CN1373763A

CN1373763A - 作为激酶抑制剂的蝶啶酮

Info

Publication number: CN1373763A
Application number: CN00812620A
Authority: CN
Inventors: W·A·丹尼; E·M·多布拉辛; J·B·克拉默; D·J·麦克那玛拉; G·W·里卡斯特尔; H·D·H·沙沃特尔; P·L·图谷德
Original assignee: Warner Lambert Co LLC
Current assignee: Warner Lambert Co LLC
Priority date: 1999-09-15
Filing date: 2000-06-21
Publication date: 2002-10-09
Also published as: HUP0202713A2; PL353269A1; EE200200140A; IS6298A; EA200200078A1; AP2002002479A0; YU18502A; JP2003509425A; BR0013952A; SK3542002A3; AU777468B2; HUP0202713A3; DZ3186A1; NO20021239L; CA2393896A1; US20030130286A1; EA005287B1; KR20020027649A; CR6586A; EP1409487A1

Abstract

本发明公开了通式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)的化合物,其中:W是NH、S、SO或SO₂;R²是(未)取代的芳基、(未)取代的杂芳基或(未)取代的碳环或杂环;Q是氢或低级烷基;R⁴和R⁶相同或不同且代表氢、卤素、低级烷基、低级烷氧基、(未)取代的芳基、(未)取代的杂芳基、(未)取代的芳基烷基或(未)取代的杂芳基烷基;且R⁸是氢、低级烷基或含有3－7个原子的(未)取代的碳环基,这些原子中至多2个可以选择性地是选自氧和氮的杂原子;或R⁸是(未)取代的芳基、(未)取代的杂芳基、(未)取代的芳基烷基或(未)取代的杂芳基烷基。这些化合物用于治疗诸如癌症和再狭窄这样的细胞增殖性疾病。这些化合物是依赖细胞周期蛋白的激酶(cdks)和生长因子－介导的激酶的有效抑制剂。本发明还提供了一种细胞增殖性疾病的治疗方法。本发明还提供了一种含有通式(I)化合物的药物上可接受的组合物。

Description

作为激酶抑制剂的蝶啶酮

发明背景

发明领域

本发明涉及抑制依赖细胞周期蛋白的丝氨酸/苏氨酸激酶、Wee 1酪氨酸激酶和生长因子-介导的酪氨酸激酶类的8H-蝶啶-7-酮类、四氢蝶啶-7-酮类、5H，8H-蝶啶-6，7-二酮类和蝶啶-7-脲类且由此用于治疗细胞增殖性疾病和紊乱。这些疾病和紊乱包括：心血管疾病，包括动脉粥样硬化和再狭窄；癌症；血管生成；病毒性感染，包括诸如疱疹这样的DNA病毒和诸如HIV这样的RNA病毒的感染；真菌感染；1型糖尿病和糖尿病性神经病以及视网膜病；多发性硬化；肾小球肾炎；神经变性疾病，包括阿尔茨海默病；自身免疫病，诸如牛皮癣、类风湿性关节炎、狼疮；器官移植排斥和宿主抗移植物病；痛风；多囊肾病；和炎症，包括肠炎疾病。

相关领域的概况

细胞周期激酶是与调节细胞周期相关的天然出现的酶类(MeijerL.，″依赖细胞周期蛋白的激酶的化学抑制剂″(Chemical Inhibitors ofCyclin-Dependent Kinases)，《细胞周期研究进展》(Progress inCell Cycle Research)，1995；1：351-363)。典型的酶类包括丝氨酸/苏氨酸激酶，诸如依赖细胞周期蛋白的激酶(cdk)cdk1、cdk2、cdk4、cdk5、cdk6以及诸如Wee 1激酶这样与细胞周期调节相关的酪氨酸激酶。已经证实这些激酶活性的提高或短暂异常活化或调节可导致人体肿瘤和其它增生性疾病的发展。抑制cdks的化合物通过阻断细胞周期蛋白与其激酶配偶体之间的相互作用或通过与所述激酶结合并使其失活可以使得细胞增殖受到抑制且由此用于治疗肿瘤或其它异常增殖性细胞。

几种抑制cdks的化合物已经显示出临床前期的抗肿瘤活性。例如，flavopiridol是一种已经证实为几种类型乳腺和肺癌细胞的有效抑制剂的类黄酮(Kaur等，《国家癌症研究院杂志》(J.Natl.Cancer Inst.)，1992；84：1736-1740；《国际肿瘤学杂志》(Int.J.Oncol.)，1996；9：1143-1168)。已经证实该化合物可抑制cdk2和cdk4。Olomoucine[2-(羟基乙基氨基)-6-苄基胺-9-甲基嘌呤]是cdk2和cdk5的有效抑制剂(Vesely等，《欧洲生物化学杂志》(Eur.J.Biochem.)，1994；224：771-786)且已经证实它可抑制约60种由国家癌症研究院(NCI)为筛选新型癌症疗法而使用的不同肿瘤细胞系的增殖(Abraham等，《细胞生物学》(Biology of the Cell)，1995；83：105-120)。更进一步说，purvalanol类cdk抑制剂已经显示出可作为olomoucine类化合物的更为有效的衍生物(Gray，N.S.，等，《科学》(Science)，1998；281：533-538)。

此外，酪氨酸激酶是一类在蛋白质底物上催化腺苷三磷酸(ATP)末端磷酸转化成酪氨酸残基的酶。酪氨酸激酶对导致细胞周期进展的生长因子信号转导传播、细胞增殖、分化和迁移而言是必不可少的。酪氨酸激酶包括：细胞表面生长因子受体酪氨酸激酶，诸如FGFr和PDGFr；以及非受体酪氨酸激酶，包括c-src和lck。已经证实这些酶类受到抑制可产生抗肿瘤和抗血管生成活性(Hamby等，《药理疗法》(Pharmacol.Ther.)，1999；82(2-3)：169-193)。

尽管已经取得了进展，但是对具有口服生物适合性和用于治疗下列各种疾病的小分子量化合物进行了持续的研究：人体肿瘤和其它增生性疾病，包括再狭窄、血管生成、糖尿病性神经病、银屑病、手术粘连、黄斑变性和动脉粥样硬化。本发明提供了这类化合物、其药物制剂及其在这类增生性疾病中的用途。

发明概括

本发明提供了新型蝶啶化合物，它们起诸如依赖细胞周期蛋白的激酶和Wee 1这样的细胞周期调节激酶以及生长因子-介导的酪氨酸激酶的抑制剂的作用。因此，这些化合物用于治疗细胞增殖性疾病，诸如：动脉粥样硬化和再狭窄；癌症；血管生成；病毒性感染，包括诸如疱疹这样的DNA病毒和诸如HIV这样的RNA病毒的感染；真菌感染；1型糖尿病和糖尿病性神经病以及视网膜病；多发性硬化；肾小球肾炎；神经变性疾病，包括阿尔茨海默病；自身免疫病，诸如银屑病、类风湿性关节炎、狼疮；器官移植排斥和宿主抗移植物病；痛风；多囊肾病；和炎症，包括肠炎疾病。因此，本发明的一个宽范围的实施方案涉及通式Ia、Ib、Ic、Id和Ie的化合物及其药物上可接受的盐、酯类、酰胺类和前体药物：

其中

W是NH、S、SO或SO₂；

R²是：

C₁-C₁₀烷基、C₂-C₁₀链烯基、C₂-C₁₀炔基、C₃-C₁₀环烷基、(CH₂)_n-芳基、COR⁴、(CH₂)_n-杂芳基和(CH₂)_n-杂环基，其中上述烷基、链烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基中的每一个均可以不被取代或被1-5个取代基所取代，这些取代基选自：

(a)卤素；

(b)氨基、烷基氨基和二烷基氨基；

(c)烷氧基、氨基烷氧基、烷基氨基烷氧基和二烷基氨基烷氧基；

(d)苯基、取代的苯基、苯氧基和取代的苯氧基；

(e)羟基；

(f)硫代、烷硫基；

(g)氰基；

(h)硝基；

(i)烷酰基、氨基烷酰基、烷基氨基烷酰基和二烷基氨基烷酰基；

(j)氨基羰基、烷基氨基羰基和二烷基氨基羰基；

(k)氨基-C₃-C₇环烷基羰基、烷基氨基-C₃-C₇环烷基羰基和二烷基氨基-C₃-C₇环烷基羰基；

(l)COZ、CO₂Z、SOZ、SO₂Z和PO₃Z，其中Z是氢、羟基、烷氧基、低级烷基、取代的烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、哌啶基、取代的哌啶基、吗啉基、取代的吗啉基、哌嗪基和取代的哌嗪基；

(m)含有3-7个环原子的碳环基，所述环原子中的1个或2个可以是选自O或N的杂原子且其中所述的碳环基可以被1个、2个或3个取代基所取代，这些取代基选自：

(1)卤素；

(2)羟基；

(3)烷基、氨基烷基、烷基和二烷基氨基烷基；

(4)三氟甲基；

(5)烷氧基；

(6)氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷酰基氨基；

(7)COZ、CO₂Z、SOZ、SO₂Z或PO₃Z；

(8)芳基；

(9)杂芳基；

(10)(CH₂)_n吗啉代；

(11)(CH₂)_n哌嗪基；

(12)(CH₂)_n哌啶基；

(13)(CH₂)_n四唑基；

(n)三氟甲基；

R⁴、R⁶、R^6’和R⁹：

(a)相同或不同且独立为氢、卤素、低级烷基或低级烷氧基、取代的烷基、(CH₂)_n-链烯基、(CH₂)_n-炔基、(CH₂)_n-氰基、氨基、氨基烷氧基、苯氧基、羟基、三氟甲基、一-或二烷基氨基、一-或二烷基氨基烷氧基、硫羟基、硫代烷基、腈、硝基、羧酸、羧酸酯类、甲酰胺类、SO₂Z、PO₃Z、氨基烷酰基、氨基羰基、氨基-C₃-C₇-环烷基羰基和N-一-或N，N-二烷基氨基羰基；

(b)相同或不同且独立为(CH₂)_n-芳基、(CH₂)_n-杂芳基、芳基烷基或杂芳基烷基，其中每个芳基和杂芳基不被取代或至多被5个基团所取代，所述的基团选自卤素、羟基、低级烷基、三氟甲基、取代的烷基、链烯基、取代的链烯基、炔基、取代的炔基、低级烷氧基、氨基、一-或二烷基氨基、三氟甲基、硫羟基、硫代烷基、腈、硝基、羧酸、羧酸酯类、甲酰胺、SO₃Z和PO₃Z；

R⁸是：

(a)氢、低级烷基、取代的烷基、(CH₂)_n-链烯基、(CH₂)_n-炔基或含有3-7个原子的(CH₂)_n-碳环基，在所述的环原子中至多有2个是选自氧和氮的杂原子，其中所述的碳环基不被取代或被1个、2个或3个基团所取代，这些基团选自卤素、羟基、低级烷基、低级烷氧基、乙酰氧基、一-或二烷基氨基、芳基和杂芳基组成的组；

(b)(CH₂)_n-芳基、(CH₂)_n-杂芳基、芳基烷基或杂芳基烷基，其中每个芳基或杂芳基不被取代或至多被5个基团所取代，这些基团选自卤素、羟基、低级烷基、取代的烷基、低级烷氧基、氨基、一-或二烷基氨基、三氟甲基、链烯基、取代的链烯基、炔基、取代的炔基、硫羟基、硫代烷基、腈、硝基、羧酸、羧酸酯类、甲酰胺类、SO₃Z和PO₃Z组成的组；且

n是0-6的整数，且条件是当R²是甲基、乙基或乙酰基时，R⁸不是氢或C₁-C₃烷基。

注意如果通式Ia中的R⁴是OH，那么Ia是Id的互变体。

还应注意R⁶和R^6’可以合在一起形成诸如通式Ib这样的6-酮基化合物。

本发明还提供了一种药物上可接受的组合物，它包括通式Ia、Ib、Ic、Id和Ie的化合物以及药物上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。

本发明还提供了用于抑制诸如依赖细胞周期蛋白的激酶、Wee 1和生长因子介导的酪氨酸激酶酶类这样的细胞周期调节激酶的方法，该方法包括对哺乳动物给予上述通式的蝶啶的步骤。

本发明还提供了一种治疗患有由细胞增殖导致的疾病的方法。该方法包括通过根据治疗需要对受治疗者给予治疗有效量的通式Ia、Ib、Ic、Id和Ie的化合物来抑制来源于上皮的致瘤细胞增殖和血管平滑肌增生，和/或细胞迁移的步骤。

本发明还提供了用于诊断和治疗哺乳动物中的癌症、银屑病、与动脉粥样硬化和手术后血管狭窄和再狭窄相关的血管平滑肌细胞增殖的上述化合物。

本发明还提供了一种治疗患有由诸如疱疹病毒这样的DNA肿瘤病毒导致的疾病的受治疗者的方法，该方法包括给予上述通式的蝶啶的步骤。

发明详述

由本发明提供的蝶啶类是那些由上述所列的通式Ia、Ib、Ic、Id和Ie描述的化合物及其药物上可接受的盐、酯类、酰胺类及其体前体药物。

在通式Ia、Ib、Ic、Id和Ie的化合物中优选的是通式II的化合物：

其中R⁴、R⁶和R⁸如上述所定义且R⁵和R⁷：

(a)相同或不同且选自氢、卤素、氨基、氨基烷氧基、低级烷氧基、苯氧基、羟基、硫羟基、硫代烷基、腈、硝基、苯基、取代的苯基、杂芳基、卤素、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、三氟甲基、一-或二烷基氨基、一-或二烷基氨基烷氧基、氨基烷酰基、氨基氨基甲酰基、氨基-C₃-C₇-环烷基羰基、N-一-或N，N-二烷基氨基羰基或CO₂Z、COZ、SO₂Z或PO₃Z，其中Z是H、低级烷基、取代的烷基、羟基、烷氧基、氨基、一-或二烷基氨基、哌啶基、吗啉基或哌嗪基(取代的或未取代的)；

(b)不被取代或被1个或2个基团取代的低级烷基，所述的基团选自低级烷氧基、卤素、氨基、羟基、一-或二烷基氨基、芳基或含有3-7个原子的碳环基，这些原子中至多有2个是选自氧和氮的杂原子，其中所述的碳环基不被取代或被1个、2个或3个基团取代，这些基团独立地选自卤素、羟基、低级烷基、低级烷氧基、氨基或一-或二烷基氨基组成的组；或

(c)含有3-7个原子的碳环基，这些原子中至多有2个是选自氧和氮的杂原子，其中所述的碳环基不被取代或被1个、2个或3个基团取代，这些基团独立地选自卤素、羟基、低级烷基、支链烷基、三氟甲基、低级烷氧基、氨基或一-或二烷基氨基、芳基、杂芳基羧酸、甲酰胺、羧酸酯、吗啉代烷基、哌嗪基烷基、哌啶基烷基、四唑基烷基、氨基烷基和氨基烷酰基组成的组。

通式II中优选的化合物是这样一些化合物，其中：

(a)R⁴是氢；

(b)R⁶是氢、卤素、取代或未取代的烷基、芳基或杂芳基，其中这类芳基或杂芳基不被取代或被1-5个基团取代，所述的基团选自羟基、氨基、羧基、NH-CHO、卤素、低级烷基或低级烷氧基；

(c)R⁸是低级烷基或含有3-7个原子的碳环基；

(d)R⁷是氢或卤素；且

(e)R⁵位于4-位上(即对位)且选自卤素、一-或二烷基氨基烷氧基、N-一-或N，N-二烷基氨基甲酰基、(CH₂)_n-羧酸、(CH₂)_n-羧酸酯或酰胺、(CH₂)_n-SO₂Z、(CH₂)_n-PO₃Z或含有3-7个原子的碳环基，这些原子中至多有2个是选自氧和氮的杂原子，其中所述的碳环基不被取代或被低级烷基、酰基、吗啉代烷基、哌嗪基烷基、哌啶基烷基，四唑基烷基，氨基烷基和烷酰基氨基取代。

通式II中更优选的化合物是这样一些化合物，其中：

(a)R⁴是氢；

(b)R⁸是甲基、乙基或环戊基；

(c)R⁷是氢；

(d)R⁵位于4-位上且选自一-或二烷基氨基烷氧基、N-一-或N，N-二烷基氨基甲酰基或含有3-7个原子的碳环基，这些原子中至多有2个是选自氧和氮的杂原子，其中所述的碳环基不被取代或被低级烷基、酰基、吗啉代烷基、哌嗪基烷基、哌啶基烷基，四唑基烷基，氨基烷基和烷酰基氨基取代；且

(e)R⁶是氢或甲基、苯基或4-吡啶基，其中苯基和吡啶基不被取代或至多被5个基团取代，这些基团选自氯、氟、羟基、甲基、氨基、羧基和甲氧基组成的组。

此外，本发明还包括通式III的优选化合物：

其中R⁴、R⁵、R⁶、R⁷和R⁸如上述所定义；且

A、B和D相同或不同且代表N或CH，条件是A、B或D中的至少一个是CH。

通式III中的优选化合物是这样一些化合物，其中A、B和D中仅有1个是N；R⁵和R⁷是氢；R⁸是低级烷基或含有3-7个原子的碳环基；R⁴是氢且R⁶是氢、芳基或不被取代或至多被5个基团取代的吡啶基，所述的基团选自羟基、氨基、羧基、卤素、低级烷基或低级烷氧基。

通式III中的更优选化合物是这样一些化合物，其中D是N；A和B是CH；R⁴是氢；R⁶是氢、芳基或不被取代或至多被4个基团取代的吡啶基，所述的基团选自卤素、羟基、低级烷基和低级烷氧基；且R⁸是甲基、乙基或环戊基。

此外，本发明还提供了通式IVa和IVb的化合物：

其中R⁴和R⁸如上述对通式Ia、Ib、Ic和Id所定义；且R⁵和R⁷如上述对通式II所定义；R⁹是H、OH、NH₂、低级烷基、取代的烷基、(CH₂)_n-链烯基或(CH₂)_n-炔基；此时R⁶和R^6’一起形成C＝O(IVc)或就IVd而言各自为H。

通式IVc的优选化合物在R⁹为H或甲基时是这样一些化合物，其中R⁴是氢；R⁸是低级烷基或含有3-7个原子的碳环基；R⁷是氢；而R⁵位于4-位上且代表含有3-7个原子的碳环基，在这些原子中至多有2个是选自氧和氮的杂原子，其中所述的碳环基不被取代或被低级烷基取代。

通式IVc中更优选的化合物是这样一些化合物，其中R⁸是环戊基且R⁵位于4-位上且代表吗啉-4-基、4-哌嗪-1-基或4-甲基哌嗪-1-基。

此外，本发明还提供了通式V的化合物：

其中R⁴、R⁶和Q如上述对通式Ia、Ib、Ic、Id和Ie所定义；且R⁵和R⁷如上述对通式II所定义。

通式V中的优选化合物是这样一些化合物，其中R⁴是氢，R⁶是芳基、吡啶基、氢或低级烷基，Q是低级烷基，R⁵是卤素或氢且R⁷是低级烷基，未取代或被含有3-7个原子的碳环基取代，在这些原子中至多有2个是选自氧和氮的杂原子，其中所述的碳环基不被取代或被低级烷基、酰基、氨基或一-或二烷基氨基取代。

通式V中更优选的化合物是这样一些化合物，其中R⁷是不被取代或被吗啉、哌啶、哌嗪或吡咯烷取代的低级烷基，它们各自不被取代或独立地被低级烷基、氨基或一-或二烷基氨基取代。

本发明中所谓的″烷基″、″低级烷基″和”C₁-C₁₀烷基″指的是带有1-10个碳原子、优选C₁-C₆的直链或支链烷基，诸如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、2-戊基、异戊基、新戊基、己基、2-己基、3-己基、癸基、辛基和3-甲基戊基。这些基团例如可以被卤素、氨基、烷基和二烷基氨基、羟基等取代。实例包括氯甲基、2-氨基乙基和3-二甲基-氨基丙基。

″链烯基″和″炔基″指的是分别带有1个或2个不相邻的双键或三键的C₂-C₁₀个碳链。优选的是C₂-C₆链烯基，诸如3-丁烯基和1-甲基-3-戊烯基。典型的C₂-C₆炔基包括2-丙炔基和1，1-二甲基-3-丁炔基。取代的链烯基和炔基包括4，4-二溴-2-戊烯基和3-氨基-5-己炔基。

本发明中所谓的″烷氧基″、″低级烷氧基″和″C₁-C₁₀烷氧基″指的是带有通过氧原子键合的1-10个碳原子、优选1-6个碳原子的直链或支链烷氧基，诸如：例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、2-戊氧基、异戊氧基、新戊氧基、己氧基、2-己氧基、3-己氧基和3-甲基戊氧基。这些烷氧基例如可以被氨基、烷基氨基和二烷基氨基取代。实例包括氨基甲氧基、2-(甲基氨基)乙氧基和4-(二甲基氨基)丁氧基。

术语″烷酰基″指的是通过羰基部分键合的烷基。实例包括乙酰基和戊酰基。″氨基烷酰基″指的是被氨基取代的烷基。实例包括氨基乙酰基和3-氨基己酰基。″烷基氨基烷酰基″指的是胺被C₁-C₁₀烷基取代的氨基烷酰基且包括甲基氨基乙酰基和4-(异丁基氨基)-辛酰基。″二烷基氨基链烷基″指的是N，N-二取代的氨基烷酰基、诸如二异丙基氨基乙酰基。

术语″氨基羰基″指的是通过羰基键合的氨基，例如氨基甲酰基。″烷基氨基羰基″包括诸如甲基氨基甲酰基这样的基团，而″二烷基氨基羰基″包括诸如二乙基氨基甲酰基这样的基团。

本发明中的术语″卤素″指的是氟、溴、氯和碘。

″烷硫基″指的是上述通过硫原子键合的C₁-C₁₀烷基。实例包括甲硫基、异丙硫基、癸硫基和1，1-二甲基丁硫基。

所谓″芳基″指的是带有单环(例如苯基)、多环(例如联苯基)或多个稠合环、其中至少一个是芳香环的芳香碳环基，(例如1，2，3，4-四氢萘基、萘基、蒽基或菲基)，它们可以被下列基团一-、二-三取代或四取代：例如卤素、低级烷基、低级烷氧基、低级烷硫基、三氟甲基、低级酰氧基、芳基、杂芳基、氨基和羟基。优选的芳基是苯基和取代的苯基，包括2，6-二氯苯基、3-甲氧基苯基、2，3-二氟-4-甲氧基-5-三氟甲基苯基、2-氯-6-溴苯基、3，5-二乙氧基苯基、2，6-二甲基苯基、2，6-二氯-3-羟基苯基、2，6-二氯-4-羟基苯基、3-氨基苯基、4-氨基苯基、2-氯-6-甲氧基苯基、2-氯-6-羟基苯基、2，6-二氯-4-氨基苯基和2，6-二氯-3-氨基苯基。

所谓的″杂芳基″指的是至少含有1个且至多含有4个选自氮、氧或硫的杂原子的一个或多个5-、6-或7-元芳香环系。这类杂芳基例如包括噻吩基、呋喃基、噻唑基、咪唑基、(异)噁唑基、四唑基，吡啶基、吡啶酮基、嘧啶基、吡唑、(异)喹啉基、1，5-二氮杂萘基(napthyridinyl)、苯二甲酰亚胺基、苯并咪唑基、苯并噁唑基。本发明的优选杂芳基是吡啶基、苯二甲酰亚胺基和四唑基。所述的杂芳基可以被上述对芳基所述基团中的1个、2个、3个或4个取代，诸如2，3，4，6-四氯吡啶基和2-甲氧基-3-三氟甲基噻吩-4-基。

″碳环基″指的是带有3-7个环碳原子的非芳香环或稠合环。实例包括环丙基、环丁基和环庚基。这些环可以被上述对芳基所述的一个或多个取代基取代，例如烷基、卤素、氨基、羟基和烷氧基。典型的取代碳环基包括2-氯环丙基、2，3-二乙氧基环戊基和2，2，4，4-四氟环己基。所述的碳环基可以含有1个或2个选自氧、硫和氮的杂原子且这类环系称作″杂环基″。实例包括吡喃基、四氢呋喃基和二噁烷基。这些杂环基至多可以被4个上述对芳基所述的取代基取代而生成诸如3-氯-2-二噁烷基和3，5-二羟基吗啉代这样的基团。

术语″癌症″包括但不限于下列癌症：乳腺癌、卵巢癌、宫颈癌、前列腺癌、睾丸癌、食道癌、成胶质细胞瘤、成神经细胞瘤、胃癌、皮肤癌、角化棘皮瘤、肺癌、表皮样瘤、大细胞癌、腺癌、骨癌、结肠癌、腺癌、腺瘤、胰腺癌、腺癌、甲状腺癌、卵泡癌、未分化的癌、乳头状癌、精原细胞瘤、黑素瘤、肉瘤、膀胱癌、肝癌和胆道癌、肾癌、骨髓病变、霍金奇病、多毛细胞、口腔癌和咽(口部)癌、唇癌、舌癌、口腔癌、咽癌、小肠癌、结肠-直肠癌、大肠癌、直肠癌、脑癌和中枢神经系统癌症以及白血病。

本文所用的术语″药物上可接受的盐、酯类、酰胺类和前体药物″指的是那些本发明化合物的羧酸盐、氨基酸加成的盐、酯类、酰胺类和前体药物，它们在正确的医学判断范围内适用于与患者的组织接触而没有过度的毒性、刺激性、过敏反应等、具有相应合理的有利/危害比且对其所述的应用来说是有效的，如果可能，该术语还指的是本发明化合物的两性离子形式。术语″盐″指的是本发明化合物的相对无毒性的无机和有机酸加成的盐。可以在分离和纯化所述化合物的过程中在原位制备这些盐或通过单独使所纯化的游离碱形式的化合物与合适的有机或无机酸反应并分离由此形成的盐来制备这些盐。有代表性的盐包括氢溴酸盐、盐酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、硝酸盐、乙酸盐、草酸盐、戊酸盐、油酸盐、棕榈酸盐、硬脂酸盐、月桂酸盐、硼酸盐、苯甲酸盐、乳酸盐、磷酸盐、甲苯磺酸盐、柠檬酸盐、马来酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、萘酸盐、甲磺酸盐、葡庚糖酸盐、乳糖酸盐和月桂基磺酸盐等。这些盐可以包括：基于碱金属和碱土金属的阳离子，诸如钠、锂、钾、钙、镁等；以及无毒性的铵、季铵和胺阳离子，包括但不限于铵、四甲铵、四乙铵、甲胺、二甲胺、三甲胺、三乙胺、乙胺等。(例如参见Berge S.M.等，“药物盐”(″Pharmaceutical Salts″)-《药物科学杂志》(J.Pharm.Sci.)，1977；66：1-19，将该文献的内容引入本文作为参考。)

本发明化合物的药物上可接受的无毒性酯类的实例包括：C₁-C₆烷基酯类，其中烷基是直链或支链的取代或未取代的C₅-C₇环烷基酯类；以及芳基烷基酯类，诸如苄酯和三苯基甲酯。优选C₁-C₄烷基酯类，诸如甲酯、乙酯、2，2，2-三氯乙酯和叔丁酯。可以按照常规方法制备本发明化合物的酯类。

本发明化合物的药物上可接受的无毒性的酰胺类的实例包括来源于氨、伯C₁-C₆烷基胺类和仲C₁-C₆二烷基胺类的酰胺类，其中所述的烷基是直链或支链的。就仲胺类而言，所述的胺还可以是含1个氮原子的5-或6-元杂环的形式。优选来源于氨、C₁-C₃烷基伯胺类和C₁-C₂二烷基仲胺类的酰胺类。可以按照常规方法制备本发明化合物的酰胺类。

术语″前体药物″指的是例如通过血液中的水解而在体内快速转化成上述通式的母体化合物的化合物。在下列文献中提供了对前体药物的详细讨论：T.Higuchi和V.Stella《作为新型转运系统的前体药物》(″Pro-drugs as Novel Delivery Systems，″)，A.C.S专题论文集丛书的第14卷；和《药物设计中的生物可逆载体》(BioreversibleCarriers in Drug Design)，编辑Edward B.Roche，美国药物协会和培格曼出版社(American Pharmaceutical Association andPergamon Press)，1987，将这两篇文献的内容引入本文作为参考。

本发明有代表性的化合物如下面的表1中所示。

表1

表1(续)

表1(续)

表1(续)

表1(续)

表1(续)

表1(续)

表1(续)

按照下面的编号命名本发明提供的蝶啶类：

例如，将表1中所示的化合物51命名为6-(2，6二氯-3-羟基苯基)-8-甲基-2[[4-(吗啉-4-基)苯基]氨基]-8H-蝶啶-7-酮。其它优选的化合物包括下列化合物：

8-(3-乙氧基环戊基)-5-甲基-2-(4-哌嗪-1-基-苯基氨基)-5，8-二氢-6H-蝶啶-7-酮；

2-[4-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-8-环戊基-5-甲基-5，8-二氢-6H-蝶啶-7-酮；

N-{1-[4-(8-环戊基-5-甲基-7-氧-5，6，7，8-四氢-蝶啶-2-基氨基)-苯基]-吡咯烷-3-基}-3，3-二甲基-丁酰胺；

8-环戊基-5-甲基-2-(4-吗啉-4-基-苯基氨基)-5，8-二氢-6H-蝶啶-7-酮；

8-环戊基-2-{4-[4-(2-羟基-乙基)-哌嗪-1-基]-苯基氨基}-5-甲基-5，8-二氢-6H-蝶啶-7-酮；

8-环戊基-2-{4-[4-(2-羟基-乙基)-3，5-二甲基-哌嗪-1-基]-苯基氨基}-5-甲基-5，8-二氢-6H-蝶啶-7-酮；

1-[4-(8-异丙基-5-甲基-7-氧-5，6，7，8-四氢-蝶啶-2-基-氨基)苯基]-吡咯烷-3-羧酸丁酰胺；

{4-[4-(8-环戊基-5-甲基-7-氧-5，6，7，8-四氢-蝶啶-2-基氨基)-苯基]-哌嗪-1-基}-乙酸；和

6-(2，6-二氯-3-羟基-苯基)-8-甲基-2-(4-吗啉-4-基-苯基氨基)-8H-蝶啶-7-酮。

通式Ia、Ib、Ic和Id包括的本发明有代表性的化合物包括但并不限于表1中的化合物及其药物上可接受的酸或碱加成的盐或其酰胺或其前体药物。

本发明的化合物可以以非溶剂化形式以及溶剂化形式存在、包括水合形式。一般来说，包括水合形式在内的溶剂化形式与非溶剂化形式等价且包括在本发明的范围内。

通式Ia、Ib、Ic和Id的化合物能够进一步制成药物上可接受的制剂，它包括通式Ia、Ib、Ic和Id的化合物的盐、包括但不限于酸加成和/或碱式盐、溶剂合物和N-氧化物。本发明还提供了包括通式Ia、Ib、Ic和Id的化合物及其药物上可接受的载体、稀释剂或赋形剂的药物制剂。所有这些形式均属于本发明的范围。

通式Ia、Ib、Ic和Id化合物的药物上可接受的酸加成的盐包括：来源于无机酸的盐，所述的无机酸诸如盐酸、硝酸、磷酸、硫酸、氢溴酸、氢碘酸、磷酸等；以及来源于有机酸的盐，所述的有机酸诸如脂族一-和二元羧酸类、苯基-取代的链烷酸类、羟基链烷酸类、链烷双酸类、芳香酸类、脂族和芳香族磺酸类等。这类盐由此包括硫酸盐、焦硫酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、硝酸盐、磷酸盐、磷酸一氢盐、磷酸二氢盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、乙酸盐、丙酸盐、辛酸盐、异丁酸盐、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、辛二酸盐、癸二酸盐、富马酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、苯甲酸盐、氯苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、邻苯二甲酸盐、苯磺酸盐、甲苯磺酸盐、苯基乙酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐等。另外关注的是氨基酸的盐，诸如精氨酸盐、葡糖酸盐、半乳糖醛酸盐等；例如参见Berge，等，“药物盐”(″Pharmaceutical Salts″)-《药物科学杂志》(J.of Pharmaceutical Science)，1977；66：1-19。

以常规方式通过使游离碱形式与足量的所需酸接触而生成盐来制备碱性化合物的酸加成的盐。通过以常规方式使盐形式与碱接触并分离所述游离碱可以使所述的游离碱形式再生。所述的游离碱形式在诸如在极性溶剂中的溶解度这样的某些物理特性方面有些不同于其相应的盐形式，而就本发明的目的而言，所述的盐却与其相应的游离碱形式等价。

使用诸如碱金属和碱土金属氢氧化物或或有机胺这样的金属或胺类可以形成药物上可接受的碱加成的盐。用作阳离子的金属的实例有钠、钾、镁、钙等。合适的胺类的实例有N，N’-二苄基乙二胺、氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、N-甲基葡糖胺和普鲁卡因；例如参见Berge，等，文献同上。

以常规方式通过使游离酸形式与足量的所需碱接触而生成盐来制备酸性化合物的碱加成的盐。通过以常规方式使盐形式与酸接触并分离所述游离酸可以使所述的游离酸形式再生。所述的游离酸形式在诸如在极性溶剂中的溶解度这样的某些物理特性方面有些不同于其相应的盐形式，而就本发明的目的而言，所述的盐却与其相应的游离酸形式等价。

本发明的化合物用于治疗：癌症(例如白血病和肺癌、乳腺癌、前列腺癌和诸如黑素瘤这样的皮肤癌)；和其它增生性疾病，包括但不限于银屑病、HSV、HIV、再狭窄和动脉粥样硬化。为了利用本发明的化合物治疗癌症，对患有癌症的患者给予治疗有效量的包括本发明化合物的药物上可接受的组合物。

本发明的另一个实施方案是一种治疗患有由血管平滑肌细胞增殖所导致的疾病的受治疗者的方法。本发明范围内的化合物有效地抑制了血管平滑肌细胞增殖和迁移。本方法需要抑制血管平滑肌增生和/或迁移，该方法通过根据治疗需要对受治疗者给予有效量的通式Ia、Ib、Ic和Id的化合物来进行。

可以将本发明的化合物配制成各种口服和非肠道剂型并进行给药、包括经皮和直肠给药。本领域技术人员会认识到下列剂型既可以包括通式Ia、Ib、Ic和Id的化合物作为活性成分也可以包括通式Ia、Ib、Ic和Id化合物相应的药物上可接受的盐或溶剂合物作为活性成分。

本发明的另一个实施方案是一种药物制剂，它包括通式Ia、Ib、Ic和Id的化合物及其药物上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。为了制备含有本发明化合物的药物制剂，药物上可接受的载体可以是固体或液体。固体剂型包括粉剂、片剂、丸剂、胶囊剂、扁囊剂、栓剂和可分散颗粒。固体载体可以是一种或多种还可以起稀释剂、调味剂、粘合剂、防腐剂、片剂崩解剂或包囊材料作用的物质。

在粉剂中，载体是一种精细分散在含有精细分散的活性成分中的固体，诸如滑石或淀粉。在片剂中，按照合适的比例将活性成分与具有必需粘合特性的载体混合并压制成所需的形状和大小。

本发明的制剂优选含有约5％-约70％或约70％以上的活性化合物。合适的载体包括碳酸镁、硬脂酸镁、滑石、糖、乳糖、果胶、糊精、淀粉、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、低熔点蜡、可可油等。口服用的优选剂型是胶囊剂，它包括活性化合物与作为形成胶囊的载体的包囊材料的制剂，在所述胶囊中，含有或不含其它载体的的活性成分被载体包围、由此使活性成分与载体混合。类似的情况还包括扁囊剂和锭剂。可以将片剂、粉剂、胶囊剂、丸剂和锭剂用作适合于口服给药的固体剂型。

为了制备栓剂，首先将诸如脂肪酸甘油酯类的混合物或可可油这样的低熔点蜡熔化并通过搅拌使活性成分均匀地分散在其中。然后将熔化的均匀混合物倾入合宜大小的塑模中、使之冷却且由此固化。

液体形式的制剂包括溶液、混悬剂和乳剂，诸如水或水/丙二醇溶液。就非肠道用注射剂而言，可以用聚乙二醇水溶液、等渗盐水、5％葡萄糖水溶液等将液体制剂配制成溶液。可以通过将活性成分溶于水并根据需要添加合适的着色剂、调味剂、稳定剂和增稠剂来制备适合于口服应用的水溶液。可以通过将活性成分精细分散在水中并与诸如天然或合成树胶、树脂、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠这样的粘性物质或其它众所周知的悬浮剂混合来制备适合于口服应用的含水混悬剂。

还包括的有在使用前迅速转化成口服给药用的液体形式的制剂的固体形式的制剂。这类液体剂型包括溶液、混悬剂和乳剂。这些制剂除含有活性化合物外还可以含有着色剂、调味剂、稳定剂、缓冲剂、人工和天然增甜剂、分散剂、增稠剂、加溶剂等。可以将蜡类、聚合物、微粒等用于制备缓释剂型。此外，可以将渗透泵用于在延长期限内均匀转运活性化合物。

本发明的药物制剂优选为单位剂型。在这类剂型中，将所述制剂再分成含有适量活性成分的单位剂量。这种单位剂型可以是包装制剂，在该包装中含有分散量的制剂，诸如包装片剂、胶囊剂和小瓶或安瓿中的粉剂。此外，所述的单位剂型本身可以是胶囊剂、片剂、扁囊剂或锭剂或可以是它们中任意合适数量的包装形式。

通式Ia、Ib、Ic和Id化合物的治疗有效量一般约为1mg-约100mg/kg体重/天。典型的成人剂量约为50mg-约800mg/天。单位剂型中活性成分的量可以根据特定应用和活性成分的功效在约0.1mg-约500mg、优选约0.5mg-100mg之间改变或调节。如果需要，所述组合物还可以含有其它相容的治疗剂。对需要用通式Ia、Ib、Ic和Id化合物治疗的受治疗者每天给予约1-约500mg的剂量、在24小时内分单次剂量或多次剂量给药。

本发明的化合物能够与诸如cdks、Wee 1、PDGFr、FGFr、c-src和EGFr-FL这样的蛋白激酶结合并抑制其活性。cdK与细胞周期蛋白形成复合物，并且这些复合物使通过细胞周期调节细胞增长的关键蛋白质磷酸化(Meijer L.，《细胞周期研究进展》(Progress in Cell CycleResearch)，1995；1：351-363)。本发明的化合物抑制这种磷酸化且由此可以将它们用作治疗癌症和/或再狭窄以及其它增殖性疾病的抗增殖剂。

由于其对cdks和其它激酶的抑制活性，所以本发明的化合物还可以是用于研究那些激酶在体外和体内的作用机理的有用的研究工具。

可以通过有机化学领域的普通技术人员通常利用的任意几种标准合成方法制备本发明的蝶啶类。对本发明化合物的典型制备方法的说明如流程I中所示。尽管这些流程通常指出了确定的结构，但是本领域技术人员可以理解这些方法广泛用于类似的蝶啶类及其中间体，要适当考虑到通过有机化学领域中标准的方法对反应官能基的保护和脱保护。例如，为了防止不需要的副反应，在化学反应中通常需要将分子中其它位置上的羟基转化成醚类或酯类。将羟基保护基便利地除去而产生游离羟基。类似地衍生氨基和羧酸部分以保护它们不受不希望的副反应的影响。用于结合和裂解它们的典型保护基和方法在下列文献中完整地描述：Greene和Wuts《有机合成中的保护基》(Protective Groups in Organic Synthesis)，John Wiley and Sons，New York，(第2版，1991)；和McOmie，《有机化学中的保护基》(Protective Groups in Organic Chemistry)，Plenum Press，New York，1973。

流程I

本领域技术人员认识到可以改变原料并将其它步骤用于生产本发明包括的化合物，正如下面的具体实施例中所证实的。

正如流程I中所示，在下降的温度下使2，4-二氯-5-硝基嘧啶与合适的胺反应而得到相应的4-氨基嘧啶。在环境温度下使2-氯-5-硝基-4-取代的氨基嘧啶与另一种胺(R²NH₂)反应而生成5-硝基-2，4-二氨基嘧啶。随后通过氢化使硝基还原成2，4，5-三氨基嘧啶，然后在约50℃-约150℃的升温条件下通过与合适的丙酮酸酯或草酸酯反应使之环化成所需的蝶啶-7-酮或-6，7-二酮。流程I中的术语″R¹″是形成草酸酯或丙酮酸酯的基团，一般是C₁-C₆烷基、诸如乙基。

另一方面，按照流程II制备通式IVd的化合物。使2，4，5-三卤代嘧啶依次与适当取代的胺类反应而得到5，6-二氨基嘧啶。通过与溴乙酰氯反应来完成环化而生成2-卤代蝶啶。本发明化合物中优选的是那些来源于2-卤代蝶啶与诸如苯胺这样适当取代的芳基胺反应的化合物。

流程II

通式Ia-Ie的化合物具有生物活性，其中W是S、SO或SO₂；且它们特别用作产生W是NH的化合物的中间体。例如，流程III表示2-烷硫基-4，5-二卤代嘧啶可以作为如流程II中所示氨基化的原料。在通常环化成蝶啶环后，例如可以通过与间氯过苯甲酸反应使2-烷硫基氧化成亚砜(n＝1)或砜(n＝2)。通过与诸如芳基胺(芳基NH₂)这样的胺反应而便利地取代亚砜或砜。典型的化合物具有表1中所示的结构，其中2-芳基氨基被烷基S(O)_n-取代。

流程III

可以通过使7-氨基蝶啶酰化便利地制备通式Ic的蝶啶脲类，可以使用4，5-二氨基嘧啶便利地制备7-氨基蝶啶。这可以如下面的流程IV来说明：

流程IV

在上述流程IV中，使2，4-二氯-5-硝基嘧啶与氨反应而得到4-氨基-2-氯-5-硝基嘧啶。例如，与流程III中所示类似，在诸如钯/碳这样的催化剂存在的情况下通过与氢反应还原硝基而产生2-氯-4，5-二氨基-嘧啶。通过使4，5-二氨基嘧啶与诸如酮腈(R⁶COCN)这样的试剂反应环化成蝶啶而得到相应的2-氯-7-氨基蝶啶。通过与例如芳基胺这样的胺反应便利地取代2-氯基团而得到相应的2-取代的-7-氨基蝶啶。它是一种重要的中间体，即例如通过与酰基卤、或优选异氰酸酯反应便利地使该中间体酰化而得到本发明的脲。可以通过诸如层析、结晶等这样的标准方法分离和纯化该脲。

将本申请中公开的包括专利在内的所有文章和参考文献引入本文作为参考。

通过下面的具体实施例进一步解释本发明，这些实施例并不用来将本发明的范围或实质限定到其中描述的特殊方法和化合物。原料和各种中间体可以获自商品来源、由商购有机化合物制备或使用众所周知的合成方法制备。各实施例提供了用于制备几种特殊化合物的一般方法，将它们中的每一种用数字标记作为各主要实施例中的分段。

实施例1

2-卤-4-(取代的-氨基)-5-硝基嘧啶类的合成1. 2-氯-4-(甲基氨基)-5-硝基嘧啶

将5.82g(30mmol)的2，4-二氯-5-硝基嘧啶(N.Whittaker，《化学协会杂志》(J.Chem.Soc.)，1951；1565-1570)溶于100mL四氢呋喃(THF)所得到的溶液冷却至-78℃并在5分钟内逐滴加入4.66g(60mmol)、40％甲胺水溶液溶于20mL的2-丙醇所得到的溶液。在-78℃下进一步保持10分钟后，将该混合物温至室温并在真空中除去溶剂。然后将残余物提取入乙酸乙酯(EtOAc)、用水洗涤并用硫酸钠(Na₂SO₄)干燥。除去溶剂并进行硅胶层析、用己烷/EtOAc(92∶8)洗脱而得到4.87g(86％)的标题化合物：mp(己烷)86-87℃(文献mp：90-91℃；G.B.Barlin，《化学协会杂志》(J.Chem.Soc.)(B)，1967：954-958)。¹H NMR(CDCl₃)：δ9.05(s，1H，H-6)，8.40(br，1H，可与D₂O交换，NH)，3.23(d，J＝5.1Hz，3H，CH₃)¹³C NMR(CDCl₃)：δ164.25(s，C-2)，156.89(d，C-6)，156.10(s，C-4)，126.80(s，C-5)，28.28(q，CH₃).

用溶剂进一步洗脱而得到0.48g(8.5％)的4-氯-2-(甲基氨基)-5-硝基嘧啶，mp(己烷)167-169℃；(文献mp：172-173℃；G.B.Barlin，《化学协会杂志》(J.Chem.Soc.)(B)，1967：954-958)。¹H NMR[(CD₃)₂SO](2个构象异构体；比例约为1∶1)：δ9.12和9.03(2s，1H，H-6)，8.97(br，1H，可与D₂O交换，NH)，2.92和2.90(2d，J＝4.7Hz，3H，CH₃)2. 2-氯-4-(环戊基氨基)-5-硝基嘧啶

在-78℃下和5分钟内向5.82g(30mmol)的2，4-二氯-5-硝基嘧啶(N.Whittaker，《化学协会杂志》(J.Chem.Soc.)，1951；1565-1570)溶于100mL THF所得到的溶液中逐滴加入5.11g(60mmol)环戊胺溶于20mL THF所得到的溶液。在-78℃下再保持10分钟后，将该混合物温至室温并在真空中除去溶剂。然后将残余物提取入EtOAc、用水洗涤并用Na₂SO₄干燥。除去溶剂并进行硅胶层析、用己烷/EtOAc(95∶5)洗脱而得到6.20g(85％)的标题化合物：mp(己烷)80-81.5℃。¹H NMR(CDCl₃)：δ9.03(s，1H，H-6)，8.38(br，1H可与D₂O交换NH)，4.60(六重峰J＝7.0Hz，1H，环戊基CH)，2.21-2.13(m，2H，环戊基)，1.85-1.68(m，4H，环戊基)，1.62-1.54(m，2H，环戊基).¹³C NMR(CDCl₃)：δ164.15(s，C-2)，157.08(d，C-6)，154.96(s，C-4)，126.43(s，C-5)，53.23(d，CH)，32.99(t，CH₂)，23.69(t，CH₂).

计算值C₉H₁₁ClN₄O₂：

C，44.55；H，4.57；N，23.09.测定值：C，44.80，H，4.54；N，22.90.

用溶剂进一步洗脱而得到0.54g(7.4％)的4-氯-2-(环戊基氨基)-5-硝基嘧啶：mp(己烷)149-153℃。¹H NMR(CDCl₃)(2个构象异构体；比例约为1∶1)：δ9.07和8.96(2s，1H，H-6)，6.11和5.97(2br，1H，可与D₂O，NH)，4.38(六重峰，J＝7.0Hz，1H，环戊基CH)，2.17-2.05(m，2H，环戊基)，1.81-1.64(m，4H，环戊基)，1.56-1.47(m，2H，环戊基)。¹³C NMR(CDCl₃)：δ160.81和160.84(2s，C-4)，158.08和157.39(2d，C-6)，155.89和154.94(2s，C-2)，132.71和132.75(2s，C-5)，53.84和53.79(2d，CH)，32.96和32.91(2t，CH₂)，23.61和23.54(2t，CH₂)。

计算值C₉H₁₁ClN₄O₂：

242.0571/244.0541.测定值：242.0574/244.0547.3.2-氯-4-(乙基氨基)-5-硝基嘧啶

在-78℃下和5分钟内向5.82g(30mmol)的2，4-二氯-5-硝基嘧啶(N.Whittaker，《化学协会杂志》(J.Chem.Soc.)，1951：1565-1570)溶于100mL THF所得到的溶液中逐滴加入3.87g(60mmol)、70％乙胺水溶液溶于20mL的2-丙醇所得到的溶液。在-78℃下搅拌15分钟后，将该反应混合物温至室温并在真空中除去溶剂。将残余物用EtOAc处理并进行硅胶层析、用己烷/EtOAc(92∶8)洗脱而得到4.90g(81％)的标题化合物：mp(己烷)64-66℃。

¹H NMR(CDCl₃)：δ9.04(s，1H，H-6)，8.38(br，1H，可与D₂O交换，

NH)，3.72(qd，J＝7.2，5.3Hz，2H，CH₂)，1.35(t，J＝7.3Hz，3H，CH₃).

¹³C NMR(CDCl₃)：δ164.24(s，C-2)，157.05(d，C-6)，155.40(s，C-4)，126.50(s，

C-5)，36.58(t，CH₂)，14.20(q，CH₃).

计算值C₆H₇ClN₄O₂：

C，35.57；H，3.48；N，27.65.测定值：C，35.52；H，3.22；N，27.57.

进一步用己烷/EtOAc(9∶1)洗脱而得到0.43g(7％)的4-氯-2-(乙基氨基)-5-硝基嘧啶：mp(i-Pr₂O)122-123℃。¹H NMR[(CD₃)₂SO](2个构象异构体；比例约为1∶1)：δ9.10和9.02(2s，1H，H-6)，9.05(m，1H，可与D₂O交换，NH)，3.46-3.35(m，2H，CH₂)，1.16和1.15(2t，J＝7.2Hz，3H，CH₃)。¹³C NMR[(CD₃)₂SO](2个构象异构体；比例约为1∶1)：δ160.77和160.71(2s，C-4)，158.47和157.95(2d，C-6)，154.44和153.67(2s，C-2)，131.45(s，C-5)，36.34和36.17(2t，CH₂)，13.94和13.86(2q，CH₃)。

计算值C₆H₇ClN₄O₂：

C，35.57；H，3.48；N，27.65.测定值：C，35.46；H，3.30；N，27.43.

实施例2

2-(取代的-氨基)-4-(取代的-氨基)-5-硝基嘧啶类的合成1. 4-(甲基氨基)-2-[[4-(吗啉-4-基)苯基]氨基]-5-硝基嘧啶

向室温下的0.943g(5mmol)2-氯-4-(甲基氨基)-5-硝基嘧啶溶于25mL THF所得到的溶液中加入1.96g(11mmol)4-(4-氨基苯基)吗啉溶于100mL 2-丙醇所得到的溶液并将所得的混合物加热且在50℃下搅拌30分钟。然后将该混合物用水稀释、收集固体沉淀、用水洗涤并干燥而得到1.62g(98％)的标题化合物：mp(EtOH)240-241℃。¹H NMR[(CD₃)₂SO]：δ10.24(br，1H，可与D₂O交换，₂NH)，8.93(s，1H，H-6)，8.87(br，1H，可与D₂O交换⁴NH)，7.71(brd，J＝8.1Hz，2H，H-2′，6′)，6.94(d，J＝8.8Hz，2H，H-3′，5′)，3.73(brt，J＝4.7Hz，4H，

CH₂O)，3.07(brt，J＝4.7Hz，4H，CH₂N)，3.04(d，J＝4.7Hz，3H，CH₃N).

计算值C₁₅H₁₈N₆O₃：

C，54.54；H，5.49；N，25.44.

测定值：C，54.81；H，5.63；N，25.59.2. 2-[[4-[2-(二乙基氨基)乙氧基]苯基]氨基]-4-(甲基氨基)-5-硝基嘧啶

在-78℃下向1.89g(10mmol)2-氯-4-(甲基氨基)-5-硝基嘧啶溶于100mL THF所得到的溶液中加入2.48g(12mmol)4-[2-(二乙基氨基)乙氧基]苯胺溶于100mL 2-丙醇所得到的溶液并将所得的混合物缓慢温至室温。收集沉淀、用2-丙醇洗涤并溶于水。在通过C盐过滤后，将该水溶液用氨水碱化并收集所得的沉淀、用水洗涤并干燥而得到2.88g(80％)的标题化合物：mp(EtOH)163-164℃。

¹H NMR[(CD₃)₂SO]：δ10.27(br，1H，可与D₂O交换，₂NH)，8.94(s，

1H，H-6)，8.87(br，1H，可与D₂O交换，⁴NH)，7.73(brd，J＝6.9Hz，

2H，H-2′，6′)，6.92(d，J＝8.7Hz，2H，H-3′，5′)，3.99(t，J＝6.1Hz，2H，CH₂O)，

3.04(d，J＝4.0Hz，3H，CH₃N)，2.75(t，J＝6.2Hz，2H，CH₂N)，2.54(q，

J＝7.1Hz，4H，CH₂N)，0.97(t，J＝7.1Hz，6H，CH₃).

计算值C₁₇H₂₄N₆O₃：

C，56.65；H，6.71；N，23.32.

测定值：C，56.77；H，6.52；N，23.57.3. 2-[[4-(二乙基氨基羰基)苯基]氨基]-4-(甲基氨基)-5-硝基嘧啶

向室温下的0.943g(5mmol)2-氯-4-(甲基氨基)-5-硝基嘧啶溶于25mL THF所得到的溶液中加入2.11g(11mmol)4-氨基-N，N-二乙基苯甲酰胺溶于100mL 2-丙醇所得到的溶液并将所得的混合物加热且在回流状态下搅拌1小时。然后将该混合物用水稀释、收集固体沉淀、用水洗涤并干燥而得到1.50g(87％)的标题化合物：mp(EtOH)213-215℃。¹H NMR[(CD₃)₂SO]：δ10.49(br，1H，可与D₂O交换，₂NH)，8.99(s，1H，H-6)，8.90(br，1H，可与D₂O交换，⁴NH)，7.88(brd，J＝7.6Hz，2H，H-2′，6′)，7.34(d，J＝8.5Hz，2H，H-3′，5′)，3.34(m，4H，CH₂)，3.07(d，J＝4.7Hz，3H，CH₃N)，110(br，6H，CH₃).

计算值C₁₆H₂₀N₆O₃：

C，55.80；H，5.85；N，24.40.

测定值：C，55.85；H，5.54；N，24.504. 4-(环戊基氨基)-2-[[4-(吗啉-4-基)苯基)]氨基]-5-硝基嘧啶

向室温下的1.21g(5mmol)2-氯-4-(环戊基氨基)-5-硝基嘧啶溶于50mL THF所得到的溶液中加入1.96g(11mmol)of 4-(4-氨基苯基)吗啉溶于100mL 2-丙醇所得到的溶液并将所得的混合物回流加热30分钟。然后将该混合物用水稀释、收集固体沉淀、用水洗涤并干燥而得到1.77g(100％)的标题化合物：mp(MeOH)211-213℃。¹H NMR[(CD₃)₂SO]：δ10.30(br，1H，可与D₂O交换，²NH)，8.94(s，1H，H-6)，8.52(brd，J＝6.5Hz，1H，可与D₂O交换，⁴NH)，7.69(brd，J＝8.4Hz，2H，H-2′，6′)，6.94(d，J＝8.9Hz，2H，H-3′，5′)，4.44(m，1H，环戊基CH)，3.73(brt，J＝4.7Hz，4H，CH₂O)，3.07(brt，J＝4.7Hz，4H，CH₂N)，2.09-2.01(m，2H，环戊基)，1.77-1.57(m，6H，环戊基).

计算值C₁₉H₂₄N₆O₃：

C，59.36；H，6.29；N，21.86.测定值：C，59.43；H，6.12；N，21.73.5. 4-(环戊基氨基)-2-[[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基]-5-硝基嘧啶

在-78℃下向0.97g(4mmol)2-氯-4-(环戊基氨基)-5-硝基嘧啶溶于50mL THF所得到的溶液中加入0.91g(4.8mmol)1-(4-氨基苯基)-4-甲基哌嗪溶于50mL 2-丙醇所得到的溶液并将所得的混合物缓慢温至室温。在用乙酸酸化后，在真空中除去溶剂并将残余物溶于水。在用EtOAc洗涤后，将该水溶液用氨水碱化并将产物提取入EtOAc并干燥而得到1.15g(77％)的标题化合物：mp(MeOH)204-206℃。¹H NMR[(CD₃)₂SO]：δ10.26(br，1H，可与D₂O交换，²NH)，8.94(s，1H，H-6)，8.51(brd，J＝6.3Hz，1H，可与D₂O交换，⁴NH)，7.67(brd，J＝8.2Hz，2H，H-2′，6′)，6.92(d，J＝8.9Hz，2H，H-3′，5′)，4.45(m，1H，环戊基CH)，3.10(brt，J＝4.8Hz，4H，CH₂N)，2.44(brt，J＝4.9Hz，4H，CH₂N)，2.22(s，3H，CH₃)，2.09-2.00(m，2H，环戊基)，1.78-1.56(m，6H，环戊基).

计算值C₂₀H₂₇N₇O₂：

C，60.44；H，6.85；N，24.67.

测定值：C，60.36；H，6.82；N，24.58.

从EtOAc洗涤物中蒸发出溶剂而得到一种固体，将其鉴定为4-[(环戊基)氨基]-2-[[4-[4-[4-(环戊基氨基)-5-硝基嘧啶-2-基]哌嗪-1-基]苯基]氨基]-5-硝基嘧啶：mp(EtOAc)244-246.5℃。

¹H NMR(CDCl₃)：δ9.01和9.00(2s，2H，H-6，6″)，8.53(br，1H，

可与D₂O交换，NH)，8.40(brd，J＝6.6Hz，1H，可与D₂O交换

，NH)，7.89(br，1H，可与D₂O交换，²NH)，7.57(br，2H，H-2′，6′)，

6.97(d，J＝9.0Hz，2H，H-3′，5′)，4.54-4.42(m，2H，环戊基CH)，

4.18-4.06(m，4H，CH₂N)，3.25(br，4H，CH₂N)，2.15-2.07(m，4H，环戊基)，

1.85-1.54(m，12H，环戊基).

计算值C₂₈H₃₅N₁₁O₄：

C，57.03；H，5.98；N，26.13.测定值：C，56.57；H，5.88；N，25.76.6. 4-(环戊基氨基)-2-[(吡啶-4-基)氨基]-5-硝基嘧啶

在室温下将0.64g(3mmol)2-氯-4-(环戊基氨基)-5-硝基嘧啶和0.62g(6.6mmol)4-氨基吡啶溶于5mL DMSO所得到的混合物搅拌15分钟。将该溶液用水稀释并用氨水碱化而得到0.41g(44％)的标题化合物：mp(EtOH)219-221℃。¹H NMR[(CD₃)₂SO]：δ10.66(br，1H，可与D₂O交换，²NH)，9.04(s，1H，H-6)，8.53(brd，J＝6.9Hz，1H，可与D₂O交换，⁴NH)，8.45(d，J＝6.0Hz，2H，H-2′，6′)，7.79(brd，J＝6.3Hz，2H，H-3′，5′)，4.53(六重峰，J＝6.4Hz，1H，环戊基CH)，2.13-2.02(m，2H，环戊基)，1.80-1.60(m，6H，环戊基).

计算值C₁₄H₁₆N₆O₂：

C，55.99；H，5.37；N，27.98.测定值：C，55.95；H，5.56；N，27.89.7. 2-[[4-[2-(二乙基氨基)乙氧基]苯基]氨基]-4-(乙基氨基)-5-硝基嘧啶

在-78℃下向1.013g(5mmol)2-氯-4-(乙基氨基)-5-硝基嘧啶溶于50mL THF所得到的溶液中加入2.48g(12mmol)4-[2-(二乙基氨基)乙氧基]苯胺溶于50mL 2-丙醇所得到的溶液并将所得的混合物缓慢温至室温。在除去溶剂后，将残余物溶于乙酸水溶液并通过C盐过滤。然后将该水溶液用氨水碱化并收集所得沉淀、用水洗涤并干燥而得到1.65g(95％)的标题化合物：mp(MeOH)134-136℃。¹H NMR[(CD₃)₂SO]：δ10.24(br，1H，可与D₂O交换，²NH)，8.95(s，1H，H-6)，8.88(br，1H，可与D₂O交换，⁴NH)，7.17(brd，J＝7.2Hz，2H，H-2′，6′)，6.92(d，J＝8.9Hz，2H，H-3′，5′)，3.99(t，J＝6.2Hz，2H，CH₂O)，3.57(brq，J＝7.1Hz，2H，CH₂N)，2.75(t，J＝6.2Hz，2H，CH₂N)，2.54(q，J＝7.1Hz，4H，CH₂N)，1.21(t，J＝7.1Hz，3H，CH₃)，0.97(t，J＝7.1Hz，6H，CH₃).

计算值C₁₈H₂₆N₆O₃：

C，57.74；H，7.00；N，22.44.测定值：C，57.87；H，7.24；N，22.52.8. 4-(乙基氨基)-2-[(吡啶-4-基)氨基]-5-硝基嘧啶

在室温下向1.013g(5mmol)2-氯-4-(乙基氨基)-5-硝基嘧啶溶于25mL DMSO所得到的溶液中加入1.04g(11mmol)4-氨基吡啶并将所得溶液在室温下搅拌过夜。然后用水稀释并用K₂CO₃水溶液中和而得到0.72g(55％)的标题化合物：mp(MeOH)235-236℃。¹H NMR[(CD₃)₂SO]：δ10.60(br，1H，可与D₂O交换，²NH)，9.03(s，1H，H-6)，8.96(br，1H，可与D₂O交换，⁴NH)，8.44(dd，J＝5.0，1.5Hz，2H，H-2′，6′)，7.78(dd，J＝5.0，1.5Hz，2H，H-3′，5′)，3.64(brq，J＝7.1Hz，2H，CH₂N)，1.26(t，J＝7.1Hz，3H，CH₃).

计算值C₁₁H₁₂N₆O₂：

C，50.77；H，4.65；N，32.29.测定值：C，50.59；H，4.61；N，32.27.9. 2-[[4-[4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基]苯基]氨基]-4-(环戊基氨基)-5-硝基嘧啶

向0.73g(3mmol)2-氯-4-(环戊基氨基)-5-硝基嘧啶和0.49g(4mmol)N，N-二甲基苯胺溶于10mL THF所得到的溶液中加入0.94g(3.4mmol)1-(叔丁氧基羰基)-4-(4-氨基苯基)-哌嗪溶于20mL 2-丙醇所得到的溶液并将所得混合物回流加热2小时。在冷却并用乙酸酸化后，将该混合物用水稀释而得到1.37g(94％)的标题化合物：mp(MeOH)194-196℃。¹H NMR[(CD₃)₂SO]：δ10.28(br，1H，可与D₂O交换，²NH)，8.94(s，1H，H-6)，8.51(brd，J＝6.4Hz，1H，可与D₂O交换，⁴NH)，7.69(brd， J＝7.9Hz，2H，H-2′，6′)，6.95(d，J＝8.9Hz，2H，H-3′，5′)，4.44(m，1H，环戊基CH)，3.45(brt，J＝5.0Hz，4H，CH₂N)，3.06(brt，J＝5.0Hz，4H，CH₂N)，2.10-1.98(m，2H，环戊基)，1.78-1.57(m，6H，环戊基)，1.42(s，9H，CH₃).

计算值C₂₄H₃₃N₇O₄：

C，59.61；H，6.88；N，20.28.测定值：C，59.63；H，7.17；N，20.42.10.2-[[4-[3-(叔丁氧基羰基氨基)吡咯烷-1-基]苯基]氨基]-4-(环戊基氨基)-5-硝基嘧啶

向0.41g(1.69mmol)2-氯-4-(环戊基氨基)-5-硝基嘧啶和0.25g(2mmol)N，N-二甲基苯胺溶于10mL THF所得到的溶液中加入0.47g(1.69mmol)3-(叔丁氧基羰基氨基)-1-(4氨基苯基)-吡咯烷溶于10mL 2-丙醇所得到的溶液并将所得混合物回流加热2小时。在冷却并用乙酸酸化后，将该混合物用水稀释而得到0.82g(100％)的标题化合物：mp(MeOH)186-189℃.¹H NMR[(CD₃)₂SO]：δ10.19(br，1H，可与D₂O交换，²NH)，8.91(s，1H，H-6)，8.50(brd，J＝6.8Hz，1H，可与D₂O交换，⁴NH)，7.61(brd，J＝8.8Hz，2H，H-2′，6′)，7.17(brd，J＝6.5Hz，1H，可与D₂O交换，^3″NH)，6.50(d，J＝8.9Hz，2H，H-3′，5′)，4.43(m，1H，环戊基CHN)，4.13(m，1H，吡咯烷基CHN)，3.45(m，1H，吡咯烷基CHN)，3.34(m，1H，吡咯烷基CHN)，3.22(m，1H，吡咯烷基CHN)，3.02(m，1H，吡咯烷基CHN)，2.14(m，1H，吡咯烷基)，2.09-1.99(m，2H，环戊基)，1.88(m，1H，吡咯烷基)，1.77-1.56(m，6H，环戊基)，1.40(s，9H，CH₃).

计算值C₂₄H₃₃N₇O₄：

C，59.61；H，6.88；N，20.28.测定值：C，59.90；H，6.80；N，20.02

实施例3

2-(取代的-氨基)-4-(取代的-氨基)-5-氨基嘧啶类的合成1. 5-氨基-4-(甲基氨基)-2-[[4-(吗啉-4-基)苯基]氨基]嘧啶

用钯/炭(Pd/C)氢化4-(甲基氨基)-2-[(4-吗啉代苯基)氨基]-5-硝基嘧啶(来自上述实施例2(1))而得到标题化合物、为一种固体。

¹H NMR[(CD₃)₂SO]：δ8.22(br，1H，可与D₂O交换，²NH)，7.61(d，

J＝8.9Hz，2H，H-2′，6′)，7.33(s，1H，H-6)，6.80(d，J＝9.0Hz，2H，H-3′，5′)，

6.37(q，J＝4.6Hz，1H，可与D₂O交换，⁴NH)，3.92(br，2H，

可与D₂O交换，NH₂)，3.72(brt，J＝4.7Hz，4H，CH₂O)，2.97(brt，

J＝4.7Hz，4H，CH₂N)，2.89(d，J＝4.5Hz，3H，CH₃).2. 5-氨基-2-[[4-[2-(二乙基氨基)乙氧基]苯基]氨基]-4-(甲基氨基)嘧啶

用钯/炭(Pd/C)氢化2-[[4-(2-(二乙基氨基)乙氧基]苯基]氨基]-4-(甲基氨基)-5-硝基嘧啶(来自上述实施例2(2))而得到标题化合物、为一种油状物。¹H NMR[(CD₃)₂SO]：δ8.26(br，1H，可与D₂O交换，²NH)，7.62(d，J＝9.0Hz，2H，H-2′，6′)，7.33(s，1H，H-6)，6.76(d，J＝9.0Hz，2H，H-3′，5′)，6.38(q，J＝4.6Hz，1H，可与D₂O交换，⁴NH)，3.94-3.90(m，4H，CH₂O和NH₂)，2.89(d，J＝4.5Hz，3H，CH₃N)，2.73(t，J＝6.2Hz，2H，CH₂N)，2.53(q，J＝7.1Hz，4H，CH₂N)，0.97(t，J＝7.1Hz，6H，CH₃).3. 5-氨基-2-[[4-(二乙基氨基羰基)苯基]氨基]-4-(甲基氨基)嘧啶

用钯/炭(Pd/C)氢化2-[[4-(二乙基氨基羰基)苯基]氨基]4-(甲基氨基)-5-硝基嘧啶(来自上述实施例2(3))而得到标题化合物、为一种固体。¹H NMR[(CD₃)₂SO]：δ8.76(br，1H，可与D₂O交换，²NH)，7.78(d，J＝8.5Hz，2H，H-2′，6′)，7.39(s，1H，H-6)，7.19(d，J＝8.6Hz，2H，H-3′，5′)，6.48(q，J＝4.6Hz，1H，可与D₂O交换，⁴NH)，4.08(br，2H，可与D₂O交换，NH₂)，3.34(m，4H，CH₂)，2.92(d，J＝4.5Hz，3H，CH₃N)，1.10(t，J＝7.0Hz，6H，CH₃).4. 5-氨基-4-(环戊基氨基)-2-[[4-(吗啉-4-基)苯基]氨基]嘧啶

用钯/炭(Pd/C)氢化4-(环戊基氨基)-2-[[4-(吗啉-4-基)苯基)]氨基]-5-硝基嘧啶(来自上述实施例2(4))而得到标题化合物、为一种固体。¹H NMR[(CD₃)₂SO]：δ8.18(br，1H，可与D₂O交换，²NH)，7.59(d，J＝9.0Hz，2H，H-2′，6′)，7.33(s，1H，H-6)，6.79(d，J＝9.0Hz，2H，H-3′，5′)，6.09(d，J＝6.7Hz，1H，可与D₂O交换，⁴NH)，4.33(六重峰，J＝6.7Hz，1H，环戊基CH)，4.30和4.03(2br，2H，可与D₂O交换，NH₂)，3.72(brt，J＝4.7Hz，4H，CH₂O)，2.97(brt，J＝4.7Hz，4H，CH₂N)，2.04-1.95(m，2H，环戊基)，1.76-1.65(m，2H，环戊基)，1.62-1.45(m，4H，环戊基).5. 5-氨基-4-(环戊基氨基)-2-[[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基]嘧啶

用钯/炭(Pd/C)氢化4-(环戊基氨基)-2-[[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基]-5-硝基嘧啶(来自上述实施例2(5))而得到标题化合物：mp(i-Pr₂O/CH₂Cl₂)212℃(分解)。

¹H NMR[(CD₃)₂SO]：δ8.14(br，1H，可与D₂O交换，²NH)，7.57(d，

J＝9.0Hz，2H，H-2′，6′)，7.32(s，1H，H-6)，6.78(d，J＝9.0Hz，2H，H-3′，5′)，

6.08(d，J＝6.7Hz，1H，可与D₂O交换，⁴NH)，4.32(六重峰，J＝6.7Hz，

1H，环戊基CH)，4.01(br，2H，可与D₂O交换，NH₂)，2.99(brt，

J＝4.7Hz，4H，CH₂N)，2.43(brt，J＝4.7Hz，4H，CH₂N)，2.21(s，3H，CH₃)，

2.05-1.95(m，2H，环戊基)，1.76-1.45(m，6H，环戊基).

计算值C₂₀H₂₉N₇·0.5H₂O：

C，63.89；H，7.91；N，26.08.测定值：C，64.24；H，7.90；N，25.71.6. 5-氨基-4-(环戊基氨基)-2-[(吡啶-4-基)-氨基]嘧啶

用钯/炭(Pd/C)氢化4-(环戊基氨基)-2-[(吡啶-4-基)-氨基]-5-硝基嘧啶(来自上述实施例2(6))而得到标题化合物、为一种固体。¹H NMR[(CD₃)₂SO]：δ9.05(br，1H，可与D₂O交换，²NH)，8.18(d，J＝6.2Hz，2H，H-2′，6′)，7.67(d，J＝6.2Hz，2H，H-3′，5′)，7.40(s，1H，H-6)，6.30(d，J＝6.6Hz，1H，可与D₂O交换，⁴NH)，4.39-4.30(m，3H，环戊基CH和NH₂)，2.13-1.98(m，2H，环戊基)，1.78-1.66(m，2H，环戊基)，1.64-1.47(m，4H，环戊基).7. 5-氨基-2-[[4-[2-(二乙基氨基)乙氧基]苯基]氨基]-4-(乙基氨基)嘧啶

用钯/炭(Pd/C)氢化2-[[4-[2-(二乙基氨基)乙氧基]苯基]氨基]-4-(乙基氨基)-5-硝基嘧啶(来自上述实施例2(7))而得到标题化合物、为一种油状物。¹H NMR[(CD₃)₂SO]：δ8.21(br，1H，可与D₂O交换，²NH)，7.60(dd，J＝8.9，1.3Hz，2H，H-2′，6′)，7.35(s，1H，H-6)，6.76(d，J＝9.1Hz，2H，H-3′，5′)，6.28(brt，J＝5.1Hz，1H，可与D₂O交换，⁴NH)，3.96(m，2H，可与D₂O交换，NH₂)，3.93(t，J＝6.2Hz，2H，CH₂O)，3.40(brq，J＝7.2Hz，2H，CH₂N)，2.73(t，J＝6.2Hz，2H，CH₂N)，2.53(q，J＝7.1Hz，4H，CH₂N)，1.19(t，J＝7.2Hz，3H，CH₃)，0.97(t，J＝7.1Hz，6H，CH₃).8. 5-氨基-4-(乙基氨基)-2-[(吡啶-4-基)-氨基]嘧啶

用钯/炭(Pd/C)氢化4-(乙基氨基)-2-[(吡啶-4-基)氨基]-5-硝基嘧啶(来自上述实施例2(8))而得到标题化合物、为一种固体。¹H NMR[(CD₃)₂SO]：δ9.05(br，1H，可与D₂O交换，²NH)，8.19(d，J＝6.3Hz，2H，H-2′，6′)，7.67(d，J＝6.4Hz，2H，H-3′，5′)，7.41(s，1H，H-6)，6.49(brt，J＝5.0Hz，1H，可与D₂O交换，⁴NH)，3.44(qd，J＝7.1，5.3Hz，2H，CH₂N)，1.21(t，J＝7.2Hz，3H，CH₃).9. 5-氨基-2-[[4-[4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基]苯基]氨基]-4-(环戊基氨基)嘧啶

用钯/炭(Pd/C)氢化2-[[4-[4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基]苯基]氨基]-4-(环戊基氨基)-5-硝基嘧啶(来自上述实施例2(9))而得到标题化合物、为一种固体。¹H NMR[(CD₃)₂SO]：δ8.18(br，1H，可与D₂O交换，²NH)，7.60(d，J＝9.0Hz，2H，H-2’，6’)，7.33(s，1H，H-6)，6.81(d，J＝9.0Hz，2H，H-3’，5’)，6.09(d，J＝6.7Hz，1H，可与D₂O交换，⁴NH)，4.32(六重峰，J＝6.6Hz，1H，环戊基CH)，4.30和4.03(2br，2H，可与D₂O交换，NH₂)，3.44(brt，J＝4.8Hz，4H，CH₂N)，2.94(brt，J＝5.0Hz，4H，CH₂N)，2.05-1.95(m，2H，环戊基)，1.77-1.65(m，2H，环戊基)，1.63-1.45(m，4H，环戊基)，1.42(s，9H，CH₃)。10. 5-氨基-2-[[4-[3-(叔丁氧基羰基氨基)吡咯烷-1-基]苯基]氨基]-4-(环戊基氨基)嘧啶

用钯/炭(Pd/C)氢化2-[[4-[3-(叔丁氧基羰基氨基)吡咯烷-1-基]苯基]氨基]-4-(环戊基氨基)-5-硝基嘧啶(来自上述实施例2(10))而得到标题化合物、为一种固体。¹H NMR[(CD₃)₂SO]：δ7.95(br，1H，可与D₂O交换，²NH)，7.51(d，J＝9.0Hz，2H，H-2’，6’)，7.31(s，1H，H-6)，7.13(brd，J＝6.7Hz，1H，可与D₂O交换，³NH)，6.39(d，J＝9.0Hz，2H，H-3’，5’)，6.03(d，J＝6.7Hz，1H，可与D₂O交换，⁴NH)，4.31(六重峰，J＝6.7Hz，1H，环戊基CHN)，4.10(m，1H，吡咯烷基CHN)，3.95和3.92(2br，2H，可与D₂O交换，NH₂)，3.39(m，1H，吡咯烷基CHN)，3.26(m，1H，吡咯烷基CHN)，3.15(m，1H，吡咯烷基CHN)，2.96(m，1H，吡咯烷基CHN)，2.13(m，1H，吡咯烷)，2.04-1.95(m，2H，环戊基)，1.84(m，1H，吡咯烷基)，1.77-1.65(m，2H，环戊基)，1.62-1.44(m，4H，环戊基)，1.39(s，9H，CH₃)。

实施例4

丙酮酸酯的合成1. 2-(3，5-二氯吡啶-4-基)-2-氧乙酸乙酯

在-78℃下和30分钟内将4.44g(30mmol)3，5-二氯吡啶溶于40mLTHF所得到的溶液逐滴加入到搅拌的23mL(35mmol)1.5M LDA溶于30mLTHF所得到的溶液中。在-78℃下再保持15分钟后，加入6.13g(42mmol)草酸二乙酯溶于15mL THF所得到的溶液并使温度缓慢升至-20℃。然后用氯化铵水溶液使该反应混合物骤冷、除去溶剂并用EtOAc处理残余物。进行硅胶层析、用己烷/EtOAc(9∶1)洗脱而得到2.4g(32％)的标题化合物、为一种油状物。¹H NMR(CDCl₃)：δ8.59(s，2H，H-2′，6′)，4.44(q，J＝7.2Hz，2H，CH₂)，1.40(t，J＝7.0Hz，3H，CH₃).¹³C NMR(CDCl₃)：δ182.35(s，CO)，158.42(s，CO₂)，147.75(d，C-2′，6′)，141.94(s，C-4′)，128.64(s，C-3′，5′)，63.79(t，CH₂)，13.84(q，CH₃).对C₉H₇Cl₂NO₃进行的高分辨率电镜质谱分析(HREIMS)：M+；246.9803/248.9774测定值：246.9801/248.9786。2. 2-(3，5-二氯-2，6-二甲氧基吡啶-4-基)-2-氧乙酸乙酯

在-78℃下和30分钟内将5.20g(25mmol)3，5-二氯-2，6-二甲氧基吡啶(J.Bratt，H.Suschitzky，J.C.S.Perkin I，1983：1689-1693)溶于40mL THF所得到的溶液逐滴加入到20mL(30mmol)1.5M LDA溶于20mL THF所得到的溶液中。在-78℃下将所得溶液搅拌1小时且然后加入4.5mL(33mmol)草酸二乙酯。使温度缓慢升至室温并加入氯化铵水溶液并在真空中除去溶剂。将残余物提取入EtOAc并进行SiO₂层析、用己烷-EtOAc(9∶1)洗脱而得到5.97g(78％)的标题化合物：mp(己烷)195-196℃。 ¹H NMR(CDCl₃)：δ4.41(q，J＝7.2Hz，2H，CH₂)，4.04(s，6H，CH₃O)，1.38(t，J＝7.1Hz，3H，CH₃).¹³C NMR(CDCl₃)：δ183.02(s，CO)，158.50(s，CO₂)，156.27(s，C-2′，6′)，145.99(s，C-4′)，104.90(s，C-3′，5′)，63.51(t，CH₂)，54.83(q，CH₃O)，13.84(q，CH₃).

计算值C₁₁H₁₁Cl₂NO₅：

C，42.88；H，3.60；N，4.55.测定值：C，42.99；H，3.46；N，4.55.3. 2-(3，5-二溴吡啶-4-基)-2-氧乙酸乙酯

按照文献步骤(Y.G.Gu，E.K.Bayburt，《四面体通讯》(Tetrahedron Lett.)，1996；37：2565-2568)用LDA锂化4.74g(20mmol)的3，5-二溴吡啶，随后用草酸二乙酯使该反应骤停并进行硅胶层析、用己烷/EtOAc(5∶1)洗脱而得到4.53g(67％)的标题化合物。¹H NMR(CDCl₃)：δ8.72(s，2H，H-2′，6′)，4.44(q，J＝7.2Hz，2H，CH₂)，1.40(t，J＝7.1Hz，3H，CH₃).¹³C NMR(CDCl₃)：δ183.38(s，CO)，157.66(s，CO₂)，150.23(d，C-2′，6′)，145.93(s，C-4′)，116.84(s，C-3′，5′)，63.78(t，CH₂)，13.82(q，CH₃).HREIMS C₉H₇Br₂NO₃：M⁺；334.8793/336.8772/338.8752测定值：334.8803/336.8771/338.8754.4. 2-(3，5-二甲氧基苯基)-2-氧乙酸乙酯

在-78℃下向5.28g(20mmol)1-碘-3，5-二甲氧基苯(W.Riedhl，F.Imhof，Justus Liebigs Ann.Chem.，1955；597：153-157)溶于100mL THF所得到的溶液中加入12.3mL(21mmol)1.7M叔丁基锂溶于戊烷所得到的溶液并进一步保持5分钟后加入4.4g(30mmol)草酸二乙酯。在将该体系温至-20℃后，用NH₄Cl水溶液使该混合物骤冷并在真空中除去THF。用EtOAc进行处理，随后进行硅胶层析、用己烷/EtOAc(9∶1)洗脱而得到3.38g(71％)的标题化合物、为一种油状物。

¹H NMR(CDCl₃)：δ7.13(d，J＝2.4Hz，2H，H-2′，6′)，6.73(d，J＝2.3Hz，1H，

H-4′)，4.44(q，J＝7.2Hz，2H，CH₂)，1.42(t，J＝7.1Hz，3H，CH₃).

¹³C NMR(CDCl₃)：δ186.18(s，CO)，163.77(s，CO₂)，160.97(s，C-3′，5′)，

134.11(s，C-1′)，107.51(d，C-2′，4′，6′)，62.30(t，CH₂O)，55.63(q，CH₃O)，

14.08(q，CH₃).

HREIMS C₁₂H₁₄O₅：

M⁺；238.0841测定值：238.0836.

实施例5

8H-蝶啶-7-酮类的合成1. 8-甲基-2-[[4-(吗啉-4-基)苯基)]氨基]-6-苯基-8H-蝶啶-7-酮

将0.15g(0.5mmol)5-氨基-4-(甲基氨基)-2-[[4-(吗啉-4-基)苯基]氨基]嘧啶(来自实施例3(1))、0.1g(0.6mmol)苯甲酰基甲酸乙酯和0.25mL HOAc溶于15mL EtOH所得到的混合物回流加热12小时并冷却而得到0.1g(48％)的标题化合物(表1和2中的化合物1)：mp(EtOH)302-304.5℃。 ¹H NMR[(CD₃)₂SO]：δ10.15(br，1H，可与D₂O交换，NH)，8.86(s，1H，H-4)，8.20-8.17(m，2H，H-2″，6″)，7.70(brd，J＝6.1Hz，2H，H-2′，6′)，7.50-7.48(m，3H，H-3″，4″，5″)，6.97(d，J＝9.0Hz，2H，H-3′，5′)，3.75(brt，J＝4.7Hz，4H，CH₂O)，3.63(s，3H，CH₃N)，3.08(brt，J＝4.7Hz，4H，CH₂N).

计算值C₂₃H₂₂N₆O₂：

C，66.65；H，5.35；N，20.28.测定值：C，66.39；H，5.35；N，20.49.

C，66.65；H，5.35；N，20.28。测定值： C，66.39；H，5.35；N，20.49。2. 6-(2，6-二氯苯基)-8-甲基-2-[[4-(吗啉-4-基)苯基]氨基]-8H-蝶啶-7-酮

将0.60g(2mmol)5-氨基-4-(甲基氨基)-2-[[4-(吗啉-4-基)苯基]氨基]嘧啶、0.74g(3mmol)2-(2，6-二氯苯基)-2-氧乙酸乙酯(T.H.Kress和M.R.Leanna，《合成》(Synthesis)，1988：803-805)和0.3mL HOAc溶于25mL 2-甲氧基乙醇所得到的混合物回流加热16小时，随后在真空中除去溶剂。将残余物提取入EtOAc并在用水洗涤后将该溶液用Na₂SO₄干燥。除去溶剂并进行硅胶层析、用己烷/EtOAc 3∶2洗脱而得到0.36g(37％)的标题化合物(表1和2中的化合物2)：mp(EtOH)292-293℃。

¹H NMR[(CD₃)₂SO]：δ10.31(br，1H，可与D₂O交换，NH)，8.90(s，

1H，H-4)，7.70(br，2H，H-2′，6′)，7.62(brd，J＝8.0Hz，2H，H-3″，5″)，7.55(dd，

J＝9.1，6.9Hz，1H，H-4″)，6.98(d，J＝9.0Hz，2H，H-3′，5′)，3.75(brt，

J＝4.6Hz，4H，CH₂O)，3.63(s，3H，CH₃N)，3.09(brt，J＝4.7Hz，4H，CH₂N).

计算值C₂₃H₂₀Cl₂N₆O₂：

C，57.15，H，4.17；N，17.39.测定值：C，57.17；H，3.91；N，17.37.3. 6-(3，5-二氯吡啶-4-基)-8-甲基-2-[[4-(吗啉-4-基)苯基]氨基]-8H-蝶啶-7-酮

将0.30g(1mmol)5-氨基-4-(甲基氨基)-2-[[4-(吗啉-4-基)苯基]氨基]嘧啶、0.37g(1.5mmol)2-(3，5-二氯吡啶-4-基)-2-氧乙酸乙酯和0.3mL HOAc溶于15mL 2-甲氧基乙醇所得到的混合物回流加热16小时并如上述2中进行处理。进行氧化铝层析、用CH₂Cl₂/EtOAc(4∶1)洗脱而得到85mg(18％)的标题化合物(表1和2中的化合物12)：mp(MeOH)243-245℃。¹H NMR[(CD₃)₂SO]：δ10.41(br，1H，可与D₂O交换，NH)，8.93(s，1H，H-4)，8.84(s，2H，H-2′，6″)，7.71(br，2H，H-2′，6′)，6.98(d，J＝8.9Hz，2H，H-3′，5′)，3.75(brt，J＝4.7Hz，4H，CH₂O)，3.64(s，3H，CH₃N)，3.09(brt，J＝4.7Hz，4H，CH₂N).

计算值C₂₂H₁₉Cl₂N₇O₂·0.25H₂O

C，54.05；H，4.02；N，20.06.测定值：C，54.07；H，3.63 N，19.93.4. 6-(3，5-二氯-2，6-二甲氧基吡啶-4-基)-8-甲基-2-[[4-(吗啉-4-基)苯基]氨基]-8H-蝶啶-7-酮

将0.60g(2mmol)5-氨基-4-(甲基氨基)-2-[[4-(吗啉-4-基)苯基]氨基]嘧啶、1.23g(4mmol)2-(3，5-二氯-2，6-二甲氧基吡啶-4-基)-2-氧乙酸乙酯和1ml HOAc溶于20mL 2-甲氧基乙醇所得到的混合物回流加热16小时。将其用EtOAc处理，随后进行硅胶层析、用己烷-EtOAc(3∶2)洗脱而得到0.55g(51％)的标题化合物(化合物18)：mp(EtOH)275-276℃。

¹H NMR[(CD₃)₂SO]：δ10.36(br，1H，可与D₂O交换，NH)，8.91(s，

1H，H-4)，7.70(br，2H，H-2′，6′)，6.98(d，J＝8.9Hz，2H，H-3′，5′)，4.07(s，6H，

CH₃O)，3.75(brt，J＝4.8Hz，4H，CH₂O)，3.62(s，3H，CH₃N)，3.09(brt，

J＝4.7Hz，4H，CH₂N).

计算值C₂₄H₂₃Cl₂N₇O₄：

C，52.95；H，4.26；N，18.01.

C，52.95；H，4.26；N，18.01。

测定值：C，52.78；H，4.13；N，17.845. 6-(3，5-二溴吡啶-4-基)-8-甲基-2-[[4-(吗啉-4-基)苯基]氨基]-8H-蝶啶-7-酮

将0.30g(1mmol)5-氨基-4-(甲基氨基)-2-[[4-(吗啉-4-基)苯基]氨基]嘧啶、0.67g(2mmol)2-(3，5-二溴吡啶-4-基)-2-氧乙酸乙酯(来自制备17)和0.5mL HOAc溶于15mL 2-甲氧基乙醇所得到的混合物回流加热18小时。将其用EtOAc处理，随后进行硅胶层析、用CH₂Cl₂/EtOAc(4∶1)洗脱而得到0.15g(26％)的标题化合物(化合物19)：mp(EtOH)204-206℃。

¹H NMR[(CD₃)₂SO]：δ10.40(br，1H，可与D₂O交换，NH)，8.94(s，

1H，H-4)，8.92(s，2H，H-2″，6″)，7.70(br，2H，H-2′，6′)，6.98(d，J＝8.7Hz，2H，

H-3′，5′)，3.75(brt，J＝4.7Hz，4H，CH₂O)，3.64(s，3H，CH₃N)，3.09(brt，

J＝4.6Hz，4H，CH₂N).

计算值C₂₂H₁₉Br₂N₇O₂：

C，46.10；H，3.34；N，17.10.测定值：C，46.14；H，3.12；N，17.09.6. 2-[[4-[2-(二乙基氨基)乙氧基]苯基]氨基]-8-甲基-6-苯基-8H蝶啶-7-酮

将0.165g(0.5mmol)5-氨基-2-[[4-[2-(二乙基氨基)乙氧基]苯基]氨基]-4-(甲基氨基)嘧啶、0.1g(0.6mmol)苯甲酰基甲酸甲酯和0.2mL of HOAc溶于10mL EtOH所得到的混合物回流加热20小时。在除去溶剂后，将残余物用氨水溶液处理并EtOAc提取。进行氧化铝层析、用EtOAc洗脱而得到90mg(40％)的标题化合物(化合物3)：mp(MeOH)162-165℃。¹H NMR[(CD₃)₂SO]：δ10.15(br，1H，可与D₂O交换，NH)，8.87(s，1H，H-4)，8.20-8.17(m，2H，H-2″，6″)，7.71(brd，J＝8.2Hz，2H，H-2′，6′)，7.50-7.48(m，3H，H-3″，4″，5″)，6.95(d，J＝8.9Hz，2H，H-3′，5′)，4.00(t，

J＝6.2Hz，2H，CH₂O)，3.62(s，3H，CH₃N)，2.77(t，J＝6.2Hz，2H，CH₂N)，

2.55(q，J＝7.1Hz，4H，CH₂N)，0.98(t，J＝7.0Hz，6H，CH₃)

计算值C₂₅H₂₈N₆O₂：

C，67.55；H，6.35；N，18.91.

测定值：C，67.22；H，6.22；N，18.93.7. 6-(2，6-二氯苯基)-2-[[4-[2-(二乙基氨基)乙氧基]苯基]氨基]-8-甲基-8H-蝶啶-7-酮

将0.165g(0.5mmol)5-氨基-2-[[4-[2-(二乙基氨基)乙氧基]苯基]氨基]-4-(甲基氨基)嘧啶、0.16g(0.65mmol)2-(2，6-二氯苯基)-2-氧乙酸乙酯(T.H.Kress和M.R.Leanna，《合成》(Synthesis)，1988：803-805)和0.3mL HOAc溶于10mL 2-甲氧基乙醇所得到的混合物回流加热18小时。如上述6中所述处理该反应混合物而得到85mg(33％)的标题化合物(化合物4)：mp(MeOH)156-161℃。

¹H NMR[(CD₃)₂SO]：δ10.34(br，1H，可与D₂O交换，NH)，8.92(s，

1H，H-4)，7.72(br，2H，H-2′，6′)，7.63(brd，J＝7.9Hz，2H，H-3″，5″)，7.55(dd，

J＝9.1，7.0Hz，1H，H-4″)，6.96(d，J＝8.9Hz，2H，H-3′，5′)，4.01(t，J＝6.2Hz，

2H，CH₂O)，3.63(s，3H，CH₃N)，2.77(t，J＝6.2Hz，2H，CH₂N)，2.55(q，

J＝7.1Hz，4H，CH₂N)，0.98(t，J＝7.0Hz，6H，CH₃).

计算值C₂₅H₂₆Cl₂N₆O₂：

C，58.48；H，5.10；N，16.37.测定值：C，58.67；H，5.04；N，16.25.8. 6-(3，5-二氯吡啶-4-基)-8-甲基-2-[[4-[2-(二乙基氨基)乙氧基]苯基]氨基]-8H-蝶啶-7-酮

将0.465g(1.4mmol)5-氨基-2-[[4-[2-(二乙基氨基)乙氧基]-苯基]氨基]-4-(甲基氨基)嘧啶、0.69g(2.8mmol)2-(3，5-二氯吡啶-4-基)-2-氧乙酸乙酯和0.5mL HOAc溶于15mL 2-甲氧基乙醇所得到的混合物回流加热18小时并如上述6中所述处理该反应体系而得到0.11g(15％)的标题化合物(化合物20)：mp(MeOH)179-180.5℃。¹H NMR[(CD₃)₂SO]：δ10.43(br，1H，可与D₂O交换，NH)，8.95(s，1H，H-4)，8.84(s，2H，H-2″，6″)，7.72(br，2H，H-2′，6′)，6.97(d，J＝8.9Hz，2H，H-3′，5′)，4.02(t，J＝6.1Hz，2H，CH₂O)，3.63(s，3H，CH₃N)，2.78(t，J＝5.9Hz，2H，CH₂N)，2.56(q，J＝7.1Hz，4H，CH₂N)，0.98(t，J＝7.1Hz，6H，CH₃).

计算值C₂₄H₂₅Cl₂N₇O₂：

C，56.04；H，4.90；N，19.06.测定值：C，56.34；H，5.19；N，19.32.9. 6-(3，5-二氯-2，6-二甲氧基吡啶-4-基)-8-甲基-2-[[4-[2-(二乙基氨基)乙氧基]苯基]氨基]-8H-蝶啶-7-酮

将0.66g(2mmol)5-氨基-2-[[4-[2-(二乙基氨基)乙氧基]苯基]氨基]-4-(甲基氨基)嘧啶、1.23g(4mmol)2-(3，5-二氯-2，6-二甲氧基吡啶-4-基)-2-氧乙酸乙酯和1mL HOAc溶于20mL 2-甲氧基乙醇所得到混合物回流加热16小时。如上述6中所述处理而得到0.59g(51％)的标题化合物(化合物21)：mp(EtOH)239-240℃。

¹H NMR[(CD₃)₂SO]：δ10.38(br，1H，可与D₂O交换，NH)，8.92(s，

1H，H-4)，7.72(br，2H，H-2′，6′)，6.96(d，J＝9.0Hz，2H，H-3′，5′)，4.04(s，6H，

CH₃O)，4.01(t，J＝6.2Hz，2H，CH₂O)，3.62(s，3H，CH₃N)，2.77(t，J＝6.1Hz，

2H，CH₂N)，2.55(q，J＝7.1Hz，4H，CH₂N)，0.98(t，J＝7.1Hz，6H，CH₃).

计算值C₂₆H₂₉Cl₂N₇O₄：

C，54.36；H，5.09；N，17.07.

测定值：C，54.17；H，5.14；N，16.94.10. 2-[[4-(二乙基氨基羰基)苯基]氨基]-8-甲基-6-苯基-8H-蝶啶-7-酮

将0.157g(0.5mmol)5-氨基-2-[[4-(二乙基氨基羰基)苯基]氨基]-4-(甲基氨基)嘧啶、0.1g(6mmol)苯甲酰基甲酸甲酯和0.2mLHOAc溶于10mL EtOH所得到的混合物回流加热14小时并冷却而得到0.17g(79％)的标题化合物(化合物5)：mp(EtOH)250-252℃。¹H NMR[(CD₃)₂SO]：δ10.46(br，1H，可与D₂O交换，NH)，8.96(s，1H，H-4)，8.21-8.18(m，2H，H-2″，6″)，7.91(d，J＝8.6Hz，2H，H-2′，6′)，7.52-7.50(m，3H，H-3″，4″，5″)，7.38(d，J＝8.6Hz，2H，H-3′，5′)，3.66(s，3H，CH₃N)，3.36(m，4H， CH₂)，1.12(brt，J＝6.5Hz，6H，CH₃)

计算值C₂₄H₂₄N₆O₂：

C，67.27；H，5.65；N，19.61.测定值.：C，67.23；H，5.34；N，19.68.11. 6-(2，6-二氯苯基)-2-[[4-(二乙基氨基羰基)苯基]氨基]-8-甲基-8H-蝶啶-7-酮

将0.314g(1mmol)5-氨基-2-[[4-(二乙基氨基羰基)-苯基]氨基]-4-(甲基氨基)嘧啶、0.37g(1.5mmol)2-(2，6-二氯苯基)-2-氧乙酸乙酯(T.H.Kress，M.R.Leanna，《合成》(Synthesis)，1988：803-805)和0.4mL HOAc溶于15mL 2-甲氧基乙醇所得到的混合物回流加热16小时。在除去溶剂后将残余物用EtOAc处理并进行硅胶层析、用CH₂Cl₂/EtOAc(4∶1)洗脱而得到0.25g(50％)的标题化合物(化合物6)：mp(MeOH)239-241℃。¹H NMR[(CD₃)₂SO]：δ10.63(br，1H，可与D₂O交换，NH)，9.01(s，1H，H-4)，7.91(d，J＝8.5Hz，2H，H-2′，6′)，7.64(brd，J＝8.0Hz，2H，H-3″，5″)，7.56(dd，J＝9.2，6.9Hz，1H，H-4″)，7.39(d，J＝8.6Hz，2H，H-3′，5′)， 3.68(s，3H，CH₃N)，3.32(m，4H，CH₂)，1.12(brt，J＝6.4Hz，6H，CH₃)

计算值C₂₄H₂₂Cl₂N₆O₂：

C，57.96；H，4.46；N，16.90.测定值：C，58.25；H，4.36；N，16.97.12. 6-(3，5-二氯吡啶-4-基)-2-[[4-(二乙基氨基羰基)苯基]氨基]-8-甲基-8H-蝶啶-7-酮

将0.50g(1.6mmol)5-氨基-2-[[4-(二乙基氨基羰基)苯基]氨基]-4-(甲基氨基)嘧啶、0.8g(3.2mmol)2-(3，5-二氯吡啶-4-基)-2-氧乙酸乙酯和0.5mL HOAc溶于20mL 2-甲氧基乙醇所得到的混合物回流加热16小时。将其用EtOAc处理，随后进行硅胶层析、用EtOAc/己烷(3∶2)洗脱而得到0.22g(28％)的标题化合物(化合物13)：mp(i-Pr₂O)230-231℃。¹H NMR[(CD₃)₂SO]：δ10.71(br，1H，可与D₂O交换，NH)，9.04(s，1H，H-4)，8.85(s，2H，H-2″，6″)，7.91(d，J＝8.5Hz，2H，H-2′，6′)，7.39(d，J＝8.6Hz，2H，H-3′，5′)，3.68(s，3H，CH₃N)，3.33(m，4H，CH₂)，1.12(brt，J＝6.1Hz，6H，CH₃).

计算值C₂₃H₂₁Cl₂N₇O₂：

C，55.43；H，4.25；N，19.67.测定值：C，55.12；H，4.05；N，19.44.13. 6-(3，5-二氯-2，6-二甲氧基吡啶-4-基)-2-[[4-(二乙基氨基羰基)苯基]氨基]-8-甲基-8H-蝶啶-7-酮

将0.47g(1.5mmol)5-氨基-2-[[4-(二乙基氨基羰基)苯基]氨基]-4-(甲基氨基)嘧啶、0.62g(2mmol)2-(3，5-二氯-2，6-二甲氧基吡啶-4-基)-2-氧乙酸乙酯和1.0mL HOAc溶于20mL 2-甲氧基乙醇所得到的混合物回流加热16小时。将其EtOAc处理，随后进行硅胶层析、用己烷/EtOAc(1∶1)洗脱而得到0.42g(56％)的标题化合物(化合物22)：mp(EtOH)274-276℃。¹H NMR[(CD₃)₂SO]：δ10.66(br，1H，可与D₂O交换，NH)，9.02(s，1H，H-4)，7.91(d，J＝8.5Hz，2H，H-2′，6′)，7.38(d，J＝8.6Hz，2H，H-3′，5′)，4.05(s，6H，OCH₃)，3.67(s，3H，CH₃N)，3.33(m，4H，CH₂)，1.12(brt，J＝6.3Hz，6H，CH₃).

计算值C₂₅H₂₅Cl₂N₇O₄：

C，53.77；H，4.51；N，17.56.测定值：C，53.68；H，4.30；N，17.39.14. 8-环戊基-2-[[4-(吗啉-4-基)苯基]氨基]-8H-蝶啶-7-酮

将0.354g(1mmol)5-氨基-4-(环戊基氨基)-2-[[4-(吗啉-4-基)苯基]氨基]嘧啶、0.26g(2mmol)乙醛酸丁酯(F.J.Wolf，J.Weijlard，《有机合成共同研究》(Org.Synth.Coll.)，1963；4：124-125)和0.5mL HOAc溶于10mL EtOH所得到的混合物回流加热12小时。除去溶剂并用水稀释而得到粗产物，将其进行氧化铝层析、用CH₂Cl₂/EtOAc(4∶1)洗脱而得到90mg(23％)的标题化合物(化合物7)：mp(MeOH)182-184℃。¹H NMR[(CD₃)₂SO]：δ9.97(br，1H，可与D₂O交换，NH)，8.77(s，1H，H-4)，7.84(s，1H，H-6)，7.53(brd，J＝8.9Hz，2H，H-2′，6′)，6.95(d，J＝9.0Hz，2H，H-3′，5′)，5.65(m，1H，环戊基CH)，3.74(brt，J＝4.8Hz，4H，CH₂O)，3.07(brt，J＝4.8Hz，4H，CH₂N)，2.28-2.18(m，2H，环戊基)，1.93-1.74(m，4H，环戊基)，1.64-1.53(m，2H，环戊基).

计算值C₂₁H₂₄N₆O₂：

C，64.27；H，6.16；N，21.41.测定值：C，64.39；H，6.40；N，21.55.15. 8-环戊基-6-甲基-2-[[4-(吗啉-4-基)苯基]氨基]-8H-蝶啶-7-酮

将0.32g(0.9mmol)5-氨基-4-(环戊基氨基)-2-[[4-(吗啉-4-基)苯基]氨基]嘧啶、0.15g(1.35mmol)90％丙酮酸甲酯和0.2mLHOAc溶于10mL EtOH所得到的混合物回流加热12小时。将该混合物冷却并用水稀释而得到一种沉淀，将其收集并干燥而得到0.28g(76％)的标题化合物(化合物10)：mp(EtOH)230-234℃。

¹H NMR[(CD₃)₂SO]：δ9.81(br，1H，可与D₂O交换，NH)，8.69(s，

1H，H-4)，7.54(brd，J＝8.9Hz，2H，H-2′，6′)，6.94(d，J＝9.1Hz，2H，-3′，5′)，

5.69(m，1H，环戊基CH)，3.74(brt，J＝4.8Hz，4H，CH₂O)，3.06(brt，

J＝4.8Hz，4H，CH₂N)，2.34(s，3H，CH₃)，2.28-2.17(m，2H，环戊基)，

1.97-1.74(m，4H，环戊基)，1.64-1.53(m，2H，环戊基).

计算值C₂₂H₂₆N₆O₂：

C，65.01；H，6.45；N，20.67.测定值：C，65.01；H，6.56；N，20.47.16. 8-环戊基-2-[[4-(吗啉-4-基]苯基]氨基]-5H，8H-蝶啶-6，7-二酮

将0.354g(1mmol)5-氨基-4-(环戊基氨基)-2-[[4-(吗啉-4-基)苯基]氨基]嘧啶和5mL(32mmol)草酸二乙酯溶于20mL 2-乙氧基乙醇所得到的混合物回流加热3稀释且然后冷却而得到0.20g(49％)的标题化合物(化合物23)：mp(EtOH)283-286℃。¹H NMR[(CD₃)₂SO]：δ11.87(br，1H，可与D₂O交换，H-5)，9.29(br，1H，可与D₂O交换，₂NH)，8.12(s，1H，H-4)，7.50(brd，J＝9.0Hz，2H，H-2’，6’)，6.90(d，J＝9.1Hz，2H，H-3’，5’)，5.62(五重峰，J＝8.8Hz，1H，环戊基CH)，3.74(brt，J＝4.7Hz，4H，CH₂O)，3.03(brt，J＝4.7Hz，4H，CH₂N)，2.21-2.11(m，2H，环戊基)，1.97-1.84(m，2H，环戊基)，1.84-1.74(m，2H，环戊基)，1.63-1.52(m，2H，环戊基)。

计算值C₂₁H₂₄N₆O₃：

C，61.75；H，5.92；N，20.57.测定值：C，61.56；H，5.86；N，20.73。17. 8-环戊基-2-[[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基]-8H-蝶啶-7-酮

将0.367g(1mmol)5-氨基-4-(环戊基氨基)-2-[[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基]嘧啶(来自制备13)、0.26g(2mmol)乙醛酸丁酯(F.J.Wolf，J.Weijlard，《有机合成共同研究》(Org.Synth.Coll.)，1963；4：124-125)和0.5mL HOAc溶于15mL EtOH所得到的混合物回流加热14小时并在真空中除去溶剂。将残余物用氨水溶液稀释并提取入EtOAc。进行氧化铝层析、用CH₂Cl₂/EtOAc(4∶1)洗脱而得到0.26g(64％)的标题化合物(化合物8)：mp(Me0H)208-211℃。¹H NMR[(CD₃)₂SO]：δ9.95(br，1H，可与D₂O交换，NH)，8.76(s，1H，H-4)，7.83(s，1H，H-6)，7.50(brd，J＝8.9Hz，2H，H-2′，6′)，6.94(d，J＝9.0Hz，2H，H-3′，5′)，5.65(m，1H，环戊基CH)，3.10(brt，J＝4.9Hz，4H，CH₂N)，2.45(brt，J＝4.9Hz，4H，CH₂N)，2.27-2.18(m，2H，环戊基)，2.22(s，3H，CH₃)，1.94-1.74(m，4H，环戊基)，1.64-1.52(m，2H，环戊基).

计算值C₂₂H₂₇N₇O：

C，65.16；H，6.71；N，24.18.测定值：C，65.02；H，6.96；N，24.47.18. 8-环戊基-6-甲基-2-[[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基]-8H-蝶啶-7-酮

将0.367g(1mmol)5-氨基-4-(环戊基氨基)-2-[[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基]嘧啶、0.17g(1.5mmol)90％丙酮酸甲酯和0.3mL HOAc溶于10mL EtOH所得到的混合物回流加热14小时并在真空中除去溶剂。用氨水溶液处理该残余物而得到一种固体，将其收集并干燥而得到0.39g(93％)的标题化合物(化合物9)：mp(MeOH)210-211℃。¹H NMR[(CD₃)₂SO]：δ9.79(br，1H，可与D₂O交换，NH)，8.69(s，1H，H-4)，7.51(brd，J＝8.9Hz，2H，H-2′，6′)，6.92(d，J＝8.9Hz，2H，H-3′，5′)， 5.69(m，1H，环戊基CH)，3.09(brt，J＝4.8Hz，4H，CH₂N)，2.45(brt，J＝4.8Hz，4H，CH₂N)，2.34(s，3H，6-CH₃)，2.28-2.15(m，2H，环戊基)，2.22(s，3H，CH₃N)1.95-1.73(m，4H，环戊基)，1.64-1.53(m，2H，环戊基).

计算值C₂₃H₂₉N₇O：

C，65.85；H，6.97；N，23.37.测定值：C，65.85；H，7.22；N，23.66.19. 8-环戊基-2-[[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基]-5H，8H-蝶啶-6，7-二酮

将0.367g(1mmol)5-氨基-4-(环戊基氨基)-2-[[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基]嘧啶和5mL(32mmol)草酸二乙酯溶于20mL 2-乙氧基乙醇而得到的混合物回流加热3小时并冷却而得到0.22g(52％)的标题化合物(化合物24)：mp(EtOH)266-270℃。¹H NMR[(CD₃)₂SO]：δ11.86(br，1H，可与D₂O交换，H-5)，9.27(br，1H，可与D₂O交换，²NH)，8.12(s，1H，H-4)，7.48(brd，J＝9.0Hz，2H，H-2’，6’)，6.88(d，J＝9.1Hz，2H，H-3’，5’)，5.62(五重峰，J＝8.8Hz，1H，环戊基CH)，3.06(brt，J＝4.8Hz，4H，CH₂N)，2.45(brt，J＝4.8Hz，4H，CH₂N)，2.22(s，3H，CH₃)，2.19-2.11(m，2H，环戊基)，1.99-1.86(m，2H，环戊基)，1.84-1.74(m，2H，环戊基)，1.63-1.52(m，2H，环戊基)。

计算值C₂₂H₂₇N₇O₂·0.5H₂O：

C，61.37；H，6.56；N，22.78.测定值：C，61.08；H，6.25；N，22.90.20. 8-环戊基-2-[(吡啶-4-基)氨基]-8H-蝶啶-7-酮

将0.324g(1.2mmol)5-氨基-4-(环戊基氨基)-2-[(吡啶-4-基)氨基]嘧啶、0.31g(2.4mmol)乙醛酸丁酯(F.J.Wolf，J.Weijlard，《有机合成共同研究》(Org.Synth.Coll.)，1963；4：124-125)和0.5mL HOAc溶于15mL EtOH所得到的混合物回流加热14小时。在除去溶剂后将碱化的残余物用EtOAc处理并进行氧化铝层析、用EtOAc洗脱而得到90mg(24％)的标题化合物(化合物11)：mp(MeOH)236-238℃。¹H NMR[(CD₃)₂SO]：δ10.55(br，1H，可与D₂O交换，NH)，8.95(s，1H，H-4)，8.44(brd，J＝6.4Hz，2H，H-2’，6’)，7.99(s，1H，H-6)，7.76(brd，J＝6.0Hz，2H，H-3’，5’)，5.73(五重峰，J＝8.8Hz，1H，环戊基CH)，2.31-2.21(m，2H，环戊基)，2.04-1.93(m，2H，环戊基)，1.93-1.81(m，2H，环戊基)，1.71-1.59(m，2H，环戊基)。

计算值C₁₆H₁₆N₆O：

C，62.33；H，5.23；N，27.27.

测定值：C，62.38；H，5.21；N，27.49.21. 6-(3，5-二甲氧基苯基)-8-乙基-2-[[4-[2-(二乙基氨基)乙氧基]苯基]氨基]-8H-蝶啶-7-酮

将0.96g(2.8mmol)5-氨基-2-[[4-[2-(二乙基氨基)-乙氧基]苯基]氨基]-4-(乙基氨基)嘧啶、0.83g(35mmol)2-(3，5-二甲氧基苯基)-2-氧乙酸乙酯(来自实施例4(2))和1mL乙酸溶于25mL EtOH所得到的混合物回流加热14小时并在真空中除去溶剂。然后将残余物溶于水并用EtOAc洗涤。将水层用氨水碱化并将粗产物提取入新制的EtOAc。进行氧化铝层析、用己烷/EtOAc(1∶1)洗脱而得到0.81g(56％)的标题化合物(化合物14)：mp(MeOH)154-155℃。¹H NMR[(CD₃)₂SO]：δ10.15(br，1H，可与D₂O交换，NH)，8.87(s，1H，H-4)，7.71(brd，J＝8.6Hz，2H，H-2′，6′)，7.42(d，J＝2.3Hz，2H，H-2″，6″)，6.94(d，J＝9.1Hz，2H，H-3′，5′)，6.63(t，J＝2.3Hz，1H，H-4″)，4.32(q，J＝7.0Hz，2H，CH₂N)，4.00(t，J＝6.2Hz，2H，CH₂O)，3.80(s，6H，CH₃O)，2.76(t，J＝6.2Hz，2H，CH₂N)，2.55(q，J＝7.1Hz，4H，CH₂N)，1.30(t，J＝7.0Hz，3H，CH₃)，0.98(t，J＝7.0Hz，6H，CH₃).

计算值C₂₈H₃₄ClN₆O₄：

C，64.85；H，6.61；N，16.21.测定值：C，64.78；H，6.63；N，16.39.22. 6-(3，5-二甲氧基苯基)-8-乙基-2-[(吡啶-4-基)氨基]-8H-蝶啶-7-酮

将0.46g(2mmol)5-氨基-4-(乙基氨基)-2-[(吡啶-4-基)氨基]嘧啶、0.71g(3mmol)2-(3，5-二甲氧基苯基)-2-氧乙酸乙酯和1mL乙酸回流加热16小时并冷却。收集所得的沉淀、用MeOH洗涤并干燥而得到0.38g(47％)的标题化合物(化合物15)：mp(EtOH)245-246.5℃。

¹H NMR[(CD₃)₂SO]：δ10.66(br，1H，可与D₂O交换，NH)，9.02(s，

1H，H-4)，8.45(dd，J＝5.0，1.4Hz，2H，H-2′，6′)，7.83(dd，J＝5.1，1.4Hz，2H，

H-3′，5′)，7.42(d，J＝2.5Hz，2H，H-2″，6″)，6.67(t，J＝2.3Hz，1H，H-4″)，

4.37(q，J＝7.1Hz，2H，CH₂N)，3.81(s，6H，CH₃O)，1.35(t，J＝7.1Hz，3H，

CH₃)

计算值C₂₁H₂₀N₆O₃：

C，62.37；H，4.98；N，20.78.

测定值：C，62.60；H，4.75；N，20.56.23. 8-环戊基-2-[[4-(哌嗪-1-基)苯基]氨基]-8H-蝶啶-7-酮a)2-[[4-[4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基]苯基]氨基]-8-环戊基-8H-蝶啶-7-酮

将0.82g(1.8mmol)5-氨基-2-[[4-[4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基]苯基]氨基]-4-(环戊基氨基)嘧啶(来自制备14A)、0.52g(4mmol)乙醛酸丁酯(F.J.Wolf，J.Weijlard，《有机合成共同研究》(Org.Synth.Coll.)，1963；4：124-125)和0.5mL HOAc溶于15mL EtOH所得到的混合物回流加热14小时并在真空中除去溶剂。将残余物用氨水溶液稀释并提取入EtOAc。进行硅胶层析、用己烷/EtOAc(3∶2)洗脱而0.38g(43％)的标题化合物(化合物52)：mp(MeOH)215-217℃。¹H NMR[(CD₃)₂SO]：δ9.96(br，1H，可与D₂O交换，NH)，8.77(s，1H，H-4)，7.84(s，1H，H-6)，7.50(dd，J＝9.1，3.2Hz，2H，H-2′，6′)，6.94(d，J＝9.1Hz，2H，H-3′，5′)，5.66(m，1H，环戊基 CH)，3.46(brt，J＝4.9Hz，4H，CH₂N)，3.05(brt，J＝5.0Hz，4H，CH₂N)，2.28-2.18(m，2H，环戊基)，1.94-1.74(m，4H，环戊基)，1.64-1.53(m，2H，环戊基)，1.42(s，9H，CH₃).

计算值C₂₆H₃₃N₇O₃：

C，63 53；H，6.77；N，19.94.测定值：C，63.55；H，6.90；N，19.82.

b)将0.15g(0.3mmol)2-[[4-[4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基]苯基]氨基]-8-环戊基-8H-蝶啶-7-酮溶于10mL CH₂Cl₂所得到的溶液用1mL三氟乙酸处理并在室温下将该混合物搅拌3小时。在真空中除去溶剂后将残余物用氨水研磨而得到0.112g(94％)的标题化合物(化合物16)：mp(MeOH)215-217℃

¹H NMR[(CD₃)₂SO]：δ9.92(br，1H，可与D₂O交换，NH)，8.76(s，

1H，H-4)，7.83(s，1H，H-6)，7.50(dd，J＝9.0，3.4Hz，2H，H-2′，6′)，6.92(d，

J＝9.1Hz，2H，H-3′，5′)，5.65(m，1H，环戊基CH)，3.00(brt，J＝4.9Hz，

4H，CH₂N)，2.82(brt，J＝4.9Hz，4H，CH₂N)，2.28-2.18(m，2H，环戊基)，

1.94-1.73(m，4H，环戊基)，1.64-1.52(m，2H，环戊基).

计算值C₂₁H₂₅N₇O·0.5H₂O：

C，62.98；H，6.54；N，24.48.测定值：C，63.32；H，6.29；N，24.34。24. 2-[[4-(3-氨基吡咯烷-1-基)苯基]氨基]-8-环戊基-8H-蝶啶-7-酮a)2-[[4-[3-(叔丁氧基羰基氨基)吡咯烷-1-基]苯基]氨基]-8-环戊基-8H-蝶啶-7-酮

将0.70g(1.5mmol)5-氨基-2-[[4-[3-(叔丁氧基羰基氨基)吡咯烷-1-基]苯基]氨基]-4-(环戊基氨基)嘧啶、0.52g(4mmol)乙醛酸丁酯(F.J.Wolf，J.Weijlard，《有机合成共同研究》(Org.Synth.Coll.)，1963；4：124-125)和0.5mL HOAc溶于15mL EtOH所得到的混合物回流加热14小时并在真空中除去溶剂。将残余物用氨水溶液稀释并提取入EtOAc。进行硅胶层析、用己烷/EtOAc(3∶2)洗脱而得到0.21g(28％)的标题化合物(化合物53)：mp(MeOH)226-228℃。¹H NMR[(CD₃)₂SO]：δ9.83(br，1H，可与D₂O交换，²NH)，8.73(s，1H，H-4)，7.80(s，1H，H-6)，7.44(dd，J＝8.8，3.4Hz，2HH-2’，6’)，7.17(brd，J＝6.5Hz，1H，可与D₂O交换，3”H)，6.51(d，J＝8.9Hz，2H，H-3’，5’)，5.63(m，1H，环戊基CHN)，4.13(m，1H，吡咯烷基CHN)，3.45(m，1H，吡咯烷基)，3.34(m，1H，吡咯烷基)，3.22(m，1H，吡咯烷基)，3.03(m，1H，吡咯烷基)，2.28-2.19(m，2H，环戊基)，2.16(m，1H，吡咯烷基)，1.93-1.73(m，5H，(m，1H，吡咯烷基和环戊基)，1.63-1.52(m，2H，环戊基)，1.40(s，9H，CH₃)。

计算值C₂₆H₃₃N₇O₃：

C，63.53；H，6.77；N，19.94.

测定值：C，63.54；H，6.74；N，19.82.

b)将0.14g(0.28mmol)2-[[4-[3-(叔丁氧基羰基氨基)吡咯烷-1-基]苯基]氨基]-8-环戊基-8H-蝶啶-7-酮(来自实施例23)溶于10mLCH₂Cl₂所得到的溶液用1mL三氟乙酸处理并将所得混合物在室温下搅拌3小时。在除去溶剂后将残余物用氨水研磨而得到0.11g(100％)的标题化合物(化合物17)：mp(MeOH(aq))197-200℃。¹H NMR[(CD₃)₂SO]：δ9.82(br，1H，可与D₂O交换，NH)，8.72(s，1H，H-4)，7.80(s，1H，H-6)，7.42(dd，J＝8.9，3.4Hz，2H，H-2’，6’)，6.48(d，J＝8.9Hz，2H，H-3’，5’)，5.62(m，1H，环戊基CHN)，3.55(br五重峰，J＝5.8Hz，1H，吡咯烷基CHN)，3.39(m，1H，吡咯烷基)，3.34(m，1H，吡咯烷基)，3.22(m，1H，吡咯烷基)，2.86(m，1H，吡咯烷基)，2.28-2.18(m，2H，环戊基)，2.07(m，1H，吡咯烷基)，1.98-1.66(m，7H，NH₂，吡咯烷基和环戊基)，1.63-1.52(m，2H，环戊基)。

计算值C₂₁H₂₅N₇O·0.66H₂O：

C，62.51；H，6.58；N，24.30.测定值：C，62.41；H，6.55；N，24.33.

按照类似方式制备的其它化合物如下：

8-环戊基-5-甲基-2-(4-哌嗪-1-基)-苯基氨基)-5，8-二氢6H-蝶啶-7-酮；

8-环戊基-2-{4-[4-(2-羟基-乙基)-3，5-二甲基-哌嗪-1-基]苯基氨基}-5-甲基-5，8-二氢-6H-蝶啶-7-酮；

1-[4-(8-异丙基-5-甲基-7-氧-5，6，7，8-四氢-蝶啶-2-基氨基)-苯基]-吡咯烷-3-羧酸丁酰胺；

实施例6

通过下面的激酶抑制试验来确定本发明蝶啶类的药物应用。1.Wee 1 OY试验

在96-孔过滤平板(Millpore，Cat.MADPNOB50)上的50μl含有0.1μg纯化N-末端截断的Wee 1和6μg聚(Orn，Tyr)4∶1(Sigma，P4534)的激酶试验缓冲液(50mM Tris，pH8.0、10mM NaCl、10mM MgCl₂、含有0.25μCi[r-³²P]ATP的10μM ATP、1mM DTT)中进行这些激酶试验。通过添加ATP并在室温下保温20分钟、同时振摇来启动该试验。通过添加含有0.1M焦磷酸钠的50μl冰冷的20％TCA(三氯乙酸)并将所得混合物振摇1分钟来终止该反应。然后在4℃下将所述平板保温1小时以使蛋白质沉淀。接着将这些平板用200μl冰冷的10％TCA洗涤5次且每次洗涤中均使用0.1M焦磷酸钠。接下来向各孔中添加25微升的闪烁液并在Wallac’s Microβ计数器1450中对平板进行计数。本发明几种蝶啶的结果如表2中所示。2.依赖细胞周期蛋白的激酶4(CDK4)试验

在96-孔过滤平板(Millipore MADVN6550)上进行用于IC₅₀测定(表1)和动力学评估的酶试验。总体积为0.1mL，其中含有终浓度为20mM、pH7.4的TRIS(三[羟甲基]氨基甲烷)、50mM NaCl、1mM二硫苏糖醇、10mM mgCl₂、含有0.25μCi[³²P]ATP的25μM ATP、20ng的cdk4/细胞周期蛋白D₁复合物、1μg的成视网膜细胞瘤和适当稀释的本发明化合物。将除ATP外的所有成分加入到孔中并将平板置于平板混合器上2分钟。通过添加[³²P]ATP启动反应并在25℃下将平板保温15分钟。通过添加0.1mL的20％TCA使该反应终止。在4℃下将该平板至少保持1小时以使底物沉淀。然后将这些孔用0.2mL的10％TCA洗涤5次并用β平板计数器测定³²P结合率(Wallac Inc.，Gaithersburg，Maryland)。3.PDGF和FGF受体酪氨酸激酶试验

小鼠PDGF-β和人FGF-1(flg)受体酪氨酸激酶的全长cDNAs获自J.Escobedo并如《生物学与化学杂志》(J.Biol.Chem.，1991；262：1482-1487)中所述制备。设计PCR引物以用于扩增编码胞内酪氨酸激酶结构域的DNA片段。将该片段插入杆状病毒载体、与AcMNPV DNA共转染并分离重组病毒。将SF9昆虫细胞用该病毒进行转染以便超表达蛋白质并将细胞裂解物用于本试验。试验在96-孔平板中进行(100μL/保温/孔)并使条件最佳化以便测定从γ³²P-ATP进入谷氨酸-酪氨酸共聚物底物的³²P结合率。简单地说，向各孔中加入82.5μL的保温缓冲液，其中含有25mMHepes(pH7.0)、150mM NaCl、0.1％Triton X-100、0.2mM PMSF、0.2mM Na₃VO₄、10mM MnCl2和750g/mL的聚(4∶1)谷氨酸-酪氨酸，随后加入2.5μl的抑制剂和5μl的酶裂解物(7.5μg/L FGF-TK或6.0μg/pL PDGF-TK)以启动该反应。在25℃下保温10分钟后，向各孔中加入10mL γ³²P-ATP(0.4μCi+50μM ATP)并在25℃下将样品再保温10分钟。通过添加含有20mM焦磷酸钠的100μL of 30％TCA并沉淀玻璃纤维垫(Wallac)上的物质来终止该反应。将滤膜用含有100mM焦磷酸钠的15％TCA洗涤3次并在Wallac 1250β平板读出器中对保留在滤膜上的放射性进行计数。将非特异性活性定义为在用缓冲液单独(不含酶)保温样品后保留在滤膜上的放射性。将特异酶活性(酶+缓冲液)定义为总活性与非特异性活性之差。以抑制曲线为基础测定抑制特异性活性达50％的化合物浓度(IC₅₀)。4.C-src激酶试验

使用针对c-src的N-末端氨基酸(2-17位氨基酸)的抗肽单克隆抗体从杆状病毒感染的昆虫细胞裂解物中纯化C-src激酶。将与0.65μm胶乳珠共价连接的抗体加入到昆虫细胞裂解缓冲液的混悬液中，所述的昆虫细胞裂解缓冲液由150mM NaCl、50mM Tris pH7.5、1mM DTT、1％NP-40、2mM EGTA、1mM钒酸钠、1mM PMSF、亮抑蛋白酶肽、抑胃酶肽和抑酶肽各1μg/mL组成。在4℃下将含有c-src蛋白质的昆虫细胞裂解物与这些珠一起保温3-4小时、同时旋转。在将该裂解物保温结束时，将这些珠用裂解缓冲液冲洗3次、重新悬浮于含有10％甘油的裂解缓冲液中并冷冻。使这些胶乳珠融化、用试验缓冲液(40mM Tris，pH7.5、5mMmgCl₂)冲洗3次并悬浮于相同的缓冲液中。在一种微孔的带有0.65μm聚偏乙烯(polyvinylidine)膜底的96-孔平板中加入下列反应成分：10μlC-src珠、10μL 2.5mg/mL聚GluTyr底物、含有0.2μCi标记的³²P-ATP的5μM ATP、含有抑制剂或作为溶剂对照的5μL DMSO和制成终体积为125μL的缓冲液。在室温下通过添加ATP来启动反应且然后通过在冰上添加125μL的30％ TCA、0.1M焦磷酸钠5分钟使该反应骤停10分钟。然后将平板过滤并用2×250mL等分的15％ TCA、0.1M焦磷酸盐洗涤各孔。接着冲压滤膜、在液体闪烁计数器中计数并检验与诸如制表菌素(erbstatin)这样的公知抑制剂相比较的抑制活性数据。该方法还描述在《药物化学杂志》(J.Med.Chem.)1994；37：598-609中。5.依赖细胞周期蛋白的激酶试验(cdk2/细胞周期蛋白E、cdk2/细胞周期A、cdc2/细胞周期B)

在96-孔过滤平板(Millipore MADVN6550)上总体积为0.1mL的20mM TRIS、pH7.4，50mM NaCl、1mM二硫苏糖醇、10mM MgCl₂、含有0.25μCi[³²P]ATP的12μM ATP、20ng的酶(cdk2/细胞周期蛋白E、cdk2/细胞周期A或cdc2/细胞周期B)、1μg的成视网膜细胞瘤和适当稀释的本发明化合物中进行用于IC₅₀测定和动力学评估的酶试验(表1)。将除ATP外的所有成分加入到孔中并将平板置于平板混合器上2分钟。通过添加[³²P]ATP启动反应并在25℃下将平板保温15分钟。通过添加0.1mL的20％TCA使该反应终止。在4℃下将该平板至少保持1小时以使底物沉淀。然后将这些孔用0.2mL的10％TCA洗涤5次并用β平板计数器测定³²P结合率(Wallac Inc.，Gaithersburg，Maryland)。

本发明的几种化合物在上述试验中评估时显示出良好的抑制活性，正如表2中数据所说明的。

在该表中，各栏中的内容具有下列含义：

C-src指的是C-src激酶；

FGF指的是全长成纤维细胞生长因子受体激酶；

PDGF指的是血小板衍生生长因子激酶；

CDK4D指的是依赖细胞周期蛋白的激酶4/细胞周期蛋白D₁复合物；

CDK2A指的是依赖细胞周期蛋白的激酶2/细胞周期蛋白A复合物；

CDK1B指的是依赖细胞周期蛋白的激酶1/细胞周期蛋白B复合物；

CDK2E指的是依赖细胞周期蛋白的激酶2/细胞周期蛋白E复合物；

IC₅₀指的是以微摩尔计的对特定激酶活性的抑制作用达50％的测试化合物浓度。

表2

化合物号	WEE1OYIC₅₀(μm)	C-srcIC₅₀(μm)	FGFIC₅₀(μm)	PDGFIC₅₀(μm)	CDK4DIC₅₀(μm)	CDK2AIC₅₀(μm)	CDK1BIC₅₀(μm)	CDK2EIC₅₀(μm)
化合物号	WEE1OYIC₅₀(μm)	C-srcIC₅₀(μm)	FGFIC₅₀(μm)	PDGFIC₅₀(μm)	CDK4DIC₅₀(μm)	CDK2AIC₅₀(μm)	CDK1BIC₅₀(μm)	CDK2EIC₅₀(μm)	1	＞50	＞50	＞50	＞50
2	0.1445	0.057	＞50	7.7					1	＞50	＞50	＞50	＞50
2	0.1445	0.057	＞50	7.7					3	＞50	1.53	54％@5	7.55
4	0.8605	0.015	69％@5	0.70					3	＞50	1.53	54％@5	7.55
4	0.8605	0.015	69％@5	0.70					5	＞50	＞50	38％@5	＞50
6	0.987	0.29	0.05	3.13					5	＞50	＞50	38％@5	＞50
6	0.987	0.29	0.05	3.13					7	＞50	8.47	33％@5	11.95	0.06	0.064		0.65
8	＞50	3.35	41％@0.5	6	0.041	0.26		0.95	7	＞50	8.47	33％@5	11.95	0.06	0.064		0.65
8	＞50	3.35	41％@0.5	6	0.041	0.26		0.95	9	＞50	3	41％@0.5	59％@5	0.047	2.78		41
10	＞50	34	57％@50	＞50	0.44	1.84		8	9	＞50	3	41％@0.5	59％@5	0.047	2.78		41
10	＞50	34	57％@50	＞50	0.44	1.84		8	11	＞50	11	31％@5	＞50	1.25	0.036	0.354	0.05
12	1.01	0.38		25.4					11	＞50	11	31％@5	＞50	1.25	0.036	0.354	0.05
12	1.01	0.38		25.4					13	4.49	0.50	17％@5
14			30						13	4.49	0.50	17％@5
14			30						15
16		3.3			0.007	0.18	0.75	0.61	15
16		3.3			0.007	0.18	0.75	0.61	17				2.19	0.0435	0.094	0.4	1.9

表2(续)

化合物号	WEE1OYIC₅₀(μm)	C-srcIC₅₀(μm)	FGFIC₅₀(μm)	PDGFIC₅₀(μm)	CDK4DIC₅₀(μm)	CDK2AIC₅₀(μm)	CDKIBIC₅₀(μm)	CDK2EIC₅₀(μm)
化合物号	WEE1OYIC₅₀(μm)	C-srcIC₅₀(μm)	FGFIC₅₀(μm)	PDGFIC₅₀(μm)	CDK4DIC₅₀(μm)	CDK2AIC₅₀(μm)	CDKIBIC₅₀(μm)	CDK2EIC₅₀(μm)	18	＞50	20	0.23
19	7.4	1.45							18	＞50	20	0.23
19	7.4	1.45							20	7.07	0.12
21	＞50	6.8	0.054						20	7.07	0.12
21	＞50	6.8	0.054						22	＞50	47	0.16
23									22	＞50	47	0.16
23									24		4.35
52		＞50			1.8	0.53		4.5	24		4.35
52		＞50			1.8	0.53		4.5	53
62	0.077								53

下列实施例进一步解释了本发明提供的典型药物制剂。

实施例7

药物组合物的制备

1.使用下列组分制备用于口服给药的硬胶囊形式的药物制剂：

量(mg/胶囊)

活性化合物 250

淀粉粉末 200

硬脂酸镁 10

总计 460mg

将上述组分混合并填入硬胶囊、总计为460mg量。典型的活性组分是6-(3，4-二乙氧基苯基)-2-[4-(2-二乙基氨基乙氧基)-苯基氨基]-8-正丁基-8H-蝶啶-7-酮。为了治疗手术后再狭窄，将该组合物每日给药2-4次。

2.口服混悬剂配方

组分量

8-仲丁基-2-苯基氨基 500mg-8H-6-(2，3-二氟苯基)-7-酮

山梨醇溶液(70％N.F.) 40mL

苯甲酸钠 150mg

糖精 10mg

樱桃香精 50mg

蒸馏水足量至 100mL

将山梨醇溶液加入到40mL蒸馏水中并将1，5-二氮杂萘悬浮于其中。加入糖精、苯甲酸钠和调味剂并溶解。用蒸馏水将体积调整至100mL。每毫升糖浆含有5mg活性组分。该混悬剂充分适合于口服治疗和预防动脉粥样硬化。

3.各含有60mg活性组分的片剂

活性组分 60mg

淀粉 45mg

微晶纤维素 35mg聚乙烯吡咯烷酮(作为10％水溶 4mg

液存在)

羧甲基淀粉钠 4.5mg

硬脂酸镁 0.5mg

滑石 1.0mg

总计 150mg

使活性组分、淀粉和纤维素通过45号美国筛并充分混合。将聚乙烯吡咯烷酮溶液与所得粉末混合且然后通过14号美国筛。将颗粒在50-60℃下干燥并通过18号美国号筛。使羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁和滑石预先通过60号美国筛且在混合后加入到所述颗粒中，然后将该颗粒在压片机上压制成各重150mg的片剂。

上述制剂中所用的典型活性组分是实施例6(7)的化合物。该制剂充分适合于预防和治疗银屑病。

4.通过将100mg 6-吡啶-2-基-8-(1-乙基丙基)-2-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)-苯基氨基]-8H-蝶啶-7-酮溶于250mL 0.9％氯化钠水溶液并将该溶液的pH调节至约7.0来制备适合于通过注射给药的非肠道用组合物。该制剂充分适合于治疗癌症，例如乳腺癌、白血病、前列腺癌、膀胱癌、结肠直肠癌和小细胞肺癌。

5.栓剂的制备

在60℃下将500mg 2-(3-甲基-4-氟苯基)氨基-8-环己基-8H-蝶啶-7-酮盐酸盐和1500mg可可油的混合物掺合至均匀。在锥形塑模中将该混合物冷却至24℃。每个栓剂约重2g且可以将它每天给予1-2次以治疗肠炎疾病。

6.局部用制剂

组分量(mg)8-甲基-2-(4-甲氧基苯基氨 20基)-6-苯基-8H-蝶啶-7-酮

丙二醇 100

白凡士林 500鲸蜡酰醇(Cetearyl Alcohol) 50

硬脂酸甘油酯 100

PEG 100硬脂酸酯 100

十六烷基聚氧乙烯醚-20 50

磷酸一氢钠 80

总计 1000

将上述组分均匀混合成霜剂并局部施用以治疗黑素瘤。

Claims

1.一种下列通式的化合物及其药物上可接受的盐、酯类、酰胺类和前体药物：

其中

W是NH、S、SO或SO₂；

R²是：

(a)卤素；

(b)氨基、烷基氨基和二烷基氨基；

(d)苯基、取代的苯基、苯氧基和取代的苯氧基；

(e)羟基；

(f)硫代、烷硫基；

(g)氰基；

(h)硝基；

(j)氨基羰基、烷基氨基羰基和二烷基氨基羰基；

(l)COZ、CO₂Z、SOZ、SO₂Z和PO₃Z，其中Z是氢、羟基、烷氧基、SOZ、低级烷基、取代的烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、哌啶基、取代的哌啶基、吗啉基、取代的吗啉基、哌嗪基和取代的哌嗪基；

(1)卤素；

(2)羟基；

(3)烷基、氨基烷基、烷基和二烷基氨基烷基；

(4)三氟甲基；

(5)烷氧基；

(6)氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷酰基氨基；

(7)COZ、CO₂Z、SOZ、SO₂Z或PO₃Z；

(8)芳基；

(9)杂芳基；

(10)(CH₂)_n吗啉代；

(11)(CH₂)_n哌嗪基；

(12)(CH₂)_n哌啶基；

(13)(CH₂)_n四唑基；

(n)三氟甲基；

R⁴和R⁶：

(a)相同或不同且独立为氢、卤素、低级烷基或低级烷氧基、取代的烷基、(CH₂)_n-链烯基、(CH₂)_n-炔基、(CH₂)_n-氰基、氨基、氨基烷氧基、苯氧基、羟基、三氟甲基、一-或二烷基氨基、一-或二烷基氨基烷氧基、硫羟基、硫代烷基、腈、硝基、羧酸、羧酸酯类、甲酰胺类、SO₂Z、PO₃Z、COZ、CO₂Z、SOZ、氨基烷酰基、氨基羰基、氨基-C₃-C₇-环烷基羰基和N-一-或N，N-二烷基氨基羰基；

(b)相同或不同且独立为(CH₂)_n-芳基、(CH₂)_n-杂芳基、芳基烷基或杂芳基烷基，其中每个芳基和杂芳基不被取代或至多被5个基团所取代，所述的基团选自卤素、羟基、低级烷基、取代的烷基、链烯基、取代的链烯基、炔基、取代的炔基、低级烷氧基、氨基、一-或二烷基氨基、三氟甲基、硫羟基、硫代烷基、腈、硝基、羧酸、羧酸酯类、甲酰胺、SO₃Z和PO₃Z；

R⁸是：

(a)氢、低级烷基、取代的烷基、(CH₂)_n-链烯基、取代的链烯基、(CH₂)_n-炔基、取代的炔基或含有3-7个原子的(CH₂)_n-碳环基，在所述的环原子中至多有2个是选自氧和氮的杂原子，其中所述的碳环基不被取代或被1个、2个或3个基团所取代，这些基团选自卤素、羟基、低级烷基、低级烷氧基、乙酰氧基、氨基、COZ、CO₂Z、SOZ、SO₂Z、PO₃Z、一-或二烷基氨基、芳基和杂芳基组成的组；

(b)(CH₂)_n-芳基、(CH₂)_n-杂芳基、芳基烷基或杂芳基烷基，其中每个芳基或杂芳基不被取代或至多被5个基团所取代，这些基团选自卤素、羟基、低级烷基、取代的烷基、低级烷氧基、氨基、一-或二烷基氨基、三氟甲基、链烯基、取代的链烯基、炔基、取代的炔基、硫羟基、硫代烷基、腈、硝基、羧酸、羧酸酯类、甲酰胺类，COZ、CO₂Z、SOZ、SO₂Z和PO₃Z组成的组；且

2.一种下列通式的化合物及其药物上可接受的盐、酯类、酰胺类和前体药物：

其中

R²是：

(a)卤素；

(b)氨基、烷基氨基和二烷基氨基；

(d)苯基、取代的苯基、苯氧基和取代的苯氧基；

(e)羟基；

(f)硫代、烷硫基；

(g)氰基；

(h)硝基；

(j)氨基羰基、烷基氨基羰基和二烷基氨基羰基；

(1)卤素；

(2)羟基；

(3)烷基、氨基烷基、烷基和二烷基氨基烷基；

(4)三氟甲基；

(5)烷氧基；

(6)氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷酰基氨基；

(7)COZ、CO₂Z、SOZ、SO₂Z或PO₃Z；

(8)芳基；

(9)杂芳基；

(10)(CH₂)_n吗啉代；

(11)(CH₂)_n哌嗪基；

(12)(CH₂)_n哌啶基；

(13)(CH₂)_n四唑基；

(n)三氟甲基；

R⁴和R⁶：

(a)相同或不同且独立为氢、卤素、低级烷基或低级烷氧基、取代的烷基、(CH₂)_n-链烯基、取代的链烯基、(CH₂)_n-炔基、取代的炔基、(CH₂)_n-氰基、氨基、氨基烷氧基、苯氧基、羟基、三氟甲基、一-或二烷基氨基、一-或二烷基氨基烷氧基、硫羟基、硫代烷基、腈、硝基、羧酸、羧酸酯类、甲酰胺类、SO₂Z、PO₃Z、COZ、CO₂Z、SOZ、氨基烷酰基、氨基羰基、氨基-C₃-C₇-环烷基羰基和N-一-或N，N-二烷基氨基羰基；

R⁸是：

(a)氢、低级烷基、取代的烷基、(CH₂)_n-链烯基、取代的链烯基、(CH₂)_n-炔基、取代的炔基或含有3-7个原子的(CH₂)_n-碳环基，在所述的环原子中至多有2个是选自氧和氮的杂原子，其中所述的碳环基不被取代或被1个、2个或3个基团所取代，这些基团选自卤素、羟基、低级烷基、低级烷氧基、乙酰氧基、胺类、羧酸类、羧酸酯类、甲酰胺类、氨基、COZ、CO₂Z、SOZ、SO₂Z、PO₃Z、一-或二烷基氨基、芳基和杂芳基组成的组；

3.一种下列通式的化合物及其药物上可接受的盐、酯类、酰胺类和前体药物：

其中

R²是：

(a)卤素；

(b)氨基、烷基氨基和二烷基氨基；

(d)苯基、取代的苯基、苯氧基和取代的苯氧基；

(e)羟基；

(f)硫代、烷硫基；

(g)氰基；

(h)硝基；

(j)氨基羰基、烷基氨基羰基和二烷基氨基羰基；

(1)卤素；

(2)羟基；

(3)烷基、氨基烷基、烷基和二烷基氨基烷基；

(4)三氟甲基；

(5)烷氧基；

(6)氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷酰基氨基；

(7)COZ、CO₂Z、SOZ、SO₂Z或PO₃Z；

(8)芳基；

(9)杂芳基；

(10)(CH₂)_n吗啉代；

(11)(CH₂)_n哌嗪基；

(12)(CH₂)_n哌啶基；

(13)(CH₂)_n四唑基；

(n)三氟甲基；

R⁴：

(b)相同或不同且独立为(CH₂)_n-芳基、(CH₂)_n-杂芳基、芳基烷基或杂芳基烷基，其中每个芳基和杂芳基不被取代或至多被5个基团所取代，所述的基团选自卤素、羟基、低级烷基、取代的烷基、链烯基、取代的链烯基、炔基、取代的炔基、低级烷氧基、氨基、一-或二烷基氨基、三氟甲基、硫羟基、硫代烷基、腈、硝基、羧酸、羧酸酯类、甲酰胺、COZ、CO₂Z、SOZ、SO₃Z和PO₃Z；

R⁸是：

(a)氢、低级烷基、取代的烷基、(CH₂)_n-链烯基、取代的链烯基、(CH₂)_n-炔基、取代的炔基或含有3-7个原子的(CH₂)_n-碳环基，在所述的环原子中至多有2个是选自氧和氮的杂原子，其中所述的碳环基不被取代或被1个、2个或3个基团所取代，这些基团选自卤素、羟基、低级烷基、低级烷氧基、乙酰氧基、氨基、COZ、CO₂Z、SOZ、SO₂Z、PO₃Z、羧酸类、酯类、酰胺类、一-或二烷基氨基、芳基和杂芳基组成的组；

4.一种下列通式的化合物及其药物上可接受的盐、酯类、酰胺类和前体药物：

其中

R⁵和R⁷相同或不同且选自：

(a)氢、卤素、氨基、氨基烷氧基、低级烷氧基、苯氧基、羟基、硫羟基、硫代烷基、腈、硝基、苯基、取代的苯基、杂芳基、三氟甲基、一-或-二烷基氨基、一-或-二烷基氨基烷氧基、烷酰基氨基、氨基羰基、氨基-C₃-C₇-环烷基羰基和N-一-或N，N-二烷基氨基羰基；

(b)CO₂Z、COZ、SOZ、SO₂Z或PO₃Z，其中Z是H、低级烷基、羟基、烷氧基、取代的烷基、氨基、一-或-二烷基氨基、哌啶基、吗啉基或哌嗪基(被取代或不被取代)；

(c)不被取代或被1个或2个基团所取代的低级烷基，所述的基团选自低级烷氧基、卤素、氨基、羟基、一-或-二烷基氨基、羧酸、甲酰胺、羧酸酯、芳基或含有3-7个原子的碳环基，在所述的环原子中至多有2个是选自氧和氮的杂原子，其中所述的碳环基不被取代或被1个、2个或3个基团所取代，这些基团独立地选自卤素、羟基、低级烷基、低级烷氧基、氨基或一-或-二烷基氨基组成的组；

(d)含有3-7个原子的碳环基，在所述的环原子中至多有2个是选自氧和氮的杂原子，其中所述的碳环基不被取代或被1个、2个或3个基团所取代，这些基团独立地选自卤素、羟基、低级烷基、支链烷基、三氟甲基、低级烷氧基、氨基、一-或-二烷基氨基、芳基、杂芳基、羧酸、甲酰胺、羧酸酯、芳基、杂芳基、吗啉代烷基、哌嗪基烷基、哌啶基烷基、四唑基烷基、氨基烷基和烷酰基氨基组成的组；

R⁴和R⁶：

(b)相同或不同且独立为(CH₂)_n-芳基、(CH₂)_n-杂芳基、芳基烷基或杂芳基烷基，其中每个芳基和杂芳基不被取代或至多被5个基团所取代，所述的基团选自卤素、羟基、低级烷基、取代的烷基、链烯基、取代的链烯基、炔基、取代的炔基、低级烷氧基、氨基、一-或二烷基氨基、三氟甲基、硫羟基、硫代烷基、腈、硝基、羧酸、羧酸酯类、甲酰胺、COZ、CO₂Z、SOZ、SO₂Z和PO₃Z；

R⁸是：

(a)氢、低级烷基、取代的烷基、(CH₂)_n-链烯基、取代的链烯基、(CH₂)_n-炔基、取代的炔基或含有3-7个原子的(CH₂)_n-碳环基，在所述的环原子中至多有2个是选自氧和氮的杂原子，其中所述的碳环基不被取代或被1个、2个或3个基团所取代，这些基团选自卤素、羟基、低级烷基、低级烷氧基、乙酰氧基、氨基、羧酸类、酯类、酰胺类、一-或二烷基氨基、芳基和杂芳基组成的组；

5.一种下列通式的化合物及其药物上可接受的盐、酯类、酰胺类和前体药物：

其中

A、B和C相同或不同且代表N或CH，条件是A、B和C中至少一个是CH；

R⁵和R⁷相同或不同且选自：

(a)氢、卤素、氨基、氨基烷氧基、低级烷氧基、羟基、三氟甲基、一-或-二烷基氨基、一-或-二烷基氨基烷氧基、烷酰基氨基、氨基甲酰基、氨基-C₃-C₇-环烷基羰基和N-一-或N，N-二烷基氨基甲酰基；或

(b)COZ、CO₂Z、SOZ、SO₂Z、PO₃Z，其中Z是H、低级烷基、羟基、烷氧基、氨基、一-或-二烷基氨基、哌啶基、吗啉基或哌嗪基；或

(c)不被取代或被1个或2个基团所取代的低级烷基，所述的基团选自低级烷氧基、卤素、氨基、羟基、一-或-二烷基氨基、芳基或含有3-7个原子的碳环基，在所述的环原子中至多有2个是选自氧和氮的杂原子，其中所述的碳环基不被取代或被1个、2个或3个基团所取代，这些基团独立地选自卤素、羟基、低级烷基、低级烷氧基、氨基或一-或-二烷基氨基组成的组；或

(d)含有3-7个原子的碳环基，在所述的环原子中至多有2个是选自氧和氮的杂原子，其中所述的碳环基不被取代或被1个、2个或3个基团所取代，这些基团独立地选自卤素、羟基、低级烷基、三氟甲基、低级烷氧基、氨基、一-或-二烷基氨基、芳基、杂芳基、吗啉代烷基、哌嗪基烷基、哌啶基烷基、四唑基烷基、氨基烷基和烷酰基氨基组成的组；

R⁴和R⁶相同或不同且选自：

R⁸是：

(b)(CH₂)_n-芳基、(CH₂)_n-杂芳基、芳基烷基或杂芳基烷基，其中每个芳基或杂芳基不被取代或至多被5个基团所取代，这些基团选自卤素、羟基、低级烷基、取代的烷基、低级烷氧基、氨基、一-或二烷基氨基、三氟甲基、链烯基、取代的链烯基、炔基、取代的炔基、硫羟基、硫代烷基、腈、硝基、羧酸、羧酸酯类、甲酰胺类，COZ、CO₂Z、SOZ、SO₂Z和PO₃Z组成的组。

6.一种下列通式的化合物及其药物上可接受的盐、酯类、酰胺类和前体药物：

其中

R⁵和R⁷相同或不同且选自：

(b)CO₂Z、COZ、SOZ、SO₂Z或PO₃Z，其中Z是H、低级烷基、羟基、烷氧基、氨基、一-或-二烷基氨基、哌啶基、吗啉基或哌嗪基；或

R⁴、R⁶、R^6′和R⁹：

R⁸是：

7.一种下列通式的化合物及其药物上可接受的盐、酯类、酰胺类和前体药物：

其中

R⁵和R⁷相同或不同且选自：

(a)氢、卤素、氨基、氨基烷氧基、低级烷氧基、羟基、苯氧基、硫羟基、硫代烷基、硝基、腈、苯基、取代的苯基、杂芳基、三氟甲基、一-或-二烷基氨基、一-或-二烷基氨基烷氧基、烷酰基氨基、氨基甲酰基、氨基-C₃-C₇-环烷基羰基和N-一-或N，N-二烷基氨基甲酰基；或

(b)CO₂Z、COZ、SOZ、SO₂Z、PO₃Z，其中Z是H、低级烷基、取代的烷基、氨基、一-或-二烷基氨基、哌啶基、吗啉基或哌嗪基(取代或不被取代)；或

(d)含有3-7个原子的碳环基，在所述的环原子中至多有2个是选自氧和氮的杂原子，其中所述的碳环基不被取代或被1个、2个或3个基团所取代，这些基团独立地选自卤素、羟基、低级烷基、三氟甲基、低级烷氧基、氨基、一-或-二烷基氨基、芳基、杂芳基、吗啉代烷基、哌嗪基烷基、哌啶基烷基、四唑基烷基、氨基烷基和烷酰基氨基组成的组；且

R⁴和R⁶相同或不同且选自：

(b)相同或不同且独立为(CH₂)_n-芳基、(CH₂)_n-杂芳基、芳基烷基或杂芳基烷基，其中每个芳基和杂芳基不被取代或至多被5个基团所取代，所述的基团选自卤素、羟基、低级烷基、取代的烷基、链烯基、取代的链烯基、炔基、取代的炔基、低级烷氧基、氨基、一-或二烷基氨基、三氟甲基、硫羟基、硫代烷基、腈、硝基、羧酸、羧酸酯类、甲酰胺、COZ、CO₂Z、SOZ、SO₂Z和PO₃Z；且

Q是氢、低级烷基或取代的烷基。

8.一种化合物，它选自：

8-甲基-2-[[4-(吗啉-4-基)苯基)]氨基]-6-苯基-8H-蝶啶-7-酮；

6-(2，6-二氯苯基)-8-甲基-2-[[4-(吗啉-4-基)苯基]氨基]-8H-蝶啶-7-酮；

6-(3，5-二氯吡啶-4-基)-8-甲基-2-[[4-(吗啉-4-基)苯基]氨基]-8H-蝶啶-7-酮；

6-(3，5-二氯-2，6-二甲氧基吡啶-4-基)-8-甲基-2-[[4-(吗啉-4-基)-苯基]氨基]-8H-蝶啶-7-酮；

6-(3，5-二溴吡啶-4-基)-8-甲基-2-[[4-(吗啉-4-基)苯基]氨基]-8H-蝶啶-7-酮；

2-[[4-[2-(二乙基氨基)乙氧基]苯基]氨基]-8-甲基-6-苯基-8H-蝶啶-7-酮；

6-(2，6-二氯苯基)-2-[[4-[2-(二乙基氨基)乙氧基]苯基]氨基]-8-甲基-8H-蝶啶-7-酮；

6-(3，5-二氯吡啶-4-基)-8-甲基-2-[[4-[2-(二乙基氨基)乙氧基]苯基]氨基]-8H-蝶啶-7-酮；

6-(3，5-二氯-2，6-二甲氧基吡啶-4-基)-8-甲基-2-[[4-[2-(二乙基氨基)乙氧基]苯基]氨基]-8H-蝶啶-7-酮；

2-[[4-(二乙基氨基羰基)苯基]氨基]-8-甲基-6-苯基-8H-蝶啶-7-酮；

6-(2，6-二氯苯基)-2-[[4-二乙基氨基羰基)苯基]氨基]-8-甲基-8H-蝶啶-7-酮；

6-(3，5-二氯吡啶-4-基)-2-[[4-(二乙基氨基羰基)苯基]氨基]-8-甲基-8H-蝶啶-7-酮；

6-(3，5-二氯-2，6-二甲氧基吡啶-4-基)-2-[[4-(二乙基氨基羰基)苯基]氨基]-8-甲基-8H-蝶啶-7-酮；

8-环戊基-2-[[4-(吗啉-4-基)苯基]氨基]-8H-蝶啶-7-酮；

8-环戊基-6-甲基-2-[[4-(吗啉-4-基)苯基]氨基]-8H-蝶啶-7-酮；

8-环戊基-2-[[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基]-8H-蝶啶-7-酮；

8-环戊基-6-甲基-2-[[4-(4-甲基哌嗪-1-基苯基]氨基]-8H-蝶啶-7-酮；

8-环戊基-2-[(吡啶-4-基)氨基]-8H-蝶啶-7-酮；

2-[[4-(3-氨基吡咯烷-1-基)苯基]氨基]8-环戊基-8H-蝶啶-7-酮；

8-环戊基-2-[[4-(哌嗪-1-基)苯基]氨基]-8H-蝶啶-7-酮；

6-(3，5-二甲氧基苯基)-8-乙基-2-[(吡啶-4-基)氨基]-8H-蝶啶-7-酮；

6-(3，5-二甲氧基苯基)-8-乙基-2-[[4-(2-(二乙基氨基)乙氧基)-苯基]氨基]-8H-蝶啶-7-酮；

2-[[4-[4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基]苯基]氨基]-8-环戊基-8H-蝶啶-7-酮；

2-[[4-[3-(叔丁氧基羰基氨基)吡咯烷-1-基]苯基]氨基]-8-环戊基-8H-蝶啶-7-酮；

8-环戊基-2-(4-氟-3-甲基-苯基氨基)-8H-蝶啶-7-酮；

2-(3-氯-4-氟-苯基氨基)-8-环戊基-8H-蝶啶-7-酮；

8-环己基-2-(4-氟-3-甲基-苯基氨基)-8H-蝶啶-7-酮；

8-环戊基-2-{3-氟-4-[4-(3-吗啉-4-基-丙基)哌啶-1-基]-苯基氨基}-8H-蝶啶-7-酮；

8-环戊基-2-{4-[4-(3-吗啉-4-基-丙基)-哌啶-1-基]苯基氨基}-8H-蝶啶-7-酮；

8-环戊基-2-{4-[4-(3-哌嗪-1-基-丙基)-哌啶-1-基]苯基氨基}-8H-蝶啶-7-酮；

8-环戊基-2-(4-{4-[3-(1H-四唑-5-基)-丙基]-哌啶-1-基}-苯基氨基)-8H-蝶啶-7-酮；

8-环戊基-2-(4-氟-3-甲基-苯基氨基)-6-甲基-8H-蝶啶-7-酮；

5-(8-环戊基-7-氧-7，8-二氢-蝶啶-2-基氨基)-2-甲基-异吲哚-1，3-二酮；

N-[4-(8-环戊基-7-氧-7，8-二氢-蝶啶-2-基氨基)苯基]-丙酰胺；

N-[4-(8-环戊基-6-甲基-7-氧-7，8-二氢-蝶啶-2-基氨基)-苯基]-丙酰胺；

2-(3-氯-4-哌嗪-1-基-苯基氨基)-8-环戊基-8H-蝶啶-7-酮；

2-[3-氯-4-(3-氯-吡咯烷-1-基)-苯基氨基]-8-环戊基-8H-蝶啶-7-酮；

2-[3-氯-4-(3-氯-4-三氟甲基-吡咯烷-1-基)-苯基氨基]-8-环戊基-8H-蝶啶-7-酮；

N-{1-[4-(8-环戊基-7-氧-7，8-二氢-蝶啶-2-基氨基)苯基]-吡咯烷-3-基}-3，3-二甲基-丁酰胺；

2-{4-[3-(1-氨基-1-甲基-乙基)-吡咯烷-1-基]-3-氯苯基氨基}-8-环戊基-8H-蝶啶-7-酮；

2-[4-(3-氨基-环戊烷羰基)-苯基氨基]-8-环戊基-8H-蝶啶-7-酮；

8-环戊基-2-(4-甲磺酰基-苯基氨基)-6-甲基-8H-蝶啶-7-酮；

4-(8-环戊基-6-甲基-7-氧-7，8-二氢-蝶啶-2-基氨基)苯磺酰胺；

8-环戊基-6-甲基-2-[4-(哌啶-1-磺酰基)苯基氨基]-8H-蝶啶-7-酮；

6-(2，6-二氯-3-甲氧基苯基)-8-甲基-2-{[4-(吗啉-4-基)苯基]氨基}-8H-蝶啶-7-酮；和

6-(2，6-二氯-3-羟基苯基)-8-甲基-2-{[4-(吗啉-4-基)苯基]氨基}-8H-蝶啶-7-酮。

9.一种化合物，它选自：

8-环戊基-2-[[4-(吗啉-4-基]苯基]氨基]-5H，8H-蝶啶-6，7-二酮；和

8-环戊基-2-[[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基]-5H，8H-蝶啶-6，7-二酮；

8-环戊基-5-甲基-2-(4-哌嗪-1-基-苯基氨基)-5，8-二氢-6H-蝶啶-7-酮；

N-{1-[4-(8-环戊基-5-甲基-7-氧-5，6，7，8-四氢蝶啶-2-基氨基)-苯基]-吡咯烷-3-基}-3，3-二甲基-丁酰胺；

8-环戊基-2-{4-[4-(2-羟基-乙基)-哌嗪-1-基]苯基氨基}-5-甲基-5，8-二氢-6H-蝶啶-7-酮；

10.一种化合物，它选自：

1-叔丁基-3-[2-(4-氟-3-甲基-苯基氨基)-蝶啶-7-基]-脲；

1-叔丁基-3-[2-(4-氟-3-甲基-苯基氨基)-6-甲基-蝶啶-7-基]-脲；

1-叔丁基-3-(2-{4-[4-(3-吗啉-4-基-丙基)-哌啶-1-基]苯基氨基}-蝶啶-7-基)-脲；

1-叔丁基-3-(2-{4-[4-(3-哌嗪-1-基-丙基)-哌啶-1-基]-苯基氨基}-蝶啶-7-基)-脲；和

1-[2-(4-{4-[3-(3-氨基-吡咯烷-1-基)-丙基]-哌啶-1-基}-苯基氨基)-蝶啶-7-基]-3-叔丁基-脲。

11.一种药物制剂，它包括权利要求1的化合物和药物上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。

12.一种用于控制哺乳动物增殖性疾病的方法，该方法包括对所述哺乳动物给予治疗有效量的权利要求1的药物制剂的步骤，所述的疾病选自下列疾病组成的组：癌症；银屑病；与选自动脉粥样硬化、手术后血管狭窄和再狭窄组成的组的疾病相关的血管平滑肌增生。

13.一种抑制依赖细胞周期蛋白的激酶的方法，该方法包括使依赖细胞周期蛋白的激酶与选自权利要求1的化合物接触的步骤。

14.一种权利要求13的方法，其中所述的依赖细胞周期蛋白的激酶是cdc2。

15.一种权利要求13的方法，其中所述的依赖细胞周期蛋白的激酶是cdk2。

16.一种权利要求13的方法，其中所述的依赖细胞周期蛋白的激酶是cdk4或cdk6。

17.一种抑制生长因子-介导的酪氨酸激酶的方法，该方法包括使所述的生长因子-介导的激酶与选自权利要求1的化合物接触的步骤。

18.一种权利要求17的方法，其中所述的生长因子-介导的酪氨酸激酶是血小板衍生生长因子(PDGF)。

19.一种权利要求17的方法，其中所述的生长因子-介导的酪氨酸激酶是成纤维细胞生长因子(FGF)。

20.一种治疗患有因血管平滑肌细胞增殖所导致的疾病的受治疗者的方法，该方法包括对所述受治疗者给予治疗有效量的选自权利要求1的化合物的步骤。

21.一种治疗患有癌症的受治疗者的方法，该方法包括对所述受治疗者给予治疗有效量的选自权利要求1-10的化合物的步骤。

22.一种治疗患有疾病的哺乳动物的方法，该方法包括给予治疗有效量的选自权利要求1-10的化合物的步骤，其中所述的疾病包括：心血管疾病，包括动脉粥样硬化和再狭窄；癌症；血管生成；病毒性感染，包括诸如疱疹这样的DNA病毒和诸如HIV这样的RNA病毒的感染；真菌感染；1型糖尿病和糖尿病性神经病以及视网膜病；多发性硬化；肾小球肾炎；神经变性疾病，包括阿尔茨海默病；自身免疫病，诸如银屑病、类风湿性关节炎、狼疮；器官移植排斥和宿主抗移植物病；痛风；多囊肾病；和炎症，包括肠炎疾病。