JP5640002B2 - 抗腫瘍活性を有する、ｈｓｐ９０調節性５−フェニル−イソオキサゾール−３−カルボキシアミド - Google Patents

抗腫瘍活性を有する、ｈｓｐ９０調節性５−フェニル−イソオキサゾール−３−カルボキシアミド Download PDF

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Description

本発明は、可能性のある生物学的標的の１つである分子シャペロン熱ショックタンパク９０（Ｈｓｐ９０）を阻害することによる抗腫瘍活性を有するアリールイソオキサゾール誘導体に関する。本発明は、癌疾患のみならずＨｓｐ９０の阻害が奏巧する他の疾患に関連する医薬におけるこのような化合物の使用、およびこのような化合物を含有する医薬組成物を含む。
熱ショックタンパク質（Ｈｓｐ’ｓ）は、さまざまな細胞のストレス因子（有毒な生体異物、化学療法、放射線）に対して細胞を保護する役割を果たし、細胞の機能の維持に関与する必須タンパク質の誤った折畳みに対する保護因子として働く。これらの分子シャペロンの一員であるＨｓｐ９０タンパク質は、いわゆる「クライアント」タンパク質の構造のコンホメーションの成熟、安定性、および機能に重要な役割を果たす。この「クライアント」タンパク質の多くは、癌遺伝子タンパク質ファミリー、例えば、ＢＣＲ−ＡＢＰ５３、Ｐ５３、ＲＡＦ−１、ＡＫＴ／、ＥＲＢＢ２、ＥＧＦＲ、ＨＩＦ、および他のタンパク質など、並びにステロイドホルモンレセプター類に属する。Ｈｓｐ９０を阻害すると、Ｈｓｐ９０−クライアントタンパク質複合体の分裂が引き起され、次いで、そのプロテアソーム−介在性分解によって細胞増殖の機能の喪失および阻害がもたらされる。興味深いことに、熱ショックタンパク質Ｈｓｐ９０は、いくつかの疾患の重要な標的として浮上している。とりわけ、近年、Ｈｓｐ９０によって、癌疾患および神経変性疾患における形質転換の制御および維持において担われている役割が同定されている。加えて、真菌感染およびウイルス感染において担われている役割も同定されている（Solit D. B., et al., Drug Discov. Today, 2008, 13(1-2), 38）。とりわけ、Ｈｓｐ９０の阻害は、神経変性疾患、例えば、レビー小体型痴呆症、筋萎縮性側索硬化症、脊柱および延髄の筋萎縮、脊髄小脳失調症、パーキンソン病、ハンチントン病、アルツハイマー病（Taylor D.M.ら、Cell Stress Chaperones, 2007, 12, 2, 151； Yang Z.ら、Nat. Med., 2007, 13, 3, 348； Katsuno M.ら、Proc. Natl. Acad. ScL USA, 2005, 12, 46, 16801； Gallo K.A.、Chem. Biol., 2006, 13, 115； Luo W.ら、Proc. Natl. Acad. ScL, 2007, 104, 9511； Macario A.J.ら、N. Engl. J. Med., 2005, 353, 1489； Dou F.ら、Int
. J. MoI ScL, 2007, 8, 51）；炎症性疾患（Vega V.L.ら、MoI Biol. Cell, 2003, 14, IQA； Poulaki V.ら、Faseb J., 2007, 21, 2113）；脳虚血（Lu A.ら、J. Neurochem., 2002, 81, 2, 355）、およびマラリア（Kumar R.ら、J. Biosci., 2007, 32, 3, 531）などの治療に有効であることが報告されている。
さらに、多くのＨｓｐ９０クライアントタンパク質は、癌、しばしば突然変異型の癌において過剰に発現されており、癌の無制限な細胞増殖および生存に関与している。興味深いことに、腫瘍細胞に由来するＨｓｐ９０は、特に高いＡＴＰアーゼ活性を有し、正常細胞内の潜在形態のＨｓｐ９０より高いＨｓｐ９０阻害剤との結合親和性を有する（Chiosis G.ら、ACS Chem. Biol., 2006, 1, 5, 279）。加えて、Ｈｓｐ９０は、最近、腫瘍浸潤の重要な細胞外メディエーターとして同定されている（Eustace B.K.ら、Nature Cell Biol, 2004, 6, 6, 507； Koga F., et al, Cell cycle, 2007, 6, 1393）。
このように、１つの標的の阻害によって、癌の特徴的な形質全てへの攻撃がもたらされるため、Ｈｓｐ９０は、抗癌剤開発のための重要な治療標的であると考えられている。
２つの天然化合物である、ゲルダナマイシンおよびラジシコールが、Ｈｓｐ９０の機能を、ＡＴＰ結合ポケットのN-末端ドメインに結合することによって阻害可能であることが発見されたため、Ｈｓｐ９０への興味が高まっている。天然の抗生物質であるゲルダナマイシンは、ヒト癌細胞に対して潜在的な抗腫瘍活性を示すことが明らかとなった（Whitesell L.ら、Cancer Res., 1992, 52, 1721）。しかし、著しい毒性が、その臨床開発の妨げとなった（Supko J. G.ら、Cancer Chemother. Pharmacol., 1995, 36, 305）。
臨床試験に至った最も優れたＨｓｐ９０阻害剤は、ゲルダナマイシン類似体17-AAG（17-アリルアミノゲルダナマイシン）であった。このゲルダナマイシン誘導体は、高いin vitro活性を特徴とするが、この誘導体への興味には、溶解性が低いことに加えて、肝毒性特性によって陰りがみられた。これらの問題のいくつかは、17-ジメチルアミノエチルゲルダナマイシンの発見によって部分的に解決された。
天然の大環状抗真菌性抗生物質であるラジシコールは、Ｈｓｐ９０タンパク質を、ゲルダナマイシンとは異なる作用部位に作用することによって阻害することが見出された（Sharma S.V.ら、Oncogene, 1998, 16, 2639）。しかし、その固有の化学的不安定性によって、in vivo活性は研究されていない。
別の重要な部類の阻害剤は、プリン骨格類に属する。この誘導体の部類は、ＡＴＰの構造的相同体から案出された。このファミリー内で開発された多くの阻害剤のなかで、PU24FClが、高いin vitroおよびin vivo活性を有することが見出された（He H.ら、
J. Med. Chem., 2006, 49, 381）。
ハイスループットスクリーニング運動によって、Ｈｓｐ９０阻害特性に恵まれた、3-位にレゾルシノール部分を有するベンゾイソオキサゾール誘導体の発見がもたらされた（Gopalsamy A.ら、J. Med. Chem., 2008, 51, 373）。
この異なる部類のＨＴＰ９０阻害剤のうち、Vernalis Ltd.社は、4,5-ジアリールピラゾール類（Cheung KM.ら、Bioorg. Med. Chem. Lett., 2005, 15, 3338）；3-アリール,4-カルボキサミドピラゾール類（Brough P.A.ら、Bioorg. Med. Chem. Lett., 2005, 15, 5197）；4,5-ジアリールイソオキサゾール類（Brough P.A.ら、J. Med. Chem., 2008, 51, 196）；3,4-ジアリールピラゾールレゾルシノール誘導体（Dymock B. W.ら、J. Med. Chem., 2005, 48, 4212； Smith N.F.ら、MoI. Cancer Ther., 2006, 5, 6, 1628）、およびチエノ[2,3-d]ピリミジン（WO2005034950、AACR 2009, Denver, Colorado, poster 4684）を開示している。
WO2003013517には、3-アリール-5-アミノイソオキサゾール誘導体を、抗癌剤として有用なキナーゼ阻害剤として報告している。
WO2002070483には、一般式１のヘテロ環ジアミン化合物が、無脊椎動物のペストを制御するために有用な薬剤として開示されている。
Figure 0005640002
Bioorg. Med. Chem. Lett., 2005, 15, 3338 Bioorg. Med. Chem. Lett., 2005, 15, 5197 J. Med. Chem., 2008, 51, 196 J. Med. Chem., 2005, 48, 4212 MoI. Cancer Ther., 2006, 5, 6, 1628
国際出願第2005/034950号パンフレット 国際出願第2003/013517号パンフレット 国際出願第2002/070483号パンフレット
しかし、今日まで、安全性および安定性の必要特性を完全に満足するＨｓｐ９０阻害剤は全く存在しない。したがって、強力で選択的なＨｓｐ９０阻害剤の要求は依然として存在し、興味深く、期待されている目標である。われわれは、ここに、4-アミノ置換アリールイソオキサゾールが、予想を超えた高いＨｓｐ９０阻害特性に恵まれていることを見出した。
本発明は、新規な部類の置換4-アミノ-5-アリールイソオキサゾール化合物、およびＨｓｐ９０阻害剤としてのその使用に関する。中心となるイソオキサゾール環は、5-位に、芳香族置換基を１個有し、3-位に、限定された部類のアミド置換基（アミン、アミド、ウレイド、カルバメートなどのNH-が置換した基）を有する。4-位には、本発明の化合物の重要な構造的特徴がある。
本発明は、Ｈｓｐ９０活性を阻害するための組成物の調製に有用な、式(I)の化合物もしくはその塩、N-オキシド、水和物、またはその溶媒和物：
Figure 0005640002
［式中、
Ｘは、ハロゲン、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ベンジル、アミノ、アルキルアミノ、またはアミノカルボニルであり；
ＹおよびＺは、同じであるかまたな異なり、ハロゲン、ニトロ、ハロアルキル、R3、OR3、アミノ、アルキルアミノ、あるいはアミノカルボニルであり；
Ｒ３は、水素またはアルキルであり；
Ｒ１は、NHC(=D)ER4またはNR5R6であり；
Ｄは、OまたはSであり；
Ｅは、OもしくはNR7であるかまたは存在せず；
Ｒ７は、水素またはアルキルであり；
Ｒ４は、場合によりアルコキシまたはアミノで１回置換されていてもよいアルキル；場合によりアルコキシ、ハロ、またはヘテロシクロアルキルアルキルで１回以上置換されていてもよいアルケニル、アリール；場合によりアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アミノ、またはアミノアルキルで１回以上置換されていてもよいシクロアルキル；場合によりアルキル、アルキルアミノカルボニルで１回以上置換されていてもよいノルボルニル、アダマンチル、ヘテロアリール；場合によりアルキルで１回以上置換されていてもよいヘテロシクロアルキル；または、場合によりアルキルで１回以上置換されていてもよいヘテロシクロアルキルアルキルであり；
Ｒ５およびＲ６は、独立に、水素、アルキル、場合によりアルキルで１回以上置換されていてもよいシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル；場合によりアルコキシで置換されていてもよいアルケニル、ベンジル、アリール、アリールアルキル；場合によりアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシカルボニルで１回以上置換されていてもよいヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルであり；
あるいは
Ｒ５およびＲ６は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、場合により置換されていてもよい5〜7員環のヘテロ環式環を形成し、前記場合による置換基が、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシル、アルキル、アリール、アリールアルキル、アルキルカルボニル、またはアミノカルボニルであり；
Ｒ２は、NR8R9であり；
Ｒ８およびＲ９は、同じであるかまたな異なり、H、場合によりハロゲンで置換されていてもよいアルキル；ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、およびヘテロアリールから選択され；
あるいは
Ｒ８およびＲ９は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、O、S、またはNから選択されるさらなるヘテロ原子を１個または２個含んでいてもよく、場合によりアルキルまたはハロゲンで１回または２回置換されていてもよいヘテロ環を形成する］
、その互変異性体、幾何異性体、光学活性体、例えば、エナンチオマー、ジアステレオマーおよびそのラセミ体など、ならびに、医薬品として許容可能なその塩を提供する。
本発明の一実施形態は、医薬として使用するための式Iの化合物である。
さらなる実施態様では、前記医薬を、癌疾患、神経系疾患、炎症性疾患、脳虚血、または寄生虫血症に罹患した患者の治療のために使用する。
好ましい実施態様では、前記医薬を、癌疾患の治療のために使用する。
別の好ましい実施態様では、前記医薬を、炎症性疾患の治療のために使用する。
さらに別の好ましい実施態様では、前記医薬を、自己免疫疾患の治療のために使用する。
さらに好ましい実施態様では、前記医薬を、脳虚血の治療のために使用する。
別のさらに好ましい実施態様では、前記医薬を、マラリアを含む寄生虫血症の治療のために使用する。
本発明はさらに、式Iの化合物を製造方法であって、下記に記載する、従来の合成方法によって調製することができる方法を提供する。
式Iの化合物（式中、Ｒ１がNHC(=D)ER4であり、ＤがOであり、Ｅが存在しない化合物）は、式IIの化合物：
Figure 0005640002
 ［式中、Ｘ、Ｙ、Ｚ、およびＲ２は、上述したとおりである］
を、非プロトン性溶媒（すなわち、ＤＣＭ）中、塩基（例えば、HEt3など）の存在下で、式：ClCOR4のアシルクロライドと反応させることによって得ることができる。ＤがSである相当する化合物は、得られた化合物を、トルエン中、RT〜90℃の範囲の温度で、ローソン試薬（Lawesson’s reagent）と反応させることによって得ることができる。
式Iの化合物（式中、Ｒ１がNR5R6であり、Ｒ５およびＲ６が、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルである化合物）は、例えば、式IIの化合物（式中、Ｘ、Ｙ、Ｚ、およびＲ２は、上述したとおりである）を、式：R-CHOまたはR’=O（ケトンを意味する）（式中、R-CおよびR’は、上述したとおりのＲ５またはＲ６を意味する）の化合物１当量以上と、極性溶媒（すなわち、MeOH）中、酸（例えば、AcOHなど）および還元剤（例えば、NaCNBH4など）の存在下で反応させることによって得ることができる。
式Iの化合物（式中、Ｒ１がNR5R6であり、Ｒ５およびＲ６が、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリールアルキル、またはヘテロアリールアルキルである化合物）は、例えば、式IIの化合物（式中、Ｘ、Ｙ、Ｚ、およびＲ２は、上述したとおりである）を、式：R-X1（式中、Ｒは、上述したとおりのＲ５および／またはＲ６を意味し、Ｘ１は、脱離基、例えば、Cl、Br、またはTf等を表す）の化合物１当量以上と、非プロトン性溶媒（すなわち、ＤＣＭ）中、塩基（例えば、NEtなど）の存在下で反応させることによって得ることができる。
あるいは、式Iの化合物（式中、Ｒ１がNR5R6であり、Ｒ５および／またはＲ６が、アリールまたはヘテロアリールである化合物）は、
例えば、式IIIの化合物：
Figure 0005640002
 （式中、Ｘ、Ｙ、Ｚ、およびＲ２は、上述したとおりである）を、式IVの化合物：
(R5R6NH) 式IV
（式中、Ｒ５およびＲ６は、上述したとおりの意味を有するする）と、触媒（例えば、Pd(dba)2/P(tBu)3など）の存在下で反応させることによって得ることができる。
式IIIの化合物は、WO04072051に記載されているとおり、相当する4-Hイソオキサゾール誘導体を、酢酸中、酢酸ナトリウムの存在下、臭素で臭素化することによって得ることができる。
式Iの化合物（式中、Ｒ１がNHC(=D)ER4である化合物）は、例えば、式Vの化合物：
Figure 0005640002
 （式中、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｄ、およびＲ２は、上述したとおりである）を、式：ER4の化合物（式中、Ｅは、NR7であり、R4は、上述したとおりである）と、非プロトン性溶媒（すなわちＴＨＦ）中、塩基の存在下で反応させることによって得ることができる。
式IIの化合物（式中、Ｘ、Ｙ、Ｚ、およびＲ２は、上述したとおりである）は、例えば、式VIの化合物：
Figure 0005640002
 （式中、Ｘ、Ｙ、Ｚ、およびＲ２は、上述したとおりである）を、HNO3/AC2Oと反応させて、式VIIのニトロ誘導体：
Figure 0005640002
 （式中、Ｘ、Ｙ、Ｚ、およびＲ２は、上述したとおりである）（Chimichi S.ら、Heterocycles, 1989, 29, 1965）を得、次いで、還元工程（すなわち、Pascual A.らのHelvetica Chim. Act., 1989, 72, 3, 556に報告されているとおりのZn/NH4Clによる還元工程）にかけることによって得ることができる。
本発明の一実施態様は、式Iの化合物の合成における中間体としての、式VIIの化合物（式中、Ｘ、Ｙ、Ｚ、およびＲ２は、上述したとおりである）である。
本発明の別の実施態様は、式Iの化合物の合成における中間体としての、式IIの化合物（式中、Ｘ、Ｙ、Ｚ、およびＲ２は、上述したとおりである）である。
これまで述べた全ての変換反応において、妨害となる反応基はいずれも保護することができ、有機化学において確立しており（例えば、Greene T. W. and P.G.M. Wuts "Protective Groups in Organic Synthesis", J. Wiley & Sons, Inc., 3rd Ed., 1999を参照）、当業者に良く知られている手法に従って脱保護することができる。
これまで述べた全ての変換反応は、有機化学において確立しており（例えば、March J., "Advanced Organic Chemistry", J. Wiley & Sons, Inc., 4th Ed., 1992を参照）、当業者に良く知られている手法の一例に過ぎない。
用語「アルキル」は、直鎖状または分岐状のアルキル基であって、１〜２０個の炭素原子、好ましくは１〜１２個の炭素原子、さらに好ましくは１〜６個の炭素原子を有するアルキル基を指す。低級アルキル基の例は、例えば、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、neo-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、iso-ペンチル、n-ヘキシルなどを指す。前記「アルキル」は、場合により、１個以上の可能性のある置換基、例えば、ヒドロキシル、ハロゲン、アミノなどによって置換されていてもよい。
用語「シクロアルキル」は、飽和または部分的に不飽和の（しかし芳香族ではない）３〜１０個の炭素原子を有する炭素環式基であって、単一の環を有する基を指す。「C3〜C10-シクロアルキル」の例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどが含まれる。前記シクロアルキルは、場合により、１個以上のヒドロキシル、ハロゲン、低級アルキル、ハロアルキル、低級アルコキシ、アミノ、アミノカルボニル、アルキルカルボニル、またはアルコキシカルボニルで置換されていてもよい。
用語「ハロアルキル」は、CF3またはCHF2残基、または、前述により定義したCF3またはCHF2残基を有するアルキル基を指す。
用語「アルケニル」は、直鎖状または分岐状のアルケニル基であって、好ましくは２〜１２個の炭素原子、より好ましくは２〜６個の炭素原子を有し、「低級」アルキル基とも呼ばれ、少なくとも１個または２個のアルケニル不飽和部位を有する基を指す。好ましいアルキニル基には、エテニル（-CH=CH2）、プロペニル（アリル、-CH2CH=CH2）などが含まれる。用語アルケニルは、「シス」または「トランス」の配置、すなわち「Ｚ」または「Ｅ」の配置を有する基を包含する。
用語「アルコキシ」は、-OR基（式中、Ｒには、「アルキル」、「シクロアルキル」、および「ヘテロシクロアルキル」が含まれる）を指す。
用語「アルコキシカルボニル」は、-C(O)OR基（式中、Ｒには、「アルキル」、「シクロアルキル」、および「ヘテロシクロアルキル」が含まれる）を指す。
用語「アミノ」は、-NH2基を指す。
用語「アルキルアミノ」は、-NHR基（式中、Ｒは、「アルキル」である）を指す。
用語「シクロアルキルアミノ」は、-NHR基（式中、Ｒは、「シクロアルキル」である）を指す。
用語「アリールアミノ」は、-NHR基（式中、Ｒは、「アリール」である）を指す。
用語「アミノアルキル」は、H2NR-基（式中、Ｒは、「アルキレン」である）を指す。
用語「低級」は、用語アルキル、アルコキシ、アルキルアミノ、アミノアルキル、またはヘテロアルキルに関連する場合、個々のアルキル基が１〜６個の炭素原子を有することを意味する。
用語「ヘテロシクロアルキル」およびヘテロ環は、飽和または部分的に不飽和の（しかし芳香族ではない）、同じであっても異なっていてもよい１個または２個の窒素、酸素、または硫黄原子を有する4-、5-、6-、または7-員環であって、環がアミノまたはアルキルで置換されていてもよい環を指す。好ましいヘテロシクロアルキルには、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、ケトピペラジン、2,5-ジケトピペラジン、モルホリン、およびチオモルホリンが含まれる。
用語「ヘテロシクロアルキルアルキル」は、上述により定義したアルキル基であって、ヘテロシクロアルキル置換基を有する基を指し、2-(l-ピロリジニル)エチル、4-モルホリニルメチル、4-モルホリニルエチル、(l-メチル-4-ピペリジニル)メチル、(1-メチル-4-ピペラジニル)エチルなどが含まれる。
用語「アリール」は、６〜１４個の炭素原子の芳香族環式炭化水素基であって、単一の環（例えば、フェニル）、またはぶら下がった状態であっても融合していてもよい複数の環を有する基を指す。好ましいアリールには、フェニル、ナフチル、フェナントレニル、ビフェニルなどが含まれる。前記「アリール」は、ヒドロキシ、ハロゲン、ハロアルキル、シアノ、低級アルキル、低級アルコキシ、アミノ、ヘテロシクロアルキルアルキル、および低級アミノアルキルもしくは低級アルキルアミノから選択される１〜３個の置換基を有していてもよい。
用語「ヘテロアリール」は、単環式ヘテロ芳香族基または二環性縮合環式ヘテロ芳香族基を指す。特に好ましいヘテロ芳香族基の例には、ピリジル、ピロリル、フリル、チエニル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、ベンゾフリル、[2,3-ジヒドロー]ベンゾフリル、イソベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾトリアゾリル、インドリル、イソベンゾチエニルが含まれる。前記「ヘテロアリール」は、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、ハロ、ハロアルキル、ニトロ、シアノ、低級アルキル、低級アルコキシ、アミノ、低級アミノアルキル、低級アルキルアミノ、アミノカルボニル、およびアルコキシカルボニルから選択される１個〜３個の置換基を有していてもよい。
用語「アリールアルキル」は、上述により定義したアルキル基であって、１個以上のアリール置換基（ベンジル、フェネチル、ジフェニルメチルなどを含む）を有する基を指す。
用語「ヘテロアリールアルキル」は、ヘテロアリール置換基を有する基を指す。好ましいヘテロアリールアルキルには、低級アルキルに結合したヘテロアリール基を有する、低級ヘテロアリールアルキルが含まれる。
用語「アミノカルボニル」は、-C(O)NRR’基（式中、Ｒ、Ｒ’には、それぞれ独立に、H、「アルキル」、「アルケニル」、「アルキニル」、「シクロアルキル」、「ヘテロシクロアルキル」、「アリール」、および「ヘテロアリール」が含まれる）を指す。
本発明にしたがって製造する誘導体(I)およびその医薬品として許容可能な塩は、Ｈｓｐ９０が介在する疾患状態、障害、および病理状態、特に、神経変成疾患、炎症性疾患、癌疾患、自己免疫疾患、脳虚血、または寄生虫血症（マラリアを含む）の治療に有用な薬剤であることを見出した。
本医薬組成物は、少なくとも１種の式(I)の化合物を、活性成分として、有意な治療効果をもたらす量で含有する。本発明に包含される組成物は、完全に従来型の組成物であり、医薬品業界において一般的な方法、例えば、「Remington's Pharmaceutical Science Handbook」Mack Pub. N.Y. - last editionで詳述されている方法によって得られる。選択する投与経路次第で、本組成物は、固体形態または液体形態であり、経口、非経口、または局所の投与に好適である。本発明の組成物は、活性成分と共に、少なくとも１種の医薬品として許容可能な媒体または賦形剤を含有する。これらは、特に有用な製剤用の共補助剤、例えば、可溶化剤、分散剤、懸濁剤、および乳化剤であってよい。
一般に、本発明の化合物は、「治療的に有効な量」で投与される。実際に投与される化合物の量は、典型的には、医師によって、治療すべき状態、選択した投与経路、実際に投与する化合物、薬剤の組合せ、年齢、体重、個々の患者の応答、および患者の症状の重篤度を含む関連する状況に照らして、決定される。いずれの化合物についても、治療的に有効な量が、最初に、細胞培養アッセイまたは動物モデル（通常、マウス、ラット、モルモット、ラビット、イヌ、またはブタ）のいずれかによって見積もられる。動物モデルは、適切な濃度範囲および投与経路を決定するためにも用いられる。次いで、このような情報を用いて、ヒトに投与するための有効な容量および投与経路を決定する。ヒト等価容量（ＨＥＤ）を算出する場合、Guidance for Industry and Reviewers document (2002, U.S. Food and Drug Administration, Rockville, Maryland, USA)に提供されている変換テーブルを用いることが推奨されている。
一般に、有効な用量は、0.01 mg/kg〜100 mg/kg、好ましくは0.05 mg/kg〜50 mg/kgである。いずれの化合物についても、治療的に有効な用量を、最初に、細胞培養アッセイまたは動物モデル（通常、マウス、ラット、モルモット、ラビット、イヌ、またはブタ）のいずれかによって見積もることができる。ヒト患者のための正確な有効用量は、疾患状態の重篤度、患者の一般的な健康、年齢、体重、および患者の性別、食事、時間、および投与頻度、薬剤の組合せ、反応感受性、および治療に対する忍容性／応答に応じてさまざまである。この量は、日常的な実験および医師の判断の下で決定される。
組成物は、単独で患者に投与することができ、あるいは他の薬物、薬剤、またはホルモンとの組み合わせて投与することもできる。
本医薬は、治療剤の投与のための、医薬品として許容可能な担体を含有していてもよい。このような担体には、抗体および他のポリペプチド、遺伝子および他の治療剤（例えば、リポソームなど）が含まれるが、この担体が、組成物の投与を受ける個人において有害な抗体の産生を誘発せず、過度の毒性なく投与可能であることが条件とされる。
安定な担体は、大きな、ゆっくりと代謝される巨大分子、例えば、タンパク質、多糖類、ポリ酢酸、ポリグリコール酸、高分子アミノ酸、アミノ酸コポリマー、および不活性ウイルス粒子などであってもよい。
医薬品として許容可能な担体についての徹底的な議論が、Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Pub. Co., N.J. 1991)に記載されている。
治療用組成物における医薬品として許容可能な担体は、水、生理食塩水、グリセロール、およびエタノールをさらに含有していてよい。
加えて、助剤類、例えば、湿潤剤または乳化剤、ｐＨ緩衝物質などが、このような組成物中に存在していてよい。このような担体により、医薬組成物を、患者に摂取させるための、錠剤、ピル、ドラジェ、カプセル、液体、ジェル、シロップ、スラリー、懸濁液などに製剤化することが可能になる。
製剤化した後、本発明の組成物を、患者に直接投与することができる。治療されるべき患者は、動物であり、特にヒト患者を治療することができる。
本発明の医薬は、任意の数の経路によって投与することもできる。投与経路には、これらだけに限定されないが、経口、静脈内、筋肉内、動脈内、脊髄内、髄腔内、心室内、経皮すなわち経皮適用、皮下、腹腔内、経鼻、腸内、局所、舌下、経腟、または直腸手段が含まれる。
経口投与のための組成物は、バルクの液体溶液または懸濁液、またはバルク粉末の形態をとることができる。しかし、より一般的には、本組成物は、正確な投与を容易にするために、単位用量形態で提供することができる。用語「単位用量形態」は、ヒト患者または他の動物のための１回の用量として好適な物理的に分離した単位を指し、各単位は、所望の治療効果を得るために算出された、予め定められた量の活性物質を、好適な医薬賦形剤と共に、含有する。典型的な単位投与形態には、液体組成物のための、充填し、予め測定されたアンプルまたはシリンジ、または、固体組成物の場合にはピル、錠剤、カプセルなどの形態が含まれる。このような組成物において、本発明の化合物は、通常、微量成分であり（約0.1〜約50質量％、あるいは好ましくは約1〜約40質量％）、残りの成分は、さまざまな媒体または担体、および所望の投与形態を形成させるために役立つ加工助剤である。
上述により開示したとおり、本発明の化合物は、そのＨｓｐ９０阻害特性に基づく医薬であって、そのような阻害が結果として患者の健康の改善をもたらす疾患の治療のための医薬として有用である。とりわけ、癌疾患、神経系疾患、炎症性疾患、脳虚血、またはマラリアに罹患している患者を、治療することができる。本発明の目的は、前述した１種以上の式(I)の化合物を、賦形剤および／または医薬品として許容可能な希釈剤との組合せで含有する医薬組成物である。
問題の組成物は、式(I)の化合物と一緒に、公知の活性成分を含有していてもよい。
本発明のさらなる目的は、１種以上の式(I)の化合物を、適切な賦形剤、安定剤、および／または医薬品として許容可能な希釈剤と混合することを特徴とする、医薬組成物の調製方法である。
本発明の一実施形態は、前述した式(I)の化合物であって、式中、Ｒ１がNHC(D)ER4を表し、ＤがOであり、Ｅが存在しない化合物であるか、あるいは、式中、Ｒ１がNR5R6を表す化合物である。
本発明の別の実施態様は、前述した式(I)の化合物であって、式中、Ｘがアルキルまたはハロゲンを表す化合物である。
本発明のなお別の実施態様は、下記からなる群から選択される化合物である：
4-アセチルアミノ-5-(5-クロロ-2,4-ジヒドロキシ-フェニル)-イソオキサゾール-3-カルボン酸エチルアミド SST0072AA1；
5-(5-クロロ-2,4-ジヒドロキシ-フェニル)-4-(4-メトキシ-ベンゾイルアミノ)-イソオキサゾール-3-カルボン酸エチルアミド SST0081AA1；
5-(5-クロロ-2,4-ジヒドロキシ-フェニル)-4-(3,4-ジメトキシベンゾイルアミノ)-イソオキサゾール-3- カルボン酸エチルアミド SST0100AA1；
5-(5-クロロ-2,4-ジヒドロキシ-フェニル)-4- (3,4,5-トリメトキシベンゾイルアミノ)-イソオキサゾール-3-カルボン酸エチルアミド SST0101AA1；
5-(5-クロロ-2,4-ジヒドロキシ-フェニル)-4-(2,2-ジメチル-プロピオニルアミノ)-イソオキサゾール-3-カルボン酸エチルアミド SST0091AA1；
4-[(アダマンタン-1-カルボニル)-アミノ] -5-(5-クロロ-2,4-ジヒドロキシ-フェニル)-イソオキサゾール- 3-カルボン酸エチルアミド SST0093AA1；
4-アクリロイルアミノ-5-(5-クロロ-2,4- ジヒドロキシ-フェニル)-イソオキサゾール-3-カルボン酸エチルアミド SST0098AA1；
5-(5-クロロ-2,4-ジヒドロキシ-フェニル)-4-[(3-メチル-チオフェン-2-カルボニル)-アミノ]- イソオキサゾール-3-カルボン酸エチルアミド SST0092AA1；
5-(5-クロロ-2,4-ジヒドロキシ- フェニル)-4-(3-モルホリン-4-イル-プロピオニルアミノ)-イソオキサゾール-3-カルボン酸エチルアミド SST0099AA1；
4-(4-ブロモ-ベンゾイルアミノ)-5-(5-クロロ-2,4-ジヒドロキシ-フェニル)-イソオキサゾール-3-カルボン酸エチルアミド SST0102AA1；
5-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピル-フェニル)-4-(4-メトキシ-ベンゾイルアミノ)-イソオキサゾール-3-カルボン酸エチルアミド SST0107AA1；
4-アセチルアミノ-5-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピル-フェニル)-イソオキサゾール-3-カルボン酸エチルアミド SST0113AA1；
5-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピル-フェニル)-4-(2,2-ジメチル-プロピオニルアミノ)-イソオキサゾール-3-カルボン酸エチルアミド SST0114AA1；
5-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピル-フェニル)-4-[(3-メチル-チオフェン-2-カルボニル)-アミノ] -イソオキサゾール-3-カルボン酸エチルアミド SST0115AA1；
5-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピル-フェニル)-4-(3-モルホリン-4-イル-プロピオニルアミノ)-イソオキサゾール-3-カルボン酸エチルアミド SST0116AA1；
4-(3-(4- メチルピペラジン-1-イル)プロパンアミド) -N- エチル- 5 - (2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピルフェニル)-イソオキサゾール-3-カルボキシアミド SST0203AA1；
lH-インドール-6- カルボン酸 [5-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピル-フェニル)-3-エチル カルバモイル- イソオキサゾール-4-イル]-アミド SST0220AA1；
5-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピル-フェニル)-4-(4-モルホリン-4-イル-メチル-ベンゾイルアミノ)-イソオキサゾール-3-カルボン酸エチルアミド塩酸塩 SST0201CL1；
4-(シクロヘキサンカルボニル-アミノ)-5-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピル-フェニル-イソオキサゾール-3-カルボン酸エチルアミド SST0221AA1；
5-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピル-フェニル)-4-[(トランス-4-ペンチル-シクロヘキサンカルボニル)- アミノ]-イソオキサゾール-3-カルボン酸エチルアミド SST0222AA1；
5-(2,4-ジヒドロキシ- 5-イソプロピル-フェニル)-4-[(4-トリフルオロメチル-シクロヘキサン カルボニル)-アミノ]- イソオキサゾール-3-カルボン酸エチルアミド SST0223AA1；
N5-(3-(エチルカルバモイル)-5-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピルフェニル)-イソオキサゾール-4-イル)-N3-エチルイソオキサゾール-3,5-ジカルボキシアミド SST0211AA1；
5-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピル-フェニル)-4-[(4-メトキシ-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ] -イソオキサゾール-3-カルボン酸エチルアミド SST0226AA1；
4-[(4-tert-ブチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-5-(2,4-ジヒドロキシ-5- イソプロピル-フェニル)-イソオキサゾール-3-カルボン酸エチルアミド SST0227AA1；
4-[(4- アミノ-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-5-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピル-フェニル)- イソオキサゾール-3-カルボン酸エチルアミド SST0228CL1；
4-[(4-アミノメチル- シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-5-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピル-フェニル)-イソオキサゾール-3- カルボン酸エチルアミド SST0229CL1；
4-(4-メトキシベンジルアミノ)-5-(5-クロロ-2,4-ジヒドロキシフェニル)-N-エチルイソオキサゾール-3-カルボキシアミド SST0207AA1；
4- ((3-メチルチオフェン-2-イル)メチルアミノ)-5-(5-クロロ-2,4-ジヒドロキシフェニル)-N- エチルイソオキサゾール-3-カルボキシアミド SST0206AA1；
5-(5-クロロ-2,4-ジヒドロキシフェニル)- 4-(シクロヘキシルアミノ)-N-エチルイソオキサゾール-3-カルボキシアミド SST0208AA1；
4-(1-メチルピペリジン-4-イルアミノ)-5-(5-クロロ-2,4-ジヒドロキシフェニル)-N-エチルイソオキサゾール- 3-カルボキシアミド SST0209AA1；
メチル 5-((3-(エチルカルバモイル)-5-(5-クロロ-2,4-ジヒドロキシフェニル)イソオキサゾール-4-イルアミノ)メチル)イソオキサゾール-3-カルボキシレートSST0210AA1；
4-((3-(ヒドロキシメチル)イソオキサゾール-5-イル)メチルアミノ)-5-(5-クロロ-2,4-ジヒドロキシフェニル)-N-エチルイソオキサゾール-3-カルボキシアミド SST0212AA1；
4-(4- メトキシベンズアミド)-5-(5-クロロ-2,4-ジヒドロキシフェニル)-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)-イソオキサゾール-3-カルボキシアミド SST0204AA1；
4-(4-メトキシベンズアミド)-5-(5-クロロ-2,4-ジヒドロキシフェニル)-イソオキサゾール-3-イル-(3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イル)-メタノン SST0205AA1；および
5-(5-クロロ-2,4-ジヒドロキシ-フェニル)-4-(4-メトキシ-ベンゾイルアミノ)-イソオキサゾール-3-イル-(4-メチルピペラジン-1-イル)-メタノン SST0123AA1： 5-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピル-フェニル)-4-(3,4-ジメトキシベンゾイルアミノ)-イソオキサゾール-3-カルボン酸エチルアミド； 5-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピル-フェニル)-4-(3,4,5-トリメトキシベンゾイルアミノ)-イソオキサゾール-3-カルボン酸エチルアミド； 4-[(アダマンタン-1-カルボニル)-アミノ]-5-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピル-フェニル)-イソオキサゾール-3-カルボン酸エチルアミド； 4-アクリロイルアミノ-5-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピル-フェニル)-イソオキサゾール-3-カルボン酸エチルアミド； 4-(4-ブロモ-ベンゾイルアミノ)-5-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピル-フェニル)-イソオキサゾール-3-カルボン酸エチルアミド； 5-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピル-フェニル)-4-(4-メトキシ-ベンゼンスルホニルアミノ)-イソオキサゾール-3-カルボン酸エチルアミド； 4-アミノ-5-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピル-フェニル)-イソオキサゾール-3-カルボン酸エチルアミド； 5-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピル-フェニル)-4-(トルエン-4-スルホニルアミノ)]-イソオキサゾール-3-カルボン酸エチルアミド、および5-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピル-フェニル)-4-[ビス-(トルエン-4-スルホニルアミノ)]-イソオキサゾール-3-カルボン酸エチルアミド。
好ましい化合物は、下記からなる群から選択される：
4-アセチルアミノ-5-(5-クロロ-2,4-ジヒドロキシ-フェニル)-イソオキサゾール-3-カルボン酸エチルアミド SST0072AA1； 5-(5-クロロ-2,4-ジヒドロキシ-フェニル)-4-(4-メトキシ-ベンゾイルアミノ)-イソオキサゾール-3-カルボン酸エチルアミド SST0081AA1； 5-(5-クロロ-2,4-ジヒドロキシ-フェニル)-4-(3,4-ジメトキシベンゾイルアミノ)-イソオキサゾール-3-カルボン酸エチルアミド SST0100AA1； 5-(5-クロロ-2,4-ジヒドロキシ-フェニル)-4-(3,4,5-トリメトキシベンゾイルアミノ)-イソオキサゾール-3-カルボン酸エチルアミド SST0101AA1； 5-(5-クロロ-2,4-ジヒドロキシ-フェニル)-4-(2,2-ジメチル-プロピオニルアミノ)-イソオキサゾール-3-カルボン酸エチルアミド SST0091AA1； 4-[(アダマンタン-1-カルボニル)-アミノ]-5-(5-クロロ-2,4-ジヒドロキシ-フェニル)-イソオキサゾール-3-カルボン酸エチルアミド SST0093AA1； 4-アクリロイルアミノ-5-(5-クロロ-2,4-ジヒドロキシ-フェニル)-イソオキサゾール-3-カルボン酸エチルアミド SST0098AA1； 5-(5-クロロ-2,4-ジヒドロキシ-フェニル)-4-[(3-メチル-チオフェン-2-カルボニル)-アミノ]-イソオキサゾール-3-カルボン酸エチルアミド SST0092AA1； 5-(5-クロロ-2,4-ジヒドロキシ-フェニル)-4-(3-モルホリン-4-イル-プロピオニルアミノ)-イソオキサゾール-3-カルボン酸エチルアミド SST0099AA1； 4-(4-ブロモ-ベンゾイルアミノ)-5-(5-クロロ-2,4-ジヒドロキシ-フェニル)-イソオキサゾール-3-カルボン酸エチルアミド SST0102AA1； 5-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピル-フェニル)-4-(4-メトキシ-ベンゾイルアミノ)-イソオキサゾール-3-カルボン酸エチルアミド SST0107AA1； 4-アセチルアミノ-5-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピル-フェニル)-イソオキサゾール-3-カルボン酸エチルアミド SST0113AA1； 5-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピル-フェニル)-4-(2,2-ジメチル-プロピオニルアミノ)-イソオキサゾール-3-カルボン酸エチルアミド SST0114AA1； 5-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピル-フェニル)-4-[(3-メチル-チオフェン-2-カルボニル)-アミノ]-イソオキサゾール-3-カルボン酸エチルアミド SSTOl 15AA1； 5-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピル-フェニル)-4-(3-モルホリン-4-イル-プロピオニルアミノ)-イソオキサゾール-3-カルボン酸エチルアミド SST0116AA1； 4-(3-(4-メチルピペラジン-1-イル)プロパンアミド)-N-エチル-5-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピルフェニル)-イソオキサゾール-3-カルボキシアミド SST0203AA1； 1H-インドール-6-カルボン酸[5-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピル-フェニル)-3-エチルカルバモイル-イソオキサゾール-4-イル]-アミド SST0220AA1； 5-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピル-フェニル)-4-(4-モルホリン-4-イル-メチル-ベンゾイルアミノ)-イソオキサゾール-3-カルボン酸エチルアミド塩酸塩 SST0201CL1； 4-(シクロヘキサンカルボニル-アミノ)-5-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピル-フェニル)-イソオキサゾール-3-カルボン酸エチルアミド SST0221AA1； 5-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピル-フェニル)-4-[(トランス-4-ペンチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-イソオキサゾール-3-カルボン酸エチルアミド SST0222AA1； 5-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピル-フェニル)-4-[(4-トリフルオロメチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-イソオキサゾール-3-カルボン酸エチルアミド SST0223AA1； N5-(3-(エチルカルバモイル)-5-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピルフェニル)-イソオキサゾール-4-イル)-N3-エチルイソオキサゾール-3,5-ジカルボキシアミド SST0211AA1； 5-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピル-フェニル)-4-[(4-メトキシ-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-イソオキサゾール-3-カルボン酸エチルアミド SST0226AA1； 4-[(4-tert-ブチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-5-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピル-フェニル)-イソオキサゾール-3-カルボン酸エチルアミド SST0227AA1； 4-[(4-アミノ-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-5-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピル-フェニル)-イソオキサゾール-3-カルボン酸エチルアミド SST0228CL1； 4-[(4-アミノメチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-5-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピル-フェニル)-イソオキサゾール-3-カルボン酸エチルアミド SST0229CL1； 4-(4-メトキシベンジルアミノ)-5-(5-クロロ-2,4-ジヒドロキシフェニル)-N-エチルイソオキサゾール-3-カルボキシアミド SST0207AA1； 4-((3-メチルチオフェン-2-イル)メチルアミノ)-5-(5-クロロ-2,4-ジヒドロキシフェニル)-N-エチルイソオキサゾール-3-カルボキシアミド SST0206AA1； 5-(5-クロロ-2,4-ジヒドロキシフェニル)-4-(シクロヘキシルアミノ)-N-エチルイソオキサゾール-3-カルボキシアミド SST0208AA1； 4-(1-メチルピペリジン-4-イルアミノ)-5-(5-クロロ-2,4-ジヒドロキシフェニル)-N-エチルイソオキサゾール-3-カルボキシアミド SST0209AA1； メチル 5-((3-(エチルカルバモイル)-5-(5-クロロ-2,4-ジヒドロキシフェニル)イソオキサゾール-4-イルアミノ)メチル)イソオキサゾール-3-カルボキシレート SST0210AA1； 4-((3-(ヒドロキシメチル)イソオキサゾール-5-イル)メチルアミノ)-5-(5-クロロ-2,4-ジヒドロキシフェニル)-N-エチルイソオキサゾール-3-カルボキシアミド SST0212AA1； 4-(4-メトキシベンズアミド)-5-(5-クロロ-2,4-ジヒドロキシフェニル)-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)-イソオキサゾール-3-カルボキシアミド SST0204AA1； 4-(4-メトキシベンズアミド)-5-(5-クロロ-2,4-ジヒドロキシフェニル)-イソオキサゾール-3-イル-(3,3-ジフルオロアゼチジン-1イル)-メタノン SST0205AA1、および5-(5-クロロ-2,4-ジヒドロキシ-フェニル)-4-(4-メトキシ-ベンゾイルアミノ)-イソオキサゾール-3-イル-(4-メチルピペラジン-1-イル)-メタノン SST0123AA1。
よりさらに好ましい化合物は、下記からなる群から選択される：
5-(5-クロロ-2,4-ジヒドロキシ-フェニル)-4-(2,2-ジメチル-プロピオニルアミノ)-イソオキサゾール-3-カルボン酸エチルアミド SST0091AA1、 4-[(アダマンタン-1-カルボニル)-アミノ]-5-(5-クロロ-2,4-ジヒドロキシ-フェニル)-イソオキサゾール-3-カルボン酸エチルアミド SST0093AA1、 5-(5-クロロ-2,4-ジヒドロキシ-フェニル)-4-[(3-メチル-チオフェン-2-カルボニル)-アミノ]-イソオキサゾール-3-カルボン酸エチルアミド SST0092AA1、 5-(5-クロロ-2,4-ジヒドロキシ-フェニル)-4-(3-モルホリン-4-イル-プロピオニルアミノ)-イソオキサゾール-3-カルボン酸エチルアミド SST0099AA1、 4-アセチルアミノ-5-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピル-フェニル)-イソオキサゾール-3-カルボン酸エチルアミド SSTOl 13AA1、 5-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピル-フェニル)-4-(2,2-ジメチル-プロピオニルアミノ)-イソオキサゾール-3-カルボン酸エチルアミド SSTOl 14AA1、および5-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピル-フェニル)-4-[(3-メチル-チオフェン-2-カルボニル)-アミノ]-イソオキサゾール-3-カルボン酸エチルアミド SST0115AA1。
以下に説明する実施例は、本発明の保護を意図するものの限定的な列挙では決してない。
［略号］：
Ac2O：無水酢酸
AcOEt：酢酸エチル
BF3・OEt2：三フッ化ホウ素ジエチルエーテラート
Boc：tert-ブトキシカルボニル
DCM：ジクロロメタン
DIPEA：ジイソプロピルアミン
DMF：ジメチルホルムアミド
MeOH：メタノール
EtOH：エタノール
Et2O：ジエチルエーテル
RP-HPLC：逆相高速液体クロマトグラフィー
RT：室温（常温）
Rt：保持時間
Tf：トリフレート
TEA：トリエチルアミン
TFA：トリフルオロ酢酸
［概論］
反応の過程および生成物の混合物を、F254Melckシリカゲルプレート上の薄層クロマトグラフィー（TLC）によって定期的にモニターした。フラッシュカラムクロマトグラフィーは、シリカゲル（Merck 230〜400メッシュ）を用いて実施した。核磁気共鳴（1Hおよび13C NMR）スペクトルは、Bruker AC-200スペクトロメータまたはVarian Mercury Plus 300もしくは400で測定した。ケミカルシフトを、内部標準としてのテトラメチルシランから低磁場へと百万分の１の単位（ppm）で示す。カップリング定数は、Hzで示す。マススペクトルは、ESI MICROMASS ZMD2000で測定した。
乾燥工程はいずれも、無水硫酸ナトリウムで行った。フラッシュカラムクロマトグラフィー（中圧）は、シリカゲル（Merck 230〜400メッシュ）を用いて実施した。
実施例1は、スキーム１に記述した手順にしたがって合成した。
Figure 0005640002
［実施例1］
4-アセチルアミノ-5-(5-クロロ-2,4-ジヒドロキシ-フェニル)-イソオキサゾール-3-カルボン酸エチルアミド SST0072AA1
工程i：1-(5-クロロ-2,4-ジヒドロキシフェニル)-エタノン
酢酸(17.5 ml)を、BF3・OEt2 (100 ml)中の4-クロロベンゼン-1,3-ジオール(20 g, 0.138 mol)の懸濁液に窒素雰囲気下で添加した。この反応混合物を、90℃にて3.5時間撹拌した後、RTに放冷し、固体を沈殿させた。この混合物を、10％（w/v）の酢酸ナトリウム水溶液（350 ml）に注いだ。この混合物を、その後、2.5時間激しく撹拌して、淡褐色固体を得、これを濾過し、水で洗浄し、一晩風乾して、標題化合物1-(5-クロロ- 2,4-ジヒドロキシフェニル)-エタノンを得た(11.3 g, 44%)。
1H NMR (200 MHz CDCl3),δ：2.56 (s, 3H), 6.11 (s, 1H), 6.59 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 12.48 (s, 1H).
工程ii： 1-[2,4-ビス(ベンジルオキシ)-5-クロロフェニル]エタノン
ベンジルブロマイド(17.5 ml, 0.147 mol)を、アセトニトリル(180 ml)中1-(5-クロロ-2,4- ジヒドロキシフェニル)エタノン(11 g, 0.059 mol)および炭酸カルシウム(20.34 g, 0.147 mol)の混合物に添加した。この混合物を、6時間還流下で撹拌した後、RTに放冷し、一晩撹拌した。この混合物を濾過し、その固体残渣をDCM (3 x 50 ml)でリンスした。合わせた有機濾液を減圧下で蒸発させて、淡黄色固体を得た。この淡黄色固体を、ヘキサン
1H NMR (200 MHz CDCl3),δ：2.54 (s, 3H), 5.07 (s, 2H), 5.15 (s, 2H), 6.55 (s, 1H), 7.36-7.42 (m, 10H), 7.91 (s, 1H).
エチル 4-(2,4-ビス(ベンジルオキシ)-5-クロロフェニル)-2-ヒドロキシ-4-オキソブテン-2-酸エステル
ナトリウム金属(1.35 g, 58 mmol)を切り出して小片とし、へキサンで洗浄して鉱物油を洗浄し、窒素雰囲気下、20分間かけて、無水EtOH（100 ml）に少しずつに分けて添加した。この反応混合物を、さらに10分間、全てのナトリウムが反応するまで撹拌した。1-[2,4-ビス(ベンジルオキシ)-5-クロロフェニル]エタノン(10 g, 27.3 mmol)を、5分間かけて少しずつに分けて添加し、次いで、得られた懸濁液をさらにRTにて5分間撹拌した。シュウ酸ジエチル(6 ml, 43 mmol)を添加すると、粘ちょうな黄色の沈殿が生成した。この反応混合物を、4時間加熱還流させて、暗色の均一な溶液を得た。この溶液を冷却すると、固体の塊が生成した。これに酢酸(6 ml)を添加し、この混合物から黄色固体を結晶化させて取り出した。これをろ過し、水、EtOH、およびEt2Oで順次洗浄した後、表題化合物エチル 4-(2,4-ビス(ベンジルオキシ)-5-クロロフェニル)-2-ヒドロキシ-4-オキソブテン-2-酸エステルを黄色固体として得た(12.4g, 98%)。
1H NMR (200 MHz CDCl3),δ：1.28 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 4.28 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 5.11 (s, 2H), 5.18 (s, 2H), 6.58 (s, 1H), 7.35-7.40 (m, 10H), 8.02 (s, 1H). 15.36 (br, 1H).
工程iv： エチル 5-(2,4-ビス(ベンジルオキシ)-5-クロロフェニル)イソオキサゾール-3-カルボキシレート
ヒドロキシルアミン塩酸塩(0.89 g, 12.8 mmol)を、4-(2,4-ビス(ベンジルオキシ)-5-クロロフェニル)-2-ヒドロキシ-4-オキソブテン-2-酸エステル (5.0 g, 10.7 mmol)のEtOH(100 ml)中の懸濁液に添加した。この反応混合物を、3.5時間過熱還流させた後、RTに冷ました。得られた懸濁液をろ過し、EtOH(2 x 10 ml)、水(2 x 10 ml)、およびEtOH(2 x 10 ml)で順次洗浄し、減圧下で乾燥させて、表題化合物エチル 5-(2,4-ビス(ベンジルオキシ)-5-クロロフェニル)イソオキサゾール-3-カルボキシレートを綿状の淡黄色固体として得た(3.97 g, 80%)。
1H NMR (200 MHz CDCl3),δ：1.40 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 4.41 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 5.14 (s, 4H), 6.61 (s, 1H), 7.01 (s, 1H), 7.38 (s, 10H), 8.0 (s, 1H). [M+H]+ 464.4/465.9
工程v： 5-(2,4-ビス-ベンジルオキシ-5-クロロ-フェニル)-イソオキサゾール-3-カルボン酸エチルアミド
エチルアミンのMeOH溶液(2 M, 80 mmol, 40 ml)を、エチル 5-(2,4-ビス(ベンジルオキシ)-5-クロロフェニル)イソオキサゾール-3-カルボキシレート(9.51 mmol)のEtOH (50 ml)溶液に添加し、この反応混合物を、撹拌しながら80℃にて18時間加熱した。黄色均一な溶液が得られ、これをRTに冷ました。4℃に冷却すると、綿状の無色固体が得られた。ろ過後、冷EtOHで洗浄し、減圧下で乾燥させ、所望の化合物を得た。
1H NMR (200 MHz CDCl3),δ：1.25 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 3.41-3.57 (m, 2H), 5.10 (s, 2H),5.16 (s, 2H), 6.59 (s, 1H), 6.80 (br, 1H), 7.09 (s, 10H), 7.35-7.40 (m, 10H), 7.97 (s, 1H). [M+H]+ 463.4/464.8
工程vi： 5-(2,4-ビス-ベンジルオキシ-5-クロロ-フェニル)-4-ニトロ-イソオキサゾール-3-カルボン酸エチルアミド
5-(2,4-ビス-ベンジルオキシ-5-クロロ-フェニル)-イソオキサゾール-3-カルボン酸エチルアミド(1 g, 2.2 mmol)のAc2O (20 ml)中の懸濁液を、0℃に冷却し、撹拌下、温度を0〜5℃に維持しながら、HNO3(0.26 ml, 4.3 mmol)を滴下により添加した。添加が完了した後、混合物を、5〜10℃にて70時間撹拌し、次いで、氷に注ぎ、DCM (3 x 40 ml)で抽出した。抽出物を、無水にし、減圧下で濃縮した。得られた黄色個体を、Et2Oを用いて結晶化させて取り出し、ろ過して、5-(2,4-ビス-ベンジルオキシ-5-クロロ-フェニル)-N-エチル-4-ニトロ-イソオキサゾール-3-カルボン酸エチルアミド
1H NMR (200 MHz CDCl3),δ：1.26 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 3.46-3.55 (m, 2H), 5.0 (s, 2H), 5.10 (s, 2H), 6.57 m 2H, 7.23-7.29 (m, 2H), 7.32-7.37 (m, 8H), 7.66 (s, 1H).
工程vii： 4-アミノ-5-(2,4-ビス-ベンジルオキシ-5-クロロ-フェニル)-イソオキサゾール-3-カルボン酸エチルアミド
5-(2,4-ビス-ベンジルオキシ-5-クロロ-フェニル)-4-ニトロ-イソオキサゾール-3-カルボン酸エチルアミド(1g, 1.97mmol)のTHF(7 ml)溶液を、NH4CI (2.7 g, 50 mmol)の水(15 ml)溶液に添加した。次いで、亜鉛末(4 g, 61 mmol)を、0℃で撹拌しながら15分かけて少量ずつに分けて添加した。0℃にて30分撹拌した後、混合物を濾過し、得られたケーキをMeOHでリンスした。合わせた濾液を減圧下で蒸発させて、5-[2,4-ビス(ベンジルオキシ)-5-クロロフェニル]-4-アミノ-N-エチルイソオキサゾール-3-カルボキシアミド(820 mg, 82%)を得た。
1H NMR (200 MHz CDCl3),δ：1.24 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 3.38-3.53 (m, 2H), 5.02 (s, 2H), 5.15 (s, 2H), 6.64 (s, 1H), 6.79 (br, 1H), 7.35-7.42 (m, 10H), 7.64 (s, 1H). [M+H]+ 478.3/479.4
工程viii： 4-アセチルアミノ-5-(2,4-ビス-ベンジルオキシ-5-クロロ-フェニル)-イソオキサゾール-3- カルボン酸エチルアミド
塩化アセチル(1.45 mmol)のDCM溶液を、5-[2,4-ビス(ベンジルオキシ)-5-クロロフェニル]-4-アミノ-N-エチルイソオキサゾール-3-カルボキシアミド(1.45 mmol, 700 mg)およびTEA (1.74 mmol, 0.24 ml)に、滴下により添加した。この混合物を5時間撹拌し、DCMで希釈し、1N HClで洗浄した。有機抽出物を、無水にし、濾過した。溶媒を減圧下で除去して得た残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。
1H NMR (200 MHz CDCl3),δ：1.28 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 1.81 (s, 3H), 3.43-3.52 (m, 2H), 4.99 (s, 2H), 5.14 (s, 2H), 6.61 (s, 1H), 6.86 (br, 1H), 7.27-7.45 (m, 10H), 7.66 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 8.40 (s, 1H).
工程ix： 4-アセチルアミノ-5-(5-クロロ-2,4-ジヒドロキシ-フェニル)-イソオキサゾール-3-カルボン酸エチルアミド
4-アセチルアミノ-5-(2,4-ビス-ベンジルオキシ-5-クロロ-フェニル)-イソオキサゾール-3-カルボン酸エチルアミド(0.35 mmol)のDCM(10 ml)溶液を、不活性雰囲気下で0℃に冷却し、DCM中のBCl3(IM, 1.05 mmol, 1.05 ml)を滴下により添加した。この反応液をさらに0℃にて20分撹拌した後、冷却浴を取り外し、反応液をさらに50分撹拌した。この混合物を再び冷却した後、飽和NaHCO3水溶液(20 ml)を注意深く炭化することによって反応を停止させた。減圧下でDCMを除去し、水(20 ml)を添加した。次いで、混合物をEtOAc(200 ml)で抽出した。相を分離し、有機相を水(2 x 30 ml)、飽和NaCl水溶液(50 ml)で洗浄した後、無水にし、濾過した。溶媒を減圧下で除去し、粗生成物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。
1H NMR (400 MHz CD3OD),δ：1.21 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 2.07 (s, 3H), 3.39 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 6.55 (s, 1H), 7.40 (s, 1H).
13C NMR (100 MHz CD3OD),δ：14.7, 22.6, 35.3, 104.9, 108.2, 113.2, 114.2, 130.9, 156.3, 156.5, 157.6, 161.5, 162.7, 172.4. [M+H]+ 340.0/341.9
実施例2〜14は、実施例1の工程viiiおよびixに記述した手順に従って、アミドの形成（すなわち、工程viii）のために適切な酸クロライド誘導体を用いて、合成した。
［実施例2］
5-(5-クロロ-2,4-ジヒドロキシ-フェニル)-4-(4-メトキシ-ベンゾイルアミノ)-イソオキサゾール-3- カルボン酸エチルアミド SST0081AA1
工程viii： 5-(2,4-ビス-ベンジルオキシ-5-クロロ-フェニル)-4-(4-メトキシ-ベンゾイルアミノ)- イソオキサゾール-3-カルボン酸エチルアミド
1H NMR (200 MHz CDCl3),δ：1.28 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 3.45-3.54 (m, 2H), 3.84 (s, 3H), 4.85 (s, 2H), 5.11 (s, 2H), 6.57 (s, 1H), 6.83 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.95 (br, 1H), 7.08-7.13 (m, 2H), 7.21-7.29 (m, 2H), 7.35-7.43 (m, 6H), 7.55 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.75 (s, 1H), 9.47 (s, 1H). [M+H]+ 612.1/613.3
工程ix： 5-(5-クロロ-2,4-ジヒドロキシ-フェニル)-4-(4-メトキシ-ベンゾイルアミノ)- イソオキサゾール-3-カルボン酸エチルアミド
1H NMR (400 MHz DMSO),δ：1.06 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 3.19-3.24 (m, 3H), 3.82 (s, 3H), 6.64 (s, 1H), 7.04 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.43 (s, 1H), 7.87 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 8.71 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 9.62 (s, 1H), 10.48 (br, 1H), 10.68 (s, 1H).
13C NMR (100 MHz DMSO),δ：14.4, 33.5, 55.3, 103.8, 106.2, 110.4, 113.6, 125.7, 129.4, 155.3, 155.5, 155.7, 158.5, 161.3, 162.0, 164.9. [M+H]+ 432.1/434.1
［実施例3］
5-(5-クロロ-2,4-ジヒドロキシ-フェニル)-4-(3,4-ジメトキシベンゾイルアミノ)-イソオキサゾール-3- カルボン酸エチルアミド SSTOlOOAA1
工程viii： 5-(2,4-ビス-ベンジルオキシ-5-クロロ-フェニル)-4-(3,4-ジメトキシ ベンゾイルアミノ)-イソオキサゾール-3-カルボン酸エチルアミド
1H NMR (200 MHz CDCl3),δ：1.27 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 3.46-3.54 (m, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 4.85 (s, 2H), 5.10 (s, 2H), 6.57 (s, 1H), 6.74 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.94 (br, 1H), 7.05-7.12 (m, 2H), 7.22-7.25 (m, 2H), 7.32-7.40 (m, 8H), 7.75
(s, 1H), 9.56 (s 1H).
工程ix： 5-(5-クロロ-2,4-ジヒドロキシ-フェニル)-4-(3,4-ジメトキシベンゾイルアミノ)- イソオキサゾール-3-カルボン酸エチルアミド
1H NMR (400 MHz, DMSO),δ：1.06 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 3.18-3.22 (m, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 6.63 (s, 1H), 7.05 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.43 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 8.8, J = 1.6 Hz, 1H), 8.69 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 9.59
(s, 1H), 10.44 (br, 1H), 10.66 (s, 1H).
13C NMR (100 MHz, DMSO),δ：14.4, 33.5, 55.5, 55.6, 103.8, 106.2, 110.7, 110.9, 113.6, 120.9, 125.7, 129.5, 148.2, 151.7, 155.6, 155.7, 158.5, 161.4, 165.0. [M+H]+ 462.4/463.5.
［実施例4］
5-(5-クロロ-2,4-ジヒドロキシ-フェニル)-4-(3,4,5-トリメトキシベンゾイルアミノ)-イソオキサゾール- 3-カルボン酸エチルアミド SSTOlOlAA1
工程viii： 5-(2,4-ビス-ベンジルオキシ-5-クロロ-フェニル)-4-(3,4,5-トリメトキシベンゾイルアミノ)-イソオキサゾール-3-カルボン酸エチルアミド
1H NMR (200 MHz CDCl3),δ：1.28 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 3.45-3.56 (m, 2H), 3.79 (s, 6H), 3.87 (s, 3H), 4.90 (s, 2H), 5.12 (s, 2H), 6.60 (s, 1H), 6.89 (s, 2H), 6.96 (br, 1H), 7.08-7.14 (m, 2H), 7.22-7.26 (m, 4H), 7.35-7.41 (m, 4H), 7.76 (s, 1H), 9.60 (s 1H).
工程ix： 5-(5-クロロ-2,4-ジヒドロキシ-フェニル)-4-(3,4,5-トリメトキシベンゾイルアミノ)-イソオキサゾール-3-カルボン酸エチルアミド
1H NMR (400 MHz, DMSO),δ：1.08 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 3.19-3.23 (m, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.83 (s, 6H), 6.64 (s, 1H), 7.23 (s, 2H), 7.43 (s, 1H), 8.72 (t, J = 5.6 Hz 1H), 9.70 (br, 1H), 10.45 (s, 1H), 10.70 (s, 1H). 13C NMR (100 MHz DMSO),δ：14.4, 33.4, 33.5, 55.9, 60.0, 103.8, 105.1, 106.1, 113.4, 128.7, 129.4, 140.3, 152.6, 155.6, 155.8, 158.3, 161.5, 165.0. [M+H]+ 492.4/494.4.
［実施例5］
5-(5-クロロ-2,4-ジヒドロキシ-フェニル)-4-(2,2-ジメチル-プロピオニルアミノ)-イソオキサゾール-3-カルボン酸エチルアミド SST0091AA1
工程viii： 5-(2,4-ビス-ベンジルオキシ-5-クロロ-フェニル)-4-(2,2-ジメチル-プロピオニルアミノ)-イソオキサゾール-3-カルボン酸エチルアミド
1H NMR (400 MHz CDCl3),δ：1.82 (s, 9H), 1.29 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 3.49-3.53 (m, 2H), 4.98 (s, 2H), 5.13 (s, 2H), 6.59 (s, 1H), 6.91 (br, 1H), 7.24-7.26 (m, 2H), 7.31-7.43 (m, 8H), 7.62 (s, 1H), 9.01 (s, 1H). [M+H]+ 562.5/563.7.
工程ix： 5-(5-クロロ-2,4-ジヒドロキシ-フェニル)-4-(2,2-ジメチル-プロピオニルアミノ)- イソオキサゾール-3-カルボン酸エチルアミド
1H NMR (400 MHz DMSO),δ：1.06 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.14 (s, 9H), 3.19-3.24 (m, 2H), 6.66 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 8.58 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 8.83 (s, 1H), 10.50 (br, 1H), 10.70 (s, 1H).
13C NMR (100 MHz DMSO),δ：14.5, 27.1, 33.6, 38.3, 103.9, 106.2, 110.5, 113.5, 129.4, 155.2, 155.6, 155.7, 158.5,161.2, 177.9. [M+H]+ 382.2/384.2.
［実施例6］
4-[(アダマンタン-1-カルボニル)-アミノ]-5-(5-クロロ-2,4-ジヒドロキシ-フェニル)-イソオキサゾール-3-カルボン酸エチルアミド SST0093AA1
工程viii： 4-[(アダマンタン-1-カルボニル)-アミノ]-5-(2,4-ビス-ベンジルオキシ-5-クロロ-フェニル)-イソオキサゾール-3-カルボン酸エチルアミド
1H NMR (200 MHz CDCl3),δ：1.30 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.58-1.70 (m, 12H), 1.94 (s, 3H), 3.46-3.60 (m, 2H), 4.98 (s, 2H), 5.16 (s, 2H), 6.61 (s, 1H), 6.92 (br, 1H), 7.30-7.44 (m, 10H), 7.64 (s, 1H), 8.99 (s, 1H). [M+H]+ 640.4/641.4.
工程ix： 4-[(アダマンタン-1-カルボニル)-アミノ]-5-(5-クロロ-2,4-ジヒドロキシ-フェニル)-イソオキサゾール-3-カルボン酸エチルアミド
1H NMR (400 MHz DMSO),δ：1.09 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.65-1.69 (m, 6H), 1.81- 1.82 (m, 6H), 1.99 (s, 3H), 3.18-3.24 (m, 2H), 6.67 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 8.74 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 10.55 (br, 2H).
13C NMR (100 MHz DMSO),δ：14.5, 33.3, 104.0, 107.8, 110.9, 124.4, 128.0, 148.9, 150.7, 153.4, 154.6, 160.3. [M+H]+ 298.0/300.0.
［実施例7］
4-アクリロイルアミノ-5-(5-クロロ-2,4-ジヒドロキシ-フェニル)-イソオキサゾール-3-カルボン酸エチルアミド SST0098AA1
工程viii： 4-アクリロイルアミノ-5-(2,4-ビス-ベンジルオキシ-5-クロロ-フェニル)-イソオキサゾール-3- カルボン酸エチルアミド
1H NMR (200 MHz CDCl3),δ：1.27 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 3.41-3.55 (m, 2H), 4.94 (s, 2H), 5.11 (s, 2H), 5.60 (dd, J = 10.0, J = 1.4 Hz, 1H), 5.94 (dd, J = 16.8, J = 10.0 Hz, 1H), 6.15 (dd, J = 16.8, J = 1.4 Hz, 1H), 6.58 (s, 1H), 6.90 (br, 1H), 7.31-7.41 (m, 10H), 7.69 (s, 1H), 8.76 (s, 1H). [M+H]+ 532.4/533.5.
工程ix： 4-アクリロイルアミノ-5-(5-クロロ-2,4-ジヒドロキシ-フェニル)-イソオキサゾール-3-カルボン酸エチルアミド
1H NMR (400 MHz CD3OD),δ：1.22 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 3.23-3.41 (m, 2H), 5.76 (dd, J = 10.4, J = 1.6, 1H), 6.26 (dd, J = 16.8, J = 1.6, 1H), 6.39 (dd, J = 16.8, J = 10.4, 1H), 6.56 (s, 1H), 7.42 (s, 1H).
13C NMR (100 MHz CD3OD),δ：14.7, 35.3, 104.9, 108.3, 111.6, 113.2, 128.2,
130.8, 131.5, 156.2, 157.6, 161.5, 162.6, 166.7. [M+H]+ 352.1/353.6.
［実施例8］
5-(5-クロロ-2,4-ジヒドロキシ-フェニル)-4-[(3-メチル-チオフェン-2-カルボニル)-アミノ]-イソオキサゾール-3-カルボン酸エチルアミド SST0092AA1
工程viii： 5-(2,4-ビス-ベンジルオキシ-5-クロロ-フェニル)-4-[(3-メチル-チオフェン-2-カルボニル)-アミノ]-イソオキサゾール-3-カルボン酸エチルアミド
1H NMR (200 MHz CDCl3),δ：1.27 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 2.35 (s, 3H), 3.42-3.58 (m, 2H), 4.90 (s, 2H), 5.10 (s, 2H), 6.56 (s, 1H), 6.84 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 6.90 (br, 1H), 7.02-7.10 (m, 2H), 7.21-7.42 (m, 9H), 7.75 (s, 1H), 9.28 (s, 1H). [M+H]+ 602.3/603.4.
工程ix： 5-(5-クロロ-2,4-ジヒドロキシ-フェニル)-4-[(3-メチル-チオフェン-2-カルボニル)-アミノ]-イソオキサゾール-3-カルボン酸エチルアミド
1H NMR (400 MHz DMSO),δ：1.09 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 2.43 (s, 3H), 3.20-3.25 (m, 2H), 6.65 (s, 1H), 7.01 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.66 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.58 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 9.29 (br, 1H), 10.70 (s, 2H).
13C NMR (100 MHz DMSO),δ：14.5, 15.3, 33.6, 103.9, 106.4, 113.4, 128.4, 129.3, 131.8, 141.2, 154.9, 155.9, 158.7, 160.6, 160.9. [M+H]+ 422.1/424.1.
［実施例9］
5-(5-クロロ-2,4-ジヒドロキシ-フェニル)-4-(3-モルホリン-4-イル-プロピオニルアミノ)-イソオキサゾール-3-カルボン酸エチルアミド SST0099AA1
工程viii： 5-(2,4-ビス-ベンジルオキシ-5-クロロ-フェニル)-4-(3-モルホリン-4-イル- プロピオニルアミノ)-イソオキサゾール-3-カルボン酸エチルアミド
EtOH (5 ml)中の、実施例7（工程viii）に記述したとおりの4-アクリロイルアミノ-5-(2,4-ビス-ベンジルオキシ-5-クロロ-フェニル)-イソオキサゾール-3-カルボン酸エチルアミドの溶液(170 mg, 0.32 mmol)、およびモルホリン(1 ml)を、1時間過熱還流させた。
1H NMR (200 MHz CDCl3),δ：1.25 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 2.24-2.34 (m, 4H), 2.41-2.45 (m, 2H), 3.38-3.50 (m, 2H), 3.64-3.72 (m, 4H), 4.97 (s, 2H), 5.12 (s, 2H), 6.58 (s, 1H), 6.86 (br, 1H), 7.28-7.42 (m, 10H), 7.62 (s, 1H), 9.95 (m, 1H). [M+H]+ 619.6/621.5.
工程ix： 5-(5-クロロ-2,4-ジヒドロキシ-フェニル)-4-(3-モルホリン-4-イル-プロピオニルアミノ)-イソオキサゾール-3-カルボン酸エチルアミド
1H NMR (400 MHz DMSO),δ：1.09 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 2.36-2.40 (m, 4H), 2.51- 2.55 (m, 4H), 3.19-3.25 (m, 2H), 3.33-3.39 (m, 2H), 3.49-3-54 (m, 2H), 6.73 (s, 1H), 7.29 (s, 1H), 8.65 (br, 1H), 10.09 (br, 1H), 10.81 (br, 1H).
13C NMR (100 MHz DMSO),δ：14.4, 32.5, 33.5, 52.8, 53.8, 65.9, 104.0, 106.2, 113.1, 129.3, 155.5, 158.5, 161.1, 170.5. [M+H]+ 439.4/440.5.
［実施例10］
4-(4-ブロモ-ベンゾイルアミノ)-5-(5-クロロ-2,4-ジヒドロキシ-フェニル)-イソオキサゾール-3- カルボン酸エチルアミド SSTO 102AA1
工程viii： 5-(2,4-ビス-ベンジルオキシ-5-クロロ-フェニル)-4-(4-ブロモ-ベンゾイルアミノ)- イソオキサゾール-3-カルボン酸エチルアミド
1H NMR (200 MHz CDCl3),δ：1.29 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 3.47-3.52 (m, 2H), 4.85 (s, 2H), 5.15 (s, 2H), 6.60 (s, 1H), 6.88-7.00 (m, 1H), 7.08-7.11 (m, 2H), 7.24-7.29 (s, 2H), 7.34-7.44 (m, 10H), 7.78 (s, 1H), 9.52 (m, 1H).
工程ix： 4-(4-ブロモ-ベンゾイルアミノ)-5-(5-クロロ-2,4-ジヒドロキシ-フェニル)-イソオキサゾール-3-カルボン酸エチルアミド SST0102AA1
1H NMR (200 MHz CD3OD),δ：1.22 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 3.33-3.41 (m, 2H), 6.54 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.67 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.80 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 10.81 (br, 1H).
13C NMR (50 MHz CD3OD),δ：14.7, 35.4, 104.9, 108.4, 113.4, 114.3, 127.7, 130.4, 130.7, 132.8, 134.1, 156.1, 156.2, 157.6, 161.7, 162.4, 167.3. [M+H]+ 480.1/482.2/483.5.
実施例11は、実施例1のスキーム１の工程vi〜ixに記述した手順に従って、5-(2,4-ビス-ベンジルオキシ-5-クロロ- フェニル)-イソオキサゾール-3-カルボン酸エチルアミドの代わりに5-(2,4-ビス-ベンジルオキシ-5-イソプロピル-フェニル)-イソオキサゾール-3-カルボン酸エチルアミドから、アミドの形成（すなわち、工程viii）のために適切な酸クロライド誘導体を用いて、合成した。
［実施例11］
5-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピル-フェニル)-4-(4-メトキシ-ベンゾイルアミノ)-イソオキサゾール-3- カルボン酸エチルアミド SST0107AA1
工程vi： 5-(2,4-ビス-ベンジルオキシ-5-イソプロピル-フェニル)-4-ニトロ-イソオキサゾール-3-カルボン酸エチルアミド
1H NMR (200 MHz CDCl3),δ：1.22-1.26 (m, 9H), 3.24-3.38 (m, 1H), 3.43-3.57 (m, 2H), 5.02 (s, 4H), 6.54 (s, 1H), 6.59 (br, 1H), 7.30-7.39 (m, 10H), 7.46 (s, 1H). [M+H]+ 516.5.
工程vii： 4-アミノ-5-(2,4-ビス-ベンジルオキシ-5-イソプロピル-フェニル)-イソオキサゾール-3-カルボン酸エチルアミド
1H NMR (200 MHz CDCl3),δ：1.21-1.28 (m, 9H), 3.28-3.38 (m, 1H), 3.39-3.53 (m, 2H), 4.38 (br, 2H), 5.05 (s, 2H), 5.08 (s, 2H), 6.61 (s, 1H), 6.83 (br, 1H), 7.33-7.42 (m, 10H), 7.45 (s, 1H). [M+H]+ 486.6.
工程viii： 5-(2,4-ビス-ベンジルオキシ-5-イソプロピル-フェニル)-4-(4-メトキシ- ベンゾイルアミノ)-イソオキサゾール-3-カルボン酸エチルアミド
1H NMR (200 MHz CDCl3),δ：1.21-1.29 (m, 9H), 3.30-3.37 (m, 1H), 3.41-3.51 (m, 2H), 3.82 (s, 3H), 4.91 (s, 2H), 5.04 (s, 2H), 6.55 (s, 1H), 6.78 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.94-7.0 (m, 1H), 7.16-7.19 (m, 2H), 7.25-7.30 (m, 3H), 7.34-7.40 (m, 5H), 7.49 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.58 (s, 1H), 9.19 (s, 1H).
13C NMR (50 MHz CDCl3),δ：14.6, 27.0, 34.4, 55.5, 70.1, 71.0, 97.5, 110.9, 113.7, 114.2, 115.7, 126.5, 127.3, 128.0, 128.6, 128.7, 129.3, 129.9, 136.5, 136.8, 151.0, 155.3, 158.7, 159.8, 160.5, 162.4, 164.1. [M+H]+ 620.9.
工程ix： 5-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピル-フェニル)-4-(4-メトキシ-ベンゾイルアミノ)- イソオキサゾール-3-カルボン酸エチルアミド
1H NMR (400 MHz DMSO),δ：1.04-1.28 (m, 9H), 3.03-3.08 (m, 1H), 3.19-3.23 (m, 2H), 3.82 (s, 3H), 6.47 (s, 1H), 7.02 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.23 (s, 1H), 7.87 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 8.61 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 9.56 (br, 1H), 9.82 (s, 1H), 10.08 (br, 1H).
13C NMR (100 MHz DMSO),δ：14.5, 22.6, 25.6, 33.6, 55.4, 102.7, 104.5, 112.6, 113.6, 125.8, 126.1, 126.5, 129.4, 155.9, 157.7, 158.7, 162.0, 163.5, 165.2. [M+H]+ 440.4.
実施例12-21は、実施例11(工程viii〜工程ix)に記述した手順に従って、共通の中間体である4-アミノ-5-(2,4-ビス-ベンジルオキシ-5-イソプロピル-フェニル)-イソオキサゾール-3-カルボン酸エチルアミドから、工程viiiにおいて適切な酸クロライドを用いて合成した。
［実施例12］
4-アセチルアミノ-5-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピル-フェニル)-イソオキサゾール-3-カルボン酸エチルアミド SSTO 113AA1
工程viii： 4-アセチルアミノ-5-(2,4-ビス-ベンジルオキシ-5-イソプロピル-フェニル)-イソオキサゾール-3- カルボン酸エチルアミド
1H NMR (200 MHz CDCl3),δ：1.22-1.29 (m, 9H), 1.77 (s, 3H), 3.28-3.36 (m, 1H), 3.40-3.50 (m, 2H), 5.03 (s, 2H), 5.08 (m, 2H), 6.58 (s, 1H), 6.83 (br, 1H), 7.31-7.42 (m, 10H), 7.49 (s, 1H), 8.07 (s, 1H). [M+H]+ 528.7.
工程ix： 4-アセチルアミノ-5-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピル-フェニル)-イソオキサゾール-3- カルボン酸エチルアミド
1H NMR (400 MHz DMSO),δ：1.07-1.12 (m, 9H), 3.06-3.13 (m, 1H), 3.21-3.26 (m, 2H), 6.49 (s, 1H), 7.11 (s, 1H), 8.55 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 9.15 (br, 1H), 9.81 (s, 1H), 9.90 (br, 1H). 13C NMR (100 MHz DMSO),δ：14.4, 22.4, 22.5, 33.4,102.6, 104.2, 112.3, 125.9, 126.4, 154.1, 155.8, 157.6, 158.6, 163.3, 169.1. [M+H]+ 348.5.
［実施例13］
5-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピル-フェニル)-4-(2,2-ジメチル-プロピオニルアミノ)- イソオキサゾール-3-カルボン酸エチルアミド SSTOl 14AA1
工程viii： 5-(2,4-ビス-ベンジルオキシ-5-イソプロピル-フェニル)-4-(2,2-ジメチル- プロピオニルアミノ)-イソオキサゾール-3-カルボン酸エチルアミド
1H NMR (200 MHz CDCl3),δ：1.05 (s, 9H), 1.21-1.26 (m, 9H), 3.26-3.35 (m, 1H), 3.44-3.53 (m, 2H), 5.00 (s, 2H), 5.06 (m, 2H), 6.57 (s, 1H), 6.88 (br, 1H), 7.25- 7.41 (m, 10H), 7.45 (s, 1H), 8.71 (s, 1H).
工程ix： 5-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピル-フェニル)-4-(2,2-ジメチル-プロピオニルアミノ)- イソオキサゾール-3-カルボン酸エチルアミド
1H NMR (400 MHz CD3OD),δ：1.18-1.24 (m, 18H), 3.17-3.24 (m, 1H), 3.48 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 6.47 (s, 1H), 7.27 (s, 1H).
13C NMR (100 MHz CD3OD),δ：14.8, 23.2, 27.8, 35.6, 40.2, 103.7, 106.2, 111.8, 113.4, 127.7, 129.2, 154.7, 156.7, 159.8, 162.2, 163.6, 179.9. [M+H]+ 390.5.
［実施例14］
5-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピル-フェニル)-4-[(3-メチル-チオフェン-2-カルボニル)- アミノ]-イソオキサゾール-3-カルボン酸エチルアミド SSTOl 15AA1
工程viii： 5-(2,4-ビス-ベンジルオキシ-5-イソプロピル-フェニル)-4-[(3-メチル-チオフェン-2- カルボニル)-アミノ]-イソオキサゾール-3-カルボン酸エチルアミド
1H NMR (200 MHz CDCl3), 5：1.22-1.28 (m, 9H), 2.33 (s, 3H), 3.23-3.38 (m, 1H), 3.41-3.54 (m, 2H), 4.95 (s, 2H), 5.01 (m, 2H), 6.52 (s, 1H), 6.80 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 6.89 (br, 1H), 7.09-7.14 (m, 2H), 7.21-7.25 (m, 4H), 7.35-7.39 (m, 5H), 7.55 (s, 1H), 9.0 (s, 1H).
工程ix： 5-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピル-フェニル)-4-[(3-メチル-チオフェン-2- カルボニル)-アミノ]-イソオキサゾール-3-カルボン酸エチルアミド
1H NMR (400 MHz DMSO),δ：1.07-1.11 (m, 9H), 2.44 (s, 3H), 3.05-3.11 (m, 1H), 3.19-3.25 (m, 2H), 6.52 (s, 1H), 7.01 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.66 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.66 (t, J = 5.6 Hz, 1H),9.12 (s, 1H), 9.89 (s, 1H), 10.22 (br, 1H).
13C NMR (100 MHz DMSO),δ：14.4, 15.2, 22.4, 25.7, 33.3, 33.5, 102.5, 104.4, 112.2, 126.2, 128.2, 130.4, 131.7, 141.1, 153.6, 155.3, 157.6, 157.8, 158.6, 161.1, 162.4. [M+H]+ 430.6/431.6
［実施例15］
5-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピル-フェニル)-4-(3-モルホリン -4-イル-プロピオニルアミノ)-イソオキサゾール-3-カルボン酸エチルアミド SST0116AA1
工程viii： 5-(2,4-ビス-ベンジルオキシ-5-イソプロピル-フェニル)-4-(3-モルホリン-4-イル-プロピオニルアミノ)-イソオキサゾール-3-カルボン酸エチルアミド
1H NMR (200 MHz CDCl3),δ：1.18-1.25 (m, 9H), 2.22-2.27 (m, 2H), 2.36-2.44 (m, 2H), 2.88-2.86 (m, 4H), 3.20-3.48 (m, 3H), 3.62-3.66 (m, 4H), 4.97 (s, 2H), 5.02 (m, 2H), 6.52 (s, 1H), 6.88 (br, 1H), 7.24-7.37 (m, 10H), 7.42 (s, 1H), 10.66 (s, 1H).
工程ix： 5-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピル-フェニル)-4-(3-モルホリン-4-イル-プロピオニルアミノ)-イソオキサゾール-3-カルボン酸エチルアミド
1H NMR (400 MHz CD3OD),δ：1.19-1.24 (m, 9H), 2.51-2.54 (m, 6H), 2.71 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 3.17-3.23 (m, 1H), 3.38 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 3.61-3.63 (m, 4H), 6.43 (s, 1H), 7.23 (s, 1H).
13C NMR (100 MHz CD3OD),δ：14.9, 23.3, 27.8, 33.5, 35.5, 54.4, 55.2, 67.8, 103.9, 106.8, 113.5, 128.0, 128.9, 155.4, 156.4, 159.8, 161.9, 164.7, 173.8. [M+H]+ 447.6.
［実施例16］
4-(3-(4-メチルピペラジン-1-イル)プロパンアミド)-N-エチル-5-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピルフェニル)-イソオキサゾール-3-カルボキシアミド SST0203AA1
工程viii： 5-(2,4-ビス(ベンジルオキシ)-5-イソプロピルフェニル)-4-(3-(4-メチルピペラジン-1-イル)-プロパンアミド)-N-エチルイソオキサゾール-3-カルボキシアミド.
1H NMR (400 MHz CD3Cl),δ：1.22-1.28 (m, 9H), 2.23 (s, 3H), 2.27 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.30-2.42 (m, 8H), 2.50 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.30-3.34 (m, 1H), 3.44-3.49 (m, 2H), 5.02 (s, 2H), 5.04 (s, 2H), 6.55 (s, 1H), 6.84 (br, 1H), 7.30-7.40 (m, 10H), 7.44 (s, 1H), 9.68 (s, 1H).
13C NMR (100 MHz CD3Cl),δ：14.7, 22.7, 26.6, 32.7, 34.4, 46.1, 52.6, 53.5, 54.8, 70.1, 71.3, 98.3, 110.5, 114.6, 127.0, 127.2, 128.1, 128.7, 130.2, 136.7, 136.8, 152.5, 155.3, 158.6, 159.6, 161.4, 170.3. [M+H]+ 640.7
工程ix： 4-(3-(4-メチルピペラジン-1-イル)プロパンアミド)-N-エチル-5-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピルフェニル)-イソオキサゾール-3-カルボキシアミド
1H NMR (400 MHz CD3OD),δ：1.19-1.24 (m, 9H), 2.40 (s, 3H), 2.52 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.55-2.71 (m, 8H), 2.75 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.14-3.25 (m, 1H), 3.34-3.39 (m, 2H), 6.44 (s, 1H), 7.23 (s, 1H).
13C NMR (100 MHz CD3OD),δ：14.7, 23.1, 27.6, 27.6, 33.6, 35.3, 45.2, 52.4, 54.4, 55.3, 103.8, 106.7, 113.3, 127.8, 128.7, 155.3, 156.2, 159.6, 161.7, 164.4, 173.5. [M+H]+ 460.4.
［実施例17］
1H-インドール-6-カルボン酸 [5-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピル-フェニル)-3-エチル カルバモイル-イソオキサゾール-4-イルl-アミド SST0220AA1
工程ix： 1H-インドール-6-カルボン酸 [5-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピル-フェニル)-3-エチルカルバモイル-イソオキサゾール-4-イル] -アミド
1H NMR (300 MHz CD3OD),δ：1.16-1.28 (m, 9H), 3.18 (m, 1H), 3.40 (q, 2H), 6.44 (s, 1H), 6.53 (d, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.63 (d, 1H), 8.01 (s, 1H). [M+H]+ 449.09.
［実施例18］
5-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピル-フェニル)-4-(4-モルホリン-4-イル-メチル-ベンゾイルアミノ)-イソオキサゾール-3-カルボン酸エチルアミド塩酸塩 SST0201CL1
工程ix： 5-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピル-フェニル)-4-(4-モルホリン-4-イル-メチル- ベンゾイルアミノ)-イソオキサゾール-3-カルボン酸エチルアミド塩酸塩
1H NMR (300 MHz, DMSO),δ：1.03-1.09 (m, 9H), 3-3.27 (m, 7H), 3.72 (m, 2H), 3.93 (m, 2H), 4.41 (s, 2H), 6.50 (s, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.69 (d, 2H), 7.97 (d, 2H), 8.67 (t, 1H), 9.78 (s, 1H), 9.86 (s, 1H), 10.1 (s, 1H), 10.80 (s, 1H). [M+H]+ 509.
［実施例19］
4-(シクロヘキサンカルボニル-アミノ)-5-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピル-フェニル)-イソオキサゾール- 3-カルボン酸エチルアミド SST0221AA1
工程ix： 4-(シクロヘキサンカルボニル-アミノ)-5-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピル-フェニル)-イソオキサゾール-3-カルボン酸エチルアミド
1H NMR (300 MHz CD3OD),δ：1.18-1.41 (m, 13H), 1.7 (m, 2H), 1.78 (m, 2H), 1.9 (m, 2H), 2.3 (m, 1H), 3.18 (m, 1H), 3.34 (q, 2H), 6.44 (s, 1H), 7.24 (s, 1H). [M+H]+ 416.3.
［実施例20］
5-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピル-フェニル)-4-[(トランス-4-ペンチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-イソオキサゾール-3-カルボン酸エチルアミド SST0222AA1
工程ix： 5-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピル-フェニル)-4-[(トランス-4-ペンチル- シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-イソオキサゾール-3-カルボン酸エチルアミド
1H NMR (300 MHz CD3OD),δ：0.87-1.02 (m, 5H), 1.18-1.51 (m, 20H), 1.84 (m, 2H), 1.95 (m, 2H), 2.25 (m, 1H), 3.19 (m, 1H), 3.37 (q, 2H), 6.44 (s, 1H), 7.24 (s, 1H). [M+H]+ 486.3.
［実施例21］
5-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピル-フェニル)-4-[(4-トリフルオロメチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-イソオキサゾール-δ-カルボン酸エチルアミド SST0223AA1
工程ix： 5-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピル-フェニル)-4-[(4-トリフルオロメチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-イソオキサゾール-3-カルボン酸エチルアミド
1H NMR (300 MHz CD3OD),δ：1.18-1.20 (m, 9H), 1.65-1.75 (m, 6H), 2.06-2.20 (m, 3H), 2.64 (m, 1H), 3.19 (m, 1H), 3.37 (q, 2H), 6.44 (s, 1H), 7.24 (s, 1H). [M+H]+ 484.2.
実施例22は、実施例11〜21(工程viii〜工程ix)に記述した手順であって、工程viiiと工程ixとの間にスキーム１の工程vに相当するさらなる工程を含む手順に従って合成した。
［実施例22］
N5-(3-(エチルカルバモイル)-5-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピルフェニル)-イソオキサゾール-4-イル)-N3- エチルイソオキサゾール-3,5-ジカルボキシアミド SST0211AA1
工程viii： メチル 5-(3-(エチルカルバモイル)-5-(2,4-ビス(ベンジルオキシ)-5-イソプロピルフェニル)-イソオキサゾール-4-イルカルバモイル)-イソオキサゾール-3-カルボキシレート
1H NMR (200 MHz CDCl3),δ：1.22-1.32 (m, 9H), 3.28-3.42 (m, 1H), 3.44-3.56 (m, 2H), 4.01 (s, 3H), 4.97, (s, 2H), 5.08 (s, 2H), 6.59 (s, 1H), 6.84 (br, 1H), 7.06 (s, 1H), 7.14-7.19 (m, 2H), 7.26-7.29 (m, 2H), 7.38-7.42 (m, 6H), 7.56 (s, 1H), 9.43 (s, 1H). [M+H]+ 639.7.
工程v： N5-(3-(エチルカルバモイル)-5-(2,4-ビス(ベンジルオキシ)-5-イソプロピルフェニル)-イソオキサゾール-4-イル)-N3-エチルイソオキサゾール-3,5-ジカルボキシアミド
1H NMR (400 MHz CDCl3),δ：1.24-1.30 (m, 12H), 3.30-3.38 (m, 1H), 3.47-3.54 (m, 4H), 4.94 (s, 2H), 5.10, (s, 2H), 6.57 (s, 1H), 6.78 (br, 1H), 6.89 (br, 1H), 7.10 (s, 1H), 7.13-7.15 (m, 2H), 7.24-7.27 (m, 2H), 7.40-7.41 (m, 6H), 7.56 (s, 1H), 9.50 (s, 1H). [M+H]+ 652.6.
工程ix： N5-(3-(エチルカルバモイル)-5-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピルフェニル)-イソオキサゾール-4-イル)-N3-エチルイソオキサゾール-3,5-ジカルボキシアミド
1H NMR (400 MHz DMSO),δ：1.05-1.12 (m, 12H), 3.04-3.08 (m, 1H), 3.19-3.28 (m, 4H), 3.31 (s, 1H), 6.47 (s, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 8.71 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 8.95 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 9.88 (s, 1H), 10.08(s, 1H).
13C NMR (100 MHz DMSO),δ：14.3, 14.4, 22.4, 25.6, 33.5, 33.8, 102.6, 104.0, 106.0, 126.2, 126.5, 154.1, 154.2, 155.2, 157.2, 158.0, 158.3, 159.4, 163.6, 163.7. [M+H]+ 472.3.
実施例23-26は、実施例12(工程viii〜工程ix)に記述した手順に従って、工程viiiにおいて適切な酸クロライドを用いて合成した。
［実施例23］
5-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピル-フェニル)-4-[(4-メトキシ-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-イソオキサゾール-3-カルボン酸エチルアミド SST0226AA1
1H NMR (300 MHz, DMSO),δ：1.04-1.10 (m, 9H), 1.33-1.82 (m, 8H), 2.26 (m, 1H), 3.06 (m, 1H), 3.16 (s, 3H), 3.21 (q, 2H), 3.35 (m, 1H), 6.47 (s, 1H), 7.09 (s, 1H), 8.47 (t, 1H), 9.76 (s, 1H). [M+H]+ 446.4.
［実施例24］
4-[(4-tert-ブチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-5-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピル-フェニル)-イソオキサゾール-3-カルボン酸エチルアミド SST0227AA1
1H NMR (300 MHz, DMSO),δ：0.73 (s, 6H), 0.8 (s, 3H), 0.93 (m, 2H), 1.04-1.1 (m, 9H), 1.18-2.07 (m, 8H), 3.06 (m, 1H), 3.19 (q, 2H), 6.46 (s, 1H), 7.10 (s, 1H), 8.48 (t, 1H), 9.76 (s, 1H). [M+H]+ 472.2.
［実施例25］
4-[(トランス-4-アミノ-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ1-5-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピル- フェニル)-イソオキサゾール-3-カルボン酸エチルアミド塩酸塩 SST0228CL1
1H NMR (300 MHz, CD3OD),δ：1.18-1.24 (m, 9H), 1.43-2.12 (m, 7H), 3.14 (m, 2H), 3.19 (m, 1H), 3.40 (q, 2H), 4.4 (s, 1H), 6.44 (s, 1H), 7.23 (s, 1H). [M+H]+ 431.2.
［実施例26］
4-[(トランス-4-アミノメチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-5-(2,4-ジヒドロキシ-5- イソプロピル-フェニル)-イソオキサゾール-3-カルボン酸エチルアミド塩酸塩 SST0229CL1
1H NMR (300 MHz, CD3OD)δ：1.17-1.24 (m, 9H), 1.4-2.05 (m, 9H), 2.33 (m, 1H), 2.79 (d, 2H), 3.20 (m, 1H), 3.37 (q, 2H), 6.43 (s, 1H), 7.23 (s, 1H). [M+H]+ 445.2.
実施例27は、スキーム２に記述した手順に従って合成した。ここで、第一工程は、スキーム１の工程ixに記述した反応条件に相当する。
Figure 0005640002
［実施例27］
4-(4-メトキシベンジルアミノ)-5-(5-クロロ-2,4-ジヒドロキシフェニル)-N-エチルイソオキサゾール- 3-カルボキシアミド SST0207AA1
工程i： 4-アミノ-5-(5-クロロ-2,4-ジヒドロキシフェニル)-N-エチルイソオキサゾール-3- カルボキシアミド
1H NMR (400 MHz DMSO),δ：1.11 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 3.23-3.30 (m, 2H), 4.70 (br, 2H), 6.67 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 8.73 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 10.54 (br, 2H). 13C NMR (100 MHz DMSO),δ：14.5, 33.3, 104.0, 107.8, 110.9, 124.4, 128.0, 148.9, 150.7, 153.4, 154.6, 160.0. PVM-H]+ 298.1/300.1.
工程ii： 4-(4-メトキシベンジルアミノ)-5-(5-クロロ-2,4-ジヒドロキシフェニル)-N- エチルイソオキサゾール-3-カルボキシアミド
4-アミノ-5-(5-クロロ-2,4-ジヒドロキシフェニル)-N-エチルイソオキサゾール-3- カルボキシアミド(298 mg, 1 nimol)およびp-メトキシベンズアルデヒド(2 mmol)の混合液MeOH/AcOH (1%) (15 ml)中の溶液を、一晩還流させた。シアノ水素化ホウ素ナトリウム(125 mg, 2 mmol)を、冷却したこの懸濁液に添加し、混合物を3時間撹拌した。残渣を5% NaHCO3 (10 ml)で処理し、AcOEtで抽出した。合わせた有機抽出物を、塩水で洗浄し、無水にし、減圧下で蒸発させた。この粗反応物を、クロマトグラフィー(AcOEt/石油エーテル)によって精製した。
1H NMR (400 MHz CDCl3),δ：1.25 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 3.44-3.48 (m, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.83-3.85 (m, 2H), 4.84 (br, 1H), 5.76 (s, 1H), 6.67 (s, 1H), 6.71 (br, 1H), 6.78 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.14 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.62 (s, 1H), 12.02 (br, 1H). 13C NMR (100 MHz CDCl3),δ：14.6, 34.3, 54.9, 55.3, 106.1, 108.1, 111.7, 114.0, 120.2, 127.0, 127.9, 130.8, 152.3, 154.5, 157.2, 159.4, 159.5, 163.0. [M+H]+ 418.3/420.2.
実施例28-32は、スキーム２の工程iiに記述した手順に従って、共通の中間体である4-アミノ-5- (5-クロロ-2,4-ジヒドロキシフェニル)-N-エチルイソオキサゾール-3-カルボキシアミドから、適切なアルデヒドまたはケトン誘導体を代わりに用いて合成した。
［実施例28］
4-((3-メチルチオフェン-2-イル)メチルアミノ)-5-(5-クロロ-2,4-ジヒドロキシフェニル)-N- エチルイソオキサゾール-3-カルボキシアミド SST0206AA1
1H NMR (400 MHz CDCl3),δ：1.24 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 2.10 (s, 3H), 3.42-3.46 (m, 2H), 4.02 (s, 2H), 4.89 (br, 1H), 5.75 (s, 1H), 6.67-6.71 (m, 3H), 7.08-7.09 (m, 1H), 7.64 (s, 1H), 11.68 (br, 1H).
13C NMR (100 MHz CDCl3),δ：13.3, 14.6, 34.2, 46.7, 106.4, 107.9, 111.8, 119.7, 124.5, 127.0, 130.0, 130.8, 136.8, 152.5, 154.6, 156.9, 159.3, 163.0. [M+H]+ 408.2/410.2.
［実施例29］
5-(5-クロロ-2,4-ジヒドロキシフェニル)-4-(シクロヘキシルアミノ)-N-エチルイソオキサゾール-3- カルボキシアミド SST0208AA1
1H NMR (400 MHz CDCl3),δ：1.10-1.29 (m, 7H), 1.57-1.82 (m, 6H), 2.61 (br, 1H), 3.45-3.53 (m, 2H), 4.48 (br, 1H), 5.80 (br, 1H), 6.65 (s, 1H), 6.85 (br, 1H), 7.69 (s, 1H), 12.18 (br, 1H).
13C NMR (100 MHz CDCl3),δ：14.6, 24.8, 25.4, 32.0, 34.3, 59.8, 106.2, 108.2, 111.6, 119.2, 127.0, 152.6, 154.5, 157.2, 159.6, 163.3. [M+H]+ 380.4/382.3.
［実施例30］
4-(1-メチルピペリジン-4-イルアミノ)-5-(5-クロロ-2,4-ジヒドロキシフェニル)-N-エチルイソオキサゾール-3-カルボキシアミド SST0209AA1
1H NMR (400 MHz CD3OD),δ：1.22 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.62-1.70 (m, 2H), 2.05- 2.09 (m, 2H), 2.78 (s, 3H), 2.87-2.96 (m, 2H), 3.11-3.17 (m, 1H), 3.38-3.48 (m, 4H), 6.49 (s, 1H), 7.59 (s, 1H).
13C NMR (100 MHz CD3OD),δ：14.8, 30.3, 35.1, 43.5, 54.4, 54.6, 106.6, 108.0, 113.9, 119.8, 129.5, 157.3, 158.0, 161.3, 163.9. [M+H]+ 395.4/397.3.
［実施例31］
メチル 5-((3-(エチルカルバモイル)-5-(5-クロロ-2,4-ジヒドロキシフェニル)イソオキサゾール-4-イルアミノ)メチル)イソオキサゾール-3-カルボキシレート SST0210AA1
1H NMR (400 MHz CD3OD),δ：1.22 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 3.38 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 3.90 (s, 3H), 4.26 (s, 2H), 6.45 (s, 1H), 6.49 (s, 1H), 7.32 (s, 1H).
13C NMR (100 MHz CD3OD),δ：14.7, 35.1, 44.1, 53.2, 104.6, 105.7, 108.2, 113.5, 123.1, 130.3, 153.6, 156.7, 157.1, 157.6, 160.2, 161.3, 161.6, 173.2. [M+H]+ 437.2/438.4/439.2.
［実施例32］
4-((3-(ヒドロキシメチル)イソオキサゾール-5-イル)メチルアミノ)-5-(5-クロロ-2,4-ジヒドロキシフェニル)-N-エチルイソオキサゾール-3-カルボキシアミド SST0212AA1
水素化ホウ素ナトリウム(2 eq)を、95% EtOH(5 ml)中のメチル 5-((3-(エチルカルバモイル)-5-(5-クロロ-2,4-ジヒドロキシフェニル)イソオキサゾール-4-イルアミノ)メチル)イソオキサゾール-3-カルボキシレート(0.34 mmol, 150 mg)の溶液に、0℃にて少しずつに分けて添加した。30分後、この混合物に、5% HCl溶液を数滴添加し、減圧下で溶媒を蒸発させた。この粗反応混合物を、H2O (10 ml)で希釈し、AcOEt (2 x 10 ml)で抽出した。合わせた有機相を塩水で洗浄し、無水にし、濾過した。溶媒を減圧下で除去し、粗生成物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー(AcOEt/石油エーテル)により精製した。
1H NMR (400 MHz CD3OD),δ：1.22 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 3.39 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 4.18 (s, 2H), 4.50 (s, 2H), 6.15 (s, 1H), 6.51 (s, 1H), 7.39 (s, 1H).
13C NMR (100 MHz CD3OD),δ：14.8, 35.1, 44.3, 56.6, 103.0, 105.8, 108.3, 113.5, 123.2, 130.3, 153.6, 156.9, 157.6, 160.1, 161.7, 165.4, 171.0. [M+H]+ 409.1/411.1.
実施例33は、スキーム３に記述した手順に従って合成した。
Figure 0005640002
［実施例33］
4-(4-メトキシベンズアミド)-5-(5-クロロ-2,4-ジヒドロキシフェニル)-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)-イソオキサゾール-3-カルボキシアミド SST0204AA1
工程i： 5-[2,4-ビス(ベンジルオキシ)-5-クロロフェニル]-イソオキサゾール-3-カルボン酸
エチル 5-(2,4-ビス(ベンジルオキシ)-5-クロロフェニル)イソオキサゾール-3-カルボキシレート(200 mg, 0.43 mmol)、メタノール(10 ml)、水(6-7 ml)、およびLiOH (16 mg, 0.65 mmol)を、50〜60℃にて24時間保った。この溶液を減圧下で濃縮してメタノールを除去し、残った水性溶液を、Et2Oで抽出して、痕跡量の未反応の出発物質を除去した。この水性溶液を1M HClで酸性にし、AcOEtで3回抽出した。合わせた有機抽出物を、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで無水にした。減圧下で溶媒を除去して残渣を得、シリカゲルのクロマトグラフ(DCM/ タノール：9/1)にかけた。
1H NMR (200 MHz DMSO),δ：5.34 (s, 2H), 5.38 (s, 2H), 6.91, (s, 1H), 7.36-7.51 (m, HH), 7.90 (s, 1H), 13.95, (br, 1H). [M+H]+ 436.2/438.4.
工程ii： 5-[2,4-ビス(ベンジルオキシ)-5-クロロフェニル]-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)イソオキサゾール-3-カルボキシアミド
塩化チオニル(0,26 ml, 3,55 mmol)を、3-(2,4-ビス(ベンジルオキシ)-5-クロロフェニル)イソオキサゾール-5-カルボン酸(310 mg, 0.7 mmol)のトルエン(5 ml)中の懸濁液に添加した。得られた混合物を110℃に5時間加熱した後、RTに戻した。減圧下で濃縮した後、溶液にDCM(15 ml)を加え、次いで、2,2,2-トリフルオロエチルアミン塩酸塩(114 mg, 0.84 mmol)、TEA (0.22 ml, 1.6 mmol)を添加した。この混合物をRTで一晩撹拌した。この溶液をDCM (15 ml)で希釈し、1H HCl(15 ml)、水(15 ml)、および塩水(15 ml)で洗浄し、硫酸ナトリウムで無水にし、減圧下で蒸発させた。残渣を、シリカゲルクロマトグラフにかけた(溶離液, Et2O/石油エーテル)。
1H NMR (400 MHz CDCl3),δ：4.08-4.12 (m, 2H), 5.12 (s, 2H), 5.16 (s, 2H), 6.61, (s, 1H), 7.10-7.12 (m, 2H), 7.33-7.40 (m, 10H), 7.98 (s, 1H). [M+H]+ 517.5/518.5/519.3.
工程iii： 5-[2,4-ビス(ベンジルオキシ)-5-クロロフェニル]-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)-4- ニトロイソオキサゾール-3-カルボキシアミド
この工程は、スキーム１の工程viに記述した手順に従って実施した。
1H NMR (400 MHz CDCl3),δ：4.07-4.15 (m, 2H), 5.01 (s, 2H), 5.10 (s, 2H), 6.59, (s, 1H), 6.93, (br, 1H), 7.22-7.27 (m, 2H), 7.32-7.40 (m, 8H), 7.68 (s, 1H). [M+H]+ 562.5/563.3/564.4.
工程iv： 5-(2,4-ビス-(ベンジルオキシ)-5-クロロフェニル)-4-アミノ-N-(2,2,2- トリフルオロエチル)イソオキサゾール-3-カルボキシアミド
この工程は、スキーム１の工程viiに記述した手順に従って実施した。
1H NMR (200 MHz CDCl3),δ：3.97-4.14 (m, 2H), 4.35 (br, 2H), 5.04 (s, 2H), 5.16 (s, 2H), 6.65, (s, 1H), 7.08, (br, 1H), 7.31-7 <'>.44 (m, 10H), 7.65 (s, 1H). [M+H]+ 532.3/533.6/534.3.
工程v： 5-[2,4-ビス(ベンジルオキシ)-5-クロロフェニル]-4-(4-メトキシベンズアミド)-N-(2,2,2- トリフルオロエチル)-イソオキサゾール-3-カルボキシアミド
この工程は、スキーム１の工程viiiに記述した手順に従って実施した。
1H NMR (400 MHz CDCl3),δ：3.85 (s, 3H), 4.04-4.12 (m, 2H), 4.86 (br, 2H), 5.11 (s, 2H), 5.16 (s, 2H), 6.58 (s, 1H), 6.82 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.12-7.12 (m, 2H), 7.24-7.27 (m, 4H), 7.35-7.43 (m, 6H), 7.51 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.45 (s, 1H), 9.04 (s, 1H). [M+H]+ 532.3/533.6/534.3.
工程vi： 4-(4-メトキシベンズアミド)-5-(5-クロロ-2,4-ジヒドロキシフェニル)-N-(2,2,2- トリフルオロエチル)-イソオキサゾール-3-カルボキシアミド
この工程は、スキーム１の工程ixに記述した手順に従って実施した。
1H NMR (400 MHz DMSO),δ：3.82 (s, 3H), 3.99-4.04 (m, 2H), 6.62 (s, 1H), 7.02 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.43 (s, 1H), 7.86 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 9.36-9.39 (m, 1H),
9.80 (br, 1H), 10.66 (br, 2H).
13C NMR (100 MHz DMSO),δ：55.3, 59.7 (q, J = 30 Hz), 104.0, 106.0, 113.5, 122.9, 126.1, 124.3 (q, J = 255 Hz), 139.4, 154.8, 155.9, 159.6, 161.7, 161.9,
164.8. [M+H]+ 486.3/487.5/488.1.
実施例34は、実施例33に記述した手順に従って、共通の中間体である5-[2,4-ビス(ベンジルオキシ)-5-シクロフェニル]-イソオキサゾール-3-カルボン酸から出発し、工程iiにおいて2,2,2-トリフルオロエチルの代わりに3,3-ジフルオロ-アゼチジンを用いて合成した。
［実施例34］
4-(4-メトキシベンズアミド)-5-(5-クロロ-2,4-ジヒドロキシフェニル)-イソオキサゾール-3-イル-(3,3- ジフルオロアゼチジン- lyl)-メタノン SST0205AA1
工程ii： 5-(2,4-ビス-(ベンジルオキシ)-5-クロロフェニル)イソオキサゾール-3-イル)(3,3- ジフルオロアゼチジン-1-イル)-メタノン
1H NMR (200 MHz CDCl3),δ：4.46-4.59 (m, 2H), 4.84-4.97 (m, 2H), 5.11 (s, 2H), 5.15 (s, 2H), 6.60, (s, 1H), 7.09 (s, 2H), 7.35-7.41 (m, 10H), 7.97 (s, 1H). [M+H]+ 511.4/512.5/513.5.
工程iii： (5-(2,4-ビス-(ベンジルオキシ)-5-クロロフェニル)-4-ニトロイソオキサゾール-3-イル)(3,3- ジフルオロアゼチジン-1-イル)-メタノン
1H NMR (400 MHz CDCl3),δ：4.52-4.58 (m, 4H), 4.99 (s, 2H), 5.14 (s, 2H), 6.62, (s, 1H), 7.25-7.27, (m, 2H), 7.35-7.41 (m, 8H), 7.66 (s, 1H). [M+H]+ 556.5/557.5/558.4.
工程iv： (5-(2,4-ビス-(ベンジルオキシ)-5-クロロフェニル)-4-アミノイソオキサゾール-3-イル)(3,3- ジフルオロアゼチジン-1-イル)-メタノン
1H NMR (200 MHz CDCl3),δ：4.43-4.55 (m, 4H), 4.83-4.95 (m, 2H), 5.03 (s, 2H), 5.15 (s, 2H), 6.64, (s, 1H), 7.29-7.43 (m, 10H), 7.64 (s, 1H). [M+H]+ 526.4/527.5/528.5.
工程v： 5-[2,4-ビス(ベンジルオキシ)-5-クロロフェニル]-4-(4-メトキシベンズアミド)-イソオキサゾール-3-イル-(3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イル)-メタノン
1H NMR (200 MHz CDCl3),δ：3.83 (s, 3H), 4.46-4.60 (m, 2H), 4.88-5,0 (m, 4H), 5.11 (s, 2H), 6.59 (s, 1H), 6.80 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.10-7.14 (m, 2H), 7.27-7.29 (m, 2H), 7.34-7.49 (m, 8H), 7.75 (s, 1H), 9.18 (s, 1H). [M+H]+ 660.7/661.6/662.5.
工程vi： 4-(4-メトキシベンズアミド)-5-(5-クロロ-2,4-ジヒドロキシフェニル)-イソオキサゾール-3-イル-(3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イル)-メタノン
1H NMR (400 MHz DMSO),δ：3.82 (s, 3H), 4.46-4.52 (m, 2H), 4.74-4.80 (m, 2H), 6.66 (s, 1H), 7.02 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.47 (s, 1H), 7.86 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 9.88 (br, 1H), 10.72 (br, 1H), 10.66 (br, 2H).
13C NMR (100 MHz DMSO),δ：55.4, 59.9 (t, J = 28 Hz), 63.2 (t, J = 28 Hz), 104.0, 105.9, 110.3, 113.5, 113.6, 116.2 (t, J = 270 Hz), 125.4, 126.2, 129.4, 150.2, 153.5, 155.9, 160.2, 161.4, 162.1, 164.7. [M+H]+ 480.1/481.5/482.2.
実施例35は、実施例1(工程v〜ix)に記述した手順に従って、工程vにおいてエチルアミンの代わりにN-メチルピペラジンを用いて合成した。
［実施例35］
5-(5-クロロ-2,4-ジヒドロキシ-フェニル)-4-(4-メトキシ-ベンゾイルアミノ)-イソオキサゾール-3-イル-(4- メチルピペラジン-1-イル)-メタノン SST0123AA1
工程v： [5-(2,4-ビス-ベンジルオキシ-5-クロロ-フェニル)-イソオキサゾール-3-イル]-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-メタノン
N-メチルピペラジン(25.4 mmol)を、エチル 5-(2,4-ビス(ベンジルオキシ)-5-クロロフェニル)イソオキサゾール-3-カルボキシレート(2.1 mmol)のEtOH(5 ml)中の懸濁液に添加し、反応混合物を、撹拌下、90℃にて18時間加熱した。この反応混合物を、水(15 ml)およびAcOEt (30 ml)の混合物に注いだ。標準的な抽出の後、有機相を水および塩水で洗浄し、Na2SO4で無水にし、蒸発させた。得られた固体をシリカゲルクロマトグラフィー(CHCI3 / MeOH：95/0.5)で精製し、所望の化合物を得た(620 mg, 57%)。
1H NMR (200 MHz CDCl3),δ：2.32 (s, 3H), 2.45-2.50 (m, 4H), 3.77-3.84 (m, 4H), 5.11 (s, 2H), 5.13 (s, 2H), 6.60 (s, 1H), 6.89 (s, 1H), 7.36-7.41 (m, 10H), 7.97 (s, 1H).
[M+H]+ 518.8/519.9
工程vi： [5-(2,4-ビス-ベンジルオキシ-5-クロロ-フェニル)-4-ニトロ-イソオキサゾール-3-イル]-(4-メチル- ピペラジン- l-イル)-メタノン
1H NMR (200 MHz CDCl3),δ：2.23 (s, 3H), 2.46-2.64 (m, 4H), 3.24-3.42 (m, 4H), 4.94 (s, 2H), 5.11 (s, 2H), 6.94 (s, 1H), 7.05-7.16 (m, 10H), 7.70 (s, 1H).
工程vii： [4-アミノ-5-(2,4-ビス-ベンジルオキシ-5-クロロ-フェニル)-イソオキサゾール-3-イル]-(4- メチル-ピペラジン-1-イル)-メタノン 1H NMR (200 MHz CD3OD),δ：2.23 (s, 3H), 2.40-2.63 (m, 4H), 3.27-3.48 (m, 4H), 4.94 (s, 2H), 5.11 (s, 2H), 6.76 (s, 1H), 7.05-7.16 (m, 10H), 7.60 (s, 1H).
工程viii： N-[5-(2,4-ビス-ベンジルオキシ-5-クロロ-フェニル)-3-(4-メチル-ピペラジンe-1- カルボニル)-イソオキサゾール-4-イル]-4-メトキシ-benzアミド 1H NMR (200 MHz CD3OD),δ：2.25 (s, 3H), 2.30-2.42 (m, 4H), 3.11-3.35 (m, 4H), 3.82 (s, 3H), 5.01 (s, 2H), 5.25 (s, 2H), 6.60 (s, 1H), 7.20-7.38 (m, 12H), 7.66 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.72 (s, 1H).
工程ix： N-[5-(5-クロロ-2,4-ジヒドロキシ-フェニル)-3-(4-メチル-ピペラジンe-1- カルボニル)-イソオキサゾール-4-イル]-4-メトキシ-ベンスアミド
1H NMR (200 MHz CD3OD),δ：2.28 (s, 3H), 2.50-2.67 (m, 4H), 3.24-3.43 (m, 4H), 3.80 (s, 3H), 6.47 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.65 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.85 (d, J = 8.2 Hz, 2H). [M+H]+ 487.9/488.9.
調製例１は、実施例1(工程ix) に記述した手順に従って、5-(2,4-ビス-ベンジルオキシ-5-クロロ-フェニル)-4-ニトロ-イソオキサゾール-3-カルボン酸エチルアミドから出発して合成した。
［調製例1］
4-ニトロ-5-(5-クロロ-2,4-ジヒドロキシ-フェニル)-イソオキサゾール-3-カルボン酸エチルアミド SST0068AA1
この化合物は、実施例１に記述した工程ixの手順に従って、5-(2,4-ビス-ベンジルオキシ-5-クロロ-フェニル)-4-ニトロ- イソオキサゾール-3-カルボン酸エチルアミドから出発して得た。
1H NMR (200 MHz CD3OD),δ：1.25 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 3.41-3.45 (q, J=7.2 Hz,
2H), 6.57 (s, 1H), 7.53 (s, 1H). 13C NMR (400 MHz, CDC13),δ：14.77, 33.06, 112.99, 117.25, 117.87, 122.56, 133.53, 145.18, 150.23, 152.31, 154.05, 162.69.
［調製例2］
4-アミノ-5-(5-クロロ-2,4-ジヒドロキシ-フェニル)-イソオキサゾール-3-カルボン酸エチルアミド SST0090AA1
この化合物は、実施例１に記述した工程viiの手順に従って、4-ニトロ-5-(5-クロロ-2,4-ジヒドロキシ-フェニル)-イソオキサゾール-3- カルボン酸エチルアミドから出発し、次いで、実施例1の工程ixに記述した反応条件を用いる標準的なベンジル脱保護反応によって得た。
1H NMR (400 MHz DMSO),δ：1.11 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 3.26-3.30 (m, 2H), 6.67 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 8.58 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 8.75 (s,lH), 10.15 (s, 1H), 10.70 (s, 1H).
13C NMR (100 MHz DMSO),δ：14.3, 27.4, 33.5, 35.9, 38.3, 38.8, 103.8, 106.1, 113.4, 129.3, 139.8, 155.0, 155.3, 155.6, 158.4, 176.0. [M+H]+ 460.2/461.3.
［生物学的結果］
［材料および方法］
［細胞毒性アッセイ］
細胞の生存に対する本化合物の効果を評価するために、スルホローダミンＢ試験を用いた。細胞増殖に対する本化合物の効果を評価するために、NCI-H460非小胞肺癌細胞を用いた。腫瘍細胞を、10%ウシ胎仔血清（GIBCO）を含有するRPMI 1640中で培養した。
腫瘍細胞を、96穴細胞培養プレートに、約10%のコンフルエントで播種し、少なくとも24時間接着および遊離するに任せた。次いで、さまざまな濃度の薬剤を、各ウエルに添加して、それらのIC50値を算出した（細胞生存の50%を阻害する濃度）。このプレートを、37℃にて72時間インキュベートした。この処理の最後に、プレートを上清を除去し、リン酸緩衝生理食塩水（PBS）を添加することによって3回洗浄した。200μlのPBSおよび50μlの冷80%トリクロロ酢酸（TCA）を添加した。このプレートを、氷上で少なくとも1時間インキュベートした。TCAを除去し、プレートを、蒸留水に浸漬することによって3回洗浄し、紙の上で40℃にて5分間乾燥させた。次いで、1%酢酸中の0.4%スルホローダミンＢ溶液200μlを添加した。プレートをRTにて30分間インキュベートした。スルホローダミンＢを除去し、プレートを、1%酢酸に浸漬することによって3回洗浄した後、紙の上で40℃にて5分間乾燥させた。その後、200μlのTris 10mMを添加し、プレートを20分間撹拌下に置いた。細胞の生存を、マルチスキャン分光蛍光計によって540 nmで光学密度（吸光度）として測定した。死滅した細胞の量を、スルホローダミンＢの結合の減少％として、対照培養物との比較で算出した。
IC50の値は、「ALLFIT」プログラムを用いて算出した。
［蛍光偏光（FP）］
GM-BODIPY (PerkinElmer, CUSN60342000MG)を、DMSOに予め溶解させて、10 mMのストック溶液を得、使用するまで-20℃に保持した。
Hsp90 (Stressgen, SPP-776)を、20 mM HEPES (K) pH 7.3、50 mM KCl、5 mM MgCl2、20 mM Na2MoO4、および0.01% NP40を含むアッセイ緩衝液（HFB）に予め溶解させて2.2μMのストック溶液を形成させ、使用するまで-80℃に保持した。
化合物を、DMSOに予め溶解させてストック溶液を得、-20℃に保持した。この化合物を、試験の日に、段階的に希釈することによってHFB液を調製する。各使用の前に、0.1 mg/mlのウシガンマグロブリンおよび2 mMのDTTを新たに添加した。
蛍光偏光法（FP）を、Opti-Plate(登録商標)-96Fウエルプレート（Perkin Elmer, Zaventem, Belgium）中、プレートリーダー（Wallac Envision 2101マルチラベルリーダー、Perkin Elmer, Zaventem, Belgium）を用いて実施した。分子の結合親和性を評価するために、50μlのGM-BODIPY溶液（100 nM）を、125 nMのHsp90に、次第に濃度を増加させた5μlの試験化合物の存在下で添加した。プレートを、シェーカーで、4℃にて4時間混合し、FP値をmP（ミリ偏光単位）で記録した。IC50値を、50%のトレーサーが追放された阻害濃度として算出した。各データ点は、３つのウエルの平均の結果であり、非線形最小二乗解析を用いるプロットから決定した。曲線の近似は、Prism GraphPadソフトウエアプログラム（GraphPad software, Inc., San Diego, CA）を用いて行った。
新規なHsp90阻害剤の増殖阻害活性を、NCI-H460非小胞肺癌細胞について、およびヒト上皮癌細胞系列A431について評価した。Hsp90触媒部位に対する結合親和性を評価した分子のほとんどは、マイクロモル以下のIC50値で強力であることが明らかになった（表１）。Hsp90触媒性ATP結合部位に対する高い特異性から、全ての化合物が、強力な増殖阻害活性を有するという結果となった。
Figure 0005640002
 [++++] [IC 50 ]<100nM; [+++] 100nM<[IC 50 ]<1μM; [++] 1μM <[IC 50 ]<10μM;
[+] 10μM<[IC 50 ]; NA: 不活性; NT: 試験せず
FP結合アッセイのIC50値を、50%のトレーサーが追放された阻害濃度として算出した。各データ点は、３つのウエルの平均の結果であり、非線形最小二乗解析を用いるプロットから決定した。曲線の近似は、Prism GraphPadソフトウエアプログラム（GraphPad software, Inc., San Diego, CA）を用いて行った。増殖阻害活性IC50を、薬剤への72時間の暴露後に、未処理の対照と比較して細胞増殖が50%低減するために必要とされる薬剤濃度として評価した。報告したIC50±SD値は、ALLFITプログラムによって算出した。

Claims (15)

  1. 下記一般式Iを有する化合物：
    Figure 0005640002
     ［式中、
    Ｘは、ハロゲン、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ベンジル、アミノ、アルキルアミノ、またはアミノカルボニルであり；
    ＹおよびＺは、同じであるかまたは異なり、ハロゲン、ニトロ、ハロアルキル、R3、OR3、アミノ、アルキルアミノ、あるいはアミノカルボニルであり；
    Ｒ３は、水素またはアルキルであり；
    Ｒ１は、NHC(=D)ER4またはNR5R6であり；
    Ｄは、OまたはSであり；
    Ｅは、OもしくはNR7であるかまたは存在せず；
    Ｒ７は、水素またはアルキルであり；
    Ｒ４は、場合により-OR基（式中、Rには、「アルキル」、「シクロアルキル」、および「ヘテロシクロアルキル」が含まれる）またはアミノで１回置換されていてもよいアルキル；場合により上述の-OR基、ハロ、またはヘテロシクロアルキルアルキルで１回以上置換されていてもよいアルケニル、アリール；場合によりアルキル、ハロアルキル、上述の-OR基、アミノ、またはアミノアルキルで１回以上置換されていてもよいシクロアルキル；場合によりアルキル、アルキルアミノカルボニルで１回以上置換されていてもよいノルボルニル、アダマンチル、ヘテロアリール；場合によりアルキルで１回以上置換されていてもよいヘテロシクロアルキル；または、場合によりアルキルで１回以上置換されていてもよいヘテロシクロアルキルアルキルであり；
    Ｒ５およびＲ６は、独立に、水素、場合によりアルキルで１回以上置換されていてもよいアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル；場合により上述の-OR基で置換されていてもよいアルケニル、ベンジル、アリール、アリールアルキル；場合によりアルキル、ヒドロキシアルキル、上述の-OR基、-C(O)OR基（式中、Rは、上述のとおりである）で１回以上置換されていてもよいヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルであり；
    Ｒ ２は、NR8R9であり；
    Ｒ８およびＲ９は、同じであるかまたな異なり、H、場合によりハロゲンで置換されていてもよいアルキル；ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、およびヘテロアリールから選択され；
    あるいは
    Ｒ８およびＲ９は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、O、S、またはNから選択されるさらなるヘテロ原子を１個または２個含んでいてもよく、場合によりアルキルまたはハロゲンで１回または２回置換されていてもよいヘテロ環を形成する］
    、その互変異性体、幾何異性体、光学活性体、または、医薬品として許容可能なその塩。
  2. Ｒ１が、NHC(=D)ER4を表す、請求項１に記載の化合物。
  3. Ｘがハロゲンまたはアルキルである、請求項１または２に記載の化合物。
  4. 下記からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物：
    4-アセチルアミノ-5-(5-クロロ-2,4-ジヒドロキシ-フェニル)-イソオキサゾール-3-カルボン酸エチルアミド；
    5-(5-クロロ-2,4-ジヒドロキシ-フェニル)-4-(4-メトキシ-ベンゾイルアミノ)-イソオキサゾール-3-カルボン酸エチルアミド；
    5-(5-クロロ-2,4-ジヒドロキシ-フェニル)-4-(3,4-ジメトキシベンゾイルアミノ)-イソオキサゾール-3- カルボン酸エチルアミド；
    5-(5-クロロ-2,4-ジヒドロキシ-フェニル)-4- (3,4,5-トリメトキシベンゾイルアミノ)-イソオキサゾール-3-カルボン酸エチルアミド；
    5-(5-クロロ-2,4-ジヒドロキシ-フェニル)-4-(2,2-ジメチル-プロピオニルアミノ)-イソオキサゾール-3-カルボン酸エチルアミド；
    4-[(アダマンタン-1-カルボニル)-アミノ] -5-(5-クロロ-2,4-ジヒドロキシ-フェニル)-イソオキサゾール- 3-カルボン酸エチルアミド；
    4-アクリロイルアミノ-5-(5-クロロ-2,4- ジヒドロキシ-フェニル)-イソオキサゾール-3-カルボン酸エチルアミド；
    5-(5-クロロ-2,4-ジヒドロキシ-フェニル)-4-[(3-メチル-チオフェン-2-カルボニル)-アミノ]- イソオキサゾール-3-カルボン酸エチルアミド；
    5-(5-クロロ-2,4-ジヒドロキシ- フェニル)-4-(3-モルホリン-4-イル-プロピオニルアミノ)-イソオキサゾール-3-カルボン酸エチルアミド；
    4-(4-ブロモ-ベンゾイルアミノ)-5-(5-クロロ-2,4-ジヒドロキシ-フェニル)-イソオキサゾール-3-カルボン酸エチルアミド；
    5-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピル-フェニル)-4-(4-メトキシ-ベンゾイルアミノ)-イソオキサゾール-3-カルボン酸エチルアミド；
    4-アセチルアミノ-5-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピル-フェニル)-イソオキサゾール-3-カルボン酸エチルアミド；
    5-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピル-フェニル)-4-(2,2-ジメチル-プロピオニルアミノ)-イソオキサゾール-3-カルボン酸エチルアミド；
    5-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピル-フェニル)-4-[(3-メチル-チオフェン-2-カルボニル)-アミノ] -イソオキサゾール-3-カルボン酸エチルアミド；
    5-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピル-フェニル)-4-(3-モルホリン-4-イル-プロピオニルアミノ)-イソオキサゾール-3-カルボン酸エチルアミド；
    4-(3-(4- メチルピペラジン-1-イル)プロパンアミド) -N- エチル- 5 - (2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピルフェニル)-イソオキサゾール-3-カルボキシアミド；
    lH-インドール-6- カルボン酸 [5-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピル-フェニル)-3-エチル カルバモイル- イソオキサゾール-4-イル]-アミド；
    5-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピル-フェニル)-4-(4-モルホリン-4-イル-メチル-ベンゾイルアミノ)-イソオキサゾール-3-カルボン酸エチルアミド塩酸塩；
    4-(シクロヘキサンカルボニル-アミノ)-5-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピル-フェニル-イソオキサゾール-3-カルボン酸エチルアミド；
    5-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピル-フェニル)-4-[(トランス-4-ペンチル-シクロヘキサンカルボニル)- アミノ]-イソオキサゾール-3-カルボン酸エチルアミド；
    5-(2,4-ジヒドロキシ- 5-イソプロピル-フェニル)-4-[(4-トリフルオロメチル-シクロヘキサン カルボニル)-アミノ]- イソオキサゾール-3-カルボン酸エチルアミド；
    N5-(3-(エチルカルバモイル)-5-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピルフェニル)-イソオキサゾール-4-イル)-N3-エチルイソオキサゾール-3,5-ジカルボキシアミド；
    5-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピル-フェニル)-4-[(4-メトキシ-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ] -イソオキサゾール-3-カルボン酸エチルアミド；
    4-[(4-tert-ブチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-5-(2,4-ジヒドロキシ-5- イソプロピル-フェニル)-イソオキサゾール-3-カルボン酸エチルアミド；
    4-[(4- アミノ-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-5-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピル-フェニル)- イソオキサゾール-3-カルボン酸エチルアミド；
    4-[(4-アミノメチル- シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-5-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピル-フェニル)-イソオキサゾール-3- カルボン酸エチルアミド；
    4-(4-メトキシベンジルアミノ)-5-(5-クロロ-2,4-ジヒドロキシフェニル)-N-エチルイソオキサゾール-3-カルボキシアミド；
    4- ((3-メチルチオフェン-2-イル)メチルアミノ)-5-(5-クロロ-2,4-ジヒドロキシフェニル)-N- エチルイソオキサゾール-3-カルボキシアミド；
    5-(5-クロロ-2,4-ジヒドロキシフェニル)- 4-(シクロヘキシルアミノ)-N-エチルイソオキサゾール-3-カルボキシアミド；
    4-(1-メチルピペリジン-4-イルアミノ)-5-(5-クロロ-2,4-ジヒドロキシフェニル)-N-エチルイソオキサゾール- 3-カルボキシアミド；
    メチル 5-((3-(エチルカルバモイル)-5-(5-クロロ-2,4-ジヒドロキシフェニル)イソオキサゾール-4-イルアミノ)メチル)イソオキサゾール-3-カルボキシレート；
    4-((3-(ヒドロキシメチル)イソオキサゾール-5-イル)メチルアミノ)-5-(5-クロロ-2,4-ジヒドロキシフェニル)-N-エチルイソオキサゾール-3-カルボキシアミド；
    4-(4- メトキシベンズアミド)-5-(5-クロロ-2,4-ジヒドロキシフェニル)-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)-イソオキサゾール-3-カルボキシアミド；
    4-(4-メトキシベンズアミド)-5-(5-クロロ-2,4-ジヒドロキシフェニル)-イソオキサゾール-3-イル-(3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イル)-メタノン；および
    5-(5-クロロ-2,4-ジヒドロキシ-フェニル)-4-(4-メトキシ-ベンゾイルアミノ)-イソオキサゾール-3-イル-(4-メチルピペラジン-1-イル)-メタノン。
  5. Ｈｓｐ９０活性を調節することにより患者の健康の改善がもたらされる病理状態を治療するための医薬の製造のための、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物の使用。
  6. 前記病理状態が、神経変性疾患、炎症性疾患、癌疾患、自己免疫疾患、脳虚血、または寄生虫血症（マラリアを含む）である、請求項５に記載の使用。
  7. 前記神経変性疾患が、パーキンソン病、ハンチントン病、アルツハイマー病、レビー小体型痴呆症、筋萎縮性側索硬化症、脊柱および延髄の筋萎縮あるいは脊髄小脳失調症であり、前記癌疾患が、乳房、膵臓、肺、胸膜、腹膜、顔および首、膀胱、脳、前立腺、子宮、眼の癌、または転移癌である、請求項６に記載の使用。
  8. 活性成分として、請求項１〜４のいずれか一項の化合物少なくとも１種を、医薬品として許容可能な賦形剤と共に含む、癌疾患、神経系疾患、炎症性疾患、自己免疫疾患、脳虚血、または寄生虫血症を治療するための、医薬組成物。
  9. 請求項１〜４のいずれか一項の化合物少なくとも１種を、医薬品として許容可能な塩および／または医薬品として許容可能な賦形剤と混合する工程を含む、請求項８に記載の医薬組成物を製造するための方法。
  10. 請求項１に記載の化合物の合成における中間体としての、式VIIの化合物：
    Figure 0005640002
     ［式中、Ｘ、Ｙ、Ｚ、およびＲ２は、請求項１に規定したとおりである］。
  11. 式VIIの化合物の合成方法：
    Figure 0005640002
     ［式中、Ｘ、Ｙ、Ｚ、およびＲ２は、請求項１に規定したとおりである］
    であって、式VIの化合物：
    Figure 0005640002
     ［式中、Ｘ、Ｙ、Ｚ、およびＲ２は、請求項１に規定したとおりである］
    を、HNO3/Ac2Oと反応させる工程を含む、方法。
  12. 請求項１に記載の化合物の合成における中間体としての、式IIの化合物：
    Figure 0005640002
     ［式中、Ｘ、Ｙ、Ｚ、およびＲ２は請求項１に規定したとおりである］。
  13. 式IIの化合物の合成方法：
    Figure 0005640002
     ［式中、Ｘ、Ｙ、Ｚ、およびＲ２は、請求項１に規定したとおりである］
    であって、請求項１０に規定した式VIIの化合物を、THF/H2Oの混合物中、Zn/NH4Clと反応させる工程を含む、方法。
  14. 請求項１に記載の一般式Iを有する化合物の合成方法であって、
    前記式中、Ｒ１がNHC(=D)ER4であり、ＤおよびＲ４が請求項１に規定したとおりであり、Ｅが存在せず、
    式IIの化合物：
    Figure 0005640002
     ［式中、Ｘ、Ｙ、Ｚ、およびＲ２は請求項１に規定したとおりである］
    を、式：ClCOR4のアシルクロライドと反応させ、かつ、ＤがSである場合にはその後ローソン試薬（Lawesson’s reagent）と反応させる工程を含む、方法。
  15. 請求項１に記載の一般式Iを有する化合物の合成方法であって、
    前記式中、Ｒ１がNR5R6であり、Ｒ５およびＲ６が、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、ベンジル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、またはヘテロシクロアルキルであるか、あるいはＲ５およびＲ６の１つがHであり、
    式IIの化合物（式中、Ｘ、Ｙ、Ｚ、およびＲ２は、請求項１に規定したとおりである）を、式：R-CHOまたは(R’)2C=O（R-CＨ2および(R’)2CＨは、請求項１に規定したとおりのＲ５またはＲ６を意味する）の化合物１当量以上と、極性溶媒中、酸および還元剤の存在下で反応させる工程を含む、方法。
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