HRP970371A2 - Heterocyclic compounds - Google Patents
Heterocyclic compoundsInfo
- Publication number
- HRP970371A2 HRP970371A2 HR9625492.5A HRP970371A HRP970371A2 HR P970371 A2 HRP970371 A2 HR P970371A2 HR P970371 A HRP970371 A HR P970371A HR P970371 A2 HRP970371 A2 HR P970371A2
- Authority
- HR
- Croatia
- Prior art keywords
- alkyl
- group
- methyl
- compound
- pyrido
- Prior art date
Links
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 title description 2
- -1 nitro, carboxy , formyl Chemical group 0.000 claims description 276
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 206
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 84
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 84
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 81
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 80
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 77
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 55
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 48
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 46
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 44
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 37
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 36
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 35
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 35
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 34
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 31
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 31
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 31
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 31
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 30
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 29
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N Furan Chemical compound C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- 125000005236 alkanoylamino group Chemical group 0.000 claims description 26
- 125000000475 sulfinyl group Chemical group [*:2]S([*:1])=O 0.000 claims description 26
- 102000004022 Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 claims description 25
- 108090000412 Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 claims description 25
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 25
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 25
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 24
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 22
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 21
- 125000003453 indazolyl group Chemical group N1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 20
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 19
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 19
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 19
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 18
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 18
- QNDFCSITSCMNGP-UHFFFAOYSA-N n-(1-benzylindazol-5-yl)-6-chloropyrido[3,4-d]pyrimidin-4-amine Chemical compound N1=CN=C2C=NC(Cl)=CC2=C1NC(C=C1C=N2)=CC=C1N2CC1=CC=CC=C1 QNDFCSITSCMNGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 16
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 16
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 14
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 claims description 13
- 125000003170 phenylsulfonyl group Chemical group C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)* 0.000 claims description 13
- 125000002373 5 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000004070 6 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 12
- KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N Pyrazine Chemical compound C1=CN=CC=N1 KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000004175 fluorobenzyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 12
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 11
- 150000003852 triazoles Chemical class 0.000 claims description 11
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 10
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 claims description 10
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 10
- WCPAKWJPBJAGKN-UHFFFAOYSA-N oxadiazole Chemical compound C1=CON=N1 WCPAKWJPBJAGKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 10
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 9
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 9
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 9
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000005879 dioxolanyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 claims description 8
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 claims description 8
- 125000004943 pyrimidin-6-yl group Chemical group N1=CN=CC=C1* 0.000 claims description 8
- 150000003536 tetrazoles Chemical class 0.000 claims description 8
- DYYZXRCFCVDSKD-UHFFFAOYSA-N N6,N6-dimethyl-N4-[1-(phenylmethyl)-5-indazolyl]pyrido[3,4-d]pyrimidine-4,6-diamine Chemical compound N1=CN=C2C=NC(N(C)C)=CC2=C1NC(C=C1C=N2)=CC=C1N2CC1=CC=CC=C1 DYYZXRCFCVDSKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N Oxazole Chemical compound C1=COC=N1 ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 claims description 7
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 7
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims description 7
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 7
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N Phenazine Natural products C1=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C21 PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims description 6
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 6
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 6
- CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N isoxazole Chemical compound C=1C=NOC=1 CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 claims description 6
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 claims description 6
- WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxolane Chemical compound C1COCO1 WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- RLCKHNKPUUYNQD-UHFFFAOYSA-N 5-[4-[(1-benzylindazol-5-yl)amino]pyrido[3,4-d]pyrimidin-6-yl]furan-2-carbaldehyde Chemical compound O1C(C=O)=CC=C1C(N=CC1=NC=N2)=CC1=C2NC1=CC=C(N(CC=2C=CC=CC=2)N=C2)C2=C1 RLCKHNKPUUYNQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims description 5
- 125000004644 alkyl sulfinyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 5
- LTGRUCLMFSREMZ-UHFFFAOYSA-N n-(1-benzylindazol-5-yl)-6-[5-[(2-methylsulfonylethylamino)methyl]furan-2-yl]pyrido[3,4-d]pyrimidin-4-amine Chemical compound O1C(CNCCS(=O)(=O)C)=CC=C1C(N=CC1=NC=N2)=CC1=C2NC1=CC=C(N(CC=2C=CC=CC=2)N=C2)C2=C1 LTGRUCLMFSREMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000005344 pyridylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C(=N1)C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 125000004768 (C1-C4) alkylsulfinyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004769 (C1-C4) alkylsulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- JFXFEXXASOCJBR-UHFFFAOYSA-N 4-n-(1-benzylindazol-5-yl)-6-n-ethyl-6-n-methylpyrido[3,4-d]pyrimidine-4,6-diamine Chemical compound N1=CN=C2C=NC(N(C)CC)=CC2=C1NC(C=C1C=N2)=CC=C1N2CC1=CC=CC=C1 JFXFEXXASOCJBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- BMIOWXJYLRLVHA-UHFFFAOYSA-N 4-n-(1-benzylindazol-5-yl)-6-n-methylpyrido[3,4-d]pyrimidine-4,6-diamine Chemical compound N1=CN=C2C=NC(NC)=CC2=C1NC(C=C1C=N2)=CC=C1N2CC1=CC=CC=C1 BMIOWXJYLRLVHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- YZZIGXZRNAEFCP-UHFFFAOYSA-N 4-n-(1-benzylindol-5-yl)-6-n,6-n-dimethylpyrido[3,4-d]pyrimidine-4,6-diamine Chemical compound N1=CN=C2C=NC(N(C)C)=CC2=C1NC(C=C1C=C2)=CC=C1N2CC1=CC=CC=C1 YZZIGXZRNAEFCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- HKNPEKHQRROZPD-UHFFFAOYSA-N 4-n-[1-[(3-fluorophenyl)methyl]indazol-5-yl]-6-n,6-n-dimethylpyrido[3,4-d]pyrimidine-4,6-diamine Chemical compound N1=CN=C2C=NC(N(C)C)=CC2=C1NC(C=C1C=N2)=CC=C1N2CC1=CC=CC(F)=C1 HKNPEKHQRROZPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- 125000005115 alkyl carbamoyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004989 dicarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 125000002962 imidazol-1-yl group Chemical group [*]N1C([H])=NC([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 claims description 4
- YCPVGYFQXXTANI-UHFFFAOYSA-N n-(2-benzyl-3h-benzimidazol-5-yl)-6-chloropyrido[3,4-d]pyrimidin-4-amine Chemical compound N1=CN=C2C=NC(Cl)=CC2=C1NC(C=C1N=2)=CC=C1NC=2CC1=CC=CC=C1 YCPVGYFQXXTANI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- BWESROVQGZSBRX-UHFFFAOYSA-N pyrido[3,2-d]pyrimidine Chemical group C1=NC=NC2=CC=CN=C21 BWESROVQGZSBRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052720 vanadium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000004760 (C1-C4) alkylsulfonylamino group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000006555 (C3-C5) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000005955 1H-indazolyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- RCDUEGIHNAMABT-UHFFFAOYSA-N 4-n-(2-benzyl-3h-benzimidazol-5-yl)-6-n,6-n-dimethylpyrido[3,4-d]pyrimidine-4,6-diamine Chemical compound N1=CN=C2C=NC(N(C)C)=CC2=C1NC(C=C1N2)=CC=C1N=C2CC1=CC=CC=C1 RCDUEGIHNAMABT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 claims description 3
- 229910052770 Uranium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 3
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 3
- UZXVIZOKQMXWKF-UHFFFAOYSA-N n-(1-benzylindazol-5-yl)-6-(3-methylimidazol-4-yl)pyrido[3,4-d]pyrimidin-4-amine Chemical compound CN1C=NC=C1C(N=CC1=NC=N2)=CC1=C2NC1=CC=C(N(CC=2C=CC=CC=2)N=C2)C2=C1 UZXVIZOKQMXWKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- WWAHWFCQESJGIU-UHFFFAOYSA-N n-(1-benzylindazol-5-yl)-6-(4-methylpiperazin-1-yl)pyrido[3,4-d]pyrimidin-4-amine Chemical compound C1CN(C)CCN1C(N=CC1=NC=N2)=CC1=C2NC1=CC=C(N(CC=2C=CC=CC=2)N=C2)C2=C1 WWAHWFCQESJGIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- GIZAHSJRRRUFEE-UHFFFAOYSA-N n-(1-benzylindazol-5-yl)-6-[5-(1,3-dioxolan-2-yl)furan-2-yl]pyrido[3,4-d]pyrimidin-4-amine Chemical compound N1=CC2=CC(NC=3C4=CC(=NC=C4N=CN=3)C=3OC(=CC=3)C3OCCO3)=CC=C2N1CC1=CC=CC=C1 GIZAHSJRRRUFEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- NEHINJYPPQYUQH-UHFFFAOYSA-N n-(1-benzylindazol-5-yl)-6-imidazol-1-ylpyrido[3,4-d]pyrimidin-4-amine Chemical compound N1=CC2=CC(NC=3C4=CC(=NC=C4N=CN=3)N3C=NC=C3)=CC=C2N1CC1=CC=CC=C1 NEHINJYPPQYUQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- WVIYDZAMWSNDDO-UHFFFAOYSA-N n-(1-benzylindazol-5-yl)-6-pyrrolidin-1-ylpyrido[3,4-d]pyrimidin-4-amine Chemical compound N1=CC2=CC(NC=3C4=CC(=NC=C4N=CN=3)N3CCCC3)=CC=C2N1CC1=CC=CC=C1 WVIYDZAMWSNDDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- DUNKZQKFWZSBHG-UHFFFAOYSA-N n-(1-benzylindol-5-yl)-6-chloropyrido[3,4-d]pyrimidin-4-amine Chemical compound N1=CN=C2C=NC(Cl)=CC2=C1NC(C=C1C=C2)=CC=C1N2CC1=CC=CC=C1 DUNKZQKFWZSBHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 3
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims description 3
- 229910052727 yttrium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004214 1-pyrrolidinyl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 2
- UMFFMOFETJMRSZ-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[4-[(1-benzylindazol-5-yl)amino]pyrido[3,4-d]pyrimidin-6-yl]piperazin-1-yl]-1-morpholin-4-ylethanone Chemical compound C1COCCN1C(=O)CN(CC1)CCN1C(N=CC1=NC=N2)=CC1=C2NC(C=C1C=N2)=CC=C1N2CC1=CC=CC=C1 UMFFMOFETJMRSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- XKGUJMPYDBMSDA-UHFFFAOYSA-N 4-n-(1-benzyl-3-methylindazol-5-yl)-6-n,6-n-dimethylpyrido[3,4-d]pyrimidine-4,6-diamine Chemical compound N1=CN=C2C=NC(N(C)C)=CC2=C1NC(C=C1C(C)=N2)=CC=C1N2CC1=CC=CC=C1 XKGUJMPYDBMSDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- HBOLGDVBJIQIQE-UHFFFAOYSA-N 4-n-[1-[(2-fluorophenyl)methyl]indazol-5-yl]-6-n,6-n-dimethylpyrido[3,4-d]pyrimidine-4,6-diamine Chemical compound N1=CN=C2C=NC(N(C)C)=CC2=C1NC(C=C1C=N2)=CC=C1N2CC1=CC=CC=C1F HBOLGDVBJIQIQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- MQNRGKYCHYKEMO-UHFFFAOYSA-N 4-n-[1-[(4-fluorophenyl)methyl]indazol-5-yl]-6-n,6-n-dimethylpyrido[3,4-d]pyrimidine-4,6-diamine Chemical compound N1=CN=C2C=NC(N(C)C)=CC2=C1NC(C=C1C=N2)=CC=C1N2CC1=CC=C(F)C=C1 MQNRGKYCHYKEMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- USTNKMJFNDVPLS-UHFFFAOYSA-N 6-n,6-n-dimethyl-4-n-[1-(pyridin-3-ylmethyl)indazol-5-yl]pyrido[3,4-d]pyrimidine-4,6-diamine Chemical compound N1=CN=C2C=NC(N(C)C)=CC2=C1NC(C=C1C=N2)=CC=C1N2CC1=CC=CN=C1 USTNKMJFNDVPLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003341 7 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000033 alkoxyamino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004466 alkoxycarbonylamino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005135 aryl sulfinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004391 aryl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005110 aryl thio group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000043 benzamido group Chemical group [H]N([*])C(=O)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- KHBQMWCZKVMBLN-IDEBNGHGSA-N benzenesulfonamide Chemical group NS(=O)(=O)[13C]1=[13CH][13CH]=[13CH][13CH]=[13CH]1 KHBQMWCZKVMBLN-IDEBNGHGSA-N 0.000 claims description 2
- IISBACLAFKSPIT-UHFFFAOYSA-N bisphenol A Chemical group C=1C=C(O)C=CC=1C(C)(C)C1=CC=C(O)C=C1 IISBACLAFKSPIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- BEBCJVAWIBVWNZ-UHFFFAOYSA-N glycinamide Chemical compound NCC(N)=O BEBCJVAWIBVWNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002349 hydroxyamino group Chemical group [H]ON([H])[*] 0.000 claims description 2
- 125000003387 indolinyl group Chemical group N1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 2
- 125000004594 isoindolinyl group Chemical group C1(NCC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 2
- 125000000904 isoindolyl group Chemical group C=1(NC=C2C=CC=CC12)* 0.000 claims description 2
- KQSSATDQUYCRGS-UHFFFAOYSA-N methyl glycinate Chemical compound COC(=O)CN KQSSATDQUYCRGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 claims description 2
- COGNCPVOUZUOSK-UHFFFAOYSA-N n-(1-benzylindazol-5-yl)pyrido[3,4-d]pyrimidin-4-amine Chemical compound N1=CC2=CC(NC=3C4=CC=NC=C4N=CN=3)=CC=C2N1CC1=CC=CC=C1 COGNCPVOUZUOSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QLNPJNIYZWVSMB-UHFFFAOYSA-N n-[1-[(3-fluorophenyl)methyl]indazol-5-yl]-6-(5-methyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl)pyrido[3,4-d]pyrimidin-4-amine Chemical compound O1C(C)=NN=C1C(N=CC1=NC=N2)=CC1=C2NC1=CC=C(N(CC=2C=C(F)C=CC=2)N=C2)C2=C1 QLNPJNIYZWVSMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 2
- 125000004194 piperazin-1-yl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000000561 purinyl group Chemical group N1=C(N=C2N=CNC2=C1)* 0.000 claims description 2
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 claims description 2
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 claims description 2
- 229910052721 tungsten Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims 11
- 125000000816 ethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 claims 2
- MAAXBKQABSWUKL-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[4-[(1-benzylindazol-5-yl)amino]pyrido[3,4-d]pyrimidin-6-yl]piperazin-1-yl]-n-propan-2-ylacetamide Chemical compound C1CN(CC(=O)NC(C)C)CCN1C(N=CC1=NC=N2)=CC1=C2NC1=CC=C(N(CC=2C=CC=CC=2)N=C2)C2=C1 MAAXBKQABSWUKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- SDNXQWUJWNTDCC-UHFFFAOYSA-N 2-methylsulfonylethanamine Chemical compound CS(=O)(=O)CCN SDNXQWUJWNTDCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- VKPHMHJHCQWKKV-UHFFFAOYSA-N 6-n,6-n-dimethyl-4-n-[1-(pyridin-2-ylmethyl)indazol-5-yl]pyrido[3,4-d]pyrimidine-4,6-diamine Chemical compound N1=CN=C2C=NC(N(C)C)=CC2=C1NC(C=C1C=N2)=CC=C1N2CC1=CC=CC=N1 VKPHMHJHCQWKKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- CMUNUTVVOOHQPW-LURJTMIESA-O N,N-dimethyl-L-prolinium Chemical compound C[N+]1(C)CCC[C@H]1C(O)=O CMUNUTVVOOHQPW-LURJTMIESA-O 0.000 claims 1
- CCGKOQOJPYTBIH-UHFFFAOYSA-N ethenone Chemical compound C=C=O CCGKOQOJPYTBIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 claims 1
- PDUSWJORWQPNRP-UHFFFAOYSA-N n-propan-2-ylacetamide Chemical compound CC(C)NC(C)=O PDUSWJORWQPNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims 1
- 125000005505 thiomorpholino group Chemical group 0.000 claims 1
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 160
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 57
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 41
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 30
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 20
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 16
- 101710100968 Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 Proteins 0.000 description 15
- 102100030086 Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 Human genes 0.000 description 15
- 239000000047 product Substances 0.000 description 14
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 12
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 12
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic acid Substances OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 11
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 11
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 11
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 11
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 10
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 10
- 108060006698 EGF receptor Proteins 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000002585 base Substances 0.000 description 9
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 9
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 9
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 9
- QCEPAUUUYZXMGD-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-n,n-dimethylpyrido[3,4-d]pyrimidin-6-amine Chemical compound N1=CN=C2C=NC(N(C)C)=CC2=C1Cl QCEPAUUUYZXMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 8
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 8
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 7
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 6
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 6
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 6
- 150000003246 quinazolines Chemical class 0.000 description 6
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 6
- UYDNPZLYDODKKA-UHFFFAOYSA-N 1-benzylindol-5-amine Chemical compound C1=CC2=CC(N)=CC=C2N1CC1=CC=CC=C1 UYDNPZLYDODKKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 5
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 5
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 5
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 5
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 5
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 5
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 5
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 5
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L sodium carbonate Substances [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- BQUSMTPKYUILPD-UHFFFAOYSA-N 1-benzylindazol-5-amine Chemical compound N1=CC2=CC(N)=CC=C2N1CC1=CC=CC=C1 BQUSMTPKYUILPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 4
- JQXJBXVWVPVTOO-UHFFFAOYSA-L 4-diphenylphosphanylbutyl(diphenyl)phosphane;palladium(2+);dichloride Chemical compound Cl[Pd]Cl.C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)CCCCP(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 JQXJBXVWVPVTOO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 4
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 4
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000004278 Receptor Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 description 4
- 108090000873 Receptor Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 4
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 4
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 4
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 4
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 4
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 4
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 4
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 4
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960005141 piperazine Drugs 0.000 description 4
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BTNPJMNKYNWUPD-UHFFFAOYSA-N 1-[(3-fluorophenyl)methyl]indazol-5-amine Chemical compound N1=CC2=CC(N)=CC=C2N1CC1=CC=CC(F)=C1 BTNPJMNKYNWUPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MACVPLPBEJHWHK-UHFFFAOYSA-N 1-benzyl-3-methyl-5-nitroindazole Chemical compound C12=CC=C([N+]([O-])=O)C=C2C(C)=NN1CC1=CC=CC=C1 MACVPLPBEJHWHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 1H-indene Chemical compound C1=CC=C2CC=CC2=C1 YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CKPNVNAKQGYUSK-UHFFFAOYSA-N 4,6-dichloropyrido[3,4-d]pyrimidine Chemical compound N1=CN=C2C=NC(Cl)=CC2=C1Cl CKPNVNAKQGYUSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WDNVTYCNDLLHTL-UHFFFAOYSA-N 4-oxo-1h-pyrido[3,4-d]pyrimidine-6-carbonitrile Chemical compound N1=C(C#N)C=C2C(=O)NC=NC2=C1 WDNVTYCNDLLHTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 3
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 3
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 3
- 101100268066 Mus musculus Zap70 gene Proteins 0.000 description 3
- KWYHDKDOAIKMQN-UHFFFAOYSA-N N,N,N',N'-tetramethylethylenediamine Chemical compound CN(C)CCN(C)C KWYHDKDOAIKMQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 101150093908 PDGFRB gene Proteins 0.000 description 3
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 102000001332 SRC Human genes 0.000 description 3
- 108060006706 SRC Proteins 0.000 description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 3
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 description 3
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 3
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 3
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002611 ovarian Effects 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 3
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 3
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 3
- 125000004527 pyrimidin-4-yl group Chemical group N1=CN=C(C=C1)* 0.000 description 3
- 102000027426 receptor tyrosine kinases Human genes 0.000 description 3
- 108091008598 receptor tyrosine kinases Proteins 0.000 description 3
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 3
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 3
- CXWXQJXEFPUFDZ-UHFFFAOYSA-N tetralin Chemical compound C1=CC=C2CCCCC2=C1 CXWXQJXEFPUFDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 3
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 3
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 3
- FKASFBLJDCHBNZ-UHFFFAOYSA-N 1,3,4-oxadiazole Chemical group C1=NN=CO1 FKASFBLJDCHBNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LXFNLRHJSUSBFL-UHFFFAOYSA-N 1-(pyridin-2-ylmethyl)indazol-5-amine Chemical compound N1=CC2=CC(N)=CC=C2N1CC1=CC=CC=N1 LXFNLRHJSUSBFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZSFTXNIYPDDDSG-UHFFFAOYSA-N 1-(pyridin-3-ylmethyl)indazol-5-amine Chemical compound N1=CC2=CC(N)=CC=C2N1CC1=CC=CN=C1 ZSFTXNIYPDDDSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HNAXFSKDGWBXFI-UHFFFAOYSA-N 1-[(2-fluorophenyl)methyl]indazol-5-amine Chemical compound N1=CC2=CC(N)=CC=C2N1CC1=CC=CC=C1F HNAXFSKDGWBXFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHWVWFPJTDRKIK-UHFFFAOYSA-N 1-[(4-fluorophenyl)methyl]indazol-5-amine Chemical compound N1=CC2=CC(N)=CC=C2N1CC1=CC=C(F)C=C1 VHWVWFPJTDRKIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NCALXEWOPBPBQR-UHFFFAOYSA-N 1-benzyl-3-methylindazol-5-amine Chemical compound C12=CC=C(N)C=C2C(C)=NN1CC1=CC=CC=C1 NCALXEWOPBPBQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KACWEIWGSHNESJ-UHFFFAOYSA-N 1-benzyl-5-nitroindazole Chemical compound N1=CC2=CC([N+](=O)[O-])=CC=C2N1CC1=CC=CC=C1 KACWEIWGSHNESJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LONPVIGEVNTHTN-UHFFFAOYSA-N 1-benzyl-5-nitroindole Chemical compound C1=CC2=CC([N+](=O)[O-])=CC=C2N1CC1=CC=CC=C1 LONPVIGEVNTHTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QWENRTYMTSOGBR-UHFFFAOYSA-N 1H-1,2,3-Triazole Chemical compound C=1C=NNN=1 QWENRTYMTSOGBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SRLUJNCPQPGUKZ-UHFFFAOYSA-N 2-(dimethylamino)-5-(2,2-dimethylpropanoylamino)pyridine-4-carboxylic acid Chemical compound CN(C)C1=CC(C(O)=O)=C(NC(=O)C(C)(C)C)C=N1 SRLUJNCPQPGUKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFABGHUZZDYHJO-UHFFFAOYSA-N 2-Methylpentane Chemical compound CCCC(C)C AFABGHUZZDYHJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MQTBODNTRQAUSK-UHFFFAOYSA-N 2-benzyl-3h-benzimidazol-5-amine Chemical compound N1C2=CC(N)=CC=C2N=C1CC1=CC=CC=C1 MQTBODNTRQAUSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UMWIVOZCYNITGG-UHFFFAOYSA-N 2-benzyl-6-nitro-1h-benzimidazole Chemical compound N1C2=CC([N+](=O)[O-])=CC=C2N=C1CC1=CC=CC=C1 UMWIVOZCYNITGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AMYYUKGKCJKCBI-UHFFFAOYSA-N 2-methylsulfonylethanamine;hydrochloride Chemical compound Cl.CS(=O)(=O)CCN AMYYUKGKCJKCBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RNUNUPZAHSFZPH-UHFFFAOYSA-N 3-(benzenesulfonyl)-1h-indol-6-amine Chemical compound C=1NC2=CC(N)=CC=C2C=1S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 RNUNUPZAHSFZPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UCQOIQWWCPATPS-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-6-phenylmethoxypyrido[3,4-d]pyrimidine Chemical compound C1=C2C(Cl)=NC=NC2=CN=C1OCC1=CC=CC=C1 UCQOIQWWCPATPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 2
- MXZQLVOKPYMZSH-UHFFFAOYSA-N 4-n-(3-benzylsulfonyl-2h-indazol-6-yl)-6-n,6-n-dimethylpyrido[3,4-d]pyrimidine-4,6-diamine Chemical compound N1=CN=C2C=NC(N(C)C)=CC2=C1NC(C=C1NN=2)=CC=C1C=2S(=O)(=O)CC1=CC=CC=C1 MXZQLVOKPYMZSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PEXVJBCQKQZYOI-UHFFFAOYSA-N 5-amino-2-(dimethylamino)pyridine-4-carboxylic acid Chemical compound CN(C)C1=CC(C(O)=O)=C(N)C=N1 PEXVJBCQKQZYOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IVRTWLXZVOGNQN-UHFFFAOYSA-N 6-(5-methyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl)-1h-pyrido[3,4-d]pyrimidin-4-one Chemical compound O1C(C)=NN=C1C1=CC(C(NC=N2)=O)=C2C=N1 IVRTWLXZVOGNQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FOXGCSWJHNGAHI-UHFFFAOYSA-N 6-(dimethylamino)-1h-pyrido[3,4-d]pyrimidin-4-one Chemical compound N1=CNC(=O)C2=C1C=NC(N(C)C)=C2 FOXGCSWJHNGAHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OGOPAVRSPJYRLS-UHFFFAOYSA-N 6-chloropyrido[3,4-d]pyrimidine Chemical compound N1=CN=C2C=NC(Cl)=CC2=C1 OGOPAVRSPJYRLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IMVBSHGHRSHNOT-UHFFFAOYSA-N 6-phenylmethoxy-1h-pyrido[3,4-d]pyrimidin-4-one Chemical compound C1=C2C(=O)NC=NC2=CN=C1OCC1=CC=CC=C1 IMVBSHGHRSHNOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 2
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 2
- KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N Boron trifluoride etherate Chemical compound FB(F)F.CCOCC KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101150008206 Cilk1 gene Proteins 0.000 description 2
- 101100481408 Danio rerio tie2 gene Proteins 0.000 description 2
- 102000001301 EGF receptor Human genes 0.000 description 2
- NHXSTXWKZVAVOQ-UHFFFAOYSA-N Ethyl furoate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=CO1 NHXSTXWKZVAVOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101100481410 Mus musculus Tek gene Proteins 0.000 description 2
- OPKOKAMJFNKNAS-UHFFFAOYSA-N N-methylethanolamine Chemical compound CNCCO OPKOKAMJFNKNAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N Naphthalene Chemical compound C1=CC=CC2=CC=CC=C21 UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010052779 Transplant rejections Diseases 0.000 description 2
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 2
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 2
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 2
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 2
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 2
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 2
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 2
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-L bis(triphenylphosphine)palladium(ii) dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Pd+2].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 2
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 2
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 2
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 125000000000 cycloalkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- NNBZCPXTIHJBJL-UHFFFAOYSA-N decalin Chemical compound C1CCCC2CCCCC21 NNBZCPXTIHJBJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N dihydroxy(oxo)silane Chemical compound O[Si](O)=O IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 229960004979 fampridine Drugs 0.000 description 2
- 235000019256 formaldehyde Nutrition 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 201000010536 head and neck cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000014829 head and neck neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 125000003392 indanyl group Chemical group C1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 description 2
- AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N isoquinoline Chemical compound C1=NC=CC2=CC=CC=C21 AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLTPDFXIESTBQG-UHFFFAOYSA-N isothiazole Chemical compound C=1C=NSC=1 ZLTPDFXIESTBQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 2
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 229940126701 oral medication Drugs 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 2
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 2
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N phenylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N potassium cyanide Chemical compound [K+].N#[C-] NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 2
- 238000006268 reductive amination reaction Methods 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 230000021014 regulation of cell growth Effects 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 208000037803 restenosis Diseases 0.000 description 2
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 2
- NDVLTYZPCACLMA-UHFFFAOYSA-N silver oxide Chemical compound [O-2].[Ag+].[Ag+] NDVLTYZPCACLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012321 sodium triacetoxyborohydride Substances 0.000 description 2
- 241000894007 species Species 0.000 description 2
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 2
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 2
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VLLMWSRANPNYQX-UHFFFAOYSA-N thiadiazole Chemical compound C1=CSN=N1.C1=CSN=N1 VLLMWSRANPNYQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003396 thiol group Chemical class [H]S* 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M triflate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 description 2
- 125000001493 tyrosinyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N urea group Chemical group NC(=O)N XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 1
- NLQMSBJFLQPLIJ-UHFFFAOYSA-N (3-methyloxetan-3-yl)methanol Chemical compound OCC1(C)COC1 NLQMSBJFLQPLIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006570 (C5-C6) heteroaryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004605 1,2,3,4-tetrahydroisoquinolinyl group Chemical group C1(NCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000004607 1,2,3,4-tetrahydroquinolinyl group Chemical group N1(CCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- JYEUMXHLPRZUAT-UHFFFAOYSA-N 1,2,3-triazine Chemical compound C1=CN=NN=C1 JYEUMXHLPRZUAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BBVIDBNAYOIXOE-UHFFFAOYSA-N 1,2,4-oxadiazole Chemical group C=1N=CON=1 BBVIDBNAYOIXOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003626 1,2,4-triazol-1-yl group Chemical group [*]N1N=C([H])N=C1[H] 0.000 description 1
- IMLSAISZLJGWPP-UHFFFAOYSA-N 1,3-dithiolane Chemical compound C1CSCS1 IMLSAISZLJGWPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005877 1,4-benzodioxanyl group Chemical group 0.000 description 1
- BCXOSCQTHVTUET-UHFFFAOYSA-N 1-(2-fluoro-5-nitrophenyl)ethanone Chemical compound CC(=O)C1=CC([N+]([O-])=O)=CC=C1F BCXOSCQTHVTUET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BHOSCKKNURHTND-UHFFFAOYSA-N 1-(benzenesulfonyl)indol-5-amine Chemical compound C1=CC2=CC(N)=CC=C2N1S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 BHOSCKKNURHTND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JXYVDGXOCFQXTF-UHFFFAOYSA-N 1-(pyridin-4-ylmethyl)indazol-5-amine Chemical compound N1=CC2=CC(N)=CC=C2N1CC1=CC=NC=C1 JXYVDGXOCFQXTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 1-Methylpiperazine Chemical compound CN1CCNCC1 PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DDCMQWDHBVDKHH-UHFFFAOYSA-N 1-[(2,3-difluorophenyl)methyl]indazol-5-amine Chemical compound N1=CC2=CC(N)=CC=C2N1CC1=CC=CC(F)=C1F DDCMQWDHBVDKHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZEGHCBNPNZAANE-UHFFFAOYSA-N 1-[(3,5-difluorophenyl)methyl]indazol-5-amine Chemical compound N1=CC2=CC(N)=CC=C2N1CC1=CC(F)=CC(F)=C1 ZEGHCBNPNZAANE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004173 1-benzimidazolyl group Chemical group [H]C1=NC2=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C2N1* 0.000 description 1
- YDTDKKULPWTHRV-UHFFFAOYSA-N 1H-indazol-3-amine Chemical compound C1=CC=C2C(N)=NNC2=C1 YDTDKKULPWTHRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BAXOFTOLAUCFNW-UHFFFAOYSA-N 1H-indazole Chemical class C1=CC=C2C=NNC2=C1 BAXOFTOLAUCFNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropanoyl chloride Chemical compound CC(C)(C)C(Cl)=O JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XZNGFDIIMTUDLO-UHFFFAOYSA-N 2-(4-chloropyrido[3,4-d]pyrimidin-6-yl)-5-methyl-1,3,4-oxadiazole Chemical compound O1C(C)=NN=C1C1=CC2=C(Cl)N=CN=C2C=N1 XZNGFDIIMTUDLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IMSODMZESSGVBE-UHFFFAOYSA-N 2-Oxazoline Chemical compound C1CN=CO1 IMSODMZESSGVBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WOBMUXLADQPSBY-UHFFFAOYSA-N 2-benzyl-5-nitro-1,3-dihydroindazole Chemical compound C1C2=CC([N+](=O)[O-])=CC=C2NN1CC1=CC=CC=C1 WOBMUXLADQPSBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LIEPVGBDUYKPLC-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-4-nitropyridine Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=NC(Cl)=C1 LIEPVGBDUYKPLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SMNDYUVBFMFKNZ-UHFFFAOYSA-N 2-furoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CO1 SMNDYUVBFMFKNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHMICKWLTGFITH-UHFFFAOYSA-N 2H-isoindole Chemical compound C1=CC=CC2=CNC=C21 VHMICKWLTGFITH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MGADZUXDNSDTHW-UHFFFAOYSA-N 2H-pyran Chemical compound C1OC=CC=C1 MGADZUXDNSDTHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001698 2H-pyranyl group Chemical group O1C(C=CC=C1)* 0.000 description 1
- QGKGASXQTBQINX-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydro-1h-pyrimidin-2-one Chemical compound O=C1NCC=CN1 QGKGASXQTBQINX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KQAODTJBTYIOOT-UHFFFAOYSA-N 3-(benzenesulfonyl)-6-nitro-1h-indole Chemical compound C=1NC2=CC([N+](=O)[O-])=CC=C2C=1S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 KQAODTJBTYIOOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCGZHOPKWJEWIO-UHFFFAOYSA-N 4-(furan-2-yl)-1-methyl-3,5,8-trioxabicyclo[2.2.2]octane Chemical compound O1CC(C)(CO2)COC12C1=CC=CO1 KCGZHOPKWJEWIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBPKMSBWOKAKLA-UHFFFAOYSA-N 4-chloropyrimidine Chemical group ClC1=CC=NC=N1 DBPKMSBWOKAKLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HGWZRWMSONEISS-UHFFFAOYSA-N 4-n-(3-benzyl-2h-indazol-6-yl)-6-n,6-n-dimethylpyrido[3,4-d]pyrimidine-4,6-diamine Chemical compound N1=CN=C2C=NC(N(C)C)=CC2=C1NC(C=C1NN=2)=CC=C1C=2CC1=CC=CC=C1 HGWZRWMSONEISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RAUWPNXIALNKQM-UHFFFAOYSA-N 4-nitro-1,2-phenylenediamine Chemical compound NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1N RAUWPNXIALNKQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NSPMIYGKQJPBQR-UHFFFAOYSA-N 4H-1,2,4-triazole Chemical compound C=1N=CNN=1 NSPMIYGKQJPBQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QFCRORQHBXRUEN-UHFFFAOYSA-N 5-[4-[(1-benzylindazol-5-yl)amino]pyrido[3,4-d]pyrimidin-6-yl]-n-(2-methylsulfonylethyl)furan-2-carboxamide;hydrochloride Chemical compound Cl.O1C(C(=O)NCCS(=O)(=O)C)=CC=C1C(N=CC1=NC=N2)=CC1=C2NC1=CC=C(N(CC=2C=CC=CC=2)N=C2)C2=C1 QFCRORQHBXRUEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMOBKRSGYZRORK-UHFFFAOYSA-N 5-[4-[(1-benzylindazol-5-yl)amino]pyrido[3,4-d]pyrimidin-6-yl]furan-2-carboxylic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.O1C(C(=O)O)=CC=C1C(N=CC1=NC=N2)=CC1=C2NC1=CC=C(N(CC=2C=CC=CC=2)N=C2)C2=C1 XMOBKRSGYZRORK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IJIBRSFAXRFPPN-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2-methoxybenzaldehyde Chemical compound COC1=CC=C(Br)C=C1C=O IJIBRSFAXRFPPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSGURAYTCUVDQL-UHFFFAOYSA-N 5-nitro-1h-indazole Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C2NN=CC2=C1 WSGURAYTCUVDQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OZFPSOBLQZPIAV-UHFFFAOYSA-N 5-nitro-1h-indole Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C2NC=CC2=C1 OZFPSOBLQZPIAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VRNHWAZLHPUTSM-UHFFFAOYSA-N 6-(2h-tetrazol-5-yl)-1h-pyrido[3,4-d]pyrimidin-4-one Chemical compound C1=C2C(=O)NC=NC2=CN=C1C1=NN=NN1 VRNHWAZLHPUTSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UAWMVMPAYRWUFX-UHFFFAOYSA-N 6-Chloronicotinic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(Cl)N=C1 UAWMVMPAYRWUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NUTUPYCNXAFILA-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-1h-pyrido[3,4-d]pyrimidin-2-one Chemical compound C1=NC(=O)NC2=C1C=C(Cl)N=C2 NUTUPYCNXAFILA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BBPUOYYUBFLNML-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-1h-pyrido[3,4-d]pyrimidin-4-one Chemical compound N1=CNC(=O)C2=C1C=NC(Cl)=C2 BBPUOYYUBFLNML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HJYSSQUVGIUOHP-UHFFFAOYSA-N 6-n,6-n-dimethyl-4-n-[1-(pyridin-2-ylmethyl)indazol-5-yl]pyrido[3,4-d]pyrimidine-4,6-diamine;hydrochloride Chemical compound Cl.N1=CN=C2C=NC(N(C)C)=CC2=C1NC(C=C1C=N2)=CC=C1N2CC1=CC=CC=N1 HJYSSQUVGIUOHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YMLCINFVTBZDSD-UHFFFAOYSA-N 6-n,6-n-dimethyl-4-n-[1-(pyridin-3-ylmethyl)indazol-5-yl]pyrido[3,4-d]pyrimidine-4,6-diamine;hydrochloride Chemical compound Cl.N1=CN=C2C=NC(N(C)C)=CC2=C1NC(C=C1C=N2)=CC=C1N2CC1=CC=CN=C1 YMLCINFVTBZDSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 239000004342 Benzoyl peroxide Substances 0.000 description 1
- OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N Benzoylperoxide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OOC(=O)C1=CC=CC=C1 OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004648 C2-C8 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004649 C2-C8 alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 1
- 229910021595 Copper(I) iodide Inorganic materials 0.000 description 1
- 101100503636 Danio rerio fyna gene Proteins 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000792859 Enema Species 0.000 description 1
- 229910052693 Europium Inorganic materials 0.000 description 1
- 101150018272 FYN gene Proteins 0.000 description 1
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 206010061968 Gastric neoplasm Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- HSRJKNPTNIJEKV-UHFFFAOYSA-N Guaifenesin Chemical compound COC1=CC=CC=C1OCC(O)CO HSRJKNPTNIJEKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 239000007836 KH2PO4 Substances 0.000 description 1
- VLJNHYLEOZPXFW-BYPYZUCNSA-N L-prolinamide Chemical compound NC(=O)[C@@H]1CCCN1 VLJNHYLEOZPXFW-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 102100028198 Macrophage colony-stimulating factor 1 receptor Human genes 0.000 description 1
- 101710150918 Macrophage colony-stimulating factor 1 receptor Proteins 0.000 description 1
- 229910021380 Manganese Chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- GLFNIEUTAYBVOC-UHFFFAOYSA-L Manganese chloride Chemical compound Cl[Mn]Cl GLFNIEUTAYBVOC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 1
- WYNCHZVNFNFDNH-UHFFFAOYSA-N Oxazolidine Chemical compound C1COCN1 WYNCHZVNFNFDNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091008606 PDGF receptors Proteins 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010033645 Pancreatitis Diseases 0.000 description 1
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 1
- 102000001253 Protein Kinase Human genes 0.000 description 1
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940127361 Receptor Tyrosine Kinase Inhibitors Drugs 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 108010090804 Streptavidin Proteins 0.000 description 1
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- GCTFWCDSFPMHHS-UHFFFAOYSA-M Tributyltin chloride Chemical compound CCCC[Sn](Cl)(CCCC)CCCC GCTFWCDSFPMHHS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- XPOLVIIHTDKJRY-UHFFFAOYSA-N acetic acid;methanimidamide Chemical compound NC=N.CC(O)=O XPOLVIIHTDKJRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical group 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002355 alkine group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000320 amidine group Chemical group 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 125000003705 anilinocarbonyl group Chemical group O=C([*])N([H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 238000011319 anticancer therapy Methods 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000006286 aqueous extract Substances 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 208000011775 arteriosclerosis disease Diseases 0.000 description 1
- 125000005418 aryl aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001502 aryl halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 1
- RFRXIWQYSOIBDI-UHFFFAOYSA-N benzarone Chemical compound CCC=1OC2=CC=CC=C2C=1C(=O)C1=CC=C(O)C=C1 RFRXIWQYSOIBDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 235000019400 benzoyl peroxide Nutrition 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- MSJHOJKVMMEMNX-UHFFFAOYSA-N benzylhydrazine;hydron;dichloride Chemical compound Cl.Cl.NNCC1=CC=CC=C1 MSJHOJKVMMEMNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- 201000011263 bladder neck cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 210000000069 breast epithelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 229940041514 candida albicans extract Drugs 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- XEVRDFDBXJMZFG-UHFFFAOYSA-N carbonyl dihydrazine Chemical compound NNC(=O)NN XEVRDFDBXJMZFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002843 carboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 231100000504 carcinogenesis Toxicity 0.000 description 1
- 230000032823 cell division Effects 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 238000001516 cell proliferation assay Methods 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- SFZULDYEOVSIKM-UHFFFAOYSA-N chembl321317 Chemical group C1=CC(C(=N)NO)=CC=C1C1=CC=C(C=2C=CC(=CC=2)C(=N)NO)O1 SFZULDYEOVSIKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 1
- LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M copper(i) iodide Chemical compound I[Cu] LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000002338 cryopreservative effect Effects 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000596 cyclohexenyl group Chemical group C1(=CCCCC1)* 0.000 description 1
- 125000000062 cyclohexylmethoxy group Chemical group [H]C([H])(O*)C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002433 cyclopentenyl group Chemical group C1(=CCCC1)* 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 239000002027 dichloromethane extract Substances 0.000 description 1
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005044 dihydroquinolinyl group Chemical group N1(CC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N diphenylphosphoryl azide Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(=O)(N=[N+]=[N-])C1=CC=CC=C1 MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000000428 dust Substances 0.000 description 1
- 239000007920 enema Substances 0.000 description 1
- 229940079360 enema for constipation Drugs 0.000 description 1
- CEIPQQODRKXDSB-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-(6-hydroxynaphthalen-2-yl)-1H-indazole-5-carboximidate dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1=C(O)C=CC2=CC(C3=NNC4=CC=C(C=C43)C(=N)OCC)=CC=C21 CEIPQQODRKXDSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LIWAQLJGPBVORC-UHFFFAOYSA-N ethylmethylamine Chemical compound CCNC LIWAQLJGPBVORC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OGPBJKLSAFTDLK-UHFFFAOYSA-N europium atom Chemical compound [Eu] OGPBJKLSAFTDLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 1
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 1
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 230000008570 general process Effects 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 1
- 125000002795 guanidino group Chemical group C(N)(=N)N* 0.000 description 1
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 150000002390 heteroarenes Chemical class 0.000 description 1
- 230000003054 hormonal effect Effects 0.000 description 1
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008309 hydrophilic cream Substances 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- JBFYUZGYRGXSFL-UHFFFAOYSA-N imidazolide Chemical compound C1=C[N-]C=N1 JBFYUZGYRGXSFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003454 indenyl group Chemical group C1(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000005040 ion trap Methods 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000005956 isoquinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 239000008308 lipophilic cream Substances 0.000 description 1
- DLEDOFVPSDKWEF-UHFFFAOYSA-N lithium butane Chemical compound [Li+].CCC[CH2-] DLEDOFVPSDKWEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 238000007726 management method Methods 0.000 description 1
- 239000011565 manganese chloride Substances 0.000 description 1
- 235000002867 manganese chloride Nutrition 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000013160 medical therapy Methods 0.000 description 1
- 125000005948 methanesulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- HRDXJKGNWSUIBT-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Chemical group [CH2]OC1=CC=CC=C1 HRDXJKGNWSUIBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CXKWCBBOMKCUKX-UHFFFAOYSA-M methylene blue Chemical compound [Cl-].C1=CC(N(C)C)=CC2=[S+]C3=CC(N(C)C)=CC=C3N=C21 CXKWCBBOMKCUKX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960000907 methylthioninium chloride Drugs 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 229910000402 monopotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019796 monopotassium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 230000000877 morphologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002324 mouth wash Substances 0.000 description 1
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 1
- RNCGDMXTBBJFEB-UHFFFAOYSA-N n-(1-benzylindazol-5-yl)-6-[5-(1-methyl-3,5,8-trioxabicyclo[2.2.2]octan-4-yl)furan-2-yl]pyrido[3,4-d]pyrimidin-4-amine Chemical compound O1CC(C)(CO2)COC12C(O1)=CC=C1C(N=CC1=NC=N2)=CC1=C2NC(C=C1C=N2)=CC=C1N2CC1=CC=CC=C1 RNCGDMXTBBJFEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AWXQTMDKUGQPCQ-UHFFFAOYSA-N n-(1-benzylindol-5-yl)-6-chloropyrido[3,4-d]pyrimidin-4-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.N1=CN=C2C=NC(Cl)=CC2=C1NC(C=C1C=C2)=CC=C1N2CC1=CC=CC=C1 AWXQTMDKUGQPCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BWFFCJKMJCRFNE-UHFFFAOYSA-N n-[1-[(3-fluorophenyl)methyl]indazol-5-yl]-6-(5-methyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl)pyrido[3,4-d]pyrimidin-4-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.O1C(C)=NN=C1C(N=CC1=NC=N2)=CC1=C2NC1=CC=C(N(CC=2C=C(F)C=CC=2)N=C2)C2=C1 BWFFCJKMJCRFNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000005054 naphthyridines Chemical class 0.000 description 1
- 239000007923 nasal drop Substances 0.000 description 1
- 229940100662 nasal drops Drugs 0.000 description 1
- 229940097496 nasal spray Drugs 0.000 description 1
- 239000007922 nasal spray Substances 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011369 optimal treatment Methods 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000001451 organic peroxides Chemical class 0.000 description 1
- 229940026778 other chemotherapeutics in atc Drugs 0.000 description 1
- 230000002018 overexpression Effects 0.000 description 1
- 125000001715 oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 229960003424 phenylacetic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000003279 phenylacetic acid Substances 0.000 description 1
- 125000000286 phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 1
- DCWXELXMIBXGTH-UHFFFAOYSA-N phosphotyrosine Chemical compound OC(=O)C(N)CC1=CC=C(OP(O)(O)=O)C=C1 DCWXELXMIBXGTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004592 phthalazinyl group Chemical group C1(=NN=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004810 polytetrafluoroethylene Substances 0.000 description 1
- 229920001343 polytetrafluoroethylene Polymers 0.000 description 1
- GNSKLFRGEWLPPA-UHFFFAOYSA-M potassium dihydrogen phosphate Chemical compound [K+].OP(O)([O-])=O GNSKLFRGEWLPPA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 108060006633 protein kinase Proteins 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 125000004353 pyrazol-1-yl group Chemical group [H]C1=NN(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N pyridazine Chemical compound C1=CC=NN=C1 PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- UDJFFSGCRRMVFH-UHFFFAOYSA-N pyrido[2,3-d]pyrimidine Chemical compound N1=CN=CC2=CC=CN=C21 UDJFFSGCRRMVFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000008518 pyridopyrimidines Chemical class 0.000 description 1
- 125000005554 pyridyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- PZURVUQVDFSJJO-UHFFFAOYSA-N pyrimidine-4,6-diamine Chemical compound NC1=CC(N)=N[C]=N1 PZURVUQVDFSJJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOZPEVMCAKXSEY-UHFFFAOYSA-N pyrimido[5,4-d]pyrimidine Chemical class N1=CN=CC2=NC=NC=C21 JOZPEVMCAKXSEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N quinazoline Chemical compound N1=CN=CC2=CC=CC=C21 JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001567 quinoxalinyl group Chemical group N1=C(C=NC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 230000009703 regulation of cell differentiation Effects 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 229910001923 silver oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 1
- KXCAEQNNTZANTK-UHFFFAOYSA-N stannane Chemical class [SnH4] KXCAEQNNTZANTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 125000005415 substituted alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- BUUPQKDIAURBJP-UHFFFAOYSA-N sulfinic acid Chemical compound OS=O BUUPQKDIAURBJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- IXXMVXXFAJGOQO-YFKPBYRVSA-N tert-butyl (2s)-2-hydroxypropanoate Chemical compound C[C@H](O)C(=O)OC(C)(C)C IXXMVXXFAJGOQO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- 125000000147 tetrahydroquinolinyl group Chemical group N1(CCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 229940100611 topical cream Drugs 0.000 description 1
- 229940100615 topical ointment Drugs 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 238000013271 transdermal drug delivery Methods 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- SANWDQJIWZEKOD-UHFFFAOYSA-N tributyl(furan-2-yl)stannane Chemical compound CCCC[Sn](CCCC)(CCCC)C1=CC=CO1 SANWDQJIWZEKOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OGYWKJKAIAEDQX-UHFFFAOYSA-N tributyl-(3-methylimidazol-4-yl)stannane Chemical compound CCCC[Sn](CCCC)(CCCC)C1=CN=CN1C OGYWKJKAIAEDQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ROQMYQHKJMRTPC-UHFFFAOYSA-N tributyl-[5-(1,3-dioxolan-2-ylmethyl)furan-2-yl]stannane Chemical compound O1C([Sn](CCCC)(CCCC)CCCC)=CC=C1CC1OCCO1 ROQMYQHKJMRTPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001960 triggered effect Effects 0.000 description 1
- UCPYLLCMEDAXFR-UHFFFAOYSA-N triphosgene Chemical compound ClC(Cl)(Cl)OC(=O)OC(Cl)(Cl)Cl UCPYLLCMEDAXFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 231100000588 tumorigenic Toxicity 0.000 description 1
- 230000000381 tumorigenic effect Effects 0.000 description 1
- 241000701447 unidentified baculovirus Species 0.000 description 1
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- PXXNTAGJWPJAGM-UHFFFAOYSA-N vertaline Natural products C1C2C=3C=C(OC)C(OC)=CC=3OC(C=C3)=CC=C3CCC(=O)OC1CC1N2CCCC1 PXXNTAGJWPJAGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
- 239000012138 yeast extract Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
- C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D493/08—Bridged systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/16—Emollients or protectives, e.g. against radiation
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/54—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D231/56—Benzopyrazoles; Hydrogenated benzopyrazoles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
- C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
- C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
- C07D235/08—Radicals containing only hydrogen and carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
- C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
- C07D407/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
Ovaj se izum odnosi na serije substituiranih heteroaromatskih spojeva, na metode za njihovo pripremanje, na farmaceutske pripravke koji ih sadrže i na njihovo korištenje u medicini. Posebice, izum se odnosi na bioizostere kinolina i derivate kinazolina koji proizvode inhibiciju proteinske tirozin kinaze.
Proteinske tirozin kinaze, kataliziraju fosforilaciju specifičnih rezidua tirozila u različitim proteinima koji su uključeni u regulaciju rasta i diferencijacije stanica (A. F. Wilks, Progress in Growth Factor Research, 1990, 2, 97-111; S. A. Courtneidge, Dev. Supp.I, 1993, 57-64; J.A. Cooper, Semin. Celi Biol., 1994, 5(6), 377-387; R. F. Paulson, Semin. Immunol., 1995, 7(4). 267-277; A. C. Chan, Curr. Opin. Immunol., 1996, 8(3), 394-401). Proteinske tirozin kinaze mogu se široko klasificirati kao receptorske (npr. EGFr, c-erbB-2, c-met, tie-2, PDGFr, FGFr) ili nereceptorske (npr. c-src, Ick, Zap70) kinaze. Pokazano je da neodgovarajuća ili nekontrolirana aktivacija mnoge od ovih kinaza, tj. poremećena aktivnost proteinske tirozin kinaze, na primjer prekomjerni izražaj ili mutacija, rezultira u nekontroliranom rastu stanica.
Poremećena aktivnost proteinskih tirozin kinaza, takvih kao c-erbB-2, c-src, c-met, EGFr i PDGFr upletena je u humana zloćudna oboljenja. Povišena akrivnost EGFr, na primjer, je upletena u rakove ne-malih stanica pluća, mokraćnog mjehura, te glave i vrata, a povećana aktivnost c-erbB-2 u rakove prsa, jajnika, želuca i pankreasa. Inhibicija proteinske tirozin kinaze bi prema tome trebala predstavljati postupak za takve tumore koji su gore istaknuti.
Poremećenost proteinske tirozin kinaze je također upletena u različitim drugim poremećajima: psorijazi (Dvir et al, J.Celi.Biol; 1991, 113, 857-865), fibrozi, arterosklerozi, restenozi, (Buchdunger et al, Proc. Natl. Acad. Sci. USA; 1991, 92, 2258-2262), autoimunom poremećaju, alergiji, astmi, odbijanju transplantacije (Klausuer and Samelson, Celi; 1991, 64, 875-878), upali (Berkois, Blood; 1992, 79(9). 2446-2454), trombozi (Salari et al, FEBS; 1990, 263(1). 104-108) i poremećaju živčanog sustava (Ohmichi et al, 1992, 31, 4034-4039). Inhibitori specifičnih proteinskih tirozin kinaza uključenih u ove bolesti npr. PDGF-R u restenozama i EGF-R u psoriazi, bi trebali voditi novim terapijama za takve poremećaje. P56Ick i zap70 su indicirani u poremećenim stanjima u kojima su T stanice preaktivne npr. reumatoidni artritis, autoimune bolesti, alergija, astma i odbacivanje kalema. Proces angiogeneze je povezan s brojem bolesnih stanja (npr. tumorogenezom, psoriazom, reumatoidnim artritisom) a za to je pokazano da se kontrolira kroz akciju broja receptora tirozin kinaza (L. K. Shawver, DDT, 1997, 2(2). 50-63).
EP0635507 otkriva klasu derivata tricikličkog kinazolina formule:
[image]
gdje R1 i R2 zajedno tvore specifične opcionalno substittuirane grupe koje sadrže najmanje jedan heteroatom tako da tvore 5 ili 6-člani prsten, u kojem je N atom na 6 pozicija kinazolinskog prstena; R3 uključuje neovisno vodik, hidroksi, halogeno, (1-4C)alkil, (1-4C) alkoksi di-[(1-4C)alkil]amino, or (2-4C)alkanoilamino. Gornji citat primjećuje da su općenito kinaze tirozinskog receptora, koje su važne u transmisiji biokemijskih signala koji iniciraju podjelu stanica, često prisutne u povećanim razinama ili s višim aktivnostima u običnim ljudskim rakovima takvim -kao rak prsa (Sainsbury et al, Brit. J. Cancer, 1988, 58, 458). Sugerirano je da bi inhibitori kinaze tirozinskog receptora mogli vrijediti kao inhibitori rasta stanica raka sisavaca (Yaish et al. Science, 1988, 242, 933). Ovaj citat ima dakle PG3117C cilj određivanja derivata kinazolina koji inhibira kinaze tirozinskog receptora koji su povezani s kontrolom tumorogenetskog fenotipa.
WO 95/15758 otkriva aril i derivate heteroaril kinazolina formule
[image]
gdje X uključuje vezu, O, S, SO, SO2, C≡C, C=C, CH2 i NH; Ar uključuje fenil, naftil, naftalenil, indolil, piridil, piperidinil, piperazinil, dihidrokinolinil, tetrahidrokinolinil, tienil, indanil, pirazolil i 1,4-benzodioksanil; a R5, R6 i R7 neovisno uključuju vodik, alkil, alkiltio, cikloalkil, hidroksi, alkoksi, aralkoksi, aril, halo, haloalkil, karboksi ili karbalkoksi; kao inhibitore CSF-1R i/ili p56Ick aktiviteta receptorske tirozin kinaze.
WO 95/19774 otkriva bicikličke derivate formule:
[image]
u kojoj su od A do E dušik ili ugljik a najmanje jedan od A do E je dušik; ili su dva susjedna atoma zajedno N, O ili S; R1 je H ili alkil a n je 0, 1 ili 2; m je 0 do 3 a R2 uključuje opcionalno zamijenjeni alkil, alkoksi, cikloalkoksi, cikloalkoksi, ili dvije R2 grupe zajedno tvore ugljikov prsten ili heteroprsten. Za spojeve je rečeno da inhibiraju epidermalni faktor rasta receptora tirozin kinaze a sugerirane upotrebe uključuju tretiranje raka, psoriaze, bolesti bubrega, pankreatitis i kontracepciju.
WO 96/07657 otkriva derivate pirimido[5,4-d]pirimidina formule
[image]
gdje Ra uključuje vodik ili alkil; Rb uključuje opcionalno substiturani fenil; a Rc uključuje vodik, halo, alkil, cikloalkil, cikloalkilalkilaril, aralkil, OH, opcionalno substituirani alkoksi, cikloalkoksi, ariloksi, araloksi, merkapto, opcionalno supstituirani alkil- ili arilsulfenil, -sulfinil, ili -sulfonil i substituirani alkileneimino; kao EGF-R inhibitore.
WO 96/09294 otkriva kinolin i derivete kinazolina formule
[image]
gdje je X N ili CH; Y uključuje O, S, CH2O i NH; R6 uključuje fenoksi, benziloksi, benzilmerkapto, benzilamino, benzil, anilino, benzoil, anilinokarbonil, anilinometil, feniletinil, feniletenil, feniletil, feniltio, fenilsulfonil, benziltio, benzilsulfonil, feniltiometil, fenilsulfonilmetil, fenoksimetil, tienilmetoksi, furanilmetoksi, cikloheksil i cikloheksil metoksi; a R1, R2 i R3 uključuju područje mogućih substituenata, pretežito onih koji ne uključuju sustav heterocikličkog prstena; kao inhibitore receptora proteinske tirozin kinaze, posebice kao c-erbB-2 i/ili p56Ick inhibitore.
WO 96/15118 otkriva derivate kinazolina formule
[image]
gdje X uključuje O, S, SO, SO2, CH2, OCH2, CH2O i CO; Q uključuje fenil ili naftil grupu i različite 5- ili 6-člane heteroarilne dijelove; n je 0, 1, 2 ili 3 a svaki R2 je nezavisno halogeno, trifluorometil, hidroksi, amino, nitro, ciano, C1-4 alkil, C1-4 alkoksi, C1-4 alkilamino, di C1-4alkil amino ili C2-4 alkanoilamino; m je 1, 2 ili 3 a R1 uključuje područje mogućih substituenata, koji pretežito ne uključuju sustave heterocikličkog prstena; kao inhibitori receptora tirozin kinaze, posebice kao EGF-R inhibitori.
WO 96/15128 otkriva pirido[2,3-d]pirimidin i derivate naftiridina formule
[image]
gdje je X CH ili N; B je halo, hidroksi ili NR3R4; Ar uključuje nesubstituirani i substituirani fenil ili piridil; a R1, R2, R3 i R4 neovisno uključuju vodik, amino, C1-8alkilamino, di- C1-8alkilamino, nesubstituirane ili substituirane aromatske ili heteroaromatske grupe, i nesubstituirane i substituirane C1-8alkil, C2-8alkenil ili C2-8alkinil grupe.
WO 96/16960 otkriva derivate kinazolina formule
[image]
gdje je m 1 ili 2; svaki R1 neovisno uključuje vodik i C1-4alkoksi; n je 1, 2 ili 3; svaki R2 neovisno uključuje vodik, halogeno i C1-4alkil, ili R2 je grupa koja sadrži aril- ili heteroaril, uključujući piridilmetoksi i benzoil; a Ar uključuje substituirani ili nesubstituirani 5- ili 9-člani dušikom vezani heteroarilni dio koji sadrži do četiri dušikova atoma, posebice imidazol-1-il, imidazolin-1-il, benzimidazol-1-il, pirazol-1-il i 1,2,4-triazol-l-il; kao inhibitore receptora tirozin kinaze, posebice kao EGF-R inhibitore.
Prema tome je općeniti predmet ovog izuma pribavljanje spojeva pogodnih za tretiranje poremećaja posredovanih aktivitetom proteinske tirozin kinaze, a posebice liječenje gore spomenutih poremećaja.
Osim za liječenje tumora, ovaj izum predviđa da se drugi poremećaji koji su potaknuti aktivnošću proteinske tirozin kinaze mogu djelotvorno liječiti inhibicijom, uključujući preferencijalnu inhibiciju odgovarajuće aktivnosti proteinske tirozin kinaze.
Široki spektar inhibicije proteinske tirozin kinaze ne mora uvijek polučiti optimalno liječenje, na primjer tumora, i može u nekim slučajevima biti čak na štetu osobama budući da proteinske tirozin kinaze imaju bitnu ulogu u normalnoj regulaciji rasta stanice.
Slijedeći je predmet ovog izuma da se odrede sastojci korisni u liječenju bolesti koje su u vezi s proteinskom tirozin kinazom koji svode na najmanju mjeru neželjene nuspojave kod primaoca.
Ovaj se izum odnosi na heterocikličke spojeve koji se mogu koristiti za liječenje poremećaja koji su potaknuti proteinskom tirozin kinazom a posebice imaju antikancerogena svojstva. Još određenije, sastojci ovog izuma su mogući inhibitori proteinskih tirozin kinaza takvih kao EGFr, c-erbB-2, c-erbB-4, c-met, tie-2, PDGFr, c-src, Ick, Zap70 i fyn, i prema tome dopuštaju kliničko rukovođenje određenim bolesnim tkivima.
Ovaj izum predviđa posebice tretman humanih zloćudnih bolesti, na primjer tumore prsa, ne-malih stanica pluća, jajnika, želuca i pankreasa, posebice onih pokretanih s EGFr ili erbB-2, koristeći spojeve ovog izuma. Na primjer, izum uključuje spojeve koji su vrlo aktivni protiv c-erbB-2 proteinske tirozin kinaze često u prednosti pred kinazom EGF receptora prema tome dopuštajući liječenje tumora pokretanih c-erbB-2. Također, izum uključuje spojeve koji su vrlo aktivni protiv obiju kinaza c-erbB-2 i EGF-R receptora prema tome dopuštajući liječenje šireg područja tumora.
Još određenije, ovaj izum predviđa da se poremećaji koji su posrednici aktivnosti proteinske tirozin kinaze mogu djelotvorno liječiti inhibicijom određene aktivnosti proteinske tirozin kinaze na relativno selektivan način, i prema tome minimiziranje mogućih nuspojava.
Prema tome, ovaj izum određuje spoj formule (I):
[image]
ili njegovu sol; gdje je XN ili CH;
Y je grupa W(CH2), (CH2)W, ili W, gdje je W O, S(O)m gdje je m 0, 1 ili 2, ili NRa gdje je Ra vodik ili C1-8alkil grupa;
R" predstavlja fenil grupu ili 5- ili 6-člani heterociklički prsten koji sadrži l do 4 heteroatoma izabranih od N, O ili S(O)m, pri čemu je m definiran gore, uz uvjet da prsten ne sadrži dva susjedna atoma O ili S(O)m, a pri tom su fenilna grupa ili heterociklički prsten opcionalno zamijenjeni s jednom ili više R1 grupa; a n= 0 ili 1;
svaki R1 je nezavisno odabran iz grupe koja sadrži amino, vodik, halogen, hidroksi, nitro, karboksi, formil, ciano, trifluorometil, trifluorometoksi, karbamoil, ureido, guanidino, C1-8alkil, C1-8alkoksi, C3-8cikloalkoksi, C4-8 alkilcikloalkoksi, C1-8alkilkarbonil, C1-8 alkoksikarbonil, N- C1-8 alkilkarbamoil, N,N-di-[ C1-4 alkil]karbamoil, hidroksiamino, C1-4 alkoksiamino, C2-4 alkanoiloksiamino, C1-4 alkilamino, di-[ C1-4 alkil]amino, di-[ C1-4alkil]amino- C1-4 alkilen-(C1-4 alkil)amino, C1-4 alkilamino- C1-4 alkilen-( C1-4 alkil)amino, hidroksi- C1-4 alkilen-( C1-4 alkil)amino, fenil, fenoksi, 4-piridon-1-il, pirolidin-1-il, imidazol-1-il, piperidino, morfolino, tiomorfolino, tiomorfolino-1-oksid, tiomorfolino-1,1-dioksid, piperazin-1-il, 4- C1-4alkilpiperazin-1-il, dioksolanil, C1-8 alkiltio, ariltio, C1-4 alkilsulfinil, C1-4 alkilsulfonil, arilsulfinil, arilsulfonil, halogeno- C1-4 alkil, hidroksi- C1-4 alkil, C2-4 alkanoiloksi- C1-4 alkil, C1-4 alkoksi- C1-4 alkil, karboksi- C1-4 alkil, formil- C1-4 alkil, C1-4 alkoksikarbonil- C1-4 alkil, karbamoil- C1-4 alkil, N- C1-4 alkilkarbamoil- C1-4 alkil, N,N-di-[C1-4 alkil]karbamoil- C1-4 alkil, amino- C1-4 alkil, C1-4 alkilamino- C1-4 alkil, di-[C1-4 alkil]amino- C1-4 alkil, fenil- C1-4 alkil, 4-piridon-1-il- C1-4 alkil, pirolidin-1-il- C1-4 alkil, imidazol-1-il- C1-4 alkil, piperidino- C1-4 alkil, morfolino- C1-4 alkil, tiomorfolino- C1-4 alkil, tiomorfolino-1-oksid- C1-4 alkil, tiomorfolino-1,1-dioksid- C1-4 alkil, piperazin-1-il- C1-4 alkil, 4- C1-4alkilpiperazin-1-il- C1-4 alkil, hidroksi- C2-4 alkoksi- C1-4 alkil, C1-4 alkoksi- C2-4alkoksi- C1-4 alkil, hidroksi- C2-4 alkilamino- C1-4 alkil, C1-4 alkoksi- C2-4 alkilamino- C1-4 alkil, C1-4 alkiltio- C1-4alkil, hidroksi- C2-4alkiltio- C1-4 alkil, C1-4 alkoksi- C2-4 alkiltio- C1-4 alkil, fenoksi- C1-4 alkil, anilino- C1-4 alkil, feniltio- C1-4 alkil, ciano- C1-4 alkil, halogeno- C2-4 alkoksi, hodroksi- C2-4 alkoksi, C2-4 alkanoiloksi- C2-4 alkoksi, C1-4 alkoksi- C2-4 alkoksi, karboksi- C1-4 alkoksi, formil- C1-4 alkoksi, C1-4 alkoksikarbonil- C1-4 alkoksi, karbamoil- C1-4 alkoksi, N- C1-4 alkilkarbamoil- C1-4 alkoksi, N,N-di-[ C1-4 alkil]karbamoil- C1-4 alkoksi, amino- C2-4 alkoksi, C1-4 alkilamino- C2-4 alkoksi, di-[ C1-4 alkil]amino- C2-4 alkoksi, di-[ C1-4 alkil- C2-4 alkoksi]amino- C2-4 alkoksi, C2-4 alkanoiloksi, hidroksi- C2-4 alkanoiloksi, C1-4 alkoksi- C2-4 alkanoiloksi, fenil- C1-4 alkoksi, fenoksi- C2-4 alkoksi, anilino- C2-4 alkoksi, feniltio- C2-4 alkoksi, 4-piridon-1-il- C2-4 alkoksi, piperidino- C2-4 aikoksi, pirolidin-1-il- C2-4 alkoksi, imidazol-1-il- C2-4 alkoksi, morfolino C2-4 alkoksi, tiomorfolino- C2-4 alkoksi, tiomorfolino-1-oksid- C2-4 alkoksi, tiomorfolino-1,1-dioksid- C2-4 alkoksi, piperazin-1-il- C2-4 alkoksi, 4- C1-4 alkilpiperazin-1-il- C2-4 alkoksi, halogeno-C2-4 alkilamino, hidroksi- C2-4 alkilamino, C2-4 alkanoiloksi- C2-4 alkilamino, C1-4 alkoksi- C2-4 alkilamino, karboksi- C1-4 alkilamino, C1-4 alkoksikarbonil- C1-4 alkilamino, karbamoil- C1-4 alkilamino, N- C1-4 alkilkarbamoil- C1-4 alkilamino, N,N-di-[ C1-4 alkil]karbamoil- C1-4 alkilamino, amino- C2-4 alkilamino, C1-4 alkilamino- C2-4 alkilamino, di-[C1-4 alkil]amino- C2-4 alkilamino, fenil- C1-4 alkilamino, fenoksi- C2-4 alkilamino, anilino- C2-4 alkilamino, 4-piridon-1-il- C2-4 alkilamino, pirolidin-1-il- C2-4 alkilamino, imidazol-1-il- C2-4 alkilamino, piperidino- C2-4 alkilamino, morfolino- C2-4 alkilamino, tiomorfolino- C2-4 alkilamino, tiomorfolino-1-oksid- C1-4 alkilamino, tiomorfolino-1,1-dioksid- C2-4 alkilamino, piperazin-1-il- C2-4 alkilamino, 4-( C1-4 alkil)piperazin-1-il- C2-4 alkilamino, feniltio- C2-4 alkilamino, C2-4 alkanoilamino, C1-4 alkoksikarbonilamino, C1-4 alkilsulfonilamino, C1-4 alkilsulfinilamino, benzamido, benzensulfonamido, 3-fenilureido, 2-okopirolidin-1-il, 2,5-dioksopirolidin-1-il, halogeno- C2-4 alkanoilamino, hidroksi- C2-4 alkanoilamino, hidroksi- C2-4 alkanoil-( C1-4 alkil)-amino, C1-4 alkoksi- C2-4 alkanoilamino, karboksi- C2-4 alkanoilamino, C1-4 alkoksikarbonil- C2-4 alkanoilamino, karbamoil- C2-4 alkanoilamino, N- C1-4 alkilkarbamoil- C2-4 alkanoilamino, N,N-di-[ C1-4 alkil] karbamoil- C2-4 alkanoilamino, amino- C2-4 alkanoilamino, C1-4 alkilamino- C2-4 alkanoilamino ili di-[ C1-4 alkil] amino- C2-4 alkanoilamino, a pri čemu spomenuti benzamido ili substituent benzensulfonamida ili bilo koji anilino, fenoksi ili fenilna grupa na substituentu R1 može po izboru nositi jedan ili dva halogeno, C1-4 alkil ili C1-4 alkoksi substituente; a pri tome svaki substituent koji sadrži heterociklički prsten može po izboru nositi jedan ili dva halogeno, C1-4 alkil ili C1-4 alkoksi substituente na spomenutom prstenu; a pri tom može svaki od substituenata koji ima heterociklički prsten po izboru nositi jedan ili dva okso ili tiokso substituente na spomenutom prstenu;
ili R1 predstavlja grupu izabranu od M1-M2-M3-M4, M1-M5 ili M1-M2-M3-M6 gdje
M1 predstavlja C1-4 alkil grupu, pri čemu je grupa CH2 po želji zamijenjena s CO grupom;
M2 predstavlja NR12 ili CR12R13, pri čemu R12 i R13 svaki neovisno predstavljaju H ili C1-4 alkil;
M3 predstavlja C1-4 alkil grupu;
M3 predstavlja C1-4 alkil grupu ili ga nema;
M4 predstavlja CN, NR12S(O)mR13, S(O)mNR14R15, CONR14R15,
S(O)mR13 ili CO2R13, pri čemu su R12, R13 i m definirani ovdje prije, a R14 i R15 svaki neovisno predstavljaju H ili Ci.4 alkil, ili R14 i R15 zajedno s dušikovim atomom na koji su pričvršćeni predstavljaju 5- ili 6-člani prsten koji po izboru sadrži l ili 2 dodatna heteroatoma izabrana od N, O ili S(O)m a u tom prstenu svaki prisutni dušikov atom može po izboru nositi jedan ili dva okso ili tiokso substituenta;
M5 predstavlja grupu NR14R15, pri čemu su R14 i R15 kako je gore definirano, ili M5 predstavlja grupu
[image]
gdje t predstavlja 2 do 4 i R16 predstavlja OH, OC1-4 alkil ili NR14R15;
i
M6 predstavlja C3-6 cikloalkilnu grupu, grupa NR14R15, pri čemu su R14 i R15 kao što je gore definirano, ili sustav 5- ili 6-članog heterocikličkog prstena koji sadrži l do 4 heteroatoma izabrana od N, O ili S;
a p je 0 do 3; ili kada je p 2 ili 3, dvije susjedne R1 grupe zajedno tvore po izboru substituirani metilendioksi ili etilendioksi grupu;
R2 je izabran iz grupe koja sadrži vodik, halogen, trifluorometil, C1-4 alkil i C1-4 alkoksi;
U predstavlja 5 do 10-člani mono ili biciklički sustav prstena u kojem se jedan ili više ugljikovih atoma po izboru zamjenjuju heteroatomom neovisno izabranim od N, O i S(O)m, pri čemu je m 0, 1 ili 2 i pri čemu je sustav prstena zamijenjen s bar jednom neovisno izabranom R6 grupom a po izboru je zamijenjen s bar jednom neovisno izabranom grupom R4, pod uvjetom da U ne predstavlja fenil;
svaki R4 je neovisno vodik,-hidroksi, halogen, C1-4alkil, C1-4alkoksi, C1-4 alkilamino, di-[ C1-4 alkil]amino, C1-4alkiltio, C1-4 alkilsulfinil, C1-4 alkilsulfonil, C1-4 alkilkarbonil, C1-4 alkilkarbamoil, di-[ C1-4alkil] karbamoil, karbamil, C1-4 alkoksikarbonil, ciano, nitro ili trifluorometil;
svaki R6 je neovisno grupa ZR7 pri čemu je Z priključen na R7 kroz (CH2)p grupu u kojoj je p 0, 1 ili 2 a Z predstavlja grupu V(CH2), V(CF2), (CH2)V, (CF2)V, V(CRR'), V(CHR) ili V gdje su R i R' svaki C1-4 alkil i pri čemu je V hidrokarbilna grupa koja sadrži 0, 1 ili 2 atoma ugljika, karbonil, dikarbonil, CH(OH), CH(CN), sulfonamid, amid, O, S(O)m ili NRb gdje je Rb vodik ili je Rb C1-4 alkil; a R7 je po izboru substituirani C3-5 cikloalkil; ili po izboru substituirani 5, 6, 7, 8, 9 ili 10-člani karbociklički ili heterociklički dio;
A predstavlja fuzionirani 5, 6 ili 7-člani heterociklički prsten koji sadrži l do 5 heteroatoma koji mogu biti isti ili različiti a koji su odabrani od N, O ili S(O)m, pri čemu je m kako je gore definirano, pri čemu heterociklički prsten sadrži ukupno 1, 2 ili 3 dvostruke veze uključujući vezu u piridinskom ili pirimidinskom prstenu na koji je fuzioniran, uz uvjet da heterociklički prsten ne tvori dio purina i da fuzionirani heterociklički prsten ne sadrži dva susjedna atoma O ili S(O)m.
Otopine spojeva formule (I) su također uključeni unutar djelokruga ovog izuma.
Heterocikličke grupe sadrže jedan ili više prstena koji mogu biti zasićeni, nezasićeni, ili aromatski i koji mogu neovisno sadržavati jedan ili više heteroatoma u svakom prstenu.
Karbocikličke grupe sadrže jedan ili više prstena koji mogu biti neovisno zasićeni, nezasićeni ili aromatski i koji sadrže samo ugljik i vodik.
Prema potrebi 5, 6, 7, 8, 9 ili 10-člani heterociklički dio je izabran iz grupe koja sadrži: furan, dioksolan, tiofen, pirol, imidazol, pirolidin, piran, piridin, pirimidin, morfolin, piperidin, oksazol, izoksazol, oksazolin, oksazolidin, tiazol, izotiazol, tiadiazol, benzofuran, indol, izoindol, kinazolin, kinolin, izokinolin i ketal.
Prema potrebi 5, 6, 7, 8, 9 ili 10-člani karbociklički dio je izabran iz grupe koja sadrži: fenil, benzil, inden, naftalen, tetralin, dekalin, ciklopentil, ciklopentenil, cikloheksil, cikloheksenil i cikloheptil.
S halo se misli na fluoro, kloro, bromo ili jodo.
Alkilne grupe koje sadrže tri ili više ugljikovih atoma mogu biti ravne, razgranate ili cikličke.
U jednom ostvarenju R1 je kako je gore definirano, s izuzetkom pri čemu svaki substituent koji sadrži heterociklički prsten nosi jedan ili dva okso ili tiokso substituenta na spomenutom prstenu; a R14 i R15 su kako je gore definirano s izuzetkom pri čemu oni zajedno s dušikovim atomom na koji su pričvršćeni predstavljaju 5- ili 6-člani prsten a spomenuti prsten nosi jedan ili dva okso ili tiokso substituenta; zapamtiti treba da R1 može predstavljati 4-piridon-1-il 4-piridon-1-il- C1-4 alkil, 4-piridon-1-il- C2-4 alkoksi, 4-piridon-1-il- C2-4 alkilamino, 2-oksopirolidin-1-il ili 2,5-dioksopirolidin-1-il.
U jednom ostvarenju X je N.
U slijedećem ostvarenju, Y je NRb, NRb(CH2), ili (CH2)NRb, po mogućnosti Y je NRb i Rb je najpoželjnije vodik ili metil.
U slijedećem ostvarenju R" je 5- ili 6-člani heterociklički prsten kako je gore definirano, po izboru substituiran s jednom ili više R1 grupa izabranih iz grupe koja sadrži amino, vodik, halogen, hidroksi, formil, karboksi, ciano, nitro, C1-8 alkil, C1-8 alkoksi, C1-8 alkiltio, C1-8 alkilsulfinil, C1-8 alkilsulfonil, C1-4 alkilamino, C1-4 dialkilamino, dioksolanil, hidroksi-C1-4 alkil ili hidroksi- C1-4 alkanoil-( C1-4 alkil)-amino.
U slijedećem ostvarenju n je 0 a svaki R1 je izabran iz grupe koja sadrži amino, vodik, halogen, hidroksi, formil, karboksi, diano, nitro, C1-8 alkil, C1-8 alkoksi, C1-8 alkitio, C1-8 alkilsulfinil, C1-8 alkilsulfonil, C1-4 alkilamino, C1-4 dialkilamino, dioksolanil, benziloksi ili hidroksi- C1-4 alkanoil-( C1-4 alkil)-amino.
U preferiranom ostvarenju, n je 0, p je 1 i R1 je izabran iz grupe koja sadrži amino, C1-4 alkilamino, diC1-4 alkilamino, posebice diC1-4 alkilamino, još posebnije dimetilamino ili metiletilamino.
U slijedećem ostvarenju n je 0 i R1 je odbran od M1-M2-M3-M4, M1-M5 ili M'-M2-M3 -M6 kako je gore definirano; a p=1.
U slijedećem ostvarenju R" je 5- ili 6-člani heterociklički prsten kako je gore definirano substituiran s R1 grupom izabranom od M1-M2-M3-M4, M1-M5 ili M1-M2-M3-M6 kako je gore definirano; a p=0.
U slijedećem ostvarenju grupa M2-M3-M4 predstavlja α-, β- ili γ-amino karboksilnu, sulfiničku ili sulfoničku kiselinu ili njihov C1-4 alkil ester, amid ili C1-4alkil- ili di-( C1-4 alkil)-amid.
Poželjno je da M1 predstavlja CH2, CO, CH2CH2 ili CH2CO, a još poželjnije CH2.
Poželjno je da M2 predstavlja NR12 pri čemu je R12 kako je gore definirano; još poželjnije R12 predstavlja H ili metil.
Poželjno je da M3 predstavlja CH2, CH2CH2 ili propil.
Poželjno je da M3 predstavlja CH2, etil, propil, izopropil ili da ga nema.
Poželjno je da M4 predstavlja SOR13, SO2R13, NR12SO2R13, CO2R13 ili CONRI4R15 pri čemu su R12 i R13 kako je gore definirano a R14 i R15 svaki neovisno predstavljaju H ili C1-4 alkil; još poželjnije R12, R13 i R15 svaki neovisno predstavljaju H ili metil.
Poželjno je da M5 predstavlja grupu NR14R15 pri čemu R14 i R15 zajedno sa dušikovim atomom na koji su privezani predstavljaju 6-člani prsten koji po izboru sadrži dodatni heteroatom koji je izabran od N ili O, a u tom prstenu svaki prisutni atom dušika može po izboru biti zamijenjen s C1-4 alkilnom grupom, poželjno s metilnom grupom; ili M5 predstavlja grupu
[image]
gdje t predstavlja 2 ili 3 a R16 predstavlja OH, NH2, N(C1-4 alkil)2 ili OC1-4 alkil; još poželjnije R16 predstavlja NH2 ili N(CH3)2.
Isto je poželjno da M5 predstavlja grupu NR14R15 pri čemu R14 i R13 svaki neovisno predstavljaju vodik ili C1-4 alkil, još poželjnije vodik, metil, etil ili izopropil.
Poželjno je da M6 predstavlja grupu NR14R15 pri čemu R14 i R15 svaki neovisno predstavljaju C1-4 alkil, još poželjnije metil, ili R14 i R15 zajedno s dušikovim atomom na koji su privezani predstavljaju 5- ili 6-člani prsten koji po izboru sadrži dodatni heteroatom izabran od N ili O, a u tom prstenu se svaki prisutni dušikov atom može po izboru zamijeniti s C1-4 alkilnom grupom, po mogućnosti s metilnom grupom; ili M predstavlja 5- ili 6-člani heterociklički sustav prstena koji sadrži l ili 2 heteroatoma izabrana od N ili O.
U slijedećem poželjnom ostvarenju M2-M -M4 predstavlja α-amino karboksilnu kiselinu ili metil ester ili njegov amid.
U slijedećem poželjnom ostvarenju M2-M3-M4 predstavlja α-, β- ili γ-amino sulfiničku ili sulfoničku kiselinu, još poželjnije β- ili γ-amino sulfiničku ili sulfoničku kiselinu, a najpoželjnije β-aminosulfoničku kiselinu ili njezin metil ester.
U posebno poželjnom ostvarenju M2-M3-M4 predstavlja metilsulfoniletilamino, metilsulfiniletilamino, metil sulfonilprop-ilamino, metilsulfinilpropilamino, metilsulfonamidoetilamino, sarkosinamid, glicin, glicinamid, glicin metil ester ili acetiaminoetilamino grupu.
U slijedećem posebno poželjnom ostvarenju M5 predstavlja piperazinil, metilpiperazinil, piperidinil, prolinamido ili N,N-dimetilprolinamido grupu.
U slijedećem posebno poželjnom ostvarenju M5 predstavlja izopropilamino ili N-morfolinil grupu.
U slijedećem posebno poželjnom ostvarenju M1-M5 predstavlja izopropilacetamido ili N-morfolinoacetamido grupu.
U slijedećem posebno poželjnom ostvarenju M2-M3-M6 predstavlja piridilamino, ciklopropilamino, N-(piperidin-4-il)-N- metilamino, N,N-dimetilaminoprop-2-ilamino, N-(2-dimetilaminoetil)-N-etilamino ili tetrahidrofuranometilamino grupu, poželjna je piridilamino grupa.
U jednom ostvarenju R" se može odabrati iz grupe koja sadrži fenil, furan, tiofen, piridin, pirimidin, pirazin, pirol, oksazol, izoksazol, oksadiazol, tiazol, izotiazol, triazol, tetrazol i imidazol ili hidrogenirane derivate bilo čega od gore spomenutog.
U slijedećem poželjnom ostvarenju R" može biti odabran iz grupe koja sadrži fenil, furan, imidazol, tetrazol, triazol, pirolidin, piperazin, piperidin i oksadiazol.
U slijedećem ostvarenju je svaki R1 neovisno odabran iz grupe koja sadrži amino, vodik, halogen, hidroksi, formil, karboksi, ciano, nitro, C1-8 alkil, C1-8 alkoksi, C1-8 alkiltio, C1-8 alkilsulfinil, C1-8 alkilsulfonil, C1-4 alkilamino, C1-4 dialkilamino, benziloksi, hidroksi- C1-4 alkil, hidroksi- C1-4 alkanoil-( C1-4 alkil)-amino.
U jednom ostvarenju R2 je vodik, C1-4 alkil, C1-4 alkoksi ili halogen, poželjnije metil ili vodik, najpoželjnije vodik.
U slijedećem ostvarenju R4 je vodik, hidroksi, halogen, C1-4 alkil, C1-4 alkoksi, di-[ C1-4 alkiljamino, nitro ili trifluorometil, poželjno je da je vodik, halogen ili metil, a još poželjnije daje vodik.
U poželjnom ostvarenju R7 je po izboru substituirani fenil, dioksolanil, tienil, cikloheksil ili piridil grupa.
U slijedećem ostvarenju, Z je odsutan ili predstavlja kisik, CH2, NRb, NRb(CH2), (CH2)NRb, CH(CH3), O(CH2), (CH)CN, O(CF2), (CH2)O, (CF2)O, S(CH2), S(O)m, karbonil ili dikarbonil, pri čemu je Rb vodik ili C1-4alkil.
U poželjnom ostvarenju Z je kisik, dikarbonil, OCH2, CH2(CN), S(O)m ili NRb, pri čemu je Rb vodik ili d.4 alkil.
U slijedećem poželjnom ostvarenju R6 je benzil, halo-, dihalo- i trihalobenzil, α-metilbenzil, fenil, halo-, dihalo- i trihalofenil, piridil, piridilmetil, piridiloksi, piridilmetoksi, tienilmetoksi, dioksolantilmetoksi, cikloheeksilmeetoksi, fenoksi, halo-, dihalo- i trihalofenoksi, feniltio, benziloksi, halo-, dihalo- i trihalobenziloksi, C1-4 alkoksibenziloksi, feniloksalil ili benzensulfonil, još poželjnije benzil, fluorobenzil, benziloksi, fluorobenziloksi, piridilmetil, fenil, benzensulfonil, fenoksi ili fluorofenoksi.
U slijedećem ostvarenju R6 je u para položaju prema Y.
Kada je grupa Z odsutna, R6= R7.
U slijedećem ostvarenju A predstavlja
[image]
: poželjno
[image]
još više poželjno
[image]
Jedan ili oba prstena koji sadrže mono ili biciklički sustav prstena U mogu biti aromatski ili nearomatski. Grupe R4 i R6 mogu biti vezane za sustav prstena bilo ugljikovim atomom ili heteroatomom sustava prstena. Sam sustav prstena može biti vezan za mosnu grupu ugljikovim atomom ili heteroatomom. R4 i R6 grupe mogu biti vezane na bilo koji prsten kada U predstavlja biciklički sustav prstena, ali je u tom slučaju poželjno da su te grupe vezane za prsten koji nije vezan za mosnu grupu Y.
Primjeri odgovarajućih mono ili bicikličkih grupa U sadrže: izoindenil, indenil, indanil, naftil, 1,2-dihidronaftil ili 1,2,3,4-tretrahidronaftil, pirolil, piridinil, piridazinil, pirimidinil, pirazinil, furanil, 2H-piranil, tiofenil, 1H-azepinil, oksepinil, tiepinil, azocinil, 2H-oksocinil, tieno[2,3-b] furanil, tianaftenil, indolil, indolinil, izoindolil, izoindolinil, indolizinil, 1H-benzimidazolil, 2,3-dihidro-1H-berizimidazolil, 1H-indazolil, 2,3-dihidro-1H-indazolil, benzoksazolil, 2,3-dihidrobenzoksazolil, benzo[c]izoksazolil, benzo[d]izoksazolil, 2,3- dihidrobenzo[d]izoksazolil, benzotiazolil, 2,3-dihidrobenzotiazolil, benzo[c]izotiazolil, benzo[d]izotiazolil, 2,3-dihidrobenzo[d]izotiazolil, 1H-benzotiazolil, benzo[c]furanil, benzo[c][1,2,3]tiadiazolil, benzo[d][1,2,3]oksadiazolil, benzo[d][1,2;3]tia-diazoiil, kinolil, 1,2- dihidro kinolinil, 1,2,3,4-tetrahidrokinolinil, izokinolil, 1,2,3,4-tetrahidroizokinolinil, cinolinil, kinazolinil, kinoksalinil, ftalazinil, 4H-1,4-benzoksazinil, 2,3-dihidro-4H-1,4-benzoksazinil, 4H-1,4-benzotiazinil ili
2,3-dihidro-4H-1,4-benzotiazinil.
Prikladno U predstavlja indolil, izoindolil, indolinil, izoindolinil, 1H-indazolil, 2,3-dihidro-1H-indazolil, 1H-benzimidazolil, 2,3-dihidro-1H-benzimidazolil ili 1H-benzotriazolilnu grupu.
U jednom ostvarenju po izbor substituenti za karbociklički ili heterociklički dio, koji mogu biti prisutni na bilo kojem dostupnom mjestu spomenutog dijela, izabiru se iz grupe koja se sastoji od:
(CH2)qS(O)m-C1.4alkil, (CH2)qS(O)m-C3-6cikloalkil, (CH2)qSO2NR8R9, (CH2)qNR8R9, (CH2)qCO2R8, (CH2)qOR8, (CH2)qCONR8R9, (CH2)qNR8COR9, (CH2)qCOR8, (CH2)qR8, NR8S02R9 i S(O)mR8,
pri čemu je q cijeli broj od 0 do 4 uključivo; m je 0, 1 ili 2; R8 i R9 su neovisno izabrani iz grupe koja sadrži vodik, C1-4 alkil, C3-5 cikloalkil, aril, 5- ili 6-člani zasićeni ili nezasićeni heterociklički prsten koji može biti jednak ili različiti, koji sadrži jedan ili više heteroatoma koji su odabrani od N, O ili S(O)m, uz uvjet da heterociklički prsten ne sadrži dva susjedna atoma O ili S(O)m.
U daljnjem ostvarenju po izbor substituenti za karbociklički ili heterociklički dio su izabrani iz grupe koja sadrži morfolin, piperazin, piperidin, pirolidin, tetrahidrofuran, dioksolan, oksotiolan i njhove okside, ditiolan i njegove okside, dioksan, piridin, pirimidin, pirazin, piridazin, furan, tiofuran, pirol, triazin, imidazol, triazol, tetrazol, pirazol, oksazol, oksadiazol i tiadiazol.
Drugi po izbor substituenti za karbociklički ili heterociklički dio a također i za ostale po izbor substituirane grupe uključuju, ali nisu ograničeni na hidroksi, halogen, trifluorometil, trifluorometoksi, nitro, amino, ciano, C1-4 alkoksi, C1-4 alkiltio, C1-4 alkil karbonil, karboksilat i C1-4 alkoksi karboksil.
U slijedećem ostvarenju X predstavlja N; A predstavlja piridinski prsten; p je 0; n je 1; a grupa R" je na 6-toj poziciji sustava piridopirimidinskog prstena.
U slijedećem ostvarenju X predstavlja N; A predstavlja piridinski prsten; n je 0; p je 1; a grupa R1 je na 6-toj poziciji sustava piridopirimidinskog prstena.
U poželjnom ostvarenju ovog izuma određenje spoj formule (I) ili njegova sol ili otopina pri čemu X predstavlja N; Y predstavlja NRa, pri čemu je Ra vodik ili C1-4alkil; A predstavlja piridinski prsten; R" predstavlja furan, tiofen, pirol, piridin, pirimidin, pirazin, imidazol, oksazol, izoksazol, oksadiazol, tetrazol, triazol, dioksolan ili djelomično ili potpuno hidrogenirane derivate od bilo koje od ovih grupa, po izboru substituirane s jednom ili više R1 grupa odabaranih od halo, C1-4 alkil, karboksi, formil, hidroksi- C1-4 alkil, 1,3-dioksolan-2-il, amino, C1-4alkilamino, di(C1-4 alkil)amino, hidroksi- C1-4 alkanoil(C1-4 alkil)amino, C1-4 alkilamino- C1-4 alkil ili di(C1-4 alkil)amino- C1-4 alkil; p je 0; R2 predstavlja vodik; R4 predstavlja vodik ili metil; U predstavlja indolil, benzimidazolil ili indazolil, još poželjnije indazolil; a R6 predstavlja fenil, benzil, α-metilbenzil, fluorobenzil, benzensulfonil, fenoksi, fluorofenoksi, benziloksi ili fluorobenziloksi.
U slijedećem poželjnom ostvarenju ovog izuma određen je spoj formule (I) ili njegova sol ili solvat pri čemu X predstavlja N; Y predstavlja NRa, pri čemu Ra je vodik, ili C1-4alkil; A predstavlja piridinski prsten, R" predstavlja furan, tiofen, pirol, piridin, pirimidin, pirazin, irnidazol, oksazol, izoksazol, oksadiazol, tetrazol, triazol, dioksoian ili djelomično ili potpuno hidrogenirane derivate od bilo koje od ovih grupa, po izboru substituirane s R1 grupom odabranom od metilsulfoniletilaminometila, metilsulfoniletilamino-karbonila, metilsulfiniletilamino-metila, metil sulfiniletil amino- karbonila, metilsulfonilpropilamino-metila, metilsulfinilpropilamino-metila, metilsulfonilpropilamino-karbonila, metil sulfinilpropilamino-karbonila, metilsulfoniletil-(metilamino)-metil, metilsulfoniletil-(metilamino)-karbonila, metil sulfiniletil-(metilamino)-metila, metilsulfiniletil-(metilamino)-kaarbonila, metilsulfonilpropil-(metilamino)-metila, metilsulfinilpropil-(metilamino)-metila, metilsulfonilpropil-(metilamino)-karbonila, metilsulfinil propil- (metilamino)- karbonila, metilsulfonamidoetilamino-metila, metilsulfonamidopropilamino-metila, sarkosinamidometila, glicinilmetila, glicinamidometila, glicinilmetil metil estera, acetilaminoetilaminometila, piperazinilmetil, metilpiperazinilmetila, piperidinilmetila, N-(prolinamido)metila, (N,N-dimetil-prolinamido)metila, piridilaminometila, ciklopropilaminometila, N-(piperidin-4-il)-N-metilaminometila, N,N-dimetilaminoprop-2-ilaminometila, N-(2-dimetilaminoetil)- N-etilamino metila, izopropilacetamido, N-morfolinilacetamido ili tetrahidrofuranometilaminometila a po izboru daljnje substituirane s jednom ili više C1-4 alkilnih grupa; p je 0; R predstavlja vodik; R4 predstavlja vodik ili metil; U predstavlja indolil, benzimidazolil ili indazolil, još poželjnije indazolil; a R6 predstavlja fenil, benzil, α-metilbenzil, fluorobenzil, benzensulfonil, fenoksi, fluorofenoksi, benziloksi ili fluorobenziloksi.
U slijedećem poželjnom ostvarenju ovog izuma određen je spoj formule (I) ili njegova sol ili solvat pri čemu X predstavlja N; Y predstavlja NRa, pri čemu Ra je vodik, ili C1-4 alkil; A predstavlja piridinski prsten; n je 0; svaka R1 grupa je odabrana od vodika, halo, C1-4 alkil, karboksi, formil, hidroksi- C1-4 alkil, 1,3-dioksolan-2-il, benziloksi, amino, C1-4 alkilamino, di(C1-4 alkil)amino, hidroksi- C1-4 alkanoil(C1-4 alkil)amino, C1-4 alkilamino- C1-4 alkil, di(C1-4 alkil)amino- C1-4 alkil, metilsulfoniletilaminometila, metilsulfoniletilamino-karbonila, metilsulfiniletilamino-metila, metilsulfiniletilamino -karbonila, metilsulfonilpropilamino-metila, metilsulfinilpropilamino-metila, metilsulfonilpropilamino-karbonila, metilsulfinilpropilamino-karbonila, metilsulfoniletil-(metilamino)-metil, metilsulfoniletil-(metilamino)-karbonila, metil sulfiniletil-(metilamino)-metila, metilsulfiniletil-(metilamino)-kaarbonila, metilsulfonilpropil-(metilamino)-metila, metilsulfinilpropil-(metilamino)-metila, metilsulfonilpropil-(metilamino)-karbonila, metil sulfinilpropil -(metilamino) - karbonila, metilsulfonamidoetilamino-metila, metilsulfonamidopropilamino-metila, sarkosinamidometila, glicinilmetila, glicinamidometila, glicinilmetil metil estera, acetilaminoetilaminometila, piperazinilmetil, metilpiperazinilmetila, piperidinilmetila, N-(prolinamido)metila, (N,N-dimetil-prolinamido)metila, piridilaminometila, ciklopropilaminometila, N-(piperidin-4-il)-N-metilaminometila, N,N-dimetilaminoprop-2-ilaminometila, N- (2-dimetilaminoetil) -N- etilamino metila, izopropilacetamido, N-morfolinilacetamido ili tetrahidrofuranometilaminometila; R2 predstavlja vodik; R4 predstavlja vodik ili metil; U predstavlja indolil, benzimidazolil ili indazolil, još poželjnije indazolil; a R6 predstavlja fenil, benzil, α-metilbenzil, fluorobenzil, benzensulfonil, fenoksi, fluorofenoksi, benziloksi ili fluorobenziloksi.
U posebno poželjnom ostvarenju ovog izuma određen je spoj formule (I) ili njegova sol ili solvat pri čemu X predstavlja N; Y predstavlja NRa, pri čemu Ra je vodik, ili C1-4 alkil; A predstavlja piridinski prsten, R" predstavlja furan, imidazol, triazol, oksadiazol, pirolidin, piperidin ili pirazinski prsten, po izboru zamijenjen s jednom ili više R1 grupa odabranih od 1,2-dioksolan-2-ila, formila, karboksi, C1-4 alkila, prolinamidometila, izopropilacetamido, N-morfolinilacetamido, metilsulfoniletilaminometila ili metilsulfoniletilaminokarbonila; p je 0; R2 predstavlja vodik; R4 predstavlja vodik ili metil; U predstavlja indazolil, indolil ili benzimidazolil. još poželjnije indazolil; a R6 predstavlja benzil, fluorobenzil, piridilmetil ili benzensulfonil.
U daljnjem posebno poželjnom ostvarenju ovog izuma određen je spoj formule (I) ili njegova sol ili solvat pri čemu X predstavlja N; Y predstavlja NRa, pri čemu Ra je vodik, ili C1-4 alkil; A predstavlja piridinski prsten; n je 0; svaka R1 grupa je odabrana od vodika, halo, benziloksi, amino, C1-4 alkilamino, di(C1-4 alkil)amino ili hidroksi- C1-4 alkanoil(C1-4 alkil)amino, još poželjnije dimetilamino; R2 predstavlja vodik ili metil; U predstavlja indazolil, indolil ili benzimidazolil, još poželjnije indazolil; a R predstavlja benzil, fluorobenzil, piridilmetil ili benzensulfonil.
Poželjni sastojci ovog izuma uključuju:
(1-Benzil-1H-indazol-5-il)-(6-kloro-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)-amin;
N4-(1-Benzil-1H-indazol-5-il)-N6,N6-dimetil-pirido[3,4-d]pirimidin-4,6-diamin;
(1-Benzil-1H-indazol-5-il)-6-(N-(2-hidroksietil)-N-metilamino)-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)-amin;
(1-Benzil-1H-indazol-5-il)-(pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)-amin;
(2-Benzil-1H-benzimidazol-5-il)-(6-kloro-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)-amin;
N4-(1-Benzil-1H-indol-5-il)-N6,N6-dimetil-pirido[3,4-d]pirimidin-4,6-diamin;
N4-(2-Benzil-1H-benzimidazol-5-il)-N6,N6-dimetil-pirido[3,4-d]pirimidin-4,6-diamin;
N4-(1-Benzil-1H-indol-5-il)-N6,N6-dimetil-pirido[3,4-d]pirimidin-4,6-diamin;
(1-Benzil-1H-indazol-5-il)-(6-(5-[1,3-dioksolan-2-il]-furan-2-il)-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)-amin;
5-(4-(1-Benzil-1H-indazol-5-ilamino)-pirido[3,4-d]pirimidin-6-il)-furan-2-karbaldehid;
(2S)-1-(5-(4-(1-Benzil-1H-indazol-5-ilamino)-6-pirido[3,4-d]pirimidin-6-il)-furan-2-ilmetil)-pirolidin-2-karboksilna kiselina amid;
(1-Benzil-1H-indazol-5-il)-(6-(3-metil-3H-imidazol-4-il)-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)-amin;
N6,N6-Dimetil-N4-(1-piridin-2-ilmetil-H-indazol-5-il)-pirido[3,4-d]pirimidin-4,6-diamin;
N6,N6-Dimetil-N4-(l-piridin-3-ilmetil-1H-indazol-5-il)-pirido[3,4-d]pirimidin-4,6-diamin;
N4-(1-Benzil-3-metil-1H-indazol-5-il)-N6,N6-dimetil-pirido[3,4-d]pirimidin-4,6-diamin;
N4-(1-(2-Fluoro-benzil)-1H-indazol-5-il)-N6,N6-dimetil-pirido[3,4-d]pirimidin-4,6-diamin;
N4-(1-(3-Fluoro-benzil)-1H-indazol-5-il)-N6,N6-dimetil-pirido[3,4-d]pirimidin-4,6-diamin;
N4-(1-(4-Fluoro-benzil)-1H-indazol-5-il)-N6,N6-dimetil-pirido[3,4-d]pirimidin-4,6-diamin;
N4-(1-Benzensulfonil-1H-indazol-5-il)-N6,N6-dimetil-pirido[3,4-d]pirimidin-4,6-diamin;
N4-(3-Benzensulfonil-1H-indazol-5-il)-N6,N6-dimetil-pirido[3,4-d]pirimidin-4,6-diamin;
(1-Benzil-1H-indazol-5-il)-(6-imidazol-1-il-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)-amin;
(1-Benzil-1H-indazol-5-il)-(6-(l,2,4-triazol-1-il-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)-amin;
(1-Benzil-1H-indazol-5-il)-(6-(l,2,3-triazol-2-il-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)-amin;
(1-Benzil-1H-indazol-5-il)-(6-(l,2,3-triazol-1-il-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)-amin;
(1-Benzil-1H-indazol-5-il)-(6-pirolidin-1-il-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)-amin;
(1-Benzil-1H-indazol-5-il)-(6-piperidin-1-il)-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)-amin;
N4-(1-Benzil-1H-indazol-5-il)-N6-etil-N6-metil-pirido[3,4-d]pirimidin-4,6-diamin;
2-(4-(4-(1-Benzil-1H-indazol-5-ilamino)-pirido[3,4-d]pirimidin-6-il)-piperazih-1-il)-N-izopropil-acetamid;
2-(4-(4-(1-Benzil-1H-indazol-5-ilamino)-pirido[3.4-d]pirimidin-6-il)-piperazin-1-il)-1-morfolin-4-il-etanon;
(1-Benzil-1H-indazol-5-il)-(6-(5-metil-1,3,4-oksadiazol-2-il)-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)-amin;
(1-(3-Fluoro-benzil)-1H-indazol-5-il)-(6-(5-metil-1,3,4-oksadiazol-2-il)-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)-amin;
(1-Benzil-1H-indol-5-il)-(6-kloro-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)-amin;
(1-Benzil-1H-indazol-5-il)-(6-(4-metil-piperazin-1-il)-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)-amin;
(1-Benzil-1H-indazolil-5-il)-(6-benziloksi-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)-amin;
(1-Benzil-1H-indazol-5-il)-(6-(5-((2-metansulfonil-etilamino)-metil)-furan-2-il)-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)-amin;
5-[4-(1-Benzil-1H-indazol-5-ilamino)-pirido[3,4-d]pirimidin-6-il)-furan-2-karboksilna kiselina;
5-[4-(1-Benzil-1H-indazol-5-ilamino)-pirido[3,4-d]pirimidin-6-il)-furan-2-karboksilna kiselina 2-metansulfonil- etil
amid;
N4-(1-Benzil-1H-indazol-5-il)-N6-metil-pirido[3,4-d]pirimidin-4,6-diamin;
N4-[1-(4-Hidroksibenzil)-1H-indazol-5-il)-N6,N6-dimetil-pirido[3,4-d]pirimidin-4,6-diamin;
i njihove soli i solvati, posebice njihove farmaceutski prihvatljive soli
i solvati.
Drugi poželjni sastojci ovog izuma uključuju:
N4-[1-(S,R-α-Metilbenzil-1H-indazol-5-il]-N6,N6-dimetil-pirido[3,4-d]pirimidin-4,6-diamin;
N4-(3-Benzilsulfonil-1H-indazol-6-il)-N6,N6-dimetil-pirido[3,4-d]pirimidin-4,6-diamin;
N4-(3-Benzil-1H-indazol-6-il)-N6,N6-dimetil-pirido[3,4-d]pirimidin-4,6-diamin;
i njihove soli i solvati, posebice njihove farmaceutski prihvatljive soli i solvati.
Posebice poželjni sastojci ovog izuma uključuju:
N4-(1-Benzil-1H-indazol-5-il)-N6,N6-dimetil-pirido[3,4-d]pirimidin-4,6-diamin;
N4-(1-(3-Fluoro-benzil)-1H-indazol-5-il)-N6,N6-dimetil-pirido[3,4-d]pirimidin-4,6-diamin;
N4-(1-Benzil-1H-indazol-5-il)-N6-etil-N6-metil-pirido[3,4-d]pirimidin-4,6-diamin;
(1-Benzil-1H-indazol-5-il)-(6-(5-((2-metansulfonil-etilamino)-metil)-furan-2-il)-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)-amin;
N4-(1-Benzil-1H-indazol-5-il)-N6-metil-pirido[3,4-d]pirimidin-4,6-diamin;
i njihove soli i solvati, posebice njihove farmaceutski prihvatljive soli i solvati.
Određeni sastojci formule (I) mogu postojati u stereoizomeričkim oblicima (npr. oni mogu sadržavati jedan ili više asimetričnih ugljikovih atoma ili mogu pokazivati cis-trans izomerizam). Pojedini stereoizomeri (enantiomeri i diastereoizomeri) i njihove smjese su uključeni unutar djelokruga ovog izuma. Isto se tako podrazumijeva da spoj formule (I) može postojati u tautomeričkim oblicima drukčijim nego što je pokazano u formuli a oni su također uključeni u djelokrug ovog izuma.
Soli spojeva ovog izuma mogu sadržavati soli dodane kiseline dobivene od dušika u spoju formule (I). Terapeutska aktivnost smještena je u dijelu dobivenom od spoja izuma kako je ovdje definirano, a identitet druge komponente je od manje važnosti, premda je za terapeutske i profilaktičke svrhe poželjno da su farmaceutski prihvatljivi pacijentu. Primjeri farmaceutski prihvatljivih soli dodane kiseline uključuju one dobivene od mineralnih kiselina, takvih kao klorovodična, bromovodična, fosforična, metafosforična. nitrička i sulfurička kiselina, i od organskih kiselina takvih kao tartarička, acetička, trifluoroacetička, citrička, malicka, laktička, fumarička, benzoička, glikolička, glukonička, sukcinička i metansulfonička i arilsulfonička, na primjer p-toluensulfonička kiselina.
Prema daljnjim aspektima ovog izuma određen je postupak pripravke spoja formule (I) kako je gore definirano koji se sastoji od koraka:
(a) reakcija spoja formule (II)
[image]
pri čemu su A, X, n, p i R2 kako je gore definirano a L, L' i L" su odgovarajuće odlazeće grupe, sa sastojkom formule (III)
UYH (III)
pri čemu su U i Y kako je gore definirano, kako bi se pripravio spoj formule (IV)
[image]
nakon čega slijedi (b) gdje je n 1, reakcija s odgovarajućim reagentom kako bi se substituirala grupa R" na prsten A zamjenom s odlazećom grupom L'; i (c) gdje je p različit od 0, reakcija s odgovarajućim reagentom(ima) da se substituira grupa(e) R1 na prsten A zamjenjujući odlazeću grupu(e) L"; i, ako se želi, (d) slijedi pretvorba spoja formule (I) tako dobivene, u jedan drugi spoj formule (I) pomoću odgovarajućih reagenata.
Kao druga mogućnost, spoj formule (II) kako je gore definiran reagira s odgovarajućim reagensom kako bi zamijenio grupe R" i R1 na prstenu A zamjenom s odgovrajućim odlazećim grupama, a tada, tako dobiveni produkt (formula(V) ispod) reagira sa sastojkom formule (III) kako je gore definirano, nakon čega slijedi, ako se želi, pretvorba spoja formule (I) tako dobivenog, u jedan drugi spoj formule (I).
U inačici ove mogućnosti, spoj formule (V)
[image]
se može pripraviti reakcijom spoja formule (VI)
[image]
s odgovarajućim reagensima da se zamijeni grupa(e) R1 i grupa R" na prstenu A kako bi se pripravio spoj formule (VII)
[image]
nakon čega slijedi reakcija da se inkorporira odlazeća grupa L. Na primjer, kloro odlazeća grupa se može inkorporirati reakcijom odgovarajućeg 3,4-dihidropirimidona s ugljik tetraklorid/trifenilfosfinomu u odgovarajućem otapalu.
Pojednostavljene verzije ovih općenitih procesa će se primijeniti tamo gdje ili (i) p je 0 i n je 1 ili (ii) gdje n je 0, a p je različit od 0.
Grupa R" može prema tome biti substituirana na prsten A zamjenom s odgovarajućom odlazećom grupom. To je posebice pogodno za pripravku spojeva gdje je R" substituirani ili nesubstituirani fenil ili sustav heterocikličkog prstena; takvi se sastojci mogu, na primjer, pripremiti reakcijom odgovarajućeg derivata arila ili heteroarila s odgovarajućim sastojkom formule (IV) dovodeći odlazeću grupu L' na odgovarajuće mjesto na prstenu.
Grupa(e) R1 može, prema tome, također biti substituirana na prsten A zamjenom odgovarajuće odlazeće grupe(a). To je posebice pogodno za pripravku spojeva formule (I) pri čemu je jedna R1 grupa vezana na prsten A dušikovim atomom; takvi se sastojci mogu, na primjer, postići reakcijom amina koji odgovara grupi R1 s odgovarajućim sastojkom koji nosi halo substituent na odgovarajuće mjesto na prstenu A.
Reagenti koji se koriste za substituciju grupa R" i R1 na prsten A mogu u nekim okolnostima uključivati odgovarajuću zaštitnu grupu(e) dobro poznatu osobi vještoj u struci postizanja određenih djelotvortnosti. To može, na primjer, biti prikladno gdje bilo koja od grupa R" ili R1 sadrži slobodnu amino vezu. Takva se zaštitna grupa(e) uklanja standardnim metodama nakon što se ostvarila substitucija na prsten A. Za opis zaštitnih grupa i njihovu upotrebu vidi T. W. Green and P. G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", 2nd edn., John Wiley & Sons, New York, 1991.
Prema daljnjem pogledu na ovaj izum, određen je postupak za pripravku spoja formule (I) kako je gore definirano, koji sadrži korake:
(a) reagiranje spoja formule (IV) kako je gore definirano s odgovarajućim reagentom(ima) da se pripremi spoj pri čemu bilo grupa L' (kada n=1) ili grupa(e) L" (kada je p različit od 0) je(su) zamijenjena s odgovarajućom funkcionaliziranom grupom Z;
i
(b) postupno pretvaranje grupe Z u grupu R" gdje je L' zamijenjen, ili u grupu R1 gdje je L" zamijenjen pomoću odgovarajućeg(ih) reagenta(ata); (c) reagiranje s odgovarajućim reagentima da se substituira preostali od R1 i R" na prsten A zamjenom preostale odlazeće grupe L", odnosno L', ako su prisutne; i, ako se želi, (d) postupno pretvaranje spoja formule (I) tako postignute u jedan drugi spoj formule (I) pomoću odgovarajućih reagenata.
Ovakvi su postupci posebice pogodni za pripravku spojeva formule (I) pri čemu bilo R" nosi, bilo R1 predstavlja substituenta odabranog od M1-M2-M3-M4, M1-M5 ili M1-M2-M3'-M6 kako je gore definirano gdje M2 predstavlja NR12. U takvim slučajevima poželjno je da grupa Z nosi terminalnu formil grupu (CHO).
Ovakvi su postupci posebice pogodni za pripravku spojeva formule (I) pri čemu bilo (i) p je 0, n je 1 i R" nosi substituenta izabranog od M1-M2-M3-M4, M1-M5 ili M1-M2-M3'-M6 kako je gore definirano gdje M2 predstavlja NR12 , ili (ii) p je 1, n je 0 i R1 je odabran od M1-M2-M3-M4, M1-M5 ili M1-M2-M3-M6 kako je gore definirano, gdje M2 predstavlja NR12.
Kada Z nosi formil grupu spoj se može pogodno pripremiti od odgovarajućeg spoja substituiranog dioksolanila, na primjer hidrolizom kiseline. Spoj substituiranog dioksolanila se može pripremiti reakcijom spoja formule (IV) s odgovarajućim reagentom tako da se substituira relevantna odlazeće grupa sa substituentom koji nosi dioksolanilni prsten. Takav reagent može, na primjer, biti odgovarajući derivat heteroaril stanana.
Kada Z nosi terminalnu formil grupu spoj se odgovarajuće može pripremiti reakcijom spoja formule (IV) s odgovarajućim derivatom heteroaril stanana. Ovaj derivat je bilo odmah dostupan ili se može odmah sintetizirati od onih koji su vješti u struci, koristeći uobičajene metode organske sinteze. Prikladne mogućnosti za pripravku spojeva gdje R" nosi prije spomenute substituente uključuje i slijedeće shematske primjere:
[image]
Rezultirajući sastojci bi se, na primjer, zatim preveli u odgovarajuće derivate stanana.
Analogne metode mogle bi se koristiti za fenil i ostale sustave heterocikličkog prstena i također za pripravku spojeva gdje R1 predstavlja jedan od prije spomnenutih substituenata.
Prema tome, prikladni postupak može sadržavati reakciju spoja pri čemu grupa Z nosi terminalnu formil grupu (tj.-CHO ili -( C1-3 alkilen)-CHO grupu) sa sastojkom formule HM2-M3-M4, sastojkom formule HM2-M3'-M6 ili sastojkom formule HM5, pri čemu M2 predstavlja NR12. Reakcija po mogućnosti sadrži reduktivnu aminaciju pomoću odgovarajuće reduktivne tvari, na primjer natrijevog triacetoksiborohidrida.
Sličan postupak može se koristiti gdje je u M1 jedna CH2 grupa bila zamijenjena s CO grupom, a M2 je bio NR12. Ako je neophodno, u nekim okolnostima, keton se može zaštititi standardnim metodama da se osigura da reduktivna aminacija sadržava funkcionalnosti aldehida.
Za pripravku tih spojeva pri čemu se u M1 grupa CH2 susjedna s M2 zamjenjuje s CO grupom, odgovarajući postupak bi trebao sadržavati
reakciju spoja u kojem grupa Z nosi -(C0-3 alkilen)-CO2H grupu sa sastojkom formule HM2-M3-M4, sastojkom formule HM2-M3 -M6 ili sastojkom formule HM5, pri čemu M2 predstavlja NR12.
Alternativno se može koristiti analogna shema onima gore opisanima, pri čemu substitucija grupa R" i R1 na prsten A nastupa prije vezne reakcije sa sastojkom formule (III).
Prema daljnjem alternativnom postupku grupa Z se pretvara u grupu R" de novo sintezom substituiranog ili nesubstituiranog sustava heterocikličkog prstena, koristeći odgovarajuće reagense. Takav bi postupak trebao sadržavati standardnu metodologiju sinteze, poznatu osobi vještoj u struci, za građenje sustava heterocikličkog prstena.
Na primjer, Z može po potrebi predstavljati alkin grupu, koja kada reagira s odgovarajućim nitril oksidom rezultira u stvaranju sustava izoksazolnog prstena; reakcija s jednim azidom mogla bi rezultirati u stvaranju sustava triazolnog prstena. Grupa Z može također po potrebi predstavljati jednu amidoksim grupu (dobivenu od ciano grupe) koja kada reagira s jednim aktiviranim derivatom karboksilične kiseline (takvim kao kiseli klorid ili kiseli imidazolid) može rezultirati u stvaranju sustava 1,2,4-oksadiazol prstena. Grupa Z može također po potrebi predstavljati bromometilenkarbonilnu grupu koja bi mogla reagirati s imidatom tako da rezultira u stvaranju sustava oksazolnog prstena, s guanidino grupom tako da rezultira u stvaranju sustava N-imidazol prstena ili s amidin grupom tako da rezultira u stvaranju sustava C-imidazol prstena. Grupa Z može također biti prikladno predstavljati grupu aktivirane karboksilične kiseline koja može reagirati tako da stvori hidrazinoketon koji bi moga nadalje regirati s jednim drugim derivatom aktivirane karboksilične kiseline tako da to rezultira u pripravci sustava 1,3,4- oksadiazolnog prstena. Tako bi reakcija spoja koji nosi relevantnu Z grupu s odgovarajućim reagentom noseći jednu od -C=N=O, -NH-C(NH2)=NH, -COX, -C(NH2)=NOH, -C(OMe)=NH, ili -C(NH2)=NH kao terminalnu grupu, mogla rezultirati u stvaranju sustava prstena označenih gore.
Kao alternativa, može se koristiti analogna shema onima gore opisanima, pri čemu se substitucija grupe R" na prsten A pojavljuje prije vezne reakcije sa sastojkom formule (III).
Slijedeća shema ističe, na primjer, sintezu derivata koji nose substituirani 1,3,4-oksadiazol prsten kao substituent R":
[image]
Takvi su procesi posebice pogodni za pripravku spojeva formule (I) gdje R" nosi substituenta odabranog od M1-M2-M3-M4, M1-M5 ili M1-M3 -M6 kako je gore definirano, pri čemu M2 predstavlja CR12R13, uključujući one u kojima je u M1 jedna CH2 grupa zamijenjena s CO grupom.
Takvi su procesi posebno pogodni za pripravku spojeva formule (I) pri čemu bilo (i) p je 0, n je 1 i R" nosi substituent izabran od M1-M2-M3-M4, M1-M5 ili M1-M3 -M6 kako je gore definirano u čemu M2 predstavlja CR12R13, ili (ii) p je 1, n je 0 i R1 je odabran od M1-M2-M3-M4, M1-M5 ili M1-M3'-M6 kako je gore definirano u čemu M2 predstavlja CR12R13.
Pogodne odlazeće grupe za L, L' i L" će biti dobro pozante onima koji su vješti u struci i uključuju, na primjer, halo, takve kao kloro i bromo; sulfoniloksi grupe takve kao metansulfoniloksi i toluen-p-sulfoniloksi; alkoksi grupe; i triflate.
Vezna reakcija koja se odnosi na ono gore, sa sastojkom formule (III) se uopbičajeno izvodi u prisutnosti odgovarajućeg inertnog otapala, na primjer C1-4 alkanola, takvog kao izopropanol halogeniranog ugljikovodika takvog kao eter, aromatskog ugljikovodika ili dipolarnog aprotskog otapala takvog kao aceton ili acctonitril na neekstremnim temperaturama, na primjer od 0 do 150 °, zgodno je 10 do 100 °C, po mogućnosti 50 do 100 °C.
Po izboru, reakcija se izvodi u prisutnosti baze kada Y = NH. Primjeri odgovarajućih baza uključuju organski amin takav kao trietilamin, ili alkalni karbonat zemnog metala, hidrid ili hidroksid, takav kao natrijev ili kalijev karbonat, hidrid ili hidroksid. Kada YH = OH ili SH potrebno je provesti reakciju u prisutnosti baze, i u tom slučaju produkt nije dobiven kao sol.
Spoj formule (I) u slučaju u kojem Y = NRb može se postići iz ovog postupka u obliku soli s HL kiselinom, pri čemu je L kao što je prije gore definirano, ili kao slobodna baza tretiranjem soli s bazom kako je prije gore definirano.
Sastojci formula (II) i (III) kako je gore definirano, reagensi za substituiranje grupe(a) R i grupe R", i reagens(i) za pretvorbu grupe Z u grupu R1 ili R" su ili odmah dostupni ili ih mogu odmah sintetizirati oni koji su vješti u struci koristeći uobičajene metode organske sinteze.
Kako je gore naznačeno, pripremljeni spoj formule (I) može se prevesti ujedan drugi spoj formule (I) kemijskom transformacijom odgovarajućeg substituenta ili substituenata koristeći odgovarajuće kemijske metode (vidi na primjer, J. March "Advanced Organic Chemistrv", Edition III, Wiley Interscience, 1985).
Na primjer, grupa R1 može se substituirati na prsten A zamjenom druge grupe R1 koja je odgovrajuća odlazeća grupa. To je posebice pogodno za pripravku spojeva formule (I) pri čemu je grupa R1 vezana na prsten A pomoću dušikovog atoma; takvi se sastojci mogu, na primjer, dobiti reakcijom amina koji odgovara grupi R1 s odgovarajućim sastojkom formule (I) koja nosi halo substituent na odgovarajućoj poziciji na prstenu A.
Slično se grupa R" može substituirati na prsten A zamjenom grupe R1 koja je pogodna odlazeća grupa. To je posebice pogodno za pripravku spojeva gdje je R" fenil ili sustav heterocikličkog prstena; takvi se sastojci mogu, na primjer, pripraviti reakcijom odgovarajućeg derivata arila ili heteroaril stanana s odgovarajućim sastojkom formule (I) koja nosi halo substituent na odgovarajućoj poziciji na prstenu A.
Na primjer, spoj koji sadrži alkil ili aril merkapto grupu može se oksidirati u odgovarajući sulfinil ili sulfonil spoj uz upotrebu organskog peroksida (npr. bentzoil peroksid) ili odgovarajućeg anorganskog oksidanta (npr. OXON ®).
Spoj koji sadrži nitro substituent može se reducirati u odgovarajući amino-spoj, npr. koristeći vodik i pogodan katalizator (ako ne postoje druge susceptibilne grupe) ili uz upotrebu Raneγ Nickel i hidrazin hidrata.
Amino ili hidroksi substituenti mogu biti akilirani uz upotrebu kiselog klorida ili anhidrida pod odgovarajućim okolnostima. Jednako tako može se acetatna ili amida grupa rascijepiti na hidroksi odnosno amino spoj tretiranjem s, na primjer, razrjeđenom vodenom bazom.
Nadalje, reakcija amino substituenta s trifosgenom i drugim aminom (npr. vodeni amonijak, dimetilamin) daje produkt substituiran s ureom.
Amino substituent može se također prevesti u dimetilamino substituent reakcijom s formičkom kiselinom i natrijevim cianoborohidridom.
Formil substituent može se prevesti u hidroksimetil ili u karboksil substituent standardnim metodama redukcije odnosno oksidacije.
Sve gore spomenute kemijske transformacije mogu se također koristiti da se prevede jedan spoj formule (I) u slijedeći spoj formule (I) prije neke druge daljnje reakcije; ili da se prevede jedan spoj formule (II) u daljnji spoj formule (III) prije bilo kakve daljnje reakcije.
Različiti intermedijatni sastojci korišteni u gore spomenutim procesima, uključujući ali ne ograničavajući se na izvjesne spojeve formula (II), (III), (IV), (V), (VI) i (VII) kako je gore ilustrirano, su novi i prema tome predstavljaju daljnji aspekt ovog izuma.
Sastojci formule (I) i njihove soli imaju antikancerogenu aktivnost kako je ovdje niže prikazano pomoću njihove inhibicije proteinske tirozin kinaze c-erbB-2, c-erbB-4 i/ili EGF-r enzima i njihovog efeketa na izabrane linije stanica čiji je rast ovisan o aktivnosti c-erbB-2 ili EGF-r tirozin kinaze.
Ovaj izum tako također određuje spojeve formule (I) i njihove farmaceutski prihvatljive soli i solvate za korištenje u medicinskoj terapiji, a posebice u tretiranju bolesti posredovanih poremećenom aktivnošću proteinske tirozin kinaze, takvih kao humane zloćudne bolesti i ostale bolesti gore spomenute. Sastojci ovog izuma su posebice korisni za tretiranje bolesti uzrokovanih poremećenom aktivnošću c-erbB-2 i/ili EGF-r takvih kao rak prsa, jajnika, želuca, pankreasa, ne-malih stanica pluća, mjehura, glave i vrata, i psoriaze. Daljnji aspekt ovog izuma određuje metodu liječenja ljudskog ili životinjskog subjekta koji pati od bolesti posredovanih poremećenom aktivnošću proteinske tirozin kinaze, uključujući susceptibilne zloćudnosti, koja se sastoji u pružanju spomenutom subjektu djelotvorne količine spoja formule (I) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili solvata.
Slijedeći aspekt ovog izuma određuje korištenje spoja formule (I), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili solvata u terapiji.
Slijedeći aspekt ovog izuma određuje korištenje spoja formule (I), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili solvata u pripremanju lijekova za tretiranje raka i malignih tumora.
Slijedeći aspekt ovog izuma određuje korištenje spoja formule (I), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili solvata u pripremanju lijekova za tretiranje psoriaze.
Dok je moguće za spojeve, soli ili solvate ovog izuma da se uzimaju kao nove kemikalije, poželjno je da ih se određuje u obliku farmaceutske formulacije.
Prema slijedećem stavku ovog izuma određena je farmaceutska formulacija koja se sastoji od najmanje jednog spoja formule (I) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili solvata, zajedno s jednim ili više farmaceutski prihvatljivim nosiocem, razrjeđivalom ili ekscipientom.
Farmaceutske formulacije mogu se odrediti u obliku jedinične doze koja sadrži predodređenu količinu aktivnog spoja po jedinici doze. Takva jedinica može sadržavati na primjer 0.5mg do 1 g, poželjno 70mg do 700 mg, još poželjnije 5mg do 100 mg spoja formule (I) ovisno o uvjetima liječenja, načinu davanja lijeka te godinama, težini i stanju pacijenta.
Farmaceutske formulacije mogu se prilagoditi za pružanje lijeka bilo kojim pogodnim načinom, na primjer oralnim (uključujući bukalno ili sublingvalno), rektalnim, nazalnim, topikalnim (uključujući bukalno, sublingvalno ili transdermalno), vaginalnim ili parenteralnim (uključujući potkožno, intramuskularno, intravenozno ili intradermalno) putem. Takve formulacije mogu se pripremiti bilo kojom metodom poznatom u struci farmacije, na primjer dovodeći u spoj aktivni spoj s nosačem (nosiocima) ili ekscipientom(ima).
Farmaceutske formulacije prilagođene za oralno davanje lijekova mogu se prikazati kao diskretne jedinice takve kao kapsule ili tablete; puder ili granule; otopine ili suspenzije u vodenim ili nevodenim tekućinama; jestive pjene ili "whips"; ili ulje-u-vodi tekuće emulzije ili voda-u-ulju tekuće emulzije.
Farmaceutske formulacije prilagođene za transdermalno davanje lijekova mogu se prikazati kao diskretni flasteri kojima je namijenjeno da ostanu u bliskom kontaktu s kožom primatelja kroz duže vrijeme. Na primjer, aktivni se spoj može prenijeti s flastera iontoforezom kako je općenito opisano u Pharmaceutical Research, 3(6), 318 (1986).
Farmaceutske formulacije prilagođene za topikalno davanje lijeka mogu se formulirati kao masti, kreme, suspenzije, losioni, puderi, otopine, paste, gelovi, sprejevi, aerosoli ili ulja.
Za tretiranje oka ili drugih vanjskih tkiva, na primjer usta i kože, formulacije se poželjno primjenjuju kao topikalna mast ili krema. Kada je formuliran u jednoj masti, aktivni spoj se može postaviti s bilo parafinskom ili masnom bazom koja se miješa s vodom. Alternativno, aktivni spoj se može formulirati u kremi s bazom kreme ulje-u-vodi ili bazom voda-u-ulju.
Farmaceutske formulacije prilagođene za topikalno davanje lijeka u oko uključuju kapi za oči, pri čemu je aktivni spoj otopljen ili suspendiran u odgovarajućem nosaču, posebice vodenom otapalu.
Farmaceutske formulacije prilagođene za topikalno davanje lijeka u usta uključuju bombone, pastile i pranja usta.
Farmaceutske formulacije prilagođene za rektalno davanje lijeka mogu se prikazati kao supozitoriji ili kao klistiri.
Farmaceutske formulacije prilagođene za nazalno davanje lijeka pri čemu je nosač krutina, uključuju grubi puder koji ima veličinu čestice na primjer u području 20 do 500 mikrona koji se daje na način ušmrkavanja, tj. brzom inhalacijom kroz nosne prolaze iz spremnika pudera koji je smješten blizu nosa. Pogodne formulacije, pri čemu je nosač tekućina, za uzimanje lijeka kao nazalni sprej ili nazalne kapljice, uključuje vodene ili uljne otopine aktivnog spoja.
Farmaceutske formulacije prilagođene za davanje lijeka inhalacijom uključuju fine čestice prašine ili magle koje se mogu stvarati pomoću različitih vrsta odmjernih doza pod pritiskom aerosola, nebulizatora ili insuflatora.
Farmaceutske formulacije prilagođene za vaginalno davanje lijekova mogu se prikazati kao pesari, tamponi, kreme, gelovi, paste, pjene ili sprejevi.
Farmaceutske formulacije prilagođene za parenteralno davanje lijeka uključuju vodene i nevodene sterilne otopine za ubrizgavanje koje mogu sadržavati antioksidante, pufere, bakteriostate i otopine koje održavanju formulaciju izotoničkom s krvi namjeravanog primatelja; i vodene i nevodene sterilne suspenzije koje mogu uključivati suspendirajuće tvari i tvari za zgušnjavanje. Formulacije se mogu prikazati u spremnicima za jediničnu dozu ili više doza, na primjer u zapečaćenim ampulama i bočicama, i mogu se spremiti u smrznuto-suhom (liofiliziranom) stanju koji zahtjeva samo dodavanje sterilnog tekućeg nosača, na primjer vode za injekcije, neposredno prije upotrebe. Improvizirane otopine i suspenzije za injekcije mogu se pripremiti od sterilnih pudera, granula i tableta.
Formulacije koje imaju poželjne jedinične doze su one koje sadrže dnevne doze ili sub-doze, kako je ovdje gore citirano, ili njihov odgovarajući dio aktivnog spoja.
Podrazumijeva se da uz spojeve koji su ovdje posebno spomenuti, formulacije mogu uključivati ostale tvari pogodne u struci obzirom na tip formulacije u pitanju, na primjer one pogodne za oralno davanje lijeka mogu sadržavati tvari koje daju okus.
Životinja koja zahtjeva tretman sa sastojkom, soli ili solvatom ovog izuma je uobičajeno sisavac, kao i ljudsko biće.
Terapeutski djelotvorna količina spoja, soli ili solvata ovog izuma će ovisiti o broju faktora, uključujući, na primjer, starost i težinu životinje, precizni uvjet zašto je tretman potreban i njegovu ozbiljnost, prirodu formulacije, način davanja lijeka, a na kraju će biti na diskreciji zaduženog liječnika ili veterinara. Kako bilo, djelotvorna količina spoja ovog izuma za liječenje neoplastičnog rasta, na primjer crijevnog ili prsnog karcinoma će općenito biti u području od 0.1 do 100 mg/kg tjelesne težine primatelja (sisavc) na dan a još češće u području od l do 10 mg/kg tjelesne težine na dan. Tako za 70 kg teškog odraslog sisavca, aktualna količina na dan bi uobičajeno bila od 70 do 700 mg a ta količina može se dati u jednoj dozi na dan ili još češće u nekom broju (takvom kao dva, tri, četiri, pet ili šest) sub-doza na dan, tako da ukupna dnevna doza ostane ista. Efektivna količina soli ili solvata ovog izuma može se odrediti kao proporcija od efektivne količine tvari per se.
Sastojci ovog izuma i njhove soli i solvati mogu se koristiti sami ili u kombinaciji s drugim terapeutskim tvrima za liječenje gore spomenutih stanja. Posebice, u antikancerogenoj terapiji predviđa se kombinacija s ostalim kemoterapeuticima, hormonalnim ili antitijela tvarima. Kombinirane terapije prema ovom izumu prema tome sadrže davanje najmanje jednog spoja formule (I) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili solvata i najmanje jedne druge farmaceutski aktivne tvari. Spoj(ci) formule (I) i druga farmaceutski aktivna tvar(i) može se davati zajedno ili odvojeno, a kad se daje odvojeno to se može dogoditi istovremeno ili sekvencijalno u bilo kojem poretku. Količine spoja(aka) formule (I) i druge(ih) farmaceutski aktivne(ih) tvari i relativni vremenski raspored davanja lijeka bit će odabran tako da se postigne željeno kombinirano terapeutsko djelovanje.
Izvjesna ostvarenja ovog izuma bit će sada ilustrirana samo na način primjera. Fizički podaci dani za primjerne spojeve su konzistentni s propisanom strukturom tih spojeva.
1H NMR spektri su dobiveni na 500 MHz na spektrofotometru Bruker AMX500 , na Bruker spektrofotometru na 300 MHz, ili na spektrofotometrima Bruker AC250 ili Bruker AM250 na 250 MHz. J vrijednosti su dane u Hz. Maseni spektri su dobiveni na jednom od slijedećih strojeva: VG Micromass Platform (elektrosprej pozitivan ili negativan), HP5989A stroju (termosprej pozitivan) ili Finnigan-MAT LCQ (ion trap) masenom spektrofotometru. Analitička tankoslojna kromatofgrafija (tlc) je korištena da se provjeri čistoća nekih intermedijata koji se nisu mogli izolirati ili koji su bili previše nestabilni za potpunu karakterizaciju i za slijediti napredak reakcije.
Ako nije drukčije rečeno, to se radilo koristeći silika gel (Merck Silica Gel 60 F254). Ako nije drukčije rečeno, kromatografija na koloni za pročišćavanje nekih spojeva koristila je Merck Silica gel 60 (Art. 1.09385, 230-400 okna) i rečeni sustav otapala pod pritiskom. Petrol se odnosi na petrolej eter, bilo na frakciju koja ključa na 40-60°C ili na 60-80°C.
Eter se odnosi na dietileter.
DMAP se odnosi na 4-dimetilaminopiridin.
DMF se odnosi na dimetilformamid.
DMSO se odnosi na dimetilsulfoksid.
THF se odnosi na tetrahidrofuran.
TMEDA se odnosi na N,N,N',N'-tetrametiletilendiamin.
TFA se odnosi na trifluorooctenu kiselinu.
HPLC se odnosi na visokotlačnu tekućinsku kromatografiju
RT se odnosi na vrijeme zadržavanja (retention time).
Korisne tehnike za pripravku su opisane u WO96/09294, WO97/03069 i WO97/13771; u ovim publikacijama su također opisani odgovarajući intermedijatni sastojci različiti od ovih opisanih ispod.
Općenite procedure
(A) Reakcija amina s bicikličkim specijama koje sadrže 4-kloropirimidinski prsten
Po izboru substituirane bicikličke specije i određeni amin su miješani u odgovarajućem otapalu (aectonitril ako nije drukčije određeno) i grijani da dođe do refluksa. Kada je reakcija završena (kako je presuđeno pomoću tlc), reakcijska smjesa je puštena da se ohladi. Rezultirajuća suspenzija je razrijeđena, npr. s acetonom, a krutina je skupljena filtriranjem, pranjem npr. s viškom acetona, i sušena na 60°C u vakuumu, dajući produkt kao hidrokloridnu sol. Ako je potrebna slobodna baza (npr. za slijedeću reakciju), to je postignuto tretiranjem s bazom npr. trietilamina; ako je potrebno, zatim je provedeno čišćenje kromatografijom.
(B) Reakcija produkta iz procedure (A) s heteroaril tin reaktantom
Miješana smjesa produkta iz procedure (A), (koja sadrži odgovarajuću odlazeću grupu takvu kao kloro, bronio, jodo ili triflat), heteroaril stanan i odgovarajući paladijum katalizator, takav kao bis-(trifenilfosfin)paladij (II) klorid ili 1,4-bis(difenilfosfino)-butan paladij (II) klorid (pripremljeni kako je opisano u C.E.Housecroft et. ah, Inorg. Chem., (1991), 30(1), 125-130), zajedno s ostalim odgovarajućim aditivima, su grijani na refluks u suhom dioksanu ili nekom drugom odgovarajućem otapalu pod dušikom dok reakcija nije bila potpuna. Rezultirajuća smjesa je općenito pročišćena kromatografijom na silici.
(C) Reakcija produkta iz procedure (A) s drugim aminom
Produkt procedure (A) ( koji sadrži odgovarajuću odlazeću grupu kao kloro) je otopljen u suvišku željenog amina (ili njegovoj otopini) i grijan u posudi pod pritiskom (npr. na 130°C kroz 17 sati). Ohlađena smjesa je općenito pročišćena kromatografijom na silici.
Pripravka intermedijata
1-Benzil-5-nitro-1H-indol
Suhi dimetilsulfoksid (20ml) je dodan u kalijev hidroksid (4.2g, 0.074 mol) (smrvljene kuglice) a smjesa je miješana pod dušikom kroz 5 min. 5-Nitroindol (komercijalno dostupan) (3.0 g, 0.019 mol) je zatim dodan i crvena smjesa je miješana kroz 30 min. na sobnoj temperaturi. Smjesa je zatim ohlađena na -10 °C, dodan je polako benzil bromid (4.4 ml, 0.037 mol) i smjesa je miješana i dopušteno je da se ugrije na sobnu temperaturu u periodu od 40 min. Tada je dodana voda (50 ml) i smjesa je ekstrahirana s dietil eterom (2 x 200 ml). Ekstrakti su prani s vodom (4 x 50 ml), sušeni preko natrij sulfata i ispareni da ostane uljasta krutina. Višak benzil bromida je odstranjen otapanjem svega u dietil eteru (50 ml), razrjeđivanjem ove otopine s 40-60 petrolom (50 ml) i tada postupno ukljanjanjem dietil etera u vakuumu da ostane žuta krutina suspendirana u petrolu. Krutina je filtrirana, oprana s obilnim količinama 40-60 petrola i sušena da se dobije 1-benzil-5-nitroindol (2.4 g, 51%) kao žuta krutina, m.p. 102-104 °C; δH[2H6]DMSO 8.53 (IH, s, 4-H), 8.00 (IH, d, J 9,6-H), 7.78 (IH, s, 2-H), 7.68 (IH, d, J 9, 7-H), 7.36-7.20 (5H, m, 2'-H, 3'-H, 4'-H, 5'-H, 6'-H), 6.81 (IH, s, 3-H), 5.52 (2H, s, CH2).
5-Amino-l-benzil-lH-indol
Otopina l-benzil-5-nitroindola (0.51 g, 0.02 mol) u smjesi od etil acetata (25 ml) i metanola (25 ml) je pažljivo dodana u 10% paladij na drvenom uglejnu (45 mg). Rezultirajuća suspenzija je miješana na sobnoj temperaturi pod atmosferom vodika. Kada je reakcija završena (indicirano s tlc ili izračunatom potrošnjom vodika) suspenzija je filtrirana kroz uložak od Hyflo™, a filtrat je osušen do suhoće da se dobije 5-amino-1-benzilindol (0.40 g, 91%) kao jednu prljavo bijelu krutinu; m.p. 66-68 °C; δH[2H6]DMSO 7.30-7.12 (6H, m, 2-H, 2"-H, 3"-H, 4"-K, 5"-H, 6"-H), 7.08 (IH, d, J 8, 7-H), 6.70 (IH, s, 4-H), 6.49 (IH, d, J 8, 6-H), 6.18 (IH, s, 3-H), 5.28 (2H, s, CH2), 4.38 (2H, br s, NH2).
2-Benzil-5-nitro-1H-benzimidazol
Smjesa 4-nitro-o-fenilen-diamina (1.54 g) i feniloctene kiseline (2.04 g) u 5N vodenoj HCl (16 ml) su grijani na 110 °C pod dušikom kroz 22 sata. Smjesa je ohlađena na sobnu temperaturu i akumulirana crna krutina je sabrana filtriranjem. Ovaj sirovi ostatak je zatim adsorbiran na siliku i kromatografiran da se dobije tvar iz naslova (0.84 g) kao ljubičasta pjena; δH CDCl3 9.70 (IH, bs), 8.15 (IH, d), 7.30 (7H, m), 4.30 (2H, s); m/z (M+1)+ 254.
5-Amino-2-benzil-1H-benzimidazol
Tvar iz naslova je pripravljena od 5-nitro-2-benzilbenzimidazola metodom redukcije analognoj onoj opisanoj gore za 5-amino-1-benzil-IH-indol; m/z (M + 1)+ 224. Također primijetite publiciranu metodu (J. Het. Chem., 23, 1109-13, (1986)).
1-N-Benzil-5-nitro-1H-indazol i 2-N-Benzil-5-nitro-1H-indazol
Miješana smjesa 5-nitroindazola (50 g), kalij karbonata (46.6 g, 1.1 ekviv.) i benzil bromida (57.6 g, 1.1 ekviv.) u N,N-dimetilformamidu (500 ml) je grijana na 75 °C kroz period od 4 sata. Reakcija je zatim ohlađena i postupno dodana voda (500 ml) da se precipitira produkt koji je odfiltriran i opran s vodom (50 ml) i sušen na zraku pri temperaturi okoline. Težina tako dobivene blijedo žute krutine je bila 72.3 g (93%), m.p. 95-97 °C; HPLC (Partisil 5, diklorometan, 4ml/min, 250nm) dao je omjer izomera (1-N-benzil : 2-N-benzil) 63:37 (RT-1N 3.4min, RT-2N 6.6min). U filtriranu otopinu miješanih regioizomera (100 g) u acetonu (470 ml) na sobnoj temperaturi dodana je postupno uz miješanje, voda (156 ml), a smjesa je miješana kroz jedan sat. Rezultirajuća žuta kristalinična krutina je odfiltrirana i sušena na zraku pri temperaturi okoline da se dobije 36.4 g (34%) materijala; m.pt. 124-126 °C; HPLC je pokazao omjer izomera (1-N-benzil : 2-N-benzil) 96:4; δH (CDCl3) 55.58 (2H, s, CH2), 7.12-7.15 (2H) & 7.22-7.29 (3H)-(fenil), 7.33 (IH, dt, J-1Hz & 9Hz, H-7), 8.15 (IH, dd, J=2Hz & 9Hz, H-6), 8.19 (IH, d, J-1Hz, H-3), 8.67 (IH, dd, J=1Hz & 2Hz, H-4).
Također primijeti publiciranu metodu u FR 5600, 8 January 1968.
5-Amino-1-N-benzil-1H-indazol
1-Benzil-5-nitroindazol (400 g) je suspendiran u etanolu (5 litara) i hidrogeniran u prisutnosti 5% platine na ugljikovom katalizatoru (20 g) radeći na 1 bar pritiska i 50-60 °C. Kada je primanje vodika završeno, sadržaji reaktora su grijani na 70 °C, ispražnjeni i filtrirani dok su još bili vrući a filtrat je koncentriran na - 4 litre što je prouzročilo neku kristalizaciju. Zatim je postupno dodana voda (4 litre) uz miješanje i smjesa je miješana na 5 °C preko noći. Rezultirajući kristali su odfiltrirani i sušeni na zraku na temperaturi okoline da se dobije 305 g (86%) materijala, m. pt. 150-152 °C; HPLC (Supelcosil ABZ +, gradijent 0.05% trifluorooctena kiselina u voda/0.05% trifluorooctena kiselina u acetonitrilu, 1.5 ml/min, 220 nm) pokazala je <1% odgovarajućeg 2-N-izomera (RT-1N 6.03min, RT-2N 5.29min); δH (CDCl3) 3.3-3.8 (2H, široki s, NH2), 5.47 (2H, s, CH2), 6.74 (IH, dd, J=2Hz & 9Hz, H-6), 6.87 (lH,dd, J=lHz & 2Hz, H-4), 7.06-7.11 (3H) & 7.17-7.25 (3H)-(fenil & H-7), 7.77 (IH, d, J-1Hz, H-3).
Također primijeti publiciranu metodu u FR 5600, 8 January 1968.
1-Benzil-3-metil-5-nitro-1H-indazol
2-Fluoro-5-nitroacetofenon (H. Sato et al., Bioorganic and Medicinal Chemistrγ Letters, 5(3), 233-236, 1995) (0.24g) je tretiran s trietiiaminom (0.73 ml) i benzil hidrazin dihidrokloridom (0.255g) u etanolu (20 ml) uz refluks pod N2 kroz 8 dana. Smjesa je ohlađena a krutina l-benzil-3-metil-5-nitroindazol (0.16g) je sabrana filtracijorn; m/z (M+1)+ 268.
1-Benzil-3-metil-1H-indazol-5-ilamin
l-Benzil-3-metil-5-nitroindazol (0.15g) u THF (15 ml) je tretiran s platinom na ugljiku (0.05g, 5%) pod atmosferom vodika na sobnoj temperaturi. Kada je završeno prihvaćanje vodika, smjesa je filtrirana i koncentrirana u vakuumu da se dobije tvara iz naslova; m/z (M+1)+ 268.
Daljnji amino-indazol intermedijati
Relevantni nitro-substituirani IH-indazol je tretiran s bazom takovm kao kalijev karbonat ili natrij hidroksid u odgovarajućem otapalu, takvom kao aceton ili acetonitril. Odgovarajući aril halid ili heteroaril halid je dodan i reakcijska smjesa grijana ili miješana na sobnoj temperaturi preko noći. Slijedila je koncentracija u vakuumu i kromatografija na silici i to je dalo željene 1-substituirani nitro-1H-indazole. Provođena je hidrogenizacija po analogiji s pripravkom 5-amino-1-benzil-1H-indola, kako je gore opisano.
Amini pripravljeni ovakvim metodama i oni posebno korišteni u pripravci kasnijih Primjera uključuju:
5-Amino-1-benzil-1H-indazol; m/z (M+1)+ 224
5-Amino-1-(2-fluorobenzil)-1H-indazol; m/z (M+1)+ 242
5-Amino-1-(3-fluorobenzil)-1H-indazol; m/z (M+1)+ 242
5-Amino-1-(4-fluorobenzil)-1H-indazol; m/z (M+1)+ 242
5-Amino-1-(2-piridilmetil)-1H-indazol; m/z (M+1)+ 225
5-Amino-1-(3-piridilmetil)-1H-indazol; m/z (M+1)+ 225
5-Amino-1-(2,3-difluorobenzil)-1H-indazol; m/z (M+1)+260
5-Amino-1-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol; m/z (M+1)+ 260
Ostali amini pripremljeni ovakvim metodama uključuju:
5-Amino-1-(4-piridilmetil)-1H-indazol; m/z (M+1)+225
l-Benzensulfonilmdol-5-il-amin je pripremljen prema publiciranoj metodi (J. Org. Chem., 55, 1379-90, (1990)).
3-Benzensulfonilindol-6-il-amin
3-Benzensulfonil-6-nitroindol (K. Wojciechowski and M. Makosza, Tet. Lett., 25. (42), p4793, 1984) je hidrogeniran analogno s postupkom iznad da se dobije tvar iz naslova; δH[2H6]DMSO 11.64 (1H,s), 7.94 (2H,m), 7.81 (IH,s), 7.57 (3H,m), 7.49 (1H,d), 6.60 (1H,s), 6.55 (1H,dd), 5.40 (2H,s).
N-5-[N-tert-Butoksikarbonil)amino]-2-kloropiridin
Miješana otopina 6-kloronikotinske kiseline (47.3g), difenilfosforil azida (89.6g) i trietilamina (46ml) u t-butanolu (240ml) su grijani uz refluks pod dušikom kroz 2.5 sata. Otopina je hlađena i koncentrirana u vakuumu. Sirupasti ostatak je uliven u 3 litre brzo miješane otopine 0.33N vodenog natrij karbonata. Talog je miješan kroz jedan sat i filtriran. Krutina je oprana vodom i sušena u vakuumu na 70 °C da se dobije tvar iz naslova (62g) kao blijedo smeđa krutina; m.p. 144-146 °C; δH[2H6]-DMSO 8.25(1H, d), 7.95 (IH, bd), 7.25 (lH,d), 6.65 (IH, bs), 1.51 (9H, s); m/z (M+1)+ 229.
Ovaj materijal može se u nastavku dalje obrađivati prema odgovarajući substituiranom piridopirimidinskom intermadijatu prema procedurama kako je opisano u WO95/19774, J. Med. Chem., 1996, 39., pp 1823-1835, i J. Chem. Soc., perkin Trans, 1, 1996, pp 2221-2226. Specifični sastojci napravljeni prema takvim procedurama uključuju 6-kloro-pirido[3,4-d]pirimidin-on i 4,6-dikloro-pirido[3,4-d]pirimidin.
2-N,N-Dimetilammo-4-nitropiridin
2-Kloro-4-nitropiridin (0.64g) je tretiran s vodenim dimetilaminom (10ml, 25%) uz refluks kroz 30 minuta. Smjesa je razrjeđena s vodom i filtrirana. Krutina je oprana s vodom i sušena u vakuumu da se dobije tvar iz naslova (0.67g); δH[2H6]DMSO 9.05 (IH, d), 8.30 (IH, dd), 6.843 (IH, d), 3.28 (6H, s).
2-N,N-Dimetilamino-4-aminopiridin
2-N,N-Dimetilamino-4-nitropiridin (0.67 g) u etanolu(50ml) je dodan u 10% paladij na drvenom ugljenu i miješan pod atmosferom vodika. Kad je završila reakcija, suspenzija je filtrirana kroz uložak od Hyflo™ a filtrat je koncentriran u vakuumu da se dobije tvar iz naslova (0.49g); δH[2H6]DMSO 7.57 (IH,d), 6.88(1H,dd), 6.41(1H,d), 4.39(2H,bs), 3.80 (6H,s); m/z (M+1+) 138.
N-(4-N,N'-Dimetilaminopirid-3-il)-2,2-dimetilpropionamid
2N,N-Dimetilamino-4-aminopiridin (1.37g) u metilen kloridu (20ml) pod N2 je tretiran s trietilaminom (1.53ml) i pivaloil kloridom (1.32g) kroz 5 minuta. Nakon 16 sati na sobnoj temperaturi, smjesa je razrjeđena s metilen kloridom, oprana s vodom, sušena i koncentrirana da se dobije tvar iz naslova (2.2g); δH[2H6]DMSO 9.20 (IH, s), 8.22 (IH, d), 7.70 (IH, dd), 6.60 (IH, d), 2.98 (6H, s), 1.20 (9H, s); m/z (M+1)+ 222.
2-(N,N-Dimetilamino)-5-(2,2-dimetilpropioamido)-piridin-4-karboksilna kiselina
N-(4-N',N'-Dimetilaminopirid-3-il)-2,2-dimetilpropionamid (1.1 g) u suhom THF pod N2 na -70 °C je tretiran s TMEDA (1.45g) i butil litiumom (1.6M, 8ml). Smjesa je grijana na 0°C kroz tri sata prije nego je opet ohlađena na -70°C. Ugljik dioksid je puštan u mjehurićima kroz otopinu kroz 1 sat i rezultirajuća otopina je grijana na sobnu temperaturu pod atmosferom ugljik dioksida i tako miješana kroz 16 sati. Rezultirajuća smjesa je koncentrirana u vakuumu i razdijeljena između etera i vode. Vodeni sloj je koncentriran u vakuumu da se dobije tvar iz naslova (1.0g); δH[2H6]DMSO 13.50 (IH, s), 9.22 (IH, s), 7.26 (IH, s), 2.95 (6H, s), 1.20 (9H, s); m/z (M+1)+266.
5-Amino-2-(N,N-dimetilamino)-piridin-4-karboksilna kiselina
2-(N,N-Dimetilamino)-5-(2,2-dimetilpropioamido)-piridin-4-karboksilna kiselina (0.8g) je tretirana s 5N HCl uz refluks kroz 5 sati. Ostavljeno je da se smjesa ohladi i ispari do suhog da se dobije tvar iz naslova (0.54g); δH[2H6]DMSO 8.15 (IH, s), 7.35 (2H, bs), 6.70 (IH, s), 3.10 (6H, s); m/z (M+1)+ 182.
6-(N,N-Dimetilamino)-pirido[3,4-d]pirimidin -4-on
5-Amino-2-(N,N-dimetilamino)-piridin-4-karboksilna kiselina (0.54g) je tretirana s formamidin acetatom (3.12g) u hladnoj octenoj kiselini (20ml) i grijana uz refluks kroz 16 sati. Smjesa je hlađena, isparena do suhog u vakuumu i podijeljena između etil acetata i vode. Organska faza je separirana, osušena preko magnezij sulfata i koncentrirana u vakuumu da se dobije, nakon kromatografije na silici, tvar iz naslova (0.25g); δH CDCl3 9.10 (IH, d), 8.80 (IH,s), 8.31 (IH, s), 7.07 (IH, s), 3.20 (6H, s); m/z (M+1)+ 191.
Alternativno, 6-kloro-pirido[3,4-d]pirimidin -4-on (26.14g) je tretiran s 2N dimetilaminom u etanolu (200 ml) i grijan na 130 °C u Parr bombi kroz 3 dana. Ohlađena smjesa je filtrirana i triturirana iz izopropanola da se dobije tvar iz naslova (16.61g) kao žutu krutinu; m/z(M+1)+ 191.
4-Kloro-6-(N,Ndimetilamino)-pirido[3,4-d]pirimidin
6-(N,N-Dimetilamino)-pirido[3,4-d]pirimidin -4-on (12g) je pažljivo tretiran s fosfornim oksikloridom (42 ml) i trietilaminom (18 ml) na sobnoj temperaturi pod N2. Nakon 1 sat na sobnoj temperaturi i 1 sat na 50 °C, smjesa je koncentrirana u vakuumu, azeotropirana s toluenom, zatim uzeta s etil acetatom, oprana s otopinom natrij bikarbonata, osušena i koncentrirana u vakuumu da se dobije tvar iz naslova (10.34g); δH CDCl3 9.13 (IH, s), 8.74 (IH,s), 66.69 (IH, s), 3.25 (6H, s).
6-Ciano-pirido[3,4-d]pirimidin-4-on
6-Ciano-pirido[3,4-d]pirimidin-4-on (10g) u 1-metil-2-pirolidinonu (100 ml) tretiran je s bakar (I) jodidom (10.52g) i kalijevim cianidom (7.10g) na 215°C kroz 72 sata pod N2. Dodan je daljnji kalij cianid (3.58g) i grijanje je nastavljeno na 230 °C kroz 70 sati. 1-metil-2-pirolidinon je otklonjen destilacijom na smanjenom pritisku a ostatak absorbiran na siliku. Kromatografija je dala tvar iz naslova (2.4 g) kao bež krutinu; δH[2H6]DMSO 13.0 (IH, bs), 9.25 (IH, s), 8.55 (IH, s), 8.50 (IH, s); m/z (M+1)+ 171.
6-(1,2,3,4-Tetrazol-5-in-pirido[3,4-d]pirimidin-4-on
6-Ciano-pirido[3,4-d]pirimidin-4-on (0.3g) u diglimu (2ml) je tretiran s tributil tin azidom (0.49g) uz refluks pod N2 kroz 15 sati. Ohlađena smjesa je podijeljena između etil acetata i vode a vodena faza je dalje ekstrahirana s etil acetatom. Vodena faza je koncentrirana u vakuumu, ostatak preuzet u metanol a anorganske tvari odstranjene filtracijom. Daljnja koncentracija je dala tvar iz naslova (1.4 g) kao bež krutinu; δH[2H6]DMSO 8.96 (IH, s), 8.50 (IH,s), 8.27 (IH, s); m/z (M+1)+ 216.
6-(5-Metil-1,3,4-oksadiazol-2-il)-pirido[3,4-d]pirimidin-4-on
6-(1,2,3,4-Tetrazol-5-il)-pirido[3,4-d]pirimidin-4-on (1.4g) octenom anhidridu (10 ml) je grijano uz refluks pod N2 kroz 2.5 sati. Ohlađena smjesa je absorbirana na siliku i pročišćena kromatografijom da se dobije tvar iz naslova (0.14g) kao bež krutina; δH[2H6]DMSO 133.0 (IH, bs), 9.30 (IH, s), 8.66 (IH, s), 8.47 (IH, s), 2.75 (3H, s); m/z (M+1)+ 230.
4-Kloro-6-(5-metil-1,3,4-oksadiazol-2-il)-pirido[3,4-d]pirimidin
6-(5-Metil-1,3,4-oksadiazol-2-il)-pirido[3,4-d]pirimidin-4-on (0.5g) je tretirtan s fosfornim oksikloridom na sobnoj temperaturi pod N2. Nakon 1 sata na sobnoj temperaturi i 1 sata na 50 °C, smjesa je koncentrirana u vakuumu, azeotropirana s toluenom, zatim preuzeta u etil acetat, oprana s otopinom natrij bikarbonata, osušena i koncentrirana u vakuumu da se dobije tvar iz naslova (0.17g) kao narančasta krutina; δH CDCl3 9.68 (IH, s), 9.30 (IH, s), 8.96 (IH, s), 2.75 (3H, s); m/z (M+1)+248.
6-Benziloksi-4-hidroksi-pirido[3,4-d]pirimidin
Natrijev hidrid (8.14g 60% disperzije s mineralnim uljem, 203.5mmol) je suspendiran u benzil alkoholu (200 ml) pod atmosferom dušika. 6-Kloropirido[3,4-d]pirimidin (9.08g, 50.0 mmol) je dodan i smjesa je grijana na 150 °C kroz 18 sati. Kad se ohladila, smjesa se razdijelila između vode (200 ml) i etera (200 ml), slojevi su odvojeni, a vodeni sloj je opran s daljnjim eterom. Vodena otopina je zatim zakiseljena na pH1 dodavanjem razrjeđene HCl uzrokujući taloženje tvari iz naslova kao kremaste krutine (7.885g, 31.1 mmol, 62%); δH[2H6]DMSO 8.71 (IH, s), 7.89 (IH, s), 7.25-7.48 (6H, m), 5.40 (2H, s); m/z (M+1)+ 254.
6-Benziloksi-4-kloro-pirido[3,4-d]pirimidin
6-Benziloksi-4-hidroksi-pirido[3,4-d]pirimidin (1.033g, 4.1 mmol) je suspendiran u tionil klorid (10 ml) pod atmosferom dušika. DMF (3 kapljice) je dodan i smjesa je grijana uz refluks s miješanjem kroz 5.5 sati da se dobije tamna otopina, i zatim je to ostavljeno da stoji pod dušikom preko noći. Smjesa je koncentrirana u vakuumu, azeotropirana dva puta s toluenom da se uklone svi tragovi tionil klorida i kiselih nus-produkata. Materijal je dalje sušen kroz dva sata u vakuumu da se dobije tvar iz naslova kao smeđa krutina, korištena bez daljnjeg pročišćavanja; δH[2H6]DMSO 8.77 (IH, s), 8.13 (IH, s), 7.30-7.52 (6H, m), 5.45 (2H, s).
(3-Metil-3-oksetan),etil 2-furoat
2-Fuorička kiselina (9.0g, 80.3mmol) je dodana u otopinu 3-metil-3-oksetanmetanola (16.5g, 161.6mmol), 1,3-dicikloheksilkarbodimida (25.0g, 121.1mmol) i DMAP (0.50g, 4.1mmol) u diklorometanu (250ml), a smjesa je miješna pod atmosferom dušika preko noći. Smjesa je filtrirana, a filtrat je koncentriran u vakuumu da se dobije ulje. Kristalizacija iz etanol/voda dala je bijelu krutinu sakupljenu filtracijom, koja se pokazala s NMR-om da je 2-fuorična kiselina. Filtrat je koncentriran u vakuumu da se ukloni etanol, a rezultirajuća vodena otopina je ekstrahirana s diklorometanom (x2). Kombinirani diklorometan ekstrakti su sušeni (MgSO4) i koncentrirani da se dobije tvar iz naslova kao bezbojno ulje (11.8 g, 60.1 mmol, 75%); δH[2H6]DMSO 8.00 (IH, s), 7.34 (IH, d), 7.71 (IH, dd), 4.44 (2H, d), 4.35 (2H, s), 4.28 (2H, d), 1.32 (3H, s).
2-(4-Metil-2,6.7-trioksabiciklo[2.2.2]okt-1-infuran
(3-Metil-3-oksetan),etil 2-furoat (11.8g, 60.1mmol) je otopljen u diklorometanu (250ml) i otopina je hlađena na 0°C. Dodan je boron trifluorid-eterat (10 kapljica) i smjesa je miješana na sobnoj temperaturi, i tada ostavljena da stoji dva mjeseca. Trietilamin (0.5ml, 0.36 g, 3.6 mmol) je dodan i smjesa je koncentrirana da se dobije ljepljiva bijela krutina. Trituracija s eter/acetonom dala je tvar iz naslova kao bijelu krutinu (2.2g, 11.2 mmol, 19%); δH[2H6]DMSO 8.00 (IH, s), 7.34 (IH, d), 7.71 (IH, dd), 4.44 (2H, d), 4.35 (2H, s), 4.28 (2H, d), 1.31 (3H, s).
5-(4-Metil-2.6,7-trioksabiciklo[2.2.2]okt-1-in-2-[tri(n-butinstanil] furan
2-(4-Metil-2,6,7-trioksabiciklo[2.2.2]okt-1-il)furan (2.0g, 10.2 mmol) je otopljen u THF (20ml) i otopina je hlađena na -78°C. n-BuLi (1.6M otopina u heksanu, 7.7 ml, 12.32 mmol) je dodana i smjesa miješana na -78 °C kroz 30 min, dopušteno je da se ugrije na 0°C kroz 20 min i tada je ponovo ohlađeno na -78°C. Tributiltin klorid (3.5ml, 4.68g, 14.4mmol) je dodan i miješanje je nastavljeno na -78 °C kroz 15 min. Dopušteno je da se smjesa postupno ugrije na sobnu temperaturu a miješanje je nastavljeno kroz tri dana. Reakcija je obuzdana dodatkom vode i ekstrahirana s etil acetatom. Ova otopina je oprana vodom, osušena (MgSO4), i koncentrirana u vakuumu da se dobije tvar iz naslova kao žuto ulje (4.7 g, 9.7mmol, 95%); δH [2H6] DMSO 6.52 (IH, d), 6.38 (IH, d), 3.96 (6H, s), 0.77-1.63 (30H, m).
(1-benzil-1H-indazol-5-il)-(6[5-(4-metil-2,6.7-trioksa-biciklo[2.2.2]okt-1-il)-furan-2-il]-pirido-[3.4-d] pirimidin-4-il)-amin
(1-benzil-1H-indazol-5-il)-(6-kloro pirido-[3,4-d]pirimidin -4-il)-amina (0.425 g, 1.10 mmol), 5-(4-metil-2,6,7-triokso-biciklo[2.2.2]okt-1-il)-2-[tri(n-butil)stanil]furan (1.95 g, 4.0 mmol) i 1,4-bis(difenilfosfino)butan paladium (II) klorid (0.068 g, 0.11 mmol) reagira u suhom dioksanu (15 ml) prema Proceduri B. Čišćenje silika gel kromatografijom, elutiranom s 50-100% etil acetil/i-heksan, dobije se tvar iz naslova kao žuta krutina (0.451 g, 0.929 mmol, 86%); δH [2H6] - DMSO 10.58 (IH, s), 9.14 (IH, s), 8.71 (IH, s), 8.61 (IH, s), 8.16-8.21 (2H, m), 7.68-7.79 (2H, m), 7.22-7.36 (5H,m), 7.13 (IH, d), 6.68 (IH, d), 5.69 (2H, s), 4.06 (6H, s), 0.86 (3H, s); m/z (M+1)+ 547.
Primjeri
Primjer 1
(1-benzil-1H-indazol-5-il)-(6-kloro -pirido-[3,4-d]pirimidin-4-il)-amino-hidroklorid
Pripravljen prema Proceduri A iz 1-benzil-1H-indazol-5-il amina i-4,6-kloro-pirido-[3,4-d] pirimidina;
δH [2H6] - DMSO 9.08 (IH, s), 8.92 (IH, s), 8.82 (IH, s), 8.23 (IH, d), 8.19 (IH, s), 7.80 (IH, d), 7.70 (1H,dd), 7.38 - 7.22 (5H, m), 5.69 (2H, s); m/z (M+1)+ 387.
Primjer 2
N4-(1-benzil-1H-indazol-5-il)-N6, N6-dimetil-pirido-[3.4-d]pirimidin -4, 6-diamin
Otopina (1-benzil-1H - indazol -5 -il) -( 6 -kloro -pirido-[3,4-d]pirimidin-4-il)-amina (0.5 g) koja se miješa s 33 % vodenom otopinom dimetilamina (5 ml) zagrijavana je na 130° C u reaktivialu kroz 17 sati. Ohlađena smiješa je otopljena u kloroformu, absorbirana na siliku i kromatografirana da se dobije tvar iz naslova (Procedura C) kao žuta krutina; δH [2H6] - DMSO 9.08 (IH, s), 8.51 (IH, s), 8.09 (2H, d), 7.55 (IH, dd), 7.25 (7H, m), 6.39 (IH, m), 5.60 (2H,s), 3.20 (6H, s); m/z (M+1)+ 396.
Druga mogućnost, 4-kloro -6-(N,N, -dimetilamino)-pirido-[3,4 -d]pirimidin i 5- amino-1- benzil -IH- indazol reagira prema Proceduri A da se dobije tvar iz naslova kao hidrokloridna sol; δH [2H6] -DMSO 11.82 (IH, s), 8.95 (IH, s), 8.63 (IH, s), 8.25(1H,s), 8.15 (IH,s), 7.87 (IH, d), 7.78 (IH, s), 7.70 (IH, dd), 7.30(5H,m), 5.79 (2H, s), 3.23 (6H, s); C23H22N7C1 traženo C 63.96%, H 5.13%, N 22.70%; nađeno C 63.44%, H 4.99%, N 22.74%.
Hidrokloridna sol je razdijeljena između diklorometana i 2N natrij karbonata. Ekstrakcija vodene faze diklorometanom je praćena sušenjem organske faze i koncentriranjem u vakuumu da se dobije slobodna baza.
Primjer 3
(1-benzil -IH-indazol -S-il)-6-(N- (2- hidroksietil) - N- metilamino)-pirido [3,4- d] pirimidin -4-il) - amin
U reaktivialu kod 130° C kroz 96 sati (Procedura C) grijana je otopina (1-benzil -IH-indazol -5- il) - (6- kloro- pirido [3,4- d] pirimidin -4-il) - amin (0.2 g) izmiješana s 2-metilaminoetanolom (4 ml). Ohlađena otopina razdijeljena je između vode i etil acetata. Vodene faze su ekstarhirane s etil acetatom. Suhi ekstrakti su koncentrirani u vakuumu a ostatak pročišćen plamenom kromatografijom da se dobije tvar iz naslova kao žuta krutina; δH [2H6] - DMSO / CDCl3 9.00 (1H,s), 8.85 (1H,s), 8.45 (IH, s), 8.10 (2H, d), 7.64 (IH, dd), 7.30 (7H,m), 7.08 (lH,s), 5.60 (2H,s), 3.85 (4H,m), 3.25 (3H,s); m/z (M+1)+426.
Primjer 4
(1-benzil -IH-indazol -5- il) -pirido [3,4- d] pirimidin -4-il) - amin
Otopine (1-benzil -IH-indazol -5- il) - (6-kloro -pirido [3,4- d] pirimidin -4-il) - amina (0.165 g), 2-(tri- n- butilstanil) furana (0.139 g) i bis-(trifenilfosfin) paladij (II) klorida (30 mg) u dioksanu (10 ml) zagrijavane su pod refluksom dušika kroz .65 sati (Procedura B). Ohlađena smjesa je absorbirana na siliku i kromatografirana da se dobije tvar iz naslova kao narančasta krutina; δH CDCl3 9.34 (IH,s), 8.82 (IH,s), 8.70 (IH, d), 8.15 (IH, d), 8.10 (IH, s), 7.65 (IH,d), 7.60 (1H,s), 7.53 (IH.dd), 7.40 (1H,d), 7.25 (6H,m), 5.60 (2H, s); m/z (M+1)+ 353.
Primjer 5
(2-benzil -IH-benzimidazol -5- il) - (6-kloro -pirido [3,4- d] pirimidin-4-il) - amin
Pripravljen prema Proceruri A iz 5-amino-2-benzil -IH-benzimidazola i 4,6-dikloro -pirido [3,4- d] pirimidina; δH [2H6] - DMSO 9.13 (IH,s), 8.93 (IH,s), 8.84 (IH, s), 8.60 (IH, s), 8.05 (IH, dd), 7.88 (2H,d), 7.50 (6H,m), 4.61 (2H,s); m/z (M+1)+ 387.
Primjer 6
N4 -Cl-benzil -IH-indol -5- il)-N6, N6 -dimetil -pirido [3.4- d]pirimidin -4,6-diamin
Tvar iz naslova pripravljena je iz (1-benzil -IH-indol -5- il) - (6-kloro-pirido [3,4- d] pirimidin -4-il) - amina analognom metodom Primjera 2 (Procedura C) kao žuta krutina; δH CDCl3 8.98 (lH,s), 8.50 (lH,s), 7.93 (IH, s), 7.30 (5H, m), 7.15 (2H, m), 6,60 (lH,d), 6.38 (lH,s), 5.35 (2H,s), 3.20 (6H,s); m/z (M+1)+ 395.
Primjer 7
N4 -(2-benzil -IH-benzimidazol -5- il)-N6, N6 -dimetil -pirido [3.4-d]pirimidin -4.6-di amin
Tvar iz naslova pripravljena je iz (2-benzil -IH-benzimidazol -5- il) -(6-kloro -pirido [3,4- d] pirimidin -4-il) - amina analognom metodom Primjera 2 (Procedura C) kao žuta krutina; δH [2H6] - DMSO 9.75 (IH,s), 8.80 (IH,s), 8.32 (IH, s), 8.08 (IH, bs), 7.50 (2H, m), 7.30 (5H,m), 4.20 (2H,s); m/z (M+1)+ 396.
Primjer 8
(1-benzil -IH-indazol -5- il) - (6-(5-[1.3 - dioksolan - 2-il]-furan -2-il]-pirido [3,4- d]pirimidin -4-il) - amin
(1-benzil -IH-indazol -5- il) - (6-kloro -pirido [3,4- d] pirimidin -4-il) - amin (4.28 g), 2-(tributilstanil) -5- (1,3- dioksolan -2- ilmetil) furana (J. Chem. Soc., Chem. Commun., (1988), p 560) (10 g) i 1,4-bis (difenilfosfino) butan paladium (II) klorid (1 g) su grijani kod refluksa u dioksanu (150 ml) kroz 24 sata (Procedura B). Otapalo je uklonjeno u vakuumu i ostatak kromatografiran na siliki. Uzastopnim trituriranjem dobije se tvar iz naslova kao žuta krutina; δH [2H6] -DMSO 10.46 (IH,s), 9.17 (IH,s), 8.74 (IH, s), 8.52 (IH, s), 8.23 (IH, s), 8.18 (IH,s), 7.80-7.68 (2H,m), 7.41-7.42 (5H,m), 7.17 (IH, d), 6.80 (IH, d), 6.06 (IH, s), 5.71 (2H, s), 4.20-3.96 (4H, m).
Primjer 9
5- (4- (1-benzil -IH-indazol -5- ilamino) - pirido [3,4- d]pirimidin -6-il) -furan -2- karbaldehid
(1-benzil -IH-indazol -5- il) - (6-(5-[1,3- dioksolanil]-furan -2-il)-pirido [3,4- d] pirimidin -4-il) - amin (3.03 g) i 2N HCl (50 ml) su miješane u THF (50 ml) kroz 16 sati. Nastali talog je filtriran i ispran s vodom da se dobije hidrokloridna sol produkta; δH [2H6] - DMSO 11.700 (1H,s), 9.74 (1H,s), 9.30 (IH, s), 9.27 (1H, s), 8.85 (IH, s), 8.23 (1H,s), 8.18 (1H,s), 7.68-7.87 (3H,m), 7.55 (1H,d), 7.22-7.38 (5H,m), 5.71 (2H, s). Uzastopnom neutralizacijom s trietilaminom u etanol/vodi dobije se tvar iz naslova; δH [2H6] - DMSO 9.64 (IH,s), 9.19 (1H,s), 9.09 (IH, s), 8.72 (IH, s), 8.12 (2H, m), 7.71 (2H,m), 7.63 (1H,dd), 7.43 (IH,d), 7.20 (5H,m), 5.62 (2H,s).
Primjer 10
(2S)-1-(5- (4- (1-benzil -IH-indazol -5- ilamino) -6- pirido [3.4- d]pirimidin -6-il) -furan -2- ilmetil) - pirolidin -2-karboksilna kiselina amid hidroklorid
5- (4- (1-benzil -IH-indazol -5- ilamino) - pirido [3,4- d] pirimidin -6-il) -furan -2- karbaldehid (800 mg) i L- prolinamid (1.0 g) miješano je u diklorometanu (8 ml) kod 25° C kroz 1 sat. Otopina je ohlađena na 0° C i dodan je natrij triacetoborohidrat (2.0 g). Nakon 4 sata kod 25° C reakcijska je smjesa podvrgnuta plamenoj kromatografiji direktno na siliki uz upotrebu 3% metanola u kloroformu, da se dobije slobodna baza kao žuta krutina;
δH [2H6] - DMSO 10.33 (IH,s), 9.13 (IH,s), 8.65 (IH, s), 8.61 (IH, s), 8.26 (IH, s), 8.16 (lH,s), 7.75 (2H,m), 7.12-7.33 (7H,m), 7.09 (lH,d), 6.56 (IH, d), 5.69 (2H, s), 3.84 (2H, s), 3.31-3.39 (IH, zasijenjen vodom), 3.09-3.14 (2H, m), 1.70-2.20 (4H, m), m/z (M+1)+ 545. Obrada s zasićenom HCl u etilacetatu daje tvar iz naslova; δH [2H6] - DMSO 12.25 (IH,s), 9.52 (IH,s), 9.27 (IH, s), 8.80 (IH, s), 8.53 (IH, s), 8.27 (IH,s), 8.21 (IH,s), 7.83 (2H,m), 7.72 (IH, s), 7.30 (6H, m), 6.93 (IH, d), 5.72 (2H, s), 4.88 (IH, m), 4.60 (2H, s), 3.20 (2H, s), 1.90 (4H, m); m/z (M+1)+ 545.
Primjer 11
(1-benzil -IH-indazol -5- il) - (6-(3-metil-3H imidazol -4 -il) pirido [3,4-d]pirimidin -4-il) - amin
(1-benzil -IH-indazol -5- il) - (6-kloro- pirido [3,4- d] pirimidin -4-il) - amin (0.70 g, 1.81 mmol), 1- metil -5-[tri( n-butil)stanil]imidazol (pripravljen prema objavljenoj metodi: K. Gaare et al., Acta Chem. Scand.,(1993), 47(1), p 57-62) (2.2 g 6 mmol), 1,4 -bis(difenilfosfino)-butan paladium (II) klorid (0.41 g, 0.7 mmol) i srebrni oksid (0.224 g, 1.8 mmol) reagira u suhom dioksanu prema Proceduri B. Čišćenje silika gel kromatografijom, elutiranom s 10% MeOH/EtOAc, dobije se produkt kao blijedo smeđa krutina (0.16 g, 0.37 mmol, 20%); δH CDCl3 10.62 (IH,s), 9.25 (1H,s), 8.75 (IH, s), 8.60 (IH, s), 8.13 (IH, s), 8.03 (IH.s), 7.20-7.78 (9H,m), 5.61 (2H,s), 3.96 (3H,s) m/z(M+1)+ 433.
Primjer 12
N6, N6 -dimetil- N4-(1-piridin -2-ilmetil -IH-indazol -5-il) -pirido[3,4- d]pirimidin -4,6-diamin hidroklorid
Pripravljen prema Proceduri A iz 1- (2-piridilmetil) indazol-5-ilamin i 4-kloro-6-(N,N-dimetilamino)-pirido [3,4- d] pirimidin; δH [2He]-DMSO 11.75 (IH,s), 9.92 (IH,s), 8.62 (IH, s), 8.55 (IH, d), 8.24 (IH,s), 8.14 (lH,s), 7.75 (4H, m), 7.33 (IH, m), 7.08 (IH, d), 5.82 (2H, s), 3.20 (6H, s); m/z (M+1)+ 397.
Primjer 13
N6, N6 -dimetil- N4-(1-piridin -3-ilmetil -IH-indazol -5-il) -pirido[3,4- d]pirimidin -4,6-diamin hidroklorid
Pripravljen prema Proceduri A iz 1- (3-piridilmetil) -IH- indazol-5-ilamin i 4-kloro-6-(N,N-dimetilamino)-pirido [3,4- d] pirimidin; δH [2H6] - DMSO 11.50 (IH,s), 9.90 (IH,s), 8.65 (IH, d), 8.60 (2H, m), 8.25 (IH, s), 8.14 (IH,s), 7.91 (IH,d), 7.75 (2H, m), 7.70 (IH, s), 7.50 (IH, m), 5.80 (2H, s), 3.20 (6H, s); m/z (M+1)+ 397.
Primjer 14
N4 -Cl-benzil -3-metil-1H-indazol -5-il)-N6, N6 -dimetil -pirido [3,4-d]pirimidin -4,6-diamin
Pripravljen prema Proceduri A iz 1-benzil -3-metil-1H-indazol -5-ilamin i 4-kloro -6-(N,N- dimetilamino)- pirido [3,4- d] pirimidin; δH [2H6] - DMSO 11.75 (1H,s), 8.90 (1H,s), 8.62 (IH, s), 8.02 (IH, s), 7.70 (3H, m), 7.30 (5H,m), 5.62 (2H,s), 3.30 (6H, s), 2.50 (3H, s); m/z (M+1)+410.
Primjer 15
N4 -(1-(2-fluoro-benzin-1H-indazol -5- il)-N6, N6 -dimetil -pirido[3,4- d] -4,6-diamin hidroklorid
Pripravljen prema Proceduri A iz 1-(2-fluoro-benzil) -IH-indazol -5-ilamin i 4-kloro -6-(N,N- dimetilamino)- pirido [3,4- d] pirimidin; δH [2H6] - DMSO 11.45 (lH,s), 8.90 (IH,s), 8.63 (IH, s), 8.24 (IH, s), 8.13 (IH, s), 7.87 (IH, d), 7.70 (IH, d), 7.62 (IH, s), 7.36 (IH, m), 7.20 (3H, m), 5.75 (2H, s), 3.22 (6H, s); m/z (M +1)+ 413.
Primjer 16
N4 -(1-(3-fluoro-benzin-1H-indazol-5-il)-N6, N6 -dimetil –pirido [3,4-d]pirimidin -4,6-diamin hidroklorid
Pripravljen prema Proceduri A iz l-(3-fluoro-benzil) -IH-indazol -5-ilamin i 4-kloro -6-(N,N- dimetilamino)- pirido [3,4- d] pirimidin; δH [2H6] - DMSO 11.52 (IH,s), 8.90 (IH,s), 8.60 (IH, s), 8.24 (IH, s), 8.14 (IH, s), 7.85 (2H, m), 7.70 (IH, d), 7.49 (IH, m), 7.10 (3H, m), 5.72 (2H, s), 3.19 (6H, s); m/z (M+1)+ 414.
Primjer 17
N4 -(1-(4-fluoro-benzin-1H-indazol -5- il)-N6, N6 -dimetil -pirido[3,4- d]pirimidin -4,6-diamin hidroklorid
Pripravljen prema Proceduri A iz l-(4-fluoro-benzil) -IH-indazol -5-ilamin i 4-kloro -6-(N,N- dimetilamino)- pirido [3,4- d] pirimidin; δH [2H6] - DMSO 11.42 (IH,s), 8.90 (lH,s), 8.60 (IH, s), 8.22 (IH, s), 8.14 (IH, s), 7.86 (IH, d), 7.65 (IH, d), 7.61 (IH, s), 7.32 (2H, dd), 7.17 (2H, dd), 5.70 (2H, s), 3.23 (6H, s); m/z (M+1)+ 414.
Primjer 18
N4 -n-benzensulfonil-1H-indol -5- il)-N6, N6 -dimetil -pirido [3.4- d]pirimidin -4,6-diamin hidroklorid
Pripravljen prema Proceduri A iz 1-benzensulfonil-1H-indol -5- ilamin i 4-kloro-6-(N,N- dimetilamino)- pirido [3,4- d] pirimidin; δH [2H6] -DMSO 11.64 (1H,s), 8.90 (1H,s), 8.60 (IH, s), 8.05 (4H, m), 7.90 (IH,d), 7.65 (5H, m), 6.92 (IH, d), 3.20 (6H, s); m/z (M +1)+ 445.
Primjer 19
N4 -n-benzensulfonil-1H-indol -5- il)-N6. N6 -dimetil -pirido [3.4- d]pirimidin -4,6-diamin hidroklorid
Pripravljen prema Proceduri A iz 3-benzensulfonil-1H-indol -6- ilamin i 4-kloro-6-(N,N- dimetilamino)- pirido [3,4- d] pirimidin; δH [2H6] -DMSO 11.55 (1H,s), 11.50 (IH.s), 8.90 (IH, s), 8.60 (IH, s), 8.79 (IH, d), 8.00 (3H, m), 7.86 (IH, d), 7.60 (5H, m), 3.20 (6H, s); m/z (M+1)+445.
Primjer 20
(1-benzil -IH-indazol -5- il) - (6-imidazol-1-il pirido [3,4- d]pirimidin -4-il) - amin
Imidazol (0.8 g) u suhom DMSO je tretiran s natrij hidridom (60%, 0.47 g) i (1-benzil -IH-indazol -5- il) - (6-kloro- pirido [3,4- d] pirimidin -4-il) - amin u reaktivialu i zagrijavan kod 120° C. Nakon 7 dana, smjesa je izlivena u vodu i ekstrahirana s etil acetatom. Čišćenjem uz upotrebu Bond Elute ™ naboja dobije se tvar iz naslova kao smeđa krutina nakon trituracije iz vode; δH [2H6] DMSO 10.28 (IH,s), 9.25 (IH,s), 8.90 (IH, s), 8.78 (IH, s), 8.67 (IH, s), 8.40 (IH,s), 8.30 (IH, s), 8.10 (IH,s), 7.88 (2H,m), 7.40 (5H,m), 5.70(2H, s); m/z (M+1)+419.
Primjer 21
(1-benzil -IH-indazol -5- il) - (6-(1.2.4-triazol-1-il pirido [3.4- d]pirimidin -4-il) - amin
1,2,4- triazol reagira s (1-benzil -IH-indazol -5- il) - (6-kloro- pirido[3,4- d] pirimidin -4-il) - aminom kao u Primjeru 20 da se dobije tvar iz naslova; δH [2H6] DMSO 10.53 (IH.s), 9.46 (IH,s), 9.14 (IH, s), 9.01 (IH, s), 8.65 (IH, s), 8.40 (1H,s), 8.25 (IH, s), 8.15 (1H,s), 7.75 (2H, s), 7.25 (5H,m), 5.65 (2H, s); m/z (M+1)+ 418.
Primjer 22
(1-benzil -IH-indazol -5- il) - (6-(1.2.3-triazol -2 -il pirido [3,4- d]pirimidin -4-il) - amin
1,2,3- triazol reagira s (1-benzil -IH-indazol -5- il) - (6-kloro- pirido[3,4- d] pirimidin -4-il) - aminom kao u Primjeru 21 da se dobije tvar iz naslova; δH [2H6] DMSO 10.62 (IH,s), 9.24 (2H,s), 8.73 (IH, s), 8.33 (3H, s), 8.21 (IH, s), 7.80 (IH,s), 7.33 (5H, m), 5.73 (2H,s); m/z (M+1)+ 420.
Primjer 23
(1-benzil -IH-indazol -5- il) - (6-(1,2.3-triazol-1-il- pirido [3,4- d]pirimidin -4-il) - amin
1,2,3- triazol reagira s (1-benzil -IH-indazol -5- il) - (6-kloro- pirido [3,4- d] pirimidin -4-il) - aminom kao u Primjeru 21 da se dobije tvar iz naslova; δH [2H6] DMSO 10.53 (IH,s), 9.28 (IH,s), 9.13 (IH, s), 8.89 (IH, s), 8.64 (IH, s), 8.23 (IH,s), 8.10 (IH, s), 8.00 (lH,s), 7.69 (2H, s), 7.23(5H, m), 5.62(2H, s); m/z (M+1)+ 420.
Primjer 24
(1-benzil -IH-indazol -5- il) - (6-pirolidin-1-il pirido [3,4- d]pirimidin -4-il) - amin
Pirolidin (2 ml) reagira s (1-benzil -IH-indazol -5- il) - (6-kloro-pirido [3,4- d] pirimidin -4-il) - aminom (0.4 g) u reaktivialu kod 100° C (Pocedura C). Nakon 18 sati, hladna smjesa je ulivena u vodu i talog ispran s vrućim eterom i kristaliziran iz acetona da se dobije tvar iz naslova; δH [2H6] DMSO 10.53 (1H,s), 9.75 (IH,s), 8.79 (IH, s), 8.30 (IH, s), 8.23 (IH, s), 8.14 (IH,s), 7.70 (2H, m), 7.28 (5H,m), 7.14 (IH, s), 5.68(2H, s), 3.50(4H, m), 2.02 (4H,. m); m/z (M+1)+ 422.
Primjer 25
(1-benzil -IH-indazol -5- il) - (6-piperidin -1-il)- pirido [3,4- d]pirimidin -4-il) - amin
Piperidin reagira s (1-benzil -IH-indazol -5- il) - (6-kloro- pirido [3,4-d] pirimidin -4-il) - aminom kao u Primjeru 24 da se dobije tvar iz naslova (Procedura C); δH [2H6] DMSO 9.80 (1H,s), 8.80 (IH,s), 8.33 (IH, s), 8.22 (IH, s), 8.15 (IH, s), 7.70 (2H,m), 7.50 (IH, s), 7.28 (5H,m), 5.68 (2H, s), 3.65 (4H, m), 1.65 (6H, m); m/z (M + 1)+ 436.
Primjer 26
N4 -d-benziH-1H-indazol -5- il)-N6-etil- N6 -metil -pirido [3.4- d]pirimidin -4,6-diamin
Etilmetilamin reagira s (1-benzil -IH-indazol -5- il) - (6-kloro- pirido [3,4- d] pirimidin -4-il) - aminom kao u Primjeru 2 da se dobije tvar iz naslova (Procedura C); δH [2H6] DMSO 9.87 (IH,s), 8.86 (IH,s), 8.37 (IH, s), 8.25 (IH, s), 8.20 (IH, s), 7.76 (2H,m), 7.35 (5H, m), 5.75 (2H,s), 3.79 (2H, q), 3.18 (3H, s), 1.19 (3H, t); m/z (M + 1)+ 410.
Primjer 27
2-(4- (4 -(1-benzil)-IH-indazol -5- ilamino) -pirido [3,4- d]pirimidin-6-il)-piperazin-1-il)-N-izopropil-acetamid
4- izopropilacetamido-1,4- piperazin (Aldrich) reagira s (1-benzil -IH-indazol -5- il) - (6-kloro- pirido [3,4- d] pirimidin -4-il) - aminom kao u Primjeru 24 da se dobije tvar iz naslova (Procedura C); δH [2H6] DMSO 8.85 (1H,s), 8.35 (1H,s), 8.20 (2H, d), 7.72 (2H, m), 7.55 (IH, s), 7.30 (5H,m), 5.70 (2H, s), 3.95 (1H,m), 3.68 (4H, bs), 3.00 (2H, s), 2.60 (4H, bs), 1.10 (6H, d); m/z (M + 1)+ 535.
Primjer 28
2-(4- (4 -(1-benzil)-1H-indazol -5- ilaminp) -pirido [3,4- dl pirimidin-6-il)piperazin-1-il)-1- morfolin-4-il-etanon
N-morfolinacetamido-1,4- piperazin (Emkachem) reagira s (1-benzil -IH-indazol -5- il) - (6-kloro- pirido [3,4- d] pirimidin -4-il) - aminom kao u Primjeru 24 da se dobije tvar iz naslova (Procedura C); δH [2H6] DMSO 9.80 (1H,s), 8.83 (1H,s), 8.38 (IH, s), 8.22 (IH, s), 8.15 (IH, s), 7.75 (IH, d), 7.66 (IH, dd), 7.55 (lH,s), 7.28 (5H, m), 5.70 (2H, s), 3.60 (10H, m), 3.50 (2H, m), 3.28 (3H, s), 2.62 (4H, bs); m/z (M+ 1)+ 564.
Primjer 29
(1-benzil -IH-indazol -5- il) - (6-(5-metil-1.3.4-oksadiazoI-2 -il)-pirido [3,4- d]pirimidin -4-il) - amin hidroklorid
4-kloro-6-(5-metil-1,2,3- oksadiazol-2-il)- pirido [3,4- d] pirimidin (0.02 g) reagira s l-benzilindazol-5-ilaminom prema Proceduri A da se dobije tvar iz naslova kao žuta krutina; δH. [2H6] DMSO 11.50 (1H,s), 9.55 (1H,s), 9.43 (IH, s), 8.95 (IH, s), 8.34 (2H, m), 7.91 (lH,d), 7.83 (IH, dd), 7.40 (5H,m), 5.80 (2H, s), 2.75 (3H, s); m/z (M + 1)+ 435.
Primjer 30
(1-(3-fluoro-benzil) -IH-indazol -5- il) - (6-(5-metil-1,3,4-oksadiazol-2 –il)-pirido [3,4- d]pirimidin -4-il)-amin hidroklorid
Pripravljen prema Proceduri A iz 1-(3-fluoro-benzil)-1H- indazol-5-ilamina i 4-kloro-6-(5-metil-1,2,3- oksadiazol-2-il)-pirido [3,4- d] pirimidina; δH [2H6] DMSO 11.50 (lH,s), 9.53 (lH,s), 9.41 (IH, s), 8.94 (IH, s), 8.30 (2H, s), 7.90 (1H,d), 7.80 (IH, dd), 7.45 (1H,d), 7.25 (3H, m), 5.80(2H, s), 2.75 (3H, s); m/z (M + 1)+ 453.
Primjer 31
(1-benzil -IH-indol -5- il) - (6- kloro- pirido [3,4- d]pirimidin -4-il)-amin hidroklorid
Pripravljen prema Proceduri A iz 1-benzil -IH-indol -5- ilamina i 4,6-dikloro- pirido [3,4- d] pirimidina; δH [2H6] DMSO 11.45 (IH,s), 9.08 (1H,s), 8.95 (IH, s), 8.80 (IH, s), 7.98(1H, d), 7.60 (2H, m), 7.30 (6H,m), 6.60 (IH, d), 5.48 (2H,s); m/z (M + 1)+ 386.
Primjer 32
(1-benzil -IH-indazol -5- il) - (6-(4-metil-piperazin -1-il) pirido [3,4-d]pirimidin -4-il) - amin
4- metilpiperazin reagira s (1-benzil -IH-indazol -5- il) - (6-kloro-pirido [3,4- d] pirimidin -4-il) - aminom kao u Primjeru 24 da se dobije tvar iz naslova (Procedura C); δH [2H6] DMSO 9.80 (IH,s), 8.82 (IH,s), 8.47 (IH, s), 8.23 (IH, s), 8.15 (IH, s), 7.75 (IH,d), 7.67 (IH, d), 7.54 (IH,s), 7.28 (5H, m), 5.68(2H, s), 3.64(4H, m), 3.34 (4H, m), 2.27 (3H, s); m/z (M + 1)+ 451.
Primjer 33
(1-benzil -IH-indazoil-5-il)-(6-benziloksi- pirido [3,4- d]pirimidin-4-il)-amin hidroklorid
6-benziloksi-4-kloro- pirido [3,4- d] pirimidin (0.54 g, ca. 2mmol) i 5-amino-1-benzil -IH-indazol (0.458 g, 2.05 mmol) reagira prema Proceduri A da se dobije tvar iz naslova kao žuta krutina (0.740 g, 1.50 mmol, 75%); δH [2H6] DMSO 11.50 (IH,s), 9.00 (IH,s), 8.77 (IH, s), 8.16-8.33 (3H, m), 7.83 (IH, d), 7.71 (IH, dd), 7.13-7.58 (10H, m), 5.69 (2H,s), 5.55 (2H, s); m/z (M + 1)+ 459.
Primjer 34
(1-benzil -IH-indazol -5- il) - (6-(5- ((2-metansulfonil- etilamino)-metil)-furan- 2- il)- pirido [3,4-d]pirimidin-4-il)-amin
hidroklorid
5-(4-(1-benzil-1H-indazol-5-ilamino)- pirido [3,4- d] pirimidin -6-il)-furan -2-karbaldehid (0.70 g, 1.81 mmol), 2-(metansulfonil) etilamin hidroklorid (1.30 g, 8.14 mmol) i trietilamin (.65 ml, 0.47 g, 4.7 mmol) miješano je u diklormetanu (7 ml) kod sobne temperature kroz l sat da se dobije talog. Smjesa je ohlađena na 0° C i dodano je natrij triacetoksiborohidrida (1.60 g, 7.5 mmol). Održavana je temperatura kroz 15 min na 0° C i tada je produženo miješanje preko noći kod sobne temperature. Reakcijska je smjesa razrijeđena s vodom, i sakupljen nastali blijedo žuti talog je pran vodom i acetonom. To je zadržano u smjesi acetona i metanola i zakiseljeno s eteralnom HCl. Otapalo je uklonjeno u vakuumu a ostatak je suspendiran u acetonu i sakupljen filtriranjem. To je osušeno kod 60°C u vakuumu da se dobije produkt kao narančasto- žuta krutina (0.40 g, 0.64 mmol, 35%); δH [2H6] DMSO 11.40 (IH.s), 9.88 (IH.br s), 9.52 (IH, s), 9.22 (IH, s), 8.80 (IH, s), 8.31 (IH, s), 8.19 (IH, s), 7.77-7.90 (2H, m), 7.21 7.37 (6H, m), 6.98 (IH, d), 5.70 (2H, s), 4.47(2H, d), 3.42-3.80 (4H, m, zasjenjen vodom), 3.14 (3H, s); m/z (M+1)+ 554.
Primjer 35
5-[4- (1-benzil -IH-indazol -5- ilamino) -pirido- [3,4- d] -6-il]-furan -2-karboksilna kiselina -hidroklorid
(1-benzilindazol-5-il)-(6-[5-(4-metil-2,6,7-triokso-biciklo[2.2.2]oct-1-il)furan-2-il]- pirido [3,4- d] pirimidin-4-il)-amin (0.445 g, 0.81 mmol) suspendirano je u smjesi od THF (15 ml) i razrijeđene HC1 (15 ml) i kod sobne temperature je miješano kroz 18 sati. Smiješa je razrijeđena vodom da se istaloži međuprodukt (djelomična hidroliza) koji je sakupljen filtracijom i pran vodom. Ta krutina je suspendirana u smjesi THF (10 ml) i NaOH (IM, 10 ml) i miješana kod sobne temperature 18 sati. THF je uklonjen u vakuumu a ostatak zakiseljen na pH l s razrijeđenom HC1 da se dobije produkt kao narančasta krutina, koja je sakupljena filtracijom (0.322 g, 0.645 mmol, 79% ); δH [2H6] DMSO 10.63 (IH,s), 9.19 (IH, s), 8.89 (IH, s), 8.64 (IH, s), 8.17-8.22 (2H, m), 7.67-7.80 (2H, m), 7.46 (IH, s), 7.23-7.39 (6H, m), 5.70 (2H, s); m/z (M+1)+ 463.
Primjer 36
5-[4- (1-benzil -IH-indazol-5- ilamino) -pirido-[3,4- d] pirimidin -6-il]-furan -2-karboksilna kiselina 2 metansulfonil -etilamid hidroklorid
5-[4- (1-benzil -IH-indazol -5- ilamino) -pirido- [3,4- d] pirimidin -6-il]-furan -2- hidroklorid karboksilne kiseline (0.125 g, 0.25 mmol) i karbonil dimidazol (0.052 g, 0.33 mmol) suspendirano je u suhom THF (3ml) pod atmosferom dušika i miješano kod sobne temperature kroz 7 sati. Dodano je 2-(metansulfonil)etilamin hidroklorida (0.080 g, 0.50 mmol) i trietilamina (0.15 ml, 0.11 g, 1.08 mmol), zajedno s još THF (2ml), i nastala smjesa je miješana kod sobne temperature kroz 18 sati. Smjesa je adsorbirana na silika gelu i pročišćena colon kromatografijom, elutiranom s 2-10% MeOH/DCM. Koncentriranjem određenih frakcija dobije se blijedo žuta krutina. To je resuspendirano u metanolu i obrađeno etanolnom HC1 da se dobije produkt kao narančasta krutina, koja je sakupljena filtracijom, prana s metanolom, acetonom i eterom, i osušena u vakuumu (0.093 g, 0.154 mmol, 61%); δH [2H6] DMSO 12.00 (1H,s), 9.76 (IH, s), 9.19-9.29 (2H, m), 8.75 (IH, s), 8.28 (IH, s), 8.22 (IH, s), 7.78-7.90 (2H, m), 7.23-7.38 (7H, m), 5.71(2H, s), 3.50-3.90 (2H, zasjenjen signalom vode), 3.48 (2H, t), 3.07 (3H,s); m/z (M+l)+ 568.
Primjeri 37 i 38
N4 -(1-benzil)-1H-indazol -5- il)-N6-metil -pirido [3,4-d]pirimidin -4.6-diamin: N4-Cl-(4-hidroksibenzil) -1H- indazol – 5-il]-N6, N6 -dimetil -pirido [3,4- d]pirimidin -4,6-diamin
Pripravljeno inkubacijom N4 -(1-benzil-1H-indazol -5- il) -N6, N6 -dimetil -pirido [3,4- d] pirimidin -4,6-diamin sa Streptomγces rimosus subsp.paromomycinus (NRRL 2455). Mikriorganizam je pohranjen zaleđen (-80° C) na poroznim podlogama u kriovialima koji sadrže krioprezervative (Microbank ™ podloge Richmond Hill, Ontario, Canada). Pojedinačna podloga je upotrebljena za cijepljenje svake od 2 x 50 ml alikvota medija kulture (SB1) dispergirane u erlenmajerovim tikvicama od 250 ml.
Mikroorganizam je uzgojen u mediju SB1 kod temperature od 28° C. Boce su trešene kod 250 rpm. SB1 medij kulture se sastoji od Arkasoγ (25 g; British Arcady Company),Bakto ekstrakt kvasca (5g; Difco Laboratories) i KH2PO4 (5 g) u destiliranoj vodi (900 ml). pH medija kulture je podešen na 7.2 s konc. NaOH prije autoklaviranja (15 min.7121° C). 100 ml 20% (w/v) otopine glukoze (sterilizirano filtriranjem) dodano je poslije sterilizacije.
N4 -(1-benzil-1H-indazol -5- il)-N6, N6 -dimetil -pirido [3,4- d] pirimidin -4,6-diamin (12.5 mg) u metanolu (1.0 ml) je dodano u svaku bocu kulture nakon rasta od 72 sata. Kulture su sakupljene nakon 7 dana nakon dodanog spoja.
Izolacija: Juha kulture (2 x 50 ml) je miješana s istim volumenom metanola (koji sadrži 0.6% (v/v) TFA), centrifugirana (4000 rpm, 4.C, 30 min) i supernatant koncentriran pod atmosferom dušika. Nastali koncentrirani vcdeni ekstrakt je adsorbiran na vodom-uravnotežen nosač C 18 SPE (2g; Varian Ltd., Walton-on Thames, UK) koji je pran vodom (5 volumena), tada elutiran 3 x 5 mi metanolom (koji sadrži 0.3% (v/v) TFA). Eluat je razrijeđen (pokretna faza 0 ml) i filtriran (0.2 mm PTFE filtar) prije HPLC preparacije uz upotrebu slijedećeg sistema:- Spherisorb SB5 C6 15 cm x 20 mm, brzina protoka 20 ml/min, valna duljina detekcije 232 nm; pokretna faza A: 50 mM amonijev acetat koji sadrži 3 ml/1 TFA; pokretna faza B: 50 % acetonitrila, 50 mM amonij acetata koji sadrži 3 ml/l TFA; gradijent: 0 do 30 min, 100% A -100% B; 30 do 35 min, 100%B; 35 do 37 min, 100%B -100%A; 37 do 40 min, 100%A. Odgovarajuće frakcije su adsorbirane na vodom-uravnotežene nosače C 18 SPE (200 mg; Varian Ltd., Walton-on-Thames, UK), koje su prane vodom (5 volumena) zatim elutirane s 2 xl ml metanolom (koji sadrži 0.3% (v/v) TFA). Otapalo je ukonjeno u vakuumu da se dobiju tvari iz naslova. Inkubacijom je dobiveno:
N4-(1-benzil)-1H-indazol -5- il)-N6-metil -pirido [3,4- d] pirimidin -4,6-diamin (0.9 mg); δH [2H6] DMSO 10.95 (1H,s), 8.79 (IH, s), 8.63 (IH, s), 8.21 (IH, s), 8.15 (IH, s), 7.82 (IH, d), 7.67 (IH, d), 7.20-7.38 (6H, m), 5.71(2H, s), 2.91 (3H, s); i N4 -[1-(4-hidroksibenzil)-IH-indazol -5- il]-N6, N6 -dimetil -pirido [3,4- d] pirimidin -4,6-diamin (1.5 mg); δH [2H6] DMSO 11.30 (lH,s), 9.55 (IH, br s), 8.89 (IH, s), 8.73 (IH, s), 8.20 (IH, s), 8.09 (IH, s), 7.84 (IH, d), 7.64 (IH, d), 7.50 (IH, s), 7.17 (2H, d), 6.71 (2H, d), 5.58 (2H, s), 3.20 (6H, s).
Primjer 39 do 41
Slijedeće tvari ( i njhovi vlastiti hidrokloridi, ako ih ima) pripravljeni su odgovarajućim tehnikama uz upotrebu odgovarajućih početnih materijala:
N4-[1-(S, R-α- metilbenzil) -1H-indazol -5- il]-N6, N6-dimetil -pirido [3,4- d] pirimidin -4,6-diamin;
N4-(3-benzilsulfonil-1H-indazol -6- il)-N6,N6-dimetil -pirido [3,4- d] pirimidin -4,6-diamin;
N4-(3-benzil)-1H-indazol -6- il)-N6,N6-dimetil -pirido [3,4- d] pirimidin -4,6-diamin.
Biološki podaci
Sastojci ovog izuma su testirani na inhibitornu aktivnost proteinske tirozin kinaze u pokusima fosforilacije substrata i pokusima proliferacije stanica.
Pokusi fosforilacije substrata koriste izražene bakuloviruse, rekombinantne konstrukcije međustaničnih domena c-erbB-2 i c-erbB-4 koji su konstitutivno aktivni i EGFr izolirane iz otopljenih staničnih membrana A431. Metoda mjeri sposobnost izoliranih enzima da kataliziraju prijenos γ-fosfata od ATP na tirozinske ostatke u biotiniliranom sintetičkom peptidu (Biotin-GluGluGluGluTγrPheGluLeuVal). Enzim se inkubira kroz 30 minuta, na sobnoj temperaturi, s 10 mM MnCl2, ATP i peptid su na Km koncentracijama, a spoj koji se testira (razrjeđen od 5mM stoka u DMSO, konačna DMSO koncentracija je 2%) je u 40mM HEPES puferu, pH 7.4. Reakcija se zaustavlja dodavanjem EDTA (konačna koncentracija 0.15 mM) a uzorak se prenaša u 96-jamičnu ploču prekrivenu streptavidinom. Ploča se ispire a razina fosfotirozina na peptidu se određuje koristeći antifosfotirozinsko antitijelo označeno europijem i kvantificira vremensko-razlučujućim fluorescentnim tehnikama. Rezultati su prikazani u Tablici 1 kao IC50 vrijednosti u nM.
Pokus proliferacije stanice koristi imortaliziranu humanu prsnu epitelialnu staničnu liniju (HB4a) koja je transformirana prekomjernim izražajem c-erbB-2. Rast ovih stanica u niskom serumu ovisi o aktivitetu c-erbB-2 tirozin kinaze. Specifičnost efekta ovih spojeva na zavisni rast prema općenitoj toksičnosti tirozin kinaze je procijenjen usporedbom s jednom HB4a linijom stanica koja je bila transfektirana s ras-om. Stanice su postavljene po 3000/jamici u 96-jamične ploče u 0.1 ml medija i ostavljene preko noći da se prihvate. Spoj koji se testira je dodan u 0.1 ml medija, s konačnom koncentracijom od 0.5% DMSO, i ploče su inkubirane kroz 4 dana na 37 °C. Stanice su zatim mikroskopski ispitane za evidenciju o morfološkoj detransformaciji a stanična masa je procijenjena bojanjem s metilenskim plavim i mjerenjem absorbance na 620 nm. Rezultati su prikazani u Tablici 1 ispod, kao IC50 vrijednosti u nM. Aktivnost prema području prirodno pojavljujućih EGFr ili c-erbB-2 pre-izraženim humanim tumorskim staničnim linijama (BT474-prsa, HN5-glava i vrat, N87-želučanim i Calu3-plućnim) je procijenjen s izabranim spojevima istom metodologijom. Rezultati su također prikazani u Tablici l ispod, kao IC50 vrijednosti u nM.
[image]
[image]
Claims (38)
1. Spoj formule (I):
[image]
ili njegova sol, naznačen time da je XN ili CH;
Y je grupa W(CH2), (CH2)W, ili W, gdje je W O, S(O)m gdje je m 0, 1 ili 2, ili NRa gdje je Ra vodik ili C1-8alkil grupa;
R" predstavlja fenil grupu ili 5- ili 6-člani heterociklički prsten koji sadrži l do 4 heteroatoma izabranih od N, O ili S(O)m, pri čemu je m definiran gore, uz uvjet da prsten ne sadrži dva susjedna atoma O ili S(O)m, a pri tom su fenilna grupa ili heterociklički prsten opcionalno zamijenjeni s jednom ili više R1 grupa; a n= 0 ili 1;svaki R1 je nezavisno odabran iz grupe koja sadrži amino, vodik, halogen, hidroksi, nitro, karboksi, formil, ciano, trifluorometil, trifluorometoksi, karbamoil, ureido, guanidino, C1-8alkil, C1-8alkoksi, C3-8cikloalkoksi, C4-8 alkilcikloalkoksi, C1-8alkilkarbonil, C1-8 alkoksikarbonil, N- C1-8 alkilkarbamoil, N,N-di-[ C1-4 alkil]karbamoil, hidroksiamino, C1-4 alkoksiamino, C2-4 alkanoiloksiamino, C1-4 alkilamino, di-[ C1-4 alkil]amino, di-[ C1-4alkil]amino- C1-4 alkilen-(C1-4 alkil)amino, C1-4 alkilamino- C1-4 alkilen-( C1-4 alkil)amino, hidroksi- C1-4 alkilen-( C1-4 alkil)amino, fenil, fenoksi, 4-piridon-1-il, pirolidin-1-il, imidazol-1-il, piperidino, morfolino, tiomorfolino, tiomorfolino-1-oksid, tiomorfolino-1,1-dioksid, piperazin-1-il, 4- C1-4alkilpiperazin-1-il, dioksolanil, C1-8 alkiltio, ariltio, C1-4 alkilsulfinil, C1-4 alkilsulfonil, arilsulfinil, arilsulfonil, halogeno- C1-4 alkil, hidroksi- C1-4 alkil, C2-4 alkanoiloksi- C1-4 alkil, C1-4 alkoksi- C1-4 alkil, karboksi- C1-4 alkil, formil- C1-4 alkil, C1-4 alkoksikarbonil- C1-4 alkil, karbamoil- C1-4 alkil, N- C1-4 alkilkarbamoil- C1-4 alkil, N,N-di-[C1-4 alkil]karbamoil- C1-4 alkil, amino- C1-4 alkil, C1-4 alkilamino- C1-4 alkil, di-[C1-4 alkil]amino- C1-4 alkil, fenil- C1-4 alkil, 4-piridon-1-il- C1-4 alkil, pirolidin-1-il- C1-4 alkil, imidazol-1-il- C1-4 alkil, piperidino- C1-4 alkil, morfolino- C1-4 alkil, tiomorfolino- C1-4 alkil, tiomorfolino-1-oksid- C1-4 alkil, tiomorfolino-1,1-dioksid- C1-4 alkil, piperazin-1-il- C1-4 alkil, 4- C1-4alkilpiperazin-1-il- C1-4 alkil, hidroksi- C2-4 alkoksi- C1-4 alkil, C1-4 alkoksi- C2-4alkoksi- C1-4 alkil, hidroksi- C2-4 alkilamino- C1-4 alkil, C1-4 alkoksi- C2-4 alkilamino- C1-4 alkil, C1-4 alkiltio-C1-4alkil, hidroksi- C2-4alkiltio- C1-4 alkil, C1-4 alkoksi- C2-4 alkiltio- C1-4 alkil, fenoksi- C1-4 alkil, anilino- C1-4 alkil, feniltio- C1-4 alkil, ciano- C1-4 alkil, halogeno- C2-4 alkoksi, hodroksi- C2-4 alkoksi, C2-4 alkanoiloksi- C2-4 alkoksi, C1-4 alkoksi- C2-4 alkoksi, karboksi- C1-4 alkoksi, formil- C1-4 alkoksi, C1-4 alkoksikarbonil- C1-4 alkoksi, karbamoil- C1-4 alkoksi, N- C1-4 alkilkarbamoil- C1-4 alkoksi, N,N-di-[ C1-4 alkil]karbamoil- C1-4 alkoksi, amino- C2-4 alkoksi, C1-4 alkilamino- C2-4 alkoksi, di-[ C1-4 alkil]amino- C2-4 alkoksi, di-[ C1-4 alkil- C2-4 alkoksi]amino- C2-4 alkoksi, C2-4 alkanoiloksi, hidroksi- C2-4 alkanoiloksi, C1-4 alkoksi- C2-4 alkanoiloksi, fenil- C1-4 alkoksi, fenoksi- C2-4 alkoksi, anilino- C2-4 alkoksi, feniltio- C2-4 alkoksi, 4-piridon-1-il- C2-4 alkoksi, piperidino- C2-4 aikoksi, pirolidin-1-il- C2-4 alkoksi, imidazol-1-il- C2-4 alkoksi, morfolino C2-4 alkoksi, tiomorfolino- C2-4 alkoksi, tiomorfolino-1-oksid- C2-4 alkoksi, tiomorfolino-1,1-dioksid- C2-4 alkoksi, piperazin-1-il- C2-4 alkoksi, 4- C1-4 alkilpiperazin-1-il- C2-4 alkoksi, halogeno-C2-4 alkilamino, hidroksi- C2-4 alkilamino, C2-4 alkanoiloksi- C2-4 alkilamino, C1-4 alkoksi- C2-4 alkilamino, karboksi- C1-4 alkilamino, C1-4 alkoksikarbonil- C1-4 alkilamino, karbamoil- C1-4 alkilamino, N- C1-4 alkilkarbamoil- C1-4 alkilamino, N,N-di-[ C1-4 alkil]karbamoil- C1-4 alkilamino, amino- C2-4 alkilamino, C1-4 alkilamino- C2-4 alkilamino, di-[C1-4 alkil]amino- C2-4 alkilamino, fenil- C1-4 alkilamino, fenoksi- C2-4 alkilamino, anilino- C2-4 alkilamino, 4-piridon-1-il- C2-4 alkilamino, pirolidin-1-il- C2-4 alkilamino, imidazol-1-il- C2-4 alkilamino, piperidino- C2-4 alkilamino, morfolino- C2-4 alkilamino, tiomorfolino- C2-4 alkilamino, tiomorfolino-1-oksid- C1-4 alkilamino, tiomorfolino-1,1-dioksid- C2-4 alkilamino, piperazin-1-il- C2-4 alkilamino, 4-( C1-4 alkil)piperazin-1-il- C2-4 alkilamino, feniltio- C2-4 alkilamino, C2-4 alkanoilamino, C1-4 alkoksikarbonilamino, C1-4 alkilsulfonilamino, C1-4 alkilsulfinilamino, benzamido, benzensulfonamido, 3-fenilureido, 2-okopirolidin-1-il, 2,5-dioksopirolidin-1-il, halogeno- C2-4 alkanoilamino, hidroksi- C2-4 alkanoilamino, hidroksi- C2-4 alkanoil-( C1-4 alkil)-amino, C1-4 alkoksi- C2-4 alkanoilamino, karboksi- C2-4 alkanoilamino, C1-4 alkoksikarbonil- C2-4 alkanoilamino, karbamoil- C2-4 alkanoilamino, N- C1-4 alkilkarbamoil- C2-4 alkanoilamino, N,N-di-[ C1-4 alkil] karbamoil- C2-4 alkanoilamino, amino- C2-4 alkanoilamino, C1-4 alkilamino- C2-4 alkanoilamino ili di-[ C1-4 alkil] amino- C2-4 alkanoilamino, a pri čemu spomenuti benzamido ili substituent benzensulfonamida ili bilo koji anilino, fenoksi ili fenilna grupa na substituentu R1 može po izboru nositi jedan ili dva halogeno, C1-4 alkil ili C1-4 alkoksi substituente; a pri tome svaki substituent koji sadrži heterociklički prsten može po izboru nositi jedan ili dva halogeno, C1-4 alkil ili C1-4 alkoksi substituente na spomenutom prstenu; a pri tom može svaki od substituenata koji ima heterociklički prsten po izboru nositi jedan ili dva okso ili tiokso substituente na spomenutom prstenu;
ili R1 predstavlja grupu izabranu od M1-M2-M3-M4, M1-M5 ili M1-M2-M3-M6 gdje
M1 predstavlja C1-4 alkil grupu, pri čemu je grupa CH2 po želji zamijenjena s CO grupom;
M2 predstavlja NR12 ili CR12R13, pri čemu R12 i R13 svaki neovisno predstavljaju H ili C1-4 alkil;
M3 predstavlja C1-4 alkil grupu;
M3 predstavlja C1-4 alkil grupu ili ga nema;
M4 predstavlja CN, NR12S(O)mR13, S(O)mNR14R15, CONR14R15,
S(O)mR13 ili CO2R13, pri čemu su R12, R13 i m definirani ovdje prije, a R14 i R15 svaki neovisno predstavljaju H ili Ci.4 alkil, ili R14 i R15 zajedno s dušikovim atomom na koji su pričvršćeni predstavljaju 5- ili 6-člani prsten koji po izboru sadrži l ili 2 dodatna heteroatoma izabrana od N, O ili S(O)m a u tom prstenu svaki prisutni dušikov atom može po izboru nositi jedan ili dva okso ili tiokso substituenta;
M5 predstavlja grupu NR14R15, pri čemu su R14 i R15 kako je gore definirano, ili M5 predstavlja grupu
[image]
gdje t predstavlja 2 do 4 i R16 predstavlja OH, OC1-4 alkil ili NR14R15;
i
M6 predstavlja C3-6 cikloalkilnu grupu, grupa NR14R15, pri čemu su R14 i R15 kao što je gore definirano, ili sustav 5- ili 6-članog heterocikličkog prstena koji sadrži l do 4 heteroatoma izabrana od N, O ili S;
a p je 0 do 3; ili kada je p 2 ili 3, dvije susjedne R1 grupe zajedno tvore po izboru substituirani metilendioksi ili etilendioksi grupu;
R2 je izabran iz grupe koja sadrži vodik, halogen, trifluorometil, C1-4 alkil i C1-4 alkoksi;
U predstavlja 5 do 10-člani mono ili biciklički sustav prstena u kojem se jedan ili više ugljikovih atoma po izboru zamjenjuju heteroatomom neovisno izabranim od N, O i S(O)m, pri čemu je m 0, 1 ili 2 i pri čemu je sustav prstena zamijenjen s bar jednom neovisno izabranom R6 grupom a po izboru je zamijenjen s bar jednom neovisno izabranom grupom R4, pod uvjetom da U ne predstavlja fenil;
svaki R4 je neovisno vodik,-hidroksi, halogen, C1-4alkil, C1-4alkoksi, C1-4 alkilamino, di-[ C1-4 alkil]amino, C1-4alkiltio, C1-4 alkilsulfinil, C1-4 alkilsulfonil, C1-4 alkilkarbonil, C1-4 alkilkarbamoil, di-[ C1-4alkil] karbamoil, karbamil, C1-4 alkoksikarbonil, ciano, nitro ili trifluorometil;
svaki R6 je neovisno grupa ZR7 pri čemu je Z priključen na R7 kroz (CH2)p grupu u kojoj je p 0, 1 ili 2 a Z predstavlja grupu V(CH2), V(CF2), (CH2)V, (CF2)V, V(CRR'), V(CHR) ili V gdje su R i R' svaki C1-4 alkil i pri čemu je V hidrokarbilna grupa koja sadrži 0, 1 ili 2 atoma ugljika, karbonil, dikarbonil, CH(OH), CH(CN), sulfonamid, amid, O, S(O)m ili NRb gdje je Rb vodik ili je Rb C1-4 alkil; a R7 je po izboru substituirani C3-5 cikloalkil; ili po izboru substituirani 5, 6, 7, 8, 9 ili 10-člani karbociklički ili heterociklički dio;
A predstavlja fuzionirani 5, 6 ili 7-člani heterociklički prsten koji sadrži l do 5 heteroatoma koji mogu biti isti ili različiti a koji su odabrani od N, O ili S(O)m, pri čemu je m kako je gore definirano, pri čemu heterociklički prsten sadrži ukupno 1, 2 ili 3 dvostruke veze uključujući vezu u piridinskom ili pirimidinskom prstenu na koji je fuzioniran, uz uvjet da heterociklički prsten ne tvori dio purina i da fuzionirani heterociklički prsten ne sadrži dva susjedna atoma O ili S(O)m.
2. Zahtjev naznačen time, što je spoj kako je definirano u zahtjevu 1 s izuzetkom pri čemu svaki substituent koji sadrži heterociklički prsten nosi jedan ili dva okso ili tiokso substituenta na spomenutom prstenu; a R14 i R15 su kako je definirano u zahtjevu 1 s izuzetkom pri čemu oni zajedno s dušikovim atomom na koji su pričvršćeni predstavljaju 5- ili 6-člani prsten a spomenuti prsten nosi jedan ili dva okso ili tiokso substituenta; zapamtiti treba da R1 može predstavljati 4-piridon-1-il, 4-piridon-1-il-C1-4 alkil, 4-piridon-1-il- C2-4 alkoksi, 4-piridon-1-il- C2-4 alkilamino, 2-oksopirolidin-1-il ili 2,5-dioksopirolidin-1-il.
3. Zahtjev naznačen time, što je spoj kako je zahtjevano u zahtjevu 1 ili zahtjevu 2, pri čemu X je N.
4. Zahtjev naznačen time, što je spoj kako je zahtjevano u svakom od zahtjeva 1 do 3, pri čemu Y je NRb, NRb(CH2), ili (CH2)NRb, Y je poželjno NRb i Rb je poželjno vodik ili metil.
5. Zahtjev naznačen time, što je spoj kako je zahtjevano u svakom od zahtjeva 1 do 4, pri čemu R" je 5- ili 6-člani heterociklički prsten kako je definirano u zahtjevu 1, po izboru substituiran s jednom ili više R1 grupa izabranih iz grupe koja sadrži amino, vodik, halogen, hidroksi, formil, karboksi, ciano, nitro, C1-8 alkil, C1-8 alkoksi, C1-8 alkiltio, C1-8 alkilsulfinil, C1-8 alkilsulfonil, C1-4 alkilamino, C1-4 dialkilamino, dioksolanil, hidroksi- C1-4 alkil ili hidroksi- C1-4 alkanoil-(C1-4 alkil)-amino.
6. Zahtjev naznačen time, što je spoj kako je zahtjevano u svakom od zahtjeva 1 do 4, pri čemu n je 0 a svaki R1 je izabran iz grupe koja sadrži amino, vodik, halogen, hidroksi, formil, karboksi, diano, nitro, C1-8 alkil, C1-8 alkoksi, C1-8 alkitio, C1-8 alkilsulfinil, C1-8 alkilsulfonil, C1-4 alkilamino, C1-4 dialkilamino, dioksolanil, benziloksi ili hidroksi- C1-4 alkanoil-(C1-4 alkil)-amino.
7. Zahtjev naznačen time, što je spoj kako je zahtjevano u zahtjevu 6, pri čemu n je 0, p je 1 i R1 je izabran iz grupe koja sadrži amino, C1-4 alkilamino, diC1-4 alkilamino, posebice di C1-4 alkilamino, još posebnije dimetilamino ili metiletilamino.
8. Zahtjev naznačen time, što je spoj kako je zahtjevano u svakom od zahtjeva l do 4, pri čemu R" je 5- ili 6-člani heterociklički prsten kako je definirano u zahtjevu 1 substituiran s R1 grupom izabranom od M1-M2-M3-M4, M1-M5 ili M1-M2-M3'-M6 kako je definirano u zahtjevu 1 ili zahtjevu 2; a p=0.
9. Zahtjev naznačen time, što je spoj kako je zahtjevano u svakom od zahtjeva 1 do 4 ili 8, pri čemu M1 predstavlja CH2, CO, CH2CH2 ili CH2CO; M2 predstavlja NR12 pri čemu je R12 kako je definirano u zahtjevu 1; M3 predstavlja CH2, CH2CH2 ili propil; M3 predstavlja CH2, etil, propil, izopropil ili ga nema; M4 predstavlja SOR13, SO2R13, NR12SO2R13, CO2R13 ili CONR14R15 pri čemu su R12 i R13 kako je definirano u zaahtjevu 1, a R14 i R15 svaki neovisno predstavljaju H ili €1.4 alkil; M5 predstavlja grupu NR14R15 pri čemu R14 i R15 zajedno sa dušikovim atomom na koji su privezani predstavljaju 6-člani prsten koji po izboru sadrži dodatni heteroatom koji je izabran od N ili O, a u tom prstenu svaki prisutni atom dušika može po izboru biti zamijenjen s C1-4 alkilnom grupom, poželjno s metilnom grupom; ili M5 predstavlja grupu
[image]
gdje t predstavlja 2 ili 3 a R16 predstavlja OH, NH2, N(C1-4 alkil)2 ili OC1-4alkil; još poželjnije R16 predstavlja NH2 ili N(CH3)2; ili M5 predstavlja grupu NR14R15 pri čemu R14 i R15 svaki neovisno predstavljaju vodik ili C1-4 alkil, još poželjnije vodik, metil, etil ili izopropil; i M6 predstavlja grupu NR14R15 pri čemu R14 i R15 svaki neovisno predstavljaju C1-4 alkil, još poželjnije metil, ili R14 i R15 zajedno s dušikovim atomom na koji su privezani predstavljaju 5- ili 6-člani prsten koji po izboru sadrži dodatni heteroatom izabran od N ili O, a u tom prstenu se svaki prisutni dušikov atom može po izboru zamijeniti s C1-4 alkilnom grupom, po mogućnosti s metilnom grupom; ili M6 predstavlja 5- ili 6-člani heterociklički sustav prstena koji sadrži 1 ili 2 heteroatoma izabrana od N ili O.
10. Zahtjev naznačen time, što je spoj kako je zahtjevano u svakom od zahtjeva 1 do 4, 8 ili 9 pri čemu M2-M3-M4 predstavlja α-amino karboksilnu kiselinu ili metil ester ili njegov amid; ili M2-M3-M4 predstavlja β- ili γ-amino sulfiničku ili sulfoničku kiselinu ili njezin metil ester.
11. Zahtjev naznačen time, što je spoj kako je zahtjevano u svakom od zahtjeva 1 do 4, 8 do 10 pri čemu M2-M3-M4 predstavlja metilsulfoniletilamino, metilsulfiniletilamino, metilsulfonilprop-ilamino, metilsulfinilpropilamino, metilsulfonamidoetilamino, sarkosinamid, glicin, glicinamid, glicin metil ester ili grupu.
12. Zahtjev naznačen time, što je spoj kako je zahtjevano u svakom od zahtjeva 1 do 4, 8 ili 9 pri čemu M'-M5 predstavlja piperazinil-metil, metilpiperazinil-metil, piperidinil-metil, prolinamidometil, N,N- dimetil prolin amido-metil, izopropilacetamid ili N-morfolinoacetamido grupu.
13. Zahtjev naznačen time, što je spoj kako je zahtjevano u svakom od zahtjeva 1 do 5 ili 8 do 12 pri čemu R" je odabran iz grupe koja sadrži fenil, furan, imidazol, tetrazol, triazol, pirolidin, piperazin, piperidin i oksadiazol.
14. Zahtjev naznačen time, što je spoj kako je zahtjevano u svakom od zahtjeva 1 do 13 pri čemu R6 je benzil, fluorobenzil, benziloksi, fluorobenziloksi, piridilmetil, fenil, benzensulfonil, fenoksi ili fluorofenoksi.
15. Zahtjev naznačen time, što je spoj kako je zahtjevano u svakom od zahtjeva 1 do 14 pri čemu A predstavlja
[image]
16. Zahtjev naznačen time, što je spoj kako je zahtjevano u svakom od zahtjeva 1 do 15 pri čemu U predstavlja indolil, izoindolil, indolinil, izoindolinil, IH-indazolil, 2,3-dihidro-lH-indazolil, IH-benzimidazolil, 2,3-dihidro-1H- benz imidazolil ili IH-benzotriazolilnu grupu.
17. Zahtjev naznačen time, što je spoj kako je zahtjevano u svakom od zahtjeva 1 do 16 pri čemu po izbor substituenti za karbociklički ili heterociklički dio a također i za ostale po izbor substituirane grupe uključuju hidroksi, halogen, trifluorometil, trifluorometoksi, nitro, amino, ciano, C1-4 alkoksi, C1-4 alkiltio, C1-4 alkil karbonil, karboksilat i C1-4 alkoksi karboksil.
18. Zahtjev naznačen time, što je spoj kako je zahtjevano u svakom od zahtjeva l do 4 pri čemu X predstavlja N; A predstavlja piridinski prsten; i bilo (a) p je 0; n je 1; a grupa R" je na 6-toj poziciji sustava piridopirimidinskog prstena ili (b) n je 0; p je 1; a grupa R1 je na 6-toj poziciji sustava piridopirimidinskog prstena.
19. Zahtjev naznačen time, što je spoj formule (I) ili njegova sol ili solvat kako je zahtjevano u bilo kojem zahtjevu od l do 5 ili 18, pri čemu X predstavlja N; Y predstavlja NRa, pri čemu je Ra vodik ili C1-4 alkil; A predstavlja piridinski prsten; R" predstavlja furan, tiofen, pirol, piridin, pirimidin, pirazin, imidazol, oksazol, izoksazol, oksadiazol, tetrazol, triazol, dioksolan ili djelomično ili potpuno hidrogenirane derivate od bilo koje od ovih grupa, po izboru substituirane s jednom ili više R1 grupa odabaranih od halo, C1-4 alkil, karboksi, formil, hidroksi- C1-4 alkil, 1,3-dioksolan-2-il, amino, C1-4 alkilamino, di(C1-4 alkil)amino, hidroksi- C1-4 alkanoil(C1-4 alkil)amino, C1-4 alkilamino- C1-4 alkil ili di(C1-4 alkil)amino- C1-4alkil; p je 0; R2 predstavlja vodik; R4 predstavlja vodik ili metil; U predstavlja indolil, benzimidazolil ili indazolil, još poželjnije indazolil; a R6 predstavlja fenil, benzil, α-metilbenzil, fluorobenzil, benzensulfonil, fenoksi, fluorofenoksi, benziloksi ili fluorobenziloksi.
20. Spoj formule (I) ili njegova sol ili solvat kako je zahtjevano u svakom od zahtjeva 1 do 4, 8 do 18 naznačen time, što X predstavlja N; Y predstavlja NRa, pri čemu Ra je vodik, ili C1-4 alkil; A predstavlja piridinski prsten, R" predstavlja furan, tiofen, pirol, piridin, pirimidin, pirazin, imidazol, oksazol, izoksazol, oksadiazol, tetrazol, triazol, dioksolan ili djelomično ili potpuno hidrogenirane derivate od bilo koje od ovih grupa, po izboru substituirane s R1 grupom odabranom od metilsulfoniletilaminometila, metilsulfoniletilamino-karbonila, metilsulfiniletilamino-metila, metilsulfiniletilamino-karbonila, metilsulfonilpropilamino-metila, metilsulfinilpropilamino-metila, metilsulfonil propilamino-karbonila, metilsulfinilpropilamino-karbonila, metilsulfoniletil-(metilamino)-metil, metil sulfoniletil -(metilamino)-karbonila, metilsulfiniletil-(metilamino)-metila, metilsulfiniletil-(metilamino)-kaarbonila, metil sulfonilpropil-(metilamino)-metila, metilsulfinilpropil-(metilamino)-metila, metilsulfonil propil- (metilamino) - karbonila, metilsulfinillpropil-(metilamino)-karbonila, metilsulfonamidoetilamino-metila, metil sulfonamido propilamino-metila, sarkosinamidometila, glicinilmetila, glicinamidometila, glicinilmetil metil estera, acetilaminoetilaminometila, piperazinilmetil, metilpiperazinilmetila, piperidinilmetila, N-(prolinamido)metila, (N,N-dimetil-prolinamido)metila, piridilaminometila, ciklopropilaminometila, N-(piperidin- 4-il)-N- metil aminometila, N,N-dimetilaminoprop-2-ilaminometila, N-(2-dimetilaminoetil)-N-etilaminometila, izopropil aceta mido, N-morfolinilaeetamido ili tetrahidrofuranometilaminometila a po izboru daljnje substituirane s jednom ili više C1-4 alkilnih grupa; p je 0; R2 predstavlja vodik; R4 predstavlja vodik ili metil; U predstavlja indolil, benzimidazolil ili indazolil, još poželjnije indazolil; a R6 predstavlja fenil, benzil, α-metilbenzil, fluorobenzil, benzensulfonil, fenoksi, fluorofenoksi, benziloksi ili fluorobenziloksi.
21. Spoj formule (I) ili njegova sol ili solvat kako je zahtjevano u svakom od zahtjeva l do 4,6,7 ili 18 naznačen time, što X predstavlja N; Y predstavlja NRa, pri čemu Ra je vodik, ili C1-4 alkil; A predstavlja piridinski prsten; n je 0; svaka R1 grupa je odabrana od vodika, halo, C1-4 alkil, karboksi, formil, hidroksi- C1-4 alkil, 1,3-dioksolan-2-il, benziloksi, amino, C1-4 alkilamino, di(C1-4 alkil)amino, hidroksi- C1-4 alkanoil(C1-4 alkil)amino, C1-4 alkilamino- C1-4 alkil, di(C1-4 alkil)amino- C1-4 alkil, metilsulfoniletilaminometila, metilsulfoniletilamino-karbonila, metilsulfiniletilamino -metila, metilsulfiniletilamino-karbonila, metilsulfonilpropilamino-metila, metilsulfinilpropilamino-metila, metil sulfonilpropilamino-karbonila, metilsulfinilpropilamino-karbonila, metilsulfoniletil-(metilamino)-metil, metil sulfoniletil-(metilamino)-karbonila, metilsulfiniletil-(metilamino)-metila, metilsulfiniletil-(metilamino)-kaarbonila, metilsulfonilpropil-(metilamino)-metila, metilsulfinilpropil-(metilamino)-metila, metilsulfonil propil- (metil amino) -karbonila, metilsulfinilpropil-(metilamino)-karbonila, metilsulfonamidoetilamino-metila, metilsulfo namido propil amino-metila, sarkosinamidometila, glicinilmetila, glicinamidometila, glicinilmetil metil estera, acetil aminoetila minometila, piperazinilmetil, metilpiperazinilmetila, piperidinilmetila, N-(prolinamido)metila, (N,N- dimetil- prolin amido)metila, piridilaminometila, ciklopropilaminometila, N-(piperidin-4-il)-N-metilaminometila, N,N- dimetil aminoprop-2-ilaminometila, N-(2-dimetilaminoetil)-N-etilaminometila, izopropilacetamido, N-morfolinilacetamido ili tetrahidrofuranometilaminometila; R2 predstavlja vodik; R4 predstavlja vodik ili metil; U predstavlja indolil, benzimidazolil ili indazolil, još poželjnije indazolil; a R predstavlja fenil, benzil, α-metilbenzil, fluorobenzil, benzensulfonil, fenoksi, fluorofenoksi, benziloksi ili fluorobenziloksi.
22. Spoj kako je zahtjevano u zahtjevu 19 ili zahtjevu 20 naznačen time, što X predstavlja N; Y predstavlja NRa, pri čemu Ra je vodik, ili C1-4 alkil; A predstavlja piridinski prsten, R" predstavlja furan, imidazol, triazol, oksadiazol, pirolidin, piperidin ili pirazinski prsten, po izboru zamijenjen s jednom ili više R1 grupa odabranih od 1,2-dioksolan-2-ila, formila, karboksi, C1-4 alkila, prolinamidometila, izopropilacetamido, N-morfolinilacetamido, metilsulfoniletilaminometila ili metilsulfoniletilaminokarbonila; p je 0; R2 predstavlja vodik; R4 predstavlja vodik ili metil; U predstavlja indazolil, indolil ili benzimidazolil, još poželjnije indazolil; a R6 predstavlja benzil, fluorobenzil, piridilmetil ili benzensulfonil.
23. Spoj kako je zahtjevano u zahtjevu 21 naznačen time, što X predstavlja N; Y predstavlja NRa, pri čemu Ra je vodik, ili C1-4 alkil; A predstavlja piridinski prsten; n je 0; svaka R1 grupa je odabrana od vodika, halo, benziloksi, amino, C1-4 alkilamino, di(C1-4alkil)amino ili hidroksi- C1-4 alkanoil(C1-4 alkil)amino, još poželjnije dimetilamino; R2 predstavlja vodik ili metil; U predstavlja indazolil, indolil ili benzimidazolil, još poželjnije indazolil; a R6 predstavlja benzil, fluorobenzil, piridilmetil ili benzensulfonil.
24. Spoj kako je zahtjevano u zahtevu l ili zahtjevu 2 naznačen time, što je izabran od:
(1-Benzil-1H-indazol-5-il)-(6-kloro-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)-amin;
N4-(1-Benzil-1H-indazol-5-il)-N6,N6-dimetil-pirido[3,4-d]pirimidin-4,6-diamin;
(1-Benzil-1H-indazol-5-il)-6-(N-(2-hidroksietil)-N-metilamino)-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)-amin;
(1-Benzil-1H-indazol-5-il)-(pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)-amin;
(2-Benzil-1H-benzimidazol-5-il)-(6-kloro-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)-amin;
N4-(1-Benzil-1H-indol-5-il)-N6,N6-dimetil-pirido[3,4-d]pirimidin-4,6-diamin;
N4-(2-Benzil-1H-benzimidazol-5-il)-N6,N6-dimetil-pirido[3,4-d]pirimidin-4,6-diamin;
N4-(1-Benzil-1H-indol-5-il)-N6,N6-dimetil-pirido[3,4-d]pirimidin-4,6-diamin;
(1-Benzil-1H-indazol-5-il)-(6-(5-[1,3-dioksolan-2-il]-furan-2-il)-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)-amin;
5-(4-(1-Benzil-1H-indazol-5-ilamino)-pirido[3,4-d]pirimidin-6-il)-furan-2-karbaldehid;
(2S)-1-(5-(4-(1-Benzil-1H-indazol-5-ilamino)-6-pirido[3,4-d]pirimidin-6-il)-furan-2-ilmetil)-pirolidin-2-karboksilna kiselina amid;
(1-Benzil-1H-indazol-5-il)-(6-(3-metil-3H-imidazol-4-il)-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)-amin;
N6,N6-Dimetil-N4-(1-piridin-2-ilmetil-lH-indazol-5-il)-pirido[3,4-d]pirimidin-4,6-diamin;
N6,N6-Dimetil-N4-(1-piridin-3-ilmetil-lH-indazol-5-il)-pirido[3,4-d]pirimidin-4,6-diamin;
N4-(1-Benzil-3-metil-1H-indazol-5-il)-N6,N6-dimetil-pirido[3,4-d]pirimidin-4,6-diamin;
N4-(1-(2-Fluoro-benzil)-1H-indazol-5-il)-N6,N6-dimetil-pirido[3,4-d]pirimidin-4,6-diamin;
N4-(1-(3-Fluoro-benzil)-1H-indazol-5-il)-N6,N6-dimetil-pirido[3,4-d]pirimidin-4,6-diamin;
N4-(1-(4-Fluoro-benzil)-1H-indazol-5-il)-N6,N6-dimetil-pirido[3,4-d]pirimidin-4,6-diamin;
N4-(1-Benzensulfonil-1H-indazol-5-il)-N6,N6-dimetil-pirido[3,4-d]pirimidin-4,6-diamin;
N4-(3-Benzensulfonil-1H-indazol-5-il)-N6,N6-dimetil-pirido[3,4-d]pirimidin-4,6-diamin;
(1-Benzil-1H-indazol-5-il)-(6-imidazol-1-il-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)-amin;
(1-Benzil-1H-indazol-5-il)-(6-(1,2,4-triazol-l-il-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)-amin;
(1-Benzil-1H-indazol-5-il)-(6-(1,2,3-triazol-2-il-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)-amin;
(1-Benzil-1H-indazol-5-il)-(6-(1,2,3-triazol-l-il-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)-amin;
(1-Benzil-1H-indazol-5-il)-(6-pirolidin-1-il-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)-amin;
(1-Benzil-1H-indazol-5-il)-(6-piperidin-1-il)-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)-amin;
N4-(l-Benzil-lH-indazol-5-il)-N6-etil-N6-metil-pirido[3,4-d]pirimidin-4,6-diamin;
2-(4-(4-(1-Benzil-1H-indazol-5-ilamino)-pirido[3,4-d]pirimidin-6-il)-piperazin-1-il)-N-izopropil-acetamid;
2-(4-(4-(1-Benzil-1H-indazol-5-ilamino)-pirido[3,4-d]pirimidin-6-il)-piperazin-1-il)-l-morfolin-4-il-etanon;
(1-Benzil-1H-indazol-5-il)-(6-(5-metil-l,3,4-oksadiazol-2-il)-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)-amin;
(1-(3-Fluoro-benzil)-1H-indazol-5-il)-(6-(5-metil-l,3,4-oksadiazol-2-il)-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)-ainin;
(1-Benzil-1H-indol-5-il)-(6-kloro-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)-amin;
(1-Benzil-1H-indazol-5-it)-(6-(4-metil-piperazin-l-il)-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)-amin;
(1-Benzil-1H-indazolil-5-il)-(6-benziloksi-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)-amin;
(1-Benzil-1H-indazol-5-il)-(6-(5-((2-metansulfonil-etilamino)-metil)-furan-2-il)-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)-amin;
5-[4-(1-Benzil-1H-indazol-5-ilamino)-pirido[3,4-d]pirimidin-6-il)-furan-2-karboksilna kiselina;
5-[4-(1-Benzil-1H-indazol-5-ilamino)-pirido[3,4-d]pirimidin-6-il)-furan-2-karboksilna kiselina 2-metansulfonil -etilamid;
N4-(1-Benzil-1H-indazol-5-il)-N6-metil-pirido[3,4-d]pirimidin-4,6-diamin;
N4-[1-(4-Hidroksibenzil)-1H-indazol-5-il)-N6,N6-dimetil-pirido[3,4-d]pirimidin-4,6-diamin;
i njihovih soli i solvata, posebice njihovih farmaceutski prihvatljivih soli i solvata.
25. Spoj kako je zahtjevano u zahtjevu 24 naznačen time, što je odabran od:
N4-(1-Benzil-lH-indazol-5-il)-N6,N6-dimetil-pirido[3,4-d]pirimidin-4,6-diamin;
N4-(1-(3-Fluoro-benzil)-1H-indazol-5-il)-N6,N6-dimetil-pirido[3,4-d]pirimidin-4,6-diamin;
N4-(1-Benzil-1H-indazol-5-il)-N6-etil-N6-metil-pirido[3,4-d]pirimidin-4,6-diamin;
(1-Benzil-1H-indazol-5-il)-(6-(5-((2-metansulfonil-etilamino)-metil)-furan-2-il)-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)-amin;
N4-(1-Benzil-1H-indazol-5-il)-N6-metil-pirido[3,4-d]pirimidin-4,6-diamin;
i njihovih soli i solvata, posebice njihovih farmaceutski prihvatljivih soli i solvata.
26. Zahtjev naznačen time, što farmaceutska formulacija sadrži najmanje jedan spoj formule (I) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu sol ili solvat, zajedno s jednim ili više farmaceutski prihvatljivih nosača, razrjeđivala ili ekscipienata.
27. Zahtjev naznačen time , što je farmaceutska formulacija kako je zahtjevano u zahtjevu 26 u obliku jedinične doze i sadrži spoj formule (I) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu sol ili solvat u količini od 70 do 700 mg.
28. Zahtjev naznačen time, što se spoj formule (I) ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol ili solvat koriste u terapiji.
29. Zahtjev naznačen time, što se spoj formule (I) ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol ili solvat koristi u tretiranju bolesti posredovanih poremećenom aktivnošću proteinske tirozin kinaze.
30. Zahtjev naznačen time, što se spoj formule (I) ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol ili solvat koristi u tretiranju raka i malignih tumora.
31. Zahtjev naznačen time, što se spoj formule (I) ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol ili solvat koristi u tretiranju psoriaze.
32. Zahtjev naznačen time, što se metoda za liječenje humanih ili životinjskih subjekata koji pate od bolesti posredovanih poremećajem aktivnosti proteinske tirozin kinaze, sastoji od davanja humanom ili životinjskom subjektu djelotvorne količine spoja formule (I) ili njegove farmaceutski prihvatljive sol ili solvata.
33. Zahtjev naznačen time, što se proces dobivanje spoja formule (I) kako je definirano u zahtjevu l ili zahtjevu 2 sastoji od koraka:
(a) reakcija spoja formule (II)
[image]
pri čemu su A, X, n, p i R2 kako je definirano u zahtjevu 1, a L, L' i L" su odgovarajuće odlazeće grupe, sa sastojkom formule (III)
UYH (III)
pri čemu su U i Y kako je gore definirano, kako bi se pirpravio spoj formule (IV)
[image]
nakon čega slijedi (b) gdje je n 1, reakcija s odgovarajućim reagentom kako bi se substituirala grupa R" na prsten A zamjenom s odlazećom grupom L'; i (c) gdje je p različit od 0, reakcija s odgovarajućim reagentom(ima) da se substituira grupa(e) R1 na prsten A zamjenjujući odlazeću grupu(e) L"; i, ako se želi, (d) slijedi pretvorba spoja formule (I) tako dobivene, u jedan drugi spoj formule (I) pomoću odgovarajućih reagenata.
34. Zahtjev naznačen time, što proces za pripravku spoja formule (I) kako je definirano u zahtjevu l ili zahtjevu 2 u kojem spoj formule (II) kako je definirano u zahtjevu 33 reagira s odgovarajućim reagensom kako bi zamijenio grupe R" i R1 na prstenu A zamjenom s odgovrajućim odlazećim grupama, a tada, tako dobiveni produkt formule (V)
[image]
reagira sa sastojkom formule (III) kako je definirano u zahtjevu 33, nakon čega slijedi, ako se želi, pretvorba spoja formule (I) tako dobivenog, ujedan drugi spoj formule (I).
35. Zahtjev naznačen time, što je proces kako je zahtjevano u zahtjevu 34 pri čemu je spoj formule (V)
[image]
pripravljen reakcijom spoja formule (VI)
[image]
s odgovarajućim reagensima da se zamijeni grupa(e) R1 i grupa R" na prstenu A kako bi se pripravio spoj formule (VII)
[image]
nakon čega slijedi, reakcija da se inkorporira odlazeća grupa L.
36. Zahtjev naznačen time, što proces za pripravku spoja formule (I) kako je definirano u zahtjevu 1 ili zahtjevu 2 sadrži korake: (a) reagiranje spoja formule (IV) kako je definirano u zahtjevu 33 s odgovarajućim reagentom(ima) da se pripremi spoj pri čemu bilo grupa L' (kada n=1) ili grupa(e) L" (kada je p različit od 0) je(su) zamijenjena s odgovarajućom funkcionaliziranom grupom Z; i (b) postupno pretvaranje grupe Z u grupu R" gdje je L' zamijenjen, ili u grupu R1 gdje je L" zamijenjen pomoću odgovaraj ućeg(ih) reagenta(ata); (c) reagiranje s odgovarajućim reagentima da se substituira preostali od R1 i R" na prsten A zamjenom preostale odlazeće grupe L", odnosno L', ako su prisutne; i, ako se želi, (d) postupno pretvaranje spoja formule (I) tako postignute u jedan drugi spoj formule (I) pomoću odgovarajućih reagenata.
37. Zahtjev naznačen time, što proces za pripravku spoja formule (I) kako je definirano u zahtjevu 1 ili zahtjevu 2 sadrži korake: (a) reagiranje spoja formule (II) kako je definirano u zahtjevu 33 s odgovarajućim reagentom(ima) da se pripremi spoj pri čemu bilo grupa L' (kada n=l) ili grupa(e) L" (kada je p različit od 0) je(su) zamijenjena s odgovarajućom funkcionaliziranom grupom Z; i (b) postupno pretvaranje grupe Z u grupu R" gdje je L' zamijenjen, ili u grupu R1 gdje je L" zamijenjen pomoću odgovarajućeg(ih) reagenta(ata); (c) reagiranje s odgovarajućim reagentima da se substituira drugi od R1 i R" na prsten A zamjenom preostale odlazeće grupe L", odnosno L', ako su prisutne; (d) produkt tako dobiven reagira sa sastojkom formule (III) kako je definirano u zahtjevu 33; i, ako se želi, (e) postupno pretvaranje spoja formule (I) tako postignute u jedan drugi spoj formule (I) pomoću odgovarajućih reagenata.
38. Zahtjev naznačen time, što su sastojci formula (II), (III), (IV), (V), (VI) i (VII) kako je definirano u svakom od zahtjeva 33 do 35 pri čemu su X, Y, U, A, R1, R2,n i p kako je definirano u svakom od zahtjeva 1 do 23.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GBGB9614763.2A GB9614763D0 (en) | 1996-07-13 | 1996-07-13 | Heterocyclic compounds |
GBGB9625492.5A GB9625492D0 (en) | 1996-12-07 | 1996-12-07 | Heterocyclic compounds |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
HRP970371A2 true HRP970371A2 (en) | 1998-08-31 |
Family
ID=26309694
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
HR9625492.5A HRP970371A2 (en) | 1996-07-13 | 1997-07-08 | Heterocyclic compounds |
Country Status (25)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US6174889B1 (hr) |
EP (2) | EP1304110A3 (hr) |
JP (1) | JP2000514445A (hr) |
KR (1) | KR20000023812A (hr) |
CN (1) | CN1230187A (hr) |
AP (1) | AP9901434A0 (hr) |
AR (1) | AR007856A1 (hr) |
AT (1) | ATE249458T1 (hr) |
AU (1) | AU3443997A (hr) |
BR (1) | BR9710359A (hr) |
CA (1) | CA2260061A1 (hr) |
CZ (1) | CZ8999A3 (hr) |
DE (1) | DE69724789T2 (hr) |
EA (1) | EA199900022A1 (hr) |
ES (1) | ES2206729T3 (hr) |
HR (1) | HRP970371A2 (hr) |
ID (1) | ID19403A (hr) |
IL (1) | IL127796A0 (hr) |
IS (1) | IS4939A (hr) |
NO (1) | NO990124L (hr) |
PE (1) | PE91198A1 (hr) |
PL (1) | PL331221A1 (hr) |
TR (1) | TR199900049T2 (hr) |
WO (1) | WO1998002438A1 (hr) |
YU (1) | YU1099A (hr) |
Families Citing this family (274)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
PL194689B1 (pl) | 1996-02-13 | 2007-06-29 | Astrazeneca Uk Ltd | Pochodne chinazoliny, ich kompozycje farmaceutyczne oraz ich zastosowania |
NZ331191A (en) | 1996-03-05 | 2000-03-27 | Zeneca Ltd | 4-anilinoquinazoline derivatives and pharmaceutical compositions thereof |
HRP970371A2 (en) | 1996-07-13 | 1998-08-31 | Kathryn Jane Smith | Heterocyclic compounds |
ID23978A (id) | 1997-11-11 | 2000-06-14 | Pfizer Prod Inc | Turunan-turunan tienopirimidin dan tienopiridin yang berguna sebagai zat-zat anti kangker |
RS49779B (sr) | 1998-01-12 | 2008-06-05 | Glaxo Group Limited, | Biciklična heteroaromatična jedinjenja kao inhibitori protein tirozin kinaze |
TW505646B (en) | 1998-06-19 | 2002-10-11 | Pfizer Prod Inc | Pyrrolo [2,3-d] pyrimidine compounds |
PA8474101A1 (es) | 1998-06-19 | 2000-09-29 | Pfizer Prod Inc | Compuestos de pirrolo [2,3-d] pirimidina |
JP4537582B2 (ja) | 1998-09-29 | 2010-09-01 | アメリカン・サイアナミド・カンパニー | プロテインチロシンキナーゼインヒビターとしての置換3−シアノキノリン |
NZ510551A (en) * | 1998-09-29 | 2003-03-28 | American Cyanamid Co | Substituted 3-cyanoquinolines useful as protein tyrosine kinases inhibitors |
US6297258B1 (en) | 1998-09-29 | 2001-10-02 | American Cyanamid Company | Substituted 3-cyanoquinolines |
US6288082B1 (en) | 1998-09-29 | 2001-09-11 | American Cyanamid Company | Substituted 3-cyanoquinolines |
US7396810B1 (en) | 2000-08-14 | 2008-07-08 | Oregon Health Sciences University | Compositions and methods for treating cancer by modulating HER-2 and EGF receptors |
US7625859B1 (en) * | 2000-02-16 | 2009-12-01 | Oregon Health & Science University | HER-2 binding antagonists |
US7393823B1 (en) | 1999-01-20 | 2008-07-01 | Oregon Health And Science University | HER-2 binding antagonists |
UA71945C2 (en) | 1999-01-27 | 2005-01-17 | Pfizer Prod Inc | Substituted bicyclic derivatives being used as anticancer agents |
JP3270834B2 (ja) | 1999-01-27 | 2002-04-02 | ファイザー・プロダクツ・インク | 抗がん剤として有用なヘテロ芳香族二環式誘導体 |
GB9914486D0 (en) | 1999-06-21 | 1999-08-18 | Smithkline Beecham Plc | Medicaments |
US6933299B1 (en) | 1999-07-09 | 2005-08-23 | Smithkline Beecham Corporation | Anilinoquinazolines as protein tyrosine kinase inhibitors |
AU5783300A (en) | 1999-07-09 | 2001-01-30 | Glaxo Group Limited | Anilinoquinazolines as protein tyrosine kinase inhibitors |
GB9917408D0 (en) | 1999-07-23 | 1999-09-22 | Smithkline Beecham Plc | Compounds |
GB9917406D0 (en) | 1999-07-23 | 1999-09-22 | Smithkline Beecham Plc | Compounds |
US6432979B1 (en) | 1999-08-12 | 2002-08-13 | American Cyanamid Company | Method of treating or inhibiting colonic polyps and colorectal cancer |
UA72946C2 (uk) | 1999-11-05 | 2005-05-16 | Астразенека Аб | Похідні хіназоліну як інгібітори васкулярного ендотеліального фактора росту (vegf) |
UA74803C2 (uk) | 1999-11-11 | 2006-02-15 | Осі Фармасьютікалз, Інк. | Стійкий поліморф гідрохлориду n-(3-етинілфеніл)-6,7-біс(2-метоксіетокси)-4-хіназолінаміну, спосіб його одержання (варіанти) та фармацевтичне застосування |
UA75055C2 (uk) * | 1999-11-30 | 2006-03-15 | Пфайзер Продактс Інк. | Похідні бензоімідазолу, що використовуються як антипроліферативний засіб, фармацевтична композиція на їх основі |
JP4078074B2 (ja) | 1999-12-10 | 2008-04-23 | ファイザー・プロダクツ・インク | ピロロ[2,3−d]ピリミジン化合物 |
JP2003518123A (ja) | 1999-12-21 | 2003-06-03 | スージェン・インコーポレーテッド | 4−置換7−アザ−インドリン−2−オンおよびその蛋白質キナーゼ阻害剤としての使用 |
HUP0301114A3 (en) | 2000-06-26 | 2004-11-29 | Pfizer Prod Inc | Pyrrolo[2,3-d]pyrimidine compounds as immunosuppressive agents and pharmaceutical compositions containing them |
BR0111947A (pt) * | 2000-06-30 | 2003-05-06 | Glaxo Group Ltd | Composto, composição farmacêutica, método para o tratamento de um distúrbio em um mamìfero, uso de um composto e processo para preparar, um composto |
MXPA03000708A (es) | 2000-07-26 | 2003-06-04 | Smithkline Beecham Plc | Aminopiperidin quinolinas y sus analogos azaisostericos con actividad antibacteriana. |
MXPA03000874A (es) * | 2000-08-09 | 2003-06-06 | Astrazeneca Ab | Compuestos quimicos. |
CA2422488A1 (en) | 2000-09-20 | 2002-03-28 | Merck Patent Gesellschaft Mit Beschraenkter Haftung | 4-amino-quinazolines |
DE60134679D1 (de) | 2000-10-20 | 2008-08-14 | Eisai R&D Man Co Ltd | Stickstoff enthaltende aromatische Heterozyklen |
PE20020801A1 (es) | 2001-01-05 | 2002-09-06 | Pfizer | Anticuerpos contra el receptor del factor de crecimiento similar a insulina |
JP4458746B2 (ja) * | 2001-01-16 | 2010-04-28 | グラクソ グループ リミテッド | 癌の治療方法 |
GB0101577D0 (en) | 2001-01-22 | 2001-03-07 | Smithkline Beecham Plc | Compounds |
EP1249451B1 (en) * | 2001-04-13 | 2006-06-21 | Pfizer Products Inc. | Bicyclic-substituted 4-amino-pyridopyrimidine derivatives |
GB0112836D0 (en) | 2001-05-25 | 2001-07-18 | Smithkline Beecham Plc | Medicaments |
GB0112834D0 (en) | 2001-05-25 | 2001-07-18 | Smithkline Beecham Plc | Medicaments |
US7301023B2 (en) | 2001-05-31 | 2007-11-27 | Pfizer Inc. | Chiral salt resolution |
AU2002345792A1 (en) | 2001-06-21 | 2003-01-08 | Pfizer Inc. | Thienopyridine and thienopyrimidine anticancer agents |
US7829566B2 (en) | 2001-09-17 | 2010-11-09 | Werner Mederski | 4-amino-quinazolines |
AR039067A1 (es) | 2001-11-09 | 2005-02-09 | Pfizer Prod Inc | Anticuerpos para cd40 |
ES2305435T3 (es) | 2002-01-10 | 2008-11-01 | Bayer Healthcare Ag | Inhibidores de la rho-quinasa. |
EP1471910A2 (en) * | 2002-01-17 | 2004-11-03 | Neurogen Corporation | Substituted quinazolin-4-ylamine analogues as modulators of capsaicin receptors |
CA2473910C (en) | 2002-01-23 | 2011-03-15 | Bayer Pharmaceuticals Corporation | Pyrimidine derivatives as rho-kinase inhibitors |
MXPA04007191A (es) | 2002-01-23 | 2005-03-31 | Bayer Pharmaceuticals Corp | Derivados de pirimidina como inhibidores de rho-quinasa. |
JP4508650B2 (ja) | 2002-01-29 | 2010-07-21 | グラクソ グループ リミテッド | アミノピペリジン化合物、当該化合物の製法および当該化合物を含有する医薬組成物 |
EP1470125A1 (en) | 2002-01-29 | 2004-10-27 | Glaxo Group Limited | Aminopiperidine derivatives |
MXPA04008403A (es) | 2002-03-01 | 2004-11-26 | Pfizer | Indolil-urea derivados de tienopiridinas utiles como agentes antiangiogenicos, y procedimientos para su uso. |
EP1492568A1 (en) * | 2002-04-08 | 2005-01-05 | SmithKline Beecham Corporation | Cancer treatment method comprising administration of an erb-family inhibitor and a raf and/or ras inhibitor |
UA77303C2 (en) | 2002-06-14 | 2006-11-15 | Pfizer | Derivatives of thienopyridines substituted by benzocondensed heteroarylamide useful as therapeutic agents, pharmaceutical compositions and methods for their use |
WO2004007498A2 (en) * | 2002-07-15 | 2004-01-22 | Janssen Pharmaceutica N.V. | 3-phenyl analogs of toxoflavine as kinase inhibitors |
ES2400339T3 (es) | 2002-07-15 | 2013-04-09 | Symphony Evolution, Inc. | Compuestos, composiciones farmacéuticas de los mismos y su uso en el tratamiento del cáncer |
WO2004011456A1 (en) * | 2002-07-31 | 2004-02-05 | Danter Wayne R | Protein tyrosine kinase inhibitors |
US7629347B2 (en) * | 2002-10-09 | 2009-12-08 | Critical Outcome Technologies, Inc. | Protein tyrosine kinase inhibitors |
FR2846657B1 (fr) * | 2002-11-05 | 2004-12-24 | Servier Lab | Nouveaux composes pyridopyrimidinone, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
EP1567506A4 (en) | 2002-11-20 | 2007-06-20 | Array Biopharma Inc | CYANOGUANIDINES AND CYANOAMIDINES AS INHIBITORS OF ERBB2 AND EGFR |
BR0316487A (pt) | 2002-11-26 | 2005-10-11 | Pfizer Prod Inc | Método todo de tratamento da rejeição de transplantes |
BR0317168A (pt) * | 2002-12-13 | 2005-11-01 | Neurogen Corp | Composto ou uma forma farmaceuticamente aceitável do mesmo, composição farmacêutica, métodos de reduzir condutância de cálcio de um receptor de capsaicina celular, e de inibir ligação de ligante vanilóide a um receptor de capsaicina, métodos de tratar uma condição responsiva à modulação de receptor de capsaicina, dor, coceira, tosse ou soluços, incontinência urinária, de promover perda de peso em paciente, e de determinar a presença ou ausência de receptor de capsaicina em uma amostra, preparação farmacêutica embalada, e, uso de um composto |
JP3814285B2 (ja) | 2002-12-19 | 2006-08-23 | ファイザー・インク | 眼疾患の治療に有用なプロテインキナーゼ阻害剤としての2−(1h−インダゾール−6−イルアミノ)−ベンズアミド化合物 |
MXPA06002608A (es) | 2002-12-20 | 2007-01-23 | Pfizer Prod Inc | Derivados de pirimidina para el tratamiento del crecimiento celular anormal. |
NZ541861A (en) | 2003-02-26 | 2009-05-31 | Sugen Inc | Aminoheteroaryl compounds as protein kinase inhibitors |
WO2005016966A2 (en) * | 2003-05-16 | 2005-02-24 | Receptor Biologix, Inc. | Intron fusion proteins, and methods of identifying and using same |
TW200510373A (en) * | 2003-07-14 | 2005-03-16 | Neurogen Corp | Substituted quinolin-4-ylamine analogues |
US7329664B2 (en) * | 2003-07-16 | 2008-02-12 | Neurogen Corporation | Substituted (7-pyridyl-4-phenylamino-quinazolin-2-yl)-methanol analogues |
US7008953B2 (en) | 2003-07-30 | 2006-03-07 | Agouron Pharmaceuticals, Inc. | 3, 5 Disubstituted indazole compounds, pharmaceutical compositions, and methods for mediating or inhibiting cell proliferation |
WO2005011607A2 (en) * | 2003-08-01 | 2005-02-10 | Smithkline Beecham Corporation | Treatment of cancers expressing p95 erbb2 |
US20050038047A1 (en) * | 2003-08-14 | 2005-02-17 | Edwards Paul John | Azaquinazoline derivatives |
JP2007504122A (ja) | 2003-08-29 | 2007-03-01 | ファイザー・インク | 新規抗血管形成剤として有用なチエノピリジン−フェニルアセトアミドおよびその誘導体 |
JP2007520444A (ja) * | 2003-09-09 | 2007-07-26 | ニューロジェン・コーポレーション | 置換二環式キナゾリン−4−イルアミン誘導体 |
AR045563A1 (es) | 2003-09-10 | 2005-11-02 | Warner Lambert Co | Anticuerpos dirigidos a m-csf |
EP2609919A3 (en) * | 2003-09-26 | 2014-02-26 | Exelixis, Inc. | c-Met modulators and methods of use |
EP1683785B1 (en) | 2003-11-11 | 2013-10-16 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Urea derivative and process for producing the same |
GB0326459D0 (en) | 2003-11-13 | 2003-12-17 | Astrazeneca Ab | Quinazoline derivatives |
DE602004028150D1 (de) * | 2003-11-26 | 2010-08-26 | Pfizer Prod Inc | Aminopyrazolderivate als gsk-3-inhibitoren |
JP4503022B2 (ja) | 2003-12-23 | 2010-07-14 | ファイザー・インク | 新規キノリン誘導体 |
TW200529846A (en) | 2004-02-20 | 2005-09-16 | Wyeth Corp | 3-quinolinecarbonitrile protein kinase inhibitors |
AU2005239878B9 (en) | 2004-05-06 | 2010-01-07 | Warner-Lambert Company Llc | 4-phenylamino-quinazolin-6-yl-amides |
AU2005245896A1 (en) * | 2004-05-14 | 2005-12-01 | Receptor Biologix, Inc. | Cell surface receptor isoforms and methods of identifying and using the same |
EP1781293A1 (en) * | 2004-06-04 | 2007-05-09 | Amphora Discovery Corporation | Quinoline- and isoquinoline-based compounds exhibiting atp-utilizing enzyme inhibitory activity, and compositions, and uses thereof |
KR20080019733A (ko) | 2004-07-16 | 2008-03-04 | 화이자 프로덕츠 인코포레이티드 | 항-아이지에프-1알 항체를 사용하는 비-혈액학적악성종양에 대한 조합 치료 |
PL1786785T3 (pl) | 2004-08-26 | 2010-08-31 | Pfizer | Enancjomerycznie czyste związki aminoheteroarylowe jako kinazy białkowe |
ES2322175T3 (es) | 2004-09-17 | 2009-06-17 | EISAI R&D MANAGEMENT CO., LTD. | Composicion medicinal con estabilidad mejorada y gelificacion reducida. |
WO2006042002A2 (en) * | 2004-10-05 | 2006-04-20 | Oregon Health And Science University | Compositions and methods for treating disease |
TW200621251A (en) | 2004-10-12 | 2006-07-01 | Neurogen Corp | Substituted biaryl quinolin-4-ylamine analogues |
ATE501148T1 (de) | 2004-12-14 | 2011-03-15 | Astrazeneca Ab | Pyrazolopyrimidinverbindungen als antitumormittel |
GB0428475D0 (en) * | 2004-12-30 | 2005-02-02 | 4 Aza Bioscience Nv | Pyrido(3,2-D)pyrimidine derivatives and pharmaceutical compositions useful as medicines for the treatment of autoimmune disorders |
EP1863848A4 (en) | 2005-03-31 | 2009-09-23 | Agensys Inc | CORRESPONDING ANTIBODIES AND MOLECULES THAT ATTACH PROTEINS 161P2F10B |
MX2007013304A (es) | 2005-04-26 | 2007-12-13 | Pfizer | Anticuerpos de p-caderina. |
US20090170769A1 (en) * | 2005-05-13 | 2009-07-02 | Pei Jin | Cell surface receptor isoforms and methods of identifying and using the same |
CA2612788A1 (en) * | 2005-06-24 | 2006-12-28 | Steven Cesar Alfons De Jonghe | Pyrido(3,2-d)pyrimidines and pharmaceutical compositions useful for treating hepatitis c |
JP4989476B2 (ja) | 2005-08-02 | 2012-08-01 | エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 | 血管新生阻害物質の効果を検定する方法 |
PL2447283T3 (pl) | 2005-09-07 | 2015-12-31 | Amgen Fremont Inc | Ludzkie przeciwciała monoklonalne przeciwko kinazie podobnej do receptora aktywiny-1 (ALK-1) |
DE602006018331D1 (de) | 2005-09-20 | 2010-12-30 | Astrazeneca Ab | 4-(1h-indazol-5-ylamino)chinazolinverbindungen als inhibitoren der erbb-rezeptortyrosinkinase zur behandlung von krebs |
ES2374450T3 (es) | 2005-09-20 | 2012-02-16 | OSI Pharmaceuticals, LLC | Marcadores biológicos predictivos de respuesta anticancerígena para inhibidores de cinasa del receptor del factor de crecimiento 1 similar a insulina. |
EP1971611B1 (en) | 2005-12-21 | 2012-10-10 | Abbott Laboratories | Anti-viral compounds |
RU2467007C2 (ru) | 2005-12-21 | 2012-11-20 | Эбботт Лэборетриз | Производные [1,8]нафтиридина, полезные в качестве ингибиторов репликации вируса hcv |
AU2006330924B2 (en) | 2005-12-21 | 2012-03-15 | Abbvie Inc. | Anti-viral compounds |
CA2641744C (en) | 2006-02-10 | 2012-09-25 | Transtech Pharma, Inc. | Benzazole derivatives, compositions, and methods of use as aurora kinase inhibitors |
US20090036429A1 (en) * | 2006-02-17 | 2009-02-05 | Ohler Norman E | Hydroxypiperidine Derivatives and Uses Thereof |
MEP43308A (hr) | 2006-05-09 | 2011-02-10 | Pfizer Prod Inc | Derivati cikloalkilamino kisjeline i njihove farmaceutske kompozicije |
WO2007136103A1 (ja) | 2006-05-18 | 2007-11-29 | Eisai R & D Management Co., Ltd. | 甲状腺癌に対する抗腫瘍剤 |
KR100760148B1 (ko) | 2006-07-19 | 2007-09-18 | 주식회사 엘지생활건강 | 알파-리포산을 안정화시킨 화장료 조성물 |
US8338435B2 (en) * | 2006-07-20 | 2012-12-25 | Gilead Sciences, Inc. | Substituted pyrido(3,2-D) pyrimidines and pharmaceutical compositions for treating viral infections |
US8492378B2 (en) | 2006-08-03 | 2013-07-23 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | GSK-3β inhibitor |
WO2008026748A1 (fr) | 2006-08-28 | 2008-03-06 | Eisai R & D Management Co., Ltd. | Agent antitumoral pour cancer gastrique non différencié |
WO2008067119A2 (en) * | 2006-11-27 | 2008-06-05 | Smithkline Beecham Corporation | Novel compounds |
TWI399380B (zh) | 2006-12-20 | 2013-06-21 | Abbott Lab | 抗病毒化合物 |
TW200840584A (en) * | 2006-12-26 | 2008-10-16 | Gilead Sciences Inc | Pyrido(3,2-d)pyrimidines useful for treating viral infections |
WO2008077650A1 (en) * | 2006-12-26 | 2008-07-03 | Gilead Sciences, Inc. | Pyrido(3,2-d)pyrimidines useful for treating viral infections |
US8143394B2 (en) * | 2006-12-26 | 2012-03-27 | Gilead Sciences, Inc. | Pyrido(3,2-d)pyrimidines useful for treating viral infections |
JP5571387B2 (ja) | 2007-01-11 | 2014-08-13 | クリティカル・アウトカム・テクノロジーズ・インコーポレイテッド | 癌の治療のための化合物および方法 |
KR101445892B1 (ko) | 2007-01-29 | 2014-09-29 | 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 | 미분화형 위암 치료용 조성물 |
WO2008128231A1 (en) * | 2007-04-16 | 2008-10-23 | Hutchison Medipharma Enterprises Limited | Pyrimidine derivatives |
AP2009005010A0 (en) | 2007-04-18 | 2009-10-31 | Pfizer Prod Inc | Sulfonyl amide derivatives for the treatment of abnormal cell growth |
EP2141994A4 (en) * | 2007-04-26 | 2011-05-18 | Avalon Pharmaceuticals | POLYCYCLIC COMPOUNDS AND USES THEREOF |
KR20090130347A (ko) * | 2007-05-09 | 2009-12-22 | 화이자 인코포레이티드 | 치환된 헤테로사이클릭 유도체 및 조성물 및 항균제로서의 이의 약학적 용도 |
CA2698287A1 (en) | 2007-09-07 | 2009-03-12 | Agensys, Inc. | Antibodies and related molecules that bind to 24p4c12 proteins |
JP2011502141A (ja) | 2007-10-29 | 2011-01-20 | ナトコ ファーマ リミテッド | 抗癌剤としての4‐(テトラゾール‐5‐イル)‐キナゾリン誘導体 |
US8952035B2 (en) | 2007-11-09 | 2015-02-10 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Combination of anti-angiogenic substance and anti-tumor platinum complex |
WO2009079797A1 (en) * | 2007-12-26 | 2009-07-02 | Critical Outcome Technologies, Inc. | Compounds and method for treatment of cancer |
WO2009111644A2 (en) * | 2008-03-05 | 2009-09-11 | The Regents Of The University Of Michigan | Compositions and methods for diagnosing and treating pancreatic cancer |
EP2276761B1 (en) * | 2008-04-23 | 2015-07-29 | Rigel Pharmaceuticals, Inc. | Carboxamide compounds for the treatment of metabolic disorders |
US7829574B2 (en) | 2008-05-09 | 2010-11-09 | Hutchison Medipharma Enterprises Limited | Substituted quinazoline compounds and their use in treating angiogenesis-related diseases |
US8426430B2 (en) * | 2008-06-30 | 2013-04-23 | Hutchison Medipharma Enterprises Limited | Quinazoline derivatives |
US8536187B2 (en) * | 2008-07-03 | 2013-09-17 | Gilead Sciences, Inc. | 2,4,6-trisubstituted pyrido(3,2-d)pyrimidines useful for treating viral infections |
WO2010006438A1 (en) | 2008-07-17 | 2010-01-21 | Critical Outcome Technologies Inc. | Thiosemicarbazone inhibitor compounds and cancer treatment methods |
EP2330909B1 (en) * | 2008-08-12 | 2013-09-18 | GlaxoSmithKline LLC | Chemical compounds |
RS53382B (en) | 2008-08-20 | 2014-10-31 | Zoetis Llc | PIROL [2,3-D] PIRIMIDINE COMPOUNDS |
US7737157B2 (en) * | 2008-08-29 | 2010-06-15 | Hutchison Medipharma Enterprises Limited | Pyrimidine compounds |
AR073679A1 (es) * | 2008-09-26 | 2010-11-24 | Takeda Pharmaceutical | Prevencion y tratamiento de cancer con la no expresion de lkb1 supresion o mutacion, composicion farmaceutica. usos |
TW201016704A (en) * | 2008-09-26 | 2010-05-01 | Takeda Pharmaceutical | Prevention and treatment of cancer with RAS gene mutation |
US8476410B2 (en) | 2008-10-16 | 2013-07-02 | University of Pittsburgh—of the Commonwealth System of Higher Education | Fully human antibodies to high molecular weight-melanoma associated antigen and uses thereof |
MX2011004824A (es) | 2008-11-07 | 2012-01-12 | Triact Therapeutics Inc | Uso de derivados de butano catecólico en terapia contra el cáncer. |
CN101735200B (zh) * | 2008-11-17 | 2013-01-02 | 岑均达 | 喹唑啉类化合物 |
TW202241853A (zh) | 2009-01-16 | 2022-11-01 | 美商艾克塞里克斯公司 | 包含n-(4-{[6,7-雙(甲氧基)喹啉-4-基]氧基}苯基)-n'-(4-氟苯基)環丙烷-1,1-二甲醯胺之蘋果酸鹽之醫藥組合物及其用途 |
CN102307875A (zh) | 2009-02-09 | 2012-01-04 | 苏伯俭股份有限公司 | 吡咯并嘧啶基axl激酶抑制剂 |
US20120189641A1 (en) | 2009-02-25 | 2012-07-26 | OSI Pharmaceuticals, LLC | Combination anti-cancer therapy |
EP2400990A2 (en) | 2009-02-26 | 2012-01-04 | OSI Pharmaceuticals, LLC | In situ methods for monitoring the emt status of tumor cells in vivo |
WO2010099138A2 (en) | 2009-02-27 | 2010-09-02 | Osi Pharmaceuticals, Inc. | Methods for the identification of agents that inhibit mesenchymal-like tumor cells or their formation |
WO2010098866A1 (en) | 2009-02-27 | 2010-09-02 | Supergen, Inc. | Cyclopentathiophene/cyclohexathiophene dna methyltransferase inhibitors |
JP2012519281A (ja) | 2009-02-27 | 2012-08-23 | オーエスアイ・ファーマシューティカルズ,エルエルシー | 間葉様腫瘍細胞またはその生成を阻害する薬剤を同定するための方法 |
JP2012519282A (ja) | 2009-02-27 | 2012-08-23 | オーエスアイ・ファーマシューティカルズ,エルエルシー | 間葉様腫瘍細胞またはその生成を阻害する薬剤を同定するための方法 |
US20120064072A1 (en) | 2009-03-18 | 2012-03-15 | Maryland Franklin | Combination Cancer Therapy Comprising Administration of an EGFR Inhibitor and an IGF-1R Inhibitor |
BR112012000735A2 (pt) | 2009-07-13 | 2016-11-16 | Genentech Inc | "métodos, kits e conjuntos de compostos" |
US20120128670A1 (en) | 2009-07-31 | 2012-05-24 | OSI Pharmaceuticals, LLC | mTOR INHIBITOR AND ANGIOGENESIS INHIBITOR COMBINATION THERAPY |
UA108618C2 (uk) | 2009-08-07 | 2015-05-25 | Застосування c-met-модуляторів в комбінації з темозоломідом та/або променевою терапією для лікування раку | |
EP2473500A2 (en) | 2009-09-01 | 2012-07-11 | Pfizer Inc. | Benzimidazole derivatives |
MX2012002862A (es) | 2009-09-11 | 2012-08-15 | Genentech Inc | Metodo para identificar un paciente con una mayor probabilidad de responder a un agente anticancerigeno. |
CA2772670A1 (en) | 2009-09-17 | 2011-03-24 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Methods and compositions for diagnostics use in cancer patients |
ES2658290T3 (es) | 2009-10-29 | 2018-03-09 | Genosco | Inhibidores de cinasa |
WO2011058164A1 (en) | 2009-11-13 | 2011-05-19 | Pangaea Biotech, S.A. | Molecular biomarkers for predicting response to tyrosine kinase inhibitors in lung cancer |
WO2011073521A1 (en) | 2009-12-15 | 2011-06-23 | Petri Salven | Methods for enriching adult-derived endothelial progenitor cells and uses thereof |
CN104876937B (zh) | 2010-02-12 | 2017-07-28 | 辉瑞公司 | 8‑氟‑2‑{4‑[(甲氨基)甲基]苯基}‑1,3,4,5‑四氢‑6H‑氮杂*并[5,4,3‑cd]吲哚‑6‑酮的马来酸盐、其药物组合物及其用途 |
US20110275644A1 (en) | 2010-03-03 | 2011-11-10 | Buck Elizabeth A | Biological markers predictive of anti-cancer response to insulin-like growth factor-1 receptor kinase inhibitors |
EP2542893A2 (en) | 2010-03-03 | 2013-01-09 | OSI Pharmaceuticals, LLC | Biological markers predictive of anti-cancer response to insulin-like growth factor-1 receptor kinase inhibitors |
US8987272B2 (en) | 2010-04-01 | 2015-03-24 | Critical Outcome Technologies Inc. | Compounds and method for treatment of HIV |
WO2011153224A2 (en) | 2010-06-02 | 2011-12-08 | Genentech, Inc. | Diagnostic methods and compositions for treatment of cancer |
JP2013538042A (ja) | 2010-06-16 | 2013-10-10 | ユニバーシティ オブ ピッツバーグ − オブ ザ コモンウェルス システム オブ ハイヤー エデュケイション | エンドプラスミンに対する抗体およびその使用 |
HUE032515T2 (en) * | 2010-06-23 | 2017-09-28 | Hanmi Science Co Ltd | New condensed pyrimidine derivatives for inhibiting tyrosine kinase activity |
BR112012032462A2 (pt) | 2010-06-25 | 2016-11-08 | Eisai R&D Man Co Ltd | agente antitumoral empregando compostos que, em combinação, têm efeito inibidor de quinase. |
CN103270418A (zh) | 2010-07-19 | 2013-08-28 | 霍夫曼-拉罗奇有限公司 | 鉴定响应抗癌疗法的可能性升高的患者的方法 |
CN103109189A (zh) | 2010-07-19 | 2013-05-15 | 霍夫曼-拉罗奇有限公司 | 鉴定响应抗癌疗法的可能性升高的患者的方法 |
EP2596026B1 (en) | 2010-07-23 | 2020-04-08 | Trustees of Boston University | Anti-despr inhibitors as therapeutics for inhibition of pathological angiogenesis and tumor cell invasiveness and for molecular imaging and targeted delivery |
WO2012042421A1 (en) | 2010-09-29 | 2012-04-05 | Pfizer Inc. | Method of treating abnormal cell growth |
ES2543151T3 (es) | 2010-10-20 | 2015-08-17 | Pfizer Inc | Derivados de 2-piridina como moduladores del receptor Smoothened |
EP2468883A1 (en) | 2010-12-22 | 2012-06-27 | Pangaea Biotech S.L. | Molecular biomarkers for predicting response to tyrosine kinase inhibitors in lung cancer |
US9134297B2 (en) | 2011-01-11 | 2015-09-15 | Icahn School Of Medicine At Mount Sinai | Method and compositions for treating cancer and related methods |
US20120214830A1 (en) | 2011-02-22 | 2012-08-23 | OSI Pharmaceuticals, LLC | Biological markers predictive of anti-cancer response to insulin-like growth factor-1 receptor kinase inhibitors in hepatocellular carcinoma |
EP2492688A1 (en) | 2011-02-23 | 2012-08-29 | Pangaea Biotech, S.A. | Molecular biomarkers for predicting response to antitumor treatment in lung cancer |
WO2012129145A1 (en) | 2011-03-18 | 2012-09-27 | OSI Pharmaceuticals, LLC | Nscle combination therapy |
WO2012142164A1 (en) | 2011-04-12 | 2012-10-18 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health & Human Services | Human monoclonal antibodies that bind insulin-like growth factor (igf) i and ii |
US8962650B2 (en) | 2011-04-18 | 2015-02-24 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Therapeutic agent for tumor |
US20140178368A1 (en) | 2011-04-19 | 2014-06-26 | Leslie Lynne SHARP | Combinations of anti-4-1bb antibodies and adcc-inducing antibodies for the treatment of cancer |
US9896730B2 (en) | 2011-04-25 | 2018-02-20 | OSI Pharmaceuticals, LLC | Use of EMT gene signatures in cancer drug discovery, diagnostics, and treatment |
EP3444363B1 (en) | 2011-06-03 | 2020-11-25 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Biomarkers for prediciting and assessing responsiveness of thyroid and kidney cancer subjects to lenvatinib compounds |
EP3409278B8 (en) | 2011-07-21 | 2020-11-04 | Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. | Heterocyclic protein kinase inhibitors |
BR112014004762A2 (pt) | 2011-08-31 | 2018-06-19 | Genentech Inc | métodos de determinação da sensibilidade de crescimento de célula tumoral á inibição por um inibidor de quinase de egfr, de identificação de um paciente com câncer que provavelmente irá se beneficiar do tratamento com um inibidor de efgr, de tratamento de um câncer em um paciente, de seleção de uma terapia para um paciente com câncer e de determinação de superexpressão de gene erbb2 em uma célula |
CA2847540C (en) | 2011-09-22 | 2016-05-17 | Pfizer Inc. | Pyrrolopyrimidine and purine derivatives |
MX2014003698A (es) | 2011-09-30 | 2014-07-28 | Genentech Inc | Marcadores de diagnostico. |
WO2013050725A1 (en) | 2011-10-04 | 2013-04-11 | King's College London | Ige anti -hmw-maa antibody |
CA2856149A1 (en) | 2011-11-08 | 2013-05-16 | Pfizer Inc. | Methods of treating inflammatory disorders using anti-m-csf antibodies |
WO2013152252A1 (en) | 2012-04-06 | 2013-10-10 | OSI Pharmaceuticals, LLC | Combination anti-cancer therapy |
WO2013190089A1 (en) | 2012-06-21 | 2013-12-27 | Pangaea Biotech, S.L. | Molecular biomarkers for predicting outcome in lung cancer |
ES2644758T3 (es) | 2012-10-16 | 2017-11-30 | Tolero Pharmaceuticals, Inc. | Moduladores de PKM2 y métodos para su uso |
US9260426B2 (en) | 2012-12-14 | 2016-02-16 | Arrien Pharmaceuticals Llc | Substituted 1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine and 1H-pyrazolo [3, 4-b] pyridine derivatives as salt inducible kinase 2 (SIK2) inhibitors |
MX2015004979A (es) | 2012-12-21 | 2015-07-17 | Eisai R&D Man Co Ltd | Forma amorfa de derivado de quinolina y metodo para su produccion. |
AU2014223548A1 (en) | 2013-02-26 | 2015-10-15 | Triact Therapeutics, Inc. | Cancer therapy |
CN105308033B (zh) | 2013-03-14 | 2018-08-24 | 特雷罗药物股份有限公司 | Jak2和alk2抑制剂及其使用方法 |
RS56561B1 (sr) * | 2013-03-15 | 2018-02-28 | Quanticel Pharmaceuticals Inc | Inhibitori histon demetilaze |
WO2014147246A1 (en) | 2013-03-21 | 2014-09-25 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Method and pharmaceutical composition for use in the treatment of chronic liver diseases associated with a low hepcidin expression |
US9206188B2 (en) | 2013-04-18 | 2015-12-08 | Arrien Pharmaceuticals Llc | Substituted pyrrolo[2,3-b]pyridines as ITK and JAK inhibitors |
ES2687968T3 (es) | 2013-05-14 | 2018-10-30 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Biomarcadores para pronosticar y evaluar la reactividad de sujetos con cáncer de endometrio a compuestos con lenvatinib |
TW201534597A (zh) | 2013-06-20 | 2015-09-16 | Ab Science | 作為選擇性蛋白質激酶抑制劑之苯并咪唑衍生物 |
WO2015035410A1 (en) | 2013-09-09 | 2015-03-12 | Triact Therapeutic, Inc. | Cancer therapy |
UA115388C2 (uk) | 2013-11-21 | 2017-10-25 | Пфайзер Інк. | 2,6-заміщені пуринові похідні та їх застосування в лікуванні проліферативних захворювань |
CN111808957A (zh) | 2014-04-04 | 2020-10-23 | 中美冠科生物技术(太仓)有限公司 | 用于确定对mek/erk抑制剂的应答性的方法 |
WO2015155624A1 (en) | 2014-04-10 | 2015-10-15 | Pfizer Inc. | Dihydropyrrolopyrimidine derivatives |
WO2015156674A2 (en) | 2014-04-10 | 2015-10-15 | Stichting Het Nederlands Kanker Instituut | Method for treating cancer |
JP6574203B2 (ja) | 2014-04-30 | 2019-09-11 | ファイザー・インク | シクロアルキル結合ジヘテロ環誘導体 |
WO2016001789A1 (en) | 2014-06-30 | 2016-01-07 | Pfizer Inc. | Pyrimidine derivatives as pi3k inhibitors for use in the treatment of cancer |
US10934360B2 (en) | 2014-07-31 | 2021-03-02 | The Hong Kong University Of Science And Technology | Human monoclonal antibodies against EPHA4 and their use |
BR112017002827B1 (pt) | 2014-08-28 | 2023-04-18 | Eisai R&D Management Co., Ltd | Derivado de quinolina altamente puro e método para produção do mesmo |
WO2016097918A1 (en) | 2014-12-18 | 2016-06-23 | Pfizer Inc. | Pyrimidine and triazine derivatives and their use as axl inhibitors |
JP6900314B2 (ja) | 2014-12-24 | 2021-07-07 | ジェネンテック, インコーポレイテッド | 膀胱癌の治療、診断、及び予後判定方法 |
MX2017010474A (es) | 2015-02-25 | 2017-11-28 | Eisai R&D Man Co Ltd | Metodo para suprimir el amargor de un derivado de quinoleina. |
KR20240064733A (ko) | 2015-03-04 | 2024-05-13 | 머크 샤프 앤드 돔 코포레이션 | 암을 치료하기 위한 pd-1 길항제 및 vegfr/fgfr/ret 티로신 키나제 억제제의 조합 |
MX2017013383A (es) | 2015-04-20 | 2017-12-07 | Tolero Pharmaceuticals Inc | Prediccion de respuesta a alvocidib mediante perfilado mitocondrial. |
US10011629B2 (en) | 2015-05-01 | 2018-07-03 | Cocrystal Pharma, Inc. | Nucleoside analogs for treatment of the flaviviridae family of viruses and cancer |
TR201911032T4 (tr) | 2015-05-18 | 2019-08-21 | Tolero Pharmaceuticals Inc | Artırılmış biyoyararlanıma sahip alvocıdıb ön ilaçları. |
SG11201710198YA (en) | 2015-06-16 | 2018-01-30 | Eisai R&D Man Co Ltd | Anticancer agent |
WO2017009751A1 (en) | 2015-07-15 | 2017-01-19 | Pfizer Inc. | Pyrimidine derivatives |
AU2016301315C1 (en) | 2015-08-03 | 2022-07-07 | Sumitomo Pharma Oncology, Inc. | Combination therapies for treatment of cancer |
EP3383375A1 (en) | 2015-12-03 | 2018-10-10 | Agios Pharmaceuticals, Inc. | Mat2a inhibitors for treating mtap null cancer |
WO2018094275A1 (en) | 2016-11-18 | 2018-05-24 | Tolero Pharmaceuticals, Inc. | Alvocidib prodrugs and their use as protein kinase inhibitors |
KR20190099260A (ko) | 2016-12-19 | 2019-08-26 | 톨레로 파마수티컬스, 인크. | 프로파일링 펩티드 및 감도 프로파일링을 위한 방법 |
RS62456B1 (sr) | 2016-12-22 | 2021-11-30 | Amgen Inc | Derivati benzizotiazola, izotiazolo[3,4-b]piridina, hinazolina, ftalazina, pirido[2,3-d]piridazina i pirido[2,3-d]pirimidina kao kras g12c inhibitori za tretman raka pluća, pankreasa ili debelog creva |
JOP20190272A1 (ar) | 2017-05-22 | 2019-11-21 | Amgen Inc | مثبطات kras g12c وطرق لاستخدامها |
CA3075046A1 (en) | 2017-09-08 | 2019-03-14 | Amgen Inc. | Inhibitors of kras g12c and methods of using the same |
WO2019055579A1 (en) | 2017-09-12 | 2019-03-21 | Tolero Pharmaceuticals, Inc. | TREATMENT REGIME FOR CANCERS THAT ARE INSENSITIVE TO BCL-2 INHIBITORS USING THE MCL-1 ALVOCIDIB INHIBITOR |
WO2019075367A1 (en) | 2017-10-13 | 2019-04-18 | Tolero Pharmaceuticals, Inc. | PKM2 ACTIVATORS IN COMBINATION WITH OXYGEN REACTIVE SPECIES FOR THE TREATMENT OF CANCER |
MA52501A (fr) | 2018-05-04 | 2021-03-10 | Amgen Inc | Inhibiteurs de kras g12c et leurs procédés d'utilisation |
MA52496A (fr) | 2018-05-04 | 2021-03-10 | Amgen Inc | Inhibiteurs de kras g12c et leurs procédés d'utilisation |
WO2019217691A1 (en) | 2018-05-10 | 2019-11-14 | Amgen Inc. | Kras g12c inhibitors for the treatment of cancer |
JP7360396B2 (ja) | 2018-06-01 | 2023-10-12 | アムジエン・インコーポレーテツド | Kras g12c阻害剤及び同一物の使用方法 |
JP7357644B2 (ja) | 2018-06-11 | 2023-10-06 | アムジエン・インコーポレーテツド | がんを処置するためのkras g12c阻害剤 |
WO2020050890A2 (en) | 2018-06-12 | 2020-03-12 | Amgen Inc. | Kras g12c inhibitors and methods of using the same |
CN112512597A (zh) | 2018-07-26 | 2021-03-16 | 大日本住友制药肿瘤公司 | 用于治疗与acvr1表达异常相关的疾病的方法以及用于此的acvr1抑制剂 |
SG11202102679QA (en) | 2018-09-18 | 2021-04-29 | Nikang Therapeutics Inc | Fused tricyclic ring derivatives as src homology-2 phosphatase inhibitors |
EP3860608A1 (en) | 2018-10-04 | 2021-08-11 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Egfr inhibitors for treating keratodermas |
JP7516029B2 (ja) | 2018-11-16 | 2024-07-16 | アムジエン・インコーポレーテツド | Kras g12c阻害剤化合物の重要な中間体の改良合成法 |
WO2020106640A1 (en) | 2018-11-19 | 2020-05-28 | Amgen Inc. | Kras g12c inhibitors and methods of using the same |
JP7377679B2 (ja) | 2018-11-19 | 2023-11-10 | アムジエン・インコーポレーテツド | がん治療のためのkrasg12c阻害剤及び1種以上の薬学的に活性な追加の薬剤を含む併用療法 |
WO2020117988A1 (en) | 2018-12-04 | 2020-06-11 | Tolero Pharmaceuticals, Inc. | Cdk9 inhibitors and polymorphs thereof for use as agents for treatment of cancer |
CA3123042A1 (en) | 2018-12-20 | 2020-06-25 | Amgen Inc. | Kif18a inhibitors |
EP3898592A1 (en) | 2018-12-20 | 2021-10-27 | Amgen Inc. | Heteroaryl amides useful as kif18a inhibitors |
TWI844602B (zh) | 2018-12-20 | 2024-06-11 | 美商安進公司 | Kif18a抑制劑 |
WO2020132649A1 (en) | 2018-12-20 | 2020-06-25 | Amgen Inc. | Heteroaryl amides useful as kif18a inhibitors |
CA3127502A1 (en) | 2019-02-12 | 2020-08-20 | Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. | Formulations comprising heterocyclic protein kinase inhibitors |
AU2020232616A1 (en) | 2019-03-01 | 2021-09-09 | Revolution Medicines, Inc. | Bicyclic heterocyclyl compounds and uses thereof |
WO2020180768A1 (en) | 2019-03-01 | 2020-09-10 | Revolution Medicines, Inc. | Bicyclic heteroaryl compounds and uses thereof |
US11793802B2 (en) | 2019-03-20 | 2023-10-24 | Sumitomo Pharma Oncology, Inc. | Treatment of acute myeloid leukemia (AML) with venetoclax failure |
EP3941463A1 (en) | 2019-03-22 | 2022-01-26 | Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. | Compositions comprising pkm2 modulators and methods of treatment using the same |
EP3738593A1 (en) | 2019-05-14 | 2020-11-18 | Amgen, Inc | Dosing of kras inhibitor for treatment of cancers |
MX2021014126A (es) | 2019-05-21 | 2022-01-04 | Amgen Inc | Formas en estado solido. |
AU2020325115A1 (en) | 2019-08-02 | 2022-03-17 | Amgen Inc. | Pyridine derivatives as KIF18A inhibitors |
MX2022001296A (es) | 2019-08-02 | 2022-02-22 | Amgen Inc | Inhibidores de kif18a. |
JP2022542394A (ja) | 2019-08-02 | 2022-10-03 | アムジエン・インコーポレーテツド | Kif18a阻害剤として有用なヘテロアリールアミド |
JP2022542967A (ja) | 2019-08-02 | 2022-10-07 | アムジエン・インコーポレーテツド | Kif18a阻害剤 |
MX2022004656A (es) | 2019-10-24 | 2022-05-25 | Amgen Inc | Derivados de piridopirimidina utiles como inhibidores de kras g12c y kras g12d en el tratamiento del cancer. |
CR20220240A (es) | 2019-11-04 | 2022-08-03 | Revolution Medicines Inc | Inhibidores de ras |
TW202132314A (zh) | 2019-11-04 | 2021-09-01 | 美商銳新醫藥公司 | Ras抑制劑 |
TW202132316A (zh) | 2019-11-04 | 2021-09-01 | 美商銳新醫藥公司 | Ras抑制劑 |
CN114901662A (zh) | 2019-11-08 | 2022-08-12 | 锐新医药公司 | 双环杂芳基化合物及其用途 |
US20230192682A1 (en) | 2019-11-14 | 2023-06-22 | Amgen Inc. | Improved synthesis of kras g12c inhibitor compound |
BR112022009390A2 (pt) | 2019-11-14 | 2022-08-09 | Amgen Inc | Síntese melhorada de composto inibidor de kras g12c |
WO2021108683A1 (en) | 2019-11-27 | 2021-06-03 | Revolution Medicines, Inc. | Covalent ras inhibitors and uses thereof |
IL294484A (en) | 2020-01-07 | 2022-09-01 | Revolution Medicines Inc | Dosage for shp2 inhibitor and methods for treating cancer |
WO2021155006A1 (en) | 2020-01-31 | 2021-08-05 | Les Laboratoires Servier Sas | Inhibitors of cyclin-dependent kinases and uses thereof |
BR112022025550A2 (pt) | 2020-06-18 | 2023-03-07 | Revolution Medicines Inc | Métodos para retardar, prevenir e tratar resistência adquirida aos inibidores de ras |
CA3187757A1 (en) | 2020-09-03 | 2022-03-24 | Ethan AHLER | Use of sos1 inhibitors to treat malignancies with shp2 mutations |
TW202227460A (zh) | 2020-09-15 | 2022-07-16 | 美商銳新醫藥公司 | Ras抑制劑 |
JP2024501280A (ja) | 2020-12-22 | 2024-01-11 | キル・レガー・セラピューティクス・インコーポレーテッド | Sos1阻害剤およびその使用 |
WO2022221227A1 (en) | 2021-04-13 | 2022-10-20 | Nuvalent, Inc. | Amino-substituted heterocycles for treating cancers with egfr mutations |
TW202309053A (zh) | 2021-05-05 | 2023-03-01 | 美商銳新醫藥公司 | Ras抑制劑 |
JP2024516450A (ja) | 2021-05-05 | 2024-04-15 | レボリューション メディシンズ インコーポレイテッド | 共有結合性ras阻害剤及びその使用 |
CR20230570A (es) | 2021-05-05 | 2024-01-22 | Revolution Medicines Inc | Inhibidores de ras |
AR127308A1 (es) | 2021-10-08 | 2024-01-10 | Revolution Medicines Inc | Inhibidores ras |
WO2023114954A1 (en) | 2021-12-17 | 2023-06-22 | Genzyme Corporation | Pyrazolopyrazine compounds as shp2 inhibitors |
EP4227307A1 (en) | 2022-02-11 | 2023-08-16 | Genzyme Corporation | Pyrazolopyrazine compounds as shp2 inhibitors |
WO2023172940A1 (en) | 2022-03-08 | 2023-09-14 | Revolution Medicines, Inc. | Methods for treating immune refractory lung cancer |
WO2023240263A1 (en) | 2022-06-10 | 2023-12-14 | Revolution Medicines, Inc. | Macrocyclic ras inhibitors |
WO2024081916A1 (en) | 2022-10-14 | 2024-04-18 | Black Diamond Therapeutics, Inc. | Methods of treating cancers using isoquinoline or 6-aza-quinoline derivatives |
Family Cites Families (18)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR5600M (hr) * | 1966-07-19 | 1968-01-08 | ||
EP0597845A1 (en) * | 1990-05-25 | 1994-05-25 | Georgetown University | GROWTH FACTOR WHICH INHIBITS THE GROWTH OF CELLS OVEREXPRESSING THE HUMAN ONCOGENE erbB-2 |
US5710158A (en) | 1991-05-10 | 1998-01-20 | Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. | Aryl and heteroaryl quinazoline compounds which inhibit EGF and/or PDGF receptor tyrosine kinase |
GB9314884D0 (en) | 1993-07-19 | 1993-09-01 | Zeneca Ltd | Tricyclic derivatives |
IL112249A (en) | 1994-01-25 | 2001-11-25 | Warner Lambert Co | Pharmaceutical compositions containing di and tricyclic pyrimidine derivatives for inhibiting tyrosine kinases of the epidermal growth factor receptor family and some new such compounds |
US5654307A (en) * | 1994-01-25 | 1997-08-05 | Warner-Lambert Company | Bicyclic compounds capable of inhibiting tyrosine kinases of the epidermal growth factor receptor family |
WO1995024190A2 (en) * | 1994-03-07 | 1995-09-14 | Sugen, Inc. | Receptor tyrosine kinase inhibitors for inhibiting cell proliferative disorders and compositions thereof |
TW414798B (en) | 1994-09-07 | 2000-12-11 | Thomae Gmbh Dr K | Pyrimido (5,4-d) pyrimidines, medicaments comprising these compounds, their use and processes for their preparation |
GB9510757D0 (en) | 1994-09-19 | 1995-07-19 | Wellcome Found | Therapeuticaly active compounds |
TW321649B (hr) | 1994-11-12 | 1997-12-01 | Zeneca Ltd | |
AU711426B2 (en) | 1994-11-14 | 1999-10-14 | Warner-Lambert Company | 6-aryl pyrido(2,3-d)pyrimidines and naphthyridines for inhibiting protein tyrosine kinase mediated cellular proliferation |
GB9424233D0 (en) | 1994-11-30 | 1995-01-18 | Zeneca Ltd | Quinazoline derivatives |
AR004010A1 (es) | 1995-10-11 | 1998-09-30 | Glaxo Group Ltd | Compuestos heterociclicos |
WO1997018212A1 (en) * | 1995-11-14 | 1997-05-22 | Pharmacia & Upjohn S.P.A. | Aryl and heteroaryl purine compounds |
EP0912572B1 (en) | 1996-07-13 | 2003-01-15 | Glaxo Group Limited | Bicyclic heteroaromatic compounds as protein tyrosine kinase inhibitors |
PT912559E (pt) | 1996-07-13 | 2003-03-31 | Glaxo Group Ltd | Compostos heterociclicos fundidos como inibidores de proteina tirosina quinase |
HRP970371A2 (en) | 1996-07-13 | 1998-08-31 | Kathryn Jane Smith | Heterocyclic compounds |
US6413971B1 (en) * | 1996-11-27 | 2002-07-02 | Pfizer Inc | Fused bicyclic pyrimidine derivatives |
-
1997
- 1997-07-08 HR HR9625492.5A patent/HRP970371A2/hr not_active Application Discontinuation
- 1997-07-11 CN CN97197876A patent/CN1230187A/zh active Pending
- 1997-07-11 AP APAP/P/1999/001434A patent/AP9901434A0/en unknown
- 1997-07-11 ES ES97930518T patent/ES2206729T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-07-11 BR BR9710359A patent/BR9710359A/pt not_active Application Discontinuation
- 1997-07-11 JP JP10505598A patent/JP2000514445A/ja not_active Ceased
- 1997-07-11 US US09/214,270 patent/US6174889B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-07-11 AR ARP970103102A patent/AR007856A1/es unknown
- 1997-07-11 EA EA199900022A patent/EA199900022A1/ru unknown
- 1997-07-11 CA CA002260061A patent/CA2260061A1/en not_active Abandoned
- 1997-07-11 TR TR1999/00049T patent/TR199900049T2/xx unknown
- 1997-07-11 CZ CZ9989A patent/CZ8999A3/cs unknown
- 1997-07-11 AT AT97930518T patent/ATE249458T1/de not_active IP Right Cessation
- 1997-07-11 IL IL12779697A patent/IL127796A0/xx unknown
- 1997-07-11 PL PL97331221A patent/PL331221A1/xx unknown
- 1997-07-11 DE DE69724789T patent/DE69724789T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1997-07-11 ID IDP972412A patent/ID19403A/id unknown
- 1997-07-11 EP EP02080417A patent/EP1304110A3/en not_active Withdrawn
- 1997-07-11 AU AU34439/97A patent/AU3443997A/en not_active Abandoned
- 1997-07-11 EP EP97930518A patent/EP0912570B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-07-11 WO PCT/EP1997/003674 patent/WO1998002438A1/en active IP Right Grant
- 1997-07-11 PE PE1997000611A patent/PE91198A1/es not_active Application Discontinuation
- 1997-07-11 YU YU1099A patent/YU1099A/sr unknown
-
1998
- 1998-12-31 IS IS4939A patent/IS4939A/is unknown
-
1999
- 1999-01-12 NO NO990124A patent/NO990124L/no not_active Application Discontinuation
- 1999-01-13 KR KR1019997000298A patent/KR20000023812A/ko not_active Application Discontinuation
-
2000
- 2000-06-30 US US09/608,971 patent/US6723726B1/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
ES2206729T3 (es) | 2004-05-16 |
AR007856A1 (es) | 1999-11-24 |
IS4939A (is) | 1998-12-31 |
US6723726B1 (en) | 2004-04-20 |
EP0912570A1 (en) | 1999-05-06 |
ATE249458T1 (de) | 2003-09-15 |
CA2260061A1 (en) | 1998-01-22 |
EP1304110A3 (en) | 2003-12-17 |
PE91198A1 (es) | 1999-01-15 |
TR199900049T2 (xx) | 1999-04-21 |
NO990124L (no) | 1999-03-11 |
NO990124D0 (no) | 1999-01-12 |
DE69724789D1 (de) | 2003-10-16 |
IL127796A0 (en) | 1999-10-28 |
ID19403A (id) | 1998-07-09 |
CZ8999A3 (cs) | 1999-06-16 |
EP0912570B1 (en) | 2003-09-10 |
YU1099A (en) | 1999-11-22 |
CN1230187A (zh) | 1999-09-29 |
US6174889B1 (en) | 2001-01-16 |
EA199900022A1 (ru) | 1999-08-26 |
WO1998002438A1 (en) | 1998-01-22 |
AP9901434A0 (en) | 1999-03-31 |
AU3443997A (en) | 1998-02-09 |
DE69724789T2 (de) | 2004-07-01 |
JP2000514445A (ja) | 2000-10-31 |
BR9710359A (pt) | 1999-08-17 |
EP1304110A2 (en) | 2003-04-23 |
PL331221A1 (en) | 1999-07-05 |
KR20000023812A (ko) | 2000-04-25 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
HRP970371A2 (en) | Heterocyclic compounds | |
US6391874B1 (en) | Fused heterocyclic compounds as protein tyrosine kinase inhibitors | |
US10654832B2 (en) | 3-(benzoimidazol-2-YL)-indazole inhibitors of the Wnt signaling pathway and therapeutic uses thereof | |
US6207669B1 (en) | Bicyclic heteroaromatic compounds as protein tyrosine kinase inhibitors | |
US6169091B1 (en) | Bicyclic heteroaromatic compounds as protein tyrosine kinase inhibitors | |
US20110160185A9 (en) | Pyrrolopyrimidine derivatives as jak3 inhibitors | |
JPH11508906A (ja) | 複素環式化合物およびそれらを含む医薬組成物 | |
JP2004502687A (ja) | キナゾリンジトシル酸塩化合物 | |
MXPA99000483A (en) | Biciclic heteroaromatic compounds as protein inhibitors tirosin cin | |
Webb-Smith | 2) Patent Application Publication o Pub. No.: US 2020/0247822 A1 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A1OB | Publication of a patent application | ||
AIPI | Request for the grant of a patent on the basis of a substantive examination of a patent application | ||
ODRP | Renewal fee for the maintenance of a patent |
Payment date: 19990708 Year of fee payment: 3 |
|
ODBC | Application rejected |