis como intermediários de síntese na preparação de compostos de fórmula geral (I) .
Os exemplos que se irão seguir ilustram a preparação de alguns compostos da invenção. Estes exemplos não são limitativos e apenas ilustram a invenção. As microanálises, os espectros I. R. e R. Μ. N. e/ou a LC-MS (Cromatografia Líquida Ligada a Espectroscopia de Massa) confirmam as estruturas e as purezas dos compostos obtidos. PF (°C) representa o ponto de fusão em graus Célsius.
Os números indicados entre parênteses nos títulos dos exemplos correspondem aos da Ia coluna da tabela abaixo.
Foi utilizada a Nomenclatura IUPAC (União Internacional de Química Pura e Aplicada) para a denominação dos compostos nos exemplos seguintes. Por exemplo, para o grupo bifenilo, foi respeitada a numeração seguinte:
26
Exemplo 1 (Composto N° 1) 1,1'-bifenil-4-ilmetilcarbamato de 2-(metilamino)-2- oxoetilo
O H
IpO-^CH,
Η O
Adiciona-se, gota a gota, e à temperatura ambiente uma solução de 0,196 g (0,97 mmole) de cloroformato de 4-nitrofenilo em 3 mL de cloreto de metileno e 0,166 mL (0,97 mmole) de N*,N*-diisopropiletilamina a 0,1 g (0,97 mmole) de N-metil-2-hidroxiacetamida. Agita-se a mistura, à temperatura ambiente durante 45 min, depois, adiciona-se, gota a gota, e à temperatura ambiente uma solução de 0,195 g (1,067 mmole) de 4-fenilbenzilamina em 3 mL de cloreto de metileno e 0,166 mL (0,97 mmole) de N, N-diisopropiletilamina. Agita-se a mistura, à temperatura ambiente durante 1 h. Lava-se com uma solução aquosa saturada em cloreto de amónio, com uma solução aquosa de carbonato de sódio a 10% e com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio. Separa-se as fases e seca-se a fase orgânica sobre sulfato de sódio. Filtra-se, concentra-se o filtrado sob pressão reduzida e purifica-se o resíduo por cromatografia em sílica gel com acetato de etilo.
Obtém-se 0,1 g de sólido branco.
LC-MS: M+H = 299 PF (°C): 189 - 190 °C 27 RMN de XH (DMSO-d6) δ (ppm) : 7, 90 - 7, 35 (m, 11H) ; 4,40 (s, 2H) ; 4,30 (d, 2H); 2,65 (d, 3H).
Exemplo 2 (Composto N° 125) 2-[4-(trifluorometil)fenil]etilcarbamato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo
H
O 2.1. 3 —{2 —[4 —(trifluorometil)fenil]etil}-l,3-oxazolidina-2,4-diona
Adiciona-se gota a gota, sob atmosfera inerte, uma solução de 1,7 g (8,47 mmoles) de diisopropilazidocarboxilato (DIAD) em 5 mL de tetra-hidrofurano a uma solução de 1,4 g (7,36 mmoles) de 2-[4-(trifluorometil)fenil]etanol, 2,22 g (8,47 mmoles) de trifenilfosfina e 0,82 g (8,1 mmoles) de 1,3-oxazolidina-2,4-diona (j. Med. Chem. 1991, 34, 1542-1543) em 25 mL de tetra-hidrofurano, arrefecido a cerca de -10 °C, mantendo a temperatura do meio de reacção entre -10 °C e 0 °C. A agitação continua a 0 °C, durante a 1 hora, depois, a 25 °C, durante 20 horas.
Concentra-se o filtrado sob pressão reduzida, retoma-se o resíduo com diclorometano e uma solução aquosa de hidróxido de sódio a 5% (10 mL) . Separa-se a fase aquosa depois extrai-se 2 vezes com diclorometano. Reúnem-se as fases orgânicas e 28 lava-se, sucessivamente, com uma solução aquosa de ácido clorídrico (1 N), depois com uma solução aquosa saturada em hidrogenocarbonato de sódio e uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio. Seca-se a fase orgânica sobre sulfato de sódio e concentra-se o filtrado sob pressão reduzida. Purifica-se o resíduo deste modo obtido por cromatografia em sílica gel eluindo com uma mistura 20/80 de acetato de etilo e ciclo-hexano.
Obtém-se 1,5 g de oxazolidina-diona sob a forma de óleo. 2.2. 2-[4-(trifluorometil)fenil]etilcarbamato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo
Adiciona-se 8 mL (16,47 mmoles) de uma solução de metilamina (2 M) em tetra-hidrofurano a uma solução de 0, 75 g (2,74 mmoles) de 3—{2—[4-(trifluorometil)fenil]etil}-l, 3- oxazolidina-2,4-diona, obtida na etapa 2.1., em 10 mL de metanol. A agitação continua, à temperatura ambiente, durante 12 horas.
Após concentração sob pressão reduzida, purifica-se o resíduo obtido por cromatografia em sílica gel eluindo com uma mistura 95/5 de diclorometano e metanol. Obtém-se um sólido branco que se recristaliza numa mistura de acetato de etilo e de éter diisopropílico. Obtém-se 0,530 g de produto puro. LC-MS: M+H = 305
PF (°C): 140-142 °C 29 RMN de XH (CDC13) δ (ppm) : 2,85 (d, 3H) ; 2, 95 (t, 2H) ; 3,50 (q, 2H); 4,60 (s, 2H); 4,90 (largo s, 1H); 6,15 (largo s, 1H); 7,35 (d, 2H); 7,60 (d, 2H).
Exemplo 3 (Composto N° 150) 2-(4'-clor0-1,1'-bifenil-4-il)etilcarbamato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo
H o-~Yn-ch,
O 3.1. 3-[2-(4-bromofenil)etil]-1,3-oxazolidina-2,4-diona
Utiliza-se 0 processo descrito no exemplo 2 (etapa 2.1.); obtém-se 4,6 g de produto puro, sob a forma de sólido branco, após cromatografia em sílica gel eluindo com diclorometano a partir de 4 g (19,89 mmoles) de 2-(4-bromofenil)etanol, 6,3 g (23,87 mmoles) de trifenilfosfina, 2,4 g (23,87 mmoles) de 1,3-oxazolidina-2,4-diona e 4,8 g (23, 87 mmoles) de azodicarboxilato de diisopropilo.
PF (°C): 122-124 °C 30 3.2. 3-[2- (4'-cloro-1,1'-bifenil-4-il)etil]-1,3-oxazolidina-2,4-diona
Introduz-se 2 g (7,04 mmoles) de 3-[2-(4-bromofenil)etil]-1,3-oxazolidina-2,4-diona, obtida na etapa 3.1., 2,2 g (14,08 mmoles) de ácido-clorofenilborónico, 6,5 g (28,16 mmoles) de fosfato de potássio hidratado em suspensão em 100 mL de 1,2-dimetoxietano, num balão de três tubuladuras de 250 mL, colocado sob atmosfera inerte. Adiciona-se, em seguida, 0,80 g (0,70mmole) de tetraquis (trifenilfosfina)paládio. Leva-se, em seguida, a mistura de reacção a refluxo, de um dia para o outro.
Separa-se os sais por filtração em celite, depois concentra-se o filtrado sob pressão reduzida. Retoma-se o resíduo com acetato de etilo e água. Separa-se a fase orgânica, lava-se com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio. Concentra-se o filtrado sob pressão reduzida e purifica-se o resíduo por cromatografia em sílica gel eluindo com diclorometano.
Obtém-se 1,22 g de produto puro, sob a forma de sólido branco.
PF (°C): 182-184 °C 3.3. 2-(4'-cloro-l, 1'-bifenil-4-il)etilcarbamato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo
Procede-se como descrito no exemplo 2 (etapa 2.2.). Obtém-se 0,250 g de produto puro, sob a forma de sólido branco, a partir de 0,40 g (1,27 mmoles) de 3-[2-(4'-cloro-l,1'-bifenil-4- 31 il)etil]-1,3-oxazolidina-2,4-diona, obtida na etapa 3.2. e de 2,5 mL (5,07 mmoles) de metilamina (2 M) em tetra-hidrofurano, após cromatografia em silica gel eluindo com uma mistura 98/2 de diclorometano e metanol. LC-MS: M+H = 348
PF (°C): 186-188 °C RMN de XH (CDC13) δ (ppm) : 2,80 (d, 3H) ; 2,95 (t, 2H) ; 3,55 (q, 2H); 4,60 (s, 2H); 4,90 (largo s, 1H); 6,15 (largo s, 1H); 7,33 (d, 2H); 7,40-7,70 (massivo, 6H).
Exemplo 4 (Composto N° 192) 2-(3'-cloro-4'-fluoro-1,1'-bifenil-4-il)etilcarbamato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo
4.1. 2-(4-bromofenil)etilcarbamato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo
Procede-se como descrito no exemplo 2 (etapa 2.2.). Obtém-se 2,6 g de produto puro, sob a forma de um sólido branco, 32 a partir de 2,6 g (9,15 mmoles) de 3-[2-(4-bromofenil)etil]-1,3-oxazolidina-2,4-diona, preparada no exemplo 3 (etapa 3.1.) e de 18,3 mL (36,6 mmoles) de metilamina (2 M) em tetra-hidrofurano e após recuperação em éter diisopropílico.
PF (°C): 122-124 °C 4.2. 2 - (3'-cloro-4'-fluoro-1,1'-bifenil-4-il)etilcarbamato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo
Utiliza-se o método descrito no exemplo 2 (etapa 2.2.). Obtém-se 0,42 g de produto puro, sob a forma de sólido branco, a partir de 0,820 g (2,6 mmoles) de 2-(4-bromofenil)-etilcarbamato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo obtido na etapa 4.1, 0,4 g (2,86 mmoles) de ácido 3-cloro-fluorofenilborónico, 2,86 mL (5,72 mmoles) de uma solução aquosa de carbonato de sódio (2 M), 3 mL de etanol e 0,15 g (0,13 mmole) de tetraquis(trifenilfosfina)paládio, após cromatografia em sílica gel eluindo com uma mistura 95/5 de diclorometano e metanol, seguido por uma recristalização em acetato de etilo. LC-MS: M+H = 365
PF (°C): 178-180 °C RMN de (CDCls) δ (ppm) : 2,80 (d, 3H) ; 2,90 (t, 2H) ; 3,55 (q, 2H); 4,60 (s, 2H); 4,90 (largo s, 1H); 6,15 (largo s, 1H); 7,10-7,30 (massivo, 3H); 7, 40-7,55 (massivo, 3H) ; 7,65 (dd, 1H) . 33
Exemplo 5 (Composto N° 9) (3-cloro-4'-fluoro-1,1'-bifenil-4-il)metilcarbamato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo
H o^Ynch3 o 5.1. Ácido 3-cloro-4'-fluoro-1,1'-bifenil-4-carboxílico
Introduz-se 5 g (21,2 mmoles) de ácido 4-bromo-2- clorobenzóico, 2,96 g (23,3 mmoles) de ácido 4-fluorofenilborónico, 31,8 mL (63,6 mmoles) de solução aquosa de carbonato de sódio (2 M) em suspensão em 40 mL de tolueno, sob atmosfera inerte. Adiciona-se, em seguida, 0,80 g (0,70mmole) de tetraquis(trifenilfosfina)paládio. Leva-se, em seguida, a mistura de reacção a refluxo, de um dia para o outro.
Separa-se os sais por filtração em celite, depois concentra-se o filtrado sob pressão reduzida. Retoma-se o resíduo com acetato de etilo e uma solução aquosa de ácido clorídrico (4 N) . Separa-se a fase orgânica, lava-se com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio e concentra-se o filtrado sob pressão reduzida.
Obtém-se 3,1 g de ácido sob a forma de sólido bege utilizada como tal na etapa seguinte. 34 5.2. (3-cloro-4'-fluoro-1,l'-bifenil-4-il)metanol
Adiciona-se, gota a gota, à temperatura ambiente 9,3 mL (18,56 mmoles) de solução (2 M) de complexo borano-dimetilsulfureto em tetra-hidrofurano, a uma solução de 3,1 g (12,4 mmoles) de ácido 3-cloro-4'-fluoro-1,1'-bifenil-4-carboxílico, preparado na etapa 5.1., em 50 mL de tetra-hidrofurano. A agitação continua, à temperatura ambiente, durante 18 horas.
Concentra-se sob pressão reduzida e retoma-se o residuo com acetato de etilo e 100 mL de uma solução aquosa de ácido clorídrico 0,1 N. Separa-se a fase aquosa, depois, extrai-se duas vezes com acetato de etilo. Reúnem-se as fases orgânicas e lava-se, sucessivamente, com uma solução aquosa saturada em hidrogenocarbonato de sódio, depois, com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio. Seca-se a fase orgânica sobre sulfato de sódio e concentra-se o filtrado sob pressão reduzida. Purifica-se o resíduo deste modo obtido por cromatografia em sílica gel eluindo com uma mistura 20/80 de acetato de etilo e ciclo-hexano.
Obtém-se 1,9 g de produto puro, sob a forma de sólido branco.
PF (°C): 86-88 °C 5.3. 3-cloro-4-(clorometil)-4'-fluoro-1,1'-bifenilo
Adiciona-se, gota a gota, à temperatura ambiente 2,3 mL (32 mmoles) de cloreto de tionilo a uma solução de 1,9 g (8 mmoles) de (3-cloro-4'-fluoro-1,1'-bifenil-4-il)metanol, 35 preparado na etapa 5.2., em 20 mL de clorofórmio. Agita-se durante 18 horas, à temperatura ambiente, e concentra-se o filtrado até à secura sob pressão reduzida. Co-evapora-se o residuo obtido com 50 mL de tolueno.
Obtém-se 2 g de cloreto sob a forma de um óleo utilizado como tal na etapa seguinte. 5.4. 3 - [ (3-cloro-4'-fluoro-1,1'-bifenil-4-il)metil]-1,3-oxazolidina-2,4-diona
Leva-se a refluxo durante 18 horas uma solução de 0,5 g (1,96 mmole) de 3-cloro-4-(clorometil)-4'-fluoro-1,1-bifenilo, preparado na etapa 5.3., 0,240 g (2,35 mmoles) de 1,3-oxazolidina-2,4-diona e 0,45 g (3,92 mmoles) de 1,1,3,3-tetrametilguanidina, em 10 mL de tetra-hidrofurano.
Deixa-se regressar à temperatura ambiente e concentra-se sob pressão reduzida. Retoma-se o residuo com diclorometano e água, separa-se a fase aquosa e extrai-se duas vezes com diclorometano. Lava-se as fases orgânicas reunidas com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca-se sobre sulfato de sódio. Após evaporação do solvente, o residuo obtido é purificado por cromatografia em sílica gel eluindo com uma mistura 20/80 de acetato de etilo e ciclo-hexano.
Obtém-se 0,33 g de produto puro, sob a forma de sólido branco.
PF (°C): 108-110 °C 36 5.5. (3-cloro-4'-fluoro-1,1'-bifenil-4-il)metilcarbamato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo
Procede-se como descrito no exemplo 2 (etapa 2.2.). Obtém-se 0,21 g de produto puro, sob a forma de sólido branco, a partir de 0,33 g (0,9 mmole) de 3-[(3-cloro-4'-fluoro-1,1' -bifenil-4-il)metil]-1, 3-oxazolidina-2,4-diona, obtida na etapa 5.4. e de 1,35 mL (2,7 mmoles) de uma solução de metilamina (2 M) em tetra-hidrofurano, após cromatografia em sílica gel eluindo com uma mistura 95/5 de diclorometano e metanol, seguida por uma recristalização em acetato de etilo. LC-MS: M+H = 351
PF (°C): 170-172 °C RMN de ΧΗ (CDC13) δ (ppm): 2,90 (d, 3H) ; 4,50 (d, 2H) ; 4,60 (s, 2H) ; 5,40 (largo s, 1H) ; 6,10 (largo s, 1H); 7,15 (t, 2H); 7,40- 7, 70 (massivo, 5H) . 37
Exemplo 6 (Composto N° 141) 2-(3, 4'-difluoro-1,1'-bifenil-4-il)etilcarbamato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo
H o"Ynchs
O 6.1. 3,4'-difluoro-1,1'-bifenil-4-carboxaldeído
Utiliza-se o método descrito no exemplo 3 (etapa 3.2.). Obtém-se 3,4 g de produto puro, sob a forma de sólido branco, a partir de 5,3 g (26 mmoles) de 4-bromo-2-fluorobenzaldeido, 4 g (28,6 mmoles) de ácido-fluorofenilborónico, 26 mL (52 mmoles) de uma solução aquosa de carbonato de sódio (2 M) e 0,9 g (0,78mmole) de tetraquis(trifenilfosfina)paládio, após cromatografia em sílica gel eluindo com uma mistura 10/90 de acetato de etilo e ciclo-hexano.
PF (°C): 98 °C 6.2. 3,4'-difluoro-4-[(Z/E)-2-nitrovinil]-1,1'-bifenil
Aquece-se a 50 °C uma suspensão de 3,4 g (15,6 mmoles) de 3,4'-difluoro-1,1'-bifenil-4-carboxaldeído, preparado na etapa 6.1., 1,5 mL (27,3 mmoles) de nitrometano e 0,9 g (11,7 mmoles) de acetato de amónio, de um dia para o outro. Deixa-se regressar 38 à temperatura ambiente e retoma-se com diclorometano e água. A fase aquosa é separada e extrai-se duas vezes com diclorometano, lava-se as fases orgânicas reunidas com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca-se sobre sulfato de sódio. Após evaporação do solvente, o resíduo obtido é purificado por cromatografia em sílica gel eluindo com uma mistura 10/90 de acetato de etilo e ciclo-hexano.
Obtém-se deste modo 2 g de produto puro, sob a forma de um óleo amarelo. 6.3. 2 - (3,4'-difluoro-1,1'-bifenil-4-il)etanamina
Adiciona-se, gota a gota, uma solução de 2 g (7,7 mmoles) de 3, 4'-difluoro-4-[(Z/E)-2-nitrovinil]-1,1'-bifenilo obtido na etapa 6.2., em 40 mL de mistura de tetra-hidrofurano e éter (1/1), a uma suspensão de 0,90 g (23,7 mmoles) de hidreto de alumínio e lítio em 20 mL de éter, arrefecido a cerca de 0 °C. Leva-se, em seguida, a mistura de reacção a 60 °C, durante 2 horas.
Deixa-se regressar à temperatura ambiente, filtra-se em papel, depois, trata-se o filtrado com 0,9 mL de água e 0,9 mL de uma solução aquosa de hidróxido de sódio a 15% depois com 2,7 mL de água. Deixa-se sob agitação, à temperatura ambiente, durante a 1 hora. Retoma-se com acetato de etilo, separa-se a fase aquosa e extrai-se três vezes com acetato de etilo, lava-se as fases orgânicas reunidas com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca-se sobre sulfato de sódio e concentra-se o filtrado sob pressão reduzida. Purifica-se o resíduo obtido 39 por cromatografia em sílica gel eluindo com uma mistura 97/3/0,3 de diclorometano, metanol e amónia a 28%.
Obtém-se 0,31 g de produto sob a forma de um óleo incolor. 6.4. [(Feniloxicarbonil)oxi]acetato de etilo
Adiciona-se lentamente à temperatura ambiente 32 mL (256 mmoles) de cloroformato de fenilo a uma solução de 25 g (240 mmoles) de glicolato de etilo e 55 mL (315 mmoles) de diisopropiletilamina em 500 mL de tolueno. A agitação continua, à temperatura ambiente, durante 2 horas.
Separa-se o sal formado e concentra-se o filtrado sob pressão reduzida.
Obtém-se 53,7 g de produto oleoso que se utilizam como tal na etapa seguinte. 6.5. (((2-(3,4'-difluoro-1,1'-bifenil-4-il)etil)-amino)carbonil)oxiacetato de etilo
Aquece-se a 60 °C, durante 18 horas, uma solução de 0,31 g (1,33 mmoles) de 2-(3,4'-difluoro-1,1'-bifenil-4-il)etanamina, preparada na etapa 6.3. e 0,33 g (1,46 mmole) de [(feniloxicarbonil)oxi]acetato de etilo, obtido na etapa 6.4., em 10 mL de tolueno. 40
Deixa-se regressar à temperatura ambiente, separa-se o insolúvel por filtração e concentra-se o filtrado sob pressão reduzida. Retoma-se o resíduo com diclorometano, lava-se as fases orgânicas reunidas com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca-se sobre sulfato de sódio. Após evaporação do solvente, purifica-se o resíduo obtido por cromatografia em sílica gel eluindo com uma mistura 30/70 de acetato de etilo e ciclo-hexano.
Obtém-se deste modo 0,33 g de produto puro, sob a forma de sólido branco.
PF (°C): 73-75 °C 6.6. 2-(3, 4'-difluoro-1,1'-bifenil-4-il)etilcarbamato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo
Procede-se como no exemplo 2 (etapa 2.2.). Obtém-se 0,210 g de produto puro, sob a forma de sólido branco, a partir de 0,33 g (0,9 mmole) de ( ((2-(3,4'-difluoro-1,1'-bifenil-4- il)etil)amino)carbonil)oxiacetato de etilo, preparado na etapa 6.5. e de 1,35 mL (2,7 mmoles) de uma solução de metilamina (2 M) em tetra-hidrofurano, após recristalização em acetato de etilo. LC-MS: M+H = 349
PF (°C): 164-166 °C RMN de XH (CDC13) δ (ppm) : 2,90 (d, 3H) ; 3,0 (t, 2H) ; 3,50 (q, 2H) ; 4,60 (s, 2H) ; 5,0 (largo s, 1H) ; 6,10 (largo s, 1H) ; 7,10-7,40 (massivo, 5H); 7,55 (dd, 2H) . 41
Exemplo 7 (Composto N° 145) 1-(4'-fluoro-1,1'-bifenil-4-il)ciclopropilmetilcarbamato de 2-amino-2-oxoetilo
7.1. (4'-fluoro-1,1'-bifenil-4-il)acetonitrilo
Utiliza-se o método descrito no exemplo 3 (etapa 3.2.). Obtém-se 3,3 g de produto puro, sob a forma de sólido branco, a partir de 4,12 g (32,48 mmoles) de (4-bromofenil)-acetonitrilo, 5 g (35,73 mmoles) de ácido-fluorofenilborónico, 32,48 mL (64,96 mmoles) de uma solução aquosa de carbonato de sódio (2 M) e 1,24 g (1,07 mmole) de tetraquis(trifenilfosfina)paládio, após cromatografia em silica gel eluindo com uma mistura 15/85 de acetato de etilo e ciclo-hexano.
PF (°C): 100-102 °C 7.2. 1-(4'-fluoro-1,1'-bifenil-4-il)ciclopropano-carbonitrilo
Adiciona-se, gota a gota, 6,7 g (102,8 mmoles) de uma solução aquosa de hidróxido de potássio a 60%, a uma suspensão 42 de 3,1 g (14,7 mmoles) de (4'-fluoro-1,1'-bifenil-4- il)acetonitrilo, preparado na etapa 7.1., 2,4 mL (29,4 mmoles) de l-bromo-2-cloroetano e 0,067 g (0,294 mmole) de cloreto de N-trietilbenzilamónio, levado a cerca de 50 °C. A agitação é mantida, a 50 °C, durante 18 horas.
Deixa-se regressar à temperatura ambiente, separa-se o insolúvel por filtração e retoma-se o filtrado com acetato de etilo. A fase aquosa é separada e extrai-se três vezes com acetato de etilo. Lava-se as fases orgânicas reunidas com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca-se sobre sulfato de sódio. Após evaporação do solvente, o resíduo obtido é purificado por cromatografia em sílica gel eluindo com uma mistura 10/90 de acetato de etilo e ciclo-hexano.
Obtém-se deste modo 2,97 g de produto puro, sob a forma de sólido branco.
PF (°C): 70-72 °C 7.3. 1-[1-(4 '-fluoro-1,1'-bifenil-4-il)ciclopropil]-metanamina
Adiciona-se, gota a gota, 10 mL (10 mmoles) de uma solução de hidreto de alumínio e lítio (1 M) em tetra-hidrofurano a uma solução de 2,5 g (10 mmoles) de 1-(4'-fluoro-1,1'-bifenil-4-il)ciclopropilcarbonitrilo, preparado na etapa 7.2., em 50 mL de tetra-hidrofurano, arrefecido a cerca de 0 °C. A agitação continua a 0 °C, durante a 1 hora, depois, à temperatura ambiente durante 18 horas. 43
Filtra-se em papel, depois, trata-se o filtrado com 0,4 mL de água e 0,4 mL de uma solução aquosa de hidróxido de sódio a 15% depois 1,2 mL de água. Deixa-se sob agitação, à temperatura ambiente durante a 1 hora. Retoma-se com acetato de etilo, separa-se a fase aquosa e extrai-se duas vezes com acetato de etilo, lava-se as fases orgânicas reunidas com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca-se sobre sulfato de sódio e concentra-se o filtrado sob pressão reduzida.
Obtém-se 2,1 g de produto sob a forma de sólido branco utilizado como tal na etapa seguinte.
PF (°C): 100-102 °C 7.4. 1-((((((4'-fluoro-1,1'-bifenil-4-il)ciclopropil)-metil)amino)carbonil)oxi)acetato de etilo
Utiliza-se o processo descrito no exemplo 6 (etapa 6.4.). Obtém-se 2,7 g de produto puro, sob a forma de sólido branco, a partir de 2,4 g (10 mmoles) de l-[l-(4'-fluoro-l,1'-bifenil-4-il)ciclopropil]metanamina, preparado na etapa 7.3. e de 2,7 g (12 mmoles) de [(feniloxicarbonil)oxi]acetato de etilo, preparado no exemplo 6 (etapa 6.2.) após cromatografia em sílica gel eluindo com uma mistura 15/85 de acetato de etilo e ciclo-hexano.
PF (°C): 96 °C 44 7.5. 1- (4'-fluoro-1,1'-bifenil-4-il)ciclopropilmetilo carbamato de 2-amino-2-oxoetilo
Adiciona-se 11 mL (75 mmoles) de solução (7 N) de amónia em metanol a uma solução de 1,4 g (3,77 mmoles) de 1-((((((4^-fluoro-1,1'-bifenil-4-il)ciclopropil)metil)amino) carbonil)oxi)-acetato de etilo, obtido na etapa 7.4., em 10 mL de uma mistura 1/1 de metanol e tetra-hidrofurano. A agitação continua, à temperatura ambiente, durante 12 horas.
Após concentração sob pressão reduzida, purifica-se o resíduo obtido por cromatografia em sílica gel eluindo com uma mistura 97/3 de diclorometano e metanol, seguido por uma recristalização em acetato de etilo.
Obtém-se 0,738 g de produto puro, sob a forma de sólido branco.
LC-MS: M+H =343 PF (°C): 139-141 °C 2H) ; 4,55 (s, (largo s, 1H) ; RMN de XH (CDC13) δ (ppm) : 1,0 (s, 4H) ; 3,50 (d, 2H); 4,90 (largo s, 1H); 5,50 (largo s, 1H); 5,90 7,15 (t, 2H); 7,30-7,70 (massivo, 6H). 45
Exemplo 8 (Composto N° 197) 2-(3-feniloxifenil)etilcarbamato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo
Η O 8.1. 2-(3-feniloxifenil)etanamina
Dissolvem-se 1,38 g (6,59 mmoles) de 3-fenoxifenilacetonitrilo e 1,57 g (6,59 mmoles) de cloreto de Cobalto (II) hexa-hidratado em 25 mL de metanol. Arrefece-se com um banho de água gelado e Adiciona-se em porções 1,74 g (46 mmoles) de boro-hidreto de sódio. Agita-se a mistura de reacção, de um dia para o outro, à temperatura ambiente. Filtra-se em papel e lava-se 2 vezes com 25 mL de metanol. Concentra-se o filtrado sob pressão reduzida e retoma-se o resíduo com 50 mL de ácido clorídrico aquoso (1 N) e 25 mL de éter. Decanta-se. Lava-se a fase aquosa com 3 vezes 25 mL de éter. Alcaliniza-se a fase aquosa com 10 mL de hidróxido de sódio aquoso a 36% e extrai-se com 3 vezes 50 mL de diclorometano. Lava-se os extractos com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca-se sobre sulfato de sódio e concentra-se o filtrado sob pressão reduzida.
Obtém-se 0,67 g de produto sob a forma de um óleo castanho alaranjado, utilizado como tal na etapa seguinte. 46 8.2. (((2-(3-feniloxifenil)etilamino)carbonil)oxi)-acetato de etilo
Aquece-se uma mistura de 0,66 g (3,09 mmoles) de 2-(3-feniloxifenil)etanamina obtida na etapa 8.1 e de 0,96 g (4,28 mmoles) de [(feniloxicarbonil)oxi]acetato de etilo, descrito no exemplo 6 na etapa 6.4, em 15 mL de tolueno, a 60 °C, de um dia para o outro. Concentra-se o filtrado sob pressão reduzida e purifica-se o resíduo por cromatografia em sílica gel eluindo com uma mistura 85/15, depois, 70/30 de ciclo-hexano e acetato de etilo.
Obtém-se 0,80 g de produto sob a forma de óleo utilizado como tal na etapa seguinte. 8.3. 2-(3-feniloxifenil)etilcarbamato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo
Dissolvem-se 0,70 g (2,30 mmoles) de (((2-(3-feniloxifenil)-etilamino)carbonil)oxi)acetato de etilo obtido na etapa 8.2, numa mistura de 4,5 mL de solução (2 M) de metilamina em tetra-hidrofurano e 4,5 mL de metanol. Deixa-se de um dia para o outro à temperatura ambiente. Concentra-se o filtrado sob pressão reduzida e purifica-se o resíduo por cromatografia em sílica gel eluindo com uma mistura 98/2 depois 96/4 de diclorometano e metanol. Recristaliza-se, em seguida, numa mistura de acetato de etilo e éter diisopropílico.
Obtém-se 0,51 g de cristais brancos finos. LC-MS: M+H = 329 47
PF (°C): 82-84 °C RMN de XH (DMSO-de) δ (ppm) : 7,4-7,25 (m, 4H) , 7,15 (t, 1H), 7,05-6,9 (m, 3H), 6,85 (s, 1H), 6,1 (m, 1H), 4,9 (m, 1H) , 4,6 (s, 2H), 3,5 (q, 2H), 2,9-2,85 (m, 5H).
Exemplo 9 (Composto N° 81) 4-piridin-2-ilbenzilcarbamato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo
9.1. 3-(4-bromobenzil)-1,3-oxazolidina-2,4-diona
Adiciona-se, gota a gota, uma solução de 1,39 g (12 mmoles) de 1,1,3,3-tetrametilguanidina em 6 mL de tetra-hidrofurano a uma solução de 1,50 g (6 mmoles) de brometo de 4-bromobenzilo e 0,73 g (7,2 mmoles) de 1,3-oxazolidina-2,4-diona em 6 mL de tetra-hidrofurano. Agita-se a mistura, à temperatura ambiente de um dia para o outro. Adiciona-se 50 mL de ácido clorídrico aquoso (1 N) gelado e 100 mL de acetato de etilo. Decanta-se a fase orgânica e lava-se, sucessivamente, com 25 mL de água e 25 mL de uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio. Seca-se sobre sulfato de sódio e concentra-se o filtrado sob pressão reduzida. Purifica-se o resíduo por cromatografia em sílica gel eluindo com uma mistura 80/20 de ciclo-hexano e acetato de 48 etilo. Obtém-se 1,14 g de produto sob a forma de cristais brancos.
PF (°C): 88-90 °C 9.2. 3-(4-piridin-2-ilbenzil)-1,3-oxazolidina-2,4-diona
Aquece-se em refluxo, de um dia para o outro, sob atmosfera de árgon, uma mistura de 0,59 g (2,18 mmoles) de 3-(4-bromobenzil)-1,3-oxazolidina-2,4-diona obtida na etapa 9.1, 1,60 g (4,35 mmoles) de piridina-2-trí-n-butilestanho, 0,28 g (6,6 mmoles) de cloreto de litio e 0,125 g (0,10 mmole) de tetraquis(trifenilfosfina)paládio em 15 mL de tolueno. Arrefece-se, à temperatura ambiente, filtra-se em papel e lava-se, sucessivamente, com 10 mL de tolueno, 10 mL de acetato de etilo e 10 mL de tolueno. Concentram-se os filtrados sob pressão reduzida. Retoma-se o resíduo em 50 mL de acetonitrilo e lava-se 4 vezes com 25 mL de n-hexano. Concentra-se sob pressão reduzida a fase acetonitrilo e purifica-se o resíduo por cromatografia em sílica gel eluindo com uma mistura 70/30, depois, 60/40 de ciclo-hexano e acetato de etilo.
Obtém-se 0,428 g de produto sob a forma de pó branco PF (°C): 166 °C 49 9.3. 4-piridin-2-ilbenzilcarbamato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo
Dissolvem-se 0,42 g (1,56 mmole) de 3-(4-piridin-2-ilbenzil)-1,3-oxazolidina-2,4-diona obtida na etapa 9.2, numa mistura de 3,5 mL de solução (2 M) de metilamina em tetra-hidrofurano e 3,5 mL de metanol. Deixa-se, de um dia para o outro, à temperatura ambiente. Adiciona-se 1,5 g de sílica, concentra-se até à secura sob pressão reduzida e purifica-se por cromatografia em sílica gel eluindo com uma mistura 94/6 depois 93/7 de diclorometano e metanol. Recristaliza-se o produto numa mistura de isopropanol e éter diisopropílico.
Obtém-se 0,30 g de produto sob a forma de palhetas brancas. LC-MS:M+H = 300 PF (°C) : 151-153 °C RMN de XH (DMSO-d6) δ (ppm) : 8,6 (d, 1H), 8,05 (d, 2H), 7,95-7,7 (m, 4H incluindo 2 permutáveis em D20), 7, 35 (d, 2H), 7,3 (m, 1H), 4,35 (s, 2H), 4,25 (d, 2H, s em permuta em d20), 2,6 (d, 3H, s em permuta em D20) . 50
Exemplo 10 (Composto N° 98) 4-isoquinolin-4-ilbenzilcarbamato de 2-amino-2-oxoetilo.
10.1. (4-isoquinolin-4-ilfenil)metanol
Aquece-se em refluxo, de um dia para o outro, sob atmosfera de árgon, uma mistura de 1,09 g (7,2 mmoles) de ácido (4-hidroximetil)fenilborónico, 1,24 g (6 mmoles) de 4-bromoisoquinolina e 0,28 g (0,24 mmole) de tetraquis-(trifenilfosfina)paládio em 50 mL de tolueno e 10 mL de solução aquosa (2 M) de carbonato de sódio. Concentra-se o filtrado sob pressão reduzida e retoma-se o resíduo em 150 mL de acetato de etilo e 40 mL de água. Decanta-se e lava-se, sucessivamente, a fase orgânica com 20 mL de água e 20 mL de uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio. Seca-se sobre sulfato de sódio e concentra-se o filtrado sob pressão reduzida. Purifica-se o resíduo por cromatografia em sílica gel eluindo com uma mistura 60/40, depois, 40/60 de ciclo-hexano e acetato de etilo. Obtém-se 1,12 g de sólido branco.
PF (°C): 130 °C 51 10.2. 3-(4-isoquinolin-4-ilbenzil)-1,3-oxazolidina-2, 4 diona
Dissolvem-se 1,10 g (4,67 mmoles) de (4-isoquinolin-4-il-fenil)metanol, obtido na etapa 10.1, em 10 mL de clorofórmio e Adiciona-se, gota a gota, 1,4 mL (19 mmoles) de cloreto de tionilo. Agita-se, de um dia para 0 outro, à temperatura ambiente e concentra-se 0 filtrado até à secura sob pressão reduzida. Co-evapora-se 0 resíduo com 2 vezes 10 mL de dicloroetano. Retoma-se o residuo em 15 mL de tetra-hidrofurano. Adiciona-se 0,56 g (5,54 mmoles) de 1,3-oxazolidina-2,4-diona depois, gota a gota, uma solução de 1,60 g (13,9 mmoles) de 1,1,3,3-tetrametilguanidina em 5 mL de tetra-hidrofurano. Aquece-se, sob refluxo, de um dia para o outro. Arrefece-se à temperatura ambiente. Adiciona-se 20 mL de água gelada e 100 mL de acetato de etilo. Decanta-se. Lava-se a fase orgânica 3 vezes com 10 mL de água e 20 mL de uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio. Seca-se sobre sulfato de sódio e concentra-se o filtrado sob pressão reduzida. Purifica-se o residuo por cromatografia em sílica gel eluindo com uma mistura 50/50 depois 40/60 de ciclo-hexano e acetato de etilo. Obtém-se 0,84 g de produto sob a forma de espuma amarela sólida.
PF (°C): 65 °C 10.3.4-isoquinolin-4-ilbenzilcarbamato de 2-amino-2-oxoetilo
Dissolvem-se 0,34 g (1,06 mmole) de 3-(4-isoquinolin-4-ilbenzil)-1,3-oxazolidina-2,4-diona obtida na etapa 10.2, numa mistura de 6 mL de solução (7 N) de amónia em metanol e 6 mL de 52 tetra-hidrofurano. Deixa-se, de um dia para o outro, à temperatura ambiente. Adiciona-se 10 mL de diclorometano, 1 g de sílica, concentra-se até à secura sob pressão reduzida e purifica-se por cromatografia em sílica gel eluindo com uma mistura 95/5 depois 92/8 de diclorometano e metanol.
Recristaliza-se numa mistura de isopropanol e éter diisopropílico.
Obtém-se 0,26 g de produto sob a forma de algodão branco. LC-MS: M+H = 336 PF (°C): 181-183 °C RMN de XH (DMSO-d6) δ (ppm) : 9,3 (s, 1H), 8,4 (s, 1H) , 8,2 (d, 1H), 7,9-7, (m, 4H, incluindo 1 permutável em D20), 7,5 (s, 4H), 7,3 (s, 1H, permutável em D20, 7,2 (s, 1H), 4,4 (s, 2H), 4,35 (d, 2H, S em permuta em D20) . 53
Exemplo 11 (Composto Ng 171) 2-(3'-ciano-1,1'-bifenil-4-il)etilcarbamato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo
11.1.4'-(2-hidroxietil)-3-bifenilcarbonitrilo
Aquece-se uma mistura de 3 g (14,92 mmoles) de 2-(4-bromofenil)etanol, 2,85 g (19,40 mmoles) de ácido-cianofenilborónico, 5,15 g (37,30 mmoles) de carbonato de potássio, 4,81 g (14,92 mmoles) de brometo de tetra-n-butilamónio e 0,067 g (0,30 mmoles) de diacetato de paládio em 15 mL de água, a 100 °C, sob atmosfera de árgon de um dia para o outro. Arrefece-se à temperatura ambiente, dilui-se com água e extrai-se com acetato de etilo. Seca-se a fase orgânica sobre sulfato de sódio e evapora-se. Purifica-se, em seguida, por cromatografia em silica gel eluindo com uma mistura 70/30 depois 50/50 de ciclo-hexano e acetato de etilo para se obter 2,90 g de produto sob a forma de óleo utilizado como tal na etapa seguinte. 54 11.2.4'-[2-(2, 4-dioxo-l,3-oxazolidin-3-il)etil]-3-bifenilcarbonitrilo
Adiciona-se 1,1 mL (14,29 mmoles) de cloreto de metanosulfonilo a uma solução de 2,90 g (12,99 mmoles) de 4'-(2-hidroxietil)-3-bifenilcarbonitrilo, preparado na etapa 11.1., 2,7 mL (14,29 mmoles) de trietilamina e 0,15 g (1,30 mmoles) de 4-dimetilaminopiridina em 30 mL de diclorometano, arrefecida com um banho de gelo. Agita-se, em seguida, durante 2 horas à temperatura ambiente. Adiciona-se 100 mL de diclorometano e 30 mL de uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio. Decanta-se a fase orgânica, seca-se sobre sulfato de sódio e evapora-se até à secura para se obter 3,5 g de produto sob a forma de óleo.
Redissolve-se o produto em 60 mL de tetra-hidrofurano e Adiciona-se 1,40 g 13,94 mmoles) de 1,3-oxazolidina-2,4-diona e 2,87 mL (23,23 mmoles) de 1,1, 3,3-tetrametilguanidina. Aquece-se a 70 °C, de um dia para o outro. Evapora-se até à secura.
Retoma-se o resíduo numa mistura de acetato de etilo e de uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio. Decanta-se a fase orgânica, seca-se sobre sulfato de sódio e evapora-se até à secura. Purifica-se por cromatografia em silica gel eluindo com uma mistura 60/40, depois, 50/50 de ciclo-hexano e acetato de etilo para se obter 3,3 g de produto sob a forma de um sólido branco
Ponto de fusão (°C): 121-123 55 11.3.2-(3^-ciano-1,1'-bifenil-4-il)etilcarbamato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo
Dissolvem-se 2,0 g (6,53 mmoles) de 4'-[2-(2,4-dioxo-l,3-oxazolidin-3-il)etil]-3-bifenilcarbonitrilo, preparado na etapa 11.2., numa mistura de 13 mL de metanol e 9,8 mL de solução 2 N de metilamina (19,6 mmoles) reagir de um dia para o outro purifica-se por cromatografia mistura 96/4, depois, 95/5 Recristaliza-se numa mistura diisopropilico, para se obter pó branco Ponto de fusão (°C): LC-MS: M+H = 338 em tetra-hidrofurano. Deixa-se depois evapora-se até à secura e em silica gel eluindo com uma de diclorometano e metanol, de acetato de etilo e éter 1,07 g de produto sob a forma de 157-159 RMN de ^ (CDCla) δ (ppm): 7,85 (s, 1H), 7,80 (dt, (m, 4H), 7,35 (d, 2H), 6,05 (s largo, 1H), 4,95 4,60 (s, 2H), 3,55 (m, 2H) , 2,95 (t, 2H) , 2,85 (d 1H), 7,65-7,50 (s largo, 1H), 3H) 56
Exemplo 12 (Composto Ng 84) [4- (4-fenil-li?-imidazol-l-il) fenil] metilcarbamato de 2-amino-2-oxoetilo
12.1. [4- (4-fenil-lii-imidazol-l-il) fenil]metanol
Dissolve-se 3,04 g (20 mmoles) de ácido 4-(hidroximetil)fenilborónico, 1,44 g (10 mmoles) de 4-fenilimidazole, 2,8 mL (20 mmoles) de trietilamina e 1,64 mL (20 mmoles) de piridina. Adiciona-se 2,72 g (15 mmoles) de diacetato de cobre em 20 mL de dimetilformamida e agita-se durante 24 horas à temperatura ambiente. Dilui-se com 200 mL de diclorometano e 200 mL de uma solução de amónia aquosa a 28%. Decanta-se e extrai-se a fase aquosa com 100 mL de diclorometano. Lava-se as fases orgânicas com 50 mL de uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca-se sobre sulfato de sódio e evapora-se até à secura. Purifica-se o produto por cromatografia em silica gel eluindo com uma mistura 97/3, depois, 95/5 de diclorometano e metanol. Recristaliza-se numa mistura do tolueno e éter diisopropilico para se obter 1,82 g de produto sob a forma de cristais brancos.
Ponto de fusão (°C): 137-139 57 12.2. [4-(4-fenil-liJ-imidazol-l-il) fenil]metilcarbamato de 2-amino-2-oxoetilo
Adiciona-se, gota a gota, 0,80 g (4 mmoles) de azodicarboxilato de diisopropilo dissolvido em 2 mL de tetra-hidrof urano a uma solução de 1,0 g (4 moles) de [4-(4-fenil-lH-imidazol-l-il)fenil]metanol, preparada na etapa 12.1., 0,485 g (4,80 mmoles) de 1,3-oxazolidina-2,4-diona e 1,15 g (4,38 mmoles) de trifenilfosfina em 16 mL de tetra-hidrofurano, arrefecida com um banho de acetona e gelo. Reaquece-se, em seguida, à temperatura ambiente e agita-se de um dia para o outro. Recolhem-se 9 mL de solução e Adiciona-se 12 mL de solução 7 N de amónia (84 mmoles) em metanol. Deixa-se reagir de um dia para o outro, Adiciona-se 4 g de sílica e evapora-se até à secura. Purifica-se o produto por cromatografia em silica gel eluindo com uma mistura 95/5 depois 93/7 e 90/10 de diclorometano e metanol. Recristaliza-se numa mistura de metanol e éter diisopropílico para se obter 0,429 g de produto sob a forma de cristais brancos.
Ponto de fusão (°C): 200-203 LC-MS: M+H = 351 RMN de :Η (DMSO) δ (ppm): 8,30 (s, 1H), 8,20 (s, 1H), 7,80 (d+m, 3H), 7,65 (d, 2H), 7,45-7,20 (m, 7H), 4,35 (S, 2H), 4,25 (d, 2H) 58
Exemplo 13 (Composto Ng 224) 2- [ 4-lA-pirrolo [2,3-b]piridin-l-il)fenil] etilcarbamato de 2-amino-2-oxoetilo
H
O 13.1. 2 - [4 - (lfí-pirrolo [2,3 —b] piridin-l-il) fenil] etanol
Aquece-se a 80 °C, com boa agitação e atmosfera de árgon, de um dia para o outro, uma mistura de 1,24 g (5 mmoles) de 2-(4-iodofenil)etanol, 0,62 g (5,25 mmoles) de 7-azaindole, 2,33 g (11,0 mmoles) de fosfato de potássio, 0,082 g (1,0 mmoles) de N,-dimetiletilenodiamina e de 0,095 g (0,50 mmoles) de iodeto de cobre em 4 mL de tolueno. Arrefece-se à temperatura ambiente e dilui-se com 150 mL de acetato de etilo e 50 mL de água.
Decanta-se e lava-se a fase orgânica com 25 mL de água e 25 mL de uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio. Seca-se sobre sulfato de sódio e evapora-se até à secura. Purifica-se por cromatografia em sílica gel eluindo com uma mistura 70/30 depois 60/40 e 50/50 de ciclo-hexano e acetato de etilo para se obter 1,05 g de produto sob a forma de óleo. 59 13.2. 3 — {2—[4—(lH-pirrolo[2,3-b]piridin-l-il)fenil]etil}-1, 3-oxazolidina-2,4-diona
Adiciona-se, gota a gota, 0,84 g (4,2 mmoles) de azodicarboxilato de diisopropilo dissolvido em 2 mL de tetra-hidrofurano a uma solução de 1,0 g (4,20 mmoles) de 2-[4-(lH-pirrolo[2,3-b]piridin-l-il)fenil]etanol, preparado na etapa 13.1., 0,51 g (5,04 mmoles) de 1,3-oxazolidina-2,4-diona e 1,21 g (4,62 mmoles) de trif enilfosf ina em 16 mL de tetra-hidrofurano, arrefecido com um banho de acetona e gelo. Aquece-se, em seguida, à temperatura ambiente e agita-se de um dia para o outro. Adiciona-se 4 g de sílica e evapora-se até à secura. Purifica-se por cromatografia em sílica gel eluindo com uma mistura 70/30 depois 60/40, 50/50 e 40/60 de ciclo-hexano e acetato de etilo para se obter 1,52 g de produto sob a forma de sólido pegajoso, utilizado como tal na etapa seguinte. 13.3. 2-[4-lH-pirrolo[2,3-b]piridin-l-il)fenil] etilcarbamato de 2-amino-2-oxoetilo
Dissolvem-se 0,80 g (2,49 mmoles) de 3—12 — [4 — (1 Aí— pirrolo[2,3-b]piridin-l-il)fenil]etil]-l, 3-oxazolidina-2, 4-diona, preparada na etapa 13.2., em 6 mL de tetra-hidrofurano e Adiciona-se 12 mL de solução 7 N de amónia (84 mmoles) em metanol. Deixa-se reagir de um dia para o outro, à temperatura ambiente. Adiciona-se 2,5 g de sílica e evapora-se até à secura. Purifica-se por cromatografia em sílica gel eluindo com uma mistura 98/2, depois, 96/4 e 94/6 de diclorometano e metanol. Recristaliza-se numa mistura de acetato de etilo e éter diisopropílico para se obter 0,478 g de produto sob a forma de palhetas brancas. 60
Ponto de fusão (°C): 110-112 LC-MS: M+H =339 RMN de XH (DMSO) δ (ppm) : 8,30 (dd, 1H), 8, .05 (d, 1H), 7, 90 (d, 1H), 7,80 (d, 2H), 7,30 (d+m, 3H), 7,25-7, 10 (m, 3H), 6,70 (d, 1H), 4,30 (s, 2H), 3,25 ( ;t largo, 2H) O co C\l (t, 2H)
Exemplo 14 (Composto Ng 196) 2-{4-[oxi(4-clorofenil)]fenil}etilcarbamato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo
Cl νΑο-Ύνχη3
Η O 14.1.2-(4-[oxi(4-clorofenil)]fenil)etanol
Aquece-se a 90 °C, com boa agitação e atmosfera de árgon, durante 24 horas, uma mistura de 1,14 g (4,60 mmoles) de 2-(4-iodofenil)etanol, 0,88 g (6,89 mmoles) de 4-clorofenol, 2,99 g (9,20 mmoles) de carbonato de césio, 0,14 g (1,38 mmoles) de N,N-dimetilglicina e 0,087 g (0,46 mmoles) de iodeto de cobre em 4 mL de dioxano. Arrefece-se à temperatura ambiente e retoma-se com 150 mL de acetato de etilo e 50 mL de água. Decanta-se, lava-se a fase orgânica com 25 mL de água e 25 mL de uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca-se sobre 61 sulfato de magnésio e evapora-se até à secura. Purifica-se por cromatografia em sílica gel eluindo com uma mistura 85/15, depois, 75/25 de ciclo-hexano e acetato de etilo para se obter 0,68 g de produto sob a forma de óleo. 14.2.3-(2-(4-[oxi(4-clorofenil)]fenil)etil)-l,3-oxazolidina-2,4-diona
Adiciona-se uma solução de 0,60 g (5,24 mmoles) de cloreto metanossulfonilo em 2 mL de diclorometano a uma solução de 1,0 g (4,02 mmoles) de 2-(4-[oxi(4-clorofenil)]fenil)etanol, preparado de acordo com o exemplo 14.1. e de 1,1 mL (7,89 mmoles) de trietilamina em 12 mL de diclorometano, arrefecida com um banho de gelo. Agita-se, em seguida, durante 2 horas à temperatura ambiente. Dilui-se com 25 mL de água e 75 mL de diclorometano. Decanta-se, lava-se a fase orgânica com 25 mL de água depois com 25 mL de uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca-se sobre sulfato de sódio e evapora-se até à secura para se obter 1,32 g de produto sob a forma de óleo.
Redissolve-se o produto em 12 mL de tetra-hidrofurano. Adiciona-se 0,50 g (5 mmoles) de 1,3-oxazolidina-2,4-diona e uma solução de 0,92 g (8,0 mmoles) de 1,1,3,3-tetrametilguanidina em solução em 4 mL de tetra-hidrofurano. Aquece-se, em seguida, sob refluxo, de um dia para o outro. Arrefece-se com um banho de gelo e Adiciona-se 25 mL de solução aquosa de ácido clorídrico 0,1 N e 100 mL de acetato de etilo. Decanta-se a fase orgânica, lava-se 2 vezes com 25 mL de água depois com 25 mL de uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio , seca-se sobre sulfato de sódio e evapora-se até secura. Purifica-se por cromatografia em sílica gel eluindo com uma mistura 85/15, 62 depois, 75/25 e 65/35 de ciclo-hexano e acetato de etilo para se obter 1,20 g de produto sob a forma de sólido branco.
Ponto de fusão (°C): 105-107 14.3. 2-{4-[oxi(4-clorofenil)]fenil}etilcarbamato de 2- (metilamino)-2-oxoetilo
Redissolvem-se 0,46 g (1,39 mmoles) de 3- (2-(4-[oxi(4-clorofenil)]fenil)etil)-1,3-oxazolidina-2,4- diona, preparada na etapa 14.2., numa mistura de 3 mL de tetra-hidrofurano e 6 mL de metanol. Adiciona-se 3 mL de solução 2 M de metilamina (6 mmoles) em tetra-hidrofurano. Deixa-se reagir de um dia para o outro, à temperatura ambiente, depois, adiciona-se 2 g da sílica e evapora-se até à secura. Purifica-se por cromatografia em sílica gel eluindo com uma mistura 98/2 depois 96/4 e 94/6 de diclorometano e metanol.
Recristaliza-se numa mistura de acetato de etilo e éter diisopropílico para se obter 0,40 g de produto sob a forma de pó branco.
Ponto de fusão (°C): 133-135 LC-MS: M+H = 363 RMN de XH (DMSO) δ (ppm): 7,70 (m, 1H), 7,40 (d, 2H), 7,25 (d+m, 3H), 6,95 (m, 4H) , 4,30 (s, 2H) , 3,25 (m, 2H) , 2,70 (t, 2H) , 2,55 (d, 3H) 63 A tabela 1 que se segue ilustra as estruturas químicas e as propriedades físicas de alguns compostos de acordo com a invenção.
Nesta tabela: todos os compostos estão sob a forma da base livre, i-propilo, n-butilo e t-butilo representam respectivamente grupos isopropilo, butilo linear e terc-butilo.
Tabela 1
N° [A]n Ri r2 r3 PF(°C) 1. ch2 H 4-fenilo CH2CONHCH3 189-190 2 . ch2 H 3-fenilo CH2CONHCH3 128-129 3 . ch2 H 4-fenilo ch2conh2 222-223 4. ch2 H 4- (2-F-fenilo) ch2conh2 176-177 5 . ch2 H 3- (2-F-fenilo) ch2conh2 113-114 6 . ch2 H 4-(3-F-fenilo) ch2conh2 201-202 7. ch2 H 3- (3-F-fenilo) ch2conh2 89-90 8 . ch2 H 4- ( 4-F-fenilo) ch2conh2 226-227 9 . ch2 2-Cl 4- ( 4-F-fenilo) ch2conhch3 170-172 10 . CH (CH3) H 4-(4-F-fenilo) ch2conh2 179-181 11. ch2 H 3- (4-F-fenilo) ch2conh2 100-101 12 . ch2 H 4-(2-Cl-fenilo) ch2conh2 148-149 13 . ch2 H 4- (3-Cl-fenilo) ch2conh2 187-188 14. ch2 H 4- (4-Cl-fenilo) ch2conh2 216-218 15 . ch2 H 4-(2-CF3-fenilo) ch2conh2 178-179 (continuação) N° [A]n Ri r2 r3 PF(°C) 16 . ch2 H 4-(3-CF3-fenilo) ch2conh2 153-154 17. ch2 H 4-(4-CF3-fenilo) ch2conh2 213-215 18 . ch2 H 4-(2-CF30-fenilo) ch2conh2 177-179 19 . ch2 H 4-(3-CF30-fenilo) ch2conh2 167-168 20 . ch2 H 4-(4-CF30-fenilo) ch2conh2 218-220 21. ch2 H 4-(4-CN-fenilo) ch2conh2 221-222 22 . ch2 H 4- (3-CN-fenilo) ch2conh2 126-127 23 . ch2 H 4- (2-CH3CO-f enilo) ch2conh2 184-185 24. ch2 H 4-(3-CH3CO -fenilo) ch2conh2 142-145 25 . ch2 H 4-(4-CH3CO -fenilo) ch2conh2 231-233 26 . ch2 H 4- (4-CH3S02-fenilo) ch2conh2 233-235 27. ch2 H 4- ( 4-CH3CONH-fenilo) ch2conh2 342* 28 . ch2 H 4- (3-CH3CONH-f enilo) ch2conh2 189-190 29 . ch2 H 3- (3-CH3CONH-f enilo) ch2conh2 144-145 30 . ch2 H 4-(3-CH3-fenilo) ch2conh2 184-185 31. ch2 H 4-(4-CH3-fenilo) ch2conh2 229-231 32 . ch2 H 4-(4-C2H5-fenilo) ch2conh2 239-240 33 . ch2 H 4-(3-i-propil-fenilo) ch2conh2 154-155 34. ch2 H 4-(4-i-propil-fenilo) ch2conh2 223-224 35 . ch2 H 4-(4-t-butil-fenilo) ch2conh2 189-190 36 . ch2 H 4-(4-n-butil-fenilo) ch2conh2 222-223 37. ch2 H 4-(3-fenil-fenilo) ch2conh2 182-183 38 . ch2 H 4-(2-CH30-fenilo) ch2conh2 153-154 39 . ch2 H 4-(2-CH3S-fenilo) ch2conh2 128-129 40 . ch2 H 3-(2-CH30-fenilo) ch2conh2 148-149 41. ch2 H 4-(3-CH30-fenilo) ch2conh2 140-141 42 . ch2 H 3-(3-CH30-fenilo) ch2conh2 315* 43 . ch2 H 4-(4-CH30-fenilo) ch2conh2 229-230 44. ch2 H 3-(4-CH30-fenilo) ch2conh2 134-135 45 . ch2 H 4- (3-C2H50-f enilo) ch2conh2 234-236 46 . ch2 H 4- ( 4-C2H50-fenilo) ch2conh2 233-234 47. ch2 H 4- (3-benziloxifenilo) ch2conh2 175-176 48 . ch2 H 4- ( 4-benziloxifenilo) ch2conh2 229-231 49 . ch2 H 4- (2-F,5-F-fenilo) ch2conh2 180-182 50 . ch2 H 4- (3-F,4-F-fenilo) ch2conh2 236-237 51. ch2 H 4-(3-F,5-F-fenilo) ch2conh2 174-176 52 . ch2 H 4- (2-Cl,3-Cl-fenilo) ch2conh2 170-171 53 . ch2 H 4-(2-C1,4-Cl-fenilo) ch2conh2 116-117 54. ch2 H 4-(2-Cl,5-Cl-fenilo) ch2conh2 119-122 55 . ch2 H 4-(3-C1,4-Cl-fenilo) ch2conh2 173-176 56 . ch2 H 4- (3-C1,5-Cl-fenilo) ch2conh2 161-162 57. ch2 H 4-(2-F,3-CH3O fenilo) ch2conh2 114-115 58 . ch2 H 4-(3-F,4-CH30-fenilo) ch2conh2 225-226 59 . ch2 H 4-(4-F,3-CH3-fenilo) ch2conh2 201-202 65 (continuação) N° [A]n Ri r2 R-3 PF(°C) 60 . ch2 H 4- (4-F,3-Cl-fenilo) ch2conh2 158-159 61. ch2 H 4-(2,4-(CH30) 2-fenilo) ch2conh2 166-167 62 . ch2 H 4-(2,5-(CH30) 2-fenilo) ch2conh2 132-133 63 . ch2 H 4- (3,4-0CH20-fenilo) ch2conh2 329* 64. ch2 H 4-(3,4- (CH3) 2-fenilo) ch2conh2 190-191 65 . ch2 H 4-(3-CF3, 5-CF3-fenilo) ch2conh2 176-177 66 . ch2 H 4-(5-Cl,2-CH30-fenilo) ch2conh2 145-146 67. ch2 H 4-feniloxilo ch2conh2 166-168 68 . ch2 H 4-feniloxilo ch2conhch3 128-130 69 . ch2 H 4- (4-Cl-feniloxilo) ch2conh2 184-186 70 . ch2 H 4- (4-Cl-feniloxilo) ch2conhch3 159-161 71. ch2 H 3-feniloxilo ch2conh2 106-107 72 . ch2 H 3-feniloxilo ch2conhch3 100-102 73 . ch2 H 3 -(4-Cl-feniloxilo) ch2conh2 110-112 74. ch2 H 3 - (4-Cl-feniloxilo) ch2conhch3 85-87 75 . ch2 H 4-benzoilo ch2conh2 161-163 76 . ch2 H 4-benzoílo ch2conhch3 149-151 77. ch2 H 3-benzoilo ch2conhch3 91-93 78 . ch2 H 4-fenilsulfonilo ch2conh2 88-90 79 . ch2 H 4-fenilsulfonilo ch2conhch3 363* 80 . ch2 H 4- (piridin-3-ilo) ch2conh2 160-162 81. ch2 H 4- (piridin-2-ilo) ch2conhch3 151-153 82 . ch2 H 4-(pirazin-2-ilo) ch2conhch3 186-189 83 . ch2 H 4- (tien-3-ilo) ch2conh2 311-312 84. ch2 H 4-fenilimidazol-l-ilo ch2conh2 200-203 85 . ch2 H 4-fenilimidazol-l-ilo ch2conhch3 191-193 86 . ch2 H 3-fenilimidazol-l-ilo ch2conh2 170-172 87. ch2 H 4-(4-CH3-tien-2-ilo) ch2conh2 203-204 88 . ch2 H 4-(benzo[b]tien-3-ilo) ch2conh2 144-145 89 . ch2 H 4-(3,5-(CH3) 2-isoxazol-4-ilo) ch2conh2 164-165 90 . ch2 H 4-(1,2,3-tiadiazol-4-ilo) ch2conhch3 185-187 91. ch2 H 4-(dibenzo[b,d]furan-2-ilo) ch2conh2 194-195 92 . ch2 H 4- (2-fenil-etilen-l-ilo) ch2conh2 236-238 93 . ch2 H 4- (naftalen-l-ilo) ch2conh2 154-156 94. ch2 H 4- ( 4-CH3-naftalen-l-ilo) ch2conh2 114-115 95 . ch2 H 4-(naftalen-2-ilo) ch2conh2 240-241 96 . ch2 H 4-(quinolin-8-ilo) ch2conh2 140-142 97. ch2 H 4-(isoquinolin-l-ilo) ch2conh2 180-183 98 . ch2 H 4-(isoquinolin-4-ilo) ch2conh2 181-183 99 . ch2 H 4-(isoquinolin-4-ilo) ch2conhch3 187-189 100 . ch2 H 4-(benzimidazol-l-ilo) ch2conh2 208-211 101. ch2 H 4- (pirrolo[2,3-b]piridinilo) ch2conh2 113-116 102 . ch2 H 3 - (pirrolo[2,3-b]piridinilo) ch2conh2 130-132 103 . ch2ch2 H H ch2conh2 130-131 66 (continuação) N° [A]n Ri r2 r3 PF(°C) 104. (CH2) 3 H H ch2conh2 113-114 105 . (CH2) 3 H 4-fenilo ch2conh2 187-189 106 . (CH2) 3 H 3-fenilo ch2conh2 151-153 107. (CH2)4 H H ch2conh2 251* 108 . (CH2) 4 H 4-fenilo ch2conh2 171-173 109 . (CH2) 4 H 3-fenilo ch2conh2 127-129 110 . (CH2) 5 H H ch2conhch3 86-88 111. (CH2) 5 H 4-fenilo ch2conh2 225-227 112 . (CH2) 5 H 3-fenilo ch2conh2 135-137 113 . (CH2) 6 H H ch2conh2 109-111 114. (CH2)6 H H ch2conhch3 70-72 115 . (CH2) 7 H H ch2conhch3 83-85 116 . 4-ciclo-hexil- (CH2)2- H H ch2conh2 141-142 117. ch2ch2 H 2-Cl ch2conh2 89-90 118 . ch2ch2 H 3-C1 ch2conh2 79-80 119 . ch2ch2 H 4-C1 ch2conh2 124-125 120 . ch2ch2 2-Cl 4-C1 ch2conh2 104-105 121. ch2ch2 H 4-F ch2conh2 132-133 122 . ch2ch2 H 4-CH3 ch2conh2 159-160 123 . ch2ch2 H 4-Br ch2conh2 162-163 124. ch2ch2 H 3-CF 3 ch2conhch3 96-98 125 . ch2ch2 H 4-CF 3 ch2conhch3 140-142 126 . ch2ch2 H 4-CF 30 ch2conhch3 126-127 127. ch2ch2 H 4-OH ch2conhch3 98-99 128 . ch2ch2 H 4-CH30 ch2conh2 133-134 129 . ch2ch2 H 4-CH30 ch2conhch3 101-102 130 . ch2ch2 H 4-CH3O ch2conhch2ch3 95-96 131. ch2ch2 H 3-CH3O ch2conh2 86-87 132 . ch2ch2 4-CH30 3-CH30 ch2conh2 110-111 133 . ch2ch2 5-CH30 2-CH3O ch2conh2 140-141 134. ch2ch2 H 2-CH3O ch2conh2 100-101 135 . ch2ch2 H 4-fenilo ch2conh2 187-188 136 . ch2ch2 H 4-fenilo ch2conhch3 158-159 137. ch2ch2 H 4-fenilo ch2conhch2ch3 152-153 138 . ch2ch2 H 4- (2-F-fenilo) ch2conhch3 106-107 139 . ch2ch2 H 4- (3-F-fenilo) ch2conhch3 157-158 140 . ch2ch2 H 4- ( 4-F-fenilo) ch2conhch3 182-184 141. ch2ch2 2-F 4- ( 4-F-fenilo) ch2conhch3 164-166 142 . ch2ch2 2-Cl 4- (4-F-fenilo) ch2conhch3 141-143 143 . C(CH3)2CH2 H 4- (4-F-fenilo) ch2conh2 134-136 144. C(CH3)2CH2 H 4- (4-F-fenilo) ch2conhch3 112-114 145 . C[CH2CH2]-CH2 H 4- (4-F-fenilo) ch2conh2 139-141 146 . C[CH2CH2]-CH2 H 4- (4-F-fenilo) ch2conhch3 152-154 67 (continuação) N° [A]n Ri r2 R3 PF(°C) 147. ch2ch2 H 4-(2-Cl-fenilo) ch2conhch3 148-149 148 . CH2CH2 H 4-(3-Cl-fenilo) ch2conhch3 181-182 149 . CH2CH2 H 4- (4-Cl-fenilo) CH2CONH2 198-200 150 . ch2ch2 H 4-(4-Cl-fenilo) CH2CONHCH3 186-188 151. CH2CH2 H 4-(2-CH3-fenilo) ch2conhch3 108-109 152 . CH2CH2 H 4-(3-CH3-fenilo) ch2conhch3 126-127 153 . ch2ch2 H 4-(4-CH3-fenilo) ch2conhch3 171-172 154. ch2ch2 H 4- (4-CH3CH2-fenilo) ch2conhch3 166-167 155 . CH2CH2 H 4-(3-i-propil-fenilo) ch2conhch3 355* 156 . CH2CH2 H 4-(3-i-propil-fenilo) ch2conhch2-ch3 103-104 157. ch2ch2 H 4-(4-n-butil-fenilo) CH2CONHCH3 168-169 158 . CH2CH2 H 4-(4-t-butil-fenilo) ch2conhch3 174-175 159 . CH2CH2 H 4-(2-CH3S-fenilo) ch2conhch3 359* 160 . CH2CH2 H 4-(2-CH30-fenilo) ch2conhch3 111-112 161. ch2ch2 H 4-(3-CH30-fenilo) ch2conhch3 343* 162 . CH2CH2 H 4-(4-CH30-fenilo) ch2conhch3 182-183 163 . ch2ch2 H 4- (3-CH3CH20-f enilo) ch2conhch3 105-106 164. ch2ch2 H 4-(2-feniloxifenilo) ch2conhch3 405* 165 . CH2CH2 H 4-(2-benziloxifenilo) ch2conhch3 112-113 166 . CH2CH2 H 4-(4-CF30-fenilo) ch2conhch3 170-171 167. CH2CH2 H 4-(3-CF3-fenilo) ch2conhch3 131-132 168 . CH2CH2 H 4-(4-CF3-fenilo) ch2conhch3 198-199 169 . CH2CH2 H 4-(4-CN-fenilo) CH2CONH2 196-198 170 . ch2ch2 H 4- (3-CN-fenilo) CH2CONH2 184-186 171. ch2ch2 H 4- (3-CN-fenilo) CH2CONHCH3 157-159 172 . CH2CH2 H 4-(3-CH3CO-fenilo) ch2conhch3 102-103 173 . CH2CH2 H 4- (4-CH302C-fenilo) ch2conhch3 184-185 174. CH2CH2 H 4-(3-N02-fenilo) ch2conhch3 163-164 175 . CH2CH2 H 4— ( 4— (CH3) 2-N-f enilo) ch2conhch3 170-171 176 . CH2CH2 H 4- (2-Cl,3-Cl-fenilo) ch2conhch3 149-150 177. CH2CH2 H 4- (2-Cl,4-Cl-fenilo) CH2CONH2 132-134 178 . ch2ch2 H 4-(2-Cl,4-Cl-fenilo) CH2CONHCH3 147-149 179 . CH2CH2 H 4-(2-Cl,4-Cl-fenilo) ch2conhch2-ch3 164-166 180 . CH2CH2 H 4-(3-C1,4-Cl-fenilo) ch2conhch3 163-164 181. ch2ch2 H 4- (2-CH30, 4-CH30-fenilo) CH2CONHCH3 134-135 182 . CH2CH2 H 4- (2-CH30,5-CH30-fenilo) ch2conhch3 373* 183 . CH2CH2 H 4- (2-CH30,6-CH30-fenilo) ch2conhch3 148-149 184. CH2CH2 H 4- (3-CH30, 4-CH30-fenilo) CH2CONH2 108-109 185 . CH2CH2 H 4- (3-CH30, 4-CH30-fenilo) ch2conhch3 132-133 186 . CH2CH2 H 4-(3,4-(0CH20) -fenilo) ch2conhch3 165-166 187. CH2CH2 H 4- (3-CH3, 4-CH3-fenilo) ch2conhch3 144-145 188 . ch2ch2 H 4-(3-CF3, 5-CF3-fenilo) CH2CONHCH3 136-137 189 . CH2CH2 H 4-(2-F,3-CH30-fenilo) ch2conhch3 130-131 190 . CH2CH2 H 4-(5-C1,2-CH30-fenilo) ch2conhch3 106-107 68 (continuação) N° [A]„ Ri r2 r3 0 0 191. CH2CH2 H 4-(3-C1,4-F-fenilo) ch2conh2 151-153 192. CH2CH2 H 4-(3-C1,4-F-fenilo) ch2conhch3 178-180 193. ch2ch2 H 4- (3-CH3, 4-F-fenilo) ch2conhch3 155-156 194. CH2CH2 H 4-feniloxilo ch2conhch3 111-113 195. ch2ch2 H 4-(4-Cl-feniloxilo) ch2conh2 156-158 196. ch2ch2 H 4- (4-Cl-feniloxilo) ch2conhch3 133-135 197. ch2ch2 H 3-feniloxilo ch2conhch3 82-84 198. CH2CH2 H 4- (2-F-benziloxilo) ch2conhch3 112-113 199. ch2ch2 H 4-(3-F-benziloxilo) ch2conhch3 127-128 200 . ch2ch2 H 4- (4-F-benziloxilo) ch2conhch3 129-130 201. ch2ch2 H 4- (2-CH3-benziloxilo) ch2conhch3 103-104 202. ch2ch2 H 4-(3-CH3-benziloxilo) ch2conhch3 112-113 203. ch2ch2 H 4-(4-CH3-benziloxilo) ch2conhch3 135-136 204. ch2ch2 H 4- (2-CF3-benziloxilo) ch2conhch3 110-111 205. CH2CH2 H 4-(3-CF3-benziloxilo) ch2conhch3 103-104 206. ch2ch2 H 4-(4-CF3-benziloxilo) ch2conhch3 127-128 207. ch2ch2 H 4-(3-CH30-benziloxilo) ch2conhch3 92-93 208 . ch2ch2 H 4- (4-CH302C-benziloxilo) ch2conhch3 145-146 209 . ch2ch2 H 4- (3-fenilpropil-1-oxilo) ch2conhch3 110-111 210 . ch2ch2 H 4- (piridin-2-ilo) ch2conh2 140-142 211. ch2ch2 H 4-(piridin-3-ilo) ch2conh2 134-136 212. ch2ch2 H 4- (piridin-4-ilo) ch2conh2 206-208 213. ch2ch2 H 4- (pirimidin-5-ilo) ch2conh2 240-242 214. ch2ch2 H 4- (furan-2-ilo) ch2conhch3 150-151 215. ch2ch2 H 4- (tien-2-ilo) ch2conhch3 157-158 216. ch2ch2 H 4- (tien-3-ilo) ch2conhch3 174-175 217. ch2ch2 H 4-(benzo[b]tien-3-ilo) ch2conhch3 124-125 218. ch2ch2 H 4- (2-CH30, 4-CH30-pirimidin-5-ilo) ch2conhch3 142-143 219. ch2ch2 H 4-(quinolin-2-ilo) ch2conh2 214-216 220. ch2ch2 H 4-(quinolin-4-ilo) ch2conh2 181-183 221. ch2ch2 H 4-(quinolin-8-ilo) CH2CONHCH3 130-131 222 . ch2ch2 H 4-(isoquinolin-l-ilo) CH2CONH2 138-140 223 . ch2ch2 H 4-(isoquinolin-4-ilo) ch2conh2 193-195 224. ch2ch2 H 4- (pirrolo[2,3—b]piridinilo) ch2conh2 110-112 225 . ch2ch2 H 4-(pirrolo[2,3-b]piridinilo) ch2conhch3 124-126 * M+H (LC-MS)
Os compostos da invenção foram submetidos a ensaios farmacológicos permitdesdeterminar o seu efeito de inibição da enzima FAAH (Hidrolase de Amidas de Ácidos Gordos). 69 A actividade de inibição foi detectada num teste radioenzimático baseado na medição do produto de hidrólise (etanolamina [1-3H] ) da anandamida [etanolamina 1-3H] pela FAAH (Life Sciences (1995, 56, 1999-2005 e Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics (1997), 283, 729-734). Deste modo, são recolhidos cérebros de murganho (excepto o cerebelo) e são conservados a -80 °C. São preparados extemporaneamente homogeneizados membranares por homogeneização de tecidos em Polytron num tampão Tris-HCl 10 mM (pH 8,0) contendo NaCl 150 mM e EDTA 1 mM. A reacção enzimática é, em seguida, realizada em 70 pL de tampão contendo albumina de soro bovino sem ácidos gordos (lmg/mL). São, sucessivamente, adicionados os compostos testados em diferentes concentrações, anandamida [etanolamina 1-3H] (actividade especifica de 15-20 Ci/mmol) diluída a 10 μΜ com anandamida fria e a preparação membranar (400 pg de tecido congelado por ensaio) . Após 15 minutos, a 25 °C, a reacção enzimática é inactivada por adição de 140 pL de clorofórmio/metanol (2:1). A mistura é agitada durante 10 minutos, depois, é centrifugada durante os 15 minutos a 3500 g. É contada uma alíquota (30 pL) da fase aquosa contendo etanolamina [1-3H] por cintilação líquida.
Nestas condições, os compostos mais activos da invenção apresentam CI50 (concentração inibidora de 50% da actividade enzimática controlo da FAAH) compreendidas entre 0,001 e 1 pM. A Tabela 2 abaixo, apresenta as CI50 de alguns compostos de acordo com a invenção. 70
Tabela 2 N° de Composto o LO 1—1 o 192 0,102 μΜ 171 0,108 μΜ 194 0,142 μΜ 150 0,063 μΜ 178 0,140 μΜ
Deste modo é aparente que os compostos de acordo com a invenção têm uma actividade de inibição sobre a enzima FAAH. A actividade in vivo dos compostos da invenção foi avaliada num teste de analgesia.
Deste modo, a administração intraperitoneal (i. p) . de PBQ (fenilbenzoquinona, 2 mg/kg numa solução de cloreto de sódio a 0,9% contendo etanol a 5%) em murganhos OFl do sexo masculino de 25 s 30 g, provoca estiramentos abdominais, em média 30 contorções ou contracções durante o período de 5 a 15 minutos após injecção. Os compostos testados são administrados por via oral em suspensão em Tween 80 a 0,5%, 60 minutos ou 120 minutos antes da administração de PBQ. Nestas condições, os compostos mais potentes da invenção reduzem de 35 a 70% o número de estiramentos induzidos pela PBQ, numa gama de doses compreendidas entre 1 e 30 mg/kg. A tabela 3 abaixo representa os resultados do teste de analgesia de alguns compostos de acordo com a invenção. 71
Tabela 3 N° de Composto Redução do número de estiramentos (%) 192 -43% (a) 171 -51% (a) 194 -55% (b) 150 -57% (b) 178 -53% (b) (a) 1 mg/kg p. o. às 2 horas; (b) 3 mg/kg p. o. à 1 hora A Enzima FAAH (Chemistry and Physics of Lipids, (2000), 108, 107-121) catalisa a hidrólise de derivados endógenos de ésteres e amidas de diferentes ácidos gordos, tais como il-araquidonoiletanolamina (anandamida), N-palmitoiletanolamina, N-oleoiletanolamina, oleamida ou 2-araquidonoilglicerol. Estes derivados exercem diferentes actividades farmacológicas interagindo, de entre outros, com os receptores canabinóides e vanilóides.
Os compostos da invenção, bloqueiam esta via da degradação e aumenta a razão tecidular destas substâncias endógenas. Estes podem ser utilizados, a este titulo, na prevenção e no tratamento da patologias em que estejam envolvidos canabinóides endógenos e/ou quaisquer outros substratos metabolizados pela enzima FAAH.
Podem-se referir, por exemplo, as doenças e afecções seguintes: 72
Dor, nomeadamente, dores agudas ou crónicas do tipo neurogénico: enxaqueca, dores neuropáticas, incluindo as formas associadas ao vírus do herpes e à diabetes; dores agudas ou crónicas associadas às doenças inflamatórias: artrite, artrite reumatóide, ostéoartrite, espondilite, gota, vascularite, doença de Crohn, síndrome do cólon irritável; dores agudas ou crónicas periféricas; vertigens, vómitos, náuseas em particular as consequentes a uma quimioterapia; distúrbios do comportamento alimentar em particular anorexias e caquexias de várias naturezas; patologias neurológicas e psiquiátricas: tremores, discinesias, distonias, espasticidade, comportamentos compulsivos e obsessivos, síndrome de Tourette, quaisquer formas de depressão e ansiedade de qualquer natureza e origem, perturbações do humor, psicoses; doenças neuro-degenerativas agudas e crónicas: doença de Parkinson, doença de Alzheimer, demência senil, coreia de Huntington, lesões relacionadas com a isquemia cerebral e com os traumatismos cranianos e medulares; epilepsia; distúrbios do sono, incluindo a apneia do sono; doenças cardiovasculares em particular hipertensão, aritmias cardíacas, arteriosclerose, ataque cardíaco, isquemias cardíacas; 73 isquemia renal; cancros: tumores benignos da pele, papilomas e tumores cerebrais, tumores da próstata, tumores cerebrais (glioblastomas, medulo-epiteliomas, meduloblastomas, neuroblastomas, tumores de origem embrionária, astrocitomas, astroblastomas, ependiomas, oligodendrogliomas, tumor do plexo, neuroepiteliomas, tumor da epífise, ependimoblastomas, meningiomas malignos, sarcomatoses, melanomas malignos, schwennomas); distúrbios do sistema imunitário, nomeadamente doenças autoimunitárias: psoriase, lúpus eritematoso, doenças do tecido conjuntivo ou conectivites, sindrome de Sjõgren, espondilartrite anquilosante, espondilartrite indiferenciada, doença de Behcet, anemias autoimunitárias hemoliticas, esclerose múltipla, esclerose lateral amiotrófica, amiloses, rejeição de enxertos, doenças afectando a linha plasmocitária; doenças alérgicas: hipersensibilidade imediata ou retardada rinites ou conjuntivites alérgicas, dermatites de contacto; doenças infecciosas parasitárias, virais ou bacterianas: SIDA, meningites; doenças inflamatórias, nomeadamente doenças articulares: artrite, artrite reumatóide, osteoartrite, espondilite, gota, vascularite, doença de Crohn, sindrome do cólon irritável; osteoporose; afecções oculares: hipertensão ocular, glaucoma; 74 doenças pulmonares: doenças das vias respiratórias, broncospasmas, tosse, asma, bronquite crónica, obstrução crónica das vias respiratórias, enfisema; doenças gastro-intestinais: sindrome do cólon irritável, distúrbios inflamatórios intestinais, úlceras, diarreia; incontinência urinária e inflamação vesical. A utilização de um composto de fórmula (I), num estado de base, sal, hidrato ou solvato farmaceuticamente aceitável, na preparação de um medicamento destinado a tratar as patologias referidas acima, faz parte integrante da invenção. A invenção tem igualmente como objecto medicamentos que compreendem um composto de fórmula (I) ou um sal ou um hidrato ou um solvato farmaceuticamente aceitável do composto de fórmula (I). Estes medicamentos encontram a sua utilização em terapia, em particular, no tratamento das patologias referidas acima.
De acordo com um outro dos seus aspectos, a presente invenção refere-se a composições farmacêuticas contendo como ingrediente activo, pelo menos, um composto de acordo com a invenção. Estas composições farmacêuticas contêm uma dose eficaz de um composto de acordo com a invenção ou um sal ou um hidrato ou um solvato farmaceuticamente aceitável do referido composto e, eventualmente, um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis.
Os referidos excipientes são seleccionados de acordo com a forma farmacêutica e o modo da administração pretendido, de 75 entre os excipientes normais que são conhecidos do especialista na técnica.
Nas composições farmacêuticas da presente invenção para administração oral, sublingual, subcutânea, intramuscular, intravenosa, tópica, local, intratecal, intranasal, transdérmica, pulmonar, ocular ou rectal, o principio activo de fórmula (I) acima ou o seu sal, solvato ou hidrato eventual, pode ser administrado sob a forma unitária de administração, em mistura com excipientes farmacêuticos normais, a animais e a humanos para a profilaxia ou o tratamento dos distúrbios ou das doenças acima.
As formas unitárias de administração adequadas compreendem as formas por via oral, tais como os comprimidos, cápsulas moles ou rígidas, pós, grânulos, gomas de mascar e soluções ou suspensões orais, formas de administração sublingual, oral, intratraqueal, intraocular, intranasal, por inalação, formas da administração subcutânea, intramuscular ou intravenosa e formas da administração rectal ou vaginal. Na aplicação tópica, podem-se utilizar os compostos de acordo com a invenção em cremes, pomadas ou loções. A titulo de exemplo, uma forma unitária de administração de um composto de acordo com a invenção sob a forma de comprimido pode compreender os componentes seguintes: 50.0 mg 223,75 mg 6.0 mg 15.0 mg
Composto de acordo com a invenção Manitol
Croscarmelose sódica Amido de milho 76 2,25 mg 3,0 mg
Hidroxipropil-metilcelulose Estearato de magnésio
As referidas formas unitárias são doseadas para permitir uma administração diária de 0,01 a 20 mg de princípio activo por kg de peso corporal, de acordo com a forma galénica.
Podem-se verificar casos particulares em que são adequadas dosagens mais elevadas ou mais baixas, essas dosagens pertencem igualmente à invenção. De acordo com a prática normal, a dosagem adequada a cada doente é determinada pelo médico de acordo com o modo de administração, o peso e a resposta do referido doente.
Lisboa, 29 de Junho de 2010 77

Claims (11)

  1. REIVINDICAÇÕES 1. Composto correspondente à fórmula (I) R 0
    APlA
    H (I) em que n representa um número inteiro desde 1 a 7; A é seleccionado de um ou mais grupos X, Y e/ou Z; X representa um grupo alquileno-Ci_2, eventualmente substituído com um ou mais grupos alquilo-Ci_i2, cicloalquilo-C3_7 ou cicloalquil-C3-7-alquileno-Ci_6; Y representa um grupo alcenileno-C2, eventualmente substituído com um ou mais grupos alquilo-Ci_i2, cicloalquilo-C3-7 ou cicloalquil-C3-7-alquileno-Ci_6; um grupo alcinileno-C2; Z representa um grupo cicloalquilo-C3_7 de fórmula: 1
    m representa um número inteiro desde 1 a 5; p e q representam números inteiros e são definidos de forma a que p+q seja um número desde 1 a 5; Ri representa um átomo de hidrogénio, halogéneo ou um grupo hidroxilo, ciano, nitro, alquilo-Ci_4, alcoxilo-Ci-4, tioalquilo-Ci_4, f luoroalquilo-Ci_4, f luoroalcoxilo-Ci_4, f luorotioalquilo-Ci-4; R2 representa um átomo de hidrogénio, halogéneo ou um grupo ciano, nitro, hidroxilo, alquilo-Ci_4, alcoxilo-Ci-4, tioalquilo-C i_4, f luoroalquilo-Ci-4, fluoroalcoxilo- Oi-4, fluorotioalquilo-Ci-4, ou um grupo seleccionado de, nomeadamente, um fenilo, naftalenilo, bifenilo, feniletilenilo, naftiletilenilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, triazinilo, indanilo, indenilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, ftalazinilo, cinolinilo, tienilo, furanilo , pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, oxazolilo, tiazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, oxadiazolilo, triazolilo, 2 fenilimidazolilo, benzotienilo, benzofuranilo, dibenzofuranilo, benzimidazolilo, benzotriazolilo, indolilo, isoindolilo, indazolilo, benzoxazolilo, benzisoxazolilo, benzotiazolilo, benzisotiazolilo, di-hidroindolilo, pirrolopiridinilo, furopiridinilo, tienopiridinilo, imidazopiridinilo, oxazolopiridinilo, tiazolopiridinilo, pirazolopiridinilo, isoxazolopiridinilo, isotiazolopiridinilo, tetra-hidroquinolinilo, tetra-hidroisoquinolinilo, feniloxilo, feniltio, fenilsulfonilo, benzoílo, benziloxilo, feniletoxilo, fenilpropoxilo, naftaleniloxilo, naftalenilmetoxilo, naftaleniletoxilo, naftalenilpropoxilo, quinoleinoxilo, isoquinoleinoxilo e, eventualmente, substituído com um ou mais substituintes seleccionados de um átomo de halogéneo, grupo ciano, nitro, alquilo-Ci-4, hidroxilo, alcoxilo-Ci-4, tioalquilo-Ci-4, f luoroalquilo-Ci_3, f luoroalcoxilo-Ci_3, f luorotioalquilo-Ci_3, feniloxilo, benziloxilo, piperidinilo, pirrolidinilo, morfolinilo, NR6R7, NHCOR6, C0R6, CO2R6, SO2R6, -0- (alquileno—Ci-3) —0—, 4-piperazinilo, eventualmente substituído com um alquilo-Ci_3 ou com um benzilo; Rê e R7 representam, independentemente um do outro, um grupo alquilo-Ci-3, um fenilo; e R3 representa um grupo de fórmula geral CHR4CONHR5, no qual R4 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo-Ci_3 e R5 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo-Ci-3, cicloalquilo-C3_5, cicloalquil-C3-7- alquileno-Ci_6 · 3 no estado de base, sal de adição a um ácido, de solvato ou de hidrato; sendo excluído o benzilcarbamato de 2-amino-2-oxoetilo.
  2. 2. Composto de fórmula (I) de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por: n representar um número inteiro desde 1 a 7; A ser seleccionado de um ou mais grupos X, Y e/ou Z; X representar um grupo alquileno-Ci-2, eventualmente substituído com um ou mais grupos alquilo-Ci_i2, cicloalquilo-C3-7 ou cicloalquil-C3-7-alquileno-Ci_6; Y representar quer um grupo alcenileno-C2, eventualmente substituído com um ou mais grupos alquilo-Ci-12, cicloalquilo-C3_7 ou cicloalquil-C3_7-alquileno-Ci_6; um grupo alcinileno-C2; Z representar um grupo cicloalquilo-C3_7 de fórmula:
    m representar um número inteiro desde 1 a 5; p e q representarem números inteiros e serem definidos de forma a que p+q seja um número desde 1 a 5; 4 Ri representar um átomo de hidrogénio, halogéneo ou um grupo hidroxilo, ciano, nitro, alquilo-Ci_4, alcoxilo-Ci-4, tioalquilo-Ci-4, f luoroalquilo-Ci_4, fluoroalcoxilo-Ci-4, f luorotioalquilo-Ci_4,· R2 representar um átomo de hidrogénio, halogéneo ou um grupo ciano, nitro, hidroxilo, alquilo-Ci_4, alcoxilo-Ci-4, tioalquilo-Ci_4, f luoroalquilo-Ci_4, fluoroalcoxilo-Ci_4, f luorotioalquilo-Ci_4, ou um grupo seleccionado de, nomeadamente, um fenilo naftalenilo, bifenilo, feniletilenilo, naftiletilenilo piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo triazinilo, indanilo, indenilo, quinolinilo isoquinolinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo ftalazinilo, cinolinilo, tienilo, furanilo, pirrolilo imidazolilo, pirazolilo, oxazolilo, tiazolilo isoxazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, oxadiazolilo r t r 1 r 1 r triazolilo, benzofuranilo, benzotriazolilo, benzoxazolilo, fenilimidazolilo, benzotienilo dibenzofuranilo, benzimidazolilo indolilo, isoindolilo, indazolilo benzisoxazolilo, benzotiazolilo 1 r 1 benzisotiazolilo, di-hidroindolilo, pirrolopiridinilo furopiridinilo, tienopiridinilo, oxazolopiridinilo, pirazolopiridinilo, isotiazolopiridinilo, tetra-hidroisoquinolinilo, imidazopiridinilo tiazolopiridinilo isoxazolopiridinilo tetra-hidroquinolinilo feniloxilo, feniltio 1 r t r fenilsulfonilo, benzoilo, benziloxilo, feniletoxilo 5 fenilpropoxilo, naftaleniloxilo, naftalenilmetoxilo, naftaleniletoxilo, naftalenilpropoxilo, quinoleinoxilo, isoquinoleinoxilo e, eventualmente, substituído com um ou mais substituintes seleccionados de um átomo de haloqéneo, qrupo ciano, nitro, alquilo-Ci_4, hidroxilo, alcoxilo-Ci-4, tioalquilo-Ci-4, f luoroalquilo-Ci-3, f luoroalcoxilo-Ci_3, f luorotioalquilo-Ci-3, feniloxilo, benziloxilo, piperidinilo, pirrolidinilo, morfolinilo, NR5R7, NHCORg, CORg, CO2R6, SO2R6, —0—(alqui leno_Ci_3) —0—, 4-piperazinilo, eventualmente substituído com um alquilo-Ci-3 ou com um benzilo; R6 e R7 representarem, independentemente um do outro, um grupo alquilo-Ci-3, um fenilo; e R3 representar um grupo de fórmula geral CHR4CONHR5, no qual R4 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo-Ci_3 e R5 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo-Ci_3, cicloalquilo-C3_5, cicloalquil-C3_7-alquileno-Ci-6; na condição de que se R7 e R2 representarem um átomo de hidrogénio e A for um grupo X, sendo X um metileno, então, n é diferente de 1; no estado de base, sal de adição a um ácido, de solvato ou de hidrato. 6
  3. 3. Composto de fórmula (I) de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado por: - quando n é igual a 1: A ser seleccionado de um ou mais grupos X, Y e/ou Z; X representar um grupo alquileno-Ci_2, eventualmente substituído com um ou mais grupos alquilo-Ci_i2, cicloalquilo-C3_7 ou cicloalquil-C3_7-alquileno-Ci-6; Y representar um grupo alcenileno-C2, eventualmente substituído com um ou mais grupos alquilo-Ci-12, cicloalquilo-C3_7 ou cicloalquil-C3-7-alquileno-Ci_6; um grupo alcinileno-C2; Z representar um grupo cicloalquilo-C3_7 de fórmula:
    m representar um número inteiro desde 1 a 5; p e q representarem números inteiros e serem definidos de forma a que p+q seja um número desde 1 a 5; Ri representar um átomo de hidrogénio, halogéneo ou um grupo hidroxilo, ciano, nitro, alquilo-Ci-4, 7 alcoxilo-Ci_4f tioalquilo-Ci_4, f luoroalquilo-Ci-4, fluoroalcoxilo-Ci-4, fluorotioalquilo-Ci_4; R2 representar um átomo de halogéneo ou um grupo ciano, nitro, hidroxilo, alquilo-Ci_4, alcoxilo-Ci_4, tioalquilo-Ci_4, f luoroalquilo-Ci_4, fluoroalcoxilo-Ci-4, f luorotioalquilo-Ci_4, ou um grupo seleccionado de, nomeadamente, um fenilo, naftalenilo, bifenilo, feniletilenilo, naftiletilenilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, triazinilo, indanilo, indenilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, ftalazinilo, cinolinilo, tienilo, furanilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, oxazolilo, tiazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, oxadiazolilo, triazolilo, fenilimidazolilo, benzotienilo, benzofuranilo, dibenzofuranilo, benzimidazolilo, benzotriazolilo, indolilo, isoindolilo, indazolilo, benzoxazolilo, benzisoxazolilo, benzotiazolilo, benzisotiazolilo, di-hidroindolilo, pirrolopiridinilo, furopiridinilo, tienopiridinilo, imidazopiridinilo, oxazolopiridinilo, tiazolopiridinilo, pirazolopiridinilo, isoxazolopiridinilo, isotiazolopiridinilo, tetra-hidroquinolinilo, tetra-hidroisoquinolinilo, feniloxilo, feniltio, fenilsulfonilo, benzoilo, benziloxilo, feniletoxilo, fenilpropoxilo, naftaleniloxilo, naftalenilmetoxilo, naftaleniletoxilo, naftalenilpropoxilo quinoleinoxilo, isoquinoleinoxilo e, eventualmente substituído com um ou mais substituintes seleccionados de um átomo de halogéneo, grupo ciano, nitro, alquilo-C2-4, hidroxilo, alcoxilo-Ci_4, tioalquilo-Ci-4, f luoroalquilo-Ci_3, f luoroalcoxilo-Ci-3, f luorotioalquilo-Ci-3, feniloxilo, benziloxilo, piperidinilo, pirrolidinilo, morfolinilo, NR6R7, NHCOR6, COR6, C02R6, S02R6, -0- (alquileno-Ci-3)-0—, 4-piperazinilo eventualmente substituído com um alquilo-Ci-3 ou com um benzilo; R6 e R7 representarem, independentemente um do outro, um grupo alquilo-Ci-3, um fenilo; e R3 representar um grupo de fórmula geral CHR4CONHR5, no qual R4 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo-Ci_3 e R5 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo-Ci_3, cicloalquilo-C3_5, cicloalquil-C3-7-alquileno-Ci-6; - quando n representa um número inteiro desde 2 a 7: A ser seleccionado de um ou mais grupos X, Y e/ou Z; X representar um grupo alquileno-Ci_2, eventualmente substituído com um ou mais grupos alquilo-Ci_i2, cicloalquilo-C3_7 ou cicloalquil-C3_7-alquileno-Ci_6; 9 Y representar um grupo alcenileno-C2, eventualmente substituído com um ou mais grupos alquilo-Ci_i2, cicloalquilo-C3-7 ou cicloalquil-C3-7-alquileno-Ci-6; um grupo alcinileno-C2; Z representar um grupo cicloalquilo-C3-7 de fórmula:
    m representar um número inteiro desde 1 a 5; p e q representarem números inteiros e serem definidos de forma a que p+q seja um número desde 1 a 5; Ri representar um átomo de hidrogénio, halogéneo ou um grupo hidroxilo, ciano, nitro, alquilo-Ci-4, alcoxilo-Ci_4, tioalquilo-Ci_4, f luoroalquilo-Ci_4, fluoroalcoxilo-Ci_4, fluorotioalquilo-Ci_4; R2 representar um átomo de hidrogénio, halogéneo ou um grupo ciano, nitro, hidroxilo, alquilo-Ci_4, alcoxilo-Ci-4, tioalquilo-Ci_4, f luoroalquilo-Ci_4, fluoroalcoxilo-Ci-4, fluorotioalquilo-Ci_4, 10 ou um grupo seleccionado de, nomeadamente, um fenilo, naftalenilo, bifenilo, feniletilenilo, naftiletilenilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, triazinilo, indanilo, indenilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, ftalazinilo, cinolinilo, tienilo, furanilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, oxazolilo, tiazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, oxadiazolilo, triazolilo, fenilimidazolilo, benzotienilo, benzofuranilo, dibenzofuranilo, benzimidazolilo, benzotriazolilo, indolilo, isoindolilo, indazolilo, benzoxazolilo, benzisoxazolilo, benzotiazolilo, benzisotiazolilo, di-hidroindolilo, pirrolopiridinilo, furopiridinilo, tienopiridinilo, imidazopiridinilo, oxazolopiridinilo, tiazolopiridinilo, pirazolopiridinilo, isoxazolopiridinilo, isotiazolopiridinilo, tetra-hidroquinolinilo, tetra-hidroisoquinolinilo, feniloxilo, feniltio, fenilsulfonilo, benzoílo, benziloxilo, feniletoxilo, fenilpropoxilo, naftaleniloxilo, naftalenilmetoxilo, naftaleniletoxilo, naftalenilpropoxilo, quinoleinoxilo, isoquinoleinoxilo e, eventualmente, substituído com um ou mais substituintes seleccionados de um átomo de halogéneo, grupo ciano, nitro, alquilo-Ci-4, hidroxilo, alcoxilo-Ci-4, tioalquilo-Ci_4, f luoroal quilo-Ci_3, f luoroalcoxilo-Ci_3, f luorotioalquilo-Ci_3, feniloxilo, benziloxilo, piperidinilo, pirrolidinilo, morfolinilo, NR6R.7, NHC0R.6, C0R.6, CO2R.6, SO2R.6, —0—(alquileno—C i_3)—0—, 4-piperazinilo, eventualmente substituído com um alquilo-Ci_3 ou com um benzilo; 11 R6 e R7 representarem, independentemente um do outro, um grupo alquilo-Ci-3, um fenilo; e R3 representar um grupo de fórmula geral CHR4CONHR5, no qual R4 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo-Ci-3 e R5 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo-Ci_3, cicloalquilo-C3_5, cicloalquil-C3_7-alquileno-Ci-6; no estado de base, sal de adição a um ácido, de solvato ou de hidrato.
  4. Composto de fórmula (I) de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado por: n representar um número inteiro desde 1 a 5; A ser seleccionado de um ou mais grupos X e/ou Z; X representar um grupo alquileno-Ci-2, eventualmente substituído com um ou mais grupos alquilo-Ci_3; Z representar um grupo cicloalquilo-C3-7 de fórmula:
    (ChQq m representar um número inteiro desde 1 a 5; p e q representarem números inteiros e serem definidos de forma a que p+q seja um número desde 1 a 5; Ri representar um hidrogénio ou um halogéneo ou um grupo alcoxilo-Ci_4; R.2 representar um átomo de hidrogénio, halogéneo, mais particularmente cloro, bromo ou flúor, ou um grupo hidroxilo, alquilo-Ci_4, mais particularmente metilo, alcoxilo-Ci_4, mais particularmente metoxilo, fluoroalquilo-Ci_4, mais particularmente trifluorometilo, f luoroalcoxilo-Ci_4, mais particularmente trifluorometoxilo ou um grupo seleccionado de fenilo, naftalenilo, bifenilo, feniletilenilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, tienilo, furanilo, isoxazolilo, tiadiazolilo, fenilimidazolilo, benzotienilo, dibenzofuranilo, benzimidazolilo, pirrolopiridinilo, feniloxilo, fenilsulfonilo, benzoilo, benziloxilo ou fenilpropoxilo e, eventualmente, substituído com um ou mais substituintes seleccionados de um átomo de halogéneo, mais particularmente cloro ou flúor, grupo ciano, nitro, alquilo-Ci_4, mais particularmente metilo, etilo, isopropilo, butilo, terc-butilo, alcoxilo-Ci_4, mais particularmente metoxilo, etoxilo, tioalquilo-Ci_4, mais particularmente tiometilo, f luoroalquilo-Ci-3, mais particularmente trifluorometilo, fluoroalcoxilo-Ci_3, mais particularmente trifluorometoxilo, feniloxilo, benziloxilo, NR6R7, NHC0R6, COR6, C02R6, S02R6, -0- (alquileno—C1-3) -0-, mais particularmente -0-(CH2)-0-; 13 R6 e R7 representarem, independentemente um do outro, um grupo alquilo-Ci-3; R3 representar um grupo de fórmula geral CHR4CONHR5, no qual R4 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo-Ci-3 e R5 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo-Ci_3, cicloalquilo-C3_5, cicloalquil-C3_7-alquileno-Ci-6,· no estado de base, sal de adição a um ácido, de solvato ou de hidrato.
  5. 5. Composto de fórmula (I) de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado por: n representar um número inteiro desde 1 a 5; A representar um grupo alquileno-Ci_2; Ri representar um hidrogénio ou um halogéneo; R2 representar um grupo seleccionado de fenilo, naftalenilo, feniloxilo, benziloxilo, piridinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, fenilimidazole ou pirrolopiridinilo e, eventualmente, substituído com um ou mais substituintes seleccionados de um átomo de halogéneo, mais particularmente cloro ou flúor, grupo ciano, alquilo-Ci-4, mais particularmente metilo, alcoxilo-Ci_4, mais particularmente metoxilo, fluoroalquilo-Ci_3, mais particularmente trifluorometilo, 14 fluoroalcoxilo-C particularmente mais 1-3 / trifluorometoxilo; R3 representar um grupo de fórmula geral CHR4CONHR5, no qual R4 representa um hidrogénio e R5 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo-Ci_3, cicloalquilo-C3_5, cicloalquil-C3_7-alquileno-Ci_6; no estado de base, sal de adição a um ácido, de solvato ou de hidrato.
  6. 6. Composto de fórmula (I) de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 5, caracterizado por: n apresentar um número inteiro desde 5 a 7; A representar um grupo alquileno-Ci_2; Ri e R2 representarem, independentemente um do outro, um átomo de hidrogénio ou halogéneo ou um grupo ciano, hidroxilo, alquilo-Ci_4, alcoxilo-Ci_4, fluoroalquilo-Ci_4, f luoroalcoxilo-Ci_4; R3 representar um grupo de fórmula geral CHR4CONHR5, no qual R4 representa um hidrogénio e R5 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo-Ci_3, cicloalquilo-C3_5, cicloalquil-C3-7-alquileno-Ci_6; 15 no estado de base, sal de adição a um ácido, de solvato ou de hidrato.
  7. 7. Método de preparação de um composto de fórmula (I) de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, compreendendo a etapa consistindo em transformar o carbamato-éster de fórmula geral (Ia)
    em que A, n, Ri, R2 e R4 são tal como definido na fórmula (I) de acordo com a reivindicação 1 e R representa um grupo metilo ou etilo, por aminólise, utilizando uma amina de fórmula geral R5NH2, no qual R5 é tal como definido na fórmula (I) de acordo com a reivindicação 1.
  8. 8. Método de preparação de um composto de fórmula (I) de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, compreendendo a etapa consistindo em transformar o derivado oxazolidina-diona de fórmula geral (V) 16 ο
    Ο R 4 (V) em que A, n, Ri, R2 e R4 são tais como definidos na fórmula (I) de acordo com a reivindicação 1, por aminólise, utilizando uma amina de fórmula geral R5NH2, na qual R5 é tal como definido na fórmula (I) de acordo com a reivindicação 1.
  9. 9. Composto correspondente à fórmula geral (ia),
    em que n representa um número inteiro desde 1 a 7; A é seleccionado de um ou mais grupos X, Y e/ou Z; X representa um grupo alquileno-Ci_2, eventualmente substituído com um ou mais grupos alquilo-Ci_i2, cicloalquilo-C3_7 ou cicloalquil-C3_7-alquileno-Ci_6; 17 eventualmente Y representa um grupo alcenileno-C2, substituído com um ou mais grupos alquilo-Ci_i2, cicloalquilo-C3-7 ou cicloalquil-C3_7-alquileno-Ci_6; um grupo alcinileno-C2; Z representa um grupo cicloalquilo-C3-7 de fórmula:
    m representa um número inteiro desde 1 a 5; p e q representam números inteiros e são definidos de forma a que p+q seja um número desde 1 a 5; Ri representa um átomo de hidrogénio, halogéneo ou um grupo hidroxilo, ciano, nitro, alquilo-Ci-4, alcoxilo-Ci-4, tioalquilo-Ci-4, f luoroalquilo-Ci-4, f luoroalcoxilo-Ci^ f luorotioalquilo-Ci-4; R2 representa um átomo de hidrogénio, halogéneo ou um grupo ciano, nitro, hidroxilo, alquilo-Ci_4, alcoxilo-Ci-4, tioalquilo-Ci-4, f luoroalquilo-Ci-4^ fluoroalcoxilo-Ci_4/ fluorotioalquilo-Ci-4, 18 ou um grupo seleccionado de fenilo, naftalenilo, bifenilo, feniletilenilo, naftiletilenilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, triazinilo, indanilo, indenilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, ftalazinilo, cinolinilo, tienilo, furanilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, oxazolilo, tiazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, oxadiazolilo, triazolilo, fenilimidazolilo, benzotienilo, benzofuranilo, dibenzofuranilo, benzimidazolilo, benzotriazolilo, indolilo, isoindolilo, indazolilo, benzoxazolilo, benzisoxazolilo, benzotiazolilo, benzisotiazolilo, di-hidroindolilo, pirrolopiridinilo, furopiridinilo, tienopiridinilo, imidazopiridinilo, oxazolopiridinilo, tiazolopiridinilo, pirazolopiridinilo, isoxazolopiridinilo, isotiazolopiridinilo, tetra-hidroquinolinilo, tetra- hidroisoquinolinilo, feniloxilo, feniltio, fenilsulfonilo, benzoilo, benziloxilo, feniletoxilo, fenilpropoxilo, naftaleniloxilo, naftalenilmetoxilo, naftaleniletoxilo, naftalenilpropoxilo, quinoleinoxilo, isoquinoleinoxilo e, eventualmente, substituído com um ou mais substituintes seleccionados de um átomo de halogéneo, grupo ciano, nitro, alquilo-Ci-4, hidroxilo, alcoxilo-Ci-4, tioalquilo-Ci-4, f luoroalquilo-Ci_3, f luoroalcoxilo-Ci_3, f luorotioalquilo-C1-3, feniloxilo, benziloxilo, piperidinilo, pirrolidinilo, morfolinilo, NR6R7, NHCOR6, COR6, C02R6, S02R6, -0- (alquileno-Ci-3)-0-, 4-piperazinilo, eventualmente substituído com um alquilo-Ci_3 ou com um benzilo; R6 e R7 representam, independentemente um do outro, um grupo alquilo-Ci-3, um fenilo; 19 R4 representa um átomo de hidrogénio; e R representa um grupo metilo.
  10. 10. Composto correspondente à fórmula geral (V), o
    (V) em que n representa um número inteiro desde 1 a 7; A é seleccionado de um ou mais grupos X, Y e/ou Z; X representa um grupo alquileno-Ci-2, eventualmente substituído com um ou mais grupos alquilo-Ci_i2, cicloalquilo-C3-7 ou cicloalquil-C3-7-alquileno-Ci-6; Y representa um grupo alcenileno-C2, eventualmente substituído com um ou mais grupos alquilo-Ci_i2, cicloalquilo-C3-7 ou cicloalquil-C3-7-alquileno-Ci-6; um grupo alcinileno-C2; Z representa um grupo cicloalquilo-C3_7 de fórmula:
    20 m representa um número inteiro desde 1 a 5; p e q representam números inteiros e são definidos de forma a que p+q seja um número desde 1 a 5; Ri representa um átomo de hidrogénio, halogéneo ou um grupo hidroxilo, ciano, nitro, alquilo-Ci_4, alcoxilo-Ci_4, tioalquilo-Ci_4, f luoroalquilo-Ci_4, f luoroalcoxilo-Ci_4, f luorotioalquilo-Ci_4,· R2 representa um átomo de hidrogénio, bromo, iodo ou flúor, ou um grupo ciano, nitro, hidroxilo, alquilo-Ci_4, alcoxilo-Ci-4, tioalquilo-Ci-4, f luoroalquilo-Ci-4, fluoroalcoxilo-Ci_4, fluorotioalquilo-Ci_4, ou um grupo seleccionado de um fenilo, naftalenilo, bifenilo, feniletilenilo, naftiletilenilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, triazinilo, indanilo, indenilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, ftalazinilo, cinolinilo, tienilo, furanilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, oxazolilo, tiazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, oxadiazolilo, triazolilo, fenilimidazolilo, benzotienilo, benzofuranilo, dibenzofuranilo, benzimidazolilo, benzotriazolilo, indolilo, isoindolilo, indazolilo, benzoxazolilo, benzisoxazolilo, benzotiazolilo, benzisotiazolilo, di-hidroindolilo, pirrolopiridinilo, furopiridinilo, tienopiridinilo, imidazopiridinilo, oxazolopiridinilo, tiazolopiridinilo, pirazolopiridinilo, isoxazolopiridinilo, isotiazolopiridinilo, tetra-hidroquinolinilo, tetra-hidroisoquinolinilo, 21 feniloxilo, feniltio, fenilsulfonilo, benzoílo, benziloxilo, feniletoxilo, fenilpropoxilo, naftaleniloxilo, naftalenilmetoxilo, naftaleniletoxilo, naftalenilpropoxilo, quinoleinoxilo, isoquinoleinoxilo e, eventualmente, substituído com um ou mais substituintes seleccionados de um átomo de halogéneo, grupo ciano, nitro, alquilo-Ci-4, hidroxilo, alcoxilo-Ci_4, tioalquilo-Ci_4, f luoroalquilo-Ci-3, f luoroalcoxilo-Ci_3, f luorotioalquilo-Ci_3, feniloxilo, benziloxilo, piperidinilo, pirrolidinilo, morfolinilo, NR5R7, NHCOR6, COR6, C02R6, S02R6, -o- (alquileno-Ci-3) -0-, 4-piperazinilo, eventualmente substituído com um alquilo-Ci-3 ou com um benzilo; R6 e R7 representam, independentemente um do outro, um grupo alquilo-Ci_3, um fenilo; e R4 representa um átomo de hidrogénio; na condição de que são excluídos os compostos para os quais o grupo R,
    representa um grupo benzilo, parametoxibenzilo, paranitrobenzilo e l-metil-2-fenil-etilo.
  11. 11. Composição farmacêutica contendo, pelo menos, um composto de fórmula (I) de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 6, no estado de base, de sal, hidrato ou solvato farmaceuticamente aceitável e, eventualmente, um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis. 22
PT04704251T 2003-01-23 2004-01-22 Derivados de arilalquilcarbamatos, sua preparaã†o e sua aplicaã†o em terapia PT1590321E (pt)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR0300704A FR2850377B1 (fr) 2003-01-23 2003-01-23 Derives d'arylalkylcarbamates, leur preparation et leur application en therapeutique

Publications (1)

Publication Number Publication Date
PT1590321E true PT1590321E (pt) 2010-07-06

Family

ID=32669151

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PT04704251T PT1590321E (pt) 2003-01-23 2004-01-22 Derivados de arilalquilcarbamatos, sua preparaã†o e sua aplicaã†o em terapia

Country Status (34)

Country Link
US (1) US7632850B2 (pt)
EP (1) EP1590321B1 (pt)
JP (1) JP4617292B2 (pt)
KR (1) KR20050104352A (pt)
CN (2) CN101058564B (pt)
AR (1) AR042746A1 (pt)
AT (1) ATE465990T1 (pt)
AU (1) AU2004207657B2 (pt)
BR (1) BRPI0406901A (pt)
CA (1) CA2511941A1 (pt)
CY (1) CY1110216T1 (pt)
DE (1) DE602004026826D1 (pt)
DK (1) DK1590321T3 (pt)
EA (1) EA008801B1 (pt)
ES (1) ES2344454T3 (pt)
FR (1) FR2850377B1 (pt)
HK (1) HK1085193A1 (pt)
HR (1) HRP20050631A2 (pt)
IL (1) IL169444A (pt)
IS (1) IS7916A (pt)
MA (1) MA27609A1 (pt)
ME (1) MEP21308A (pt)
MX (1) MXPA05007848A (pt)
NO (1) NO20053593L (pt)
NZ (1) NZ541148A (pt)
PL (1) PL378022A1 (pt)
PT (1) PT1590321E (pt)
RS (1) RS20050562A (pt)
SI (1) SI1590321T1 (pt)
TN (1) TNSN05172A1 (pt)
TW (1) TWI330628B (pt)
UA (1) UA86013C2 (pt)
WO (1) WO2004067498A2 (pt)
ZA (1) ZA200505351B (pt)

Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2864080B1 (fr) * 2003-12-23 2006-02-03 Sanofi Synthelabo Derives de 1-piperazine-et-1-homopiperazine-carboxylates, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2865205B1 (fr) 2004-01-16 2006-02-24 Sanofi Synthelabo Derives de type aryloxyalkylcarbamates, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2866885B1 (fr) * 2004-02-26 2007-08-31 Sanofi Synthelabo Derives de piperidinylalkylcarbamates, leur prepation et leur application en therapeutique
FR2866884B1 (fr) * 2004-02-26 2007-08-31 Sanofi Synthelabo Derives d'aryl-et d'heteroaryl-piperidinecarboxylates, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2866886B1 (fr) 2004-02-26 2007-08-31 Sanofi Synthelabo Derives d'aryl-et d'heteroaryl-akylcarbamates, leur preparation et leur application en therapeutique
DE102004039326A1 (de) * 2004-08-12 2006-02-16 Abbott Gmbh & Co. Kg Neue medizinische Verwendungen und Verfahren
RS56194B1 (sr) * 2004-12-30 2017-11-30 Janssen Pharmaceutica Nv Derivativi fenilamida 4-(benzil)-piperazin-1-karboksilne kiseline i slična jedinjenja kao modulatori hidrolaze amida masnih kiselina (faah) za lečenje anksioznosti, bola i ostalih stanja
US20070155707A1 (en) * 2005-12-29 2007-07-05 Kadmus Pharmaceuticals, Inc. Ionizable inhibitors of fatty acid amide hydrolase
US20080089845A1 (en) * 2006-09-07 2008-04-17 N.V. Organon Methods for determining effective doses of fatty acid amide hydrolase inhibitors in vivo
US20090099240A1 (en) * 2006-10-02 2009-04-16 N.V. Organon Methods for treating energy metabolism disorders by inhibiting fatty acid amide hydrolase activity
EP2096915A1 (en) * 2006-11-20 2009-09-09 N.V. Organon Metabolically-stabilized inhibitors of fatty acid amide hydrolase
US8124605B2 (en) * 2007-07-06 2012-02-28 Kinex Pharmaceuticals, Llc Compositions and methods for modulating a kinase cascade
TW200948805A (en) * 2008-03-07 2009-12-01 Sigma Tau Ind Farmaceuti Enol carbamate derivatives as modulators of fatty acid amide hydrolase
CN101537006B (zh) * 2008-03-18 2012-06-06 中国科学院上海药物研究所 哒嗪酮类化合物在制备抗肿瘤药物中的用途
UA108233C2 (uk) 2010-05-03 2015-04-10 Модулятори активності гідролази амідів жирних кислот
RU2583435C2 (ru) * 2010-07-28 2016-05-10 Те Риджентс Оф Те Юниверсити Оф Калифорния Ингибиторы faah периферически-ограниченного действия
CN104203906B (zh) 2011-08-19 2018-03-13 加利福尼亚大学董事会 间位取代的联苯基外周限制性faah抑制剂
SI2890680T1 (en) 2012-08-30 2018-08-31 Athenex, Inc. Conventus Building N- (3-FLUOROBENZYL) -2- (5- (4-MORFOLINOPHENYL) PIRIDIN-2-IL) ACETAMIDE AS PROTEIN TIROZINE KINASE PROTECTORS
WO2015157313A1 (en) 2014-04-07 2015-10-15 The Regents Of The University Of California Inhibitors of fatty acid amide hydrolase (faah) enzyme with improved oral bioavailability and their use as medicaments
MA55129A (fr) * 2018-11-20 2022-02-23 Bayer Ag Antagonistes de récepteur alpha 2-adrénergiques de sous-type c (alpha-2c) pour le traitement de l'apnée du sommeil

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2909467A (en) * 1958-07-09 1959-10-20 Us Vitamin Pharm Corp 3-(d-alpha-methylphenethyl)-5-methyl-1, 3-oxazolidine-2, 4-dione
NL265085A (pt) * 1960-05-24
US3742022A (en) * 1967-05-08 1973-06-26 A Verbiscar Carbamate esters of physiologically active ph enenthylamines
DE3003653A1 (de) * 1980-02-01 1981-08-06 Hoechst Ag, 6000 Frankfurt Verfahren zur herstellung von n-substituierten oxazolindionen-(2,4)
JP2616989B2 (ja) * 1989-04-03 1997-06-04 株式会社トクヤマ ２，４―オキサゾリジンジオン化合物
EP0545478A1 (en) * 1991-12-03 1993-06-09 MERCK SHARP & DOHME LTD. Heterocyclic compounds as tachykinin antagonists
GB9210744D0 (en) * 1992-05-20 1992-07-08 Pfizer Ltd Antiviral peptides
US6462054B1 (en) * 2000-03-27 2002-10-08 The Scripps Research Institute Inhibitors of fatty acid amide hydrolase
IL158300A0 (en) * 2001-04-27 2004-05-12 Bristol Myers Squibb Co Bisarylimidazol derivatives and pharmaceutical compositions containing the same
JP2005516986A (ja) * 2002-02-08 2005-06-09 ブリストル−マイヤーズ　スクイブ　カンパニー （オキシム）カルバモイル脂肪酸アミド加水分解酵素インヒビター

Also Published As

Publication number Publication date
AU2004207657A1 (en) 2004-08-12
MEP21308A (en) 2010-06-10
FR2850377A1 (fr) 2004-07-30
JP2006517218A (ja) 2006-07-20
KR20050104352A (ko) 2005-11-02
FR2850377B1 (fr) 2009-02-20
EP1590321B1 (fr) 2010-04-28
DE602004026826D1 (de) 2010-06-10
CN101058564A (zh) 2007-10-24
ZA200505351B (en) 2006-09-27
EA008801B1 (ru) 2007-08-31
IL169444A0 (en) 2007-07-04
US7632850B2 (en) 2009-12-15
ES2344454T3 (es) 2010-08-27
AU2004207657B2 (en) 2010-09-16
US20060014830A1 (en) 2006-01-19
BRPI0406901A (pt) 2005-12-13
HRP20050631A2 (en) 2005-08-31
NO20053593D0 (no) 2005-07-22
PL378022A1 (pl) 2006-02-20
CA2511941A1 (en) 2004-08-12
CN100506788C (zh) 2009-07-01
WO2004067498A2 (fr) 2004-08-12
IL169444A (en) 2011-06-30
CN101058564B (zh) 2010-05-26
ATE465990T1 (de) 2010-05-15
NO20053593L (no) 2005-10-21
TW200503993A (en) 2005-02-01
UA86013C2 (ru) 2009-03-25
AR042746A1 (es) 2005-06-29
TWI330628B (en) 2010-09-21
MA27609A1 (fr) 2005-11-01
SI1590321T1 (sl) 2010-08-31
MXPA05007848A (es) 2005-10-18
CY1110216T1 (el) 2015-01-14
IS7916A (is) 2005-06-27
EP1590321A2 (fr) 2005-11-02
EA200500979A1 (ru) 2006-02-24
JP4617292B2 (ja) 2011-01-19
CN1741990A (zh) 2006-03-01
RS20050562A (en) 2007-12-31
DK1590321T3 (da) 2010-08-09
TNSN05172A1 (fr) 2007-05-14
WO2004067498A3 (fr) 2004-11-04
NZ541148A (en) 2009-01-31
HK1085193A1 (en) 2006-08-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US7632850B2 (en) Arylalkylcarbamate derivatives and production thereof
AU2004236006B2 (en) Derivatives of piperidinyl- and piperazinyl-alkyl carbamates, preparation methods thereof and application of same in therapeutics
WO2004063169A1 (en) Hydroxamid acid derivatives as histone deacetylase (hdac) inhibitors
JP5725475B2 (ja) ヒドロキサム酸誘導体及びそれを用いたｈｄａｃ８阻害剤
WO2009053808A2 (en) Histone deacetylase inhibitors
JP5640002B2 (ja) 抗腫瘍活性を有する、ｈｓｐ９０調節性５−フェニル−イソオキサゾール−３−カルボキシアミド
AU2008309269B2 (en) Novel histone deacetylase inhibitors
PL209339B1 (pl) Pochodne dioksano-2- alkilokarbaminianów, sposób ich wytwarzania, środek farmaceutyczny i ich zastosowanie
CN110357789B (zh) 作为dhodh抑制剂的n-取代丙烯酰胺衍生物及其制备和用途
US7442793B2 (en) Peptide deformylase inhibitors
ES2322451T3 (es) Inhibidores de la peptido deformilasa.
PT1720829E (pt) Derivados de heteroaril-alquilcarbamatos, sua preparação e sua aplicação como inibidores da enzima faah
ES2380666T3 (es) Inhibidores de la péptido deformilasa.
MXPA05002745A (es) Sintesis de indolizinas.
JP2009149571A (ja) 鎖状アミン化合物を含有する医薬
WO2001046171A1 (en) Amidine derivatives which are inhibitors of nitric oxide synthase
KR20060035091A (ko) 히스톤 디아세틸라제 저해활성을 갖는 신규한하이드록시아마이드 유도체 및 이의 제조 방법