WO2024099226A1 - 含苯联杂芳基的二氢喋啶酮衍生物及其用途 - Google Patents

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WO2024099226A1
WO2024099226A1 PCT/CN2023/129543 CN2023129543W WO2024099226A1 WO 2024099226 A1 WO2024099226 A1 WO 2024099226A1 CN 2023129543 W CN2023129543 W CN 2023129543W WO 2024099226 A1 WO2024099226 A1 WO 2024099226A1
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methyl
amino
alkyl
ethyl
cyclopentyl
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PCT/CN2023/129543
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English (en)
French (fr)
Inventor
侯云雷
赵燕芳
刘亚婧
秦铭泽
宫平
刘玖玉
韩亮
佟明辉
石璇
Original Assignee
沈阳药科大学
苏州圣苏新药开发有限公司
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Definitions

  • the present invention relates to the field of pharmaceutical chemistry, in particular to a dihydropteridone derivative containing a phenylheteroaryl group and its use in preparing a drug for treating and/or preventing cancer.
  • Cancer also known as malignant tumor, is a malignant disease caused by abnormal differentiation and proliferation of normal tissue cells. Cancer is the second leading cause of death in the world and has gradually become an increasingly serious public health problem. According to statistics, there were 18.1 million cancer cases and 9.6 million cancer deaths in 2018. The current form of cancer in my country is serious. According to statistics, of the 9.6 million cancer deaths in the world in 2018, 30% (2.9 million) of the deaths occurred in China.
  • the cancer incidence rate in China (201.7/100,000) is comparable to the global total incidence rate (197.9/100,000), but the cancer mortality rate in China is much higher (130.1/100,000 in China, 102.6/100,000 in the UK, and 91.0/100,000 in the United States). Cancer has become the leading cause of death among Chinese residents and has placed a heavy burden on a large number of families. Therefore, the research on anti-tumor drugs and their related target inhibitors has important clinical and social value.
  • PLKs Poly-like kinases
  • Ser/Thr protein kinases found in eukaryotes. They have a unique cell cycle regulation mechanism and play an important role in the proliferation and differentiation of tumor cells. Using PLKs as a target to find anti-tumor drugs with a new mechanism has become an important branch of targeted drug research.
  • PLK1 The structure of PLK1 in the human body includes two important domains, namely the N-terminal kinase domain, which contains 252 amino acids; and the C-terminal PDB domain, which contains 60 to 70 amino acids.
  • the crystal structure analysis of the two important domains of the protein, the C-terminal and the N-terminal, has been completed and reported in recent years.
  • the crystal structure of the N-terminal kinase domain of PLK1 is a classic protein kinase structure, that is, the N-terminal antiparallel ⁇ -fold protrusion and the C-terminal ⁇ -helical protrusion form a pocket for ATP binding in space, and the highly conserved hinge region connecting the two protrusions is the main site of the main chain and ligand binding reaction.
  • PLK1 kinase and inhibitors such as phenylalanine at the bottom of the ATP binding pocket, cysteine at the top (leucine in common kinases), the pocket in the hinge region, and the positively charged residues outside the adenine pocket. These specific sites provide a structural basis for the design of specific PLK1 inhibitors.
  • PLK1 in key cell cycle processes is obvious. Its most conserved function is to precisely control the microtubules in the centrosome, spindle, and kinetochore.
  • the expression of the PLK1 gene is regulated by the cell cycle and its expression level changes with the stage of the cell cycle. Usually in the early stage of mitosis, PLK1 accumulates in the center of the spindle, and gradually migrates from the spindle to the equatorial plate after the middle and late stages of mitosis. At the end of mitosis, PLK1 accumulates in the central region of the spindle and phosphorylates HsCYK4 to activate the RhoA enzyme.
  • RhoA enzyme completes a cell cycle by regulating the contraction of the contractile ring and then the cytoplasm divides. Therefore, PLK1 expression is low in the G1 and S phases, gradually increases in the G2 phase, and reaches a peak in the M phase. After cell division is completed, PLK1 expression will drop sharply and then enter the next cell cycle.
  • PLK1 also plays an important role in the maturation of the centrosome, the maturation of sister chromosomes, the regulation of the microtubule organizing center, and cell division.
  • PLK1 inhibitors in clinical research around the world, including dihydropteridinone compounds BI2536 (Phase II) and Volasertib (Phase III), tricyclic compounds NMS-P397 (Phase II), thiophene compounds GSK461364 (Phase I), pyrimidine diazepine ketone compounds TAK960 (Phase I) and other Rigosertib (Phase III).
  • the present invention aims to provide a dihydropteridone derivative containing a phenyl biheteroaryl group and its use in preparing a drug for treating and/or preventing cancer.
  • the present invention adopts the following technical solution:
  • a dihydropteridone derivative containing a phenylheteroaryl group wherein the derivative is a compound represented by general formula I or a salt, solvate or prodrug thereof,
  • R 1 is (C 1 -C 6 ) alkyl or (C 3 -C 6 ) cycloalkyl
  • R is (C 1 -C 6 ) alkyl, (C 3 -C 6 ) cycloalkyl, 3-6 membered (e.g., 3, 4, 5 or 6 membered) heterocyclyl, (C 6 -C 12 ) spirocyclyl, 6-12 membered (e.g., 6, 7, 8, 9, 10, 11 or 12 membered) heterospirocyclyl, (C 6 -C 10 ) aryl or 5-10 membered (e.g., 5, 6, 7, 8, 9 or 10 membered) heteroaryl, wherein the alkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, spirocyclyl, heterospirocyclyl, aryl or heteroaryl is optionally substituted with 1-3 (e.g., 1, 2 or 3) identical or different R 6 ;
  • R 6 is hydrogen, halogen, hydroxy, cyano, amino, nitro, (C 1 -C 6 )alkyl, (C 1 -C 6 )haloalkyl or (C 1 -C 6 )alkoxy;
  • R 3 is hydrogen, (C 1 -C 6 )alkoxy or (C 3 -C 6 )cycloalkoxy which is unsubstituted or substituted by at least one of the following groups; the following groups are halogen, hydroxyl or amino;
  • Ring A is selected from (C 6 -C 10 )aryl or 5-6 membered heteroaryl, wherein the aryl or heteroaryl is optionally substituted with 1-3 (eg, 1, 2 or 3) identical or different R 9 ;
  • R 9 is hydrogen, halogen, hydroxy, cyano, amino, nitro, (C 1 -C 6 )haloalkyl, (C 1 -C 6 )alkyl or (C 1 -C 6 )alkoxy;
  • R4 and R5 are the same or different and are independently selected from hydrogen, ( C1 - C6 ) alkyl, ( C3 - C7 ) cycloalkyl, ( C3 - C6 ) heterocycloalkyl, ( C2 - C6 ) alkenyl, ( C2 - C6 ) alkynyl and dimethylaminoethyl, and the alkyl, cycloalkyl or heterocycloalkyl is optionally substituted with 1-3 (e.g., 1, 2 or 3) the same or different R7 ;
  • R4 and R5 together with the nitrogen atom to which they are attached form a 4-10 membered (e.g., 4, 5, 6, 7, 8, 9 or 10 membered) heterocyclic group containing at least one heteroatom;
  • the heterocyclic group contains 0-2 (e.g., 0, 1 or 2) carbon-carbon double bonds or carbon-carbon triple bonds, the heterocyclic group is optionally substituted with one or more oxo groups, or the heterocyclic group is optionally substituted with 0-3 (e.g., 0, 1, 2 or 3) identical or different R8 ;
  • R7 and R8 are the same or different and are independently selected from hydrogen, hydroxyl, halogen, amino substituted with 0-2 (e.g., 0, 1 or 2) ( C1 - C6 ) alkyl groups, cyano, ( C1 - C6 ) alkylacyl, (C1-C6) alkylsulfonyl, (C1-C6 ) alkyl which is unsubstituted or substituted with at least one of the following groups, (C1- C6 ) alkoxy, ( C3 - C6 ) cycloalkyl and ( C3 - C10 ) cycloalkyl-( C1 - C4 ) alkyl; the following groups are hydroxyl, amino or halogen;
  • X is an oxo-substituted or unoxo-substituted (C 1 -C 6 ) alkyl group
  • n is an integer from 0 to 1;
  • heterocyclic or heteroaryl groups optionally contain 1-4 (eg, 1, 2, 3 or 4) heteroatoms, which may be the same or different and are selected from N, O and S.
  • R 1 is (C 1 -C 4 ) alkyl or (C 3 -C 5 ) cycloalkyl;
  • R2 is ( C1 - C6 ) alkyl, ( C3 - C6 ) cycloalkyl, 3-6 membered heterocyclyl, ( C6 - C10 ) aryl or 5-6 membered heteroaryl, wherein the alkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl is optionally substituted by 1-3 identical or different R6 ;
  • R 6 is hydrogen, halogen, hydroxy, cyano, amino, nitro, trifluoromethyl, (C 1 -C 6 )alkyl or (C 1 -C 6 )alkoxy;
  • R 3 is unsubstituted or substituted by at least one of the following groups (C 1 -C 3 ) alkoxy; the following groups are halogen, hydroxyl or amino;
  • Ring A is selected from phenyl, 5-6 membered heteroaryl, and the phenyl or heteroaryl is optionally substituted by 1-3 identical or different R 9 ;
  • R 9 is hydrogen, halogen, hydroxy, cyano, amino, nitro, trifluoromethyl, (C 1 -C 3 )alkyl or (C 1 -C 3 )alkoxy;
  • R4 and R5 are the same or different and are independently selected from hydrogen, ( C1 - C6 ) alkyl, ( C3 - C7 ) cycloalkyl, ( C3 - C6 ) heterocycloalkyl, dimethylaminoethyl, wherein the alkyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl and are optionally substituted by 1-3 identical or different R7 ;
  • R4 and R5 together with the nitrogen atom to which they are attached form a 4-7 membered heterocyclic group containing at least one heteroatom;
  • the heterocyclic group contains 0-2 carbon-carbon double bonds or carbon-carbon triple bonds, the heterocyclic group is optionally substituted with one or more oxo groups, or the heterocyclic group is optionally substituted with 0-3 identical or different R8 ;
  • R7 and R8 are the same or different and are independently selected from hydrogen, hydroxyl, halogen, amino substituted by 0-2 ( C1 - C4 ) alkyl groups, cyano, (C1-C4) alkylacyl, ( C1 - C4 ) alkylsulfonyl, ( C1 - C4 ) alkyl, ( C1 - C4 ) alkoxy, ( C3 - C6 ) cycloalkyl and (C3 - C6) cycloalkyl-( C1 - C4 ) alkyl which are unsubstituted or substituted by at least one of the following groups; the following groups are hydroxyl, amino or halogen;
  • X is an oxo-substituted or unoxo-substituted (C 1 -C 4 ) alkyl group
  • n is an integer from 0 to 1;
  • heterocyclic or heteroaryl groups may contain 1 to 4 heteroatoms, which may be the same or different and are selected from N, O and S.
  • R 1 is (C 1 -C 4 ) alkyl
  • R2 is ( C1 - C6 ) alkyl, ( C3 - C6 ) cycloalkyl, 3-6 membered heterocyclyl, ( C6 - C10 ) aryl or 5-6 membered heteroaryl, wherein the alkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl is optionally substituted by 1-3 identical or different R6 ;
  • R 6 is hydrogen, halogen, hydroxy, cyano, amino, nitro, trifluoromethyl, (C 1 -C 6 )alkyl or (C 1 -C 6 )alkoxy;
  • R 3 is (C 1 -C 3 ) alkoxy
  • Ring A is selected from
  • R4 and R5 are the same or different and are independently selected from hydrogen, ( C1 - C4 ) alkyl, ( C3 - C5 ) cycloalkyl and ( C3 - C6 ) heterocycloalkyl, and the alkyl, cycloalkyl or heterocycloalkyl is optionally substituted with 1-3 identical or different R7 ;
  • R4 and R5 together with the nitrogen atom to which they are attached form a 4-7 membered heterocyclic group containing at least one heteroatom;
  • the heterocyclic group contains 0-2 carbon-carbon double bonds or carbon-carbon triple bonds, the heterocyclic group is optionally substituted with one or more oxo groups, or the heterocyclic group is optionally substituted with 0-3 identical or different R8 ;
  • R7 and R8 are the same or different and are independently selected from hydrogen, hydroxyl, halogen, amino substituted by 0-2 ( C1 - C6 )alkyl groups, cyano, ( C1 - C3 )alkylacyl, (C1-C3)alkylsulfonyl, ( C1 - C3 )alkyl, ( C1 - C3 )alkoxy, ( C3 - C6 ) cycloalkyl and (C3- C6 )cycloalkyl-( C1 - C4 )alkyl which are unsubstituted or substituted by at least one of the following groups; the following groups are hydroxyl, amino or halogen;
  • X is an oxo-substituted or unoxo-substituted (C 1 -C 4 ) alkyl group
  • n is an integer from 0 to 1;
  • heterocyclic or heteroaryl groups may contain 1 to 4 heteroatoms, which may be the same or different and are selected from N, O and S.
  • R1 is methyl
  • R 2 is (C 3 -C 6 ) alkyl, (C 3 -C 6 ) cycloalkyl, 3-6 membered heterocyclyl, phenyl, thienyl, furyl or naphthyl, wherein the alkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, phenyl, thienyl, furyl or naphthyl is optionally substituted by 1-3 identical or different R 6 ;
  • R 6 is hydrogen, halogen, (C 1 -C 4 )alkyl, (C 1 -C 4 )alkoxy, trifluoromethyl, hydroxy or cyano;
  • R 3 is (C 1 -C 3 ) alkoxy
  • Ring A is selected from
  • R4 and R5 are the same or different and are independently selected from hydrogen, ( C1 - C4 ) alkyl, ( C3 - C5 ) cycloalkyl and ( C3 - C6 ) heterocycloalkyl, and the alkyl, cycloalkyl or heterocycloalkyl is optionally substituted with 1-3 identical or different R7 ;
  • R4 and R5 together with the nitrogen atom to which they are attached form a 4-7 membered heterocyclic group containing at least one heteroatom;
  • the heterocyclic group contains 0-2 carbon-carbon double bonds or carbon-carbon triple bonds, the heterocyclic group is optionally substituted with one or more oxo groups, or the heterocyclic group is optionally substituted with 0-3 identical or different R8 ;
  • R7 and R8 are the same or different and are independently selected from hydrogen, hydroxyl, halogen, amino substituted by 0-2 ( C1 - C6 )alkyl groups, cyano, ( C1 - C3 )alkylacyl, (C1-C3)alkylsulfonyl, ( C1 - C3 )alkyl, ( C1 - C3 )alkoxy, ( C3 - C6 ) cycloalkyl and (C3- C6 )cycloalkyl-( C1 - C4 )alkyl which are unsubstituted or substituted by at least one of the following groups; the following groups are hydroxyl, amino or halogen;
  • X is an oxo-substituted or unoxo-substituted (C 1 -C 4 ) alkyl group
  • n is an integer from 0 to 1;
  • heterocyclic or heteroaryl groups may contain 1 to 4 heteroatoms, which may be the same or different and are selected from N, O and S.
  • R1 is methyl
  • R2 is ( C3 - C6 ) alkyl, ( C3 - C6 ) cycloalkyl, 3-6 membered heterocyclic group, phenyl, thienyl, furyl or naphthyl.
  • the alkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, phenyl, thienyl, furyl or naphthyl group is optionally substituted by 1 to 3 identical or different R 6 ;
  • R 6 is hydrogen, halogen, (C 1 -C 4 )alkyl, (C 1 -C 4 )alkoxy, trifluoromethyl, hydroxy or cyano;
  • R3 is methoxy
  • Ring A is selected from
  • R4 and R5 are the same or different and are independently selected from hydrogen, ( C1 - C6 ) alkyl, ( C3 - C5 ) cycloalkyl and ( C3 - C6 ) heterocycloalkyl, wherein the alkyl, cycloalkyl or heterocycloalkyl is optionally substituted with 1-3 identical or different R7 ;
  • X is CH2 or CO
  • n is an integer from 0 to 1;
  • heterocyclic or heteroaryl groups may contain 1 to 4 heteroatoms, which may be the same or different and are selected from N, O and S.
  • the derivative is a compound of formula I and its stereoisomers, pharmaceutically acceptable salts, solvates or prodrugs thereof, which are selected from the group consisting of:
  • the salt of the compound is a salt formed with an acid, and the acid is selected from: hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydrofluoric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, nitric acid, formic acid, acetic acid, propionic acid, oxalic acid, malonic acid, succinic acid, fumaric acid, maleic acid, lactic acid, malic acid, tartaric acid, citric acid, picric acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, toluenesulfonic acid, benzenesulfonic acid, naphthalenesulfonic acid, trifluoroacetic acid or aspartic acid.
  • the acid is selected from: hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydrofluoric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, nitric acid, formic acid, acetic acid, propionic acid, oxalic acid, malonic acid, succinic acid, fumaric acid, male
  • a pharmaceutical composition comprising a compound of general formula I or a pharmaceutically acceptable salt, solvate or prodrug thereof.
  • a use of a compound, wherein the compound of formula I or a pharmaceutically acceptable salt, solvate or prodrug thereof is used in the preparation of a drug for preventing or treating a disease associated with a PLK1 kinase inhibitor.
  • the disease is cancer, and more preferably, the solvate is a hydrate.
  • the dihydropteridinone derivatives of the general formula I in the present invention can be reacted with acids to form pharmaceutically acceptable salts.
  • Pharmaceutically acceptable addition salts include inorganic acid and organic acid addition salts, and the salts with the following acids are particularly preferred: hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, benzenesulfonic acid, naphthalene disulfonic acid, acetic acid, propionic acid, lactic acid, trifluoroacetic acid, maleic acid, citric acid, fumaric acid, oxalic acid, tartaric acid, benzoic acid, etc.
  • the present invention also includes prodrugs of the derivatives of the present invention.
  • Prodrugs of the derivatives of the present invention are dihydropteridone derivatives of general formula I, which may have weak activity or even no activity themselves, but after administration, they are converted into the corresponding biologically active form under physiological conditions (e.g., by metabolism, solvolysis or other means).
  • halogen refers to fluorine, chlorine or bromine
  • alkyl refers to straight-chain or branched alkyl
  • cycloalkyl refers to substituted or unsubstituted cycloalkyl
  • alkoxy refers to straight-chain or branched alkoxy
  • alkenyl refers to straight-chain or branched alkenyl
  • alkynyl refers to straight-chain or branched alkynyl
  • aryl refers to phenyl or naphthyl with or without substituents
  • heteroaryl refers to a monocyclic or polycyclic ring system containing one or more heteroatoms selected from N, O, and S, and the ring system is aromatic.
  • the compounds of the present invention have the activity of inhibiting tumor cell growth in vitro. Therefore, they can be used to prepare drugs for treating and/or preventing cancer, such as cancer of the breast, lung, liver, kidney, colon, rectum, stomach, prostate, bladder, uterus, pancreas, bone marrow, testis, ovary, lymph, soft tissue, head and neck, thyroid, esophagus and leukemia, neuroblastoma, etc.
  • cancer such as cancer of the breast, lung, liver, kidney, colon, rectum, stomach, prostate, bladder, uterus, pancreas, bone marrow, testis, ovary, lymph, soft tissue, head and neck, thyroid, esophagus and leukemia, neuroblastoma, etc.
  • the compounds of the present invention have significant inhibitory effects on breast cancer cells and leukemia cells.
  • the leukemia activity test found that the compound of the present invention has a good inhibitory effect on the activity of PLK1 protein, and is particularly useful for preparing drugs for treating and/or preventing breast cancer and leukemia.
  • a pharmaceutical composition comprising a compound represented by general formula I and its stereoisomers, pharmaceutically acceptable salts, solvates or prodrugs mixed with a pharmaceutically acceptable carrier.
  • a use of a compound and a pharmaceutical composition, wherein the compound of the general formula I and its stereoisomers, pharmaceutically acceptable salts, solvates or prodrugs, or a composition containing the compound of the general formula I and its stereoisomers, pharmaceutically acceptable salts, solvates or prodrugs, is used in the preparation of a drug for treating and/or preventing PLK1-mediated diseases.
  • the preparation for treating and/or preventing PLK1-mediated diseases includes but is not limited to breast cancer, glioblastoma, lung cancer, head and neck cancer, pancreatic cancer, gastric cancer, and brain cancer, non-small cell lung cancer, small cell lung cancer, pancreatic cancer, biliary tract cancer, bladder cancer, colorectal cancer, osteosarcoma, ovarian cancer, multiple myeloma, skin cancer, melanoma, leukemia or kidney cancer.
  • the present invention also includes prodrugs of the derivatives of the present invention.
  • Prodrugs of the derivatives of the present invention are derivatives of general formula (I) which may themselves have weak activity or even no activity, but after administration, are converted into the corresponding biologically active form under physiological conditions (e.g., by metabolism, solvolysis or other means).
  • the present invention also includes a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising a compound of formula I and their pharmaceutically acceptable salts and/or solvates as an active ingredient and a pharmaceutically acceptable carrier; the compounds of the present invention may also be used in combination with other active ingredients as long as they do not produce other adverse effects, such as allergic reactions.
  • the carriers used in the pharmaceutical composition of the present invention are common types available in the pharmaceutical field, including: binders, lubricants, disintegrants, solubilizers, diluents, stabilizers, suspending agents, pigments, flavoring agents, etc. for oral preparations; pH regulators, osmotic pressure regulators, solubilizers, stabilizers, etc. for injectable preparations; bases, diluents, lubricants, preservatives, etc. for local preparations.
  • the pharmaceutical preparations can be administered orally, parenterally (e.g., intravenously, subcutaneously, intraperitoneally, etc.) or topically (e.g., ocular, nasal, sublingual, skin, etc.), and if some drugs are unstable under gastric conditions, they can be formulated into enteric-coated tablets.
  • parenterally e.g., intravenously, subcutaneously, intraperitoneally, etc.
  • topically e.g., ocular, nasal, sublingual, skin, etc.
  • the exact amount of the compound of the present invention for treating cancer, especially diseases caused by abnormal PLK1, will vary from subject to subject, depending on the type, age and general condition of the subject, the severity of the disease being treated, the specific compound used and the mode of administration, such as the route and frequency of administration, etc.
  • An ordinary technician in this field can determine the appropriate effective amount using only routine experimental methods.
  • the compound can be administered in an amount of about 0.1 to 160 mg/kg body weight per day, preferably 1 to 60 mg/kg body weight per day. It is understood that the dosage may vary depending on the patient's needs, the disease caused by the abnormal PLK1 being treated, and the specific compound used. Moreover, it is understood that the initial dose administered may be increased beyond the upper limit in order to quickly reach the desired blood level, or the initial dose may be less than the optimal value, and the daily dose may be gradually increased during treatment, depending on the specific situation. If necessary, the daily dose may also be divided into multiple doses, for example 2-4 times a day.
  • Mammal means a human or an animal.
  • the amount of active ingredient, i.e. the compound according to the invention, in the pharmaceutical composition and its unit dosage form may vary, depending on the specific application, the efficacy of the specific compound and the desired concentration. Generally speaking, the content of the active ingredient will be between 0.5% and 90%, based on the total weight of the composition.
  • the compound of the present invention and other compounds may be administered simultaneously or separately.
  • the compound of the present invention and other compounds may be combined in a single pharmaceutical composition or in separate compositions.
  • the derivatives of formula I according to the present invention can be prepared according to the methods of route A, route B, route C, route D, route E, route F, route G, route H, route I, route J and route K.
  • R1 , R2 , R3 , R4 , R5 and m in the compound are as defined in the claims.
  • A1 is used as the starting material, and after esterification, ester aminolysis, amide dehydration, and reduction, it reacts with intermediate M6 to obtain intermediate A6 , followed by cyanothio addition, cyclization with 1,3-dichloroacetone, and then nucleophilic substitution reaction with various substituted small molecular amines to obtain compound Ii of general formula I.
  • route B the preparation of intermediate A 6 is the same as route A. After esterification, ester aminolysis, amide dehydration, and reduction, it reacts with intermediate M 6 to obtain intermediate A 6 . Subsequently, the cyano group is added with hydroxylamine hydrochloride, cyclized with chloroacetyl chloride, and then reacted with various substituted small molecular amines for nucleophilic substitution to obtain compound I-ii of general formula I.
  • C 1 is used as the starting material, which is subjected to a click reaction with propargyl alcohol after diazotization and azidation, and then subjected to a nucleophilic substitution reaction with various substituted small molecule amines to obtain an intermediate C 5 , which is then subjected to a nitro reduction and a Buchwald–Hartwig coupling reaction with an intermediate M 6 to obtain compound I-iii of general formula I.
  • A1 is used as the starting material, which undergoes nitro reduction and then undergoes a nucleophilic substitution reaction with the intermediate M6 , and then undergoes esterification, hydrazinolysis, and chloroacetic acid cyclization and then undergoes a nucleophilic substitution reaction with various substituted small molecular amines to obtain compound I-iv of general formula I.
  • A1 is used as the starting material, and after esterification, hydrazinolysis, chloroacetyl chloride substitution, and Lawesson reagent cyclization, it undergoes a nucleophilic substitution reaction with various substituted small molecular amines, and then the nitro group is reduced to undergo a Buchwald–Hartwig coupling reaction with the intermediate M 6 to obtain compound Iv of general formula I.
  • A1 is used as the starting material, which undergoes nitro reduction and then undergoes a nucleophilic substitution reaction with the intermediate M6 , and then undergoes esterification, aminolysis, and 1,3-dichloroacetone cyclization and then undergoes a nucleophilic substitution reaction with various substituted small molecular amines to obtain compound I-Vi of general formula I.
  • G 1 is used as the starting material, undergoes pyrrole substitution, nitro reduction, and nucleophilic substitution reaction with M 6 to obtain G 4 , which is then subjected to Mannich reaction with various substituted small molecule amines to obtain compound I-Vii of general formula I.
  • H1 is used as the starting material, and after hydroxylamine addition, chlorination, propargyl alcohol cyclization, chlorination and nucleophilic substitution reaction with various substituted small molecular amines to obtain intermediate H6 , nitro reduction, and then nucleophilic substitution with M6 to obtain compounds I-Viii of general formula I.
  • route I the preparation of intermediate B1 is the same as route B, which is substituted with ethyl oxalyl chloride and then cyclized, and then hydrolyzed and condensed with various substituted small molecular amines to obtain compound I-iX of general formula I.
  • route J the preparation of intermediate D1 is the same as route D, and it is substituted with ethyl oxalyl chloride and then cyclized, and then hydrolyzed and condensed with various substituted small molecular amines to obtain compound IX of general formula I.
  • route K the preparation of intermediate E1 is the same as route E, substituted with ethyl oxalyl chloride and then cyclized, hydrolyzed and condensed with various substituted small molecular amines, and then reduced to nitro group and reacted with intermediate M 6 to undergo Buchwald-Hartwig coupling reaction to obtain the general formula Compound I-Xi of I.
  • intermediate C 2 is prepared in the same manner as route C, undergoing a click reaction with propiolic acid, followed by condensation with various substituted small molecule amines to obtain intermediate L 2 , which is then subjected to nitro reduction and Buchwald–Hartwig coupling reaction with intermediate M 6 to obtain compound I-Xii of general formula I.
  • H 3 is used as the starting material, undergoes propiolic acid cyclization, and then condenses with various substituted small molecular amines to obtain intermediate M 2 , nitro reduction, and then nucleophilic substitution with M 6 to obtain compound I-Xiii of general formula I.
  • Intermediate M 6 can be prepared according to route M by using M 1 as the starting material, reacting with 2,4-dichloro-5-nitropyrimidine after esterification and reductive amination, then reducing and cyclizing, and finally undergoing nucleophilic substitution reaction.
  • R 1 and R 2 in the compound are as defined in the claim.
  • Step K Synthesis of (R)-4-(((8-cyclopentyl-7-ethyl-5-methyl-6-oxo-5,6,7,8-tetrahydropteridin-2-yl)amino)-3-methoxybenzothioamide (A 7 )
  • Example 1 According to the method of Example 1, the intermediate A8 of Example 1 was used as a raw material to carry out nucleophilic substitution reaction with the corresponding small molecular amine to prepare the compounds of Examples 2 to 7.
  • the structures, melting points, MS and 1H-NMR data of some of the compounds of the examples are shown in Table 1.
  • Example 8 the intermediate B 2 of Example 8 was used as a raw material to carry out nucleophilic substitution reaction with corresponding small molecular amines to prepare the compounds of Examples 9 to 16.
  • the structures, chemical names, melting points, MS, and 1 H-NMR data of some of the compounds of the examples are shown in Table 2.
  • Step F (R)-8-cyclopentyl-7-ethyl-2-((2-methoxy-4-(4-((4-methylpiperazin-1-yl)methyl)-1H-1,2,3- Synthesis of (triazol-1-yl)phenyl)amino)-5-methyl-7,8-dihydropteridin-6(5H)-one
  • intermediate C 4 of Example 17 was used as a raw material to react with the corresponding small molecule amine for nucleophilic substitution reaction, and then the nitro group was reduced and then reacted with intermediate M 6 to prepare compounds of Examples 18 to 25.
  • the structures, chemical names, melting points, MS, and 1 H-NMR data of some of the compounds of the examples are shown in Table 3.
  • Step F (R)-8-cyclopentyl-2-((4-(5-((dimethylamino)methyl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl)-2-methoxyphenyl)amino)-7- Synthesis of Ethyl-5-Methyl-7,8-Dihydropteridin-6(5H)-One
  • Example 26 the intermediate D5 of Example 26 was used as a raw material to carry out nucleophilic substitution reaction with the corresponding small molecule amine to prepare the compounds of Examples 27 to 38.
  • the structures, chemical names, melting points, MS, and 1H-NMR data of some of the compounds of the examples are shown in Table 4.
  • the corresponding dihydropteridinone skeleton was synthesized by using the corresponding aldehyde or ketone instead of cyclopentanone as the raw material, and then the compounds of Examples 39 to 50 were synthesized with the corresponding small molecule amine according to the method of Example 26.
  • the structures, chemical names, melting points, MS, and 1 H-NMR data of some of the compounds in the examples are shown in Table 5.
  • Step A Synthesis of 3-methoxy-4-nitrobenzoylhydrazide (G 1 )
  • Step B Synthesis of N'-(2-chloroacetyl)-3-methoxy-4-nitrobenzoylhydrazide (G 2 )
  • Step C Synthesis of 2-(chloromethyl)-5-(3-methoxy-4-nitrophenyl)-1,3,4-thiadiazole (G 3 )
  • Step D Synthesis of 2-(3-methoxy-4-nitrophenyl)-5-((3-methylpiperazin-1-yl)methyl)-1,3,4-thiadiazole (G 4 )
  • Step E Synthesis of 2-methoxy-4-(5-((3-methylpiperazin-1-yl)methyl)-1,3,4-thiadiazol-2-yl)aniline (G 4 )
  • Step F Synthesis of (R)-8-cyclopentyl-7-ethyl-2-((2-methoxy-4-(5-((3-methylpiperazin-1-yl)methyl)-1,3,4-thiadiazol-2-yl)phenyl)amino)-5-methyl-7,8-dihydropteridin-6(5H)-one
  • Example 51 According to the synthesis method of Example 51, the corresponding small molecule amines were used to synthesize the compounds of Examples 52 to 55.
  • the structures, chemical names, melting points, MS, and 1 H-NMR data of some of the compounds of the examples are shown in Table 6.
  • Example 56 According to the synthesis method of Example 56, the corresponding small molecule amines were used to synthesize the compounds of Examples 57 to 59.
  • the structures, chemical names, melting points, MS, and 1 H-NMR data of some of the compounds of the examples are shown in Table 7.
  • reaction solution was poured into water (1000 mL), extracted with ethyl acetate three times, the organic layers were combined, washed with water and saturated brine three times in sequence, dried over anhydrous Na 2 SO 4 , filtered, and the solvent was evaporated under reduced pressure to obtain 22.9 g of a yellow solid with a yield of 87.6%, MS (ESI) m/z: 219.1 [M+H ] + ;.
  • Step D (R)-8-cyclopentyl-7-ethyl-2-((2-methoxy-4-(2-(((4-methylpiperazin-1-yl)methyl)-1H- Synthesis of pyrrol-1-yl)phenyl)amino)-5-methyl-7,8-dihydropteridin-6(5H)-one.
  • N-methylpiperazine (0.04 g) and formaldehyde aqueous solution (0.15 mL) were dissolved in glacial acetic acid (5 mL) and stirred for half an hour.
  • Intermediate G 4 (0.2 g) dissolved in glacial acetic acid (5 mL) was slowly dripped into the reaction solution and reacted for 5 hours.
  • Example 60 According to the synthesis method of Example 60, the corresponding small molecule amines were used to synthesize the compounds of Examples 61 to 64.
  • the structures, chemical names, melting points, MS, and 1 H-NMR data of some of the compounds of the examples are shown in Table 8.
  • Step A Synthesis of 3-methoxy-4-nitrobenzaldehyde oxime (H 2 )
  • Step B Synthesis of N-hydroxy-3-methoxy-4-nitrobenzoyl chloride (H 3 )
  • Step C Synthesis of (3-(3-methoxy-4-nitrophenyl)isoxazol-5-yl)methanol (H 4 )
  • Step D Synthesis of 5-(chloromethyl)-3-(3-methoxy-4-nitrophenyl)isoxazole (H 5 )
  • Step E Synthesis of 3-(3-methoxy-4-nitrophenyl)-5-((4-methylpiperazin-1-yl)methyl)isoxazole (H 6 )
  • Step G (R)-8-cyclopentyl-7-ethyl-2-((2-methoxy-4-(5-((4-methylpiperazin-1-yl)methyl)isothiazol-1-yl)-
  • Example 65 According to the synthesis method of Example 65, the corresponding small molecule amines were used to synthesize the compounds of Example 66-Example 67.
  • the structures, chemical names, melting points, MS, and 1 H-NMR data of some of the compounds of the examples are shown in Table 9.
  • Example 68 According to the synthesis method of Example 68, the compounds of Examples 69 to 70 were synthesized using the corresponding small molecule amines.
  • the structures, chemical names, melting points, MS, and 1 H-NMR data of some of the compounds of the examples are shown in Table 10.
  • Step B Preparation of (R)-5-(4-((8-cyclopentyl-7-ethyl-5-methyl-6-oxo-5,6,7,8-tetrahydropteridin-2-yl)amino)-3-methoxyphenyl)-1,3,4-oxadiazole-2-carboxylic acid ethyl ester (J 2 )
  • Example 71 According to the synthesis method of Example 71, the corresponding small molecule amines were used to synthesize the compounds of Examples 72 and 73.
  • the structures, chemical names, melting points, MS, and 1 H-NMR data of some of the compounds of the examples are shown in Table 11.
  • the intermediate K1 was used as the starting material and prepared according to the method of step C of Example 51. MS (ESI) m/z: 310.1 [M+H ] + .
  • the intermediate K 4 was used as the starting material and prepared according to the method of step E and step F of Example 51. MS (ESI) m/z: 592.3 [M+H ]+ .
  • Example 74 According to the synthesis method of Example 74, the corresponding small molecule amines were used to synthesize the compounds of Examples 75 and 76.
  • the structures, chemical names, melting points, MS, and 1 H-NMR data of some of the compounds of the examples are shown in Table 12.
  • Example 77 According to the synthesis method of Example 77, the compounds of Examples 78 and 79 were synthesized using the corresponding small molecule amines.
  • the structures, chemical names, melting points, MS, and 1 H-NMR data of some of the compounds of the examples are shown in Table 13.
  • the intermediate M 2 was used as the starting material and prepared according to the method of step F and step G of Example 65. MS (ESI) m/z: 575.3 [M+H ]+ .
  • Example 80 According to the synthesis method of Example 80, the corresponding small molecule amines were used to synthesize the compounds of Examples 81 and 82.
  • the structures, chemical names, melting points, MS, and 1 H-NMR data of some of the compounds of the examples are shown in Table 14.
  • the compounds of the present invention were studied for PLK1 enzyme activity, and the results are as follows
  • the in vitro PLK1 enzyme activity of the dihydropteridone compound containing a benzoyl heteroaryl group shown in the above formula I of the present invention was tested by fluorescence analysis (European Journal of Medicinal Chemistry 251 (2023) 115242).
  • the following compounds are all dihydropteridone compounds containing a benzoyl heteroaryl group shown in the above formula I prepared according to the above examples.
  • the dihydropteridone derivatives containing phenylheteroaryl groups according to the above formula I of the present invention were further tested for their ability to inhibit the activity of human breast cancer cells MDA-MB-231 (ATCC: HBT-26, purchased from Beijing Zhongyuan Heju Economic and Trade Co., Ltd.) and human leukemia cells MV4-11 (ATCC: CRL-9591 TM , purchased from Beijing Zhongyuan Heju Economic and Trade Co., Ltd.) in vitro.
  • human breast cancer cells MDA-MB-231 ATCC: HBT-26, purchased from Beijing Zhongyuan Heju Economic and Trade Co., Ltd.
  • human leukemia cells MV4-11 ATCC: CRL-9591 TM , purchased from Beijing Zhongyuan Heju Economic and Trade Co., Ltd.
  • Cells in the logarithmic growth phase were inoculated into 96-well plates at 8 to 15 ⁇ 10 4 cells/mL, and the cell solution volume was 100 ⁇ L/well. 100 ⁇ L of different concentrations of drug solution was added to each well, and three replicates were set for each concentration, and incubated for 48 hours under standard conditions. After the incubation, the 96-well plate was removed, and 20 ⁇ L of CCK-8 solution (2-(2-methoxy-4-nitrophenyl)-3-(4-nitrophenyl)-5-(2,4-disulfonic acid benzene)-2H-tetrazole monosodium salt, purchased from MCE) was added to each well. After continuing to incubate for 4 hours, the plate was removed and placed on a micro-oscillator for 5 minutes. The absorbance (OD) of each well was measured at 450 nm on an ELISA reader.
  • IR% (OD control -OD sample )/(OD control -OD blank ) ⁇ 100%
  • OD control is the OD value of the well without drug addition
  • OD sample is the OD value of the well with drug addition
  • OD blank is the OD value of the well with only culture medium added in CCK-8 method and the OD value of the well with only DMSO added in MTT method.
  • SPSS software was used to input the data and draw the inhibition rate-concentration curve to calculate IC 50 .

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Abstract

本发明涉及通式Ⅰ所示含苯联杂芳基的二氢喋啶酮衍生物及其光学异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，它们的制备方法以及通式I所示化合物为活性成分的药物组合物，其中取代基R1、R2、R3、R4、R5、X、m、A具有在说明书中给出的含义。本发明还涉及通式I的化合物及其药学上可接受的盐、溶剂化物或其前药在制备治疗由于PLK1激酶异常高表达所引起疾病的药物中的用途，特别是在制备治疗和/或预防癌症的药物中的用途。

Description

含苯联杂芳基的二氢喋啶酮衍生物及其用途 技术领域
本发明涉及药物化学领域，具体的说是一种含苯联杂芳基的二氢喋啶酮衍生物及其在制备治疗和/或预防癌症的药物中的用途。
背景技术
癌症又称恶性肿瘤，是正常组织细胞异常分化增生而导致的恶性疾病。癌症是全球第二大死亡原因，并且逐渐成为日益严重的公共卫生问题。据统计，2018年全球癌症病例为1810万，癌症死亡病例960万。我国目前癌症患病形式严重。据统计，在2018年全球960万例癌症死亡病例中，有30％(290万)的死亡病例发生在中国。中国的癌症发病率(201.7/100,000)与全球总发病率(197.9/100,000)相当，但中国的癌症死亡率要高得多(中国为130.1/100,000，英国为102.6/100,000，美国为91.0/100,000)。癌症已然成为中国居民死亡的主要原因，并为大量家庭造成沉重的负担。因此，抗肿瘤药物及其相关靶点抑制剂的研究具有重要的临床和社会价值。
PLKs(Polo-like kinases,Polo样激酶)是一类存在于真核生物中的Ser/Thr蛋白激酶,其具有独特的细胞周期调控机制，在肿瘤细胞增殖分化中起重要作用。以PLKs为靶标，寻找全新机制的抗肿瘤药物，已是靶向药物研究中的一个重要分支。
目前，在所有PLKs家族成员中，科研人员对于PLK1的研究是最为透彻的，人体内PLK1结构包括两个重要的结构域，即N端的激酶结构域，包含252个氨基酸；C端的PDB结构域，包含60～70个氨基酸。该蛋白C端、N端两个重要结构域的晶体结构解析已在近年来相继完成并报道。PLK1的N端激酶结构域晶体结构为经典的蛋白激酶结构，即由N端反向平行的β-折叠突起和C端的α-螺旋突起空间上形成供ATP结合的口袋，而连接两端突起的高度保守的铰链区域是主链与配体结合反应的主要部位。与其他传统的激酶结构相比，一些特定的位点还存在于PLK1激酶与抑制剂的结合区域：如ATP结合口袋底部的苯丙氨酸、顶部的半胱氨酸(在常见激酶中为亮氨酸)、铰链区域的口袋、以及腺嘌呤口袋外侧带正电荷的残基，这些特定的位点为设计特异的PLK1抑制剂提供了结构基础。
PLK在关键细胞周期过程中的重要性显而易见，其最保守的功能是对中心体、纺锤体和动粒体内的微管进行精确的周期控制。PLK1基因的表达受细胞周期调控并且其表达水平随细胞周期的阶段变化而变化。通常在有丝分裂早期，PLK1聚集在纺锤体的中心，在有丝分裂进行至中后期后逐渐从纺锤体向赤道板迁移。在有丝分裂末期，PLK1聚集在纺锤体的中央区，磷酸化HsCYK4，使其激活RhoA酶。RhoA酶通过调控收缩环收缩，进而细胞质分裂，完成一个细胞周期。因此，在G1期和S期PLK1表达较低，在G2期逐渐升高，在M期达到峰值。细胞分裂完成后，PLK1表达将急剧下降，然后进入下一个细胞周期循环。PLK1除了调节有丝分裂进程之外，其对中心体的成熟、姐妹染色体的成熟、微管组织中心的调节以及细胞分裂也发挥着重要作用。
目前，随着药物化学、肿瘤学以及药理学的不断发展，全球针对PLK1靶向药物的研究已取得一定成效。目前全球有多个PLK1抑制剂进入临床研究，其中主要包括二氢蝶啶酮类化合物BI2536(Phase II)与Volasertib(Phase III)、三环类化合物NMS-P397(Phase II)、噻吩类化合物GSK461364(Phase I)、嘧啶并二氮杂卓酮类化合物TAK960(Phase I)以及其他类Rigosertib(Phase III)等。但PLK亚型间高同源性及给药方式造成的问题使得至今还没有任何PLK1小分子抑制剂获批上市，临床迫切需要寻找更多的新型、高效PLK1抑制 剂，为肿瘤等疾病的治疗提供新的选择。
发明内容
本发明目的在于提供一种含苯联杂芳基的二氢喋啶酮衍生物及其在制备治疗和/或预防癌症的药物中的用途。
为实现上述目的，本发明采用技术方案为：
一种含苯联杂芳基的二氢喋啶酮衍生物，衍生物为通式Ⅰ所示化合物或其盐、溶剂化物或其前药，
其中，
R1为(C1-C6)烷基或(C3-C6)环烷基；
R2为(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、3-6元(例如，3、4、5或6元)杂环基、(C6-C12)螺环基、6-12元(例如，6、7、8、9、10、11或12元)杂螺环基、(C6-C10)芳基或5-10元(例如，5、6、7、8、9或10元)杂芳基，所述烷基、环烷基、杂环基、螺环基、杂螺环基、芳基或杂芳基任选被1-3个(例如，1、2或3个)相同或不同的R6取代；
R6为氢、卤素、羟基、氰基、氨基、硝基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基或(C1-C6)烷氧基；
R3为氢、未取代或被至少一个下述基团取代的(C1-C6)烷氧基或(C3-C6)环烷氧基；下述基团为卤素、羟基或氨基；
A环选自(C6-C10)芳基或5-6元杂芳基，所述芳基或杂芳基任选被1-3个(例如，1、2或3个)相同或不同的R9取代；
R9为氢、卤素、羟基、氰基、氨基、硝基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基；
R4和R5相同或不同，分别独立地选自氢、(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基、(C3-C6)杂环烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基和二甲氨基乙基，所述烷基、环烷基或杂环烷基任选被1-3个(例如，1、2或3个)相同或不同的R7取代；
或R4和R5与和它们所连接的氮原子一起形成含有至少一个杂原子的4-10元(例如，4、5、6、7、8、9或10元)杂环基；所述杂环基中含0-2个(例如，0、1或2个)碳碳双键或碳碳三键、杂环基任选被一个或多个氧代或杂环基任选被0-3个(例如，0、1、2或3个)相同或不同的R8取代；
R7和R8相同或不同，分别独立地选自氢、羟基、卤素、被0-2个(例如，0、1或2个)(C1-C6)烷基取代的氨基、氰基、(C1-C6)烷基酰基、(C1-C6)烷基磺酰基、未取代或被至少一个下述基团取代的(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C3-C6)环烷基和(C3-C10)环烷基-(C1-C4)烷基；下述基团为羟基、氨基或卤素；
X为氧代或未被氧代的(C1-C6)的烷基；
m为0-1的整数；
上述杂环基或杂芳基任选含有1-4个(例如，1、2、3或4个)杂原子，所述杂原子可相同或不同的选自N、O和S。
优选，所述通式Ⅰ中，
R1为(C1-C4)烷基或(C3-C5)环烷基；
R2为(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、3-6元杂环基、(C6-C10)芳基或5-6元杂芳基，所述烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选被1-3个相同或不同的R6取代；
R6为氢、卤素、羟基、氰基、氨基、硝基、三氟甲基、(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基；
R3为未取代或被至少一个下述基团取代的(C1-C3)烷氧基；下述基团为卤素、羟基或氨基；
A环选自苯基、5-6元杂芳基，所述苯基或杂芳基任选被1-3个相同或不同的R9取代；
R9为氢、卤素、羟基、氰基、氨基、硝基、三氟甲基、(C1-C3)烷基或(C1-C3)烷氧基；
R4和R5相同或不同，分别独立地选自氢、(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基、(C3-C6)杂环烷基、二甲氨基乙基，所述烷基、环烷基、杂环烷基和任选被1-3个相同或不同的R7取代；
或R4和R5与和它们所连接的氮原子一起形成含有至少一个杂原子的4-7元杂环基；所述杂环基中含0-2个碳碳双键或碳碳三键、杂环基任选被一个或多个氧代或杂环基任选被0-3个相同或不同的R8取代；
R7和R8相同或不同，分别独立地选自氢、羟基、卤素、被0-2个(C1-C4)烷基取代的氨基、氰基、(C1-C4)烷基酰基、(C1-C4)烷基磺酰基、未取代或被至少一个下述基团取代的(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C3-C6)环烷基和(C3-C6)环烷基-(C1-C4)烷基；下述基团为羟基、氨基或卤素；
X为氧代或未被氧代的(C1-C4)的烷基；
m为0-1的整数；
上述杂环基或杂芳基任选含有1-4个杂原子，所述杂原子可相同或不同的选自N、O和S。
在优选，所述通式Ⅰ中，
R1为(C1-C4)烷基；
R2为(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、3-6元杂环基、(C6-C10)芳基或5-6元杂芳基，所述烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选被1-3个相同或不同的R6取代；
R6为氢、卤素、羟基、氰基、氨基、硝基、三氟甲基、(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基；
R3为(C1-C3)烷氧基；
A环选自
R4和R5相同或不同，分别独立地选自氢、(C1-C4)烷基、(C3-C5)环烷基和(C3-C6)杂环烷基，所述烷基、环烷基或杂环烷基任选被1-3个相同或不同的R7取代；
或R4和R5与和它们所连接的氮原子一起形成含有至少一个杂原子的4-7元杂环基；所述杂环基中含0-2个碳碳双键或碳碳三键、杂环基任选被一个或多个氧代或杂环基任选被0-3个相同或不同的R8取代；
R7和R8相同或不同，分别独立地选自氢、羟基、卤素、被0-2个(C1-C6)烷基取代的氨基、氰基、(C1-C3)烷基酰基、(C1-C3)烷基磺酰基、未取代或被至少一个下述基团取代的(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基、(C3-C6)环烷基和(C3-C6)环烷基-(C1-C4)烷基；下述基团为羟基、氨基或卤素；
X为氧代或未被氧代的(C1-C4)的烷基；
m为0-1的整数；
上述杂环基或杂芳基任选含有1-4个杂原子，所述杂原子可相同或不同的选自N、O和S。
进一步优选，所述通式Ⅰ中，
R1为甲基；
R2为(C3-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、3-6元杂环基、苯基、噻吩基、呋喃基或萘基，所述烷基、环烷基、杂环基、苯基、噻吩基、呋喃基或萘基任选被1-3个相同或不同的R6取代；
R6为氢、卤素、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、三氟甲基、羟基或氰基；
R3为(C1-C3)烷氧基；
A环选自
R4和R5相同或不同，分别独立地选自氢、(C1-C4)烷基、(C3-C5)环烷基和(C3-C6)杂环烷基，所述烷基、环烷基或杂环烷基任选被1-3个相同或不同的R7取代；
或R4和R5与和它们所连接的氮原子一起形成含有至少一个杂原子的4-7元杂环基；所述杂环基中含0-2个碳碳双键或碳碳三键、杂环基任选被一个或多个氧代或杂环基任选被0-3个相同或不同的R8取代；
R7和R8相同或不同，分别独立地选自氢、羟基、卤素、被0-2个(C1-C6)烷基取代的氨基、氰基、(C1-C3)烷基酰基、(C1-C3)烷基磺酰基、未取代或被至少一个下述基团取代的(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基、(C3-C6)环烷基和(C3-C6)环烷基-(C1-C4)烷基；下述基团为羟基、氨基或卤素；
X为氧代或未被氧代的(C1-C4)的烷基；
m为0-1的整数；
上述杂环基或杂芳基任选含有1-4个杂原子，所述杂原子可相同或不同的选自N、O和S。
再进一步优选，所述通式Ⅰ中，
R1为甲基；
R2为(C3-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、3-6元杂环基、苯基、噻吩基、呋喃基或萘基，所 述烷基、环烷基、杂环基、苯基、噻吩基、呋喃基或萘基任选被1-3个相同或不同的R6取代；
R6为氢、卤素、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、三氟甲基、羟基或氰基；
R3为甲氧基；
A环选自
R4和R5相同或不同，分别独立地选自氢、(C1-C6)烷基、(C3-C5)环烷基和(C3-C6)杂环烷基，所述烷基、环烷基或杂环烷基任选被1-3个相同或不同的R7取代；
或R4和R5与和它们所连接的氮原子一起形成
X为CH2或CO；
m为0-1的整数；
上述杂环基或杂芳基任选含有1-4个杂原子，所述杂原子可相同或不同的选自N、O和S。
更优选，所述衍生物为通式I化合物及其立体异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或其前药，其选自由以下组成的组：
(R)-8-环戊基-2-((4-(4-((二甲基氨基)甲基)噻唑-2-基)-2-甲氧基苯基)氨基)-7-乙基-5-甲基-7,8-二氢蝶啶-6(5H)-酮
(R)-8-环戊基-2-((4-(4-((4-环戊基哌嗪-1-基)甲基)噻唑-2-基)-2-甲氧基苯基)氨基)-7-乙基-5-甲基-7,8-二氢蝶啶-6(5H)-酮
(R)-8-环戊基-2-((4-(4-((二乙基氨基)甲基)噻唑-2-基)-2-甲氧基苯基)氨基)-7-乙基-5-甲基-7,8-二氢蝶啶-6(5H)-酮
(R)-8-环戊基-7-乙基-2-((4-(4-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)噻唑-2-基)-2-甲氧基苯基)氨基)-5-甲基-7,8-二氢蝶啶-6(5H)-酮
(R)-8-环戊基-2-((4-(4-((环丙基氨基)甲基)噻唑-2-基)-2-甲氧基苯基)氨基)-7-乙基-5-甲基-7,8-二氢蝶啶-6(5H)-酮
(R)-8-环戊基-7-乙基-2-((2-甲氧基-4-(5-(哌嗪-1-基甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)氨基)-5-甲基-7,8-二氢蝶啶-6(5H)-酮
(R)-8-环戊基-7-乙基-2-((2-甲氧基-4-(5-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)) 苯基)氨基)-5-甲基-7,8-二氢蝶啶-6(5H)-酮
(R)-8-环戊基-2-((4-(5-((4-环戊基哌嗪-1-基)甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-2-甲氧基苯基)氨基)-7-乙基-5-甲基-7,8-二氢蝶啶-6(5H)-酮
(R)-8-环戊基-7-乙基-2-((4-(5-((4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基)甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基))-2-甲氧基苯基)氨基)-5-甲基-7,8-二氢蝶啶-6(5H)-酮
(R)-8-环戊基-7-乙基-2-((4-(5-((4-羟基哌啶-1-基)甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-2-甲氧基苯基)氨基)-5-甲基-7,8-二氢蝶啶-6(5H)-酮
(R)-8-环戊基-2-((4-(5-(((3S,5R)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-2-甲氧基苯基)氨基)-7-乙基-5-甲基-7,8-二氢蝶啶-6(5H)-酮
(R)-8-环戊基-7-乙基-2-((2-甲氧基-4-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)氨基)-5-甲基-7,8-二氢蝶啶-6(5H)-酮
(R)-8-环戊基-7-乙基-2-((4-(4-((4-羟基哌啶-1-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-2-甲氧基苯基)氨基)-5-甲基-7,8-二氢蝶啶-6(5H)-酮
(R)-8-环戊基-2-((4-(4-(((3S,5R)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-yl)-2-甲氧基苯基)氨基)-7-乙基-5-甲基-7,8-二氢蝶啶-6(5H)-酮
(R)-8-环戊基-7-乙基-2-((4-(4-((4-异丙基哌嗪-1-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-2-甲氧基苯基)氨基)-5-甲基-7,8-二氢蝶啶-6(5H)-酮
(R)-8-环戊基-2-((4-(5-((二甲基氨基)甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-甲氧基苯基)氨基)-7-乙基-5-甲基-7,8-二氢蝶啶-6(5H)-酮
(R)-8-环戊基-7-乙基-2-((2-甲氧基-4-(5-((3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯基)氨基)-5-甲基-7,8-二氢蝶啶-6(5H)-酮
(R)-8-环戊基-2-((4-(5-(((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-甲氧基苯基)氨基)-7-乙基-5-甲基-7,8-二氢蝶啶-6(5H)-酮
(R)-8-环戊基-7-乙基-2-((4-(5-((4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基)甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基))-2-甲氧基苯基)氨基)-5-甲基-7,8-二氢蝶啶-6(5H)-酮
(R)-8-环戊基-2-((4-(5-((3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基)甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-甲氧基苯基)氨基)-7-乙基-5-甲基-7,8-二氢蝶啶-6(5H)-酮
(R)-8-环戊基-7-乙基-2-((4-(5-(((R)-2-(羟甲基)吡咯烷-1-基)甲基)-1,3,4-噁二唑-2-yl)-2-甲氧基苯基)氨基)-5-甲基-7,8-二氢蝶啶-6(5H)-酮
(R)-8-环己基-7-乙基-2-((4-(5-((4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基)甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基))-2-甲氧基苯基)氨基)-5-甲基-7,8-二氢蝶啶-6(5H)-酮
(R)-8-环戊基-7-乙基-2-((2-甲氧基-4-(5-((3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苯基)氨基)-5-甲基-7,8-二氢蝶啶-6(5H)-酮
(R)-8-环戊基-2-((4-(5-(((3S,5R)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-2-甲氧基苯基)氨基)-7-乙基-5-甲基-7,8-二氢蝶啶-6(5H)-酮
(R)-8-环戊基-7-乙基-2-((2-甲氧基-4-(5-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基))苯基)氨基)-5-甲基-7,8-二氢蝶啶-6(5H)-酮
(R)-8-环戊基-7-乙基-2-((2-甲氧基-4-(5-(哌嗪-1-基甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苯基)氨基)-5-甲基-7,8-二氢蝶啶-6(5H)-酮
(R)-2-((4-(5-((4-乙酰哌嗪-1-基)甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-2-甲氧基苯基)氨基)-8-环戊基-7-乙基-5-甲基-7,8-二氢蝶啶-6(5H)-酮。
(R)-8-环戊基-7-乙基-2-((2-甲氧基-4-(5-(哌嗪-1-基甲基)噁唑-2-基)苯基)氨基)-5-甲基-7,8-二氢蝶啶-6(5H)-酮
(R)-8-环戊基-2-((4-(2-((二甲基氨基)甲基)-1H-吡咯-1-基)-2-甲氧基苯基)氨基)-7-乙基-5-甲基-7，8-二氢蝶啶-6(5H)-酮
(R)-8-环戊基-7-乙基-2-((2-甲氧基-4-(5-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)异噁唑-3-基)苯基)氨基)-5-甲基-7,8-二氢吡啶-6(5H)-酮
(R)-8-环戊基-7-乙基-2-((2-甲氧基-4-(3-(4-甲基哌嗪-1-羰基)-1,2,4-噁二唑-5-基)苯基)氨基)-5-甲基-7,8-二氢蝶啶-6(5H)-酮
(R)-8-环戊基-7-乙基-2-((2-甲氧基-4-(5-(4-甲基哌嗪-1-羰基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯基)氨基)-5-甲基-7,8-二氢蝶啶-6(5H)-酮
(R)-8-环戊基-7-乙基-2-((2-甲氧基-4-(5-(4-甲基哌嗪-1-羰基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苯基)氨基)-5-甲基-7,8-二氢蝶啶-6(5H)-酮
(R)-8-环戊基-7-乙基-2-((2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-羰基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基))氨基)-5-甲基-7,8-二氢蝶啶-6(5H)-酮
(R)-8-环戊基-7-乙基-2-((2-甲氧基-4-(5-(4-甲基哌嗪-1-羰基)异噁唑-3-基)苯基)氨基)-5-甲基-7,8-二氢吡啶-6(5H)-酮
所述化合物的盐为与酸形成的盐，所述酸选自：盐酸、氢溴酸、氢氟酸、硫酸、磷酸、硝酸，甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、苦味酸、甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、苯磺酸、萘磺酸、三氟乙酸或天冬氨酸。
一种药用组合物，所述组合物含通式I的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或其前药。
一种化合物的应用，所述通式I的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或其前药在制备用于预防或治疗与PLK1激酶抑制剂有关的疾病的药物中的用途。优选地，所述疾病是癌症，更优选所述溶剂化物是水合物。
而且，按照本发明所属领域的一些通常方法，本发明中通式Ⅰ的二氢喋啶酮衍生物可以与酸生成药学上可接受的盐。可药用加成盐包括无机酸和有机酸加成盐，与下列酸加成的盐是特别优选的：盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、苯磺酸、萘二磺酸、乙酸、丙酸、乳酸、三氟乙酸、马来酸、柠檬酸、富马酸、草酸、酒石酸、苯甲酸等。
此外，本发明还包括本发明衍生物的前药。本发明衍生物的前药是通式Ⅰ的二氢喋啶酮衍生物，它们自身可能具有较弱的活性甚至没有活性，但是在给药后，在生理条件下(例如通过代谢、溶剂分解或另外的方式)被转化成相应的生物活性形式。
上述取代基中“卤素”是指氟、氯或溴代；“烷基”是指直链或支链的烷基；“环烷基”是指取代或未取代的环烷基；“烷氧基”是指直链或支链的烷氧基；“烯基”是指直链或支链的烯基；“炔基”是指直链或支链的炔基；“芳基”是指无取代基或连有取代基的苯基或萘基；“杂芳基”是指含有一个或多个选自N、O、S杂原子的单环或多环的环状体系，环状体系是芳香性的。
我们已发现本发明化合物体外具有抑制肿瘤细胞生长活性，因此，它可以用作制备治疗和/或预防癌症的药物，如乳腺、肺、肝脏、肾脏、结肠、直肠、胃、前列腺、膀胱、子宫、胰腺、骨髓、睾丸、卵巢、淋巴、软组织、头颈、甲状腺、食道的癌和白血病、成神经细胞瘤等。
通过体外抑制人乳腺癌细胞MDA-MB-231、人髓性单核细胞白血病细胞MV-4-11的活性试验，本发明化合物对乳腺癌细胞、白血病细胞具有显著抑制作用。通过对PLK1蛋 白活性测试发现，本发明化合物对PLK1蛋白活性有较好抑制作用，特别用于制备治疗和/或预防乳腺癌和白血病的药物。
一种药物组合物，所述组合物含通式I所示的化合物及其立体异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或其前药与药学上可接受的载体混合。
一种化合物、药物组合物的应用，所述通式I的化合物及其立体异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或其前药或含有通式I的化合物及其立体异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或其前药的组合物在制备用于治疗和/或预防PLK1介导的疾病药物中的应用。
所述在制备用于治疗和/或预防PLK1介导的疾病包括但不限于乳腺癌、胶质母细胞瘤、肺癌、头颈癌、胰腺癌、胃癌、和脑癌、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、胰腺癌、胆道癌、膀胱癌、结直肠癌、骨肉瘤、卵巢癌、多发性骨髓瘤、皮肤癌、黑色素瘤、白血病或肾癌。
本发明还包括本发明衍生物的前药。本发明衍生物的前药是通式(I)的衍生物，它们自身可能具有较弱的活性甚至没有活性，但是在给药后，在生理条件下(例如通过代谢、溶剂分解或另外的方式)被转化成相应的生物活性形式。
本发明还包括药物组合物，该组合物包括通式I化合物及它们药学上可接受的盐和/或溶剂化物作为活性成分以及药学上可接受的载体；本发明的化合物还可以与其他活性成分组合使用，只要它们不产生其他不利的作用，例如过敏反应。
用于本发明药物组合物的载体是药学领域中可得到的常见类型，包括:可供口服制剂用的粘合剂、润滑剂、崩解剂、助溶剂、稀释剂、稳定剂、悬浮剂、无色素、矫味剂等；可供注射制剂用的pH调节剂、渗透压调节剂、增溶剂、稳定剂等；可供局部制剂用的基质、稀释剂、润滑剂、防腐剂等。药物制剂可以经口服、胃肠外方式(例如静脉内、皮下、腹膜内等)或局部(例如眼部、鼻腔、舌下、皮肤等)给药，如果某些药物在胃部条件下是不稳定的，可将其配制成肠衣片剂。
治疗癌症特别是PLK1异常所致的疾病本发明化合物的精确量将因受治疗者而异，依赖于受治疗者的种类、年龄与一般条件、所治疗疾病的严重性、所用特定化合物和给药方式，例如给药的途径和频率等。本领域普通技术人员仅仅利用常规实验方法即可确定适当的有效量。
化合物的给药量可以从约0.1～160mg/kg体重每天，优选1～60mg/kg体重/天。可以理解的是，剂量可以因患者的需求，所治疗的PLK1异常所致的疾病和所使用的特定化合物而异。而且，可以理解的是，所给药的最初剂量可以增加超出上限，目的是迅速达到所需血液水平，或者最初剂量可以小于最佳值，每日剂量可以在治疗期间逐渐增加，这依赖于具体的情况。如果需要的话，每日剂量也可以分为多剂量给药，例如每天2-4次。
哺乳动物表示人或动物。
活性成分，也就是根据本发明的化合物在药物组合物及其单位剂型中的量可以各不相同，依赖于特定应用、特定化合物的效力和所需浓度。一般而言，活性成分的含量将在0.5％～90％之间，按组合物的总重量计。
在联合疗法中，本发明化合物和其它化合物可以被同时或间隔给药，在同时给药时，本发明化合物和其他化合物可以被结合在单一的药物组合物中或者在分开的组合物中。
下文中提供的实施例和制备例进一步阐明和举例说明本发明化合物及其制备方法。应当理解，下述实施例和制备例的范围并不足以任何方式限制本发明的范围。
下面的合成路线概括并描述了本发明的式Ⅰ衍生物的制备，所有的原料都是通过这些路线中描述的方式、通过有机化学领域普通技术人员熟知的方法制备的或者可商购。本发明的全部最终衍生物都是通过这些路线中描述的方法或通过与其类似的方法制备的，这些 方法是有机化学领域普通技术人员熟知的。这些路线中应用的全部可变因素如下文的定义或如权利要求中的定义。
按照本发明的式Ⅰ衍生物，都可按照路线A、路线B、路线C、路线D、路线E、路线F、路线G、路线H、路线I、路线J和路线K的方法制得。其中，化合物中的R1、R2、R3、R4、R5和m等如权利要求中所定义。
路线A化合物I-i的合成
路线A中，以A1为起始原料，经酯化、酯的氨解、酰胺脱水、还原后与中间体M6反应得中间体A6，继而氰基硫代加成、与1,3-二氯丙酮环合后与各种取代的小分子胺发生亲核取代反应制得通式I的化合物I-i。
路线B化合物B1-I-ii的合成
路线B中，中间体A6的制备同路线A，经酯化、酯的氨解、酰胺脱水、还原后与中间体M6反应得中间体A6，继而氰基与盐酸羟胺加成、与氯乙酰氯环合后与各种取代的小分子胺亲核取代反应制得通式I的化合物I-ii。
路线C化合物C1-I-iii的合成
路线C中，以C1为起始原料，经重氮化叠氮化后与丙炔醇发生点击反应，氯代后与各种取代的小分子胺发生亲核取代反应制得中间体C5，继而硝基还原后与中间体M6发生Buchwald–Hartwig偶联反应制得通式I的化合物I-iii。
路线D化合物D1-I-iv的合成
路线D中，以A1为起始原料，经硝基还原后与中间体M6发生亲核取代反应，再经酯化、肼解、氯乙酸环合后与各种取代的小分子胺发生亲核取代反应制得通式I的化合物I-iv。
路线E化合物E1-I-v的合成
路线E中，以A1为起始原料，经酯化、肼解、氯乙酰氯取代、劳森试剂环合后与各种取代的小分子胺发生亲核取代反应，后还原硝基与中间体M6发生Buchwald–Hartwig偶联反应制得通式I的化合物I-v。
路线F化合物F1-I-V的合成
路线F中，以A1为起始原料，经硝基还原后与中间体M6发生亲核取代反应，再经酯化、胺解、1,3-二氯丙酮环合后与各种取代的小分子胺发生亲核取代反应制得通式I的化合物I-Vi。
路线G化合物G1-I-vii的合成
路线G中，以G1为起始原料，经吡咯取代、硝基还原、与M6发生亲核取代反应得G4，后与各种取代的小分子胺发生曼尼希反应制得通式I的化合物I-Vii。
路线H化合物H1-I-Viii的合成
路线H中，以H1为起始原料，经羟胺加成、氯代、丙炔醇环合、氯代后与各种取代的小分子胺发生亲核取代反应制得中间体H6、硝基还原，后与M6发生亲核取代制得通式I的化合物I-Viii。
路线I化合物I1-I-iX的合成
路线I中，中间体B1的制备同路线B，与草酰氯单乙酯取代后环化，水解后与各种取代的小分子胺缩合制得通式I的化合物I-iX。
路线J化合物J1-I-X的合成
路线J中，中间体D1的制备同路线D，与草酰氯单乙酯取代后环化，水解后与各种取代的小分子胺缩合制得通式I的化合物I-X。
路线K化合物K1-I-Xi的合成
路线K中，中间体E1的制备同路线E，与草酰氯单乙酯取代后环化，水解后与各种取代的小分子胺缩合，后还原硝基与中间体M6发生Buchwald-Hartwig偶联反应制得通式 I的化合物I-Xi。
路线L化合物L1-I-Xii的合成
路线K中，中间体C2的制备同路线C，与丙炔酸发生点击反应，后与各种取代的小分子胺缩合制得中间体L2，继而硝基还原后与中间体M6发生Buchwald–Hartwig偶联反应制得通式I的化合物I-Xii。
路线M化合物H1-I-Xiii的合成
路线M中，以H3为起始原料，经丙炔酸环合、后与各种取代的小分子胺缩合制得中间体M2、硝基还原，后与M6发生亲核取代制得通式I的化合物I-Xiii。
路线M化合物M1-M6的合成
中间体M6可按照路线M以M1为起始原料，经酯化、还原胺化后与2,4-二氯-5-硝基嘧啶反应，再经还原和环合，最后经亲核取代反应得到。其中，化合物中的R1、R2如权利要求中所定义。
具体实施方式
在以下的实施例中，描绘了制备部分所述化合物的方法。应了解，以下方法及所属领域的普通技术人员已知的其他方法均可以适用于本发明所述的所有化合物的制备。实施例旨在阐述而不是限制本发明的范围。化合物的核磁共振氢谱用Bruker ARX-400或Bruker ARX-600测定，质谱用Agilent 1100LC/MSD测定；所用试剂均为分析纯或化学纯。以下所用原料均采购由于上海毕得医药科技股份有限公司。
实施例1：(R)-8-环戊基-2-((4-(4-((二甲基氨基)甲基)噻唑-2-基)-2-甲氧基苯基)氨基)-7-乙基-5-甲基-7,8-二氢蝶啶-6(5H)-酮
步骤A 3-甲氧基-4-硝基苯甲酸甲酯(A2)的合成
将197.1g(1.00mol)3-甲氧基-4-硝基苯甲酸加入至2000mL干燥的甲醇中，0℃下缓慢滴入201.9g(1.80mol)氯化亚砜，滴毕，升温至室温反应10h。将反应液浓缩后，倒入大量水中，用饱和碳酸氢钠水溶液调节pH值为中性，抽滤后干燥，得淡黄色固体187.9g，收率89.0％，MS(ESI)m/z:212.1[M+H]+。
步骤B 3-甲氧基-4-硝基苯甲酰胺(A3)的合成
将105.6g(0.50mol)3-甲氧基-4-硝基苯甲酸甲酯加入至500mL甲醇中，缓慢滴入1L浓氨水,升温至50℃，反应4h。冷却至室温，将反应液浓缩后倒入大量水中，室温搅拌30min，抽滤，滤饼干燥后得淡黄色固体75.5g，收率77％，MS(ESI)m/z:197.1[M+H] +。
步骤C 3-甲氧基-4-硝基苯腈(A4)的合成
将68.6g(0.35mol)3-甲氧基-4-硝基苯甲酰胺加入至300mL四氢呋喃中，加入70.8g(0.70mol)三乙胺，0℃下缓慢滴入88.2g(0.42mol)三氟乙酸酐，升温至室温，反应3h。蒸去大部分溶剂，将剩余物倒入水中，室温搅拌30min，抽滤，滤饼干燥后得黄色固体51.1g，收率82％，MS(ESI)m/z:179.1[M+H]+。
步骤D 3-甲氧基-4-氨基苯甲腈(A5)的合成
分批加入61.6g(1.10mol)还原铁粉至400mL无水乙醇中，缓慢滴入3mL 37％盐酸，50℃下搅拌30min，后加入35.6g(0.20mol)3-甲氧基-4-硝基苯腈，80℃下反应4h。趁热垫硅藻土抽滤，滤液蒸干，得棕红色固体16.05g，收率54.2％，MS(ESI)m/z:149.1[M+H]+。
步骤E(R)-2-氨基丁酸甲酯盐酸盐(M2)的合成
将200g(1.94mol)(R)-2-氨基丁酸加入至1000mL甲醇中，-10℃下缓慢滴入391.8g(3.49mol)氯化亚砜，升至70℃回流，反应10h。将反应液蒸干得淡黄色油状物质，冷却后，加入甲基叔丁基醚，搅拌，有白色固体生成，抽滤。得白色固体289.0g，收率97％，MS(ESI)m/z:118.2[M+H]+。
步骤F(R)-2-(环戊基氨基)丁酸甲酯(M3)的合成
将229.6g(1.50mol)(R)-2-氨基丁酸甲酯盐酸盐溶于2500mL DCM中，加入138.7g(1.65mol)环戊酮和123.0g(1.50mol)无水乙酸钠，反应1.5h后，分批加入349.7g(1.65mol)三乙酰氧基硼氢化钠，室温反应4h后，调节溶液至弱碱性，DCM萃取，干燥后减压蒸出溶剂，得淡黄色油状物249.9g，收率90％，MS(ESI)m/z:186.1[M+H]+；1H NMR(600MHz,Chloroform-d)δ3.65(s,1H),1.75–1.64(m,1H),1.65–1.53(m,1H),0.84(t,J＝7.5Hz,1H)。
步骤G(R)-2-[(2-氯-5-硝基-4-嘧啶基)-环戊基氨基]丁酸甲酯(M4)的合成
将231.4g(1.25mol)(R)-2-(环戊基氨基)丁酸甲酯和105.0g(1.25mol)碳酸氢钠加入2000mL环己烷中，0℃下加入193.9g(1.00mol)2,4-二氯-5-硝基嘧啶，升温至 80℃反应10h。待反应液冷却至室温，抽滤除去固体残渣后，减压蒸馏除去溶剂，得红褐色粗品，柱层析纯化后得淡黄色固体，239.9g收率70％，m.p.:109.7–110.5℃，MS(ESI)m/z:343.1[M+H]+；1H NMR(600MHz,Chloroform-d)δ8.59(s,1H),3.68(s,2H),3.52–3.44(m,1H),2.34(dt,J＝14.1,7.2Hz,1H),2.14(dt,J＝7.7,4.1Hz,1H),1.99–1.83(m,1H),1.75–1.40(m,4H),0.98(t,J＝7.5Hz,2H)。
步骤H(R)-2-氯-8-环戊基-7-乙基-7,8-二氢-6(5H)-蝶啶酮(M5)的合成
将171.4g(0.50mol)(2R)-2-[(2-氯-5-硝基-4-嘧啶基)环戊胺基]-丁酸甲酯溶于2000mL冰醋酸中,70℃下分批加入156.8g(2.80mol)铁粉，反应0.5h后，趁热垫硅藻土抽滤，滤液蒸干，得白色固体130.8g，收率93.2％，m.p.:171.8–172.7℃，MS(ESI)m/z:281.1[M+H]+；1H NMR(600MHz,Chloroform-d)δ9.49(s,1H),7.61(s,1H),4.25(s,1H),2.03(s,1H),1.81(s,3H),1.74–1.67(m,1H),1.62–1.53(m,1H),0.87(s,2H)。
步骤I(R)-2-氯-8-环戊基-7-乙基-7,8-二氢-5-甲基-6(5H)-蝶啶酮(M6)的合成
将126.3g(0.45mol)(R)-2-氯-8-环戊烷基-7-乙基-7,8-二氢-6(5H)-蝶啶酮溶于1000mL N,N-二甲基甲酰胺(DMF)中，并在-10℃加入10.8g(0.45mol)氢化钠，搅拌1h后缓慢加入70.3g(0.495mol)碘甲烷，室温反应10h，后将反应液倒入水中，抽滤后干燥，得白色固体118.9g，收率89.7％,m.p.:92.1–93.5℃，MS(ESI)m/z:295.1[M+H]+；1H NMR(600MHz,Chloroform-d)δ4.27(p,J＝8.1Hz,1H),4.20(dd,J＝7.5,3.5Hz,1H),3.26(s,2H),2.05–1.98(m,1H),1.94–1.76(m,3H),1.75–1.63(m,1H),1.63–1.55(m,1H),0.79(t,J＝7.5Hz,2H)。
步骤J(R)-4-(((8-环戊基-7-乙基-5-甲基-6-氧代-5,6,7,8-四氢吡啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苄腈(A6)的合成
将13.4g(0.10mol)3-甲氧基-4-氨基苯甲腈加至500mL异丙醇中，加入38.3g(0.13mol)(R)-2-氯-8-环戊基-7-乙基-5-甲基-7,8-二氢蝶啶-6(5H)-酮(M6)，缓慢加入10mL37％盐酸，90℃下反应10h。蒸去大部分溶剂，残留物加入100mL乙酸乙酯搅拌30min后抽滤，得白色固体37.8g，收率93.1％，MS(ESI)m/z:407.2[M+H]+。
步骤K(R)-4-(((8-环戊基-7-乙基-5-甲基-6-氧代-5,6,7,8-四氢蝶啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯并硫代酰胺(A7)的合成
将20g(0.25mol)70％硫氢化钠和50g(0.25mol)六水合氯化镁加至1000mL N,N-二甲基甲酰胺(DMF)中,分批加入20.3g(0.05mol)中间体A6,室温下反应4h。抽滤除去不溶物后，将滤液倒入水中有固体生成，再次抽滤后得黄色固体19.2g，收率87.1％，MS(ESI)m/z:441.2[M+H]+。
步骤L(R)-2-((4-(4-(氯甲基)噻唑-2-基)-2-甲氧基苯基)氨基)-8-环戊基-7-乙基-5-甲基-7,8-二氢蝶啶-6(5H)-酮(A8)的合成
将4.48g(0.08mol)1,3-二氯丙酮和16.2g(0.04mol)(R)-4-(((8-环戊基-7-乙基-5-甲基-6-氧代-5,6,7,8-四氢蝶啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯并硫代酰胺加入至200ml甲苯中，升温至90℃反应10h，蒸干溶剂，柱层析纯化得红褐色固体15.4g，收率75.7％,，MS(ESI)m/z:513.2[M+H]+。
步骤M(R)-8-环戊基-2-((4-(4-((二甲基氨基)甲基)噻唑-2-基)-2-甲氧基苯基)氨基)-7-乙基-5-甲基-7,8-二氢蝶啶-6(5H)-酮的合成
将1g(1.97mmol)中间体A8，0.55g(3.94mmol)碳酸钾及0.27g二甲胺水溶液(2.36mmol)溶于15mL干燥的N,N-二甲基甲酰胺(DMF)中，室温下搅拌4h，将反应液倒入水中，产生大量固体，抽滤，干燥，后柱层析纯化得到淡黄色固体0.8g，收率为70.8％。m.p.:198.2–200.5℃；MS(ESI)m/z:522.68[M+H]+；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.45(d,J＝8.4Hz,1H),7.84(s,1H),7.63(s,1H),7.51(s,1H),7.49(d,J＝1.8Hz,1H),7.48 (dd,J＝8.4,1.8Hz,1H),4.35(p,J＝8.4Hz,1H),4.22(dd,J＝7.7,3.6Hz,1H),3.97(s,3H),3.74(s,2H),3.24(s,3H),2.34(s,6H),2.04–1.98(m,1H),1.89–1.82(m,2H),1.80–1.70(m,4H),1.67–1.55(m,3H),0.76(t,J＝7.5Hz,3H)。
按照实施例1的方法，以实施例1中间体A8为原料与相应的小分子胺进行亲核取代反应制备得到实施例2～7的化合物，部分实施例化合物的结构及熔点、MS、1H-NMR数据见表1。
表1实施例1～实施例7


实施例8:(R)-8-环戊基-7-乙基-2-((2-甲氧基-4-(5-(哌嗪-1-基甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)氨基)-5-甲基-7,8-二氢蝶啶-6(5H)-酮
步骤A(R，Z)-4-(((8-环戊基-7-乙基-5-甲基-6-氧代5,6,7,8-四氢蝶啶-2-基)氨基)-N'-羟基-3-甲氧基苯甲酰胺(B1)的合成
将20.3g(0.05mol)实施例1中间体A6，5.21g(0.075mol)盐酸羟胺和13.8g(0.10mol)碳酸钾加入至甲醇中，氮气保护下升温至70℃反应6.5h，抽滤除去不溶物后，蒸干滤液得白色固体21.1g，收率96.3％，MS(ESI)m/z:440.2[M+H]+。
步骤B(R)-2-((4-(5-(氯甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-2-甲氧基苯基)氨基)-8-环戊基-7-乙基-5-甲基-7，8-二氢蝶啶-6(5H)-酮(B2)的合成
将19.7g(0.045mol)(R，Z)-4-(((8-环戊基-7-乙基-5-甲基-6-氧代5,6,7,8-四氢蝶啶-2-基)氨基)-N'-羟基-3-甲氧基苯甲酰胺和7.62g(0.0675mol)氯乙酰氯加入到200mL甲苯中，升温至90℃反应10h，蒸干溶液后柱层析纯化得淡黄色固体18.5g，收率82.7％，MS(ESI)m/z:498.9[M+H]+。
步骤C(R)-8-环戊基-7-乙基-2-((2-甲氧基-4-(5-(哌嗪-1-基甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)氨基)-5-甲基-7,8-二氢蝶啶-6(5H)-酮的合成
将1g(2.00mmol)中间体B3，0.55g(4.00mmol)碳酸钾及0.24g哌嗪(2.40mmol)溶于15mL干燥的N,N-二甲基甲酰胺(DMF)中，室温下搅拌4h，将反应液倒入水中，产生大量固体，抽滤，干燥，后柱层析纯化得到淡黄色固体0.92g，收率为82.3％。MS(ESI)m/z:548.7[M+H]+1；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.57(d,J＝8.4Hz,1H),7.87(s,1H),7.70(s,1H),7.63(dd,J＝8.4,1.7Hz,1H),7.55(d,J＝1.8Hz,1H),4.41–4.34(m,1H),4.25(dd,J＝7.6,3.6Hz,1H),4.04(s,2H),3.99(s,3H),3.26(s,4H),3.03–2.98(m,4H),2.74–2.68(m,3H),2.06–2.00(m,1H),1.95–1.85(m,2H),1.82–1.74(m,4H),1.69–1.60(m,3H),0.77(t,J＝7.5Hz,3H)。
按照实施例8的方法，以实施例8中间体B2为原料与相应的小分子胺进行亲核取代反应制备得到实施例9～16的化合物，部分实施例化合物的结构、化学名称及熔点、MS、1H-NMR数据见表2。
表2实施例8～实施例16



实施例17：(R)-8-环戊基-7-乙基-2-((2-甲氧基-4-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)氨基)-5-甲基-7,8-二氢蝶啶-6(5H)-酮
步骤A 4-叠氮基-2-甲氧基-1-硝基苯(C2)的合成
将16.8g(0.1mol)3-甲氧基-4-硝基苯胺悬浮于200mL 37％盐酸中，冷却到0℃以下，低温搅拌30min。将7.58g(0.11mol)亚硝酸钠溶于20mL水中，缓慢滴加到上述反应液中，保持温度低于5℃，滴加完毕，继续低温反应30min。将6.5g(0.1mol)叠氮化钠溶于10mL水中，缓慢滴加到上述反应液中，滴加过程保持温度低于5℃。滴加完毕，0℃反应30min后，升温至室温，反应3h。后抽滤，干燥得浅黄色固体15.14g，收率78.1％。
步骤B(1-(3-甲氧基-4-硝基苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇(C3)的合成
0℃下，将9.7g(0.05mol)4-叠氮基-2-甲氧基-1-硝基苯、4.57g(0.024mol)碘化亚铜、2.38g(0.012mol)维生素C钠和3.08g(0.055mol)丙炔醇依次加入到100mL DMF中，冰浴下继续反应30min，升温至室温，反应3h。反应完毕，倒入水中，后用二氯甲烷萃取，有机相用饱和食盐水洗涤两次后，蒸去溶剂得淡黄色油状物9.65g，收率77.1％,MS(ESI)m/z:251.1[M+H]+1。
步骤C 4-(氯甲基)-1-(3-甲氧基-4-硝基苯基)-1H-1,2,3-三唑(C4)的合成
将8.75g(0.035mol)(1-(3-甲氧基-4-硝基苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇加入100mL二氯甲烷中，缓慢滴加8.33g(0.07mol)二氯亚砜，升温至回流，反应2h。反应完毕，将反应液浓缩后倒入水中，抽滤，干燥后得浅黄色固体7.52g，收率80％,MS(ESI)m/z:269.1[M+H]+1。
步骤D 1-((1-(3-甲氧基-4-硝基苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-4-甲基哌嗪(C5)的合成
将6.72g(0.025mol)4-(氯甲基)-1-(3-甲氧基-4-硝基苯基)-1H-1,2,3-三唑，6.9g(0.05mol)碳酸钾及3g N-甲基哌嗪(0.03mol)溶于50mL干燥的N,N-二甲基甲酰胺(DMF)中，室温下搅拌4h，将反应液倒入水中，产生大量固体，抽滤，干燥，得到淡黄色固体7.36g，收率为88.6％,MS(ESI)m/z:333.1[M+H]+1。
步骤E 2-甲氧基-4-(4-(((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯胺(C6)的合成
将6g(0.018mol)1-((1-(3-甲氧基-4-硝基苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-4-甲基哌嗪和0.6g钯碳(Pd/C)加入到50mL甲醇中，通入氢气，抽真空，室温反应6h。抽滤，甲醇(30mL×3)洗涤滤饼，弃去滤饼，保留滤液。除去滤液溶剂，得黑色油状物5.08g，收率92.6％,MS(ESI)m/z:303.2[M+H]+1。
步骤F(R)-8-环戊基-7-乙基-2-((2-甲氧基-4-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-1H-1,2,3- 三唑-1-基)苯基)氨基)-5-甲基-7,8-二氢蝶啶-6(5H)-酮的合成
氮气保护下，将(0.19g,0.65mmol)2-甲氧基-4-(4-(((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯胺、(0.23g,0.78mmol)中间体M6、(0.03g，0.03mmol)Pd2(dba)3、(0.046g，0.15mmol)X-Phos、(0.84g,2.6mmol)碳酸铯加入叔丁醇10mL中，90℃反应12小时。反应液垫硅藻土抽滤，滤液蒸干，柱层析纯化得0.1g淡黄色固体，收率28％。MS(ESI)m/z:561.7[M+H]+；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.74(s,1H),8.51(d,J＝8.7Hz,1H),7.90(s,1H),7.66(s,1H),7.59(s,1H),7.52(d,J＝8.5Hz,1H),4.39(dd,J＝16.6,8.3Hz,1H),4.33–4.26(m,1H),4.04(s,3H),3.68(s,2H),3.31(s,3H),2.45(s,8H),2.23(s,3H),2.06(d,J＝7.7Hz,1H),1.94(dd,J＝15.8,10.3Hz,2H),1.83(t,J＝15.4Hz,4H),1.74–1.59(m,3H),0.82(t,J＝7.3Hz,3H).
按照实施例17的方法，以实施例17中间体C4为原料与相应的小分子胺进行亲核取代反应，后还原硝基再与中间体M6反应制备得到实施例18～25的化合物，部分实施例化合物的结构、化学名称及熔点、MS、1H-NMR数据见表3。
表3实施例18～实施例25



实施例26:(R)-8-环戊基-2-((4-(5-((二甲基氨基)甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-甲氧基苯基)氨基)-7-乙基-5-甲基-7,8-二氢蝶啶-6(5H)-酮
步骤A 4-氨基-3-甲氧基苯甲酸(D1)的合成
在氢气环境下，10g将3-甲氧基-4-硝基苯甲酸和0.5g钯碳加入100mL甲醇中，室温反应12小时。将反应液垫硅藻土抽滤，除去钯碳，滤液蒸干即得8.5g灰色固体，收率92％,MS(ESI)m/z:168.1[M+H]+1。
步骤B(R)-4-(((8-环戊基-7-乙基-5-甲基-6-氧代-5,6,7,8-四氢吡啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯甲酸(D2)的合成
将2.75g 4-氨基-3-甲氧基苯甲酸加至25mL异丙醇中，加入4.62g(R)-2-氯-8-环戊基-7-乙基-5-甲基-7,8-二氢蝶啶-6(5H)-酮(M6)，缓慢加入2.7mL 37％盐酸，90℃下反应10h。蒸去大部分溶剂，残留物加入100mL乙酸乙酯搅拌30min后抽滤，得白色固体3.6g，收率54％,MS(ESI)m/z:426.2[M+H]+1。
步骤C(R)-4-(((8-环戊基-7-乙基-5-甲基-6-氧代5,6,7,8-四氢蝶啶-2-基)氨基)甲基)-3-甲氧基苯甲酸甲酯(D3)的合成
将3.6g(R)-4-(((8-环戊基-7-乙基-5-甲基-6-氧代-5,6,7,8-四氢吡啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯甲酸(D2)、1.79g碳酸钠加入18mL DMF中，滴入1.44g碘甲烷，室温反应5-6小时。将反应液倒入水中，抽滤后得白色固体3.16g，收率85％,MS(ESI)m/z:440.2[M+H]+1。
步骤D(R)-4-(((8-环戊基-7-乙基-5-甲基-6-氧代5,6,7,8-四氢蝶啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯甲酰肼(D4)的合成
向20mL水合肼和10mL乙醇的混合溶剂中加入3.0g(R)-4-(((8-环戊基-7-乙基-5-甲基-6-氧代5,6,7,8-四氢蝶啶-2-基)氨基)甲基)-3-甲氧基苯甲酸甲酯(D3)100℃反应12h，将反应液冷却后有大量固体析出，抽滤烘干即得白色固体2.87g，收率90％,MS(ESI)m/z:440.2[M+H]+1。
步骤E(R)-2-((4-(5-(氯甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-甲氧基苯基)氨基)-8-环戊基-7-乙基-5-甲基-7，8-二氢蝶啶-6(5H)-酮(D5)的合成
将2.87g(R)-4-(((8-环戊基-7-乙基-5-甲基-6-氧代5,6,7,8-四氢蝶啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯甲酰肼(D4)、1.23g氯乙酸加入到20ml三氯氧磷中，升温至105℃反应10-12h。反应液浓缩后加入冰水中，调节pH为中性，后用乙酸乙酯萃取，合并有机层用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥有机层，后柱层析得黄色固体2.3g，收率70％,MS(ESI)m/z:498.2[M+H]+1。
步骤F(R)-8-环戊基-2-((4-(5-((二甲基氨基)甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-甲氧基苯基)氨基)-7- 乙基-5-甲基-7,8-二氢蝶啶-6(5H)-酮的合成
将1g(2.00mmol)中间体D5，0.55g(4.00mmol)碳酸钾及0.25g二甲胺盐酸盐(2.40mmol)溶于15mL干燥的N,N-二甲基甲酰胺(DMF)中，室温下搅拌4h，将反应液倒入水中，产生大量固体，抽滤，干燥，后柱层析纯化得到淡黄色固体0.86g，收率为77％，MS(ESI)m/z:507.61[M+H]+；
按照实施例26的方法，以实施例26中间体D5为原料与相应的小分子胺进行亲核取代反应制备得到实施例27～38的化合物，部分实施例化合物的结构、化学名称及熔点、MS、1H-NMR数据见表4。
表4实施例26～实施例38




按照实施例1中间体M6的合成方法，以相应的醛或酮代替环戊酮为原料合成得到对应的二氢蝶啶酮骨架,后按照实施例26的方法与对应的小分子胺合成实施例39～实施例50的化合物，部分实施例化合物的结构、化学名称及熔点、MS、1H-NMR数据见表5。
表5实施例39～实施例50




实施例51:(R)-8-环戊基-7-乙基-2-((2-甲氧基-4-(5-((3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苯基)氨基)-5-甲基-7,8-二氢蝶啶-6(5H)-酮
步骤A：3-甲氧基-4-硝基苯甲酰肼(G1)的合成
将21.1g(0.10mol)3-甲氧基-4-硝基苯甲酸甲酯溶于80mL甲醇中，后加入100mL 80％水合肼升温至50℃反应1h。反应液浓缩后加入水中，抽滤，滤饼干燥后得白色固体14.7g，收率70％，MS(ESI)m/z:212.2[M+H]+。
步骤B：N'-(2-氯乙酰基)-3-甲氧基-4-硝基苯甲酰肼(G2)的合成
将14g 3-甲氧基-4-硝基苯甲酰肼、8.9g氯乙酰氯加入到100ml乙腈中，冷却至0℃加入3.2mL 50％氢氧化钠水溶液反应2h。反应液浓缩后加入水中，抽滤，滤饼干燥后得白色固体10.2g，收率50％MS(ESI)m/z:287.9[M+H]+。
步骤C：2-(氯甲基)-5-(3-甲氧基-4-硝基苯基)-1,3,4-噻二唑(G3)的合成
将10g N'-(2-氯乙酰基)-3-甲氧基-4-硝基苯甲酰肼容于100mL THF中，加入劳森试剂8.4g,后升温至80℃反应10h TLC检测反应完全后,将反应液倒入饱和碳酸钠水溶液中，乙酸乙酯萃取，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤后柱层析纯化得黄色固体5.2g,收率52％，MS(ESI)m/z:285.9[M+H]+。
步骤D：2-(3-甲氧基-4-硝基苯基)-5-((3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-1,3,4-噻二唑(G4)的合成
将0.5g(1.75mmol)2-(氯甲基)-5-(3-甲氧基-4-硝基苯基)-1,3,4-噻二唑，0.48g(2.00mmol)碳酸钾及0.875g 3-甲基哌嗪(8.75mmol)溶于5mL N,N-二甲基甲酰胺(DMF)中，室温下搅拌4h，将反应液倒入水中，乙酸乙酯萃取，后柱层析纯化得到黄色固体0.57g，收率为93％,MS(ESI)m/z:350.1[M+H]+。
步骤E：2-甲氧基-4-(5-((3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苯胺(G4)的合成
将0.5g 2-(3-甲氧基-4-硝基苯基)-5-((3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-1,3,4-噻二唑、0.5g还原铁粉加入20mL乙醇中，后升温至80℃反应4h。反应液垫硅藻土趁热抽滤后蒸干得黑色固体0.29g，收率为61％,MS(ESI)m/z:320.1[M+H]+。
步骤F：(R)-8-环戊基-7-乙基-2-((2-甲氧基-4-(5-((3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苯基)氨基)-5-甲基-7,8-二氢蝶啶-6(5H)-酮的合成
氮气保护下，将(0.21g,0.65mmol)2-甲氧基-4-(5-((3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-1,3,4-噻二 唑-2-基)苯胺、(0.23g,0.78mmol)中间体M6、(0.03g，0.03mmol)Pd2(dba)3、(0.046g，0.15mmol)X-Phos、(0.84g,2.6mmol)碳酸铯加入叔丁醇10mL中，90℃反应12小时。反应液垫硅藻土抽滤，滤液蒸干，柱层析纯化得0.14g淡黄色固体，收率37％，MS(ESI)m/z:578.3[M+H]+；1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.54(d,J＝8.4Hz,1H),7.62(s,1H),7.55(d,J＝8.4Hz,2H),7.35(d,J＝8.3Hz,1H),4.49–4.41(m,1H),4.16(dd,J＝7.8,3.6Hz,1H),3.94(s,3H),3.90(d,J＝4.2Hz,2H),3.27(s,3H),3.04(d,J＝12.0Hz,1H),2.99–2.89(m,2H),2.83(d,J＝11.0Hz,2H),2.33(t,J＝11.2Hz,1H),2.11–2.06(m,1H),2.01(t,J＝10.5Hz,1H),1.97–1.92(m,1H),1.83–1.74(m,4H),1.70–1.61(m,4H),1.08(d,J＝6.3Hz,3H),0.81(t,J＝7.5Hz,3H).
按照实施例51的合成方法，采用对应的小分子胺合成得到实施例52～实施例55的化合物，部分实施例化合物的结构、化学名称及熔点、MS、1H-NMR数据见表6
表6实施例51～实施例55

实施例56(R)-8-环戊基-7-乙基-2-((2-甲氧基-4-(5-(哌嗪-1-基甲基)噁唑-2-基)苯基)氨基)-5-甲基-7,8-二氢蝶啶-6(5H)-酮
步骤A(R)-4-(((8-环戊基-7-乙基-5-甲基-6-氧代5,6,7,8-四氢蝶啶-2-基)氨基)甲基)-3-甲氧基苯甲酰胺(F1)的合成
向15mL氨水和3mL甲醇的混合溶剂中加入3g(R)-4-(((8-环戊基-7-乙基-5-甲 基-6-氧代5,6,7,8-四氢蝶啶-2-基)氨基)甲基)-3-甲氧基苯甲酸甲酯(D3)50℃反应3h，将反应液冷却后有大量固体析出，抽滤烘干即得淡黄色固体2.67g，收率87％，MS(ESI)m/z:425.2[M+H]+。
步骤B(R)-2-((4-(5-(氯甲基)噁唑-2-基)-2-甲氧基苯基)氨基)-8-环戊基-7-乙基-5-甲基-7,8-二氢蝶啶-6(5H)-酮(F2)的合成
将2.67g(R)-4-(((8-环戊基-7-乙基-5-甲基-6-氧代5,6,7,8-四氢蝶啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯甲酰胺(F1)、1.60g 1,3-二氯丙酮加入到20ml甲苯中，升温至105℃反应10-12h。反应结束后蒸干反应液后柱层析得淡黄色固体2.42g，收率70％，MS(ESI)m/z:497.2[M+H] +。
步骤C(R)-8-环戊基-7-乙基-2-((2-甲氧基-4-(5-(哌嗪-1-基甲基)噁唑-2-基)苯基)氨基)-5-甲基-7,8-二氢蝶啶-6(5H)-酮的合成
将0.2g(0.4mmol)中间体F2，0.01g(0.08mmol)碳酸钾及0.02g无水哌嗪(0.2mmol)溶于5mL干燥的N,N-二甲基甲酰胺(DMF)中，室温下搅拌4h，将反应液倒入水中，乙酸乙酯萃取，后柱层析纯化得到黄色固体0.13g，收率为65％，MS(ESI)m/z:547.3[M+H] +。
按照实施例56的合成方法，采用对应的小分子胺合成得到实施例57-实施例59的化合物，部分实施例化合物的结构、化学名称及熔点、MS、1H-NMR数据见表7。
表7实施例56～实施例59

实施例60：(R)-8-环戊基-7-乙基-2-((2-甲氧基-4-(2-(((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-1H-吡咯-1-基)苯基)氨基)-5-甲基-7,8-二氢蝶啶-6(5H)-酮
步骤A 1-(3-甲氧基-4-硝基苯基)-1H-吡咯(G2)的合成
室温下，将4-氟-2-甲氧基-1-硝基苯(20.0g，0.12mol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(DMF)(200mL)中，搅拌下加入碳酸钾(33.2g，0.24mol)和吡咯(8.9g，0.13mol)，升温至100℃反应12h。反应毕，将反应液倒入水(1000mL)中，用乙酸乙酯萃取3次，合并有机层，依次用水及饱和食盐水洗3次，经无水Na2SO4干燥后，过滤，减压蒸除溶剂，得黄色固体22.9g，收率为87.6％，MS(ESI)m/z:219.1[M+H]+；。
步骤B 2-甲氧基-4-(1H-吡咯-1-基)苯胺(G3)的合成
室温下，搅拌下将铁粉(20.2g，0.36mol)加入95％乙醇(200mL)中，升温至70℃活化反应30min。将1-(3-甲氧基-4-硝基苯基)-1H-吡咯(20.0g，0.09mol)加入反应液中，升温至80℃反应5h。反应毕，垫硅藻土趁热抽滤，蒸除有机层大部分溶剂，得黑色油状物17.3g，收率为85.4％，MS(ESI)m/z:189.1[M+H]+；。
步骤C(R)-8-环戊基-7-乙基-2-(((2-甲氧基-4-(1H-吡咯-1-基)苯基)氨基)-5-甲基-7,8-二氢蝶啶-6(5H)-酮(G4)的合成
将11.3g(0.06mol)2-甲氧基-4-(1H-吡咯-1-基)苯胺加至500mL异丙醇中，加入22.9g(0.078mol)(R)-2-氯-8-环戊基-7-乙基-5-甲基-7,8-二氢蝶啶-6(5H)-酮(M6)，缓慢加入10mL 37％盐酸，90℃下反应10h。蒸去大部分溶剂，残留物加入100mL乙酸乙酯搅拌30min后抽滤，得白色固体22.4g，收率83.6％，MS(ESI)m/z:447.3[M+H]+；。
步骤D(R)-8-环戊基-7-乙基-2-((2-甲氧基-4-(2-(((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-1H- 吡咯-1-基)苯基)氨基)-5-甲基-7,8-二氢蝶啶-6(5H)-酮。的合成
将N-甲基哌嗪(0.04g)、甲醛水溶液(0.15mL)溶于冰醋酸(5mL)中，搅拌半小时，将溶于冰醋酸(5mL)中的中间体G4(0.2g)缓慢滴入反应液中，反应5h。反应毕，减压蒸除大部分溶剂，加入水(5mL)，搅拌，饱和碳酸氢钠水溶液调pH8-9，用二氯甲烷萃取2次，合并有机层，依次用水及饱和食盐水洗涤2次，蒸干，柱层析，得白色固体60mg，收率为25.0％。ESI-MS[M+H](m/z):559.3
按照实施例60的合成方法，采用对应的小分子胺合成得到实施例61-实施例64的化合物，部分实施例化合物的结构、化学名称及熔点、MS、1H-NMR数据见表8
表8实施例60～实施例64

实施例65：(R)-8-环戊基-7-乙基-2-((2-甲氧基-4-(5-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)异噁唑-3-基)苯基)氨基)-5-甲基-7,8-二氢吡啶-6(5H)-酮
步骤A：3-甲氧基-4-硝基苯甲醛肟(H2)的合成
将50g3-甲氧基-4-硝基苯甲醛溶于甲醇中，加入盐酸羟胺34.5g，升温至70℃反应4h。反应完成后，在减压下蒸发甲醇。将残留物溶于乙酸乙酯中，用水、盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并在减压下除去溶剂。获得的固体用乙酸乙酯和石油醚中重结晶得呈灰白色固体50g，收率91％。
步骤B：N-羟基-3-甲氧基-4-硝基苯甲酰氯(H3)的合成
将50g3-甲氧基-4-硝基苯甲醛肟溶于DMF(250ml)中的溶液中加入52.3g N-氯丁二酰亚胺,室温下搅拌5h，反应完成后将反应液倒入水中，用乙酸乙酯萃取后，水洗涤有机相用硫酸钠干燥并在减压下除去溶剂以获得粗品。石油醚/乙酸乙酯：1:9柱层析纯化，得到白色固体51g，收率84％。
步骤C：(3-(3-甲氧基-4-硝基苯基)异噁唑-5-基)甲醇(H4)的合成
将10g N-羟基-3-甲氧基-4-硝基苯甲酰氯、2.28g丙炔醇溶于120ml叔丁醇\水1：1混合溶剂中、搅拌下将0.76gVcNa、0.2g五水合硫酸铜、16g碳酸氢钾加入反应液中,室温下搅拌1h，加水稀释后抽滤得灰白色固体7.6g,收率70％。
步骤D：5-(氯甲基)-3-(3-甲氧基-4-硝基苯基)异噁唑(H5)的合成
将7.6g(3-(3-甲氧基-4-硝基苯基)异噁唑-5-基)甲醇加入100mL二氯甲烷中，缓慢滴加6.5g二氯亚砜，升温至回流，反应2h。反应完毕，将反应液浓缩后倒入水中，抽滤，干燥后得浅黄色固体6.7g，收率76％,MS(ESI)m/z:269.1[M+H]+1。
步骤E:3-(3-甲氧基-4-硝基苯基)-5-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)异噁唑(H6)的合成
将6.7g 5-(氯甲基)-3-(3-甲氧基-4-硝基苯基)异噁唑，6.9g碳酸钾及3g N-甲基哌嗪溶于50mL干燥的N,N-二甲基甲酰胺(DMF)中，室温下搅拌4h，将反应液倒入水中，产生大量固体，抽滤，干燥，得到淡黄色固体7.36g，收率为88.6％,MS(ESI)m/z:333.1[M+H]+1。
步骤F 2-甲氧基-4-(5-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)异噁唑-3-基)苯胺(H7)的合成
将6g3-(3-甲氧基-4-硝基苯基)-5-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)异噁唑和0.6g钯碳(Pd/C)加入到50mL甲醇中，通入氢气，抽真空，室温反应6h。抽滤，甲醇(30mL×3)洗涤滤饼，弃去滤饼，保留滤液。除去滤液溶剂，得黑色油状物5.08g，收率92.6％,MS(ESI)m/z:303.2[M+H]+1。
步骤G(R)-8-环戊基-7-乙基-2-((2-甲氧基-4-(5-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)异噁
唑-3-基)苯基)氨基)-5-甲基-7,8-二氢吡啶-6(5H)-酮的合成氮气保护下，将(0.19g,0.65mmol)2-甲氧基-4-(4-(((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯胺、(0.23g,0.78mmol)中间体M6、(0.03g，0.03mmol)Pd2(dba)3、(0.046g，0.15mmol)X-Phos、(0.84g,2.6mmol)碳酸铯加入叔丁醇10mL中，90℃反应12小时。反应液垫硅藻土抽滤，滤液蒸干，柱层析纯化得0.1g淡黄色固体，收率28％。MS(ESI)m/z:561.3[M+H]+
按照实施例65的合成方法，采用对应的小分子胺合成得到实施例66-实施例67的化合物，部分实施例化合物的结构、化学名称及熔点、MS、1H-NMR数据见表9。
表9实施例65～实施例67

实施例68:(R)-8-环戊基-7-乙基-2-((2-甲氧基-4-(3-(4-甲基哌嗪-1-羰基)-1,2,4-噁二唑-5-基)苯基)氨基)-5-甲基-7,8-二氢蝶啶-6(5H)-酮
步骤A(R)-3-(4-((8-环戊基-7-乙基-5-甲基-6-氧代-5,6,7,8-四氢蝶啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-甲酸乙酯(I1)的制备
将4.39g中间体B1溶于20mL THF中,加入2.6mL DIPEA,0℃下滴入1..3mL草酰氯单乙酯,将反应混合物加热至室温并保持回流2小时,将将反应混合物冷却至室温并加入2N HCl水溶液(10mL)和水(100mL)。用乙酸乙酯(3x 25mL)萃取产物。用NaHCO 3水溶液洗涤有机层，然后用水洗涤。用无水MgSO4干燥有机层并过滤。旋转蒸发除去溶剂后柱层析得紫色固体3.64g,收率70％，MS(ESI)m/z:522.2[M+H]+。
步骤B(R)-3-(4-((8-环戊基-7-乙基-5-甲基-6-氧代-5,6,7,8-四氢蝶啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-甲酸(I2)的制备
将3.6g中间体I加入20mL 10％NaOH水溶液中，室温下反应1.5h,加入1M盐酸调节Ph＝2,抽滤，滤饼用水洗涤后干燥得白色固体1.75g,收率53％，MS(ESI)m/z:494.2[M+H]+。步骤C(R)-8-环戊基-7-乙基-2-((2-甲氧基-4-(3-(4-甲基哌嗪-1-羰基)-1,2,4-噁二唑-5-基)苯基)氨基)-5-甲基-7,8-二氢蝶啶-6(5H)-酮的制备
室温下，将0.2g中间体I2溶于干燥的3mL DMF中加入HATU后搅拌10min,再加入0.05g N-甲基哌嗪搅拌0.5h,后加入0.1g DIPEA继续反应3h,加入30mL水后DCM萃取后蒸干柱层析，得淡黄色固体0.18g,收率72％，MS(ESI)m/z:576.3[M+H]+。
按照实施例68的合成方法，采用对应的小分子胺合成得到实施例69～实施例70的化合物，部分实施例化合物的结构、化学名称及熔点、MS、1H-NMR数据见表10。
表10实施例69～实施例70
实施例71：(R)-8-环戊基-7-乙基-2-((2-甲氧基-4-(5-(4-甲基哌嗪-1-羰基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯基)氨基)-5-甲基-7,8-二氢蝶啶-6(5H)-酮
步骤A((R)-2-(2-(4-((8-环戊基-7-乙基-5-甲基-6-氧代-5,6,7,8-四氢蝶啶-2基)氨基)-3甲氧基苯甲酰基)肼基)-2-氧代乙酸乙酯(J1)的制备
将3.34g中间体D4溶于20mL DCM中,加入0.77g三乙胺0℃搅拌下加入1.03g草酰氯单乙酯，继续在0℃下反应1h,后加入适量水,分离有机相蒸干后得白色固体3g收率77％，MS(ESI)m/z:540.2[M+H]+。步骤B(R)-5-(4-((8-环戊基-7-乙基-5-甲基-6-氧代-5,6,7,8-四氢蝶啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)-1,3,4-噁二唑-2-甲酸乙酯(J2)的制备
将3g中间体J1溶于30mL三氯氧磷中，升温至100℃反应10h,蒸干反应液后加入饱和碳酸钠水溶液调至中性，抽滤，滤饼用水洗涤后干燥得灰色固体1.78g，收率63％，MS(ESI)m/z:522.2[M+H]+。
步骤C(R)-8-环戊基-7-乙基-2-((2-甲氧基-4-(5-(4-甲基哌嗪-1-羰基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯基)氨基)-5-甲基-7,8-二氢蝶啶-6(5H)-酮的制备
以中间体J2为原料，按照实施例68步骤B、步骤C的合成方法得到MS(ESI)m/z:576.3[M+H]+。
按照实施例71的合成方法，采用对应的小分子胺合成得到实施例72～实施例73的化合物，部分实施例化合物的结构、化学名称及熔点、MS、1H-NMR数据见表11。
表11实施例71～实施例73
实施例74(R)-8-环戊基-7-乙基-2-((2-甲氧基-4-(5-(4-甲基哌嗪-1-羰基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苯基)氨基)-5-甲基-7,8-二氢蝶啶-6(5H)-酮
步骤A 2-(2-(3-甲氧基-4-硝基苯甲酰基)肼基)-2-氧代乙酸乙酯(K1)的制备
以中间体E1为原料，按照实施例71步骤A的方法制备得到，MS(ESI)m/z：312.1[M+H] +。
步骤B 5-(3-甲氧基-4-硝基苯基)-1,3,4-噻二唑-2-甲酸乙酯(K2)的制备
以中间体K1为原料，按照实施例51步骤C的方法制备得到，MS(ESI)m/z：310.1[M+H] +。
步骤C 5-(3-甲氧基-4-硝基苯基)-1,3,4-噻二唑-2-甲酸(K3)的制备
以中间体K2为原料，按照实施例68步骤B的方法制备得到，MS(ESI)m/z：281.9[M+H] +。
步骤D(5-(3-甲氧基-4-硝基苯基)-1,3,4-噻二唑-2-基)(4-甲基哌嗪-1-基)甲酮(K4)的制备
以中间体K3为原料，按照实施例68步骤C的方法制备得到，MS(ESI)m/z：364.1[M+H] +。
步骤E(R)-8-环戊基-7-乙基-2-((2-甲氧基-4-(5-(4-甲基哌嗪-1-羰基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苯基)氨基)-5-甲基-7,8-二氢蝶啶-6(5H)-酮的制备
以中间体K4为原料，按照实施例51步骤E、步骤F的方法制备得到，MS(ESI)m/z：592.3[M+H]+。
按照实施例74的合成方法，采用对应的小分子胺合成得到实施例75～实施例76的化合物，部分实施例化合物的结构、化学名称及熔点、MS、1H-NMR数据见表12。
表12实施例74～实施例76

实施例77(R)-8-环戊基-7-乙基-2-((2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-羰基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基))氨基)-5-甲基-7,8-二氢蝶啶-6(5H)-酮
步骤A 1-(3-甲氧基-4-硝基苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸(L1)的制备
以丙炔酸和中间体C2为原料，按照实施例17步骤B的方法制备得到，MS(ESI)m/z：265.1[M+H]+。
步骤B(1-(3-甲氧基-4-硝基苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)(4-甲基哌嗪-1-基)甲酮(L2)的制备
以中间体L1为原料，按照实施例68步骤C的方法制备得到，MS(ESI)m/z：347.1[M+H] +。
步骤C(R)-8-环戊基-7-乙基-2-((2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-羰基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基))氨基)-5-甲基-7,8-二氢蝶啶-6(5H)-酮的制备
以中间体L2为原料，按照实施例17步骤E、步骤F的方法制备得到，MS(ESI)m/z：575.3[M+H]+。
按照实施例77的合成方法，采用对应的小分子胺合成得到实施例78～实施例79的化合物，部分实施例化合物的结构、化学名称及熔点、MS、1H-NMR数据见表13。
表13实施例77～实施例79

实施例80(R)-8-环戊基-7-乙基-2-((2-甲氧基-4-(5-(4-甲基哌嗪-1-羰基)异噁唑-3-基)苯基)氨基)-5-甲基-7,8-二氢吡啶-6(5H)-酮
步骤A 3-(3-甲氧基-4-硝基苯基)异噁唑-5-羧酸(M1)的制备
以丙炔酸和中间体H3为原料，按照实施例65步骤C的方法制备得到，MS(ESI)m/z：265.1[M+H]+。
步骤B(3-(3-甲氧基-4-硝基苯基)异噁唑-5-基)(4-甲基哌嗪-1-基)甲酮(M2)的制备
以中间体M1、N-甲基哌嗪为原料，按照实施例68步骤C的方法制备得到，MS(ESI)m/z：347.1[M+H]+。
步骤C(R)-8-环戊基-7-乙基-2-((2-甲氧基-4-(5-(4-甲基哌嗪-1-羰基)异噁唑-3-基)苯基)氨基)-5-甲基-7,8-二氢吡啶-6(5H)-酮的制备
以中间体M2为原料，按照实施例65步骤F、步骤G的方法制备得到，MS(ESI)m/z：575.3[M+H]+。
按照实施例80的合成方法，采用对应的小分子胺合成得到实施例81～实施例82的化合物，部分实施例化合物的结构、化学名称及熔点、MS、1H-NMR数据见表14。
表14实施例77～实施例79
对本发明的化合物进行了PLK1酶活性的研究，结果如下
对按照本发明的上式I所示的含苯联杂芳基的二氢喋啶酮化合物用荧光分析法进行体外PLK1酶活性测试(European Journal of Medicinal Chemistry 251(2023)115242)，下述记载化合物均为上述实施例制备获得上式I所示的含苯联杂芳基的二氢喋啶酮化合物。
将50μL初始浓度为20nM的化合物的DMSO溶液转移到384孔稀释板中，用DMSO以5倍的浓度梯度稀释化合物。使用SYSTEM(购置于LABCYTE)将0.025μL稀释的化合物溶液转移到384测试板中，平行两次。将2.5μL酶溶液(PLK1激酶购置于Carna)加入384孔测试板中，1000rpm离心1min后，在25℃下孵育10min。将2.5μL底 物(ATP和底物)工作溶液加入384孔测试板中,在25℃下孵育60min,加入4μL ADP-Glo溶液，在25℃下孵育40min后，加入8μL检测工作溶液，在25℃下继续孵育40min后，使用BMG酶标仪读取数据，按照公式Percent inhibition(％inh)for compound well＝100*(ave High control-cpd well)/(ave High control-ave Low control)计算抑制率后，使用XLfit 5.5.0从非线性回归方程拟合化合物的IC50。
表15部分实施例的PLK1酶IC50活性数据

由上述表中记载通式化合物均具有良好的PLK1的抑制活性，大部分化合物相当或优于阳性对照药BI 6727(Volasertib，购买于MCE)。
而后进一步对按照本发明的上式I的含苯联杂芳基的二氢喋啶酮衍生物进行了体外抑制人乳腺癌细胞MDA-MB-231(ATCC：HBT-26，商购于北京中原合聚经贸有限公司)和人白血病细胞MV4-11(ATCC：CRL-9591TM，商购于北京中原合聚经贸有限公司)活性的实验。
CCK-8法检测化合物的抗增殖活性(MDA-MB-231和MV4-11细胞系)
将处于对数生长期的细胞以8～15×104个/mL接种至96孔板中，细胞液体积为100μL/孔。向每孔加入100μL不同浓度的药液，每个浓度设置三个复孔，于标准条件下孵育48h。孵育结束后取出96孔板，每孔加入20μL的CCK-8溶液(2-(2-甲氧基-4-硝基苯基)-3-(4-硝基苯基)-5-(2,4-二磺酸苯)-2H-四唑单钠盐，商购于MCE)，继续孵育4h后取出，置于微量振荡仪上振荡5min。在酶标仪上于450nm测得各孔的吸光度(OD)。
按公式计算细胞体外增殖的抑制率(Inhibition Rate,IR)：
IR％＝(ODcontrol-ODsample)/(ODcontrol-ODblank)×100％
式中，ODcontrol：未加药孔的OD值；ODsample：加药孔的OD值；ODblank：在CCK-8法中为只加培养基孔的OD值，在MTT法中为只加DMSO孔的OD值。
最后，用SPSS软件输入数据并绘制抑制率-浓度曲线计算IC50。
部分化合物的MDA-MB-231和MV4-11细胞系的试验结果见表16。
表16部分实施例的细胞IC50活性数据

化合物的细胞活性测试结果表明，大部分化合物对MDA-MB-231和MV4-11的活性相当或优于阳性对照药BI 6727。
同时，体外激酶和细胞活性测试结果表明，本发明所涉及的化合物具有良好的PLK1酶活性，同时具有优异的细胞活性，部分化合物活性优于阳性对照药PLK1。
本领域技术人员应该理解，尽管参照上述实施例对本发明进行了具体的描述，但是本发明并不限于这些具体的实施例。基于本发明所教导的方法和技术方案，在不背离本发明的精神的前提下，本领域技术人员能够进行适当的修改或改进，由此所得的等价实施方案都在本发明的范围内。

Claims (10)

  1. 一种含苯联杂芳基的二氢喋啶酮衍生物，其中：所述衍生物为通式Ⅰ所示化合物或其盐、溶剂化物或前药，
    其中，
    R1为(C1-C6)烷基或(C3-C6)环烷基；
    R2为(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、3-6元杂环基、(C6-C12)螺环基、6-12元杂螺环基、(C6-C10)芳基或5-10元杂芳基，所述烷基、环烷基、杂环基、螺环基、杂螺环基、芳基或杂芳基任选被1-3个相同或不同的R6取代；
    R6为氢、卤素、羟基、氰基、氨基、硝基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基或(C1-C6)烷氧基；
    R3为氢、未取代或被至少一个下述基团取代的(C1-C6)烷氧基、或(C3-C6)环烷氧基；下述基团为卤素、羟基或氨基；
    A环选自(C6-C10)芳基和5-6元杂芳基，所述芳基或杂芳基任选被1-3个相同或不同的R9取代；
    R9为氢、卤素、羟基、氰基、氨基、硝基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基；
    R4和R5相同或不同，分别独立地选自氢、(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基、(C3-C6)杂环烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基或二甲氨基乙基，所述烷基、环烷基或杂环烷基任选被1-3个相同或不同的R7取代；
    或R4和R5与和它们所连接的氮原子一起形成含有至少一个杂原子的4-10元杂环基；所述杂环基中含0-2个碳碳双键或碳碳三键、杂环基任选被一个或多个氧代或杂环基任选被0-3个相同或不同的R8取代；
    R7和R8相同或不同，分别独立地选自氢、羟基、卤素、被0-2个(C1-C6)烷基取代的氨基、氰基、(C1-C6)烷基酰基、(C1-C6)烷基磺酰基、未取代或被至少一个下述基团取代的(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C3-C6)环烷基或(C3-C10)环烷基-(C1-C4)烷基；下述基团为羟基、氨基或卤素；
    X为氧代或未被氧代的(C1-C6)的烷基；
    m为0-1的整数；
    上述杂环基或杂芳基任选含有1-4个杂原子，所述杂原子可相同或不同的选自N、O、S。
  2. 按权利要求1所述的含苯联杂芳基的二氢喋啶酮衍生物，其中：所述通式Ⅰ中，
    R1为(C1-C4)烷基或(C3-C5)环烷基；
    R2为(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、3-6元杂环基、(C6-C10)芳基或5-6元杂芳基，所述烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选被1-3个相同或不同的R6取代；
    R6为氢、卤素、羟基、氰基、氨基、硝基、三氟甲基、(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基；
    R3为未取代或被至少一个下述基团取代的(C1-C3)烷氧基；下述基团为卤素、羟基 或氨基；
    A环选自苯基和5-6元杂芳基，所述苯基或杂芳基任选被1-3个相同或不同的R9取代；
    R9为氢、卤素、羟基、氰基、氨基、硝基、三氟甲基、(C1-C3)烷基或(C1-C3)烷氧基；
    R4和R5相同或不同，分别独立地选自氢、(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基、(C3-C6)杂环烷基和二甲氨基乙基，所述烷基、环烷基或杂环烷基任选被1-3个相同或不同的R7取代；
    或R4和R5与和它们所连接的氮原子一起形成含有至少一个杂原子的4-7元杂环基；所述杂环基中含0-2个碳碳双键或碳碳三键、杂环基任选被一个或多个氧代或杂环基任选被0-3个相同或不同的R8取代；
    R7和R8相同或不同，分别独立地选自氢、羟基、卤素、被0-2个(C1-C4)烷基取代的氨基、氰基、(C1-C4)烷基酰基、(C1-C4)烷基磺酰基、未取代或被至少一个下述基团取代的(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C3-C6)环烷基和(C3-C6)环烷基-(C1-C4)烷基；下述基团为羟基、氨基或卤素；
    X为氧代或未被氧代的(C1-C4)的烷基；
    m为0-1的整数；
    上述杂环基或杂芳基任选含有1-4个杂原子，所述杂原子可相同或不同的选自N、O和S。
  3. 按权利要求2所述的含苯联杂芳基的二氢喋啶酮衍生物，其中：所述通式Ⅰ中，
    R1为(C1-C4)烷基；
    R2为(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、3-6元杂环基、(C6-C10)芳基或5-6元杂芳基，所述烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选被1-3个相同或不同的R6取代；
    R6为氢、卤素、羟基、氰基、氨基、硝基、三氟甲基、(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基；
    R3为(C1-C3)烷氧基；
    A环选自
    R4和R5相同或不同，分别独立地选自氢、(C1-C4)烷基、(C3-C5)环烷基和(C3-C6)杂环烷基，所述烷基、环烷基或杂环烷基任选被1-3个相同或不同的R7取代；
    或R4和R5与和它们所连接的氮原子一起形成含有至少一个杂原子的4-7元杂环基；所述杂环基中含0-2个碳碳双键或碳碳三键、杂环基任选被一个或多个氧代或杂环基任选被0-3个相同或不同的R8取代；
    R7和R8相同或不同，分别独立地选自氢、羟基、卤素、被0-2个(C1-C6)烷基取代的氨基、氰基、(C1-C3)烷基酰基、(C1-C3)烷基磺酰基、未取代或被至少一个下述基团取代的(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基、(C3-C6)环烷基和(C3-C6)环烷基-(C1-C4)烷基；下述基团为羟基、氨基或卤素；
    X为氧代或未被氧代的(C1-C4)的烷基；
    m为0-1的整数；
    上述杂环基或杂芳基任选含有1-4个杂原子，所述杂原子可相同或不同的选自N、O和S。
  4. 按权利要求3所述的含苯联杂芳基的二氢喋啶酮衍生物，其中：所述通式Ⅰ中，
    R1为甲基；
    R2为(C3-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、3-6元杂环基、苯基、噻吩基、呋喃基、萘基，所 述烷基、环烷基、杂环基、苯基、噻吩基、呋喃基或萘基任选被1-3个相同或不同的R6取代；
    R6为氢、卤素、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、三氟甲基、羟基或氰基；
    R3为(C1-C3)烷氧基；
    A环选自
    R4和R5相同或不同，分别独立地选自氢、(C1-C4)烷基、(C3-C5)环烷基和(C3-C6)杂环烷基，所述烷基、环烷基或杂环烷基任选被1-3个相同或不同的R7取代；
    或R4和R5与和它们所连接的氮原子一起形成含有至少一个杂原子的4-7元杂环基；所述杂环基中含0-2个碳碳双键或碳碳三键、杂环基任选被一个或多个氧代或杂环基任选被0-3个相同或不同的R8取代；
    R7和R8相同或不同，分别独立地选自氢、羟基、卤素、被0-2个(C1-C6)烷基取代的氨基、氰基、(C1-C3)烷基酰基、(C1-C3)烷基磺酰基、未取代或被至少一个下述基团取代的(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基、(C3-C6)环烷基和(C3-C6)环烷基-(C1-C4)烷基；下述基团为羟基、氨基或卤素；
    X为氧代或未被氧代的(C1-C4)的烷基；
    m为0-1的整数；
    上述杂环基或杂芳基任选含有1-4个杂原子，所述杂原子可相同或不同的选自N、O和S。
  5. 按权利要求4所述的含苯联杂芳基的二氢喋啶酮衍生物，其中：所述通式Ⅰ中，
    R1为甲基；
    R2为(C3-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、3-6元杂环基、苯基、噻吩基、呋喃基或萘基，所述烷基、环烷基、苯基、杂环基、噻吩基、呋喃基或萘基任选被1-3个相同或不同的R6取代；
    R6为氢、卤素、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、三氟甲基、羟基或氰基；
    R3为甲氧基；
    A环选自
    R4和R5相同或不同，分别独立地选自氢、(C1-C6)烷基、(C3-C5)环烷基和(C3-C6)杂环烷基，所述烷基、环烷基或杂环烷基任选被1-3个相同或不同的R7取代；
    或R4和R5与和它们所连接的氮原子一起形成
    X为CH2或CO；
    m为0-1的整数；
    上述杂环基或杂芳基任选含有1-4个杂原子，所述杂原子可相同或不同的选自N、O和S。
  6. 按权利要求5所述含苯联杂芳基的二氢喋啶酮衍生物，其中：所述衍生物为通式I化合物及其立体异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或其前药，其选自由以下组成的组：
    (R)-8-环戊基-2-((4-(4-((二甲基氨基)甲基)噻唑-2-基)-2-甲氧基苯基)氨基)-7-乙基-5-甲基-7,8-二氢蝶啶-6(5H)-酮
    (R)-8-环戊基-2-((4-(4-((4-环戊基哌嗪-1-基)甲基)噻唑-2-基)-2-甲氧基苯基)氨基)-7-乙基-5-甲基-7,8-二氢蝶啶-6(5H)-酮
    (R)-8-环戊基-2-((4-(4-((二乙基氨基)甲基)噻唑-2-基)-2-甲氧基苯基)氨基)-7-乙基-5-甲基-7,8-二氢蝶啶-6(5H)-酮
    (R)-8-环戊基-7-乙基-2-((4-(4-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)噻唑-2-基)-2-甲氧基苯基)氨基)-5-甲基-7,8-二氢蝶啶-6(5H)-酮
    (R)-8-环戊基-2-((4-(4-((环丙基氨基)甲基)噻唑-2-基)-2-甲氧基苯基)氨基)-7-乙基-5-甲基-7,8-二氢蝶啶-6(5H)-酮
    (R)-8-环戊基-7-乙基-2-((2-甲氧基-4-(5-(哌嗪-1-基甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)氨基)-5-甲基-7,8-二氢蝶啶-6(5H)-酮
    (R)-8-环戊基-7-乙基-2-((2-甲氧基-4-(5-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基))苯基)氨基)-5-甲基-7,8-二氢蝶啶-6(5H)-酮
    (R)-8-环戊基-2-((4-(5-((4-环戊基哌嗪-1-基)甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-2-甲氧基苯基)氨基)-7-乙基-5-甲基-7,8-二氢蝶啶-6(5H)-酮
    (R)-8-环戊基-7-乙基-2-((4-(5-((4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基)甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基))-2-甲氧基苯基)氨基)-5-甲基-7,8-二氢蝶啶-6(5H)-酮
    (R)-8-环戊基-7-乙基-2-((4-(5-((4-羟基哌啶-1-基)甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-2-甲氧基苯基)氨基)-5-甲基-7,8-二氢蝶啶-6(5H)-酮
    (R)-8-环戊基-2-((4-(5-(((3S,5R)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-2-甲氧基苯基)氨基)-7-乙基-5-甲基-7,8-二氢蝶啶-6(5H)-酮
    (R)-8-环戊基-7-乙基-2-((2-甲氧基-4-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)氨基)-5-甲基-7,8-二氢蝶啶-6(5H)-酮
    (R)-8-环戊基-7-乙基-2-((4-(4-((4-羟基哌啶-1-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-2-甲氧基苯基)氨基)-5-甲基-7,8-二氢蝶啶-6(5H)-酮
    (R)-8-环戊基-2-((4-(4-(((3S,5R)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-yl)-2-甲氧基苯基)氨基)-7-乙基-5-甲基-7,8-二氢蝶啶-6(5H)-酮
    (R)-8-环戊基-7-乙基-2-((4-(4-((4-异丙基哌嗪-1-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-2-甲氧 基苯基)氨基)-5-甲基-7,8-二氢蝶啶-6(5H)-酮
    (R)-8-环戊基-2-((4-(5-((二甲基氨基)甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-甲氧基苯基)氨基)-7-乙基-5-甲基-7,8-二氢蝶啶-6(5H)-酮
    (R)-8-环戊基-7-乙基-2-((2-甲氧基-4-(5-((3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯基)氨基)-5-甲基-7,8-二氢蝶啶-6(5H)-酮
    (R)-8-环戊基-2-((4-(5-(((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-甲氧基苯基)氨基)-7-乙基-5-甲基-7,8-二氢蝶啶-6(5H)-酮
    (R)-8-环戊基-7-乙基-2-((4-(5-((4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基)甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基))-2-甲氧基苯基)氨基)-5-甲基-7,8-二氢蝶啶-6(5H)-酮
    (R)-8-环戊基-2-((4-(5-((3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基)甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-甲氧基苯基)氨基)-7-乙基-5-甲基-7,8-二氢蝶啶-6(5H)-酮
    (R)-8-环戊基-7-乙基-2-((4-(5-(((R)-2-(羟甲基)吡咯烷-1-基)甲基)-1,3,4-噁二唑-2-yl)-2-甲氧基苯基)氨基)-5-甲基-7,8-二氢蝶啶-6(5H)-酮
    (R)-8-环己基-7-乙基-2-((4-(5-((4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基)甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基))-2-甲氧基苯基)氨基)-5-甲基-7,8-二氢蝶啶-6(5H)-酮
    (R)-8-环戊基-7-乙基-2-((2-甲氧基-4-(5-((3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苯基)氨基)-5-甲基-7,8-二氢蝶啶-6(5H)-酮
    (R)-8-环戊基-2-((4-(5-(((3S,5R)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-2-甲氧基苯基)氨基)-7-乙基-5-甲基-7,8-二氢蝶啶-6(5H)-酮
    (R)-8-环戊基-7-乙基-2-((2-甲氧基-4-(5-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基))苯基)氨基)-5-甲基-7,8-二氢蝶啶-6(5H)-酮
    (R)-8-环戊基-7-乙基-2-((2-甲氧基-4-(5-(哌嗪-1-基甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苯基)氨基)-5-甲基-7,8-二氢蝶啶-6(5H)-酮
    (R)-2-((4-(5-((4-乙酰哌嗪-1-基)甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-2-甲氧基苯基)氨基)-8-环戊基-7-乙基-5-甲基-7,8-二氢蝶啶-6(5H)-酮
    (R)-8-环戊基-7-乙基-2-((2-甲氧基-4-(5-(哌嗪-1-基甲基)噁唑-2-基)苯基)氨基)-5-甲基-7,8-二氢蝶啶-6(5H)-酮
    (R)-8-环戊基-2-((4-(2-((二甲基氨基)甲基)-1H-吡咯-1-基)-2-甲氧基苯基)氨基)-7-乙基-5-甲基-7，8-二氢蝶啶-6(5H)-酮
    (R)-8-环戊基-7-乙基-2-((2-甲氧基-4-(5-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)异噁唑-3-基)苯基)氨基)-5-甲基-7,8-二氢吡啶-6(5H)-酮
    (R)-8-环戊基-7-乙基-2-((2-甲氧基-4-(3-(4-甲基哌嗪-1-羰基)-1,2,4-噁二唑-5-基)苯基)氨基)-5-甲基-7,8-二氢蝶啶-6(5H)-酮
    (R)-8-环戊基-7-乙基-2-((2-甲氧基-4-(5-(4-甲基哌嗪-1-羰基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯基)氨基)-5-甲基-7,8-二氢蝶啶-6(5H)-酮
    (R)-8-环戊基-7-乙基-2-((2-甲氧基-4-(5-(4-甲基哌嗪-1-羰基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苯基)氨基)-5-甲基-7,8-二氢蝶啶-6(5H)-酮
    (R)-8-环戊基-7-乙基-2-((2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-羰基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基))氨基)-5-甲基-7,8-二氢蝶啶-6(5H)-酮
    (R)-8-环戊基-7-乙基-2-((2-甲氧基-4-(5-(4-甲基哌嗪-1-羰基)异噁唑-3-基)苯基)氨基)-5-甲基-7,8-二氢吡啶-6(5H)-酮。
  7. 按权利要求1-6任意一项所述的含苯联杂芳基的二氢喋啶酮衍生物，其中：所述化 合物的盐为与酸形成的盐，所述酸选自：盐酸、氢溴酸、氢氟酸、硫酸、磷酸、硝酸，甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、苦味酸、甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、苯磺酸、萘磺酸、三氟乙酸或天冬氨酸。
  8. 一种药用组合物，其中：所述组合物含有权利要求1-6任何一项的通式I的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药。
  9. 权利要求1-6中任何一项的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药在制备用于预防或治疗与PLK1激酶抑制剂有关的疾病的药物中的用途。
  10. 根据权利要求9所述的用途，其中所述疾病为癌症，优选所述溶剂化物为水合物。
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