CN1230187A - 作为蛋白质酪氨酸激酶抑制剂的二环杂芳族化合物 - Google Patents

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Abstract

取代的杂芳族化合物,尤其是或(Ⅰ)的取代的二环杂芳族化合物是蛋白质酪氨酸激酶抑制剂,其中X是N或CH;A表示含1到5个相同或不同的选自N,O或S(O)m的杂原子的稠合的5,6或7员杂环,其中m为0,l或2,该杂环连同其所稠合的此啶或嘧啶环中的键在内共含有1,2或3个双键,条件是:该杂环不形成嘌呤的部分并且该稠合的杂环不含两个相邻的O或S(O)m原子。U代表5到10员的单或二环系统,其中的一个或多个碳原子任选地被独立地选自N,O和S(O)m的杂原子所取代,其中m定义如上,并且其中的环系统被至少一个独立选择的R6基取代并任选地被至少一个独立选择的R4基取代,条件是:U不是苯基。本发明公开了上述化合物及其制备方法,含有该化合物的药物组合物及其在医药中的应用,如用于治疗癌症和牛皮癣。

Description

作为蛋白质酪氨酸激酶 抑制剂的二环杂 芳族化合物
本发明涉及一系列取代的杂芳族化合物，其制备方法，含有它的药用组合物及其在医药中的用途。特别地，本发明涉及表现出蛋白质酪氨酸激酶抑制的喹啉和喹唑啉衍生物的生物等排物。
蛋白质酪氨酸激酶催化各种涉及细胞生长和分化的调节的蛋白质中的具体酪氨酰残基的磷酸化(A.F.Wilks，生长因子研究进展，1990,2,97-111；S.A.Courtneidge,Dev,Supp.1,1993,57-64；J.A.Cooper,Semin。细胞生物学，1994,5(6),377-387；R,F.Paulson,Semin.Immunol.,1995,7(4),267-277；A.C.Chan，当代免疫学观点，1996,8(3),394-401)。蛋白质酪氨酸激酶可大体上分成受体(如EGFr,c-erbB-2,c-met,tie-2,PDGFr,FGFr)或非受体(如c-src,lck,Zap 70)激酶。已知诸如通过超表达或突变所致的许多此类激酶的不适性和失控的激活，即异常的蛋白质酪氨酸激酶活性可导致失控的细胞生长。
蛋白质酪氨酸激酶如c-erbB-2,c-src,c-met,EGFr和PDGFr的异常活性与人类恶性肿瘤有关。比如，升高的EGFr活性与非小细胞性肺癌，膀胱癌及头和颈部癌有关，而升高的c-erbB-2活性则见于乳腺癌，卵巢癌，胃癌和胰腺癌中。因此，抑制蛋白质酪氨酸激酶提供了一个治疗上述肿癌的方法。
异常的蛋白质酪氨酸激酶活性也与许多其它疾病有关：牛皮癣，(Dvir等，细胞生物学杂志；1991,113,857-856)，纤维化，动脉粥样硬化，再狭窄，(Buchdunger等，美国国家科学院院刊；1991,92,2258-2262)，自身免疫病，过敏症，哮喘，移植排斥(klausner和Sanelson，细胞；1991,64,875-878)，炎症(Berkois，血液；1992,79(9),2446-2454)，血栓形成(Salari等，FEBS；1990,263(1),104-108)以及神经系统病(Ohmichi等，生物化学，1992,31,4034-4039)。与这些疾病相关的基体蛋白质酪氨酸激酶，如再狭窄中的PDGF-R和牛皮癣中的EGF-R的抑制剂将产生对这类疾病的新的治疗方法。P561ck和zap 70显示于那些其中T细胞是超活性的疾病状态中，如类风湿性关节炎，自身免疫病，过敏症，哮喘和移植排斥。血管形成过程相关于许多疾病状态(如肿瘤形成，牛皮癣，类风湿性关节炎)，并且已发现其可通过一些受体酪氨酸激酶的作用而控制(L.K,Shawver,DDT,1997,2(2),50-63)。
EP 0635507公开了如下式的一类三环喹唑啉衍生物，
Figure A9719787600161
其中R1和R2共同形成含至少一个杂原子的特定的任选取代的基因以形成5或6元环，其中在该喹唑啉环的6位有一个N原子；R3独立包括氢，羟基，卤素，(1-4C)烷基，(1-4C)烷氧基二-[(1-4C)]烷基]氨基，或(2-4C)烷酰氨基。上述文献表明对起动细胞复制的生化信号的传递重要的受体酪氨酸激酶一般通常以高含量或高活性存在于普通的人类癌症如乳腺癌中(Sainsbury等，英国癌症杂志，1988,58,458)。已有人提出受体酪氨酸激酶的抑制剂可用于作为哺乳动物癌症细胞生长的抑制剂(Yaish等，科学，1988,242,933)。因此，此文献的目的是提供有关于致癌性表型控制的抑制受体酪氨酸激酶的喹唑啉衍生物。
WO 95/15758公开了下式的芳基和杂芳基喹唑啉衍生物，
Figure A9719787600162
其中X包括键，O,S,SO,SO2,C≡C,C=C,CH2和NH；Ar包括苯基，萘基(naphthyl)，亚萘基(naphthalenyl)，吲哚基，吡啶基，哌啶基，哌嗪基，二氢喹啉基，四氢喹啉基，噻吩基，2,3-二氢化茚基，吡唑基和1,4-苯并二噁烷基；而R5,R6和R7各自包括氢，烷基，烷基硫代，环烷基，羟基，烷氧基，芳烷氧基、芳基，卤素，卤代烷基，羧基或烷氧羰基；其可以作为CSF-1R和/或P561ck受体酪氨酸激酶活性的抑制剂。
WO95/19774公开了下式的二环衍生物：其中，A到E是氮或碳，并且A到E中至少一个是氮；或两个相邻的原子一起为N,O或S；R1是H或烷基而n是0,1或2；m是0-3而R2包括任选取代的烷基，烷氧基，环烷氧基，或者两个R2基因一起形成碳环或杂环。据说该化合物抑制表皮生长因子受体酪氨酸激酶并揭示用于包括治疗癌症，牛皮癣，肾病，胰腺炎和避孕。
WO96/07657公开了下式的嘧啶并[5,4-d]嘧啶衍生物，
Figure A9719787600172
其中，Ra包括氢或烷基；Rb包括任选取代的苯基；和Rc包括氢，卤素，烷基，环烷基，环烷基烷基芳基，芳烷基，OH，任选取代的烷氧基，环烷氧基，芳基氧，芳烷氧基，巯基，任选取代的烷基或芳基亚氧硫基，亚硫酰基，或磺酰基和取代的亚烷基亚胺；作为EGF-R抑制剂。
WO96/09294公开了下式的喹啉和喹唑啉衍生物，其中，X是N或CH；Y包括OS,CH2O和NH；R6包括苯氧基，苄氧基，苄基巯基，苄基氨基，苄基，苯胺基，苯甲酰基，苯胺基羰基，苯胺甲基，苯基乙炔基，苯基乙烯基，苯基乙基，苯基硫代，苯基磺酰基，苄基硫代甲基，苄基磺酰基，苯基硫代甲基，苯基磺酰甲基，苯氧甲基，噻吩甲氧基，呋喃基甲氧基，环己基和环己基甲氧基；而R1,R2,R3和R3′包括一系列可能的取代基，大多数不包括杂环系统，作为蛋白质受体酪氨酸激酶抑制剂，尤其作为c-erbB-2和/或P561ck抑制剂。
WO96/15118公开了下式的喹唑啉衍生物：
Figure A9719787600181
其中，X包括O,S,SO,SO2,CH2,OCH2,CH2O和CO；Q包括苯基或萘基和各种5或6元杂芳基部分；n是0,1,2或3而每一R2独立地是卤代，三氟甲基，羟基，氨基，硝基，氰基，C1-4烷基，C1-4烷氧基，C1-4烷基氨基，二C1-4烷氨基或C2-4烷酰氨基；m是1,2或3而R1包括一系列可能的取代基，大多数不包括杂环系统；作为受体酪氨酸激酶抑制剂，尤其作为EGF-R抑制剂。
WO96/15128公开了下式的吡啶并[2,3-d]嘧啶和1,5-二氮杂萘衍生物。
Figure A9719787600182
其中x是CA或N；B是卤素，羟基或NR3R4；Ar包括未取代和取代的苯基或吡啶基；R1,R2,R3和R4各自独立地包括氢，氨基，C1-8烷基氨基，二-C1-8烷基氨基，未取代和取代的芳基或杂芳基，以及未取代和取代的C1-8烷基，C2-8链烯基或C2-8链炔基。
WO96/16960公开了下式的喹唑啉衍生物，
Figure A9719787600191
其中，m是1或2；每一R1独立地包括氢和C1-4烷氧基；n是1,2或3；每一R2独立地包括氢，卤代和C1-4烷基，或R2是芳基或含杂芳基的基因，包括吡啶甲氧基和苯甲酰基；而Ar包括取代的或未取代的5或9元的与氮相连的含多达四个氮原子的杂芳基部分，尤其是咪唑-1-基，咪唑啉-1-基，苯并咪唑-1-基，吡唑-1-基和1,2,4-三唑-1-基；作为受体酪氨酸激酶抑制剂，尤其是作为EGF-R抑制剂。
因此，本发明的总目的是提供适于治疗由蛋白质酪氨酸激酶活性介导的疾病的化合物，并且特别是治疗上述疾病的化合物。
除了治疗肿瘤外，本发明预计其它由蛋白酪氨酸激酶活性介导的疾病可通过抑制，包括优先抑制，合适的蛋白质酪氨酸激酶活性而得到有效地治疗。
对蛋白质酪氨酸激酶的广谱抑制并非总能提供最佳的对诸如肿瘤的治疗，其有可能在其些情况下损伤受治者，这是由于蛋白质酪氨酸激酶在细胞生长的正常调节中起必不可少的作用。
本发明的另一目的是提供优先抑制蛋白质酪氨酸激酶如EGFr,c-erbB-2,c-erbB-4,c-met,tie-2,PDHFr,c-src,lck,Zap 70，和fyn的化合物。
本发明的另一目的是提供可用于治疗与蛋白质酪氨酸激酶有关的疾病，并使受者副作用最小化的化合物。
本发明涉及可用于治疗蛋白质酪氨酸激酶介导的疾病并尤其具有抗癌性质的杂环化合物，更具体地，本发明的化合物是诸如EGFr,c-erbB-2,c-erbB-4,c-met,tie-2,PDGFr,c-src,lck,Zap 70的蛋白质酪氨酸激酶的有效抑制剂，因而可临床治疗具体的疾病组织。
尤其，本发明预见用本发明的化合物可以治疗人类恶性肿瘤，如乳腺癌，非小细胞性肺癌，卵巢癌，胃癌，和胰腺癌，特别是那些由EGFr或erbB-2促使的肿瘤。例如，本发明包括高活性地抗c-erbB-2蛋白质酪氨酸激酶(通常优先于EGF受体激酶)从而可治疗c-erbB-2引起的肿瘤的化合物。然而，本发明也包括高活性地抗c-erbB-2和EGF-R受体激酶从而可治疗更大范围肿瘤的化合物。
更具体地，本发明预见蛋白质酪氨酸激酶活性介导的疾病可以相对选择性方式通过抑制合适的蛋白质酪氨酸激酶活性从而使可能的副作用最小化而得到有效治疗。
因此，本发明提供了下式化合物：
Figure A9719787600201
或其盐；其中X是N或CH；
Y是W(CH2),(CH2)W，或W基，其中W是O,S(O)m，其中m是0，1或2，或NRa，其中Ra是氢或C1-8烷基；
R″代表苯基或含1到4个选自N,O或S(O)m的杂原子的5或6元杂环，其中m如上定义，条件是该环不含两个相邻的O或S(O)m原子，该苯基或杂环任选地被一个或多个R1基取代；而n=0或1；
各个R1独立地选自氨基，氢，卤素，羟基，硝基，羧基，甲酰基，氰基，三氟甲基，三氟甲氧基，氨基甲酰基，脲基，胍基，C1-8烷基，C1-8烷氧基，C3-8环烷氧基，C4-8烷基环烷氧基，C1-8烷基羰基，C1-8烷氧基羰基，N-C1-4烷基氨基甲酰基，N,N-二[C1-4烷基]氨基甲酰基，羟氨基，C1-4烷氧氨基，C2-4烷酰氧氨基，C1-4烷氨基，二[C1-4烷基]氨基，二-[C1-4烷基]氨基-C1-4亚烷基-(C1-4烷基)氨基，C1-4烷氨基-C1-4亚烷基-(C1-4烷基)氨基，羟基-C1-4亚烷基-(C1-4烷基)氨基，苯基，苯氧基，4-吡啶酮-1-基，吡咯烷-1-基，咪唑-1-基，哌啶子基，吗啉代，硫代吗啉代，硫代吗啉代-1-氧化物，硫代吗啉代-1,1-二氧化物，哌嗪-1-基，4-C1-4烷基哌嗪-1-基，二氧戊环基，C1-8烷基硫，芳基硫，C1-4烷基亚磺酰基，C1-4烷基磺酰基，芳基亚磺酰基，芳基磺酰基，卤代-C1-4烷基，羟基-C1-4烷基，C2-4烷酰基氧-C1-4烷基，C1- 4烷氧-C1-4烷基，羧基-C1-4烷基，甲酰基-C1-4烷基，C1-4烷氧羰基-C1-4-烷基，氨基甲酰基-C1-4烷基，N-C1-4烷基氨基甲酰基-C1-4烷基，N,N-二-[C1-4烷基]氨基甲酰基-C1-4烷基，氨基-C1-4烷基，C1-4烷基氨基-C1-4烷基，二-[C1-4烷基]氨基-C1-4烷基，苯基-C1-4烷基，4-吡啶酮-1-基-C1-4烷基，吡咯烷-1-基-C1-4烷基，咪唑-1-基-C1-4烷基，哌啶子基-C1-4烷基，吗啉代-C1-4烷基，硫代吗啉代-C1-4烷基，硫代吗啉代-1-氧化物-C1-4烷基，硫代吗啉代-1,1-二氧化物-C1-4烷基，哌嗪-1-基-C1-4烷基，4-C1-4烷基哌嗪-1-基-C1-4烷基，羟基-C2-4烷氧基-C1-4烷基，C1-4烷氧基-C2-4烷氧-C1-4烷基，羟基-C2-4烷基氨基-C1-4烷基，C1-4烷氧-C2-4-烷基氨基-C1-4烷基，C1-4烷基硫-C1-4烷基，羟基-C2-4烷基硫代-C1-4烷基，C1-4烷氧-C2-4烷基硫-C1-4烷基，苯氧-C1-4烷基，苯胺基-C1-4烷基，苯基硫代-C1-4烷基，氰基-C1-4烷基，卤代-C2-4烷氧基，羟基-C2-4烷氧基，C2-4烷酰氧-C2-4烷氧基，C1-4烷氧-C2-4烷氧，羧基-C1-4烷氧基，甲酰基-C1-4烷氧基，C1-4烷氧羰基-C1-4烷氧基，氨基甲酰基-C1-4烷氧，N-C1-4烷基氨基甲酰基-C1-4烷氧基，N,N-二-[C1-4烷基]氨基甲酰基-C1-4烷氧基，氨基-C2-4烷氧基，C1-4烷基氨基-C2-4烷氧基，二-[C1-4烷基]氨基-C2-4烷氧基，二-[C1-4烷基-C2-4烷氧]氨基-C2-4烷氧基，C2-4烷酰氧基，羟基-C2-4烷酰氧，C1-4烷氧-C2-4烷酰氧，苯基-C1-4烷氧基，苯氧-C2-4烷氧，苯胺基-C2-4烷氧基，苯基硫代-C2-4烷氧，4-吡啶酮-1-基-C2-4烷氧基，哌啶子基-C2-4烷氧基，吡咯烷-1-基-C2-4烷氧基，咪唑-1-基-C2-4烷氧基，吗啉代-C2-4烷氧基，硫代吗啉代-C2-4烷氧基，硫代吗啉代-1-氧化物-C2-4烷氧基，硫代吗啉代-1,1-二氧化物-C2-4烷氧基，哌嗪-1-基-C2-4烷氧基，4-C1-4烷基哌嗪-1-基-C2-4烷氧基，卤代-C2-4烷基氨基，羟基-C2-4烷基氨基，C2-4烷酰氧-C2-4烷基氨基，C1-4烷氧-C2-4烷基氨基，羧基-C1-4烷基氨基，C1-4烷氧羰基-C1-4烷基氨基，氨基甲酰基-C1-4烷基氨基，N-C1-4烷基氨基甲酰基-C1-4烷基氨基，N,N-二[C1-4烷基]氨基甲酰基-C1-4烷基氨基，氨基-C2-4烷基氨基，C1-4烷基氨基-C2-4烷基氨基，二-[C1-4烷基]氨基-C2-4烷基氨基，苯基-C1-4烷基氨基，苯氧-C2-4烷基氨基，苯胺基-C2-4烷基氨基，4-吡啶酮-1-基-C2-4烷基氨基，吡咯烷-1-基-C2-4烷基氨基，咪唑-1-基-C2-4烷基氨基，哌啶子基-C2-4烷基氨基，吗啉代-C2-4烷基氨基，硫代吗啉代-C2-4烷基氨基，硫代吗啉代-1-氧化物-C2-4烷基氨基，硫代吗啉代-1,1-二氧化物-C2-4烷基氨基，哌嗪-1-基-C2-4烷氨基，4-(C1-4烷基)哌嗪-1-基-C2-4烷基氨基，苯基硫代-C2-4烷基氨基，C2-4烷酰基氨基，C1-4烷氧羰基氨基，C1-4烷基磺酰氨基，C1-4烷基亚磺酰氨基，苯甲酰胺基，苯磺酰胺基，3-苯基脲基，2-氧代吡咯烷-1-基，2,5-二氧代吡咯烷-1-基，卤代-C2-4烷酰氨基，羟基-C2-4烷酰氨基，羟基-C2-4烷酰-(C1-4烷基)-氨基，C1-4烷氧-C2-4烷酰氨基，羧基-C2-4烷酰氨基，C1-4烷氧羰基-C2-4烷酰氨基，氨基甲酰基-C2-4烷酰基氨基，N-C1-4烷基氨基甲酰基-C2-4烷酰基氨基，N,N-二[C1-4烷基]氨基甲酰基-C2-4烷酰氨基，氨基-C2-4烷酰氨基，C1-4烷基氨基-C2-4烷酰氨基或二-[C1-4烷基]氨基-C2-4烷酰基氨基，并且其中所说的苯甲酰胺基或苯磺酰胺基取代基或R1取代基上的任一项苯胺基，苯氧基或苯基可任选地带有一个或两个卤素，C1-4烷基或C1-4烷氧取代基；并且其中任何含杂环的取代基可在该环上任选地带有一或两个卤素，C1-4烷基或C1-4烷氧取代基；而且其中的含杂环的任何取代基可在该环上任选地带有一或两个氧代或硫代取代基；或R1代表选自M1-M2-M3-M4，M1-M5或M1-M2-M3′-M6的基团，其中M1代表C1-4烷基，其中任选地有一CH2基被CO基取代；
M2代表NR12或CR12R13，其中R12和R13各自独立代表H或C1-4烷基；
M3代表C1-4烷基；
M3′代表C1-4烷基或不存在；
M4代表CN,NR12S(O)mR13,S(O)mNR14R15,CONR14R15,S(O)mR13或CO2R13，
其中的R12，R13和m如前述定义，且R14和R15各自独立地代表H或C1-4烷基，或R14和R15连同其结合的氮原子一起代表氮任选含1或2个选自N，O或S(O)m的附加杂原子的5或6元环，在该环中存在的氮原子任选地被C1-4烷基取代，且该环可任选地带有一或两个氧代或硫代取代基；
M5代表NR14R15，其中R14和R15定义如上，或M5是：其中，t是2到4而R16代表OH,OC1-4烷基或NR14R15；而
M6代表C3-6环烷基，NR14R15(其中R14和R15定义如上)，或含1-4个选自N,O或S的杂原子的5或6元杂环系；
而p是0到3；或当p是2或3时，两个相邻的R1一起形成任选取代的亚甲基二氧或亚乙基二氧基；
R2选自氢，卤素，三氟甲基，C1-4烷基和C1-4烷氧基；
U代表5到10员单或二环系统，其中一或多个碳原子任选地被独立地选自N,O和S(O)m的杂原子所取代，其中m是0,1或2，而其中的环系统被至少一个独立选择的R6取代并任选地被至少一个独立选择的R4基所取代，条件是U不代表苯基；
各个R4独立地是氢，羟基，卤素，C1-4烷基，C1-4烷氧基，C1-4烷基氨基，二-[C1-4烷基]氨基，C1-4烷基硫代，C1-4烷基亚磺酰基，C1-4烷基磺酰基，C1-4烷基羰基，C1-4烷基氨基甲酰基，二-[C1-4烷基]氨基甲酰基，氨基甲酰基，C1-4烷氧羰基，氰基，硝基或三氟甲基；
各个R6独立地为ZR7，其中Z通过(CH2)p(其中P是0,1或2)连接到R7，而Z代表V(CH2),V(CF2),(CH2)V,(CF2)V,V(CRR′),V(CHR)或V,其中R和R′各自为C1-4烷基并且其中V是含0,1或2个碳原子的烃基，羰基，二羰基，CH(OH)，CH(CN)，磺酰胺，酰胺，O,S(O)m或NRb，其中Rb是氢或C1-4烷基；而R7是任选取代的C3-6环烷基；或任选取代的5,6,7,8,9或10员碳环或杂环部分；或R6是ZR7，其中Z是NRb，而NR6和R7共同形成任选取代的5,6,7,8,9或10员的碳环或杂环部分；
A代表含1-5个相同或不同的选自N,O或S(O)m的杂原子的稠含的5,6或7员杂环，其中m定义如上，该杂环连同稠合吡啶或嘧啶环内的键总共包括1,2或3个双键，条件是：该杂环不构成嘌呤的部分而该稠合的杂环不含两个相邻的O或S(O)m原子。
式(Ⅰ)化合物的溶剂化物也包括在本发明的范围中。
杂环基因包括一个或多个环，其可为饱和的，不饱和的，或芳香族的，并且其可在每一环中含一个或多个杂原子。
碳环包括一个或多个环，其可分别为饱和的，不饱的和，或芳香族的，并且仅含碳和氢。
合适的5,6,7,8,9或10员杂环部分选自呋喃，二氧戊环，噻吩，吡咯，咪唑，吡咯烷，吡喃，吡啶，嘧啶，吗啉，哌啶，噁唑，异噁唑，噁唑啉，噁唑烷，噻唑，异噻唑，噻二唑，苯并呋喃，吲哚，异吲哚，喹唑啉，喹啉，异喹啉和缩酮。
合适的5,6,7,8,9或10员碳环部分选自苯基，苄基，茚，萘，3,4-四氢化萘，萘烷，环戊基，环戊烯基，环己基，环己烯基和环瘐基。
卤素是指氟，氯，溴或碘。
含三或更多个碳原子的烷基可为直链，支链或环状的。
在一个实施方案中，R1定义如上，只是其中的含杂环的取代基的环上带有一个或两个氧代或硫代取代基的情况除外；而R14和R15定义如上，只是，其中它们连同其结合的氮原子代表5或6员环，而该环带有一个或两个氧代或硫代取代基的情况除外；除了R1可表示4-吡啶酮(pyridon)-1-基，4-吡啶酮-1-基-C1-4烷基，4-吡啶酮-1-基-C2-4烷氧基，4-吡啶-1-基-C2-4烷基氨基，2-氧代吡咯烷-1-基或2,5-二氧吡咯烷-1-基。
在一个实施方案中，X是N。
在另一个实施方案中，Y是NRb,NRb(CH2)，或(CH2)NRb，优选地，Y是NRb而Rb优选地是氢或甲基。
在另一个实施方案中，R″是定义如上的5或6员杂环，任选地被选自氨基，氢，卤素，羟基，甲酰基，羧基，氰基，硝基，C1-8烷基，C1-8烷氧基，C1-8烷基硫代，C1-8烷基亚硫酰基，C1-8烷基磺酰基，C1-4烷基氨基，C1-4二烷基氨基，二氧戊环基，羟基-C1-4烷基或羟基-C1-4烷酰基-(C1-4烷基)-氨基的一个或多个R1基取代。
在另一个实施方案中，n是0而R1选自氨基，氢，卤素，羟基，甲酰基，羧基，氰基，硝基，C1-8烷基，C1-8烷氧基，C1-8烷基硫，C1-8烷基亚硫酰基，C1-8烷基磺酰基，C1-4烷基氨基，C1-4二烷基氨基，二氧戊环基，苄氧基或羟基-C1-4烷酰基-(C1-4烷基)-氨基。
在优选的实施方案中，n是0,P是1而R1选自氨基，C1-4烷基氨基，二C1-4烷基氨基，特别地是二C1-4烷基氨基，最特别地是二甲基氨基或甲基乙基氨基。
在进一步优选的实施方案中，n是0,R1选自M1-M2-M3-M4,M1-M5或M1-M2-M3′-M6，其定义如上；且P=1。
在进一步优选的实施方案中，R″是由选自定义如上的M1-M2-M3-M4,M1-M5或M1-M2-M3′-M6的R1基取代的定义如上的5或6员杂环；且P=0。
在进一步优选的实施方案中，M2-M3-M4代表α-,β-或γ-氨基羧酸，亚磺酸或磺酸或它们的C1-4烷基酯，酰胺或C1-4烷基或二-(C1-4烷基)-酰胺。
优选地，M1是CH2,CO,CH2CH2或CH2CO，更优选地是CH2。
优选地，M2是NR12，其R12定义如上；更优选地，R12代表H或甲基。
优选地，M3是CH2,CH2CH2或丙基。
优选地，M3′是CH2，乙基，丙基，异丙基或者不存在。
优选地，M4是SOR13,SO2R13,NR12SO2R13,CO2R13或CONR14R15，其中R12和R13定义如上，且R14和R15各自是H或C1-4烷基；更优选地R12,R13,R14和R15各自是H或甲基。
优选地，M5是NR14R15，其中R14和R15连同其结合的氮原子一起代表任选地含一个选自N或O的附加杂原子的6员环，其中环上的任何氮原子可任选地被C1-4烷基，优选甲基取代；或者M5代表下列基团：
Figure A9719787600251
其中t是2或3，而R16是OH,NH2,N(C1-4烷基)2或OC1-4烷基；更优选地，R16是NH2或N(CH3)2。
M5还优选地是NR14R15，其中R14和R15各自独立地是H或C1-4烷基，更优选地是H，甲基，乙基或异丙基。
优选地，M6是NR14R15基，其中R14和R15各自独立地是C1-4烷基，更优选地是甲基，或R14和R15连同其所结合的氮原子代表任选地含有选自N或O的附加杂原子的5或6员环；其中环上的氮原子任选地被C1-4烷基，优选地被甲基取代；或者R6是含1或2个选自N或O的杂原子的5或6-员杂环系统。
在更优选的实施方案中，M2-M3-M4是α-氨基羧酸或其甲酯或酰胺。
在更优选的实施方案中，M2-M3-M4是α-,β-或γ-氨基亚磺酸或磺酸；更优选地是β-或γ-氨基亚磺酸或磺酸，最优选地是β-氨基磺酸，或其甲酯。
在特别优选的实施方案中，M2-M3-M4是甲基磺酰基乙基氨基，甲基亚磺酰基乙基氨基，甲基磺酰基丙基氨基，甲基亚磺酰基丙基氨基，甲基磺酰亚氨乙基氨基，肌氨酰胺，甘氨酸，甘氨酰胺，甘氨酸甲酯或乙酰氨基乙基氨基。
在进一步特别优选的实施方案中，M5代表哌嗪基，甲基哌嗪基，哌啶基，脯氨酰氨基，或N,N-二甲基脯氨酰氨基。
在进一步特别优选的实施方案中，M5是异丙基氨基或N-吗啉基。
在进一步特别优选的实施方案中，M1-M5代表异丙基乙酰氨或N-吗啉代乙酰氨基。
在进一步特别优选的实施方案中，M2-M3′-M6代表吡啶基氨基，环丙基氨基，N-(哌啶-4-基)-N-甲基氨基，N,N-二甲基氨基丙-2-基氨基，N-(2-二甲基氨基乙基)-N-乙基氨基或四氢呋喃代甲基氨基(tetrahydrofuranomethylamino)，优选是吡啶氨基。
在一个实施方案中，R″选自苯基，呋喃，噻吩，吡啶，嘧啶，吡嗪，吡咯，噁唑，异噁唑，噁二唑，噻唑，异噻唑，三唑，四唑和咪唑或前述任一项的加氢衍生物。
在更优选的实施方案中，R″可选自苯基，呋喃，咪唑，四唑，三唑，吡咯烷，哌嗪，哌啶和噁二唑。
在更优选的实施方案中，每一R1独立地选自氨基，氢，卤素，羟基，甲酰基，羧基，氰基，硝基，C1-8烷基，C1-8烷氧基，C1-8烷基硫，C1-8烷基亚硫酰基，C1-8烷基磺酰基，C1-4烷基氨基，C1-4二烷基氨基，苄氧基，羟基-C1-4烷基或羟基-C1-4烷酰基-(C1-4烷基)-氨基。
在一个实施方案中，R2是氢，C1-4烷基，C1-4烷氧基或卤素，优选地是甲基或H，更优选地是H。
在进一步的实施方案中，R4是H，羟基，卤素，C1-4烷基，C1-4烷氧基，二-[C1-4烷基]氨基，硝基或三氟甲基，优选地是H，卤素或甲基，更优选地是H。
在优选的实施方案中，R7是任选取代的苯基，二氧戊环基，噻吩基，环己基或吡啶基。
在进一步的实施方案中，Z不存在或代表氧，CH2,NRb,NRb(CH2),(CH2)NRb,CH(CH3),O(CH2),(CH)CN,O(CF2),(CH2)O,(CF2)O,S(CH2),S(O)m，羰基或二羰基，其中的Rb是H或C1-4烷基。
在优选的实施方案中，Z是氧，二羰基，OCH2,CH2(CN),S(O)m或NRb，其中Rb是氢或C1-4烷基。
在更优选的实施方案中，R6是苄基，卤代-，二卤代-和三卤代苄基，α-甲基苄基，苯基，卤代-，二卤代-和三卤代苯基，吡啶基，吡啶甲基，吡啶氧基，吡啶甲氧基，噻吩基甲氧基，二氧戊环基甲氧基，环己基甲氧基，苯氧基，卤代-，二卤代-和三卤代苯氧基，苯基硫代，苄氧，卤代-，二卤代-和三卤代苄氧基，C1-4烷氧苄氧基，苯氧草酰基或苯磺酰基，更优选为苄基，氟苄基，苄氧基，氟代苄氧基，吡啶甲基，苯基，苯磺酰基，苯氧或氟苯氧基。
在进一步的实施方案中，R6位于Y的对位。
当Z基不存在时，R6=R7。
在进一步的实施方案中，A代表：
Figure A9719787600271
或
Figure A9719787600273
优选地，更优选地
Figure A9719787600275
包括单或二环系统U的一个或两个环可为芳香族的或非芳香族的。R4和R6可通过该环系统的碳原子或杂原子而结合到该环系统。该环系统本身可通过碳原子或杂原子而结合到桥连基。当U是二环系统时，R4和R6可结合到任一项环上，但优选地结合到在这种情况不与桥连基Y结合的环上。
合适的单或二环基U的实例包括：异茚基，茚基，1,2-二氧化茚基，萘基，1,2-二氢化萘基或1,2,3,4-四氢化萘基，吡咯基，吡啶基，哒嗪基，嘧啶基，吡嗪基，呋喃基，2H-吡喃基，苯硫基，1H-吖庚因基，氧杂基(oxepinyl)，硫杂基(thiepinyl)，吖辛因基，2H-噁辛因基(oxocinyl)，噻吩并[2,3-b]呋喃基，硫茚基，吲哚基，二氢吲哚基，异吲哚基，异二氢吲哚基，中氮茚基，1H-苯并咪唑基，2,3-二氢-1H-苯并咪唑基，1H-吲唑基，2,3-二氢-1H-吲唑基，苯并噁唑基，2,3-二氢苯并噁唑基，苯并[C]异噁唑基，苯并[d]异噁唑基，2,3-二氢苯并[d]异噁唑基，苯并噻唑基，2,3-二氢苯并噻唑基，苯并[c]异噻唑基，苯并[d]异噻唑基，2,3-二氢苯并[d]异噻唑基，1H-苯并三唑基，苯并[c]呋喃基，苯并[c][1,2,3]噻二唑基，苯并[d][1,2,3]二唑基，苯并[d][1,2,3]噻二唑基，喹啉基，1,2-二氢喹啉基，1,2,3,4-四氢喹啉基，异喹啉基，1,2,3,4-四氢异喹啉基，肉啉基，喹唑啉基，喹喔啉基，2,3-二氮杂萘基，4H-1,4-苯并噁嗪基，2,3-二氢-4H-1,4-苯并噁嗪基，4H-1,4-苯并噻嗪基或2,3-二氢-4H-1,4-苯并噻嗪基。
合适的U代表吲哚基，异吲哚基，二氢吲哚基，异二氢吲哚基，1H-吲唑基，2,3-二氢-1H-吲唑基，1H-苯并咪唑基，2,3-二氢-1H-苯并咪唑基或1H-苯并三唑基。
在一个实施方案中，可存在于碳环或杂环部分的任何合适的位置的其任选的取代基选自(CH2)qS(O)m-C1-4烷基，(CH2)qS(O)m-C3-6环烷基，(CH2)qSO2NR8R9,(CH2)qNR8R9,(CH2)qCO2R8,(CH2)qOR8,(CH2)qCONR8R9,(CH2)qNR8COR9,(CH2)qCOR8,(CH2)qR8,NR8SO2R9和S(O)mR8,
其中q是0到4(包括0,4)的整数；m是0,1或2；
R8和R9独立地选自H,C1-4烷基，C3-6环烷基，芳基，5或6员饱和或不饱和的杂环(可为相同或不同，并含有一个或多个选自N,O或S(O)m的杂原子)，条件是该杂环不含两个相邻的O或S(O)m原子。
在进一步的实施方案中，该碳环或杂环的任选的取代基选自：吗啉基，哌嗪基，哌啶基，吡咯烷基，四氢呋喃，二氧戊环基，氧硫代戊环基和其氧化物，二硫戊环基和其氧化物，二噁烷，吡啶，嘧啶，吡嗪，哒嗪基，呋喃，硫代呋喃，吡咯，三嗪基，咪唑基，三唑，四唑，吡唑，噁唑，噁二唑和噻二唑。
碳环或杂环部分以及其它任选取代的基团的其它任选的取代基包括，但不限于，羟基，卤素，三氟甲基，三氟甲氧基，硝基，氨基，氰基，C1-4烷氧基，C1-4烷基硫代，C1-4烷基羰基，羧化物和C1-4烷氧羧基。
在进一步的实施方案中，X是N,A是吡啶环；P是0；n是1；而R″位于吡啶并嘧啶环系统的6位。
在进一步的实施方案中，X是N,A是吡啶环；n是0；P是1；而R1位于吡啶并嘧啶环系统的6位。
在本发明的优选的实施方案中，提供了式(Ⅰ)化合物或其盐或溶剂化物，其中X是N；Y代表NRa，其中Ra是H或C1-4烷基；A是吡啶环；R″是呋喃，噻吩，吡咯，吡啶，嘧啶，吡嗪，咪唑，噁唑，异噁唑，噁二唑，四唑，三唑，二氧戊环或前述这些基因的部分或完全氢化衍生物，任选被R1取代，而R1选自卤素，C1-4烷基，羧基，甲酰基，羟基-C1-4烷基，1,3-二氧戊环-2-基，氨基，C1-4烷基氨基，二(C1-4烷基)氨基，羟基-C1-4烷酰基(C1-4烷基)氨基，C1-4烷基氨基-C1-4烷基或二(C1-4烷基)氨基-C1-4烷基；P是0；R2是H；R4是H或CH3；U是吲哚基，苯并咪唑基或吲唑基，更优选地吲唑基；而R6是苯基，苄基，α-甲苄基，氟苄基，苯磺酰基，苯氧基，氟苯氧基，苄氧基或氟苄氧基。
在本发明更优选的实施方案中，提供了式(Ⅰ)化合物或其盐或溶剂化物，其中X是N；Y是NRa，其中Ra是H或C1-4烷基；A是吡啶环；R″是呋喃，噻吩，吡咯，吡啶，嘧啶，吡嗪，咪唑，噁唑，异噁唑，噁二唑，四唑，三唑，二氧戊环或前述这些基因的部分或完全氢化衍生物，任选被R1取代，而R1选自甲基磺酰乙基氨基甲基，甲基磺酰乙基氨基羰基，甲基亚磺酰乙基氨基-甲基，甲基亚磺酰乙基氨基-羰基，甲基磺酰丙基氨基-甲基，甲基亚磺酰基丙基氨基-甲基，甲基磺酰丙基氨基-羰基，甲基亚磺酰丙基氨基-羰基，甲基磺酰乙基-(甲基氨基)-甲基、甲基磺酰乙基-(甲基氨基)羰基、甲基亚磺酰乙基-(甲基氨基)-甲基、甲基亚磺酰(甲基氨基)-羰基、甲基磺酰丙基-(甲基氨基)-甲基、甲基亚磺酰丙基-(甲基氨基)-甲基、甲基磺酰丙基-(甲基氨基)-羰基、甲基亚磺酰丙基-(甲基氨基)-羰基，甲基磺酰氨基乙基氨基-甲基，甲基亚磺酰氨基丙基氨基-甲基，肌氨酰氨基甲基，甘氨酰甲基，甘氨酰氨基甲基，甘氨酰甲基甲酯，乙酰氨基乙基氨基甲基，哌嗪甲基，甲基哌嗪甲基，哌啶甲基，N-(脯氨酰氨基)甲基，(N,N-二甲基-脯氨酰氨基)甲基，吡啶氨基甲基，环丙氨甲基，N-(哌啶-4-基)-N-甲基氨基甲基，N,N-二甲基氨基丙-2-基氨基甲基，N-(2-二甲基氨基乙基)-N-乙基氨基甲基，异丙基乙酰氨基，N-(吗啉基乙酰氨基或四氢呋喃代甲基氨基甲基以及任选地进一步被一个或多个C1-4烷基取代的；P为0；R2为H；R4是H或甲基；U是吲哚基；苯并咪唑基或吲唑基，更优选吲唑基；而R6是苯基，苄基，α-甲苄基，氟苄基，苯磺酰基，苯氧基，氟苯氧基，苄氧基或氟苄氧基。
在本发明更优选的实施方案中，提供了式(Ⅰ)化合物或其盐或溶剂化物，其中X是N；Y是NRa，其中Ra是H或C1-4烷基；A是吡啶环；n是0；R1选自氢，卤素，C1-4烷基，羧基，甲酰基，羟基-C1-4烷基，1,3-二氧戊环-2-基，苄氧基，氨基，C1-4烷基氨基，二(C1-4烷基)氨基，羟基-C1-4烷酰基(C1-4烷基)氨基，C1-4烷基氨基-C1-4烷基，二(C1-4烷基)氨基-C1-4烷基，甲基磺酰乙基氨基-甲基，甲基磺酰乙基氨基-羰基，甲基亚磺酰乙氨基-甲基，甲基亚磺酰乙氨基-羰基，甲基磺酰丙基氨基-甲基，甲基亚磺酰丙基氨基-甲基，甲基磺酰丙基氨基-羰基，甲基亚磺酰丙基氨基-羰基，甲基磺酰乙基-(甲基氨基)-甲基、甲基磺酰乙基-(甲基氨基)羰基、甲基亚磺酰乙基-(甲基氨基)-甲基、甲基亚磺酰(甲基氨基)-羰基、甲基磺酰丙基-(甲基氨基)-甲基、甲基亚磺酰丙基-(甲基氨基)-甲基、甲基磺酰丙基-(甲基氨基)-羰基、甲基亚磺酰丙基-(甲基氨基)-羰基，甲基磺酰氨基乙基氨基-甲基，甲基亚磺酰氨基丙基氨基-甲基，肌氨酸酰氨基甲基，甘氨酰甲基，甘氨酰氨基甲基，甘氨酰甲基甲酯，乙酰氨基乙基氨基甲基，哌嗪甲基，甲基哌嗪甲基，哌啶甲基，N-(脯氨酰氨基)甲基，(N,N-二甲基-脯氨酰氨基)甲基，吡啶氨基甲基，环丙氨甲基，N-(哌啶-4-基)-N-甲基氨基甲基，N,N-二甲基氨基丙-2-基氨基甲基，N-(2-二甲基氨基乙基)-N-乙基氨基甲基，异丙基乙酰氨基，N-吗啉基乙酰氨基或四氢呋喃代甲基氨基甲基；R2为H；R4是H或甲基；U是吲哚基，苯并咪唑基或吲唑基，更优选吲唑基；而R6是苯基，苄基，α-甲苄基，氟苄基，苯磺酰基，苯氧基，氟苯氧基，苄氧基或氟苄氧基。
在本发明特别优选的实施方案中，提供了式(Ⅰ)化合物或其盐或溶剂化物，其中X是N；Y是NRa，其中Ra是H或C1-4烷基；A是吡啶环；R″代表呋喃，咪唑，三唑，噁二唑，吡咯烷，哌啶或哌嗪环，任选地被一个或多个选自1,3-二氧戊环-2-基，甲酰基，羧基，C1-4烷基，脯氨酸酰氨甲基，异丙基乙酰氨基，N-吗啉基乙酰氨基，甲基磺酰乙氨甲基或甲基磺酰乙氨羰基；P为0；R2为H；R4是H或甲基；U是吲唑基，吲哚基，苯并咪唑基，更优选吲唑基；而R6是苄基，氟苄基，吡啶甲基或苯磺酰基。
在本发明更优选的实施方案中，提供了式(Ⅰ)化合物或其盐或溶剂化物，其中X是N；Y是NRa，其中Ra是H或C1-4烷基；A是吡啶环；n是0；每个R1基选自H，卤素，苄氧，氨基，C1-4烷氨基，二(C1-4烷基)氨基或羟基-C1-4烷酰基(C1-4烷基)氨基，更优选地是二甲基氨基；R2代表H；R4代表H或甲基；U代表吲唑基，吲哚基或苯并咪唑基，更优选地为吲唑基；而R6代表苄基，氟苄基，吡啶甲基或苯磺酰基。
本发明优选的化合物包括：
(1-苄基-1H-吲唑-5-基)-(6-氯-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)-胺；
N4-(1-苄基-1H-吲唑-5-基)-N6,N6-二甲基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4,6-二胺；
(1-苄基-1H-吲唑-5-基)-6-(N-(2-羟乙基)-N-甲基氨基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)-胺；
(1-苄基-1H-吲唑-5-基)-(吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)-胺；
(2-苄基-1H-苯并咪唑-5-基)-(6-氯-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)-胺；
N4-(1-苄基-1H-吲哚-5-基)-N6,N6-二甲基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4,6-二胺；
N4-(2-苄基-1H-苯并咪唑-5-基)-N6,N6-二甲基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4,6-二胺；
(1-苄基-1H-吲唑-5基)-(6-(5-[1,3-二氧戊环-2-基]-呋喃-2-基)-吡啶并[3,4-d]-嘧啶-4基)-胺；
5-(4-(1-苄基-1H-吲唑-5-基氨基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基)-呋喃-2-甲醛；
(2S)-1-(5-(4-(1-苄基-1H-吲唑-5-基氨基)-6-吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基)-呋喃-2-基甲基)-吡咯烷-2-羧酸酰胺；
(1-苄基-1H-吲唑-5-基)-(6-(3-甲基-3H-咪唑-4-基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)-胺；
N6,N6-二甲基-N4-(1-吡啶-2-基甲基-1H-吲唑-5-基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4,6-二胺；
N6,N6-二甲基-N4-(1-吡啶-3-基甲基-1H-吲唑-5-基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4,6-二胺；
N4-(1-苄基-3-甲基-1H-吲唑-5-基)-N6,N6-二甲基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4,6-二胺；
N4-(1-(2-氟-苄基)-1H-吲唑-5-基)-N6,N6-二甲基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4,6-二胺；
N4-(1-(3-氟-苄基)-1H-吲唑-5-基)-N6,N6-二甲基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4,6-二胺；
N4-(1-(4-氟-苄基)-1H-吲唑-5-基)-N6,N6-二甲基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4,6-二胺；
N4-(1-苯磺酰基-1H-吲哚-5-基)-N6,N6-二甲基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4,6-二胺；
N4-(3-苯磺酰基-1H-吲哚-5-基)-N6,N6-二甲基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4,6-二胺；
(1-苄基-1H-吲唑-5-基)-(6-咪唑-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)-胺；
(1-苄基-1H-吲唑-5-基)-(6-(1,2,4三唑-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)-胺；
(1-苄基-1H-吲唑-5-基)-(6-(1,2,3三唑-2-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)-胺；
(1-苄基-1H-吲唑-5-基)-(6-(1,2,3三唑-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)-胺；
(1-苄基-1H-吲唑-5-基)-(6-吡咯烷-1-基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)-胺；
(1-苄基-1H-吲唑-5-基)-(6-哌啶-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)-胺；
N4-(1-苄基-1H-吡唑-5-基)-N6-乙基-N6-甲基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4,6-二胺；
2-(4-(4-(1-苄基-1H-吲唑-5-基-氨基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基)-哌嗪-1-基)-N-异丙基-乙酰胺；
2-(4-(4-(1-苄基-1H-吲唑-5-基-氨基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基)-哌嗪-1-基)-1-吗啉-4-基-乙酮(ethanone)；
(1-苄基-1H-吲唑-5-基)-(6-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)-胺；
(1-(3-氟-苄基)-1H-吲唑-5-基)-(6-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)-胺；
(1-苄基-1H-吲哚-5-基)-(6-氯-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)-胺；
(1-苄基-1H-吲唑-5-基)-(6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)-胺；
(1-苄基-1H-吲唑基-5-基)-(6-苄氧基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)-胺；
(1-苄基-1H-吲唑-5-基)-(6-(5-((2-甲磺酰-乙基氨基)-甲基)-呋喃-2-基)-吡啶并-[3,4-d]嘧啶-4-基)-胺；
5-[4-(1-苄基-1H-吲唑-5-基氨基)-吡啶并-[3,4-d]嘧啶-6-基]-呋喃-2-羧酸；
5-[4-(1-苄基-1H-吲唑-5-基氨基)-吡啶并-[3,4-d]嘧啶-6-基]-呋喃-2-羧酸-2-甲磺酰-乙酰胺；
N4-(1-苄基-1H-吲唑-5-基)-N6-甲基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4,6-二胺；
N4-[1-(4-羟苄基)-1H-吲唑-5-基)-N6,N6-二甲基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4,6-二胺；
及其盐或溶剂化物,尤其是其药用盐或溶剂化物。
本发明的其它优选的化合物包括：
N4-[1-(S,R-α-甲基苄基)-1H-吲唑-5-基]-N6,N6-二甲基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4,6-二胺；
N4-(3-苄磺酰-1H-吲唑-6-基)-N6,N6-二甲基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4,6-二胺；
N4-(3-苄基-1H-吲唑-6-基)-N6,N6-二甲基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4,6-二胺；及其盐或溶剂化物，特别是其药用盐或溶剂化物。
尤其优选的本发明的化合物包括：
N4-(1-苄基-1H-吲唑-5-基)-N6,N6-二甲基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4,6-二胺；
N4-(1-(3-氟-苄基)-1H-吲唑-5-基)-N6,N6-二甲基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4,6-二胺；
N4-(1-苄基-1H-吲唑-5-基)-N6-乙基-N6-甲基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4,6-二胺；
(1-苄基-1H-吲唑-5-基)-(6-(5-((2-甲磺酰-乙基氨基)-甲基)-呋喃-2-基)-吡啶并-[3,4-d]嘧啶-4-基)-胺；
N4-(1-苄基-1H-吲唑-5-基)-N6-甲基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4,6-二胺；
及其盐或溶剂化物，尤其是其药用盐或溶剂化物。
某些式(Ⅰ)化合物可能以立体异构体形式存在(即其可含有一个或多个不对称碳原子或者可呈现出顺反异构体)。各个立体异构体(对映异构体和非对映异构体)及其混合物都包括在本发明的范围内。类似地，要明白的是式(Ⅰ)化合物除了通式中所示的外还可以互变异构形式存在，并且这些也包括在本发明的范围内。
本发明的化合物的盐可包括衍生于通式(Ⅰ)化合物的N的酸加成盐。治疗活性存在于衍生于本文所定义的本发明化合物的部分而其它成份的性质是较次要的，虽然为了治疗和预防目的，优选其在药理学上也是适用于病人的。可药用酸加成盐的实例包括那些衍生于无机酸的盐，无机酯如HCl,HBr,H3PO4,HPO3,HNO3和H2SO4，以及有机酸，如酒石酸，乙酸，三氟乙酸，柠檬酸，苹果酸，乳酸，富马酸，苯甲酸，乙醇酸，葡糖酸，琥珀酸和甲磺酸和芳基磺酸，如对-甲苯磺酸。
按照本发明的另一方面，提供了制备上文定义的式(Ⅰ)化合物的方法，包括步骤：
(a)将式(Ⅱ)化合物
Figure A9719787600341
其中A、X、n、p和R2如上定义而L,L′和L″是适合的离去范围，和式(Ⅲ)化合物
          UYH                  (Ⅲ)其中U和Y如上定义，反应制备式(Ⅳ)化合物然后(b)其中n是1，与合适的试剂反应通过替换该离去基因L′而将R″基代到A环上；以及(c)其中P非零，与合适的试剂反应通过取代离去基因L″而将R′代到A环上；以及，若需要，(d)随后，通过合适的试剂将所得的式(Ⅰ)化合物转变为式(Ⅰ)的另一化合物。
或者，上述定义的式(Ⅱ)化合物与合适的试剂反应通过置换各个离去基团而将R″和R1代入A环，然后，将如此所得的产物(下式(Ⅴ))与如上定义的式(Ⅲ)化合物反应，接着，若需要，将所得的式(Ⅰ)化合物转变成式(Ⅰ)的另一化合物。
在此可替换方法的一个变更中，式(Ⅱ)化合物
Figure A9719787600343
可通过式(Ⅵ)化合物
Figure A9719787600344
与合适的试剂反应以将R′和R″代入A环而制备式(Ⅶ)化合物
Figure A9719787600351
并随后反应以引入离去基团L而制备。比如，离去基因氯可通过相应的3,4-二氢嘧啶酮和CCl4/三苯膦在合适的溶剂中反应而引入。
可采用这些通用方法的简化法，其中，或者(ⅰ)P=0而n=1或者(ⅱ)n=0而P≠0。
因此，R″也可通过置换合适的离去基因而被代入A环。这尤其适于制备其中R″是取代的或未取代苯环或杂环系的化合物；例如，这种化合物可通过将对应的芳基或杂芳基锡烷衍生物与相应的在环的合适位置上带有离去基团L′的式(Ⅳ)化合物反应而制得。
因此，可以通过置换合适的离去基团而将R1基引入到环A上。这对制备R1通过N原子而连接到环A上的式(Ⅰ)化合物尤为适合；例如，可通过将对应于R1基团的胺与相应的在A环的合适位置上带有卤素取代基的化合物反应而得到这类化合物。
在某些情况下，用于影响R″和R1代入A环上的取代作用的试剂可包括本领域技术人员周知的特定官能团的合适的保护基。例如，此可能适合于其中的R″或R1含游离的氨基官能团的情况。在完成向A环的取代作用后，这种保护基可通过标准方法除去。保护基及其用途的说明见T.W.Greene和P.G.M.Wuts，“有机合成中的保护基”，第二版，John Wiley&Sons,NewYork,1991。
根据本发明进一步的方面，提供了制备如上定义的式(Ⅰ)化合物的方法，包括：
(a)将如上定义的式(Ⅳ)化合物与合适的试剂反应制备其中的L′(当n=1时)或L″(当P≠0时)被合适地官能化的Z基取代的化合物；和
(b)然后，通过合适的试剂将Z转变成其中L′已被替代的R″或其中L″已被置换的R1；(c)与合适试剂反应通过分别置换残留的离去基因L″和L′(若存在)而将R1和R″中的另一个代入A环；以及若需要，(d)接着将所得的式(Ⅰ)化合物用合适的试剂转变成式(Ⅰ)的另一化合物。
此种方法尤其适于制备其中R″带有或R1表示选自定义如上的M1-M2-M3-M4,M1-M5，或M1-M2-M3-M6(其中M2是NR12)的式(Ⅰ)化合物。这种情况下，Z基优选地带有末端甲酰基(CHO)。
此种方法特别适于制备下列的式(Ⅰ)化合物，其中(ⅰ)P=0,n=1而R″带有选自如上所定义的M1-M2-M3-M4,M1-M5或M1-M2-M3′-M6(其中M2=NR12)的取代基，或(ⅱ)P=1,n=0，而R1选自如上定义的M1-M2-M3-M4,M1-M5或M1-M2-M3′-M6(其中M2=NR12)。
若Z带有甲酰基，则该化合物可合适地由相应的二氧戊环基取代的化合物，比如通过酸水解制得。该二氧戊环基取代的化合物可通过式(Ⅳ)化合物与合适的试剂反应以用带有二氧戊环基环的取代基置换相关的离去基因而制备。例如，此试剂可以是合适的杂芳基锡烷衍生物。
若Z带有末端甲酰基，则该化合物适合可通过式(Ⅳ)化合物与合适的杂芳基锡烷衍生物反应而制得。此衍生物是易购得的或者是本领域技术人员通过常规的有机合成法容易制备的。制备其中的R″带有前述取代基的化合物的合适的可能方法包括下列示意例：
Figure A9719787600361
例如，所得的化合物接着可分别转变成锡烷衍生物。
类似方法可用于苯基和其它杂环系统，且也可用于制备其中的R1是任一项前述取代基的化合物。
因此，合适的方法可包括将其中的Z基带有末端甲酰基(即-CHO或-(C1-3亚烷基)-CHO基)的化合物与式HM2-M3-M4化合物，式HM2-M3′-M6化合物或HM5化合物(其中的M2是NM12)反应，优选地，该反应包括用合适的还原剂如三乙酸硼氢化钠进行的还原性胺化作用。
当M1的一个CH2被CO基取代而M2是NR12时，也可使用类似的方法。在某些情况下若有必要，酮可用标准的方法保护以确保还原性胺化作用不影响醛官能团。
为了制备那些其中的M1中的邻近M2的CH2被CO基取代的化合物，合适的方法包括将其中的Z基带有一(C0-3亚烷基)-CO2H基的化合物与式HM2-M3-M4的化合物，式HM2-M3′-M6化合物或式HM5化合物(其中M2是NR12)反应。
或者，可使用上述方案的类似方法，其中在与式(Ⅲ)化合物的偶联反应前将R″和R1代入A环。
按照另一个可替换的方法，Z基可用合适的试剂通过从头合成取代的或未取代的杂环系统而转变成R″。此类方法涉及本领域技术人员周知的构建杂环系统的常规合成法。
例如，Z可合适地代表炔基，当与合适的腈氧化物反应时形成异噁唑环系统；与叠氮化物反应形成三唑环系统。Z基还可合适地代表酰胺肟基(衍生于氰基)，当与活性的羧酸衍生物(如酰氯或酸咪唑酐(acid imidazolide))反应形成1,2,4-噁二唑环系统。Z还可合适地表示溴亚甲羰基，当与咪唑盐(imidate)反应生成噁唑环系统，与胍基反应生成N-咪唑系统或与脒基反应生成C-咪唑环系统。Z基还可合适地表示活性的羧酸基，其可反应生成肼基酮，接着与另一活性的羧酸衍生物反应生成1,3,4-噁二唑环系统。因此，带Z基的化合物与合适的带-C=N=O,-NH-C(NH2)=NH,-COX,-C(NH2)=NOH,-C(OMe)=NH或-C(NH2)=NH作为末端基的试剂反应生成上述环系统。
或者，可使用类似于上述的方案，其中在与式(Ⅲ)化合物反应前将R″基取代到A环上。
比如，下列方案给出了带有取代的1,3,4-噁二唑环作为R″取代基的衍生物的合成：
Figure A9719787600381
此类方法尤其适合于制备这样的式(Ⅰ)化合物：其中R″带有选自如上定义的M1-M2-M3-M4,M1-M5或M1-M2-M3′-M6(M2代表CR12R13)的取代基，包括其中M1中的一个CH2被CO取代的那些。
此类方法特别适于制备这样的式(Ⅰ)化合物：其中或者(ⅰ)p是0,n是1而R″带有选自如上定义的M1-M2-M3-M4,M1-M5或M1-M2-M3′-M6(其中M2表示CR12R13的取代基，或者(ⅱ)p为1,n为0而R1选自如上定义的M1-M2-M3-M4,M1-M5或M1-M2-M3′-M6(其中M2代表CR12R13)的取代基。
合适的L,L′和L″的离去基是本领域技术人员所周知的，包括如：卤素，诸如氯和溴；磺酰氧基如甲磺酰氧和甲苯-对-磺酰氧；烷氧基；和三氟甲基苯磺酸酯(triflate)。
上述与式(Ⅲ)的化合物的偶联反应可在合适的惰性溶剂如C1-4链烷醇，如异丙醇，卤代烃，醚，芳香烃或偶极的非质子溶剂如丙酮或丙腈的存在下于非极端的温度下(如0-150℃，合适地为10-100℃，优选地50-100℃)反应而方便地进行。
任选地，当Y=NH时，该反应在碱存在下进行。合适的碱的例子包括有机胺如三乙胺，或碱土金属的碳酸盐，氢化物或氢氧化物，如Na2CO3或K2CO3,NaH或KH或NaOH或KOH。当YH=OH或SH时，必需在碱存在下反应，并且在这种情况下，得到的产物不是盐。
在其中的Y=NRb的情况下，式(Ⅰ)化合物可用此法得到，其是以与酸HL(其中L如上定义)形成的盐的形式或通过用前述的碱处理该盐而以游离碱的形式存在。
前述的式(Ⅱ)和(Ⅲ)化合物，取代R1和R″用的试剂和将Z转变成R1或R″所用的试剂或者易于购得或者可方便地由本领域的技术人员用有机合成的标准方法而合成。
如上所述，所制的式(Ⅰ)化合物可通过利用合适的化学方法(例如参见，J.March“高等有机化学”，第Ⅲ版，Wiley Interscience,1985)而化学转化合适的取代基而得到另一化合物。
比如，一个R1可通过置换作为离去基团的另一R1基而代入A环。这尤其适于制备其中的R1通过氮原子而连接到A环的式(Ⅰ)化合物；例如，此类化合物可通过对应于R1的胺与在A环的合适位置带有卤素取代基的相应的式(Ⅰ)化合物反应而得到。
类似地，R″可通过置换作为离去基团的R1而代入A环。这尤其适于制备其中的R″是苯基或杂环系统的化合物；例如，该化合物可通过将相应的芳基或杂芳基锡烷衍生物与相应的在A环的合适位置带有卤素取代基的式(Ⅰ)化合物反应而得。
比如，含烷基或芳基巯基的化合物可通过用有机过氧化物(如过氧化苯甲酰)或合适的无机氧化剂(如OXONE)而氧化成相应的亚磺酰或磺酰化合物。
含硝基取代基的化合物可被还原成相应的氨基-化合物，如通过用氢和合适的催化剂(若无其它敏感基团时)或通过用雷内镍和水合肼。
氨基或羟基取代基可在合适的条件下用酰氯或酸酐乙酰化。同样地，乙酸酯或酰胺基可通过诸如稀释的碱水溶液处理而分别解离成羟基或氨基化合物。
此外，氨取代基与三光气和另一种胺(如氨水溶液，二甲胺)反应得到尿素取代的产物。
氨基取代基可通过与甲酸和氰基硼氢化钠反应而转变成二甲基氨基取代基。
甲酰取代基可分别通过标准的还原或氧化法转变成羟甲基或羧基取代基。
所有上述的化学转化还可用于在任何随后的反应前转变式(Ⅱ)的一个化合物成式(Ⅱ)的另一个化合物；或者在任何随后的反应前转变式(Ⅱ)的一个化合物成式(Ⅲ)的进一步的化合物。
上述方法中所用的各种中间体化合物都是新化合物，包括但不限于上述的式(Ⅱ),(Ⅲ),(Ⅳ),(Ⅴ),(Ⅵ)和(Ⅶ)的某些化合物，并因此代表着本发明的又一方面。
式(Ⅰ)化合物和其盐有抗癌活性，这随后通过其抑制蛋白质酪氨酸激酶c-erbB-2,c-erbB-4和/或EGF-r酶以及其影响生长依赖于c-erbB-2或EGF-r酪氨酸激酶活性的选定细胞系而证明。
因此，本发明还提供了式(Ⅰ)化合物及其药用盐或溶剂化物，其可用于医学治疗，尤其是用于治疗由异常蛋白质酪氨酸激酶活性介导的疾病如人恶性肿瘤及上述其它的疾病。本发明的化合物尤其可用于治疗由异常c-erbB-2和/或EGF-r活性引起的疾病如乳腺癌，卵巢癌，胃癌，胰腺癌，非小细胞性肺癌，膀胱癌，头和颈部癌，和牛皮癣。
本发明的进一步的方面提供了治疗患由异常的蛋白质酪氨酸激酶活性介导的疾病，包括易感性恶性肿癌的人或动物的方法，该方法包括对治疗者给予有效量的式(Ⅰ)化合物或其药用盐或溶剂化物。
本发明的进一步的方面提供了式(Ⅰ)化合物，或其药用盐或溶剂化物在治疗中的应用。
本发明的进一步的方面提供了利用式(Ⅰ)化合物，或其药用盐或溶剂化物制备治疗癌症和恶性肿瘤的药物的应用。
本发明的进一步的方面提供了利用式(Ⅰ)化合物，或其药用盐或溶剂化物制备治疗牛皮癣的药物的应用。
尽管本发明的化合物，其盐或溶剂化物可作为新的化学药品给药，但优选地，还是以药物剂型的形式给药。
按照本发明进一步的特征，提供了含至少一种式(Ⅰ)化合物，或其药用盐或溶剂化物，以及一种或多种药用载体，稀释剂或赋形剂的药物制剂。
药物制剂可以每单元剂量含有预确定量活性成份的单元剂型形式存在。该单元可含有诸如0.5mg-1g，优选为70mg-700mg，更优选为5mg-100mg的式(Ⅰ)化合物，这取决于待治疗的疾病，给药途径和患者的年龄，体重和身体状况。
可采用任何合适途径给药该药物制剂，比如通过口服(包括口腔含化或舌下)，直肠，鼻腔，局部(包括口腔含化，舌下或穿皮)，阴道或非经胃肠道(包括皮下，肌内，静脉内或皮内)途径。此制剂可通过制药领域周知的方法制备，比如通过使活性成份与载体或赋形剂结合。
适于口服的药物制剂可为单独的单元如胶囊或片剂；粉末或颗粒；在水或非水液体中的溶液或悬乳液；可食泡沫剂；或水包油或油包水乳浊液。
适于穿皮给药的药物制剂可为单独的用于与受者表皮长期紧密接触的贴剂。比如，该活性成份可如“药物研究”(3(6),318(1986))中一般描述而通过离子透入而从贴剂给药。
适于局部给药的药物制剂可以是软膏剂，霜剂，悬浮剂，洗剂，粉剂，溶液剂，糊剂，凝胶，喷雾剂，气雾剂或油剂。
为治疗眼睛或其它诸如嘴和皮肤的外部组织，该制剂优选以局部软膏或霜剂施用。与配成软膏剂时，活性成份可与石蜡或水可混溶软膏基质一起使用。或者，该活性成份可用水包油或油包水霜基质配成霜剂。
适于对眼睛局部给药的药物制剂包括滴眼液，其中活性成分溶于或悬浮于合适的载体中，特别是水性溶剂中。
适于对口腔局部给药的药物制剂包括锭剂，软锭剂和口腔洗净剂。
适于对直肠给药的药物制剂可以是栓剂或灌肠剂。
适于对鼻腔给药的药物制剂(其中的载体是固体)包括粒径介于如20-500μm的粗粉末，其以吸入的方式给药，即通过鼻腔而从靠紧鼻子的粉末容器中快速吸入。其中的载体是液体并以喷鼻或滴鼻给药的合适制剂包括活性成份的水或油溶液。
适于吸入给药的药物制剂包括通常可利用各种计量剂量的加压气雾剂，喷雾器或吹入器而产生的精细粉或雾。
适于阴道给药的药物制剂可以是阴道栓，棉塞，霜剂，凝胶，糊剂，泡沫剂或喷雾剂。
适于非经胃肠道给药的药物制剂包括水或非水无菌注射液，其可含抗氧剂，缓冲液，制菌剂和使制剂与待治者血液等渗的溶质；和水和非水的无菌悬浮液，其可包括悬浮剂和增稠剂。该制剂可装于单元剂量或多剂量容器中，如密封的安瓿和管形瓶，并可在冻干条件下贮存，在临用前仅需加入无菌液体载体，如水即可用于注射。临时注射的溶液和悬浮液可从无菌粉末，颗粒和片剂制得。
优选的单元剂量制剂是含有如上述的每天剂量或分剂量，或其合适份数的活性成分的那些。
应理解，除了上述特别提及的成份外，制剂还可含有在所用制剂的领域中常用的其它试剂，如：适于口服给药的制剂可含有矫味剂。
要用本发明的化合物，盐或溶剂化物治疗的动物通常是哺乳动物，如人。
本发明的化合物，盐或溶剂化物的治疗有效量基于一些因素，包括诸如动物的年龄，体重，待治的疾病及其严重程度，制型的性质，以及给药途径，并最终由主治医师或兽医决定。然而，有效量的治疗肿瘤生长如结肠或乳腺癌的本发明的化合物通常是0.1～100mg/kg受治者(哺乳动物)/天，更常见地是每天1-10mg/kg体重/天。从而，对于一个70kg的成年哺乳动物而言，每天的实际用量通常介于70-700mg，而且这个剂量可以每天单剂或更常见地以每天几次(如二，三，四，五或六)给药从而总日剂量是相同地给药。本发明的盐或溶剂化物的有效量可按该化合物自身的有效量的比例确定。
本发明的化合物，盐或溶剂化物可单独使用或与其它治疗剂联用而用于治疗上述疾病。尤其是在抗癌治疗中，预计其可以和其它化疗，激素或抗体药剂联用。按照本发明的联合治疗因而包括给服至少一种式(Ⅰ)化合物或其药用盐或溶剂化物以及至少一种其它药用活性剂。式(Ⅰ)化合物和其它药用活性剂可一起或分别给药，若分别给药，其既可以同时起作用也可以任何次序先后起作用。选择式(Ⅰ)化合物和其它药用活性剂的量以及相对的给药时限以便达到所需的联合治疗效果。
现在仅通过实施例说明本发明的某些实施方案。给出的例举化合物的物理数据与给定的这些化合物结构一致。
1H NMR光谱获自Bruker AM×500分光光度计(500MHz),Bruker分光光度计(300Mz)，或者Bruker AC 250或Bruker AM250分光光度计(250MHz)。J值的单位为Hz。质谱获自以下任一项仪器：VG MicromassPlatform(电子喷射阳性或阴性)，HP 5989A Engine(热喷阳性)或Finnigan-MAT.LCQ(离子捕获)质谱仪。分析型薄层色谱(TLC)用于鉴定某些不能分离的或全部表征太不稳定的中间体的纯度，并用于跟踪反应进程。除非另有说明，否则使用硅胶(Merck Silica Gel 60 F254)进行。除非另有说明，否则纯化某些化合物的柱色谱用Merck Silica gel 60(Art.1.09385,230-400目)，以及所述的压力下的溶剂系统。
Petrol指石油醚，40-60℃或60-80℃沸腾的馏分。
Ether指二乙醚。
DMAP指4-二甲氨哌啶。
DMF指二甲基甲酰胺。
DMSO指二甲基亚砜。
THF-指四氢呋喃。
TMEDA指N,N,N′,N′-四甲基乙二胺。
TFA指三氟乙酸。
HPLC高压液相色谱。
RT指保留时间。
有用的制备技术见于WO96/09294,WO97/03069和WO97/13771；而且在这些出版物所述的是除下列详述内容外的合适的中间体化合物。
通用步骤：
(A)胺与含4-氯嘧啶环的二环类的反应。
任选取代的二环类和特定的胺混合于合适的溶剂(乙腈，除非另有说明)中，并加热至回流。当反应完成(通过TLC判断)时，让该反应混合物冷却。稀释所得的悬浮液，如用丙酮，并过滤收集固体，洗涤(如用过量丙酮)，60℃下真空干燥，得到作为盐酸盐的产物。若需要游离碱(如用于进一步反应)，用碱如三乙胺处理即可得；若需要的话，接着可进行色谱纯化。
(B)A步产物与杂芳基锡试剂反应
在氮气下于无水二噁烷或其它合适溶剂中加热回流搅拌着的由A步产物(含合适的离去基如氯，溴，碘或三氟甲基苯磺酸酯)，杂芳基锡烷和合适的钯催化剂，如双-(三苯膦)氯化钯(Ⅱ)或1,4-双(二苯基膦)-丁烷氯化钯(Ⅱ)(如C.E.Housecroft等，无机化学，(1991),30(1),125-130所述制备)以及其它合适的添加剂组成的混合物直至反应完成。通常用硅色谱纯化所得混合物。
(C)A步产物与第二胺反应
(A)步产物(含合适的离去基如氯)溶于过量的所需胺(或其溶液)中并在压力容器中加热(如在130℃加热17小时)。冷却的混合物通常用硅色谱纯化。制备中间体1-苄基-5-硝基-1H-吲哚
加入无水二甲基亚砜(20ml)到氢氧化钾(4.2g,0.074mol)(压片)中，并在氮气下搅拌该混合物5分钟。然后，加入5-硝基吲哚(市购)(3.0g,0.019mol)并在室温下搅拌该红色混合物30分钟。然后，冷却该混合物至-10℃，缓慢加入苄基溴(4.4ml,0.037mol)并搅拌该混合物并温至室温40分钟以上。接着，加入水(50ml)，并用二乙醚(2×200ml)萃取该混合物。用水(4×50ml)洗涤该萃取液，Na2SO4干燥并蒸发剩下油状固体。通过将全部溶于二乙醚(50ml)中，用40-60汽油(50ml)稀释该溶液，并在真空下逐渐除去二乙醚得到悬浮于汽油中的黄色固体而除去过量的苄基溴。过滤该固体，用大量40-60汽油洗涤并干燥得到1-苄基-5-硝基吲哚(2.4g,51％)，黄色固体，熔点102-104℃；                                  δH[2H6]-DMSO8.53(1H,s,4-H),8.00(1H,d,J 9,6-H),7.78(1H,s,2-H),7.68(1H,d,J 9,7-H),7.36-7.20(5H,m,2′-H,3′-H,4′-H,5′-H,6′-H),6.81(1H,s,3-H),5.52(2H,s,CH2).
5-氨基-1-苄基-1H-吲哚
小心加入1-苄基-5-硝基吲哚(0.51g,0.02mol)在乙酸乙酯(25ml)和甲醇(25ml)混合物中的溶液到10％钯碳(45mg)。室温下于氢气氛围中搅拌所得悬浮液。当反应完成时(通过TLC指示或计算氢气的用量)，该悬浮液通过HyfloTM垫(pad)过滤，并蒸干滤液得到5-氨基-1-苄基吲哚(0.4g,91％)，灰白色固体；
                                            m.p.66-68℃；δH[2H6]-DMSO7.30-7.12(6H,m,2-H,2″-H,3″-H,4″-H,5″-H, 6″-H),7.08(1H,d,J 8,7-H),6.70(1H,s,4-H),6.49(1H,d,J 8,6-H),6.18(1H,s,3-H),5.28(2H,s,CH2),4.38(2H,brs,NH2).2-苄基-5-硝基-1H-苯并咪唑
将4-硝基-邻苯二胺(1.54g)和苯乙酸(2.04g)在5N HCl水溶液(16ml)中的混合物于氮气下在110℃加热22小时。冷却该混合物至室温并过滤收集积聚的黑色固体。然后，用二氧化硅吸收该粗制残留物并层析得到红紫色泡沫状的标题化合物(0.84g)：                                 δH CDCl3
9.70(1H,bs),8.15(1H,d),7.30(7H,m),4.30(2H,s)；m/z(M+1)+254.5-氨基-2-苄基-1H-苯并咪唑
用类似于上述5-氨基-1-苄基-1H-吲哚中所用的还原方法从5-硝基-2苄基苯并咪唑制备标题化合物；m/z(M+1)+224。还可用已发表的方法(J.Het.Chem.,23,1109-13,(1986))。1-N-苄基-5-硝基-1H-吲唑和2-N-苄基-5-硝基-1H-吲唑
75℃下搅拌加热5-硝基吲唑(50g),K2CO3(46.6g,1.1当量)和苄基溴(57.6g,1.1当量)在N,N-二甲基甲酰胺(500ml)中的搅拌混合物4小时。然后，冷却该反应物并逐渐加入水(500ml)以沉淀产物，过滤，用水(50ml)洗涤，并在室温下空气干燥。如此所得的灰黄色固体重量为72.3g(93％)，熔点：95-97℃；HPLC(Partisil 5，二氯甲烷，4ml/分钟，250nm)得到异构体比率(1-N-苄基∶2-N-苄基)为63∶37(RT-1N 3.4分钟，RT-2N 6.6分钟)。室温下向该混合的区域异构体(100g)的丙酮(470ml)的滤液中于搅拌下逐渐加入水(156ml)而搅拌该混合物一小时。过滤所得的黄色晶状固体并于室温下空气干燥得到36.4g(34％)物质；熔点124-126℃；HPLC显示其异构体比率(1-N-苄基∶2-N-苄基)为96∶4；
                   δH(CDCl3)5.58(2H,s,CH2),7.12-7.15(2H)&7.22-7.29(3H)-(苯基),7.33(1H,dt,J=1Hz&9Hz,H-7),8.15(1H,dd,J=2Hz&9Hz,H-6),8.19(1H,d,J=1Hz,H-3),8.67(1H,dd,J=1Hz&2Hz,H-4).
也可见于FR 5600,1968年1月8日发表的方法。5-氨基-1-N-苄基-1H-吲唑
悬浮1-苄基-5-硝基吲唑(400g)于乙醇(5升)中并在5％铂碳催化剂(20g)及1巴的操作压力和50-60℃下氢化。若氢摄入完成，该反应器内容物被加热至70℃，趁热卸料并过滤，浓缩该滤液至～4升(出现一些晶体)。搅拌下逐渐加入水(4升)，并5℃下搅拌该混合物过夜。过滤所得晶体并室温下空气干燥得到305g(86％)物质，熔点150-152℃；HPLC(Supelcosil ABZ+，梯度0.05％三氟乙酸的水溶液/0.05％三氟乙酸的乙腈溶液，1.5ml/分钟，220nm)显示＜1％的相应的2-N-异构体(RT-1N 6.03分钟，RT-2N 5.29分钟)；                δH(CDCl3)3.3-3.8(2H，宽峰s,NH2),5.47
(2H,s,CH2),6.74(1H,dd,J=2Hz&9Hz,H-6),6.87(1H,dd,J=1Hz&2Hz,H-4),7.06-
7.11(3H)&7.17-7.25(3H)-(苯基&H-7),7.77(1H,d,J=1Hz,H-3).
也见于FR 5600,1968,1月8日的公开发表方法。1-苄基-3-甲基-5-硝基-1H-吲唑
用三乙胺(0.73ml)和苄基肼二氢氯化物(0.255g)的乙醇溶液(20ml)在N2中处理2-氟-5-硝基苯乙酮(H.Sato等，生物有机和药用化学通讯，5(3),233-236,1995)(0.24g)回流8天。冷却该混合物并过滤收集固态1-苄基-3-甲基-5-硝基吲唑(0.16g)；m/z(M+1)+268。1-苄基-3-甲基-1H-吲唑-5-基胺
用铂碳(0.05g,5％)在氢气氛围中于室温下处理1-苄基-3-甲基-5-硝基吲唑(0.15g)。若氢摄入完成，过滤该混合物并真空浓缩得到标题化合物；m/z(M+1)+268。另外的氨-吲唑中间体
用诸如K2CO3或NaOH的碱在合适的溶剂如丙酮或乙腈中处理相关的硝基-取代的1H-吲唑。加入合适的芳基卤化物或杂芳基卤化物，在室温下加热或搅拌该反应混合物过夜。随后真空浓缩并经硅色谱得到所需的1-取代的硝基-1H-吲唑。用类似于制备上述5-氨基-1-苄基-1H-吲哚的方法进行加氢。
用这类方法制备并特别地用于制备后面实施例的胺包括：
5-氨基-1-苄基-1H-吲唑；m/z(M+1)+224
5-氨基-1-(2-氟苄基)-1H-吲唑；m/z(M+1)+242
5-氨基-1-(3-氟苄基)-1H-吲唑；m/z(M+1)+242
5-氨基-1-(4-氟苄基)-1H-吲唑；m/z(M+1)+242
5-氨基-1-(2-吡啶甲基)-1H-吲唑；m/z(M+1)+225
5-氨基-1-(3-吡啶甲基)-1H-吲唑；m/z(M+1)+225
5-氨基-1-(2,3-二氟苄基)-1H-吲唑；m/z(M+1)+260
5-氨基-1-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑；m/z(M+1)+260。
该方法制备的其它胺包括：
5-氨基-1-(4-吡啶甲基)-1H-吲唑；m/z(M+1)+225。
1-苯磺酰吲哚-5-基-胺按公开发表的方法(有机化学杂志，55,1379-90,(1990))制备。
3-苯磺酰吲哚-6-基-胺
用类似于上述的方法氢化3-苯磺酰-6-硝基吲哚(K.Wojciechowski和MMakosza,Tet.Lett.,25(42)，第4793页，1984)得到标题化合物；
                δH[2H6]DMSO 11.64(1H,s),7.94(2H,m),7.81
(1H,s),7.57(3H,m),7.49(1H,d),6.60(1H,s),6.55(1H,dd),5.40(2H,s).N-5-[N-叔-丁氧羰基)氨基]-2-氯吡啶
氮气下回流加热6-氯烟酸(47.3g)，二苯磷酰基叠氮化物(89.6g)和三乙胺(46ml)的搅拌的叔丁醇(240ml)溶液2.5小时。冷却该溶液并真空浓缩。将糖浆状残留物注入3升快速搅拌的0.33N Na2CO3水溶液中。搅拌该沉淀物一小时并过滤。用水洗涤该固体并在70℃真空下干燥得到浅棕色固体标题化合物(62g)；                                m.p.144-146℃；δH[2H6]-DMSO
8.25(1H,d),7.95(1H,bd),7.25(1H,d),6.65(1H,bs),1.51(9H,s)；m/z(M+1)+
229.
随后，将此物质按WO95/19774,J.Med.Chem.,1996,39，第1823-1835页，和J.Chem.Soc.,Perkin Trans.1,1996,2221-2226页所述方法得到合适地取代的吡啶并嘧啶中间体。此法制备的具体化合物包括6-氯-吡啶[3,4-d]嘧啶-酮和4,6-二氯-吡啶并[3,4-d]嘧啶。2-N,N-二甲氨-4-硝基吡啶
用含水二甲胺(10ml,25％)回流处理2-氯-4-硝基吡啶(0.64g)30分钟。用水稀释该混合物并过滤。固体用水洗涤并真空干燥得到标题化合物(0.67g)；δH[2H6]DMSO 9.05(1H,d),8.30(1H,dd),6.84(1H,d),3.28(6H,s).2-N,N-二甲氨-4-氨基吡啶
加入2-N,N-二甲氨-4-硝基吡啶(0.67g)的乙醇(50ml)溶液到10％钯碳中，并在氢气下搅拌。反应完成时，通过HyfloTM垫过滤该悬浮液并真空浓缩滤液得到标题化合物(0.49g)；                      δH[2H6]DMSO7.57(1H,d),6.88(1H,dd),6.41(1H,d),4.39(2H,bs),3.80(6H,s)；m/z(M+1+)138.N-(4-N′,N′-二甲氨吡啶-3-基)-2,2-二甲基丙酰胺
用三乙胺(1.53ml)和新戊酰氯(1.32g)处理在N2下的2-N,N-二甲氨-4-氨基吡啶(1.37g)的二氯甲烷(20ml)溶液5分钟。室温下16小时后，用CH2Cl2稀释该混合物，水洗，干燥并浓缩得到标题化合物(2.2g)；         δH
[2H6]DMSO 9.20(1H,s),8.22(1H,d),7.70(1H,dd),6.60(1H,d),2.98(6H,s),1.20
(9H,s)；m/z(M+1+)222.2-(N,N-二甲氨)-5-(2,2-二甲丙酰氨)-吡啶-4-羧酸
用TMEDA(1.45g)和丁基锂(1.6M,8ml)处理在N2、-70℃下的N-(4-N′,N′-二甲氨吡啶-3-基)-2,2-二甲基丙酰胺(1.1g)的无水THF溶液。将该混合物温至0℃三小时，再冷却至-70℃。通入CO2到该溶液中一小时并在CO2气氛中将所得的溶液升至室温并搅拌16小时。真空浓缩所得的混合物并在醚和水间分配。真空浓缩水层得到标题化合物(1.0g)；
                              δH[2H6]DMSO 13.50(1H,s),9.22(1H,s),
7.26(1H,s),2.95(6H,s),1.20(9H,s)；m/z(M+1+)266.5-氨-2-(N,N-二甲氨)-吡啶-4-羧酸
用5N HCl回流处理2-(N,N-二甲氨)-5-(2,2-二甲基丙酰氨)吡啶-4-羧酸(0.8g)5小时。冷却该混合物并蒸干得到标题化合物(0.54g)；δH[2H6]DMSO
8.15(1H,s),7.35(2H,bs),6.70(1H,s),3.10(6H,s)；m/z(M+1+)182.6-(N,N-二甲氨)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-酮
用乙酸甲醛胺(3.12g)的冰醋酸(20ml)溶液处理5-氨基-2-(N,N-二甲基氨基)-吡啶-4-羧酸(0.54g)并加热回流16小时。冷却该混合物，真空蒸干并在乙酸乙酯和水间分配。分离有机相，用MgSO4干燥并真空浓缩，经硅色谱后，得到标题化合物(0.25g)；δH CDCl3 9.10(1H,d),8.80(1H,s),8.31(1H,s),7.07(1H,s),3.20(6H,s)；m/z(M+1+)191.
或者，用2N的二甲胺的乙醇(200ml)溶液处理6-氯-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-酮(26.14g)并在帕尔釜(Parr bomb)内130℃下加热3天。过滤该冷却的混合物并用异丙醇研制得到标题化合物(16.61g)，黄色固体；M/Z(M+1)+191。4-氯-6-(N,N-二甲基氨基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶
用磷酰氯(42ml)和三乙胺(18ml)于室温下的N2中小心处理6-(N,N-二甲氨基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-酮(12g)。室温下一小时及50℃下一小时后，真空浓缩该混合物，与甲苯共沸，然后，溶于乙酸乙酯中，用NaHCO3洗涤，真空干燥，浓缩得到标题化合物(10.34g)；
δH CDCl3 9.13(1H,s),8.74(1H,s),6.69(1H,s),3.25(6H,s).6-氰基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-酮
在215℃下和N2中，用CuI(10.52g)和KCN(7.10g)处理6-氯-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-酮(10g)的1-甲基-2-吡咯烷酮(100ml)溶液72小时。再加入KCN(3.58g)并230℃下继续加热70小时。减压蒸馏除去1-甲基-2-吡咯烷酮并将残留物吸附到SiO2上。色谱得到标题化合物(2.4g)，米色固体；
                                       δH[2H6]DMSO13.0(1H,bs),9.25(1H,s),8.55(1H,s),8.50(1H,s)；m/z(M-1+)171.6-(1,2,3,4-四唑-5-基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-酮
用三丁基锡叠氮化物(0.49g)在N2下回流处理6-氰基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-酮(0.3g)的二甘醇二甲醚溶液(2ml)15小时。在乙酸乙酯和水间分配冷却的混合物，水相再用乙酸乙酯萃取。真空浓缩水相，残留物溶于甲醇并滤去无机物。随后浓缩得到米色固态的标题化合物(1.4g)；
δH [2H6]DMSO 8.96(1H,s),8.50(1H,s),8.27(1H,s)；m/z(M+1+)216.6-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-酮
N2下加热回流6-(1,2,3,4-四唑-5-基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-酮(1.4g)的乙酸酐溶液2.5小时。吸附冷却的混合物到SiO2上，并通过色谱纯化得到米色的标题化合物(0.14g)；δH[2H6]DMSO 13.0(1H,bs),9.30(1H,s),8.66(1H,s),8.47
(1H,s)2.75(3H,s)；m/z(M+1+)230.4-氯-6-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-酮
用磷酰氯在室温下于N2中处理6-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-酮(0.5g)。室温下一小时和50℃下一小时后，真空浓缩该混合物并与甲苯共沸，然后，溶于乙酸乙酯，并用NaHCO3溶液洗涤，干燥，真空浓缩得到橙色固态的标题化合物(0.17g)；
  δH CDCl3 9.68(1H,s),9.30(1H,s),8.96(1H,s),2.75(3H,s)；m/z(M+1+)248.6-苄氧基-4-羟基-吡啶并[3,4-d]嘧啶
将NaH(8.14g,60％的矿物油悬浮液，203.5mmol)在氮气氛围下悬浮于苄基醇(200ml)。加入6-氯吡啶并[3,4-d]嘧啶(9.081g,50.0mmol)并150℃加热该混合物18小时。冷却时，在水(200ml)和醚(200ml)间分配该混合物，分层，然后用醚洗涤水层。然后，通过加入稀HCl将水溶液酸化到pH1得到霜状固态的标题化合物沉淀(7.885g,31.1mmol,62％)；δH[2H6]DMSO 8.71(1H,s),7.89(1H,s),7.25-7.48(6H,m),5.40(2H,s)；m/z(M+1+)254.6-苄氧基-4-氯-吡啶并[3,4-d]嘧啶
将6-苄氧基-4-羟基-吡啶并[3,4-d]嘧啶(1.033g,4.1mmol)在氮气氛围下悬浮于亚硫酰氯(10ml)中。加入DMF(3滴)并在搅拌下加热回流该混合物5.5小时得到暗色溶液，然后在氮气下静置过夜。真空浓缩该混合物，用甲苯共沸两次以除去所有的痕量亚硫酰氯和酸性的副产物。再真空干燥该物质2小时得到棕色固态的标题化合物，其无需再纯化而可直接使用；
   δH[2H6]DMSO 8.77(1H,s),8.13(1H,s),7.30-7.52(6H,m),5.45(2H,s).2-糠酸(3-甲基-3-噁丁环)甲酯
加入2-糠酸(9.0g,80.3mmol)到3-甲基-3-噁丁环甲醇(16.5g,161.6mmol),1,3-二环己基碳化二亚胺(25.0g,121.mmol)和DMAP(0.50g,4.1mmol)的二氯甲烷(250ml)溶液中，在氮气氛围下搅拌混合物过夜。过滤该混合物，将滤液真空浓缩得到油状物。从乙醇/水中结晶得到通过过滤收集的白色固体，NMR显示其为2-糠酸。真空浓缩滤液除去乙醇，并用二氯甲烷(X2)萃取所得的水溶液。干燥(MgSO4)并浓缩该合并的二氯甲烷萃取液，浓缩后得到无色油状物的标题化合物(11.8g,60.1mmol,75％)；δH[2H6]DMSO 8.00(1H,s),7.34(1H,d),7.71(1H,dd),4.44(2H,d),4.35(2H,s),4.28
(2H,d),1.31(3H,s).2-(4-甲基-2,6,7-三噁二环并[2,2,2]辛-1-基)呋喃
将2-糠酸(3-甲基-3-噁丁环)甲酯(11.8g,60.1mmol)溶于二氯甲烷(250ml)并冷却该溶液至0℃。加入三氟化硼-醚合物(10滴)并在室温下搅拌该混合物，然后静置两个月。加入三乙胺(0.5ml,0.36g,3.6mmol)并浓缩该混合物得到粘稠的白色固体。用乙醚/丙酮研制得到白色固态的标题化合物(2.2g,11.2mmol,19％)；                                                      δH
[2H6]DMSO 8.00(1H,s),7.34(1H,d),7.71(1H,dd),4.44(2H,d),4.35(2H,s),4.28
(2H,d),1.31(3H,s).5-(4-甲基-2,6,7-三噁二环并[2,2,2]辛-1-基)-2-[三(正-丁基)甲锡烷基]呋喃
将2-(4-甲基-2,6,7-三噁二环并[2,2,2]辛-1-基)呋喃(2.0g,10.2mmol)溶于THF(20ml)，冷却该溶液至-78℃。加入正丁基锂(1.6M，在己烷中的溶液，7.7ml,12.32mmol)并在-78℃下搅拌该混合物30分钟，温至0℃20分钟，然后，再冷却至-78℃。加入三丁基锂氯化物(3.5ml,4.68g,14.4mmol)并在-78℃下继续搅拌15分钟。将该混合物逐渐升温至室温并持续搅拌三天。加入水骤冷(quench)该反应物，用乙酸乙酯萃取。用水洗涤该溶液，干燥(MgSO4)，并真空浓缩得到黄色油状的标题化合物(4.7g,9.7mmol,95％)；
             δH[2H6]DMSO 6.52(1H,d),6.38(1H,d),3.96(6H,s),0.77-1.63(30H,m).(1-苄基-1H-吲唑-5-基)-(6-[5-(4-甲基-2,6,7-三噁二环并[2,2,2]辛-1-基)-呋喃-2-基]-吡啶并-[3,4-d]嘧啶-4-基)-胺
将(1-苄基-1H-吲唑-5-基)-(6-氯-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)胺(0.425g,1.10mmol),5-(4-甲基-2,6,7-三噁二环并[2,2,2]辛-1-基)-2-[三(正丁基)甲锡烷基]呋喃(1.95g,4.0mmol)和1,4-双(二苯基膦)丁烷钯(Ⅱ)氯化物(0.068g,0.11mmol)按方案B在无水的二噁烷(15ml)中反应。用硅胶色谱纯化(用50-100％乙酸乙酯/异己烷洗脱)，得到黄色固态的标题化合物(0.451g,0.929mmol,86％)；                                                  δH[2H6]DMSO 10.58(1H,s),9.14(1H,s),8.71(1H,s),8.61(1H,s),8.16-8.21(2H,m),7.68-7.79(2H,m),7.22-7.36(5H,m),7.13(1H,d),6.68(1H,d),5.69(2H,s),4.06(6H,s),0.86(3H,s)；m/z(M+1+)547.
                                实施例
                                实施例1(1-苄基-1H-吲唑-5-基)-(6-氯-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)-胺盐酸盐
按照方案A，从1-苄基-1H-吲唑-5-基胺和4,6-二氯-吡啶并[3,4-d]嘧啶制备；                        δH[2H6]-DMSO 9.08(1H,s),8.92(1H,s),8.82(1H,s),8.23(1H,d),8.19(1H,s),7.80(1H,d),7.70(1H,dd),7.38-7.22(5H,m),5.69(2H,s)；m/z(M+1)+387.
                               实施例2N4-(1-苄基-1H-吲唑-5-基)-N6,N6-二甲基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4,6-二胺
在反应瓶中于130℃下加热搅拌着的(1-苄基-1H-吲唑-5-基)-(6-氯-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)-胺(0.5g)的33％的二甲胺(5ml)水溶液17小时。将冷却的混合物溶解于氯仿，吸附到二氧化硅上并经色谱得到黄色固态的标题化合物(方案C)；
δH[2H6]-DMSO 9.00(1H,s),8.51(1H,s),8.09(2H,d),7.55(1H,dd),7.25(7H,m),
6.39(1H,m),5.60(2H,s)3.20(6H,s)；m/z(M+1)+396.
或者，按照方案A将4-氯-6-(N,N-二甲基氨基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶和5-氨基-1-苄基-1H-吲唑反应生成标题化合物的盐酸盐；
                 δH[2H6]DMSO 11.82(1H,s),8.95(1H,s),
8.63(1H,s),8.25(1H,s),8.15(1H,s),7.87(1H,d),7.78(1H,s),7.70(1H,dd),7.30(5H,m),
5.79(2H,s),3.23(6H,s)；C23H22N7Cl理论值C63.96％,H5.13％,N22.70％；实测值C
63.44％,H4.99％,N22.74％.
将该盐酸盐在二氯甲烷和2N Na2CO3间分配。用二氯甲烷萃取水层，随后干燥有机层并真空浓缩得到游离碱。
                              实施例3(1-苄基-1H-吲唑-5-基)-6-(N-(2-羟乙基)-N-甲基氨基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)-胺
在反应瓶中于130℃下加热搅拌的(1-苄基-1H-吲唑-5-基)-(6-氯-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)-胺(0.2g)的2-甲氨乙醇(4ml)溶液96小时(方案C)。在乙酸乙酯和水间分配该冷却的混合物。用乙酸乙酯萃取水相。真空浓缩干燥的萃取液并通过闪式色谱纯化残留物得到黄色固态的标题化合物；
                                               δH[2H6]-
DMSO/CDCl3 9.00(1H,s),8.85(1H,s),8.45(1H,s),8.10(2H,d),7.64(1H,dd),
7.30(7H,m),7.08(1H,s),5.60(2H,s),3.85(4H,m),3.25(3H,s)；m/z(M+1)+426.
                             实施例4(1-苄基-1H-吲唑-5-基)-(吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)-胺
将搅拌着的(1-苄基-1H-吲唑-5-基)-(6-氯-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)-胺(0.165g),2-(三-正丁基甲锡烷基)呋喃(0.139g)和双(三苯膦)钯(Ⅱ)氯化物(30mg)的二噁烷(10ml)溶液在氮气下回流加热65小时(方案B)。将冷却的混合物吸附到SiO2上并色谱得到橙色固态的标题化合物；
δHCDCl3 9.34(1H,s),8.82(1H,s),8.70(1H,d),8.15(1H,d),8.10(1H,s),7.65(1H,d),
7.60(1H,s),7.53(1H,dd),7.40(1H,d),7.25(6H,m),5.60(2H,s)；m/z(M+1)+353.
                          实施例5(2-苄基-1H-苯并咪唑-5-基)-(6-氯-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)-胺
按方法A用5-氨基-2-苄基-1H-苯并咪唑和4,6-二氯-吡啶并[3,4-d]嘧啶制备；δH[2H6]-DMSO 9.13(1H,s),8.93(1H,s),8.84(1H,s),8.60(1H,s),8.05(1H,dd),7.88(2H,d),7.50(6H,m),4.61(2H,s)；m/z(M+1)+387.
                          实施例6N4-(1-苄基-1H-吲唑-5-基)-N6,N6-二甲基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4,6-二胺
利用类似于实施例2(方案C)的方法从(1-苄基-1H-吲唑-5-基)-(6-氯-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)-胺制备标题化合物黄色固体；
    δH CDCl3 8.98(1H,s),8.50(1H,s),7.93(1H,s),7.30(5H,m),7.15(2H,m),6.60(1H,d),6.38(1H,s),5.35(2H,s),3.20(6H,s)；m/z(M+1)+395.
                         实施例7N4-(2-苄基-1H-苯并咪唑-5-基)-N6,N6-二甲基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4,6-二胺
利用类似于实施例2(方案C)的方法从(2-苄基-1H-苯并咪唑-5-基)-(6-氯-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)-胺制备标题化合物黄色固体；
          δH[2H6]-DMSO 9.75(1H,s),8.80(1H,s),8.32(1H,s),
8.08(1H,bs),7.50(2H,m),7.30(5H,m),4.20(2H,s)；m/z(M+1)+396.
                        实施例8(1-苄基-1H-吲唑-5-基)-(6-(5-[1,3-二氧戊环-2-基]-呋喃-2-基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)-胺
将(1-苄基-1H-吲唑-5-基)-(6-氯-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)-胺(4.28g),2-(三丁基甲锡烷基)-5-(1,3-二氧戊环-2-基甲基)-呋喃(J.Chem.Soc.,Chem.Commun.,(1988),560页)(10g)和1,4-双(二苯膦)丁烷氯化钯(Ⅱ)(1g)在二噁烷(150ml)中回流加热24小时(方案B)。真空除去溶剂并在SiO2上色谱该残留物。随后研制得到黄色固态的标题化合物；
                                          δH[2H6]-DMSO 10.46(1H,s),9.17(1H,s),8.74(1H,s),8.52(1H,s),8.23(1H,s),8.18(1H,s),7.80-7.68(2H,m),7.41-7.22(5H,m),7.17(1H,d),6.80(1H,d),6.06(1H,s),5.71(2H,s),4.20-3.96(4H,m).
                       实施例95-(4-(1-苄基-1H-吲唑-5-基氨基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基)-呋喃-2-甲醛(carbaldehyele)
将(1-苄基-1H-吲唑-5-基)-(6-(5-[1,3-二氧戊环基]-呋喃-2-基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)-胺(3.03g)和2N HCl(50ml)在THF(50ml)中搅拌16小时。过滤所得的沉淀并用水洗涤得到该产物的盐酸盐；
           δH[2H6]DMSO 11.70(1H,s),9.74(1H,s)9.30(1H,s),9.27(1H,s),
8.85(1H,s),8.23(1H,s),8.18(1H,s),7.68-7.87(3H,m),7.55(1H,d),7.22-7.38
(5H,m),5.71(2H,s)．随后用三乙胺的乙醇/水溶液中和得到标题化合物；
           δH[2H6]-DMSO 9.64(1H,s),9.19(1H,s),9.09(1H,s),
8.72(1H,s),8.12(2H,m),7.71(2H,m),7.63(1H,dd),7.43(1H,d),7.20(5H,m),
5.62(2H,s).
                             实施例10(2S)-1-(5-(4-(1-苄基-1H-吲唑-5-基氨基)-6-吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基)-呋喃-2-基甲基)-吡咯烷-2-羧酸酰胺盐酸盐
将5-(4-(1-苄基-1H-吲唑-5-基氨基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基)-呋喃-2-甲醛(carbaldehyde)(800mg)和L-脯氨酰胺(1.0g)在二氯甲烷(8ml)在25℃下混合一小时。冷却该溶液至0℃并加入三乙酰氧基硼氢化钠(2.0g)。在25℃下反应4小时后，将该反应混合物直接在SiO2上用3％甲醇的氯仿溶液经闪式色谱得到黄色固态的游离碱；                     δH[2H6]DMSO 10.33(1H,s),9.13(1H,s)8.65(1H,s),8.61(1H,s),8.26(1H,s),8.16(1H,s),7.75(2H,m),7.12-7.33(7H,m),7.09(1H,d),6.56(1H,d),5.69(2H,s),3.84(2H,s),3.31-3.39(1H,水掩蔽)
     ,3.09-3.14(2H,m),1.70-2.20(4H,m)；m/z(M+1+)545.
用饱和的HCl的乙酸乙酯溶液处理得到标题化合物；δH[2H6]-DMSO 12.25(1H,s),9.52(1H,s),9.27(1H,s),8.80(1H,s),8.53(1H,s),8.27(1H,s),8.21(1H,s),7.83(2H,m),7.72(1H,s),7.30(6H,m),6.93(1H,d),5.72(2H,s),4.88(1H,m),4.60(2H,s),3.20(2H,s),1.90(4H,m)；m/z(M+1)+545.
                            实施例11(1-苄基-1H-吲唑-5-基)-(6-(3-甲基-3H-咪唑-4-基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)-胺
将(1-苄基-1H-吲唑-5-基)-(6-氯-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)-胺(0.70g,1.81mmol)，1-甲基-5-[三(正-丁基)甲锡烷基]咪唑(按发表的方法：K.Gaare等，Acta Chem.Scand.,(1993),47(1),57-62页)制备(2.2g,6mmol),1,4-双(二苯膦)-丁烷氯化钯(Ⅱ)(0.41g,0.7mmol)和氧化银(0.224g,1.8mmol)按照方案B在无水二噁烷中反应。通过以10％MeOH/EtOAc洗脱的硅胶色谱纯化得到浅棕色固态产物(0.16g,0.37mmol,20％)；
δH CDCl3 10.62(1H,s),9.25(1H,s),8.75(1H,s),8.60(1H,s),8.13(1H,s),8.03
(1H,s),7.20-7.78(9H,m),5.61(2H,s),3.96(3H,s)；m/z(M+1+)433.
                          实施例12N6,N6-二甲基-N4-(1-吡啶-2-基甲基-1H-吲唑-5-基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4,6-二胺盐酸盐
按方案A从1-(2-吡啶甲基)吲唑-5-基胺和4-氯-6-(N,N-二甲基氨基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶制备标题化合物；                  δH[2H6]DMSO11.75(1H,s),9.92(1H,s),8.62(1H,s),8.55(1H,d),8.24(1H,s),8.14(1H,s),7.75(4H,m),7.33(1H,m),7.08(1H,d),5.82(2H,s),3.20(6H,s)；m/z(M+1+)397.
                         实施例13N6,N6-二甲基-N4-(1-吡啶-3-基甲基-1H-吲唑-5-基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4,6-二胺盐酸盐
按方案A从1-(3-吡啶甲基)-1H-吲唑-5-基胺和4-氯-6-(N,N-二甲基氨基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶；                       δH[2H6]DMSO11.50(1H,s),9.90(1H,s),8.65(1H,d),8.60(2H,m),8.25(1H,s),8.14(1H,s),7.91(1H,d),7.75(2H,m),7.70(1H,s),7.50(1H,m),5.80(2H,s),3.20(6H,s)；m/z(M+1+)397.
                         实施例14N4-(1-苄基-3-甲基-1H-吲唑-5-基)-N6,N6-二甲基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4,6-二胺
按方案A从1-苄基-3-甲基-1H-吲唑-5-基胺和4-氯-6-(N,N-二甲基氨基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶制备标题化合物；              δH[2H6]DMSO11.75(1H,s),8.90(1H,s),8.62(1H,s),8.02(1H,s),7.70(3H,m),7.30(5H,m),5.62(2H,s),3.30(6H,s)2.50(3H,s)；m/z(M+1+)410.
                        实施例15N4-(1-(2-氟-苄基)-1H-吲唑-5-基)-N6,N6-二甲基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4,6-二胺盐酸盐
按照方案A从1-(2-氟-苄基)-1H-吲唑-5-基胺和4-氯-6-(N,N-二甲基氨基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶制备；                                  δH[2H6]DMSO11.45(1H,s),8.90(1H,s),8.63(1H,s),8.24(1H,s),8.13(1H,s),7.87(1H,d),7.70(1H,d),7.62(1H,s),7.36(1H,m),7.20(3H,m),5.75(2H,s),3,22(6H,s)；m/z(M+)413.
                            实施例16N4-(1-(3-氟-苄基)-1H-吲唑-5-基)-N6,N6-二甲基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4,6-二胺盐酸盐
按照方案A从1-(3-氟-苄基)-1H-吲唑-5-基胺和4-氯-6-(N,N-二甲基氨基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶制备；                                 δH[2H6]DMSO11.52(1H,s),8.90(1H,s),8.60(1H,s),8.24(1H,s),8.14(1H,s),7.85(2H,m),7.70(1H,d),7.49(1H,m),7.10(3H,m),5.72(2H,s),3.19(6H,s)；m/z(M+1+)414.
                           实施例17N4-(1-(4-氟-苄基)-1H-吲唑-5-基)-N6,N6-二甲基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4,6-二胺盐酸盐
按照方案A从1-(4-氟-苄基)-1H-吲唑-5-基胺和4-氯-6-(N,N-二甲基氨基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶制备；                   δH[2H6]DMSO
11.42(1H,s),8.90(1H,s),8.60(1H,s),8.22(1H,s),8.14(1H,s),7.86(1H,d),7.65(1H,d),
7.61(1H,s),7.32(2H,dd),7.17(2H,dd),5.70(2H,s),3.23(6H,s)；m/z(M+)414.
                          实施例18N4-(1-苯磺酰基-1H-吲哚-5-基)-N6,N6-二甲基-呲啶并[3,4-d]嘧啶-4,6-二胺盐酸盐
按方案A从1-苯磺酰-1H-吲哚-5-基胺和4-氯-6-(N,N-二甲基氨基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶制备；                                      δH[2H6]DMSO
11.64(1H,s),8.90(1H,s),8.60(1H,s),8.05(4H,m),7.90(1H,d),7.65(5H,m),
6.92(1H,d),3.20(6H,s)；m/z(M+)445.
                         实施例19N4-(3-苯磺酰基-1H-吲哚-5-基)-N6,N6-二甲基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4,6-二胺盐酸盐
按方案A从3-苯磺酰基-1H-吲哚-6-基胺和4-氯-6-(N,N-二甲基氨基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶制备；                                    δH[2H6]DMSO
11.55(1H,s),11.50(1H,s),8.90(1H,s),8.60(1H,s),8.79(1H,d),8.00(3H,m),
7.86(1H,d),7.60(5H,m),3.20(6H,s)；m/z(M+)445.
                         实施例20(1-苄基-1H-吲唑-5-基)-(6-咪唑-1-基-呲啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)-胺
用NaH(60％,0.47g)和(1-苄基-1H-吲唑-5-基)-(6-氯-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)-胺在反应瓶(reacti-vial)中处理咪唑(0.8g)的无水DMSO溶液并在120℃下加热。7天后，将该混合物注入水中并用乙酸乙酯萃取。用Bond EluteTM柱纯化，用水研制后得到棕色固态的标题化合物；δH[2H6]DMSO10.28(1H,s),9.25(1H,s),8.90(1H,s),8.78(1H,s),8.67(1H,s),8.40(1H,s),8.30(1H,s),8.10(1H,s),7.88(2H,m),7.40(5H,m),5.70(2H,s)；m/z(M+)419.
                            实施例21(1-苄基-1H-吲唑-5-基)-(6-(1,2,4-三唑-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)-胺
1,2,4-三唑与(1-苄基-1H-吲唑-5-基)-(6-氯-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)-胺如实施例20反应得到标题化合物；                                   δH[2H6]DMSO10.53(1H,s),9.46(1H,s),9.14(1H,s),9.01(1H,s),8.65(1H,s),8.40(1H,s),8.25(1H,s),8.15(1H,s),7.75(2H,s),7.25(5H,m),5.65(2H,s)；m/z(M+)418.
                            实施例22(1-苄基-1H-吲唑-5-基)-(6-(1,2,3-三唑-2-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)-胺
1,2,3-三唑与(1-苄基-1H-吲唑-5-基)-(6-氯-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)-胺如实施例20反应得到标题化合物；                   δH[2H6]DMSO
10.62(1H,s),9.24(2H,s),8.73(1H,s),8.33(3H,s),8.21(1H,s),7.80(1H,s),7.33(5H,m),
5.73(2H,s)；m/z(M+)420.
                           实施例23(1-苄基-1H-吲唑-5-基)-(6-(1,2,3-三唑-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)-胺
1,2,3-三唑与(1-苄基-1H-吲唑-5-基)-(6-氯-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)-胺如实施例20反应得到标题化合物；                                       δH[2H6]DMSO
10.53(1H,s),9.28(1H,s),9.13(1H,s),8.89(1H,s),8.64(1H,s),8.23(1H,s),8.10(1H,s),
8.00(1H,s),7.69(2H,s),7.23(5H,m),5.62(2H,s)；m/z(M+)420.
                          实施例24(1-苄基-1H-吲唑-5-基)-(6-吡啶烷-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)-胺
吡咯烷(2ml)与(1-苄基-1H-吲唑-5-基)-(6-氯-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)-胺(0.4g)在反应瓶(reacti-vial)中于100℃下反应(方案C)。18小时后，将该冷却的混合物注入水中并用热醚洗涤沉淀物，从丙酮中结晶得到标题化合物；
                                                          δH[2H6]DMSO
10.53(1H,s),9.75(1H,s),8.79(1H,s),8.30(1H,s),8.23(1H,s),8.14(1H,s),7.70(2H,m),
7.28(5H,m),7.14(1H,s),5.68(2H,s)3.50(4H,m),2.02(4H,m)；m/z(M+)422.
                            实施例25(1-苄基-1H-吲唑-5-基)-(6-哌啶-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)-胺
哌啶与(1-苄基-1H-吲唑-5-基)-(6-氯-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)-胺如实施例24反应得到标题化合物(方案C)；
δH[2H6]DMSO 9.80(1H,s),8.80(1H,s),8.33(1H,s),8.22(1H,s),8.15(1H,s),
7.70(2H,m),7.50(1H,s),7.28(5H,m),5.68(2H,s)3.65(4H,m),1.65(6H,m)；m/z(M+)
436.
                            实施例26N4-(1-苄基-1H-吲唑-5-基)-N6-乙基-N6-甲基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4,6-二胺
乙基甲基胺与(1-苄基-1H-吲唑-5-基)-(6-氯-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)-胺如实施例2反应得到标题化合物(方案C)；
δH[2H6]DMSO 9.87(1H,s),8.86(1H,s),8.37(1H,s),8.25(1H,s),8.20(1H,s),
7.76(2H,m),7.35(5H,m),5.75(2H,s)3.79(2H,q),3.18(3H,s),1.19(3H,t)；m/z(M+)
410.
                           实施例272-(4-(4-(1-苄基-1H-吲唑-5-基氨基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基)-哌嗪-1-基)-N-异丙基-乙酰胺
4-异丙基乙酰氨-1,4-哌嗪(Aldrich)与(1-苄基-1H-吲唑-5-基)-(6-氯-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)-胺如实施例24反应得到标题化合物(方案C)；
                               δH[2H6]DMSO 8.85(1H,s),8.35(1H,s),
8.20(2H,d),7.72(2H,m),7.55(1H,s),7.30(5H,m),5.70(2H,s)3.95(1H,m),
3.68(4H,bs),3.00(2H,s),2.60(4H,bs),1.10(6H,d)；m/z(M+)535.
                         实施例282-(4-(4-(1-苄基-1H-吲唑-5-基氨基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基)-哌嗪-1-基)-1-吗啉-4-基-乙酮(ethanone)
N-吗啉基乙酰氨-1,4-哌嗪(Emkachem)与(1-苄基-1H-吲唑-5-基)-(6-氯-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)-胺如实施例24反应得到标题化合物(方案C)；
                                          δH[2H6]DMSO 9.80(1H,s),8.83(1H,s),
8.38(1H,s),8.22(1H,s),8.15(1H,s),7.75(1H,d),7.66(1H,dd),7.55(1H,s),7.28(5H,m),
5.70(2H,s)3.60(10H,m),3.50(2H,m),3.28(3H,s),2.62(4H,bs)；m/z(M+)564.
                              实施例29(1-苄基-1H-吲唑-5-基)-(6-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)-胺盐酸盐
4-氯-6-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶并[3,4,-d]嘧啶(0.02g)与1-苄基吲唑-5-基胺按方案A反应得到黄色固态的标题化合物；
                       δH[2H6]DMSO 11.50(1H,s),9.55(1H,s),9.43(1H,s),8.95(1H,s),8.34(2H,m),7.91(1H,d),7.83(1H,dd),7.40(5H,m),5.80(2H,s),2.75(3H,s)；m/z(M+1+)435.
                            实施例30(1-(3-氟-苄基)-1H-吲唑-5-基)-(6-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)-胺盐酸盐
按方案A从1-(3-氟-苄基)-1H-吲唑-5-基胺和4-氯-6-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶制备；                             δH[2H6]DMSO 11.50(1H,s),9.53(1H,s),9.41(1H,s),8.94(1H,s),8.30(2H,s),7.90(1H,d),7.80(1H,dd),7.45(1H,d),7.25(3H,m),5.80(2H,s),2.75(3H,s)；m/z(M+1+)453.
                           实施例31(1-苄基-1H-吲哚-5-基)-(6-氯-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)-胺盐酸盐
按方案A从1-苄基-1H-吲哚-5-基胺和4,6-二氯-吡啶并[3,4-d]嘧啶制备；                               δH[2H6]DMSO 11.45(1H,s),9.08(1H,s),8.95(1H,s),8.80(1H,s),7.98(1H,d),7.60(2H,m),7.30(6H,m),6.60(1H,d),5.48(2H,s)；m/z(M+1+)386.
                          实施例32(1-苄基-1H-吲唑-5-基)-(6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)-胺
4-甲基哌嗪与(1-苄基-1H-吲唑-5-基)-(6-氯-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)-胺如实施例24中反应得到标题化合物(方案C)；δH[2H6]DMSO 9.80(1H,s),8.82(1H,s),8.47(1H,s),8.23(1H,s),8.15(1H,s),7.75(1H,d),7.67(1H,d),7.54(1H,s),7.28(5H,m),5.68(2H,s)3.64(4H,m),3.34(4H,m),2.27(3H,s)；m/z(M+)451.
                         实施例33(1-苄基-1H-吲唑-5-基)-(6-苄氧基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)-胺盐酸盐
6-苄氧基-4-氯-吡啶并[3,4-d]嘧啶(0.54g，约2mmol)和5-氨基-1-苄基-1H-吲唑(0.458g,2.05mmol)按方案A反应得到黄色固态的标题化合物(0.740g,1.50mmol,75％)；                            δH[2H6]DMSO11.50(1H,s),9.00(1H,s),8.77(1H,s),8.16-8.33(3H,m),7.83(1H,d),7.71(1H,dd),7.13-7.58(10H,m),5.69(2H,s),5.55(2H,s)；m/z(M+1+)459.
                              实施例34(1-苄基-1H-吲唑-5-基)-(6-(5-((2-甲磺酰基-乙基氨基)-甲基)呋喃-2-基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)-胺盐酸盐
5-(4-(1-苄基-1H-吲唑-5-基氨基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基)-呋喃-2-甲醛(0.70g,1.81mmol),2-(甲磺酰基)乙胺盐酸盐(1.30g,8.14mmol)和三乙胺(0.65ml,0.47g,4.7mmol)在二氯甲烷(7ml)中于室温下搅拌一小时形成沉淀。冷却该混合物至0℃并加入三乙酰氧基硼氢化钠(1.60g,7.5mmol)。温度维持在0℃15分钟，然后在室温下继续搅拌过夜。用水稀释该反应混合物，并收集所得的浅黄色沉淀物并用水和丙酮洗涤。将其重新悬浮于丙酮和甲醇的混合物并用醚的HCl酸化。真空除去溶剂并将残留物悬浮于丙酮中，过滤收集。60℃下真空干燥得到橙黄色固态的产物(0.40g,0.64mmol,35％)；                                                δH[2H6]DMSO 11.40(1H,s),9.88(1H,br s),9.52(1H,s),9.22(1H,s),8.80(1H,s),8.31(1H,s),8.19(1H,s),7.77-7.90(2H,m),7.21-7.37(6H,m),6.98(1H,d),5.70(2H,s),4.47(2H,d),3.42-3.80(4H,m,水掩蔽),3.14(3H,s)；m/z(M+1+)554.
                             实施例355-(4-(1-苄基-1H-吲唑-5-基氨基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基)-呋喃-2-羧酸盐酸盐
将(1-苄基吲唑-5-基)-(6-[5-(4-甲基-2,6,7-三噁-二环并[2,2,2]辛-1-基)呋喃-2-基]-吡啶并-[3,4-d]嘧啶-4-基)-胺(0.445g,0.81mmol)悬浮于THF(15ml)和稀HCl(15ml)的混合物中并在室温下搅拌18小时。用水稀释该混合物以沉淀中间体(部分水解),过滤收集并用水洗涤。将此固体悬浮于THF(10ml)和NaOH(1M,10ml)的混合物中并于室温下搅拌18小时。真空除去THF并用稀HCl酸化残留物至pH1得到橙色固态的产物，过滤过集(0.322g,0.645mmol,79％)     δH[2H6]DMSO 10.63(1H,s),9.19(1H,s),8.89(1H,s),8.64(1H,s),8.17-8.22(2H,m),7.67-7.80(2H,m),7.46(1H,s),7.23-7.39(6H,m),5.70(2H,s)；m/z(M+1+)463.
                             实施例365-(4-(1-苄基-1H-吲唑-5-基氨基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基)-呋喃-2-羧酸2-甲磺酰基-乙酰胺盐酸盐
将5-[4-(1-苄基-1H-吲唑-5-基氨基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-呋喃-2-羧酸盐酸盐(0.125g,0.25mmol)和羰基二咪唑(0.052g,0.33mmol)在氮气氛下悬浮于无水THF(3ml)并在室温下搅拌7小时。加入2-(甲磺酰基)乙胺盐酸盐(0.080g,0.50mmol)和三乙胺(0.15ml,0.11g,1.08mmol)，以及THF(2ml),在室温下搅拌所得的混合物18小时。吸附该混合物到硅胶上并通过以2-10％的MeOH/DCM的柱色谱纯化。浓缩相关的馏分得到浅黄色黄体。重新悬浮于甲醇中并用乙醇的HCl处理得到橙色固态的产物，过滤收集，用甲醇、丙酮和醚洗涤，真空干燥(0.093g,0.154mmol,61％)；
            δH[2H6]DMSO 12.00(1H,s),9.76(1H,s),9.19-9.29(2H,m),8.75(1H,s),8.28(1H,s),8.22(1H,s),7.78-7.90(2H,m),7.23-7.38(7H,m),5.71(2H,s),3.50-3.90(2H水信号掩蔽),3.48(2H,t),3.07(3H,s)；m/z(M+1+)568.
                           实施例37和38N4-(1-苄基-1H-吲唑-5-基)-N6-甲基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4,6-二胺；N4-[1-(4-羟基苄基)-1H-吲唑-5-基)-N6,N6-二甲基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4,6-二胺；
通过N4-(1-苄基-1H-吲唑-5-基)-N6,N6-二甲基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4,6-二胺和龟裂链霉菌巴龙霉素亚种(Streptomyces rimosus subsp.paromomycinus(NRRL2455))保温而制得。微生物冷藏(-80℃)于含冷保存剂的冷藏瓶中的多孔珠上(MicrobankTM珠,Richmond Hill,Ontario，加拿大)。用单个珠接种每一悬浮于250ml Erlenmeyer烧瓶中的2×50ml份的培养基(SB1)。
在SB1培养中基于28℃下培养该微生物。以250rpm摇动烧瓶。SB1培养基由溶于蒸馏水(900ml)中的Arkasoy(25g；British Arcady Company),Bacto酵母抽提物(5g,Difco Laboratories)和KH2PO4(5g)组成。在高压灭菌(15分钟/121℃)前用浓NaOH调节该培养基的pH至7.2。灭菌后加入100ml 20％(w/v)的葡萄糖溶液(过滤除菌)。
培养72小时后，加入N4-(1-苄基-1H-吲唑-5-基)-N6,N6-二甲基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4,6-二胺(12.5mg)的甲醇(1.0ml)溶液。加入化合物后7天收获培养物。
分离：将培养肉汤(2×50ml)与等体积的甲醇(含0.6％(v/v)TFA)混合，离心(4000rpm,4.C,30分钟)，并在氮气流下浓缩上清液。将所得的浓缩的含水抽提物吸附到水平衡的C18 SPE柱(2g；Varian Ltd.,Walton-on Thames,UK)，用水洗涤(5倍体积)，然后用3×5ml甲醇(含0.3％(v/v)TFA)洗脱。然后，稀释该洗脱液(流动相A,10ml)并在制备性HPLC前过滤(0.2mm PTFE滤膜)，该HPLC用以下系统：-Spherisorb SB5 C6 15cm×20mm，流速20ml/分钟，检测波长232nm；流动相A：50mM含3ml/l TFA的乙酸铵；流动相B：50％乙腈，50mM含3ml/l TFA的乙酸铵；梯度：0-30分钟，100％A-100％B；30-35分钟，100％B；35-37分钟，100％B-100％A；37-40分钟，100％A。吸附合适的馏分到水平衡的C18 SPE柱上(200mg；Varian Ltd.,Walton-on-Thames,UK)，用水(5倍体积)洗涤，再用2×1ml甲醇(含0.3％(v/v)TFA)洗脱。真空除去溶剂得到标题化合物。
保温得到：
N4-(1-苄基-1H-吲唑-5-基)-N6-甲基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4,6-二胺(0.9mg)；δH[2H6]DMSO 10.95(1H,s),8.79(1H,s),8.63(1H,s),8.21(1H,s),8.15(1H,s),7.82(1H,d),7.67(1H,d),7.20-7.38(6H,m),5.71(2H,s),2.91(3H,s)；和
N4-[1-(4-羟苄基)-1H-吲唑-5-基)-N6,N6-二甲基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4,6-二胺(1.5mg)；     δH[2H6]DMSO 11.30(1H,s),9.55(1H,brs),8.89(1H,s),8.73(1H,s),8.20(1H,s),8.09(1H,s),7.84(1H,d),7.64(1H,d),7.50(1H,s),7.17(2H,d),6.71(2H,d),5.58(2H,s),3.20(6H,s).
                        实施例39-41
用合适的起始材料按类似的方法制备下列化合物(及其盐酸盐，若合适)；
N4-[1-(S,R-α-甲基苄基)-1H-吲唑-5-基]-N6,N6-二甲基-吡啶并-[3,4-d]嘧啶-4,6-二胺；
N4-(3-苄磺酰基-1H-吲唑-6-基)-N6,N6-二甲基-吡啶并[3,4-d]-嘧啶-4,6-二胺；
N4-(3-苄基-1H-吲唑-6-基)-N6,N6-二甲基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4,6-二胺。生物学试验数据
在底物磷酸化试验和细胞增殖试验中检测本发明的化合物的蛋白质酪氨酸激酶抑制活性。
底物磷酸化试验用杆状病毒表达的重组体，该重组体由组成性活性的c-erbB-2和cerbB-4的胞内域和分离于溶液化的A431细胞膜的EGFr构成。该方法测定该分离的酶催化r-磷酸酯从ATP转移到生物素化的合成肽(生物素-Glu Glu Glu Glu TyrPheGluLeuVal)的能力。在室温下于40mM HEPES缓冲液(pH7.4)中温育该酶和10mM MnCl2,ATP和肽(Km浓度)以及待测的化合物(稀释于DMSO中的5mM贮备液，终DMSO浓度为2％)。加入EDTA(终浓度0.15mM)终止反应并将样品转移至链霉亲和素包被的96孔板。洗板并用铕标记的抗磷酸酪氨酸抗体测定该肽上的磷酸酪氨酸水平，用时间分辨荧光法定量。结果显示于表1中(以nM的IC50值表示)。
细胞增殖试验用永生化的人乳房上皮细胞系(HB4a)，该细胞系已通过c-erbB-2的超表达而转化。这些细胞在低血清中的生长依赖于c-erbB-2酪氨酸激酶活性。待测化合物对酪氨酸激酶依赖性生长的效应相对于一般毒性的特异性是通过与用ras转染的HB4a细胞系比较而测定的。细胞以3000/孔(0.1ml培养基)加入96孔板并让其贴壁过夜。加入待测化合物到0.1ml培养基中使得DMSO终浓度为0.5％，而将该板在37℃下温育4天。然后对该细胞进行显微镜检查以观察形态学变形的存在并通过用亚甲蓝染色和620nm光吸收测定细胞质量。结果以IC50值(nM)列于下列表1中。用选择的化合物通过同样的方法测定对一系列天然EGFr或c-erbB-2超表达的人肿瘤细胞系(BT474-乳房，HN5-头和颈，N87-胃和Calu3-肺)的活性。结果以IC50值(nM)的形式列于下表1。
                             表1
实施例              底物磷酸化                                     细胞增殖
  EGFr  erbB-2  erbB-4     HB4aerbB-2   HB4a ras    BT474     N87     Calu3     HN5
    1     27     48
    2     1     19     20     110     17000     140     240     380     300
    3     7     23     140     33000     1800
    4     120     1300     3900     13000
    6     11     150     320
    7     7     21     1900     19000     610     8000
    10     6     10     71     21000     2     2     160     130
    11     15     9     55     1400     3800     1400     370     1200     1400
    12     77     1     3     170     32000
    13     370     50     2400     240     28000
    14     830     430     1500     950     7900
    15     7     4     4     14000
    16     9     96     44     11000     1     120     180     81
    17     250     490     7600     550     7000
    18     290     98     1700     21     19000     440
    19     540     6     130     1200     33000
    20     4     33     470     14000
    21     54     500     18000
    22     22     1700     18000
    23     31     250     22000
    24     20     140     810     50000     460     900
    25     380     60     570     480   ＞50000     270     940
实施例          底物磷酸化                                   细胞增殖
   EGFr  erbB-2   erbB-4     HB4aerbB-2  HB4a ras     BT474     N87     Calu3     HN5
    26     54     29     150     8900
    27     2     190     380     21000
    28     4     170     590     28000
    29     2     2     5500     5200     29000     11000     10000
    30     2     2     9600     2900     26000
    32     55     140     100     8800     1000     600     8200     4200
    33     1900     140     2700     ＞50000     50000
    34     15     230     70     17000     2     190     1300     190
    35     1600     27000     ＞50000
    36     1600     3100     ＞50000
    37     30     65     180     520     17000     1100     2200     3700     2000
    38     930     330     1900     6900     50000

Claims (38)

1．式(Ⅰ)化合物：
Figure A9719787600021
或其盐或溶剂化物；
其中：X是N或CH；
Y是W(CH2),(CH2)W，或W，其中W是O,S(O)m，其中m是0，1或2，或NRa，其中Ra是氢或C1-8烷基；
R″代表苯基或含1到4个选自N,O或S(O)m的杂原子的5或6员杂环，其中m如上定义，条件是该环不含两个相邻的O或S(O)m原子，该苯基或杂环任选地被一个或多个R1基取代；而n=0或1；
各个R1独立地选自氨基，氢，卤素，羟基，硝基，羧基，甲酰基，氰基，三氟甲基，三氟甲氧基，氨基甲酰基，脲基，胍基，C1-8烷基，C1-8烷氧基，C3-8环烷氧基，C4-8烷基环烷氧基，C1-8烷基羰基，C1-8烷氧基羰基，N-C1-4烷基氨基甲酰基，N,N-二[C1-4烷基]氨基甲酰基，羟氨基，C1-4烷氧基氨基，C2-4烷酰氧基氨基，C1-4烷氨基，二[C1-4烷基]氨基，二-[C1-4烷基]氨基-C1-4亚烷基-(C1-4烷基)氨基，C1-4烷氨基-C1-4亚烷基-(C1-4烷基)氨基，羟基-C1-4亚烷基-(C1-4烷基)氨基，苯基，苯氧基，4-吡啶酮-1-基，吡咯烷-1-基，咪唑-1-基，哌啶子基，吗啉代，硫代吗啉代，硫代吗啉代-1-氧化物，硫代吗啉代-1,1-二氧化物，哌嗪-1-基，4-C1-4烷基哌嗪-1-基，二氧戊环基，C1-8烷基硫代，芳基硫代，C1-4烷基亚磺酰基，C1-4烷基磺酰基，芳基亚磺酰基，芳基磺酰基，卤代-C1-4烷基，羟基-C1-4烷基，C2-4烷酰基氧-C1-4烷基，C1-4烷氧基-C1-4烷基，羧基-C1-4烷基，甲酰基-C1-4烷基，C1- 4烷氧羰基-C1-4-烷基，氨基甲酰基-C1-4烷基，N-C1-4烷基氨基甲酰基-C1-4烷基，N,N-二-[C1-4烷基]氨基甲酰基-C1-4烷基，氨基-C1-4烷基，C1-4烷基氨基-C1-4烷基，4-吡啶酮-1-基-C1-4烷基，二-[C1-4烷基]氨基-C1-4烷基，苯基-C1-4烷基，吡咯烷-1-基-C1-4烷基，咪唑-1-基-C1-4烷基，哌啶子基-C1-4烷基，吗啉代-C1-4烷基，硫代吗啉代-C1-4烷基，硫代吗啉代-1-氧化物-C1-4烷基，硫代吗啉代-1,1-二氧化物-C1-4烷基，哌嗪-1-基-C1-4烷基，4-C1-4烷基哌嗪-1-基-C1-4烷基，羟基-C2-4烷氧基-C1-4烷基，C1-4烷氧基-C2-4烷氧基-C1-4烷基，羟基-C2-4烷基氨基-C1-4烷基，C1-4烷氧基-C2-4-烷基氨基-C1-4烷基，C1-4烷基硫代-C1-4烷基，羟基-C2-4烷基硫代-C1-4烷基，C1-4烷氧基-C2-4烷基硫代-C1-4烷基，苯氧基-C1-4烷基，苯胺基-C1-4烷基，苯基硫代-C1-4烷基，氰基-C1-4烷基，卤代-C2-4烷氧基，羟基-C2-4烷氧基，C2-4烷酰氧基-C2-4烷氧基，C1-4烷氧基-C2-4烷氧基，羧基-C1-4烷氧基，甲酰基-C1-4烷氧基，C1- 4烷氧羰基-C1-4烷氧基，氨基甲酰基-C1-4烷氧基，N-C1-4烷基氨基甲酰基-C1-4烷氧基，N,N-二-[C1-4烷基]氨基甲酰基-C1-4烷氧基，氨基-C2-4烷氧基，C1-4烷基氨基-C2-4烷氧基，二-[C1-4烷基]氨基-C2-4烷氧基，二-[C1-4烷基-C2- 4烷氧基]氨基-C2-4烷氧基，C2-4烷酰氧基，羟基-C2-4烷酰氧基，C1-4烷氧基-C2-4烷酰氧，苯基-C1-4烷氧基，苯氧基-C2-4烷氧基，苯胺基-C2-4烷氧基，苯基硫代-C2-4烷氧基，4-吡啶酮-1-基-C2-4烷氧基，哌啶子基-C2-4烷氧基，吡咯烷-1-基-C2-4烷氧基，咪唑-1-基-C2-4烷氧基，吗啉代-C2-4烷氧基，硫代吗啉代-C2-4烷氧基，硫代吗啉代-1-氧化物-C2-4烷氧基，硫代吗啉代-1,1-二氧化物-C2-4烷氧基，哌嗪-1-基-C2-4烷氧基，4-C1-4烷基哌嗪-1-基-C2-4烷氧基，卤代-C2-4烷基氨基，羟基-C2-4烷基氨基，C2-4烷酰氧基-C2-4烷基氨基，C1-4烷氧基-C2-4烷基氨基，羧基-C1-4烷基氨基，C1-4烷氧羰基-C1-4烷基氨基，氨基甲酰基-C1-4烷基氨基，N-C1-4烷基氨基甲酰基-C1-4烷基氨基，N,N-二[C1-4烷基]氨基甲酰基-C1-4烷基氨基，氨基-C2-4烷基氨基，C1-4烷基氨基-C2-4烷基氨基，二-[C1-4烷基]氨基-C2-4烷基氨基，苯基-C1-4烷基氨基，苯氧基-C2-4烷基氨基，苯胺基-C2-4烷基氨基，4-吡啶酮-1-基-C2-4烷基氨基，吡咯烷-1-基-C2-4烷基氨基，咪唑-1-基-C2-4烷基氨基，哌啶子基-C2-4烷基氨基，吗啉代-C2-4烷基氨基，硫代吗啉代-C2-4烷基氨基，硫代吗啉代-1-氧化物-C2-4烷基氨基，硫代吗啉代-1,1-二氧化物-C2-4烷基氨基，哌嗪-1-基-C2-4烷氨基，4-(C1-4烷基)哌嗪-1-基-C2-4烷基氨基，苯基硫代-C2-4烷基氨基，C2-4烷酰基氨基，C1-4烷氧羰基氨基，C1-4烷基磺酰氨基，C1-4烷基亚磺酰氨基，苯甲酰胺基，苯磺酰胺基，3-苯基脲基，2-氧代吡咯烷-1-基，2,5-二氧代吡咯烷-1-基，卤代-C2-4烷酰氨基，羟基-C2-4烷酰氨基，羟基-C2-4烷酰-(C1-4烷基)-氨基，C1-4烷氧基-C2-4烷酰氨基，羧基-C2-4烷酰氨基，C1-4烷氧羰基-C2-4烷酰氨基，氨基甲酰基-C2-4烷酰氨基，N-C1-4烷基氨基甲酰基-C2-4烷酰氨基，N,N-二[C1-4烷基]氨基甲酰基-C2-4烷酰氨基，氨基-C2-4烷酰氨基，C1-4烷基氨基-C2-4烷酰氨基或二-[C1-4烷基]氨基-C2-4烷酰基氨基，并且其中所说苯甲酰胺基或苯磺酰胺基取代基或R1取代基上的任一项苯胺基，苯氧基或苯基可任选地带有一个或两个卤素，C1-4烷基或C1-4烷氧取代基；并且其中任何含杂环的取代基可在该环上任选地带有一或两个卤素，C1-4烷基或C1- 4烷氧取代基；而且其中的含杂环的任何取代基可在该环上任选地带有一或两个氧代或硫代取代基；或R1代表选自M1-M2-M3-M4,M1-M5或M1-M2-M3-M6的基团，其中M1代表C1-4烷基，其中任选地有一CH2基被CO基取代；
M2代表NR12或CR12R13，其中R12和R13各自独立代表H或C1-4烷基；
M3代表C1-4烷基；
M3′代表C1-4烷基或不存在；
M4代表CN,NR12S(O)mR13,S(O)mNR14R15,CONR14R15,S(O)mR13或CO2R13,
其中的R12,R13和m如前述定义，且R14和R15各自独立地代表H或C1-4烷基，或R14和R15连同其结合的氮原子一起代表任选含1或2个选自N，O或S(O)m的附加杂原子的5或6员环，其中环上的任何氮原子可任选地被C1-4烷基取代，而该环可任选地带有一或两个氧代或硫代取代基；
M5代表NR14R15，其中R14和R15定义如上，或M5是：其中，t是2到4而R16代表OH,OC1-4烷基或NR14R15；而
M6代表C3-6环烷基，NR14R15，其中R14和R15定义如上，或含1-4个选自N,O或S的杂原子的5或6员杂环；
而p是0到3；或当p是2或3时，两个相邻的R1一起形成任选取代的亚甲基二氧或亚乙基二氧基；
R2选自氢，卤素，三氟甲基，C1-4烷基和C1-4烷氧基；
U代表5到10员单或二环系统，其中一或多个碳原子任选地被独立地选自N,O和S(O)m的杂原子所取代，其中m是0,1或2，而其中的环系统被至少一个独立选择的R6基取代并任选地被至少一个独立选择的R4基所取代，条件是U不代表苯基；
各个R4独立地是氢，羟基，卤素，C1-4烷基，C1-4烷氧基，C1-4烷基氨基，二-[C1-4烷基]氨基，C1-4烷基硫代，C1-4烷基亚磺酰基，C1-4烷基磺酰基，C1-4烷基羰基，C1-4烷基氨基甲酰基，二-[C1-4烷基]氨基甲酰基，氨基甲酰基，C1-4烷氧羰基，氰基，硝基或三氟甲基；
各个R6独立地为ZR7，其中Z通过(CH2)p连接到R7，其中p是0,1或2，而Z代表V(CH2),V(CF2),(CH2)V,(CF2)V,V(CRR′),V(CHR)或V,其中R和R1各自为C1-4烷基并且其中V是含0,1或2个碳原子的烃基，羰基，二羰基，CH(OH),CH(CN)，磺酰胺，酰胺，O,S(O)m或NRb，其中Rb是氢或C1-4烷基；而R7是任选取代的C3-6环烷基；或任选取代的5,6,7,8,9或10员碳环或杂环部分；或R6是ZR7，其中Z是NRb，而NRb和R7共同形成任选取代的5,6,7,8,9或10员的碳环或杂环部分；
A代表含1-5个相同或不同的选自N,O或S(O)m的杂原子的稠合的5,6或7员杂环，其中m定义如上，该杂环含有包括所稠合吡啶或嘧啶的键的总共1,2或3个双键，条件是：该杂环不构成嘌呤的部分而且该稠合的杂环不含两个相邻的O或S(O)m原子。
2．权利要求1的化合物，其中的R1如权利要求1所定义，除了其中任何含杂环的取代基在该环上带有一个或两个氧代或硫代取代基；而其中的R14和R15如权利要求1所定义，除了其中它们连同其结合的氮原子一起表示5或6员环并且该环带有一个或两个氧代或硫代取代基；除了R1可表示4-吡啶酮-1-基，4-吡啶酮-1-基-C1-4烷基，4-吡啶酮-1-基-C2-4烷氧基，4-吡啶-1-基-C2-4烷氨基，2-氧代吡咯烷-1-基或2,5-二氧吡咯烷-1-基。
3．权利要求1或2的化合物，其中的X是N。
4．权利要求1-3任一项的化合物，其中Y是NRb,NRb(CH2)，或(CH2)NRb，优选Y是NRb且Rb优选是氢或甲基。
5．权利要求1-4任一项的化合物，其中R″为权利要求1定义的5或6员杂环，任选地被选自下列的一个或多个R1基取代：氨基，氢，卤素，羟基，羟基-C1-4烷基，甲酰基，羧基，氰基，硝基，C1-8烷基，C1-8烷氧基，C1-8烷基硫代，C1-8烷基亚磺酰基，C1-8烷基磺酰基，C1-4烷基氨基，C1-4二烷基氨基，二氧戊环基或羟基-C1-4烷酰-(C1-4烷基)-氨基。
6．权利要求1-4任一项的化合物，其中n是0而每一R1选自：氨基，氢，卤素，羟基，羟基-C1-4烷基，甲酰基，羧基，氰基，硝基，C1-8烷基，C1-8烷氧基，C1-8烷基硫代，C1-8烷基亚磺酰基，C1-8烷基磺酰基，C1-4烷基氨基，C1-4二烷基氨基，二氧戊环基，苄氧基或羟基-C1-4烷酰基-(C1-4烷基)-氨基。
7．权利要求6的化合物，其中p是1而R1选自氨基，C1-4烷基氨基，二-C1-4烷基氨基，特别地是二-C1-4烷基氨基，最特别地是二甲基氨基或甲基乙基氨基。
8．权利要求1-4的任一项的化合物，其中R″是选自权利要求1或2定义的M1-M2-M3-M4,M1-M5或M1-M2-M3＇-M6的R1基取代的权利要求1定义的5或6员杂环；且p=0。
9．权利要求1-4或8的任一项的化合物，其中M1是CH2,CO,CH2CH2或CH2CO；M2是NR12，其R12定义如权利要求1；M3是CH2,CH2CH2或丙基；M3′是CH2，乙基，丙基，异丙基或者不存在；M4是SOR13,SO2R13,NR12SO2R13,CO2R13或CONR14R15，其中R12和R13如权利要求1所定义，且R14和R15各自是H或C1-4烷基；M5是NR14R15，其中R14和R15连同其结合的氮原子一起代表任选地含一个选自N或O的附加杂原子的6员环，其中环上的任何氮原子可任选地被C1-4烷基取代；或者M5代表下列基因：
其中t是2或3，而R16是OH,NH2,N(C1-4烷基)2或OC1-4烷基；更优选地，R16是NH2或N(CH3)2；或者M5表示NR14R15，其中R14和R15各自独立地是H或C1-4烷基，更优选地是H，甲基，乙基或异丙基；M6是NR14R15基，其中R14和R15各自独立地是C1-4烷基，更优选地是甲基，或R14和R15连同其所结合的氮原子代表任选地含有选自N或O的附加杂原子的5或6员环；其中环上的氮原子任选地被C1-4烷基，优选地被甲基取代；或者M6是含1或2个选自N或O的杂原子的5或6员杂环系统。
10．权利要求1-4,8或9任一项的化合物，其中M2-M3-M4是α-氨基羧酸或其甲酯或酰胺；或M2-M3-M4代表β-或γ-氨基亚磺酸或磺酸或其甲酯。
11．权利要求1-4或8-10任一项的化合物，其中M2-M3-M4是甲基磺酰基乙基氨基，甲基亚磺酰基乙基氨基，甲基磺酰基丙基氨基，甲基亚磺酰基丙基氨基，甲基磺酰亚氨乙基氨基，肌氨酰胺，甘氨酸，甘氨酰胺或甘氨酸甲酯。
12．权利要求1-4,8或9任一项的化合物，其中M1-M5代表哌嗪基-甲基，甲基哌嗪基-甲基，哌啶基-甲基，脯氨酰氨基甲基，N,N-二甲基脯氨酰氨基-甲基，异丙基乙酰氨基或N-吗啉代乙酰氨基。
13．权利要求1-5，或8-12任一项的化合物，其中R″选自苯基，呋喃，咪唑，四唑，三唑，吡咯烷，哌嗪，哌啶或噁二唑。
14．权利要求1-13任一项的化合物，其中R6是苄基，氟苄基，苄氧基，氟苄氧基，吡啶甲基，苯基，苯磺酰基，苯氧基或氟苯氧基。
15．权利要求1-14任一项的化合物，其中A表示或
Figure A9719787600072
16．权利要求1-15任一项的化合物，其中U表示吲哚基，异吲哚基，二氢吲哚基，异二氢吲哚基，1H-吲唑基，2,3-二氢-1H-吲唑基，1H-苯并咪唑基，2,3-二氢-1H-苯并咪唑基或1H-苯并三唑基。
17．权利要求1-16任一项的化合物，其中碳环或杂环部分以及其它任选取代的基团的任选取代基包括：羟基，卤素，三氟甲基，三氟甲氧基，硝基，氨基，氰基，C1-4烷氧基，C1-4烷基硫代，C1-4烷基羰基，羧化物和C1-4烷氧羧基。
18．权利要求1-14任一项的化合物，其中X代表N；A是吡啶环；或者(a)p是0；n是1；R″基位于吡啶并嘧啶环系统的6位，或者(b)n是0；p是1；而R1基位于吡啶并嘧啶环系统的6位。
19．权利要求1-5或18任一项的式(Ⅰ)化合物或其盐或溶剂化物，其中X是N；Y代表NRa，其中Ra是H或C1-4烷基；A是吡啶环；R″是呋喃，噻吩，吡咯，吡啶，嘧啶，吡嗪，咪唑，噁唑，异噁唑，噁二唑，四唑，三唑，二氧戊环或前述这些基因的部分或完全氢化衍生物，任选被一个或多个R1取代，而R1选自卤素，C1-4烷基，羧基，甲酰基，羟基-C1-4烷基，1,3-二氧戊环-2-基，氨基，C1-4烷基氨基，二(C1-4烷基)氨基，羟基-C1-4烷酰基(C1-4烷基)氨基，C1-4烷基氨基-C1-4烷基或二(C1-4烷基)氨基-C1-4烷基；p是0；R2是H；R4是H或甲基；U是吲哚基，苯并咪唑基或吲唑基，更优选吲唑基；而R6是苯基，苄基，α-甲基苄基，氟苄基，苯磺酰基，苯氧基，氟苯氧基，苄氧基或氟苄氧基。
20．权利要求1-4,8或18任一项的式(Ⅰ)化合物或其盐或溶剂化物，其中X是N；Y是NRa，其中Ra是H或C1-4烷基；A是吡啶环；R″是呋喃，噻吩，吡咯，吡啶，嘧啶，吡嗪，咪唑，噁唑，异噁唑，噁二唑，四唑，三唑，二氧戊环或前述这些基因的部分或完全氢化的衍生物，任选被一个或多个R1取代，而R1选自甲基磺酰基乙基氨基甲基，甲基磺酰基乙基氨基-羰基，甲基亚磺酰基乙基氨基-甲基，甲基亚磺酰基乙基氨基-羰基，甲基磺酰基丙基氨基-甲基，甲基亚磺酰基丙基氨基-甲基，甲基磺酰基丙基氨基-羰基，甲基亚磺酰基丙基氨基-羰基，甲基磺酰基乙基-(甲基氨基)-甲基、甲基磺酰基乙基-(甲基氨基)-羰基、甲基亚磺酰基乙基-(甲基氨基)-甲基、甲基亚磺酰基-(甲基氨基)-羰基、甲基磺酰基丙基-(甲基氨基)-甲基、甲基亚磺酰基丙基-(甲基氨基)-甲基、甲基磺酰基丙基-(甲基氨基)-羰基、甲基亚磺酰基丙基-(甲基氨基)-羰基，甲基磺酰氨基乙基氨基-甲基，甲基磺酰氨基丙基氨基-甲基，肌氨酰氨基甲基，甘氨酰基甲基，甘氨酰氨基甲基，甘氨酰基甲基甲酯，乙酰基氨基乙基氨基甲基，哌嗪基甲基，甲基哌嗪基甲基，哌啶基甲基，N-(脯氨酰氨基)甲基，(N,N-二甲基-脯氨酰氨基)甲基，吡啶基氨基甲基，环丙基氨基甲基，N-(哌啶-4-基)-N-甲基氨基甲基，N,N-二甲基氨基丙-2-基氨基甲基，N-(2-二甲基氨基乙基)-N-乙基氨基甲基，异丙基乙酰氨基，N-吗啉基乙酰氨基或四氢呋喃代甲基氨基甲基以及任选地进一步被一个或多个C1-4烷基取代；p为0；R2为H；R4是H或甲基；U是吲哚基；苯并咪唑基或吲唑基，更优选吲唑基；而R6是苯基，苄基，α-甲基苄基，氟苄基，苯磺酰基，苯氧基，氟苯氧基，苄氧基或氟苄氧基。
21．权利要求1-4,6,7和18任一项的式(Ⅰ)化合物或其盐或溶剂化物，其中X是N；Y是NRa，其中Ra是H或C1-4烷基；A是吡啶环；n是0；每个R1基选自氢，卤素，C1-4烷基，羧基，甲酰基，羟基-C1-4-烷基，1,3-二氧戊环-2-基，苄氧基，氨基，C1-4烷基氨基，二(C1-4烷基)氨基，羟基-C1-4烷酰基(C1-4烷基)氨基，C1-4烷基氨基-C1-4烷基，二(C1-4烷基)氨基-C1-4烷基；甲基磺酰基乙基氨基甲基，甲基磺酰基乙基氨基-羰基，甲基亚磺酰基乙基氨基-甲基，甲基亚磺酰基乙基氨基-羰基，甲基磺酰基丙基氨基-甲基，甲基亚磺酰基丙基氨基-甲基，甲基磺酰基丙基氨基-羰基，甲基亚磺酰基丙基氨基-羰基，甲基磺酰基乙基-(甲基氨基)-甲基，甲基磺酰基乙基-(甲基氨基)-羰基，甲基亚磺酰基乙基-(甲基氨基)-甲基，甲基亚磺酰基乙基-(甲基氨基)-羰基，甲基磺酰基丙基-(甲基氨基)-甲基，甲基亚磺酰基丙基-(甲基氨基)-甲基，甲基磺酰基丙基-(甲基氨基)-羰基，甲基亚磺酰基丙基-(甲基氨基)-羰基，甲基磺酰氨基乙基氨基-甲基，甲基磺酰氨基丙基氨基-甲基，肌氨酰氨基甲基，甘氨酰甲基，甘氨酰氨基甲基，甘氨酰甲基甲酯，乙酰基氨基乙基氨基甲基，哌嗪基甲基，甲基哌嗪基甲基，哌啶基甲基，N-(脯氨酰氨基)甲基，(N,N-二甲基-脯氨酰氨基)甲基，吡啶基氨基甲基，环丙基氨基甲基，N-(哌啶-4-基)-N-甲基氨基甲基，N,N-二甲基氨基丙-2-基氨基甲基，N-(2-二甲基氨基乙基)-N-乙基氨基甲基，异丙基乙酰氨基，N-吗啉基乙酰氨基或四氢呋喃代甲基氨基甲基；R2是H；R4是H或甲基；U是吲哚基，苯并咪唑基或吲唑基，更优选吲唑基；而R6是苯基，苄基，α-甲基苄基，氟苄基，苯磺酰基，苯氧基，氟苯氧基，苄氧基或氟苄氧基。
22．权利要求19或20的化合物，其中X是N；Y是NRa，其中Ra是H或C1-4烷基；A是吡啶环；R″是呋喃，咪唑，三唑，噁二唑，吡咯烷，哌啶或哌嗪环，任选地被一个或多个选自1,3-二氧戊环-2-基，甲酰基，羧基，C1-4烷基，脯氨酰氨甲基，异丙乙酰氨基，N-吗啉基乙酰氨基，甲基磺酰基乙基氨基甲基或甲基磺酰基乙基氨基羰基；p为0；R2是H；R4是H或甲基；U是吲唑基，吲哚或苯并咪唑基，更优选吲唑基；而R6是苄基，氟苄基，吡啶基甲基或苯磺酰基。
23．权利要求21的化合物，其中X是N；Y是NRa，其中Ra是H或C1-4烷基；A是吡啶环；n是0；每个R1基选自H，卤素，苄氧基，氨基，C1-4烷氨基，二(C1-4烷基)氨基或羟基-C1-4烷酰基-(C1-4烷基)-氨基，更优选地是二甲基氨基；R2代表H；R4代表H或甲基；U代表吲唑基，吲哚基或苯并咪唑基，更优选地为吲唑基；而R6代表苄基，氟苄基，吡啶基甲基或苯磺酰基。
24．权利要求1或2的化合物，选自：
(1-苄基-1H-吲唑-5-基)-(6-氯-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)-胺；
N4-(1-苄基-1H-吲唑-5-基)-N6,N6-二甲基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4,6-二胺；
(1-苄基-1H-吲唑-5-基)-6-(N-(2-羟基乙基)-N-甲基氨基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)-胺；
(1-苄基-1H-吲唑-5-基)-(吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)-胺；
(2-苄基-1H-苯并咪唑-5-基)-(6-氯-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)-胺；
N4-(1-苄基-1H-吲哚-5-基)-N6,N6-二甲基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4,6-二胺；
N4-(2-苄基-1H-苯并咪唑-5-基)-N6,N6-二甲基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4,6-二胺；
(1-苄基-1H-吲唑-5基)-(6-(5-[1,3-二氧戊环-2-基]-呋喃-2-基)-吡啶并[3,4-d]-嘧啶-4基)-胺；
5-(4-(1-苄基-1H-吲唑-5-基氨基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基)-呋喃-2-甲醛；
(2S)-1-(5-(4-(1-苄基-1H-吲唑-5-基氨基)-6-吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基)-呋喃-2-基甲基)-吡咯烷-2-羧酸酰胺；
(1-苄基-1H-吲唑-5-基)-(6-(3-甲基-3H-咪唑-4-基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)-胺；
N6,N6-二甲基-N4-(1-吡啶-2-基甲基-1H-吲唑-5-基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4,6-二胺；
N6,N6-二甲基-N4-(1-吡啶-3-基甲基-1H-吲唑-5-基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4,6-二胺；
N4-(1-苄基-3-甲基-1H-吲唑-5-基)-N6,N6-二甲基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4,6-二胺；
N4-(1-(2-氟-苄基)-1H-吲唑-5-基)-N6,N6-二甲基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4,6-二胺；
N4-(1-(3-氟-苄基)-1H-吲唑-5-基)-N6,N6-二甲基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4,6-二胺；
N4-(1-(4-氟-苄基)-1H-吲唑-5-基)-N6,N6-二甲基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4,6-二胺；
N4-(1-苯磺酰基-1H-吲哚-5-基)-N6,N6-二甲基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4,6-二胺；
N4-(3-苯磺酰基-1H-吲哚-5-基)-N6,N6-二甲基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4,6-二胺；
(1-苄基-1H-吲唑-5-基)-(6-咪唑-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)-胺；
(1-苄基-1H-吲唑-5-基)-(6-(1,2,4三唑-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)-胺；
(1-苄基-1H-吲唑-5-基)-(6-(1,2,3三唑-2-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)-胺；
(1-苄基-1H-吲唑-5-基)-(6-(1,2,3三唑-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)-胺；
(1-苄基-1H-吲唑-5-基)-(6-吡咯烷-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)-胺；
(1-苄基-1H-吲唑-5-基)-(6-哌啶-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)-胺；
N4-(1-苄基-1H-吲唑-5-基)-N6-乙基-N6-甲基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4,6-二胺；
2-(4-(4-(1-苄基-1H-吲唑-5-基-氨基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基)-哌嗪-1-基)-N-异丙基-乙酰胺；
2-(4-(4-(1-苄基-1H-吲唑-5-基-氨基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基)-哌嗪-1-基)-1-吗啉-4-基-乙酮；
(1-苄基-1H-吲唑-5-基)-(6-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)-胺；
(1-(3-氟-苄基)-1H-吲唑-5-基)-(6-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)-胺；
(1-苄基-1H-吲哚-5-基)-(6-氯-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)-胺；
(1-苄基-1H-吲唑-5-基)-(6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)-胺；
(1-苄基-1H-吲唑基-5-基)-(6-苄氧基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)-胺；
(1-苄基-1H-吲唑-5-基)-(6-(5-((2-甲烷磺酰基-乙基氨基)-甲基)-呋喃-2-基)-吡啶并-[3,4-d]嘧啶-4-基)-胺；
5-[4-(1-苄基-1H-吲唑-5-基氨基)-吡啶并-[3,4-d]嘧啶-6-基]-呋喃-2-羧酸；
5-[4-(1-苄基-1H-吲唑-5-基氨基)-吡啶并-[3,4-d]嘧啶-6-基]-呋喃-2-羧酸2-甲磺酰-乙酰胺；
N4-(1-苄基-1H-吲唑-5-基)-N6-甲基-吡啶并[3,4,-d]嘧啶-4,6-二胺；
N4-[1-(4-羟基苄基)-1H-吲唑-5-基)-N6,N6-二甲基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4,6-二胺；
及其盐或溶剂化物，尤其是其药用盐或溶剂化物。
25．根据权利要求24的化合物，选自
N4-(1-苄基-1H-吲唑-5-基)-N6,N6-二甲基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4,6-二胺；
N4-(1-(3-氟-苄基)-1H-吲唑-5-基)-N6,N6-二甲基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4,6-二胺；
N4-(1-苄基-1H-吲唑-5-基)-N6-乙基-N6-甲基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4,6-二胺；
(1-苄基-1H-吲唑-5-基)-(6-(5-((2-甲磺酰基-乙基氨基)-甲基)-呋喃-2-基)-吡啶并-[3,4-d]嘧啶-4-基)-胺；
N4-(1-苄基-1H-吲唑-5-基)-N6-甲基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4,6-二胺；
及其盐或溶剂化物，特别是其药用盐或溶剂化物。
26．一种药物制剂，包括至少一种式(Ⅰ)化合物或其药用盐或溶剂化物，以及一种或多种药用载体，稀释剂或赋形剂。
27．权利要求26的药物制剂，其为单元剂形式并且含有的式(Ⅰ)化合物或其药用盐或溶剂化物的量为70-700mg。
28．用于治疗的式(Ⅰ)化合物或其药用盐或溶剂化物。
29．式(Ⅰ)化合物或其药用盐或溶剂化物在治疗由异常的蛋白质酪氨酸激酶活性介导的疾病中的应用。
30．式(Ⅰ)化合物或其药用盐或溶剂化物在治疗癌症或恶性肿瘤中的应用。
31．式(Ⅰ)化合物或其药用盐或溶剂化物在治疗牛皮癣中的应用。
32．治疗人或动物的由异常的蛋白质酪氨酸激酶活性介导的疾病的方法，包括给予人或动物有效量的式(Ⅰ)化合物或其药用盐或溶剂化物。
33．制备权利要求1或2定义的式(Ⅰ)化合物的方法，包括以下步骤：
(a)将式(Ⅱ)化合物
Figure A9719787600121
其中A,X,n,p和R2如上定义，而L,L′和L″是适合的离去基团，和式(Ⅲ)化合物反应
           UYH                 (Ⅲ)其中U和Y如上定义，制备式(Ⅳ)化合物
Figure A9719787600131
然后(b)其中n是1，与合适的试剂反应通过取代该离去基团L″而将R″基代到A环上；以及(C)其中p非零，与合适的试剂反应通过取代离去基团L″而将R1代到A环上；以及，根据需要，(d)随后，通过合适的试剂将所得的式(Ⅰ)化合物转变为式(Ⅰ)的另一化合物。
34．制备权利要求1或2定义的式(Ⅰ)化合物的方法，其中权利要求33定义的式(Ⅱ)化合物与合适的试剂反应通过取代各个离去基团而将R″和R1代入A环，然后，将如此所得的下式(Ⅴ)产物
与如权利要求33定义的式(Ⅲ)化合物反应，接着，根据需要，将所得的式(Ⅰ)化合物转变成式(Ⅰ)的另一化合物。
35．权利要求34的方法，其中式(Ⅴ)化合物
Figure A9719787600133
可通过式(Ⅵ)化合物与合适的试剂反应以将R1和R″代入A环而制备式(Ⅶ)化合物
Figure A9719787600142
并随后反应以引入离去基团L而制备。
36．制备权利要求1或2定义的式(Ⅰ)化合物的方法，包括以下步骤：
(a)将如权利要求33定义的式(Ⅳ)化合物与合适的试剂反应，制备其中的L′当n=1时)或L″(当p≠0时)被合适地官能化的Z基取代的化合物；和
(b)然后，通过合适的试剂将Z转变成其中L′已被取代的R″或转变成其中L″已被取代的R1；(c)与合适试剂反应通过分别置换剩余的离去基团L″和L′，若存在剩余离去基时，而将其它R1和R″代入A环；以及根据需要，(d)接着将所得的式(Ⅰ)化合物用合适的试剂转变成式(Ⅰ)的另一化合物。
37．制备权利要求1或2定义的式(Ⅰ)化合物的方法，包括以下步骤：
(a)将如权利要求33定义的式(Ⅱ)化合物与合适的试剂反应，制备其中的L′(当n=1时)或L″(当P≠0时)被合适地官能化的Z基取代的化合物；和
(b)然后，通过合适的试剂将Z转变成其中L′已被取代的R″或转变成其中L″已被置换的R1；(c)与合适试剂反应通过分别置换残留的离去基团L″和L′，若存在，而将其它的R1和R″代入A环；(d)将如此获得的产物与权利要求33定义的式(Ⅲ)化合物反应；以及根据需要，(d)接着将所得的式(Ⅰ)化合物用合适的试剂转变成式(Ⅰ)的另一化合物。
38．权利要求33-35任一项的式(Ⅱ),(Ⅲ),(Ⅳ),(Ⅴ),(Ⅵ)和(Ⅶ)化合物，其中X,Y U,A,R1,R2,n和p如权利要求1-23任一项所定义。
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