MXPA06002608A - Derivados de pirimidina para el tratamiento del crecimiento celular anormal. - Google Patents

Derivados de pirimidina para el tratamiento del crecimiento celular anormal.

Info

Publication number
MXPA06002608A
MXPA06002608A MXPA06002608A MXPA06002608A MXPA06002608A MX PA06002608 A MXPA06002608 A MX PA06002608A MX PA06002608 A MXPA06002608 A MX PA06002608A MX PA06002608 A MXPA06002608 A MX PA06002608A MX PA06002608 A MXPA06002608 A MX PA06002608A
Authority
MX
Mexico
Prior art keywords
alkyl
cycloalkyl
heterocyclyl
ylamino
group
Prior art date
Application number
MXPA06002608A
Other languages
English (en)
Inventor
John Charles Kath
Michael Joseph Luzzio
Original Assignee
Pfizer Prod Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer Prod Inc filed Critical Pfizer Prod Inc
Publication of MXPA06002608A publication Critical patent/MXPA06002608A/es

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

La presente invencion se refiere a un compuesto de la formula 1 (ver formula 1) en la que R1-R4 son como se han definido en esta memoria, tales nuevos derivados de pirimidina son utiles en el tratamiento del crecimiento celular anormal, tal como el cancer en los mamiferos; esta invencion se refiere tambien a un metodo de uso de tales compuestos en el tratamiento del crecimiento celular anormal en los mamiferos, especificamente en los seres humanos, y a composiciones farmaceuticas que contienen tales compuestos.

Description

cinasa para fosforilar residuos específicos de tirosina en las proteínas y con ello influir en la proliferación celular. Otros receptores tirosina-cinasas incluyen c-erbB-2, c-met, tie-2, PDGFr, FGFr, y VEGFR. Es sabido que tales cinasas frecuentemente se expresan de modo aberrante en los cánceres humanos comunes tales como cáncer de mama, cáncer gastrointestinal tal como cáncer de colon, rectal o de estómago, leucemia, y cáncer bronquial o pancreático. Ha sido demostrado también que el receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR), que tiene actividad tirosina-cinasa, está mutado y/o sobreexpresado en muchos cánceres humanos tales como los tumores cerebrales, de pulmón, de células escamosas, de vejiga, gástricos, de mama, de cabeza y cuello, esofágicos, ginecológicos y de tiroides. Por tanto, ha sido reconocido que los inhibidores de los receptores tirosina-cinasas son útiles como inhibidores selectivos del crecimiento de las células cancerosas en los mamíferos. Por ejemplo, la erbastatina, un inhibidor de la tirosina-cinasa, atenúa selectivamente el crecimiento en ratones atímicos o carentes de sistema inmune de un carcinoma mamario humano trasplantado que expresa el receptor tirosina-cinasa del factor de crecimiento (EGFR) pero que no tiene ningún efecto sobre el crecimiento de otros carcinomas que no expresan el receptor EGF. Por tanto, los inhibidores selectivos de ciertos receptores tirosina-cinasas, son útiles en el tratamiento del crecimiento celular anormal, en particular el cáncer, en los mamíferos. En adición a los receptores tirosina-cinasas, los inhibidores selectivos de ciertas tirosina-cinasas no receptores, tal como FAK (cinasa de adhesión focal), ick, src, abl o serina/treonina-cinasas (por ejemplo, las cinasas dependientes de la ciclina), son útiles en el tratamiento del crecimiento celular anormal, en particular el cáncer, en los mamíferos. La FAK es conocida también como la proteína-tirosina-cinasa 2, PTK2. Indicios convincentes dan a entender que la FAK, una tirosina-cinasa citoplásmica, no-receptora, desempeña un papel esencial en las rutas de transducción de señales en la matriz celular (Clark and Brugge 1995, Science 268: 233-239) y su activación aberrante se asocia con un aumento del potencial metastático de los tumores (Owens et al. 1995. Cáncer Research 55: 2752-2755). La FAK se identificó originalmente como una proteína de 125 kDa con tirosina altamente fosforilada en las células transformadas por v-Src. Se encontró después que la FAK es una tirosina-cinasa que localiza a las adhesiones focales, que son puntos de contacto entre las células cultivadas y sus sustratos subyacentes y los sitios de intensa fosforilación de la tirosina. La FAK está fosforilada y por tanto, activada en respuesta a la unión de la matriz extracelular (EMC) a las integrinas. Recientemente, algunos estudios han demostrado que un incremento de los niveles de mRNA en la FAK acompañado de la transformación invasiva de los tumores y de la atenuación de la expresión de la FAK (mediante el uso de oligonucleótidos antisentido) induce la apoptosis de las células tumorales (Xu et al. 1996, Cell Growth and Diff: 7: 413-418). Además de ser expresada en la mayor parte de los tipos de tejidos, la FAK se encuentra a niveles elevados en la mayor parte de los cánceres humanos, particularmente en las metástasis altamente invasivas.
Se ha demostrado también que diferentes compuestos, tal como los derivados de estireno, presentan propiedades inhibidoras de la tirosina-cinasa. Cinco publicaciones de patentes Europeas, estos es EP 0 566 226 A1 (publicada el 20 de Octubre de 1993), EP 0 602 851 A1 (publicada el 22 de Junio de 1994), EP 0 635 507 A1 (publicada el 25 de Enero de 1995), EP 0 635 498 A1 (publicada el 25 de Enero de 1995), y EP 0 520 722 A1 (publicada el 30 de Diciembre de 1992), se refieren a ciertos derivados bicíclicos, en particular a derivados de quinazolina, como poseedores de propiedades anticáncer que resultan de sus propiedades inhibidoras de la tirosina-cinasa. También, la solicitud de patente universal WO 92/20642 (publicada el 26 de Noviembre de 1992), se refiere a ciertos compuestos de arilo y heteroarilo bis-monocíclicos y bicíclicos como inhibidores de la tirosina-cinasa que son útiles para inhibir la proliferación celular anormal. Las solicitudes de patentes universales, WO 96/16960 (publicada el 6 de Junio de 1996). WO 96/09294 (publicada e 6 de Marzo de 1996), WO 97/30034 (publicada el 21 de Agosto de 1997), WO 98/02434 (publicada el 22 de Enero de 1998), WO 98/02437 (publicada el 22 de Enero de 1998), y WO 98/02438 (publicada el 22 de Enero de 1998), se refieren también a derivados heteroaromáticos bicíclicos sustituidos como inhibidores de la tirosina-cinasa que son útiles para el mismo propósito. La solicitud de patente de Estados Unidos serie No. 60/435,670, presentada el 20 de Diciembre de 2002 (referencia del expediente del agente No. PC25339) se refiere a una amplia clase de nuevos derivados de pirimidina que son inhibidores selectivos de la FAK. Como tales, estos compuestos son útiles en el tratamiento del crecimiento celular anormal. Por tanto, existe la necesidad de inhibidores selectivos adicionales de ciertas tirosina-cinasas, receptoras y no-receptoras, útiles en el tratamiento del crecimiento celular anormal, tal como el cáncer, en los mamíferos. La presente invención proporciona nuevos derivados de pirimidina que son inhibidores selectivos de la tirosina-cinasa no-receptora, FAK, y son útiles en el tratamiento del crecimiento celular anormal.
BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION La presente invención se refiere a un compuesto de la fórmula 1 1 o una de sus sales, solvatos, hidratos o profármacos farmacéuticamente aceptables, en la que n es un número entero de 1 a 3; cada R1 es un sustituyente independientemente seleccionado del grupo constituido por hidrógeno, hidroxi, -alquilo de (CrC6), -cicloalquilo de (C3-C7), -heterociclilo de (C2-C9), -O-alquilo (CrC5), -O-cicloalquilo (C3-C7), -O-heterociclilo (C2-C9), -NR5R6, -SR7, -SOR7, -SO2R7, -CO2R5, -CONR5R6 -S02NR5R6, -NHCOR5, -NR5CONR5R6, y -NR5S02R7; con la condición de que un heteroátomo de los mencionados sustituyentes R no puede estar unido a un átomo de carbono sp3 unido a otro heteroátomo; y dichos sustituyentes R1, grupos -alquilo de (CrC6), -cicloalquilo de (C3-C7), -heterociclilo de (C2-C9), -O-cicloalquilo (C3-C7), -O-heterociclilo (C2-C9), -NR5R6, -SR7, -SOR7, -SO2R7, -CO2R5, -CONR5R6, -SO2NR5R6, -NHCOR5, -NR5CONR5R6, y NR5SO2R7 están opcionalmente sustituidos con una a tres porciones independientemente seleccionadas del grupo constituido por hidrógeno, halógeno, hidroxi, -CF3, -CN, -alquilo de (C C6), -NR5R6, -OR5, -cicloalquilo de (C3-C7), -heterociclilo de (C2-C9), -CO2R5, -CONR5R6 y -CONR5R8; con la condición de que un heteroátomo de las mencionadas porciones opcionales R no puede estar unido a un átomo de carbono sp3 unido a otro heteroátomo; cada R2 es un sustituyente independientemente seleccionado del grupo constituido por hidrógeno, -alquilo de (C1-C-6), -alquenilo de (C-2-C-6), -cicloalquilo de (C3-C7), -heterociclilo de (C2-C9), -CO2R5, y -CONR5R6; con la condición de que un heteroátomo de cualquiera de los mencionados sustituyentes R2 no puede estar unido a un átomo de carbono sp3 que está unido a otro heteroátomo; y dichos sustituyentes R2, -alquilo de (Ci-C6), -alquenilo de (C2-C6), -alquiniio de (C2-C6), -cicloalquilo de (C3-C7), -heterociclilo de (C2-C9), -CO2R5, y -CONR5R6, están opcionalmente sustituidos con una a tres porciones independientemente seleccionadas del grupo constituido por hidrógeno, halógeno, hidroxi, -CF3, -NO2, -CN, -alquilo de (d-Ce), -alquenilo de (C2-C6), -alquinilo de (C2-C6), -C=N-OH, -C=N-OH, C=N-O(alquilo (C C6)), -NR5R6, -OR5, -cicloalquilo de (C3-C7), -heterociclilo de (C2-C9), -CONR5R6, -CONR5R8, -SR7, -SOR7, -SO2R7, -SO2NR5R6, -NHCOR5, -NR5CONR5R6, -NHCOR5, -NR5CONR5R6, y -NR5SO2R7, donde dichas porciones R2 -alquenilo de (C2-Ce) y -alquinilo de (C2-C6), puede estar opcionalmente sustituidos con uno a tres grupos R5; y con la condición de que un heteroátomo de las mencionadas porciones opcionales R2 no puede estar unido a un átomo de carbono sp3 unido a otro heteroátomo; R y R2 pueden ser tomados junto con el átomo(s) a que están unidos para formar un grupo cíclico, -cicloalquilo de (C3-C-10) o -heterociclilo de (C2-C9), donde dicho grupo cíclico está opcionalmente sustituido con una a tres porciones seleccionadas del grupo constituido por hidrógeno, halógeno, hidroxi, -CF3, -NO2, -CN, -alquilo de (C C6), -alquenilo de (C2-C6), -alquinilo de (C2-C6), -C=N-OH, -C=N-O(alquilo (C C6)), -NR5R6, -OR5, -cicloalquilo de (C3-C7), -heterociclilo de (C2-C9), -CO2R5, -CONR5R6, -CONR5R8, -SR7, -SOR7, -SO2R7, -SO2NR5R6, -NHCOR5, -NR5CONR5R6, y -NR5SO2R7, donde dichas porciones-alquenilo de (C2-Ce) y -alquinilo de (C2-Ce), de dicho grupo cíclico pueden estar opcionalmente sustituidos con uno a tres grupos R5, y dicho grupo cíclico está opcionalmente interrumpido con uno a tres elementos seleccionados del grupo constituido por -(C=O), -SO2, -S-, -O-, -N-, -NH- y -NR5, con la condición de que ninguna de las porciones o elementos del grupo cíclico mencionado puede estar unido a un átomo de carbono sp3 que está unido a otro heteroátomo; R3 es un sustituyente adecuado, que incluye, pero sin limitarse a ellos, un sustituyente seleccionado del grupo constituido por: (a) hidrógeno; (b) -arilo de (C6-Ci0) o heteroarilo de (C1-C9), opcionalmente sustituidos con una a tres porciones independientemente seleccionadas del grupo constituido por halógeno, hidroxi, -alquilo de (C-|-C6), -alquil (C-i-C6)-P(0)(0-alquil (C C6))2, -cicloalquilo de (C3-C10), -arilo de (C6-C10), -heterociclilo de (C2-C9), -heteroarilo de (CrC9), -NR5R6, -NHS02-alquilo (C C6), -NHSO2- cicloalquilo (C3-C6), -N(alquil (CrC6))(S02-alquilo (C C6)), -N(alquil (Ci-C6))(SO2-cicloalquilo (C3-C6)), -O-alquilo (CrC6), -0-S02-alquilo (C C6), -(CO)alquilo (CrC6), -(CO)CF3, -(CO)cicloalquilo (C3-C10), -(CO)arilo -(CO)heterociclilo (C2-C9), -(CO)- heteroarilo (C Cg), -(CO)O-alquilo (C C6), -(CO)O-cicloalquilo (C3-Ci0), -(CO)O-arilo (C6-C10), -(CO)O-heterociclilo (C2-C9), -(CO)O-heteroarilo (C-pCg), -(CO)-alquil (C C6)-0-alqu¡lo (C C6), -S02-alquilo (C C6), -S02-c¡cloalquilo (C3-C6), S02CF3, S02CF3, S02NH2, -S02NH-cicloalquilo (C3-C6), -S02N(alqu¡l (C C6))2, -S02N(cicloalquil (C3-C6))2, S02NR5R6, y -S02N-alquil (C C6)-arilo (C6-C10); donde dicho arilo de (C6-Cio) o -heteroarilo de (CrCg), están opcionalmente interrumpidos con uno a tres elementos seleccionados del grupo constituido por -(C=0), -S02, -S-, -O-, -N-, -NH- y NR5; y R5 y R6 de dicho grupo R3(b) NR5R6 pueden ser tomados junto con los átomos a los que están unidos para formar un -heterociclilo de (C2-C9); (c) -cicloalquilo de (C3-C-10), -heterociclilo de (C2-C9), y -alquil (Ci-C6)-heterociclilo (C2-Cg), y -alquil (CrC6)-heterociclilo (C2-Cg), opcionalmente sustituidos con una a tres porciones independientemente seleccionadas del grupo constituido por halógeno, hidroxi, -alquilo de -alquil (C C6)-P(0)(0-alquil (Ci-Ce))2, -cicloalquilo de (C3-C10), arilo de (Cedo), heterociclilo de (C2-C9), -heteroarilo de (CrC9), -NR5R6, -NS02-alquilo (C C6), -NHS02-cicloalquilo (C3-C6), -N(alquil (C C6))(S02-alquilo (C C6)), -N(alquil (C C6))(S02-cicloalquilo (C3-C6)), -O-alquilo (C C6), -0-S02-alquilo (C C6), -0-S02-alquilo (C C6), -(CO)-alquilo (C C6), -(CO)CF3) -(CO)cicloalquilo (C3-C10), -(CO)-arilo (C6-C10), -(CO)-heterociclilo (C2-C9), -(CO)-heteroariIo (C-pCg), -(CO)O-alquilo (C C6), -(CO)O-cicloalquilo (C3-C 0), -(CO)O-arilo (C6-C 0), -(CO)O-heterociclilo (C2-C9), (CO)O-heteroarilo (C C9), -(CO)-alquil (CrC6)-0-alquilo (C C6), -S02-alquilo (C C6), -S02-cicloalquilo (C3-C6), S02CF3, S02CF3, S02NH2, -S02NH-alquilo (CrC6), -S02NH-cicloalquilo (C3-C6), -S02-N(alquil (C C6))2, -S02N(alquil (CrC6))2, -S02N(cicloalqu¡l (C3-C6))2, SO2NR5R6, y -S02N-alquil (C C6)-ar¡lo (C6-C10); donde dichos -cicloalquilo de (C3-Ci0), -heterociclilo de (C2-C9) y -alquil (d-C6)-heterociclilo (C2-C9), están opcionalmente interrumpidos con uno a tres elementos seleccionados del grupo constituido por -(C=0), -S02, -S-, -O-, -N-, -NH- y NR5; y R5 y R6 de dicho grupo R3(b) NR5R6 pueden ser tomados junto con los átomos a los que están unidos para formar un -heterociclilo de (C2- (d) -alquilo de (C-i-Ce) opcionalmente sustituido con una a tres porciones seleccionadas del grupo constituido por halógeno, hidroxi, -alquilo de (C C6), -alquil (C C6)-P(0)(0-alquil (C C6))2, -cicloalquilo de (C3-Ci0), arilo de (C6-Ci0), heterociclilo de (C2-C9), -heteroarilo de (C-1-C9), -NR5R6, -NS02-alquilo (C C6), -NHS02-cicloalqu¡lo (C3-C6), -N(alquil (C C6))(S02-alquilo (CrC6)), -N(alquil (C C6))(S02-cicloalquilo (C3-C6)), -O-alquilo (C-pCe), -0-S02-alquilo (C C6)( -(CO)alquilo (C C6), -(CO)CF3, -(CO)cicloalquilo (C3-C10), -(CO)arilo (C6-C10), -(CO)-heterociclilo (C2-C9), -(CO)heteroarilo (C Cg), -(CO)O-alquilo (CrC6), -(CO)O-cicloalquilo (C2-C10), -(CO)O-ariIo (C6-Ci0), -(CO)O-heterociclilo (C2-C9), -(CO)O-heteroarilo (C C9), -(CO)-alquil (C C6)-O-alquilo (C C6), -S02alquilo (C C6), -S02-cicloalquilo (C3-C6), S02CF3l S02NH2, -S02NH-alquilo (C Ce), -S02NH-cicloalquilo (C3-C6), -S02N(alquil (CrC6))2, -S02N(c¡cloalquil (C3-C6))2, S02NR5R6, y -S02N-alqu¡l (C C6)-ar¡lo (C6-C 0); donde dicho -alquilo de (C Ce), está opcionalmente interrumpido con uno a tres elementos seleccionados del grupo constituido por -(C=0), -S02, -S-, -O-, -N-, -NH- y -NR; y R5 y R6 de dicho grupo R3(b) NR5R6 pueden ser tomados junto con los átomos a los que están unidos para formar un -heterociclilo de (C2-C9); y donde cada sustituyente, porción o elemento R3 (b)-(d) está opcionalmente sustituido con uno a tres radicales independientemente seleccionados del grupo constituido por hidrógeno, halógeno, hidroxi, -CF3, -N02, -CN, -alquilo de (CrC6), -alquenilo de (C2-C6), -alquinilo de (C2-C6), -cicloalquilo de (C3-C7), -heterociclilo de (C2-C9), -arilo de (C6-Cio), -heteroarilo de (C1-C9), -O- alquilo (Ci-Ce), -O-cicloalquilo (C3-C7), O-heterociclilo (C2-C9), -C=N-OH, -C=N-O(alquilo (C C6)) -NR5R6, -SR7, -SOR7, -SO2R7, -CO2R5, -CONR5R6, -SO2NR5R6, -NHCOR5, -NR5CONR5R6 y -NR5SO2R7; con la condición de que un heteroátomo de los mencionados sustituyentes, porciones, elementos o radicales R3 (b)-(d), no puede estar unido a un átomo de carbono sp3 unido a otro heteroátomo; y donde R5 y R6 de dichos grupos -NR5R6, -CONR5R6, -SO2NR5R6 y -NR5CONR5R6, pueden ser tomados junto con los átomos a los que están unidos para formar un -heterocicliio de (C2- (¼); R4 es un sustituyente seleccionado del grupo constituido por hidrógeno, -alquilo de (C-rC-e), -cicloalquilo de (C3-C7) y heterciclilo de (C2-C8); donde dichos sustituyentes R4 -alquilo de (CrC6), -cicloalquilo de (C3-C7) y heterocicliio de (C2-C8), están opcionalmente sustituidos con una a tres porciones independientemente seleccionadas del grupo constituido por hidrógeno, halógeno -alquilo de (CrC6), -CN, NR52, -OR5, -cicloalquilo de (C3-C7), -heterocicliio de (C2-C8), -CO2R5, y-CONR5R8; con la condición de que un heteroátomo de los mencionados sustituyentes R4 no puede estar unido a un átomo de carbono sp3 unido a otro heteroátomo; y donde R5 y R8 de dicho grupo -CONR5R8 pueden ser tomados junto con los átomos a los que están unidos para formar un -cicloalquilo de (C3-C10) o un -heterocicliio de (C2-C9); R5 y R6 son cada uno sustituyentes independientemente seleccionados del grupo constituido por hidrógeno, -alquilo de (C-t-C6), -cicloalquilo de (C3-C7), -heterocicliio de (C2-C9), -arilo de (C6-Cio), y - heteroarilo de (C~i-C9); donde dichos sustituyentes R5 o R6 -alquilo de (C C6), -cicloalquilo de (C3-C7), -hetericiclilo de (C2-C9), -arilo de (C6-C-10), y -heteroarilo de (C-pCg), están opcionalmente sustituidos con una a tres porciones independientemente seleccionadas del grupo constituido por hidrógeno, halógeno, -CF3, -CN, -alquilo de (Ci-C6), -NH-alquilo (CrC6), -NH-cicloalquilo (C3-C7), -NH-heterociclilo (C2-Cg), -NH-arilo (C6-C10), -NH-heteroarilo (C C9), -N(alquil (C C6))2, -N(cicloalquil (C3-C7))2, -N(heterociclil (C2-C9))2, -N(ariIo (C6-C10))2, -N(heteroaril (C C9))2, -O-alquilo (C C6), -O-cicloalquilo (C3-C7), O-heterociclilo (C2-C9), -O-arilo (C6-C10), -O-heteroarilo (C Cg), cicloalquilo de (C3-C7), -heterociclilo de (C2-C9), -C02R7, -CONH2, -CONHR7 y -CONR7R8; con la condición de que un hetereátomo de los mencionados sustituyentes o porciones R5 o R6 no pueden estar unido a un átomo de carbono sp3 unido a otros heteroátomos; y donde R7 y R8 de dicho grupo -CONR7R8 pueden ser tomados junto con los átomos a los que están unidos para formar un -heteroarilo de (C-i-C9); R5 y R6 pueden ser tomados junto con el átomo(s) al que están unidos para formar un grupo cíclico, -cicloalquilo de (C3-C-|0) o -heterociclilo de (C2-C9), donde dicho cíclico está opcionalmente sustituido con una a tres porciones seleccionadas del grupo constituido por hidrógeno, halógeno, hidroxi, -CF3) -N02, --CN, -alquilode (CrC6), -alquenilo de (C2-C6), -alquinilo de (C2-C6), -C=N-OH, -C=N-0(alquilo (C C6)), -NR5R6, -OR5, -cicloalquilo de (C3-C7), -heterociclilo de (C2-C9), -C02R5, -CONR5R6 -CONR5R8, -SR7, -S02R7 -S02NR5R6, -NHCOR5, -NR5CONR5R6, y -NR5S02R7, donde dichas porciones -alquenilo de (C2-C6) y -alquiniio de (C2-C6) de dicho grupo cíclico, pueden estar opcionalmente sustituidos con uno a tres grupos R7, y dicho grupo cíclico está opcionalmente interrumpido con uno a tres elementos seleccionados del grupo constituido por -(C=0), -S02, -S-, -O-, -N-, -NH- y -NR5, con la condición de que ninguna de las porciones o elementos del grupo cíclico mencionado puede estar unido a un átomo de carbono sp3 que está unido a otro heteroátomo; R7 es un sustituyente seleccionado del grupo constituido por -alquilo de (CrC6), -cicloalquilo de (C3-C7), -heterociclilo de (C2-C9), -arilo de (C6-Cio), y -heteroarilo de (C C9); donde dichos sustituyentes R7 alquilo de (CrC6), -cicloalquilo (de C3-C7), -heterociclilo de (C2-C9), -arilo de (C6-Cio), y -heteroarilo de (C-pCg), están opcionalmente sustituidos con una a tres porciones independientemente seleccionadas del grupo constituido por hidrógeno, halógeno, hidroxi, -CN, -alquilo de (C-i-C6), -NR52l y -O-alquilo (C C6), con la condición de que un heteroátomo de los mencionados sustituyentes o porciones R7 no puede estar unido a un átomo de carbono sp3 unido a otro heteroátomo; R8 es un sustituyente seleccionado del grupo constituido por hidrógeno, -alquilo de (C C-6), -cicloalquilo de (C3-C7), -heterociclilo de (C2-C9), -arilo de (C6-C10), y -heteroarilo de (C1-C9); donde dichos radicales R8 alquilo de (Ci-C6), -cicloalquilo de (C3-C7), -heterociclilo de (C2-Cg), arilo de (C6-Cio), y -heteroarilo de (C-pCg), están opcionalmente sustituidos con una a tres porciones independientemente seleccionadas del grupo constituido por hidrógeno, halógeno, hidroxi, -CN, -alquilo de (C Ce), -NH2, -NHR9, -NR92, OR9, -cicloalquilo de (C3-C7), -heterociclilo de (C2-C9), -C02R1°, -CONH2 -CONHR10, y -CONR10R11 ; con la condición de que un heteroátomo de los mencionados sustituyentes o porciones R8 no puede estar unido a un átomo de carbono sp3 unido a otro heteroátomo; y donde R10 y R1 1 de -CONR10R11 pueden ser tomados junto con los átomos a los que están unidos para formar un -heterociclilo de (C2-Cg); R9 y R10 son cada uno -alquilo de (C-rC6) y pueden ser tomados junto con los átomos a los que están unidos para formar un -heterociclilo de (C2-C9); y R11 es hidrógeno o -alquilo de (C C6). En una modalidad preferida, la presente invención se refiere a un compuesto de la fórmula 1 1 o una de sus sales, solvatos, hidratos o profármacos farmacéuticamente aceptables, en la que n es un número entero de 1 a 3; cada R1 es un sustituyente independientemente seleccionado del grupo constituido por hidrógeno, hidroxi, -alquilo de (CrC6), -cicloalquilo de (C3-C7), -heterociclilo de (C2-Cg), -O-alquilo (CrC6), -O-cicloalquilo (C3-C7), -O-heterociclilo (C2-C9), -NR5R6, -SR7, -SOR7, -SO2R7, -CO2R5, -CONR5R6, -SO2NR5R6, -NHCOR5, -NR5CONR5R6, y -NR5SO2R7; con la condición de que un heteroátomo de ios mencionados sustituyentes R1 no puede estar unido a un átomo de carbono sp3 unido a otro heteroátomo; y dichos sustituyentes R1 , grupos -alquilo de (C-1-C-6), -cicloalquilo de (C3-C7), -heterociclilo de (C2-Cg), -O-alquilo (C C6), -O-cicloalquilo (C3-C7), -O-heterociclilo (C2-C9), -NR5R6, -SR7, -SOR7, -SO2R7, -CO2R5, -CONR5R6, -SO2NR5R6, -NHCOR5, -NR5CONR5R6, y -NR5SO2R7 están opcionalmente sustituidos con una a tres porciones independientemente seleccionadas del grupo constituido por hidrógeno, halógeno, hidroxi, -CF3, -CN, -alquilo de (C C6), -NR5R6, -OR5, -cicloalquilo de (C3-C7), -heterociclilo de (C2-C9), -CO2R5, -CONR5R6 y -CONR5R8; con la condición de que un heteroátomo de las mencionadas porciones opcionales R1 no puede estar unido a un átomo de carbono sp3 unido a otro heteroátomo; cada R2 es un sustituyente independientemente seleccionado del grupo constituido por hidrógeno, -alquilo de (C<\-C6), -alquenilo de (C2-C6), -alquinilo de (C2-C6), -cicloalquilo de (C3-C7), -heterociclilo de (C2-C8), -CO2R5, y -CONR5R6; con la condición de que un heteroátomo de cualquiera de los mencionados sustituyentes R2 no puede estar unido a un átomo de carbono sp3 que está unido a otro heteroátomo; y dichos sustituyentes R2, -alquilo de (CrC6), -alquenilo de (C2-C6), -alquinilo de (C2-C6), -cicloalquilo de (C3-C7), -heterociclilo de (C2-C9), -CO2R5, y -CONR5R6, están opcionalmente sustituidos con una a tres porciones independientemente seleccionadas del grupo constituido por hidrógeno, halógeno, hidroxi, -CF3, -N02, -CN, -alquilo de (C C6), -alquenilo de (C2-C6), -alquinilo de (C2-C6), -C=N-OH, -C=N-0(alquilo (C C6)), -NR5R6, -OR5, -cicloalquilo de (C3-C7), -heterociclilo de (C2-C9), -C02R5, -CONR5R8, -SR7, -SOR7, -SOR7, -SO2R7, -SO2NR5R6, -NHCOR5, -NR5CONR5R6, y -NR5SO2R7, donde dichas porciones R2 -alquenilo de (C2-C6) y -alquinilo de (C2-C6), pueden estar opcionalmente sustituidos con uno a tres R5; y con la condición de que un heteroátomo de las mencionadas porciones opcionales R2 no puede estar unido a un átomo de carbono sp3 unido a otro heteroátomo; R y R2 pueden ser tomados junto con el átomo(s) al que están unidos para formar un grupo cíclico, -cicloalquilo de (C3-C-10) o -heterociclilo de (C2-Cg), donde dicho grupo cíclico está opcionalmente sustituido con una a tres porciones seleccionadas del grupo constituido por hidrógeno, halógeno, hidroxi, -CF3, -NO2, -CN, -alquilo de (Ci-C6), -alquenilo de (C2-C6), -alquinilo de (C2-C6), -C=N-OH, -C=N-O(alquilo CrC-e)), -NR5R6, -OR5, -cicloalquilo de (C3-C7), -heterociclilo de (C2-C9), -CO2R5, -CONR5R6, -CONR5R8, -SR7, -SO2R7, -SO2NR5R6, -NHCOR5, -NR5CONR5R6, y -NR5SO2R7, donde dichas porciones -alquenilo de (C2-C6) y -alquinilo de (C2-C6), de dicho grupo cíclico pueden estar opcionalmente sustituidos con uno a tres grupos R5, y dicho grupo cíclico está opcionalmente interrumpido con uno a tres elementos seleccionados del grupo constituido por -(C=O), -SO2, -S-, -O-, -N-, -NH- y -NR5, con la condición de que ninguna de las porciones o elementos del grupo cíclico mencionado puede estar unido a un átomo de carbono sp3 que está unido a otro heteroátomo; R3 es un sustituyente seleccionado del grupo constituido por: (a) hidrogeno; (b) -arilo de (C6-Ci0) o -heteroarilo de (C-i-Cg), opcionalmente sustituidos con una a tres porciones independientemente seleccionadas del grupo constituido por halógeno, hidroxi, -alquilo de (C C6), -alquil (CrC6)-P(0)(0-alquil (C C6))2, -cicloalquilo de (C3-Ci0), -arilo de (C6-C10), -heterociclilo de (C2-C9), -heteroarilo de (C C6), -NR5R6, -NHS02-aIquilo (C C6), -NHS02-cicloalquilo (C3-C6), -N(alquil (CrC6))(SO2-alquilo (CrCe)), -N(alquil (CrC6))(S02-cicloalquilo (C3-C6)), -O-alquilo (CrC6), -O-S02-alquilo (CrC6), -(CO)alquilo (C C6), -(CO)CF3, -(CO)cicloalquilo (C3-C10), -(CO)ariIo (C6-C10), -(CO)heterociclilo (C2-C9), -(CO)heteroarilo (CrC9), -(CO)O-alquilo (C C6), -(CO)O-cicloalquilo (C3-C10), -(CO)O-arllo (C6-C10), -(CO)O-heterociclilo (C2-C9), -(CO)heteroarilo (CrC9), .-(CO)O-alquilo (CrC6), -(CO)O-cicloalquilo (C3-Ci0), -(CO)O-arilo (C6-Ci0), -(CO)O-heterociclilo (C2-C9), -(CO)O-heteroarilo (C C9), -(CO)-alquil (C C6)-0-alquilo (C C6), -S02-alquilo (C^C6), -S02-cicloalquilo (C3-C6), S02CF3, S02NH2, -S02NH-alquilo (C C6), -S02NH-cicloalquilo (C3-C6), -S02N(alquil (C C6))2, -S02N(cicloalquil (C3-C6))2, S02NR5R6, y -S02N-alqu¡l (C C6)-arilo (C6-C10); donde dichos -arilo de (C6-C10) o -heteroarilo de (CrC9), están opcionalmente interrumpidos con uno a tres elementos seleccionados del grupo constituido por -(C=0), -S02, -S-, -O-, -N-, -NH- y -NR5; y R5 y R6 de dicho grupo R3(b) NR5R6 pueden ser tomados junto con los átomos a los que están unidos para formar un - eterociclilo de (C2-C9); (c) -cicloalquilo de (C3-C10), -heterociclilo de (C2-C9), y -alquil (CrC6)-heterociclilo (C2-C9), opcionalmente sustituidos con una a tres porciones independientemente seleccionadas del grupo constituido por halógeno, hidroxi, -alquilo de (CrC6), -alquil (CrC6)-P(0)(0-alquil (Ci-Ce))2, -cicloalquilo de (C3-C10), arilo de (C6-Ci0), heterociclilo de (C2-C9), -heteroariio de (C Cg), -NR5R6, -NS02-alquilo (C C6), -NHS02-c¡cloalquilo (C3-C6), -N(alquil (CrC6))(S02-alquilo (C C6)), -N(alquil (CrC6))(S02-cicloalquilo (C3-C6)), -O-alquilo (C C6), -0-S02-alquilo (Ci-C6), -O-S02-alquilo (CrC6), -(CO)alquilo (C C6), -(CO)CF3, -(CO)cicloalquilo (C3-C10), -(CO)arilo (C6-C 0), -(CO)-heterociclilo (C2-C9), -(CO)heteroarilo (C C9), -(CO)O-alquilo (C C6), -(CO)O-cicloalquilo (C3-C10), -(CO)O-arilo (C6-C 0), -(CO)O-heterociclilo (C2-C9), -(CO)O-heteroarilo (C1-C9), -(CO)alquil (C C6)-0-alquilo (CrC6)-0-alquilo (C C6), -S02-alquilo (Ci-C6), -S02-cicloalquilo (C3-C6), S02CF3, S02NH2, -S02NH-alquilo (CrC6), -S02NH-cicloalquilo (C3-C6), -S02N(alquil (C C6))2, -S02N(cicloaiquil (C3-C6))2, -S02NR5R6, y -S02N-alquiI (d-CeJ-arilo (C6-C10); donde dichos -cicloalquilo de (C3-Cio), -heterociclilo de (C2-C9) y -alquil (C C6)-heterociclilo (C2-C9), están opcionalmente interrumpidos con uno a tres elementos seleccionados del grupo constituido por -(C=0), -S02, -S-, -O-, -N-, -NH- y -NR5; y R5 y R6 de dicho grupo R3(b) NR5R6 pueden ser tomados junto con los átomos a los que están unidos para formar un -heterociclilo de (C2-C9); (d) -alquilo de (C-rCe) opcionalmente sustituido con una a tres porciones seleccionadas del grupo constituido por halógeno, hidroxi, -alquilo de (Ci-Ce), -alquil (C C6)-P(0)(0-alquil (C-i-CeJfe, -cicloalquilo de (C3-C10), ariio de (C6-C10), heterociclilo de (C2-C9), -heteroarilo de (C C9), -NR5R6, -NS02-alquilo (C C6), -NHS02-cicloalquilo (C3-C6), -N(alquil (CrC6))(SO2-alquilo (C C6)), -N(alquil (CrC6))(S02-cicloalquilo (C3-C6)), -O-alquilo (C C6), -O-SO2-alquilo (CrC6), -(CO)alquilo (C C6), -(CO)CF3, -(CO)cicioalquilo (C3-C10), -(CO)arilo (C6-C10), -(CO)-heterociclilo (C2-C9), -(CO)heteroarilo (C C9), -(CO)O-alquilo (Ci-C6), -(CO)O-cicloalquilo (C3-C 0), -(CO)O-arilo (C6-C 0), -(CO)O-heterociclilo (C2-C9), -(CO)O-heteroarilo (C C9), -(CO)alquil (C C6)-O-alquilo (CrC6), -SO2-alquilo (C C6), -SO2-cicloalquilo (C3-C6), SO2CF3, SO2NH2, -SO2NH-alquilo (CrC6), -SO2NH-cicloalquilo (C3-C6), -SO2N(alquil (C C6))2j -SO2N(cicloalquil (C3-C6))2, SO2NR5R6, y -SO2N-alquil (C-rC6)-arilo (C-6-C10); donde dicho -alquilo de (CrC6), está opcionalmente interrumpido con uno a tres elementos seleccionados del grupo constituido por -(C=O), -SO2, -S-, -O-, -N-, -NH- y -NR5; y R5 y R6 de dicho grupo R3(b) NR5R6 pueden ser tomados junto con los átomos a los que están unidos para formar un -heterociclilo de (C2-C9); y donde cada sustituyente, porción o elemento R3 (b)-(d) está opcionalmente sustituido con uno a tres radicales independientemente seleccionados del grupo constituido con uno a tres radicales independientemente seleccionados del grupo constituido por hidrógeno, halógeno, hidroxi, -CF3, -NO2, -CN, -alquilo de (CrC6), -alquenilo de (C2-C6), - alquinilo de (C2-C6), -cicloalquilo de (C3-C7), -heterociclilo de (C2-C9), -arilo de (C-e-C-io), -heteroarilo de (C Cg), -O- alquilo (CrC6), -O-cicloalquilo (C3-C7), O-heterociclilo (C2-C9), -C=N-OH, -C=N-0(alquilo (C C6)), -NR5R6, -SR7, -SOR7, -SO2R7, -CO2R5, -CONR5R6, -SO2NR5R6, -NHCOR5, -NR5CONR5R6, y -NR5SO2RT; con la condición de que un heteroátomo de los mencionados sustituyentes, porciones, elementos o radicales R3(b)-(d), no puede estar unido a un átomo de carbono sp3 unido a otro heteroátomo; y donde R5 y R6 de dichos grupos -NR5R6, -CONR5R6, -SO2NR5R6, y -NR5CONR5R6, pueden ser tomados junto con los átomos a los que están unidos para formar un -heterociclilo de (C2-Cg); R4 es un sustituyente seleccionado del grupo constituido por hidrógeno, -alquilo de (Ci-C6), -cicloalquilo de (C3-C7) y -heterociclilo de (C2-C9); donde dichos sustituyentes R4, -alquilo de (C C6), -cicloalquilo de (C3-C7) y -heterociclilo de (C2-Cg), están opcionalmente sustituidos con una a tres porciones independientemente seleccionadas del grupo constituido por hidrógeno, halógeno, -alquilo de (Ci-Ce), -CN, NR52, -OR5, -cicloalquilo de (C3-C7), -heterociclilo de (C2-C9), -CO2R5, y -CONR5R8; con la condición de que un heteroátomo de los mencionados sustituyentes R4 no puede estar unido a un átomo de carbono sp3 unido a otro heteroátomo; y donde R5 y R8 de dicho grupo -CONR5R8 pueden ser tomados junto con los átomos a los que están unidos por formar un cicloalquilo de (C3-C-10) o un -heterociclilo de (C2-C8); R5 y R6 son cada uno sustituyentes independientemente seleccionados del grupo constituido por hidrógeno, -alquilo de (C C6), - cicloalquilo de (C3-C7), -heterociclilo de (C2-Cg), -arilo de (C6-Cio), y -heteroarilo de (CrCg); donde dichos sustituyentes R5 o R6 -alquilo de (CrC6), -cicloalquilo de (C3-C7), -heterociclilo de (C2-C9), -arilo de (C6-Ci0), y -heteroarilo de (C1-C9), están opcionalmente sustituidos con una a tres porciones independientemente seleccionadas del grupo constituido por hidrógeno, halógeno, -CF3, -CN, -alquilo de (CrC6), -NH-alquilo (CrC6), -NH-cicloalquilo (C3-C7), -NH-heterociclilo (C2-C8), -NH-arilo (C6-C10), -NH-heteroarilo (C C9), -N(alquil (C C6))2, -N(cicloalquil (C3-C7))2, -N(heterociclil (C2-C8))2, -N(aril (C6-C10))2, -N(heteroaril (C C9))2, -O-alquil (C C6), -O-cicloalquilo (C3-C7), O-heterociclilo (C2-C9), -O-aril (C6-Ci0), -O-heteroarilo (Ci-C9), -cicloalquilo de (C3-C7), -heterociclilo de (C2-C9), -C02R7, -CONH2, -CONHR7 y -CONR7R8; con la condición de que un heteroátomo de los mencionados sustituyentes o porciones R5 y R6 no puede estar unido a un átomo de carbono sp3 unido a otros heteroátomos; y donde R7 y R8 de dicho grupo -CONR7R8 pueden ser tomados junto con los átomos a los que están unidos para formar un -heteroarilo de (C C9); R5 y R6 pueden ser tomados junto con el átomo(s) al que están unidos para formar un grupo cíclico, -cicloalquilo de (Q3-C-10) o -heterociclilo de (C2-C9), donde dicho grupo cíclico está opcionalmente sustituido con una a tres porciones seleccionadas del grupo constituido por hidrógeno, halógeno, hidroxi, -CF3, -N02, -CN, -alquilo de (Ci-C6), -alquenilo de (C2-C6), -alquinilo de (C2-C6), -C=N-OH, -C=N-0(alquilo (C C6)), -NR5R6, -OR5, -cicloalquilo de (C3-C7), -heterociclilo de (C2-C9), -C02R5, -CONR5R6, -CONR5R8, -SR7, - SOR7, -SO2R7, -SO2NR5R6, -NHCOR5, -NR5CONR5R6, -NR5SO2R7, donde dichas porciones -alquenilo de (C2-C6) y -alquinilo de (C2-C6) de dicho grupo cíclico, pueden estar opcionalmente sustituidos con uno a tres grupos R7, y dicho cíclico está opcionalmente interrumpido con uno a tres elementos seleccionados del grupo constituido por -(C=O), -SO2, -S-, -O-, -N-, -NH- y -NR5, con la condición de que ninguna de las porciones o elementos del grupo cíclico mencionado puede estar unido a un átomo de carbono sp3 que está unido a otro heteroátomo; R7 es un sustituyente seleccionado del grupo constituido por -alquilo de (Ci-C6), -cicloalquilo de (C3-C7), -heterociclilo de (C2-C9), -arilo de (C-6-C-io)> y -heteroarilo de (C1-C9); donde dichos sustituyentes R7 alquilo de (C C6), -cicloalquilo de (C3-C7), -heterociclilo de (C2-C9), -arilo de (C6-Ci0), y -heteroarilo de (C1-C9), están opcionalmente sustituidos con una a tres porciones independientemente seleccionadas del grupo constituido por hidrógeno, halógeno, hidroxi, -CN, -alquilo de (C C6), -NR52, y -O-alquilo (C-r C6), con la condición de que un heteroátomo de los mencionados sustituyentes o porciones R7 no puede estar unido a un átomo de carbono sp3 unido a otro heteroátomo; R8 es un sustituyente seleccionado del grupo constituido por hidrógeno, -alquilo de (CrC6), -cicloalquilo de (C3-C7), -heterociclilo de (C2-Cg), -arilo de (C6-C 0), y -heteroarilo de (C1-C9); donde dichos radicales R8 alquilo de (CrC6), -cicloalquilo de (C3-C7), -heterociclilo de (C2-C9), -arilo de (C-6-C-10), y -heteroarilo de (Ci-C6), están opcionalmente sustituidos con una a tres porciones independientemente seleccionadas del grupo constituido por hidrógeno, halógeno, hidroxi, -CN, -alquilo de (CrC6), -NH2, -NHR9, -NR92, OR9, -cicloalquilo de (C3-C7), -heterociclilo de (C2-C9), -C02R10, -CONH2l -CONHR10, y -CONR10R11; con la condición de que un heteroátomo de los mencionados sustituyentes o porciones R8 no puede estar unido a un átomo de carbono sp3 unido a otro heteroátomo; y donde R10 y R11 de -CONR10R11 pueden ser tomados junto con los átomos a los que están unidos para formar un -heterociclilo de (C2-Cg); R9 y R 0 son cada uno -alquilo de (CrC6) y pueden ser tomados junto con los átomos a los que están unidos para formar un -heterociclilo de (C2-C9); y R11 es hidrógeno o alquilo de (C Ce). La presente invención incluye también compuestos marcados isotópicamente, que son idénticos a los representados en la fórmula 1 , excepto por el hecho de que uno o más átomos están reemplazados por un átomo que tiene una masa atómica o un número másico diferente de la masa atómica o número másico que usualmente se encuentra en la naturaleza. Ejemplos de isótopos que se pueden incorporar a los compuestos de la presente invención, incluyen los isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, flúor y cloro, tales como 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 180, 170, 32P, 35S, 18F y 36CI, respectivamente. Los compuestos de la presente invención, sus profármacos y las sales farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos o de dichos profármacos, que contienen los isótopos mencionados y/o otros isótopos de otros átomos, están dentro del alcance de está invención. Ciertos compuestos de la presente invención marcados isotópicamente, por ejemplo aquellos a los que se han incorporado isótopos radiactivos tales como 3H o 14C, son útiles en los ensayos del fármaco y/o de distribución en el tejido sustrato. Los isótopos tritiados, esto es 3H y los de carbono-14, esto es 14C, son especialmente preferidos por su facilidad de preparación y detectabilidad. Además, la sustitución con isótopos más pesados tales como deuterio, esto es, 2H, puede proporcionar ciertas ventajas terapéuticas que resultan de la mayor estabilidad metabólica, por ejemplo el aumento de la semi-vida in vivo o la reducción de los requerimientos de dosis, y por tanto pueden ser preferidos en algunas circunstancias. Los compuestos de la fórmula 1 de esta invención marcados isotópicamente y sus profármacos, generalmente se pueden preparar llevando a cabo los procedimientos descritos en los esquemas y/o en los ejemplos y preparaciones que siguen, reemplazando un reactivo no marcado isotópicamente por un reactivo marcado isotópicamente fácilmente disponible. La presente invención se refiere también a las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de los mencionados compuestos básicos de esta invención son aquellos que forman sales de adición de ácido no tóxicas, esto es sales que contienen aniones farmacológicamente aceptables, tales como las sales de cloruro, bromuro, yoduro, nitrato, sulfato, bisulfato, fosfato, fosfato ácido, acetato, lactato, citrato ácido, tartrato, bitartrato, succinato, maleato, fumarato, gluconato, sacarato, benzoato, metanosulfonato, etanosulfonato, bencenosulfonato, p-toluensulfonato y pamoato [esto es, 1 ,1'-metilen-bis(2-hidroxi-3-naftoato). La invención se refiere también a las sales de adición de base de la fórmula 1. Las bases químicas que se pueden usar como reactivos para preparar sales de adición de base farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la fórmula 1 que son de naturaleza ácida son aquellas que forman sales de adición de base no tóxicas, con tales compuestos. Dichas sales de adición de base no tóxicas incluyen, pero sin limitarse a ellas, las derivadas de cationes farmacológicamente aceptables tales como los cationes de metales alcalinos (por ejemplo, potasio y sodio) y los cationes de metales alcalinotérreos (por ejemplo, calcio y magnesio), amonio o sales de adición de aminas solubles en agua tales como N-metilglucamina-(meglumina), y las sales de alcanol amonio inferiores y otras sales de adición de base de aminas orgánicas farmacéuticamente aceptables. La frase "sales farmacéuticamente aceptables" como se usa aquí, a menos que se indique otra cosa, incluye sales de grupos ácidos o básicos que pueden estar presentes en los compuestos de la presente invención. Los compuestos de la presente invención que son de naturaleza básica son capaces de formar una amplia variedad de sales con diferentes ácidos inorgánicos y orgánicos. Los ácidos que se pueden usar para preparar las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de tales compuestos básicos son aquellos que forman sales de adición de ácido no tóxicas, esto es sales que contienen aniones farmacológicamente aceptables, tales como sales clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, nitrato, sulfato, bisulfato, fosfato, fosfato ácido, isonicotinato, acetato, lactato, salicilato, citrato, citrato ácido, tartrato, pantoltenato, bitartrato, ascorbato, succinato, maleato, gentisinato, fumarato, gluconato, glucuronato, sacarato, formiato, benzoato, glutamato, metanosulfonato, etanosulfonato, bencenosulfonato, p-toluensulfonato y pamoato [esto es, 1 ,1'-metilen-bis-(2-hidroxi-3-naftoato). Los compuestos de la presente invención que incluyen una porción básica, tal como un grupo amino, pueden formar sales farmacéuticamente aceptables con diferentes aminoácidos, además de los ácidos mencionados antes. La invención engloba también composiciones farmacéuticas que contienen profármacos de los compuestos de la fórmula 1. Los compuestos de la fórmula 1 que tienen grupos amino, amido, hidroxi, o carboxílico libres se pueden convertir en profármacos. Los profármacos incluyen compuestos en los que un residuo aminoácido, o una cadena polipeptídica de dos o más (por ejemplo, dos, tres o cuatro) residuos aminoácidos unida covalentemente por medio del péptido se enlazan a grupos amino, amido, hidroxi, o carboxílico libres de los compuestos de la fórmula 1. Los residuos de aminoácidos incluyen los 20 aminoácidos naturales comúnmente designados por símbolos de tres letras e incluyen también, 4-hidroxiprolina, hidroxilisina, demosina, isodemosina, 3-metilhistidina, norvalina, beta-alanina, ácido gamma-aminobutírico, citrulina, homocisteína, homoserina, ornitina y metionin-sulfona. Los profármacos incluyen también compuestos en los que los carbonatas, carbamatos, amidas, y ésteres alquílicos que están unidos covalentemente a los sustituyentes mencionados de la fórmula 1 mediante la cadena secundaria del carbono del carbonilo del profármaco. La invención engloba también compuestos de la fórmula 1 que contienen grupos protectores. Un experto en la técnica podrá apreciar también que los compuestos de la invención se pueden preparar con ciertos grupos protectores que son útiles para la purificación o almacenaje y que pueden ser separados antes de la administración a un paciente. La protección y desprotección de grupos funcionales está descrita en "Protective Groups in Organic Chemistry" edited by J.W.F. McOmie, Plenum Press (1973) y "Protective Groups in Organic Synthesis", 3rd edition, T.W. Greene and P.G. . Wuts, Wiley Interscience (1999). Los compuestos de esta invención incluyen todos los estereoisomeros (por ejemplo, los isómeros c/'s trans) y todos los isómeros tópicos de los compuestos de la fórmula 1 (por ejemplo, los enantiómeros R y S), así como las mezclas racémicas, diastereoisómeras y otras mezclas de tales isómeros. Los compuestos, sales y profármacos de la presente invención pueden existir en varias formas tautoméricas, incluyendo la forma enol e ¡mina, y la forma ceto y enamina y los isómeros geométricos y sus mezclas. Todas estas formas tautoméricas se incluyen dentro del alcance de la presente invención. Los tautómeros existen como mezclas de un conjunto tautomérico en solución, en forma sólida, y usualmente predomina un tautómero. Incluso aunque pueda estar descrito sólo un tautómero, la presente invención incluye todos los tautómeros de los presentes compuestos. La presente invención incluye también los atropoisómeros de la presente invención. Los atropoisómeros indican los compuestos de la fórmula 1 que se pueden separar en isómeros restringidos rotacionalmente. Los compuestos de esta invención pueden contener dobles enlaces de tipo olefínico. Cuando tales enlaces están presentes, los compuestos de la invención existen como configuraciones cis y trans y como sus mezclas. Un "sustituyente adecuado" quiere indicar un grupo funcional química y farmacéuticamente aceptable, esto es, una porción que no anula la actividad biológica de los compuestos de la invención. Tales sustituyentes adecuados pueden ser seleccionados rutinariamente por los expertos en la técnica. Ejemplos ilustrativos de sustituyentes adecuados incluyen, pero sin limitarse a ellos, grupos halo, grupos perfluoroalquilo, grupos perfluoroalcoxi, grupos alquilo, grupos alquenilo, grupos alquinilo, grupos hidroxi, grupos oxo, grupos mercapto, grupos alquiltio, grupos alcoxi, grupos arilo o heteroarilo, grupos ariloxi o heteroariloxi, grupos aralquilo o heteroaralquilo, grupos aralcoxi o heteroaralcoxi, grupos HO-(C=0)-, grupos amino, grupos alquil- y dialquilamino, grupos carbamoilo, grupos alquilcarbonilo, grupos alcoxicarbonilo, grupos alquilaminocarbonilo grupos dialquilamino-carbonilo, grupos arilcarbonilo, grupos ariloxicarbonilo, grupos alquiisulfonilo, grupos arilsulfonilo y similares. Los expertos en la técnica podrán apreciar que muchos sustituyentes pueden estar sustituidos con sustituyentes adicionales. Otros ejemplos de sustituyentes adecuados incluyen los detallados en la definición de compuestos de la fórmula , incluyendo de R1 a R 1, como se ha definido aquí anteriormente. El término "interrumpido por" se refiere a los compuestos en los que un átomo de carbono del anillo está reemplazado por un elemento seleccionado del grupo constituido por -(C=O), -SO2, -S-, -O-, -N-, -NH-, y -NR5. Por ejemplo, si R7 es -arilo de (C8-Ci0), tal como el anillo puede estar interrumpido o reemplazado por un heteroátomo de nitrógeno para formar el siguiente anillo: de tal forma que un carbono del anillo es reemplazado por el heteroátomo de nitrógeno. Los compuestos de la invención pueden contener hasta tres de tales reemplazamientos o interrupciones. Como se usa aquí el término "alquilo" así como las porciones alquilo de otros grupos indicados aquí (por ejemplo alcoxi), puede ser lineal o ramificado (tal como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, p-butilo, butilo secundario, butilo terciario); opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes adecuados como se han definido antes tales como fluoro, cloro, trifluorometilo, alcoxi de (CrC6), ariloxi de (C6-Ci0), trifluorometoxi, difluorometoxi o alquilo de (C C6). La frase "cada uno de dicho alquilo" como se usa aquí se refiere a cualquiera de las porciones alquilo precedentes dentro de un grupo tal como alcoxi, alquenilo o alquilamino. Los alquilos preferidos incluyen alquilo de (C C6), más preferidos son los alquilo de (CrC4), y los más preferidos son metilo y etilo. Como se usa aquí, el término "cicloalquilo" se refierea un anillo carbocíclico monocíclico, bicíclico o tricíclico (por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, ciclononilo, ciclohexenilo, biciclo[2.2.1]heptanilo, biciclo[3.2.1] octanilo, biciclo[5.2.1]nonanilo, etc.); que contiene opcionalmente 1 o 2 dobles enlaces y está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes adecuados como se ha definido antes tales como fluoro, cloro, trifluorometilo, alcoxi de (CrC-6), ariloxi de (C6-Ci0), trifluorometoxi, fifluorometoxi o alquilo de (Ci-C6). Como se usa aquí, el término "halógeno" incluye fluoro, cloro bromo o yodo o fluoruro, cloruro, bromuro o yoduro. Como se usa aquí el termino "alquelino" indica radicales insaturados de 2 a 6 átomos de carbono de cadena lineal o ramificada, que incluyen pero sin limitarse a ellos, etenilo, 1-propenilo, 2-propenilo (alilo), iso-propenilo, 2-metil-1-propen¡lo, -butenilo, 2-butenilo, y similares opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes adecuados como se ha definido antes tales como fluoro, cloro, trifluorometilo, alcoxi de (C-1-C-6), ariloxi de (C6-Cio), trifluorometoxi, difluorometoxi o alquilo de (C C6). Como se usa aquí, el término "alquinilo" indica radicales de cadena hidrocarburo lineal o ramificada que tienen un triple enlace, que incluyen, pero sin limitarse a ellos, etinilo, propinilo, butinilo y similares; opcionaimente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes adecuados como se ha definido antes tales como fluoro, cloro, trifluorometilo, alcoxi de (Ci-C6), ariloxi de (C6-Cio), trifluorometoxi, difluorometoxi o alquilo de (C-i-C6). Como se usa aquí el método "carbonilo" o "(C=O)" (como se usa en frases tales como alquilcarbonilo, alquil-(C=O)- o alcoxicarbonilo) se refiere a la unión de la porción >C=O a una segunda porción tal como un grupo alquilo o amino (esto es un grupo amido). Alcoxicarbonilamino (esto es alcoxi (C=O)-NH-) se refiere a un grupo alquilcarbamato. El grupo carbonilo se define también aquí de modo equivalente como (C=O). Alquilcarbonilamino se refiere a grupos tales como acetamida. Como se usa aquí, el término "arilo" indica radicales aromáticos tales como fenilo, naftilo, tetrahidronaftilo, indanilo y similares; opcionaimente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes adecuados como se han definido antes. Como se usa aquí el término "heteroarilo" inicia un grupo heterocíclico aromático usualmente con un heteroátomo seleccionado entre O, S y N en el anillo. En adición a dicho heteroátomo, el grupo aromático puede tener opcionaimente hasta cuatro átomos de N en el anillo. Por ejemplo, el grupo heteroarilo incluye piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, tienilo, 3 furilo, imidazolilo, pirrolilo, oxazolilo (por ejemplo, 1 ,3-oxazolilo, 1 ,2-oxazolilo), tiazolilo (por ejemplo, 1 ,2-tiazolilo, 1 ,3-tiazolilo), pirazolilo, tetrazolilo, triazolilo (por ejemplo, 1 ,2,3-triazoliio, 1 ,2,4-triazoiilo), oxadiazolilo (por ejemplo, 1 ,2,3-oxadiazolilo), tiadiazolilo (por ejemplo, 1 ,3,4-tiadiazolilo), quinolilo, isoquinolilo, benzotienilo, benzofurilo, indolilo y similares; opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes adecuados como se han definido antes tales como fluoro, cloro, trifluorometilo, alcoxi de {CrCe), ariloxi de (C6-Ci0), trifluorometoxi, difluorometoxi o alquilo de (CrC6). El término "heterocíclico " como se usa aquí se refiere a un grupo cíclico que contiene 1-9 átomos de carbono y 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre N, O, S(0)n o NR. Ejemplos de tales anillos incluyen azetidinilo, tetrahidrofuranilo, imidazolidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, oxazolidinilo, tiazolidinilo, pirazolidiniio, tiomorfolinilo, tetrahidrotiazinilo, tetrahidrotiadiazinilo, morfolinilo, oxetanilo, trtrahodrodiazinilo, oxazinilo, oxatiazinilo, indolinilo, isoindolinilo, quinuclidinilo, cromanilo, isocromanilo, benzoxazinilo y similares. Ejemplos de dichos sistemas de anillos monocíclicos saturados o parcialmente saturados son tetrahidrofuran-2-ilo, tetrahidrofuran-3-ilo, imidazolidin-1-ilo, imidazoiidon -2-ilo, imidazolidin-4-ilo, pirrolidin-1 -ilo, pirrolidin-2-ilo, pirrolidin-3-ilo, piperidin-1-ilo, piperidin-2-ilo, piperidin-3-ilo, piperazin-1-ilo, piperazin-2-ilo, piperazin-3-ilo, 1 ,3-oxazolidin-3-ilo, isotiazolidina, 1 ,3-triazolidin-3-ilo, 1 ,2-pirazolidin-2-ilo, 1 ,3-pirazolidin-1-ilo, tiomorfolin-ilo, 1 ,2-tetrahidrot¡azin-1-¡lo, 1 ,3-tetrahidrotiazin-3-ilo, tetrahidrotiazin-ilo, morfolin-ilo, ,2-tetrahidrotiazin-2-ilo, 1 ,3- tetrahidrotiazin-1-ilo, 1 ,4-oxaz¡n-2-ilo, 1 ,2,5-oxazin-4-ilo y similares; que contienen opcionalmente 1 ó 2 dobles enlaces y están opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes adecuados como se han definidos antes tales como fluoro, cloro, trifluorometilo, alcoxi de (C-i-C6), ariloxi de (C6-Ci0), trifluorometoxi, difluorometoxi, o alquilo de (Ci-C6). Los heteroátomos de nitrógeno como se usan aquí se refieren a N=, >N y -NH; en los que -N= indica un doble enlace en el nitrógeno; >N indica un nitrógeno que tiene dos enlaces de conexión y -N indica un nitrógeno que contiene un enlace. "Modalidad" como se usa aquí se refiere a agrupamientos específicos de compuestos o usos en subgéneros discretos. Tales subgéneros pueden ser reconocibles según un particular sustituyente tal como un grupo específico R1 o R3. Otros subgéneros son reconocibles según combinaciones de diferentes sustituyentes, tales como los compuestos de los que R2 es hidrógeno y R es alquilo de (CrC6). Por tanto la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula 1 , en la que R se selecciona entre hidrógeno, hidroxi y -alquilo de (C-i-Ce), opcionalmente sustituido con una o tres porciones independientemente seleccionadas del grupo constituido por hidrógeno halógeno, hidroxi, -CN, -alquilo de (C C6), -NR5R6, -OR5, -cicloalquilo de (C3-C7), -heterociclilo de (C2-C9), -CO2R5, -CONR5R6 y -CONR5R8. La presente invención proporciona además un compuesto de la fórmula 1 , en el que R1 es -alquilo de (C-pCe), opcionalmente sustituido con una o tres porciones independientemente seleccionadas del grupo constituido por hidrógeno, halógeno, hidroxi, -CN, -alquilo de (C C6), -NR5R6, OR5, -cicloalquilo de (C3-C7), -heterociclilo de (C2-C9), -C02R5, -CONR5R5 y -CONR5R8. La presente invención proporciona además un compuesto de la fórmula 1 , en el que R1 se selecciona del grupo constituido por -cicloalquilo de (C3-C7), y -heterociclilo de (C2-C9), opcionalmente sustituido con una a tres porciones independientemente seleccionadas del grupo constituido por hidrógeno, halógeno, hidroxi, -CN, -alquilo de (C C6), -NR5R6, -OR5, -cicloalquilo de (C3-C7), -heterociclilo (C2-C9), -CO2R5, -CONR5R6 y -CONR5R8. La invención contempla también los compuestos de la fórmula 1 , en el que R1 se selecciona entre -O-alquilo (CrC6), -O-cicloalquilo (C3-C7) y -O-heterociclilo (C2-C9), opcionalmente sustituido con una a tres porciones independientemente seleccionadas del grupo constituido por hidrógeno, halógeno, hidroxi, -CN, -alquilo de (CrC6), -NR5R6, -OR5, -cicloalquilo de (C3-C7), -heterociclilo de (C2-C9), -CO2R5, -CONR5R6 y -CONR5R8. En una modalidad preferida, R es -O-alquilo(CrC6), opcionalmente sustituido con una a tres porciones independientemente seleccionadas del grupo constituido por hidrógeno, halógeno, hidroxi, -CN, -alquilo de (C C6), -NR5R6, -OR5, -cicloalquilo de (C3-C7), -heterociclilo de (C2-C9), -CO2R5, -CONR5R6 y -CONR5R8. Una modalidad de la invención es un compuesto de la fórmula 1 , en el que R es -NR5R6, opcionalmente sustituido con una a tres porciones independientemente seleccionadas del grupo constituido por hidrógeno, halógeno, hidroxi, -CN, -alquilo de (C Ce), -NR5R6, -OR5, -cicloalquilo de (C3-C7), -heterociclilo de (C2-C9), -C02R5, -CONR5R6 y -CONR5R8. Otra modalidad adicional de la invención es un compuesto de la fórmula 1 , en el que R1 se selecciona -SR7, -SOR7, -SO2R7, -SO2NR5R6, opcionaimente sustituido con una a tres porciones independientemente seleccionadas del grupo constituido por hidrógeno, halógeno, hidroxi, -CN, -alquilo de (CrC6), -NR5R6, -OR5, -cicloalquilo de (C3-C7), -heterociclilo de (C2-C9), -CO2R5, -CONR5R6 y -CONR5R8. En una modalidad preferida, R1 es -SO2NR5R6, opcionaimente sustituido con una a tres porciones independientemente seleccionadas del grupo constituido por hidrógeno, halógeno, hidroxi, -CN, -alquilo de (C C6), -NR5R6, -OR5, -cicloalquilo de (C3-C7), -heterociclilo de (C2-C9), -CO2R5, -CONR5R6 y -CONR5R8. La presente invención proporciona también los compuestos de la fórmula 1 en los que R1 es -CO2R5, -CONR5R6, -NHCOR5, -NR5CONR5R6, o -NR5SO2R7, opcionaimente sustituidos con una a tres porciones independientemente seleccionadas del grupo constituido por hidrógeno, halógeno, hidroxi, -CN, -alquilo de (C C6), -NR5R6, -OR5, -cicloalquilo de (C3-C7), -heterociclilo de (C2-C9), -CO2R5, -CONR5R6 y -CONR5R8. En una modalidad preferida, R1 es -NR5SO2R7, opcionaimente sustituido con una a tres porciones independientemente seleccionadas del grupo constituido por hidrógeno, halógeno, hidroxi, -CN, -alquilo de (C C6), -NR5R6, -OR5, - ciclo-alquilo de (C3-C7), -heterociclilo de (C2-C9), -C02R5, -CONR5R6 y -CONR5R8. También se proporciona un compuesto de la fórmula 1 , en el que R2 es hidrógeno o -alquilo de (CrCe), opcionalmente sustituido con una a tres porciones independientemente seleccionadas del grupo constituido por hidrógeno, halógeno, hidroxi, -N02, -CN, -alquilo de (CrC6), -alquenilo de (C2-Ce), -alquinilo de (C2-C6), -C=N-OH, -C=N-0(alquilo(C C6)), -NR5R6, -OR5, -cicloalquilo de (C3-C7), -heterociclilo de (C2-C9), -C02R5, -CONR5R6, -CONR5R8; -SR7, -SOR7, -SO2R7, -SO2NR5R6, -NHCOR5, -NR5CONR5R6, y -NR5SO2R7, donde dichas porciones R2 -alquenilo de (C2-C6) y -alquinilo de (C2-C-6), pueden estar opcionalmente sustituidas con uno a tres grupos R5. También se proporciona un compuesto de la fórmula 1 , en el que R2 es -cicloalquilo de (C3-C7) o -heterociclilo de (C2-Cg), opcionalmente sustituido con una a tres porciones independientemente seleccionadas del grupo constituido por hidrógeno, halógeno, hidroxi, -NO2, -CN, -alquilo de (C C6), -alquenilo de (C2-C6), -alquinilo de (C2-C6), -C=N-OH, -C=N-O(alquilo(C C6)), -NR5R6, -OR5, -cicloalquilo de (C3-C7), -heterociclilo de (C2-C9), -CO2R5, -CONR5R6, -CONR5R8; -SR7, -SOR7, -SO2R7, -SO2NR5R6, -NHCOR5, -NR5CONR5R6, y -NR5SO2R7, donde dichas porciones R2 -alquenilo de (C2-C6) y -alquinilo de (C2-C6), pueden estar opcionalmente sustituidas con uno a tres grupos R5. Otra modalidad de la presente invención es un compuesto de la fórmula 1 , en el que R2 es -CO2R5 y -CONR5R6, opcionalmente sustituidos con una a tres porciones independientemente seleccionadas del grupo constituido por hidrógeno, halógeno, hidroxi, - 02, -CN, -alquilo de (CrC6), -alquenilo de (C2-C6), -alquinilo de (C2-C6), -C=N-OH, -C=N-0(alquilo(C Ce)), -NR5R6, -OR5, -cicloalquilo de (C3-C7), -heterociclilo de (C2-C9), -C02R5, -CONR5R6, -CONR5R8; -SR7, -SOR7, -SO2R7, -SO2NR5R6, -NHCOR5, -NR5CONR5R6, y -NR5SO2R7, donde dichas porciones R2 -alquenilo de (C2-C6) y -alquinilo de (C2-C6), pueden estar opcionalmente sustituidas con uno a tres grupos R5. También se proporciona un compuesto de la fórmula 1 , en el que R1 se selecciona entre hidrógeno, hidroxi, y -alquilo de (CrC6), opcionalmente sustituido con una a tres porciones independientemente seleccionadas del grupo constituido por hidrógeno, halógeno, hidroxi, -CN, -alquilo de (C-i-Ce), -NR5R6, -OR5, -cicloalquilo de (C3-C7), -heterociclilo de (C2-C9), -CO2R5, -CONR5R6 y -CONR5R8; R2 es hidrógeno o -alquilo de (Ci-C6), opcionalmente sustituido con uno a tres elementos independientemente seleccionados del grupo constituido por hidrógeno, halógeno, hidroxi, -NO2, -CN, -alquilo de (C C6), -alquenilo de (C2-C6), -alquinilo de (C2-C6), -C=N-OH, -C=N-O(alquilo(C C6)), -NR5R6, -OR5, -cicloalquilo de (C3-C7), -heterociclilo de (C2-C9), -CO2R5, -CONR5R6, -CONR5R8; -SR7, -SOR7, -SO2R7, -SO2NR5R6, -NHCOR5, -NR5CONR5R6, y -NR5SO2R7, donde dichas porciones R2 -alquenilo de (C2-Ce) y -alquinilo de (C2-C6), pueden estar opcionalmente sustituidas con uno a tres grupos R5.
También se proporciona un compuesto de la fórmula 1 , en el que R1 se selecciona entre hidrógeno, hidroxi, y -alquilo de (CrC6), opcionalmente sustituido con una a tres porciones independientemente seleccionadas del grupo constituido por hidrógeno, halógeno, hidroxi, -CN, -alquilo de (d-Ce), -NR5R6, -OR5, -cicloalquilo de (C3-C7), -heterociclilo de (C2-C9), -C02R5, -CONR5R6 y -CONR5R8; R2 es hidrógeno. La presente invención proporciona también un compuesto de la fórmula 1, en el que R1 se selecciona entre hidrógeno, hidroxi y -alquilo de (CrC6), opcionalmente sustituidos con una a tres porciones independientemente seleccionadas del grupo constituido por hidrógeno, halógeno, hidroxi, -CN, -alquilo de (C C6), -NR5R6, -OR5, -cicloalquilo de (C3-C7), -heterociclilo de (C2-C9), -CO2R5, -CONR5R6 y -CONR5R8; R2 es hidrógeno. La presente invención proporciona además un compuesto de la fórmula 1 , en el que R es -alquilo de (CrC6), opcionalmente sustituido con una a tres porciones independientemente seleccionadas del grupo constituido por hidrógeno, halógeno, hidroxi, -CN, -alquilo de (CrC6), -NR5R6, -OR5, -cicloalquilo de (C3-C7), -heterociclilo de (C2-C9), -CO2R5, -CONR5R6 y -CONR5R8; R2 es hidrógeno. La invención contempla también los compuestos de la fórmula 1 , en el que R1 se selecciona entre -O-alquilo(Ci-C6), -O-cicloalquilo(C3-C7) y -O-heterociclilo(C2-C9), opcionalmente sustituido con una a tres porciones independientemente seleccionadas del grupo constituido por hidrógeno, halógeno, hidroxi, -CN, -alquilo de (C C6), -NR5R6, -OR5, -cicloalquilo de (C3-C7), -heterociclilo de (C2-C9), -C02R5, -CONR5R6 y -CONR5R8; R2 es hidrógeno. Una modalidad de la invención es un compuesto de la fórmula 1 , en el que R1 es -NR5R6, opcionalmente sustituido con una a tres porciones independientemente seleccionadas del grupo constituido por hidrógeno, halógeno, hidroxi, -CN, -alquilo de (C C6), -NR5R6, -OR5, -cicloalquilo de (C3-C7), -heterociclilo de (C2-C9), -CO2R5, -CONR5R6 y -CONR5R8; y R2 es hidrógeno. Una modalidad adicional de la invención es un compuesto de la fórmula 1 , en el que R se selecciona -SR7, -SOR7, -SO2R7, -SO2NR5R6, opcionalmente sustituido con una a tres porciones independientemente seleccionadas del grupo constituido por hidrógeno, halógeno, hidroxi, -CN, -alquilo de (CrC6), -NR5R6, -OR5, -cicloalquilo de (C3-C7), -heterociclilo de (C2-C9), -CO2R5, -CONR5R6 y -CONR5R8; R2 es hidrógeno. La presente invención proporciona también los compuestos de la fórmula 1 en los que R1 es -CO2R5, -CONR5R6, -NHCOR5, -NR5CONR5R6, o -NR5SO2R7, opcionalmente sustituidos con una a tres porciones independientemente seleccionadas del grupo constituido por hidrógeno, halógeno, hidroxi, -CN, -alquilo de (CrC6), -NR5R6, -OR5, -cicloalquilo de (C3-C7), -heterociclilo de (C2-C9), -CO2R5, -CONR5R6 y -CONR5R8; R2 es hidrógeno.
También se proporciona un compuesto de la fórmula 1 , en el que R2 es -alquilo de (CrC6), opcionalmente sustituido con una a tres porciones independientemente seleccionadas del grupo constituido por hidrógeno, halógeno, hidroxi, -N02, -CN, -alquilo de (CrC6), -alquenllo de (C2-C6), -alquinilo de (C2-C6), -C=N-OH, -C=N-0(aIqu¡lo(C C6)), -NR5R6, -OR5, -cicloalquilo de (C3-C7), -heterociclilo de (C2-C9), -C02R5, -CONR5R6, -CONR5R8; -SR7, -SOR7, -SO2R7, -SO2NR5R6, -NHCOR5, -NR5CONR5R6, y -NR5SO2R7, donde dichas porciones R2 -alquenilo de (C2-C6) y -alquinilo de (C2-C6), pueden estar opcionalmente sustituidas con uno a tres grupos R5; y R1 es hidrógeno. También se proporciona un compuesto de la fórmula 1 , en el que R2 es -cicloalquilo de (C3-C7) o -heterociclilo de (C2-C9), opcionalmente sustituido con una a tres porciones independientemente seleccionadas del grupo constituido por hidrógeno, halógeno, hidroxi, -NO2, -CN, -alquilo de (C-r C6), -alquenilo de (C2-C6), -alquinilo de (C2-C6), -C=N-OH, -C=N-O(alqu¡lo(C C6)), -NR5R6, -OR5, -cicloalquilo de (C3-C7), -heterociclilo de (C2-C9), -CO2R5, -CONR5R6, -CONR5R8; -SR7, -SOR7, -SO2R7, -SO2NR5R6, -NHCOR5, -NR5CONR5R6, y -NR5SO2R7, donde dichas porciones R2 -alquenilo de (C2-C6) y -alquinilo de (C2-C6), pueden estar opcionalmente sustituidas con uno a tres grupos R5; y R1 es hidrógeno. Otra modalidad de la presente invención es un compuesto de la fórmula 1 , en el que R2 es -CO2R5 y -CONR5R6, opcionalmente sustituidos con una a tres porciones independientemente seleccionadas del grupo constituido por hidrógeno, halógeno, hidroxi, -N02, -CN, -alquilo de (Ci-C6), -alquenilo de (C2-C6), -alquinilo de (C2-C6), -C=N-OH, -C=N-0(alquilo(C C6)), -NR5R6, -OR5, -cicloalquilo de (C3-C7), -heterociclilo de (C2-C9), -C02R5, -CONR5R6, -CONR5R8; -SR7, -SOR7, -SO2R7, -SO2NR5R6, -NHCOR5, -NR5CONR5R6, y -NR5SO2R7, donde dichas porciones R2 -alquenilo de (C2-C6) y -alquinilo de (C2-C6), pueden estar opcionalmente sustituidas con uno a tres grupos R5; y R1 es hidrógeno. La invención proporciona también un compuesto de la fórmula 1 , en el que R1 se selecciona entre hidrógeno, hidroxi y -alquilo de (CrC6), opcionalmente sustituidos con una a tres porciones independientemente seleccionadas del grupo constituido por hidrógeno, halógeno, hidroxi, -CN, -alquilo de (CrC6), -NR5R6, -OR5, -cicloalquilo de (C3-C7), -heterociclilo de (C2-C9), -CO2R5, -CONR5R6 y -CONR5R8; R2 es -alquilo de (C C6). La presente invención proporciona además un compuesto de la fórmula 1 , en el que R1 es -alquilo de (CrC6), opcionalmente sustituido con una a tres porciones independientemente seleccionadas del grupo constituido por hidrógeno, halógeno, hidroxi, -CN, -alquilo de (d-Ce), -NR5R6, -OR5, -cicloalquilo de (C3-C7), -heterociclilo de (C2-C9), -CO2R5, -CONR5R6 y -CONR5R8; R2 es -alquilo de (C,-C6). La presente invención proporciona además un compuesto de la fórmula 1 , en el que R1 se selecciona del grupo constituido por -cicloalquilo de (C3-C7), y -heterociclilo de (C2-C9), opcionalmente sustituido con una a tres porciones independientemente seleccionadas del grupo constituido por hidrógeno, halógeno, hidroxi, -CN, -alquilo de (C C6), -NR5R6, -OR5, -cicloalquilo de (C3-C7), -heterociclilo de (C2-C9), -C02R5, -CONR5R6 y -CONR5R8; R2 es -alquilo de (C C6). La invención contempla también los compuestos de la fórmula 1 , en el que R1 se selecciona entre -0-alquilo(CrC6), -0-cicIoalquilo(C3-C7) y -0-heterociclilo(C2-Cg), opcionalmente sustituido con una a tres porciones independientemente seleccionadas del grupo constituido por hidrógeno, halógeno, hidroxi, -CN, -alquilo de (CrC6), -NR5R6, -OR5, -cicloalquilo de (C3-C7), -heterociclilo de (C2-C8), -CO2R5, -CONR5R6 y -CONR5R8; y R2 es -alquilo de (C C6). Una modalidad de la invención es un compuesto de la fórmula 1 , en el que R1 es -NR5R6, opcionalmente sustituido con una a tres porciones independientemente seleccionadas del grupo constituido por hidrógeno, halógeno, hidroxi, -CN, -alquilo de (C C6), -NR5R6, -OR5, -cicloalquilo de (C3-C7), -heterociclilo de (C2-C9), -CO2R5, -CONR5R6 y -CONR5R8; y R2 es -alquilo de (C C6). Una modalidad adicional de la invención es un compuesto de la fórmula 1 , en el que R1 se selecciona -SR7, -SOR7, -SO2R7, -SO2NR5R6, opcionalmente sustituido con una a tres porciones independientemente seleccionadas del grupo constituido por hidrógeno, halógeno, hidroxi, -CN, -alquilo de (C C6), -NR5R6, -OR5, -cicloalquilo de (C3-C7), -heterociclilo de (C2-C9), -CO2R5, -CONR5R6 y -CONR5R8; y R2 es -alquilo de (C C6).
La presente invención proporciona también los compuestos de la fórmula 1 en los que R1 es -C02R5, -CONR5R6, -NHCOR5, -NR5CONR5R6, o - R5S02R7, opcionalmente sustituidos con una a tres porciones independientemente seleccionadas del grupo constituido por hidrógeno, halógeno, hidroxi, -CN, -alquilo de (C C6), -NR5R6, -OR5, -cicloalquilo de (C3-C7), -heterociclilo de (C2-C9), -C02R5, -CONR5R6 y -CONR5R8; y R2 es -alquilo de (C C6). También se proporciona un compuesto de la fórmula 1 , en el que R2 es hidrógeno o -alquilo de (CrC-6), opcionalmente sustituido con una a tres porciones independientemente seleccionadas del grupo constituido por hidrógeno, halógeno, hidroxi, -NO2, -CN, -alquilo de (C-i-Ce), -alquenilo de (C2-C6), -alquinilo de (C2-C6), -C=N-OH, -C=N-0(alqu¡lo(C C6)), -NR5R6, -OR5, -cicloalquilo de (C3-C7), -heterociclilo de (C2-C9), -CO2R5, -CONR5R6, -CONR5R8; -SR7, -SOR7, -SO2R7, -SO2NR5R6, -NHCOR5, -NR5CONR5R6, y -NR5SO2R7, donde dichas porciones R2 -alquenilo de (C2-C6) y -alquinilo de (C2-C6), pueden estar opcionalmente sustituidas con uno a tres grupos R5; y R1 es -alquilo de (C-i-Ce). También se proporciona un compuesto de la fórmula 1 , en el que R2 es -cicloalquilo de (C3-C7) o -heterociclilo de (C2-C9), opcionalmente sustituido con una a tres porciones independientemente seleccionadas del grupo constituido por hidrógeno, halógeno, hidroxi, -NO2, -CN, -alquilo de (C C6), -alquenilo de (C2-C6), -alquinilo de (C2-C6), -C=N-OH, -C=N-O(alquilo(C C6)), -NR5R6, -OR5, -cicloalquilo de (C3-C7), -heterociclilo de (C2-C9), -CO2R5, - CONR5R6, -CONR5R8; -SR7, -SOR7, -SO2R7, -SO2NR5R6, -NHCOR5, -NR5CONR5R6, y -NR5SO2R7, donde dichas porciones R2 -alquenilo de (C2-Ce) y -alquinilo de (C2-C6), pueden estar opcionalmente sustituidas con uno a tres grupos R5; y R1 es alquilo de (CrC6). Otra modalidad de la presente invención es un compuesto de la fórmula 1 , en el que R2 es -CO2R5 y -CONR5R6, opcionalmente sustituidos con una a tres porciones independientemente seleccionadas del grupo constituido por hidrógeno, halógeno, hidroxi, -NO2) -CN, -alquilo de (CrC6), -alquenilo de (C2-C6), -alquinilo de (C2-C6), -C=N-OH, -C=N-O(alquilo(CrC6)), -NR5R6, -OR5, -cicloalquilo de (C3-C7), -heterociclilo de (C2-C9), -CO2R5, -CONR5R6, -CONR5R8, -SR7, -SOR7, -SO2R7, -SO2NR5R6, -NHCOR5, -NR5CONR5R6, y -NR5SO2R7, donde dichas porciones R2 -alquenilo de (C2-Ce) y -alquinilo de (C2-C6), pueden estar opcionalmente sustituidas con uno a tres grupos R5; y R1 es -alquilo de (C C6). También se proporciona un compuesto de la fórmula 1 , en el que R1 se selecciona entre hidrógeno, hidroxi, y alquilo de (CrC6), opcionalmente sustituidos con una a tres porciones independientemente seleccionadas del grupo constituido por hidrógeno, halógeno, hidroxi, -CN, -NR5R6, -OR5, -cicloalquilo de (C3-C7), -heterociclilo de (C2-C9), -CO2R5, -CONR5R6, -CONR5R8; R2 es hidrógeno o -alquilo de (C-i-Ce), - opcionalmente sustituido por hidrógeno, halógeno, hidroxi, -NO2, -CN, -alquilo de (Ci-C6), -alquenilo de (C2-C6), -alquinilo de (C2-C6), -C=N-OH, -NR5R6, -OR5, -cicloalquilo de (C3-C7), -heterociclilo de (C2-C9), -CO2R5, -CONR5R6, - CONR5R8, -SR7, -SOR7, -SO2R7, -SO2NR5R6, -NHCOR5, -NR5CONR5R6, y -NR5SO2R7, donde dichas porciones R2 -alquenilo de (C2-Ce) y -alquinilo de (C2-C6), pueden estar opcionalmente sustituidas con uno a tres grupos R5; y n es 1 . La invención proporciona además un compuesto de la fórmula 1 , en el que R1 se selecciona entre hidrógeno, hidroxi, y alquilo de (C-i-C-6), opcionalmente sustituido con una a tres porciones independientemente seleccionadas del grupo constituido por hidrógeno, halógeno, hidroxi, -CN, -alquilo de (CrCe), -NR5R6, -OR5, -cicloalquilo de (C3-C7), -heterociclilo de (C2-C9), -CO2R5, -CONR5R6, -CONR5R8, -R2 es -alquilo de (C C6); y n es 1. La presente invención proporciona además un compuesto de la fórmula 1 , en el que R1 se selecciona del grupo constituido por -cicloalquilo de (C3-C7) y -heterociclilo de (C2-Cg), opcionalmente sustituidos con una a tres porciones independientemente seleccionadas del grupo constituido por hidrógeno, halógeno, hidroxi, -CN, -alquilo de (CrC6), -NR5R6, -OR5, -cicloalquilo de (C3-C7), -heterociclilo de (C2-C9), -CO2R5, -CONR5R6, -CONR5R8; R2, es -alquilo de (C C6); y n es 1. La invención contempla también un compuesto de la fórmula 1 , en los que R1 se selecciona entre -O-alquilo(CrC6), -O-cicloalquilo(C3-C7) y -O-heterociclilo(C2-Cg), opcionalmente sustituidos con una a tres porciones independientemente seleccionadas del grupo constituido por hidrógeno, halógeno, hidroxi, -CN, -alquilo de (C C6), -NR5R6, -OR5, -cicloalquilo de (C3- C7), -heterociclilo de (C2-C9), -C02R5, -CONR5R6, -CONR5R8; R2 es -alquilo de (C-i-C6); y n es 1. Una modalidad de la invención es un compuesto de la fórmula 1 , en el que R1 es NR5R6, opcionalmente sustituidos con una a tres porciones independientemente seleccionadas del grupo constituido por hidrógeno, halógeno, hidroxi, -CN, -alquilo de (C C6), -NR5R6, -OR5, -cicloalquilo de (C3-C7), -heterociclilo de (C2-C9), -C02R5, -CONR5R6, -CONR5R8; R2 es -alquilo de (Ci-C6); y n es 1. Una modalidad adicional de la invención es un compuesto de la fórmula 1 , en el que R se selecciona entre -SR7-, -SOR7 y -SO2NR5R6, opcionalmente sustituidos con una a tres porciones independientemente seleccionadas del grupo constituido por hidrógeno, halógeno, hidroxi, -CN, -alquilo de (C C6), -NR5R6, -OR5, -cicloalquilo de (C3-C7), -heterociclilo de (C2-C9), -CO2R5, -CONR5R6, -CONR5R8; R2 es -alquilo de (C C6); y n es . La presente invención proporciona también los compuesto de la fórmula 1 , en los que R es -CO2R5, -CONR5R6, -NHCOR5, NR5CONR5R6, o -NR5SO2R7, opcionalmente sustituidos con una a tres porciones independientemente seleccionadas del grupo constituido por hidrógeno, halógeno, hidroxi, -CN, -alquilo de (C C6), -NR5R6, -OR5, -cicloalquilo de (C3-C7), -heterociclilo de (C2-C9), -CO2R5, -CONR5R6 y -CONR5R8; R2 es -alquilo de (CrC6); y n es 1. También se proporciona un compuesto de la fórmula 1 , en el que R2 es hidrógeno o -alquilo de (??-?T), opcionalmente sustituido con una a tres porciones independientemente seleccionadas del grupo constituido por hidrógeno, halógeno, hidroxi, -N02, -CN, -alquilo de (C C6), -alquenilo de (C2-C6), -alquinilo de (C2-C6), -C=N-OH, -C=N-0(alqu¡lo(C C6)), -NR5R6, -OR5, -cicloalquilo de (C3-C7), -heterociclilo de (C2-C9), -C02R5, -CONR5R6, -CONR5R8; -SR7, -SOR7, -SO2R7, -SO2NR5R6, -NHCOR5, -NR5CONR5R6, y -NR5SO2R7, donde dichas porciones R2 -alquenilo de (C2-Ce) y -alquinilo de (C2-C6), pueden estar opcionalmente sustituidas con uno a tres grupos R5; R1 es -alquilo de (CrC6); y n es 1. También se proporciona un compuesto de la fórmula 1 , en el que R2 es -cicloalquilo de (C3-C7) o -heterociclilo de (C2-C8), opcionalmente sustituidos con una a tres porciones independientemente seleccionadas del grupo constituido por hidrógeno, halógeno, hidroxi, -NO2, -CN, -alquilo de (C C6), -alquenilo de (C2-C6), -alquinilo de (C2-C6), -C=N-OH, -C=N-O(alquilo(C C6)), -NR5R6, -OR5, -cicloalquilo de (C3-C7), -heterociclilo de (C2-C9), -CO2R5, -CONR5R6, -CONR5R8, -SR7, -SOR7, -SO2R7, -SO2NR5R6, -NHCOR5, -NR5CONR R6, y -NR5S02R7, donde dichas porciones R2 -alquenilo de (C2-C6) y -alquinilo de (C2-C6), pueden estar opcionalmente sustituidas con uno a tres grupos R5; R1 es -alquilo de (CrC6); y n es 1. Otra modalidad de la presente invención es un compuesto de la fórmula 1 , en el que R2 es -CO2R5 y -CONR5R6, opcionalmente sustituidos con una a tres porciones independientemente seleccionadas del grupo constituido por hidrógeno, halógeno, hidroxi, -NO2, -CN, -alquilo de (Ci-C6), -alquenilo de (C2-C6), -alquinilo de (C2-C6), -C=N-OH, -C=N-O(alquilo(C C6)), - NR5R6, -OR5, -cicloalquilo de (C3-C7), -heterociclilo de (C2-C9), -C02R5, -CONR5R6, -CONR5R8, -SR7, -SOR7, -SO2R7, -SO2NR5R6, -NHCOR5, -NR5CONR5R6, y -NR5SO2R7, donde dichas porciones R2 -alquenilo de (C2-Ce) y -alquinilo de (02-?ß), pueden estar opcionalmente sustituidas con uno a tres grupos R5; R1 es -alquilo de (C-i-Ce); y n es 1. La invención proporciona además un compuesto de la fórmula , en el que R1 se selecciona entre hidrógeno, hidroxi, y alquilo de (CrC6), opcionalmente sustituido con una a tres porciones independientemente seleccionadas del grupo constituido por hidrógeno, halógeno, hidroxi, -CN, -alquilo de (C C6), -NR5R6, -OR5, -cicloalquilo de (C3-C7), -heterociclilo de (C2-C9), -CO2R5, -CONR5R6, -CONR5R8, -R2 es -alquilo de (C C6); y n es 1. La presente invención proporciona además un compuesto de la fórmula 1 , en el que R1 es -alquilo de (Ci-C6), opcionalmente sustituidos con una a tres porciones independientemente seleccionadas del grupo constituido por hidrógeno, halógeno, hidroxi, -CN, -alquilo de (C C6), -NR5R6, -OR5, -cicloalquilo de (C3-C7), -heterociclilo de (C2-C9), -CO2R5, -CONR5R6, -CONR5R8; R2, es -alquilo de (C C6); y n es 1. La presente invención proporciona también un compuesto de la fórmula 1 , en el que R1 se selecciona del grupo constituido por -cicloalquilo de (C3-C7 y -heterociclilo de (C2-C9), opcionalmente sustituido con una a tres porciones independientemente seleccionadas del grupo constituido por hidrógeno, halógeno, hidroxi, -CN, -alquilo de (C C6), -NR5R6, -OR5, - cicloalquilo de (C3-C7), -heterociclilo de (C2-C9), -C02R5, -CONR5R6, -CONR5R8; R2 es -alquilo de (C C6); y n es 1. La invención completa también los compuesto de la fórmula 1 , en los que R1 se selecciona entre -0-alquilo(C C6), -0-cicloalquilo(C3-C7) y -0-heterocicl¡lo(C2-Cg), opcionalmente sustituidos con una a tres porciones independientemente seleccionadas del grupo constituido por hidrógeno, halógeno, hidroxi, -CN, -alquilo de (C C6), -NR R6, -OR5, -cicloalquilo de (C3-C7), -heterociclilo de (C2-C9), -CO2R5, -CONR5R6, -CONR5R8; R2 es -alquilo de (CrC6); y n es 1. Una modalidad de la invención es un compuesto de la fórmula 1 , en el que R1 es NR5R6, opcionalmente sustituidos con una a tres porciones independientemente seleccionadas del grupo constituido por hidrógeno, halógeno, hidroxi, -CN, -alquilo de (CrC6), -NR5R6, -OR5, -cicloalquilo de (C3-C7), -heterociclilo de (C2-C9), -CO2R5, -CONR5R6, -CONR5R8; R2 es -alquilo de (C1-C6); y n es 1. Una modalidad adicional de la invención es un compuesto de la fórmula 1 , en el que R1 se selecciona entre -SR7-, -SOR7 y -SO2NR5R6, opcionalmente sustituidos con una a tres porciones independientemente seleccionadas del grupo constituido por hidrógeno, halógeno, hidroxi, -CN, -alquilo de (C C6), -NR5R6, -OR5, -cicloalquilo de (C3-C7), -heterociclilo de (C2-C9), -CO2R5, -CONR5R6, -CONR5R8; R2 es -alquilo de (C C6); y n es 1. La presente invención proporciona también los compuesto de la fórmula 1 , en los que R es -CO2R5, -CONR5R6, -NHCOR5, NR5CONR5R6, o - NR5S02R7, opcionalmente sustituidos con una a tres porciones independientemente seleccionadas del grupo constituido por hidrógeno, halógeno, hidroxi, -CN, -alquilo de (C C6), -NR5R6, -OR5, -cicloalquilo de (C3-C7), -heterociclilo de (C2-C9), -C02R5, -CONR5R6 y -CONR5R8; R2 es -alquilo de (CrC6); y n es 1. También se proporciona un compuesto de la fórmula 1 , en el que R2 es hidrógeno o -alquilo de (C-pCe), opcionalmente sustituido con una a tres porciones independientemente seleccionadas del grupo constituido por hidrógeno, halógeno, hidroxi, -N02, -CN, -alquilo de (C-i-C6), -alquenilo de (C2-C6), -alquinilo de (C2-C6), -C=N-OH, -C=N-O(alquilo(C C6)), -NR5R6, -OR5, -cicloalquilo de (C3-C7), -heterociclilo de (C2-C9), -CO2R5, -CONR5R6, -CONR5R8; -SR7, -SOR7, -SO2R7, -SO2NR5R6, -NHCOR5, -NR5CONR5R6, y -NR5SO2R7, donde dichas porciones R2 -alquenilo de (C2-Ce) y -alquinilo de (02-?ß), pueden estar opcionalmente sustituidas con uno a tres grupos R5; R1 es -alquilo de (C-|-C6); y n es 1. También se proporciona un compuesto de la fórmula 1 , en el que R2 es -cicloalquilo de (C3-C7) o -heterociclilo de (C2-Cg), opcionalmente sustituido con una a tres porciones independientemente seleccionadas del grupo constituido por hidrógeno, halógeno, hidroxi, -NO2, -CN, -alquilo de (Cr C6), -alquenilo de (C2-C6), -alquinilo de (C2-C6), -C=N-OH, -C=N-O(alquilo(C C6)), -NR5R6, -OR5, -cicloalquilo de (C3-C7), -heterociclilo de (C2-C9), -CO2R5, -CONR5R6, -CONR5R8; -SR7, -SOR7, -SO2R7, -SO2NR5R6, -NHCOR5, -NR5CONR5R6, y -NR5SO2R7, donde dichas porciones R2 -alquenilo de (C2- Ce) y -alquinilo de (C2-C6), pueden estar opcionalmente sustituidas con uno a tres grupos R5; R1 es -alquilo de (C-j-Ce); y n es 1 . Otra modalidad de la presente invención es un compuesto de la fórmula 1 , en el que R2 es -CO2R5 y -CONR5R6, opcionalmente sustituidos con una a tres porciones independientemente seleccionadas del grupo constituido por hidrógeno, alongó, hidroxi, -NO2, -CN, -alquilo de (Ci-C6), -alquenilo de (C2-C6), -alquinilo de (C2-C6), -C=N-OH, -C=N-O(alqu¡lo(C C6)), -NR5R6, -OR5, -cicloalquilo de (C3-C7), -heterociclilo de (C2-C9), -CO2R5, -CONR5R6, -CONR5R8; -SR7, -SOR7, -SO2R7, -SO2NR5R6, -NHCOR5, -NR5CONR5R6, y -NR5SO2R7, donde dichas porciones R2 -alquenilo de (C2-C6) y -alquinilo de (C2-C-6), pueden estar opcionalmente sustituidas con uno a tres grupos R5; R1 es -alquilo de (C C6); y n es 1. También se proporciona un compuesto de la fórmula 1 , en el que R1 se selecciona entre hidrógeno, hidroxi, y -alquilo de (C C6), opcionalmente sustituido con una a tres porciones independientemente seleccionadas del grupo constituido por hidrógeno, halógeno, hidroxi, -CN, -alquilo de (Ci-C6), -NR5R6, -OR5, -cicloalquilo de (C3-C7), -heterociclilo de (C2-C9), -CO2R5, -CONR5R6 y -CONR5R8; R2 es hidrógeno o -alquilo de (C C6), opcionalmente sustituido con uno a tres elementos independientemente seleccionados del grupo constituido por hidrógeno, halógeno, hidroxi, -NO2, -CN, -alquilo de (C C6), -alquenilo de (C2-C6), -alquinilo de (C2-C6), -C=N-OH, -C=N-O(alquilo(C C6)), -NR5R6, -OR5, -cicloalquilo de (C3-C7), -heterociclilo de (C2-C9), -CO2R5, -CONR5R6, -CONR5R8; -SR7, -SOR7, -SO2R7, -SO2NR5R6, -NHCOR5, - NR5CONR5R6, y -NR5S02R7, donde dichas porciones R2 -alquenilo de (C2-C6) y -alquinilo de (C2-C6), pueden estar opcionalmente sustituidas con uno a tres grupos R5; y n es 1. La presente invención proporciona también los compuesto de la fórmula 1 , en el que R se selecciona entre hidrógeno, hidroxi y -alquilo de (?-?-?ß), opcionalmente sustituidos con una a tres porciones independientemente seleccionadas del grupo constituido por hidrógeno, halógeno, hidroxi, -CN, -alquilo de (C C6), -NR5R6, -OR5, -cicloalquilo de (C3-C7), -heterociclilo de (C2-C9), -C02R5, -CONR5R6 y -CONR5R8; R2 es hidrógeno; y n es 1. La presente invención proporciona además un compuesto de la fórmula 1 , en el que R1 es -alquilo de (CrC6), opcionalmente sustituido con una a tres porciones independientemente seleccionadas del grupo constituido por hidrógeno, halógeno, hidroxi, -CN, -alquilo de (Ci-C6), -NR5R6, -OR5, -cicloalquilo de (C3-C7), -heterociclilo de (C2-C9), -CO2R5, -CONR5R6 y -CONR5R8; R2 es hidrógeno; y n es 1. La presente invención proporciona además un compuesto de la fórmula 1 , en el que R1 se selecciona del grupo constituido por-cicloalquilo de (C3-C7), y -heterociclilo de (C2-Cg), opcionalmente sustituido con una a tres porciones independientemente seleccionadas del grupo constituido por hidrógeno, halógeno, hidroxi, -CN, -alquilo de (CrC6), -NR5R6, -OR5, -cicloalquilo de (C3-C7), -heterociclilo de (C2-C9), -CO2R5, -CONR5R6 y -CONR5R8; R2 es hidrógeno; y n es 1.
La invención contempla también los compuestos de la fórmula 1 , en el que R1 se selecciona entre -0-alquilo(CrC6), -0-cicloalquilo(C3-C7) y -0-heterociclilo(C2-C9), opcionalmente sustituido con una a tres porciones independientemente seleccionadas del grupo constituido por hidrógeno, halógeno, hidroxi, -CN, -alquilo de (CrCe), -NR5R6, -OR5, -cicloalquilo de (C3-C7), -heterociclilo de (C2-C9), -C02R5, -CONR5R6 y -CONR5R8; R2 es hidrógeno; y n es 1. Una modalidad de la invención es un compuesto de la fórmula 1 , en el que R1 es -NR5R6, opcionalmente sustituido con una a tres porciones independientemente seleccionadas del grupo constituido por hidrógeno, halógeno, hidroxi, -CN, -alquilo de (C C6), -NR5R6, -OR5, -cicloalquilo de (C3-C7), -heterociclilo de (C2-C9), -CO2R5, -CONR5R6 y -CONR5R8; R2 es hidrógeno; y n es 1. Una modalidad adicional de la invención es un compuesto de la fórmula 1 , en el que R se selecciona -SR7, -SOR7, -SO2R7, -SO2NR5R6, opcionalmente sustituido con una a tres porciones independientemente seleccionadas del grupo constituido por hidrógeno, halógeno, hidroxi, -CN, -alquilo de (C C6), -NR5R6, -OR5, -cicloalquilo de (C3-C7), -heterociclilo de (C2-C9), -CO2R5, -CONR5R6, -CONR5R8; R2 es hidrógeno; y n es 1. La presente invención proporciona también los compuestos de la fórmula 1 en los que R1 es -CO2R5, -CONR5R6, -NHCOR5, -NR5CONR5R6, o -NR5SO2R7, opcionalmente sustituidos con una a tres porciones independientemente seleccionadas del grupo constituido por hidrógeno, halógeno, hidroxi, -CN, -alquilo de (C C6), -NR5R6, -OR5, -cicloalquilo de (C3-C7), -heterociclilo de (C2-C9), -C02R5, -CONR5R6 y -CONR5R8; R2 es hidrógeno; y n es 1. También se proporciona un compuesto de la fórmula 1 , en el que R2 es -alquilo de (CrC6), opcionalmente sustituido con una a tres porciones independientemente seleccionadas del grupo constituido por hidrógeno, halógeno, hidroxi, -N02l -CN, -alquilo de (C-|-C6), -alquenilo de (C2-C6), -alquinilo de (C2-C6), -C=N-OH, -C=N-0(alqu¡Io(C C6)), -NR5R6, -OR5, -cicloalquilo de (C3-C7), -heterociclilo de (C2-C9), -CO2R5, -CONR5R6, -CONR5R8; -SR7, -SOR7, -SO2R7, -SO2NR5R6, -NHCOR5, -NR5CONR5R6, y -NR5SO2R7, donde dichas porciones R2 -alquenilo de (C2-C6) y -alquinilo de (C2-C6), pueden estar opcionalmente sustituidas con uno a tres grupos R5; R1 es hidrógeno; y n es 1. También se proporciona un compuesto de la fórmula 1 , en el que R2 es -cicloalquilo de (C3-C7) o -heterociclilo de (C2-C9), opcionalmente sustituido con una a tres porciones independientemente seleccionadas del grupo constituido por hidrógeno, halógeno, hidroxi, -NO2, -CN, -alquilo de (C C6), -alquenilo de (C2-C6), -alquinilo de (C2-C6), -C=N-OH, -C=N-O(alquilo(C C6)), -NR5R6, -OR5, -cicloalquilo de (C3-C7), -heterociclilo de (C2-C8), -CO2R5, -CONR5R6, -CONR5R8; -SR7, -SOR7, -SO2R7, -SO2NR5R6, -NHCOR5, -NR5CONR5R6, y -NR5SO2R7, donde dichas porciones R2 -alquenilo de (C2-C6) y -alquinilo de (C2-C6), pueden estar opcionalmente sustituidas con uno a tres grupos R5; R1 es hidrógeno; y n es 1.
Otra modalidad de la presente invención es un compuesto de la fórmula 1 , en el que R2 es -CO2R5 y -CONR5R6, opcionalmente sustituidos con una a tres porciones independientemente seleccionadas del grupo constituido por hidrógeno, halógeno, hidroxi, -NO2, -CN, -alquilo de (CrC6), -alquenllo de (C2-C6), -alquinilo de (C2-C6), -C=N-OH, -C=N-O(alquilo(C1-C6))> -NR5R6, -OR5, -cicloalquilo de (C3-C7), -heterociclilo de (C2-C9), -CO2R5, -CONR5R6, -CONR5R8; -SR7, -SOR7, -SO2R7, -SO2NR5R6, -NHCOR5, -NR5CONR5R6, y -NR5SO2R7, donde dichas porciones R2 -alquenilo de (C2-C6) y -alquinilo de (C2-C6), pueden estar opcionalmente sustituidas con uno a tres grupos R5; R es hidrógeno y n es 1. También se proporciona un compuesto de la fórmula 1 , en el que R1 se selecciona entre hidrógeno, hidroxi, y -alquilo de (CrC6), opcionalmente sustituido con una a tres porciones independientemente seleccionadas del grupo constituido por hidrógeno, halógeno, hidroxi, -CN, -alquilo de (Ci-C6), -NR5R6, -OR5, -cicloalquilo de (C3-C7), -heterociclilo de (C2-C9), -CO2R5, -CONR5R6 y -CONR5R8; R2 es hidrógeno o -alquilo de (C C6), opcionalmente sustituido con uno a tres elementos independientemente seleccionados del grupo constituido por hidrógeno, halógeno, hidroxi, -NO2) -CN, -alquilo de (C C6), -alquenilo de (C2-C6), -alquinilo de (C2-C6), -C=N-OH, -C=N-O(alquilo(C C6)), -NR5R6, -OR5, -cicloalquilo de (C3-C7), -heterociclilo de (C2-C8), -CO2R5, -CONR5R6, -CONR5R8; -SR7, -SOR7, -SO2R7, -SO2NR5R6, -NHCOR5, -NR5CONR5R6, y -NR5SO2R7, donde dichas porciones R2 -alquenilo de (C2- CQ) y -alquinilo de (C2-C6), pueden estar opcionalmente sustituidas con uno a tres grupos R5; y n es 2. La presente invención proporciona también un compuesto de la fórmula 1 , en el que R se selecciona entre hidrógeno, hidroxi y -alquilo de (CrC6), opcionalmente sustituidos con una a tres porciones independientemente seleccionadas del grupo constituido por hidrógeno, halógeno, hidroxi, -CN, -alquilo de (Ci-C6), -NR5R6, -OR5, -cicloalquilo de (C3-C7), -heterociclilo de (C2-C9), -C02R5, -CONR5R6 y -CONR5R8; R2 es -alquilo de (CrC6); y n es 1. La presente invención proporciona además un compuesto de la fórmula 1 , en el que R1 es -alquilo de (Ci-C6), opcionalmente sustituido con una a tres porciones independientemente seleccionadas del grupo constituido por hidrógeno, halógeno, hidroxi, -CN, -alquilo de (Ci-C6), -NR5R6, -OR5, -cicloalquilo de (C3-C7), -heterociclilo de (C2-C9), -CO2R5, -CONR5R6 y -CONR5R8; R2 es -alquilo de (C C6); y n es 2. La presente invención proporciona además un compuesto de la fórmula 1 , en el que R1 se selecciona del grupo constituido por -cicloalquilo de (C3-C ), y -heterociclilo de (C2-C9), opcionalmente sustituido con una a tres porciones independientemente seleccionadas del grupo constituido por hidrógeno, halógeno, hidroxi, -CN, -alquilo de (C C6), -NR5R6, -OR5, -cicloalquilo de (C3-C7), -heterociclilo de (C2-C9), -CO2R5, -CONR5R6 y -CONR5R8; R2 es -alquilo de (C C6); y n es 2.
La invención contempla también los compuestos de la fórmula 1 , en el que R1 se selecciona entre -0-alquilo(C C6), -0-cicloalquilo(C3-C7) y -0-heterocicl¡lo(C2-C9), opcionalmente sustituido con una a tres porciones independientemente seleccionadas del grupo constituido por hidrógeno, halógeno, hidroxi, -CN, -alquilo de (C C6), -NR5R6, -OR5, -cicloalquilo de (C3-C7), -heterociclilo de (C2-C9), -C02R5, -CONR5R6 y -CONR5R8; R2 es -alquilo de (C C6); y n es 2. Una modalidad de la invención es un compuesto de la fórmula 1 , en el que R1 es -NR5R6, opcionalmente sustituido con una a tres porciones independientemente seleccionadas del grupo constituido por hidrógeno, halógeno, hidroxi, -CN, -alquilo de (C C6), -NR5R6, -OR5, -cicloalquilo de (C3-C7), -heterociclilo de (C2-C9), -CO2R5, -CONR5R6 y -CONR5R8; R2 es -alquilo de (C C6); y n es 2. Una modalidad adicional de la invención es un compuesto de la fórmula 1 , en el que R1 se selecciona -SR7, -SOR7, -SO2R7, -SO2NR5R6, opcionalmente sustituido con una a tres porciones independientemente seleccionadas del grupo constituido por hidrógeno, halógeno, hidroxi, -CN, -alquilo de (CrC6), -NR5R6, -OR5, -cicloalquilo de (C3-C7), -heterociclilo de (C2-C9), -CO2R5, -CONR5R6 y -CONR5R8; R2 es -alquilo de (C C6); y n es 2. La presente invención proporciona también los compuestos de la fórmula 1 en los que R1 es -CO2R5, -CONR5R6, -NHCOR5, -NR5CONR5R6, o -NR5SO2R7, opcionalmente sustituidos con una a tres porciones independientemente seleccionadas del grupo constituido por hidrógeno, halógeno, hidroxi, -CN, -alquilo de (C C6), -NR5R6, -OR5, -cicloalquilo de (C3-C7), -heterociclilo de (C2-C9), -C02R5, -CONR5R6 y -CONR5R8; R2 es -alquilo de (C C6); y n es 2. También se proporciona un compuesto de la fórmula 1 , en el que R2 es -alquilo de (C-Í-CQ), opcionalmente sustituido con una a tres porciones independientemente seleccionadas del grupo constituido por hidrógeno, halógeno, hidroxi, -N02, -CN, -alquilo de (C C6), -alquenilo de (C2-C6), -alquinilo de (C2-C6), -C=N-OH, -C=N-0(alquilo(C C6)), -NR5R6, -OR5, -cicloalquilo de (C3-C7), -heterociclilo de (C2-C9), -CO2R5, -CONR5R6, -CONR5R8; -SR7, -SOR7, -SO2R7, -SO2NR5R6, -NHCOR5, -NR5CONR5R6, y -NR5SO2R7, donde dichas porciones R2 -alquenilo de (C2-C6) y -alquinilo de (C2-C6), pueden estar opcionalmente sustituidas con uno a tres grupos R5; R1 es -alquilo de (CrC6); y n es 2. También se proporciona un compuesto de la fórmula 1 , en el que R2 es -cicloalquilo de (C3-C7) o -heterociclilo de (C2-C9), opcionalmente sustituido con una a tres porciones independientemente seleccionadas del grupo constituido por hidrógeno, halógeno, hidroxi, -NO2l -CN, -alquilo de (C C6), -alquenilo de (C2-C6), -alquinilo de (C2-C6), -C=N-OH, -C=N-O(aIquilo(C C6)), -NR5R6, -OR5, -cicloalquilo de (C3-C7), -heterociclilo de (C2-C9), -CO2R5, -CONR5R6, -CONR5R8; -SR7, -SOR7, -SO2R7, -SO2NR5R6, -NHCOR5, -NR5CONR5R6, y -NR5SO2R7, donde dichas porciones R2 -alquenilo de (C2-C6) y -alquinilo de (C2-C6), pueden estar opcionalmente sustituidas con uno a tres grupos R5; R1 es alquilo de (C-i-Ce); y n es 2.
Otra modalidad de la presente invención es un compuesto de la fórmula 1 , en el que R2 es -CO2R5 y -CONR5R6, opcionalmente sustituidos con una a tres porciones independientemente seleccionadas del grupo constituido por hidrógeno, halógeno, hidroxi, -NO2, -CN, -alquilo de (Ci-C6), -alquenilo de (C2-C6), -alquinilo de (C2-C6), -C=N-OH, -C=N-O(alquilo(C C6)), -NR5R6, -OR5, -cicloalquilo de (C3-C7), -heterociclilo de (C2-C9), -CO2R5, -CONR5R6, -CONR5R8; -SR7, -SOR7, -SO2R7, -SO2NR5R6, -NHCOR5, -NR5CONR5R6, y -NR5SO2R7, donde dichas porciones R2 -alquenilo de (C2-C6) y -alquinilo de (C2-C6), pueden estar opcionalmente sustituidas con uno a tres grupos R5; R es alquilo de (C C6); y n es 2. La invención proporciona también un compuesto de la fórmula 1 , en el que R1 se selecciona entre hidrógeno, hidroxi y -alquilo de (CrC6), opcionalmente sustituidos con una a tres porciones independientemente seleccionadas del grupo constituido por hidrógeno, halógeno, hidroxi, -CN, -alquilo de (C C6), -NR5R6, -OR5, -cicloalquilo de (C3-C7), -heterociclilo de (C2-C9), -CO2R5, -CONR5R6 y -CONR5R8; R2 es -alquilo de (O,-C6); y n es 2. La presente invención proporciona además un compuesto de la fórmula 1 , en el que R es -alquilo de (C Ce), opcionalmente sustituido con una a tres porciones independientemente seleccionadas del grupo constituido por hidrógeno, halógeno, hidroxi, -CN, -alquilo de (C-i-Ce), -NR5R6, -OR5, -cicloalquilo de (C3-C7), -heterociclilo de (C2-C9), -CO2R5, -CONR5R6 y -CONR5R8; R2 es -alquilo de (C C6); y n es 2.
La presente invención proporciona además un compuesto de la fórmula 1 , en el que R1 se selecciona del grupo constituido por-cicloalquilo de (C3-C7), y -heterociclilo de (C2-C9), opcionalmente sustituido con una a tres porciones independientemente seleccionadas del grupo constituido por hidrógeno, halógeno, hidroxi, -CN, -alquilo de (C C6), -NR5R6, -OR5, -cicloalquilo de (C3-C7), -heterociclilo de (C2-C9), -C02R5, -CONR5R6 y -CONR5R8; R2 es -alquilo de (d-C6); y n es 2. La invención contempla también los compuestos de la fórmula 1 , en el que R1 se selecciona entre -0-alquilo(Ci-C6), -0-c¡cloalquilo(C3-C7) y -O-heterociclilo(C2-C9), opcionalmente sustituido con una a tres porciones independientemente seleccionadas del grupo constituido por hidrógeno, halógeno, hidroxi, -CN, -alquilo de (CrC6), -NR5R6, -OR5, -cicloalquilo de (C3-C7), -heterociclilo de (C2-C9), -CO2R5, -CONR5R6 y -CONR5R8; R2 es -alquilo de (C C6); y n es 2. Una modalidad de la invención es un compuesto de la fórmula 1 , en el que R1 es -NR5R6, opcionalmente sustituido con una a tres porciones independientemente seleccionadas del grupo constituido por hidrógeno, halógeno, hidroxi, -CN, -alquilo de (C C6), -NR5R6, -OR5, -cicloalquilo de (C3-C7), -heterociclilo de (C2-C9), -CO2R5, -CONR5R6 y -CONR5R8; R2 es -alquilo de (C-i-Ce); y n es 2. Una modalidad adicional de la invención es un compuesto de la fórmula 1 , en el que R se selecciona -SR7, -SOR7, -SO2R7, -SO2NR5R6, opcionalmente sustituido con una a tres porciones independientemente seleccionadas del grupo constituido por hidrógeno, halógeno, hidroxi, -CN, -alquilo de (C C6), -NR5R6, -OR5, -cicloalquilo de (C3-C7), -heterociclilo de (C2-C9), -C02R5, -CONR5R6 y -CONR5R8; R2 es -alquilo de (C C6); y n es 2. La presente invención proporciona también los compuestos de la fórmula 1 en los que R es -C02R5, -CONR5R6, -NHCOR5, -NR5CONR5R6, o -NR5S02R7, opcionalmente sustituidos con una a tres porciones independientemente seleccionadas del grupo constituido por hidrógeno, halógeno, hidroxi, -CN, -alquilo de (C^Ce), -NR5R6, -OR5, -cicloalquilo de (C3-C7), -heterociclilo de (C2-C9), -CO2R5, -CONR5R6 y -CONR5R8; R2 es -alquilo de (C C6); y n es 2. También se proporciona un compuesto de la fórmula 1 , en el que R2 es -alquilo de (C-i-Ce), opcionalmente sustituido con una a tres porciones independientemente seleccionadas del grupo constituido por hidrógeno, halógeno, hidroxi, -NO2, -CN, -alquilo de (C C6), -alquenilo de (C2-C6), -alquinilo de (C2-C6), -C=N-OH, -C=N-O(alquilo(C C6)), -NR5R6, -OR5, -cicloalquilo de (C3-C7), -heterociclilo de (C2-C9), -CO2R5, -CONR5R6, -CONR5R8; -SR7, -SOR7, -SO2R7, -SO2NR5R6, -NHCOR5, -NR5CONR5R6, y -NR5SO2R7, donde dichas porciones R2 -alquenilo de (C2-C6) y -alquinilo de (C2-C6), pueden estar opcionalmente sustituidas con uno a tres grupos R5; R1 es -alquilo de (C-pCe); y n es 2. También se proporciona un compuesto de la fórmula 1 , en el que R2 es -cicloalquilo de (C3-C ) o -heterociclilo de (C2-C9), opcionalmente sustituido con una a tres porciones independientemente seleccionadas del grupo constituido por hidrógeno, halógeno, hidroxi, -N02, -CN, -alquilo de (Cr C6), -alquenilo de (C2-C6), -alquinilo de (C2-C6), -C=N-OH, -C=N-O(alquilo(C C6)), -NR5R6, -OR5, -cicloalquilo de (C3-C7), -heterociclilo de (C2-C9), -C02R5, -CONR5R6, -CONR5R8; -SR7, -SOR7, -SO2R7, -SO2NR5R6, -NHCOR5, -NR5CONR5R6, y -NR5SO2R7, donde dichas porciones R2 -alquenilo de (C2-C6) y -alquinilo de (C2-C6), pueden estar opcionalmente sustituidas con uno a tres grupos R5; R1 es alquilo de (CrC6); y n es 2. Otra modalidad de la presente invención es un compuesto de la fórmula 1 , en el que R2 es -CO2R5 y -CONR5R6, opcionalmente sustituidos con una a tres porciones independientemente seleccionadas del grupo constituido por hidrógeno, halógeno, hidroxi, -NO2, -CN, -alquilo de (CrC6), -alquenilo de (C2-C6), -alquinilo de (C2-C6), -C=N-OH, -C=N-O(alquilo(C C6)), -NR5R6, -OR5, -cicloalquilo de (C3-C7), -heterociclilo de (C2-C8), -CO2R5, -CONR5R6, -CONR5R8; -SR7, -SOR7, -SO2R7, -SO2NR5R6, -NHCOR5, -NR5CONR5R6, y -NR5SO2R7, donde dichas porciones R2 -alquenilo de (C2-C6) y -alquinilo de (C2-C6), pueden estar opcionalmente sustituidas con uno a tres grupos R5; R es alquilo de (CrC6); y n es 2. También se proporciona un compuesto de la fórmula 1 , en el que R se selecciona entre hidrógeno, hidroxi, y -alquilo de (CrC6), opcionalmente sustituido con una a tres porciones independientemente seleccionadas del grupo constituido por hidrógeno, halógeno, hidroxi, -CN, -alquilo de (C-i-Ce), -NR5R6, -OR5, -cicloalquilo de (C3-C7), -heterociclilo de (C2-C9), -CO2R5, -CONR5R6 y -CONR5R8; R2 es hidrógeno o -alquilo de (CrC6), opcionalmente sustituido con uno a tres elementos independientemente seleccionados del grupo constituido por hidrógeno, halógeno, hidroxi, -N02, -CN, -alquilo de (d-C6), -alquenilo de (C2-C6), -alquinilo de (C2-C6), -C=N-OH, -C=N-O(alquilo(C C6)), -NR5R6, -OR5, -cicloalquilo de (C3-C7), -heterociclilo de (C2-C9), -C02R5, -CONR5R6, -CONR5R8; -SR7, -SOR7, -SO2R7, -SO2NR5R6, -NHCOR5, -NR5CONR5R6, y -NR5SO2R7, donde dichas porciones R2 -alquenilo de (C2-C6) y -alquinilo de (C2-C6), pueden estar opcionalmente sustituidas con uno a tres grupos R5; y n es 2. La invención proporciona también un compuesto de la fórmula 1 , en el que R1 se selecciona entre hidrógeno, hidroxi y -alquilo de (CrC6), opcionalmente sustituidos con una a tres porciones independientemente seleccionadas del grupo constituido por hidrógeno, halógeno, hidroxi, -CN, -alquilo de (C C6), -NR5R6, -OR5, -cicloalquilo de (C3-C7), -heterociclilo de (C2-C9), -CO2R5, -CONR5R6 y -CONR5R8; R2 es hidrógeno; y n es 2. La presente invención proporciona además un compuesto de la fórmula 1 , en el que R1 es -alquilo de (?-?-?ß), opcionalmente sustituido con una a tres porciones independientemente seleccionadas del grupo constituido por hidrógeno, halógeno, hidroxi, -CN, -alquilo de (CrC6), -NR5R6, -OR5, -cicloalquilo de (C3-C7), -heterociclilo de (C2-C9), -CO2R5, -CONR5R6 y -CONR5R8; R2 es hidrógeno; y n es 2. La presente invención proporciona además un compuesto de la fórmula 1 , en el que R se selecciona del grupo constituido por-cicloalquilo de (C3-C ), y -heterociclilo de (C2-C8), opcionalmente sustituido con una a tres porciones independientemente seleccionadas del grupo constituido por hidrógeno, halógeno, hidroxi, -CN, -alquilo de (C C6), -NR5R6, -OR5, -cicloalquilo de (C3-C7), -heterociclilo de (C2-C9), -C02R5, -CONR5R6 y -CONR5R8; R2 es hidrógeno; y n es 2. La invención contempla también los compuestos de la fórmula 1 , en el que R1 se selecciona entre -0-aIquilo(CrC6), -0-cicloalqu¡lo(C3-C7) y -0-heterociclilo(C2-C9), opcionalmente sustituido con una a tres porciones independientemente seleccionadas del grupo constituido por hidrógeno, halógeno, hidroxi, -CN, -alquilo de (CrC6), -NR5R6, -OR5, -cicloalquilo de (C3-C7), -heterociclilo de (C2-C9), -CO2R5, -CONR5R6 y -CONR5R8; R2 es hidrógeno; y n es 2. Una modalidad de la invención es un compuesto de la fórmula 1 , en el que R1 es -NR5R6, opcionalmente sustituido con una a tres porciones independientemente seleccionadas del grupo constituido por hidrógeno, halógeno, hidroxi, -CN, -alquilo de (C C6), -NR5R6, -OR5, -cicloalquilo de (C3-C7), -heterociclilo de (C2-C9), -CO2R5, -CONR5R6 y -CONR5R8; R2 es hidrógeno; y n es 2. Una modalidad adicional de la invención es un compuesto de la fórmula 1 , en el que R se selecciona -SR7, -SOR7, -SO2R7, -SO2NR5R6, opcionalmente sustituido con una a tres porciones independientemente seleccionadas del grupo constituido por hidrógeno, halógeno, hidroxi, -CN, -alquilo de (CrC6), -NR5R6, -OR5, -cicloalquilo de (C3-C7), -heterociclilo de (C2-Cg), -CO2R5, -CONR5R6 y -CONR5R8; R2 es hidrógeno; y n es 2.
La presente invención proporciona también los compuestos de la fórmula 1 en los que R1 es -C02R5, -CONR5R6, -NHCOR5, -NR5CONR5R6, o -NR5S02R7, opcionalmente sustituidos con una a tres porciones independientemente seleccionadas del grupo constituido por hidrógeno, halógeno, hidroxi, -CN, -alquilo de (C C6), -NR5R6, -OR5, -cicloalquilo de (C3-C7), -heterociclilo de (C2-C9), -C02R5, -CONR5R6 y -CONR R8; R2 es hidrógeno; y n es 2. También se proporciona un compuesto de la fórmula 1 , en el que R2 es hidrógeno o -alquilo de (CrCe), opcionalmente sustituido con una a tres porciones independientemente seleccionadas del grupo constituido por hidrógeno, halógeno, hidroxi, -N02, -CN, -alquilo de (CrC6), -alquenilo de (C2-C6), -alquinilo de (C2-C6), -C=N-OH, -C=N-0(alqu¡lo(C C6)), -NR5R6, -OR5, -cicloalquilo de (C3-C7), -heterociclilo de (C2-C9), -CO2R5, -CONR5R6, -CONR5R8; -SR7, -SOR7, -SO2R7, -SO2NR5R6, -NHCOR5, -NR5CONR5R6, y -NR5SO2R7, donde dichas porciones R2 -alquenilo de (C2-C6) y -alquinilo de (C2-C6), pueden estar opcionalmente sustituidas con uno a tres grupos R5; R1 es hidrógeno; y n es 2. También se proporciona un compuesto de la fórmula 1 , en el que R2 es -cicloalquilo de (C3-C7) o -heterociclilo de (C2-Cg), opcionalmente sustituido con una a tres porciones independientemente seleccionadas del grupo constituido por hidrógeno, halógeno, hidroxi, -NO2, -CN, -alquilo de (C C6), -alquenilo de (C2-C6), -alquinilo de (C2-C6), -C=N-OH, -C=N-O(alquilo(C C6)), -NR5R6, -OR5, -cicloalquilo de (C3-C7), -heterociclilo de (C2-C9), -CO2R5, - CONR5R6, -CONR5R8; -SR7, -SOR7, -SO2R7, -SO2NR5R6, -NHCOR5, -NR5CONR5R6, y -NR5SO2R7, donde dichas porciones R2 -alquenilo de (C2-C6) y -alquinilo de (C2-C6), pueden estar opcionalmente sustituidas con uno a tres grupos R5; R1 es hidrógeno; y n es 2. Otra modalidad de la presente invención es un compuesto de la fórmula 1 , en el que R2 es -CO2R5 y -CONR5R6, opcionalmente sustituidos con una a tres porciones independientemente seleccionadas del grupo constituido por hidrógeno, halógeno, hidroxi, -NO2, -CN, -alquilo de (CrC6), -alquenilo de (C2-C6), -alquinilo de (C2-C6), -C=N-OH, -C=N-O(alqui]o(CrC6)), -NR5R6, -OR5, -cicloalquilo de (C3-C7), -heterociclilo de (C2-C9), -CO2R5, -CONR5R6, -CONR5R8; -SR7, -SOR7, -SO2R7, -SO2NR5R6, -NHCOR5, -NR5CONR5R6, y -NR5SO2R7, donde dichas porciones R2 -alquenilo de (C2-C6) y -alquinilo de (C2-C6), pueden estar opcionalmente sustituidas con uno a tres grupos R5; R1 es hidrógeno; y n es 2. La presente invención proporciona además un compuesto de la fórmula 1 , en el que R1 y R2 se toman junto con el átomo(s) al que están unidos para formar un -cicloalquilo de (C3-C10) opcionalmente sustituido con una a tres porciones independientemente seleccionadas del grupo constituido por hidrógeno, halógeno, hidroxi, -NO2 -CN, -alquilo de -alquenilo de (C2-C6), -alquinilo de (C2-C6), -C=N-OH, -C=N-O(alquilo(CrC6)), -NR5R6, -OR5, -cicloalquilo de (C3-C7), -heterociclilo de (C2-C9), -CO2R5, -CONR5R6, -CONR5R8; -SR7, -SOR7, -SO2R7, -SO2NR5R6, -NHCOR5, -NR5CONR5R6, y -NR5SO2R7, donde dichas porciones -alquenilo de (C2-C6) y -alquinilo de (C2- C6), de dicho grupo cíclico pueden estar opcionaimente sustituidos con uno a tres grupos R5. La presente invención proporciona además un compuesto de la fórmula 1 , en el que R1 y R2 se toman junto con el átomo(s) al que están unidos para formar un -heterociclilo de (C2-C9) opcionaimente sustituido con una a tres porciones independientemente seleccionadas del grupo constituido por hidrógeno, halógeno, hidroxi, -N02 -CN, -alquilo de (C C6), -alquenilo de (C2-C6), -alquinilo de (C2-C6), -C=N-OH, -C=N-O(alquilo(C C6)), -NR5R6, -OR5, -cicloalquilo de (C3-C7), -heterociclilo de (C2-C9), -C02R5, -CONR5R6, -CONR5R8; -SR7, -SOR7, -SO2R7, -SO2NR5R6, -NHCOR5, -NR5CONR5R6, y -NR5SO2R7, donde dichas porciones -alquenilo de (C2-C6) y -alquinilo de (C2-CQ), de dicho grupo cíclico pueden estar opcionaimente sustituidas con uno a tres grupos R5. La presente invención proporciona además un compuesto de la fórmula 1 , en el que R1 y R2 se toman junto con el átomo(s) al que están unidos para formar un -cicloalquilo de (C3-C10) opcionaimente sustituido con una a tres porciones independientemente seleccionadas del grupo constituido por hidrógeno, halógeno, hidroxi, -NO2 -CN, -alquilo de (CrC6), -alquenilo de (C2-C6), -alquinilo de (C2-C6), -C=N-OH, -C=N-O(alquilo(C C6)), -NR5R6, -OR5, -cicloalquilo de (C3-C7), -heterociclilo de (C2-C8), -CO2R5, -CONR5R6, -CONR5R8; -SR7, -SOR7, -SO2R7, -SO2NR5R6, -NHCOR5, -NR5CONR5R6, y -NR5SO2R7, donde dichas porciones -alquenilo de (C2-C6) y -alquinilo de (C2- C6), de dicho grupo cíclico pueden estar opcionalmente sustituidos con uno a tres grupos R5; y n es 1. La presente invención proporciona además un compuesto de la fórmula 1 , en el que R y R2 se toman junto con el átomo(s) al que están unidos para formar un -heterociclilo de (C2-C9), opcionalmente sustituido con una a tres porciones independientemente seleccionadas del grupo constituido por hidrógeno, halógeno, hidroxi, -N02 -CN, -alquilo de (C-pCe), -alquenilo de (C2-C6), -alquinilo de (C2-C6), -C=N-OH, -C=N-0(alquilo(C C6)), -NR5R6, -OR5, -cicloalquilo de (C3-C7), -heterociclilo de (C2-C9), -C02R5, -CONR5R6, -CONR5R8; -SR7, -SOR7, -SO2R7, -SO2NR5R6, -NHCOR5, -NR5CONR5R6, y -NR5SO2R7, donde dichas porciones -alquenilo de (C2-C6) y -alquinilo de (C2-C6), de dicho grupo cíclico pueden estar opcionalmente sustituidas con uno a tres grupos R5; y n es 1. La presente invención proporciona también un compuesto de la fórmula 1 , en el que R3 es hidrógeno. Preferiblemente, R3 es -arilo de (C6-C10) o -heteroarilo de (C C9), opcionalmente sustituidos con una a tres porciones independientemente seleccionadas del grupo constituido por halógeno, hidroxi, -alquilo de (CrC6), -alquil(CrC6)-P(O)(o-alquil(C C6))2, -cicloalquilo de (C3-C10), -arilo de (C6-C10), -heterociclilo de (C2-C9), -heteroarilo de (C C9), -NR5R6, -NHSO2-alquilo(C C6), -NHSO2-cicloalquilo(C3-C6), -N(alquil(CrC6))(SO2-alqu¡lo(Cr C6)), -N(alquil(C C6))(SO2-cicloalquilo(C3-C6)), -O-alquiIo(C C6), -O-SO2-alquilo(C C6), -(CO)alquilo(C C6), -(CO)CF3, -(CO)cicloalquilo(C3-C10), - (CO)arilo(Ce-C10), -(CO)heterociclilo(C2-C9), -(CO)heteroarilo(Ci-Cg), (CO)O-alquilo(Ci-C6), -(CO)O-cicloalquilo(C3-Ci0), -(CO)O-arilo(C6-C10), (CO)O-heterocicIilo(C2-C8), (CO)O-heteroarilo(CrCg), -(CO)alquil(CrC6)-0-alquilo(Ci-C6), -S02-alquilo(C C6), -S02-cicloalqu¡lo(C3-C6), S02CF3, S02NH2, -S02NH-alquilo(CrC6), -S02NH-cicloalquilo(C3-C6), -S02N(alquil(C C6))2, SO2N(cicloalquil(C3-C6))2, S02NR5R6, y -S02N-alquil(C C6)-arilo(C6-Cio); donde dichos -arilo de (C6-Ci0) o -heteroarilo de (C1-C9) están opcionalmente interrumpidos con uno a tres elementos seleccionados del grupo constituido por -(C=O), -S02, -S-, -O-, -N-, -NH- y -NR5; y Rs y R6 de dicho grupo R3(b) NR5R6 pueden ser tomados junto con los átomos a los que están unidos para formar un -heterociclo de (C2-C8). Alternativamente, la invención proporciona un compuesto de la fórmula 1 , en el que R3 es -arilo de (C6-C10), opcionalmente sustituido con uno a tres restos independientemente seleccionados del grupo constituido por halógeno, hidroxi, -alquilo de (Ci-C6), -cicloalquilo de (C3-Ci0), -NHS02-alqu¡lo (C C6), -NHS02-cicloalquilo (C3-C6), -N(alquil(Ci-C6))(S02-alquilo (C-rC6)), -N(alquil (C C6))(S02-cicloaIquilo (C3-C6)), -O alquilo (C C6), -0-S02-alquilo (C C6), -S02-alquilo (CrC6), -S02-cicloalquilo (C3-C6), S02NH2, -S02NH-alquilo (CrC6), -S02NH-c¡cloalquilo (C3-C6), -S02N(alquilo (CrC6))2, -S02N(c¡cloalquil (C3-C6))2 y S02NR5R6. La invención proporciona también un compuesto de la fórmula 1 , en el que R3 es -heteroarilo de (C1-C9), opcionalmente sustituido con uno a tres restos independientemente seleccionados del grupo constituido por halógeno, hidroxi, -alquilo de (CrC6), -cicloalquilo de (C3-C10), -NHS02-alquilo (C C6), -NHS02-cicloalquilo (C3-C6), -N(alquil(C C6))(S02-aiquilo (C C6)), -N(alquil (Ci-C6))(S02-cicIoaIquilo (C3-C6)), -O alquilo (C-rC6), -0-S02-alquilo (CrC6), -S02-alquilo (C C6), -S02-cicloalqu¡lo (C3-C6), S02NH2) -S02NH-alquilo (CrC6), -S02NH-cicloalquilo (C3-C6), -S02N(alquilo (C C6))2, -S02N(cicloalquil (C3-C6))2 y S02NR5R6. Además, la invención proporciona un compuesto en el que R3 se selecciona entre -cicloalquilo de (C3-C10), -heterociclilo de (C2-C9) y (alquil (Ci-C6))-heterociclilo (C2-C9), opcionalmente sustituidos con uno a tres restos independientemente seleccionados del grupo constituido por halógeno, hidroxi, -alquilo de (Ci-C6), -alquil (CrC6)-P(0)(0-alquiI (CrC6))2, -cicloalquilo de (C3-Cio), -arilo de (?6-?10), -heterociclilo de (C2-Cg), -heteroarilo de (C-i-Cg), -NR5R6, -NS02-alquilo (C C6), -NHS02-cicloalquilo (C3-C6), -N(alquil (C C6))(S02-alquilo (C C6)), -N(alquil (C C6))(S02-cicloalquilo (C3-C6)), -O-alquilo (CrCe), -0-S02-alquilo (C C6), -0-S02-alquilo (C C6),-(CO)aIquilo (Ci-C6), -(CO)CF3, -(CO)cicloalquiio (C3-C10), -(CO)arilo (C6-C10), -(CO)heterociclilo (C2-C9), -(CO)heteroariIo (CrC9), (CO)O-alquilo (C C6), -(CO)O-cicloalquilo (C3-C10), -(CO)O-arilo(C6-C10), (CO)O-heterociclilo (C2-C9), (CO)O-heteroarilo (CrC9), -(CO)alquiI (C C6)-0-alquilo (Ci-C6), -S02-alquilo (Ci-C6), -S02-cicloalquilo (C3-C6), S02CF3, S02NH2, -S02NH-alqu¡lo (C C6), -S02NH-cicloalquilo (C3-C6), -S02N(alquil (C C6))2, -S02N(cicloalqu¡l (C3-C6))2l S02NR5R6, y -S02N-alqu¡l (Ci-C6)-arilo (C6-C 0); en donde dichos -cicloalquilo de (C3-Cio), -heterociclilo de (C2-C9) y (alquil (CrC6))-heterociclilo (C-2-C9), están opcionalmente interrumpidos con uno a tres elementos seleccionados del grupo constituido por -(C=0), -S02, -S-, -O-, -N-, -NH- y -NR5; y R5 y R6 de dicho grupo R3(b) NR5R6 pueden ser tomados junto con los átomos a los que están unidos para formar un -heterociclilo de (C2-C9). También se proporciona un compuesto en el que R3 es -cicloalquilo de (C3-C10), opcionalmente sustituido con uno a tres restos independientemente seleccionados del grupo constituido por halógeno, hidroxi, -alquilo de (C-i-C6), -cicloalquilo de (C3-C10), -NS02-alquilo (CrC6), -NHS02-cicloalqu¡lo (C3-C6), -N-(alquil (CrC6))(S02-alquilo (C C6)), -N(alquil (C C6))(S02-cicloalquilo (C3-C6)), -O alquilo (CrC6), -0-S02-alquilo (C C6), -S02-alquilo (C C6), -S02-cicloaIquilo (C3-C6), S02NH2, -S02NH-alqullo (C C6), -S02NH-cicloalquilo (C3-C6), -S02N(alquil (C C6))2, -S02N(cicloalquil (C3-C6))2 y S02NR5R6. La invención proporciona además un compuesto en el que R3 es -heterociclilo de (C2-C9), opcionalmente sustituido con uno a tres restos independientemente seleccionados del grupo constituido por halógeno, hidroxi, -alquilo de (CrC6), -cicloalquilo de (C3-Ci0), -NS02-alquiIo (Ci-C6), -NHS02-cicloalqu¡lo (C3-C6), -N-(alquil (CrC6))(S02-alquilo (C C6)), -N(alquil (CrC6))(S02-cicloalquilo (C3-C6)), -O alquilo (C C6), -0-S02-alquilo (C C6), -S02-alquilo (C C6), -S02-cicloalquilo (C3-C6), S02NH2, -S02NH-alquilo (C C6), -S02NH-cicIoalquilo (C3-C6), -S02N(alquil (CrC6))2, -S02N(cicloalquN (C3-C6))2 y S02NR5R6.
La invención proporciona además un compuesto en el que R3 es -(alquil (CrC6))-heterocicl¡lo (C2-C9), opcionalmente sustituido con uno a tres restos independientemente seleccionados del grupo constituido por halógeno, hidroxi, -alquilo de (C Ce), -cicloalquilo de (C3-C10), -NS02-alquilo (CrC6), -NHS02-c¡cloalquilo (C3-C6), -N-(alquil (CrC6))(S02-alquilo (CrC6)), -N(alquil (C C6))(S02-cicloalquilo (C3-C6)), -O alquilo (C C6), -0-S02-alquilo (C C6), -S02-alquilo (C C6), -S02-cicloalquilo (C3-C6), S02NH2, -S02NH-alqu¡lo (C C6), -S02NH-cicIoalquilo (C3-C6), -S02N(alquil (C C6))2, -S02N(cicloalquiI (C3-C6))2 y S02NR5R6. Además, la invención proporciona un compuesto de la fórmula 1 , en el que R3 es alquilo de (CrC6), opcionalmente sustituido con uno a tres restos independientemente seleccionados del grupo constituido por halógeno, hidroxi, -alquilo de (C C6), -alquil (C-i-C6)- P(0)(0-alquil Ci-C6))2, -cicloalquilo de (C3-Cio), -arilo de (C6-C10), -heterociclilo de (C2-Cg), heteroarilo de (d-Cg), -NR5R6, -NS02-alquilo (C C6), -NHS02-cicloalquilo (C3-C6), -N-(alquil (C C6))(S02-alquilo (C C6)), -N(alquil (CrC6))(SO2-c¡cloalquilo (C3-C6)), -O alquilo (C C6), -0-S02-alquilo (CrC6), -(CO)alquilo (C C6), -(CO)CF3, -(CO)cicloalquilo (C3-C10), (CO)arilo (C6-C 0), -(CO)heterociclilo (C2-C9), -(CO)heteroarilo (C C9), -(CO)O-alquilo (C C6), -(CO)O-cicloalquilo (C3-C10), -(CO)O-arilo (C6-Ci0), -(CO)O-heterociclilo (C2-C9), -(CO)O-heteroarilo (C C9), -(CO)alquil (C C6)-0-alquilo (C C6), -S02-alquiIo (C C6), -S02-c¡cloalquilo (C3-C6), S02CF3, S02NH, S02NH-alqu¡lo (C C6), -S02NH-cicloalquilo (C3-C6), -S02N(alqu¡l (C C6))2, -S02N(cicloalquil (C3-C6))2, S02NR5R6, y -S02N(alquiI (CrC6)-arilo (C6-C10); donde dicho -alquilo de (Ci-C6), está opcionalmente interrumpido con uno a tres elementos seleccionados del grupo constituido por -(0=0), -S02, -S-, -O-, -N-, -NH- y -NR5; y R5 y R6 de dicho grupo R3(b) NR5R6 pueden ser tomados juntos con los átomos a los que están unidos para formar un -heterociclilo de (C2-C9). También se proporciona un compuesto de la fórmula 1 , en el que R3 es -alquilo de (CrC6), opcionalmente sustituido con uno a tres restos independientemente seleccionados del grupo constituido por halógeno, hidroxi, -alquilo de (CrC6), -cicloalquilo de (C3-C10), -NS02-alquilo (CrC6), -NHS02-cicloalquilo (C3-C6), -N-(alquil (Ci-C6))(S02-alquilo (C C6)), -N(alquil (CrC6))(S02-cicloalquilo (C3-C6)), -O alquilo (CrC6), -0-S02-aIquilo (C C6), -S02-alquilo (CrC6), -S02-cicloalquilo (C3-C6), S02NH2, -S02NH-alquilo (C C6), -S02NH-cicloalquilo (C3-C6), -S02N(alqu¡l (CrC6))2l -S02N(cicloalquil (C3-C6))2 y S02NR5R6. Es una modalidad preferida, R4 es un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, -alquilo de (CrC6) y -cicloalquilo de (C3-C7); donde dichos -alquilo de (CrC6) y -cicloalquilo de (C3-C7), están opcionalmente sustituidos con uno a tres restos independientemente seleccionados del grupo constituido por hidrógeno, halógeno, -alquilo de (C C6), -CN, NR52, -OR5, -cicloalquilo de (C3-C7), -heterociclilo de (C2-C9), -C02R5, y -CONR5R8; con la condición de que en un heteroátomo de los mencionados sustituyentes R4 no puede estar unido a un átomo de carbono sp3 unido a otro heteroátomo; y donde R5 y R8 de dicho grupo -CONR5R8 pueden ser tomados junto con los átomos a los que están unidos para formar un -heterociclilo de (C2-Cg). En otra modalidad preferida, R4 es hidrógeno. Además, la invención proporciona un compuesto de la fórmula 1 , en el que R5 y R6 son cada uno sustituyentes independientemente seleccionados del grupo constituido por hidrógeno y -alquilo de (CrC6), opcionalmente sustituido como se ha indicado antes. En una modalidad preferida, la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula 2 donde m es un número entero de 0-3 y R es un sustituyente seleccionado del grupo constituido por hidrógeno, halógeno, hidroxi, alquilo de (Ci-C6), cicloalquilo de (C3-C7), arilo de (C6-Cio), heteroarilo de (C-i-Cg), heterociclilo de (C2-C9), O-alquilo (CrC6), O-cicloalquilo (C3-C7), SO2-alquilo (C Ce), SO2-cicloalquilo (C3-C7), NHSO2-alquiIo (C C6), N(alquil (CrC6))(SO2-alquilo (C C6)), N(cicloalquil (C3-C7))(SO2-alquilo (C C6)), N(alquil (C C6))(SO2-cicloalquilo (C3-C7)), N(cicloalquil (C3-C7))(SO2-cicloalquilo (C3-C7)), OSO2-alquilo (C C6), SO2CF3, SO2NH2> -SO2NH-aIquilo (CrC6), -SO2NH-cicloalquilo (C3-C7), SO2NR5R6, -SO2N(alquil (C C6))2, CF3, (CO)-alquilo (C C6), (CO)cicloalquilo (C3-C7), COCF3, CO2-alquilo (C Ce), También se proporciona un compuesto de la fórmula 3 la que B se selecciona del grupo constituido por: La presente invención proporciona también un compuesto de la fórmula 4 donde q es un número entero de 1-2. Además, la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula 5: H en la que E se selecciona del grupo constituido por: donde R se selecciona del grupo constituido por alquilo de (CrC6), -cicloalquilo de (C3-C7) y -heterociclilo de (C2-Cg), y R15 se selecciona del grupo constituido por hidrógeno, alquilo de -cicloalquilo de (C3-C7) y heterociclilo de (C2-Cg). Modalidades específicas de la presente invención son los compuestos seleccionados de: N-(1 -metil-1 -fenil-etil)-3-{[2-(2-oxo-2,3-dihidro-1 H-indol-5-ilamino)-5-tr¡fluorometil-pir¡midin-4-ilamino]-metil}-bencenosulfonamida; 3-{[2-(2-oxo-2,3-dihidro-1 H-¡ndol-5-ilamino)-5-trifluorometil-pirimidin-4-ilam¡no]-metil}-bencenosulfonam¡da; 5-{4-[3-trifluoro-metanosulfonil)-bencilamino]-5-trifluorometil-p¡rim¡d¡n-2-ilamino}-1 ,3-dih¡clro-indol-2-ona; 5-{4-[(p¡perid¡n-3-¡lmet¡l)-amino]-54rifluoromet¡l-p¡r¡midin-2-¡lamino}-1 ,3-d¡hidro-indol-2-ona; 5-{4-[(1-metanosulfon¡l-piper¡d¡n-3-¡lmet¡l)-am¡no]-5-trifluorometil-p¡rimidin-2-ilamino}-1 ,3-d¡hidro-¡ndol-2-ona; N-(3-{[2-(2-oxo-2,3-dihidro-1 H-indol-5-ilamino)-5-trifiuorometil-pirim¡din-4-ilamino]-metil}-fen¡l)-metanosulfonam¡da; 3-oxo-3-(3{[2-(2-oxo-2,3-dihidro-1 H-indol-5-ilam¡no)-5-trifluoromet¡l-p¡r¡mid¡n-4-ilamino]-met¡l}-piperidin-1 -il)-propionitrilo; 5-{4-[3-( ,1-dioxo-1 N6-isotiazoIidin-2-il)-prop¡lamino]-5-trifuorometil-pirimidin-2-ilamino}-1 ,3-dihidro-indol-2-ona; 5-[4-(2-metil-butilamino)-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilam¡no}^ dih¡dro-¡ndol-2-ona; 5-{4-[(1 -metanosulfonil-p¡per¡d¡n-2-¡lmetil)-am¡no]-5-tr¡fluorometil-pirim¡d¡n-2-¡lamino}-1 ,3-d¡hidro-¡ndol-2-ona; N-{2-[2-(2-oxo-2,3-dihidro-1 H-indol-5-ilamino)-5-trifIuorometiI-pirimid¡n-4-ilamino]-etil}-metanosulfonamida; N-{4-[2-(2-oxo-2,3-d¡h¡dro-1 H-indoI-5-¡lamino)-5-trifluorometil-p¡r¡midin-4-¡lamino]-but¡l}-metanosulfonamida; 5-{4-[(1-metanosulfonil-piperidin-4-ilmetil)-amino]-5-trifIuorometil-p¡rim¡din-2-ilamino}-1 ,3-dih¡dro-indol-2-ona; N-metil-N^2-[2-(2-oxo-2,3-dihidro-1 H-indol-5-ilamino)-5-tr¡fIuorometil-pirim¡d¡n-4-¡lamino]-etil}-metanosulfonamida; Ester del ácido metanosulfonico de 3{[2-(2-oxo-2,3-dihidro-1 H-indol-5-ilam¡no)-5-tr¡fluorometil-piYimidin-4-ilamino]-met¡l}-feniIo^ N 3-[2-(2-oxo-2,3-dih¡dro-1 H-indol-5-¡lamino)-5-trifluorometil-p¡r¡midin-4-ilam¡no]-propill}-metanosulfonamida; 5-{4-[(4-metanosulfonil-morfolin-2-ilmetil)-amino]-54rifIuorometi pirimidin-2-ilamino}-1 ,3-dih¡dro-¡ndoI-2-ona; N-(4-fluoro-3-{[2-(2-oxo-2,3-dihidro-1 H-indol-5-ilamino)-5-tr¡fIuorometil-pir¡midin-4-ilamino]-metil}-fenil)-metanosulfonam¡da; 5-{4-[(5-oxo-morfolin-2-ilmetil)-amino]-5-trifluorometil-pirimidi ilamino}-1 ,3-dihidro-indol-2-ona; N-(4-metox¡-3{[2-(2-oxo-2,3-dihidro-1 H-indol-5-ilamino)-5-tr¡fluorometil-pir¡midin-4-ilamino]-metil}-fen¡l)-metanosulfonamida; N-(4-metil-3-{[2-(2-oxo-2,3-dih¡dro-1 H-indol-5-ilamino)-5-trifluorometil-pirimidin-4-ilamino]-metil}-fen¡l)-metanosulfonamida 5-[4-(3-metanosulfonilmetil-benc¡lamino)-5-trifluorometil-pir¡midin-2-ilamino]-1 ,3-dihidro-indol-2-ona; 5-{4-[(4-trifluoroacetil-morfolin-2-ilmetil)-am¡no]-5-trifluorometil-pirim¡din-2-ilamino}-1 ,3-dihidro-indol-2-ona; 5-{4-[(1-metanosulfonil-azetid¡n-3-ilmet¡l)-am¡no]-5-trifluoromet¡l-p¡r¡midin-2-ilamino}-1 ,3-d¡h¡dro-indol-2-ona; N-metil-N-(4-metil-3-{[2-(2-oxo-2,3-dihidro-1 H-indol-5-ilamino)-5-trifluorometil-pirimidin-4-ilamino]-metil}-fenil)-metanosulfonamida; 5-{4-[(1-metanosulfonil-pirroIidin-3-ilmetil)-amino]-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino}-1 ,3-dihidro-indol-2-ona; N-metil-N-{3-[2-(2-oxo-2,3-dihidro-1 H-indol-5-ilamino)-5-trifIuorometil-pirimidin-4-ilamino]-propil}-metanosulfonamida; 5-{4-[2-(1-metanosulfon¡l-piper¡din-2-¡l)-et¡lam¡no]-5-tr¡fluoromet¡l-p¡r¡m¡din-2-ilamino}-1 ,3-d¡hidro-indol-2-ona; 5-{4-[(4-metanosulfon¡I-pirid¡n-2-ilmetil)-amino]-5-trifluorometil-pirimidin-2-¡lam¡no}-1 ,3-dihidro-indol-2-ona; Ester terc-butílico del ácido {2,2-dimetil-3-[2-(2-oxo-2,3-dihidro-1 H-¡ndol-5-ilamino)-5-trifluorometil^irimidin-4-ilamino]-propi 5-[4-(3-isopropoxi-prop¡lam¡no)-5-tr¡fIuoromet¡l-pirimidin-2-ilamino]-1 ,3-dih¡dro-¡ndol-2-ona; 5-{4-[(1 -met¡l-piper¡d¡n-3-¡lmetil)-am¡no]-5-trifluorometil-p¡r¡midin- 2-ilam¡no}-1 ,3-d¡hidro-indoI-2-ona; 5-{4-[(tetrahidro-piran-4-ilmet¡l)-amino]-5-trifluorometil-pirim ilamino}-1 ,3-dihidro-indol-2-ona; 5-[4-(2-etil-butilamino)-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino}-1 ,3-dihidro-indol-2-ona; 5-{4-[(tetrahidro-furan-2R-ilmetil)-amino]-5-trifluorometil-pirirnidin-2-iIam¡no}-1 ,3-dihidro-¡ndol-2-ona; 5-{4-[(tetrah¡dro-furan-2S-¡lmetil)-amino]-5-trifluorometiI-pirim¡din-2-ilamino}-1 ,3-dihidro-indol-2-ona; 5-{4-[(5-metil-furan-2-ilmetil)-am¡no]-5-tr¡fluorometil-pirimid¡n ilamino}-1 ,3-d¡hidro-indol-2-ona; 5-{4-[(1-metanosulfonil-pirrolid¡n-2-ilmet¡l)-amino]-5-tr¡fluoromet¡l-p¡rimidin-2-¡lamino}-1 ,3-d¡hidro-indol-2-ona; 5-{4-[(adamantan-2-¡lmetil)-am¡no]-5-trifluorometil-pir¡midin-2-¡lam¡no}-1 ,3-dih¡dro-indol-2-ona; 5-{4-[(adamantan-2-¡lmetiI)-amino]-5-tr¡fluorometil-p¡r¡m¡din-2-ilamino}-1 ,3-d¡h¡dro-indol-2-ona; 5-[4-(2-metoxi-2-met¡l-prop¡lam¡no)-5-trifIuoromet¡l-p¡rimidin-2-¡lamino}-1 ,3-dihidro-indol-2-ona; 5-{4-[(endo-biciclo[2.2.1]hept-5-en-2-ilmetil)-amino]-5-trifluoromet¡l-pirimid¡n-2-¡lam¡no}-1 ,3-dihidro-indol-2-ona; Ester dimetílico del ácido (3-{[2-(2-oxo-2,3-d¡hidro-1 H-indol-5-ilamino)-5-trifluorometil-p¡rim¡din-4-ilamino]-metil}-bencil)^ 5-[4-(3-metil-butilamino)-5-trifluorometil-pirimid¡n-2-ilamino]-1 ,3-dihidro-indol-2-ona; 5-{4-[(2-hidroxi-ciclohexilmetil)-amino]-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino}-1 ,3-dihidro-indol-2-ona; N-(4-metoxi-3-{[2-(2-oxo-2,3-dihidro-1 H-indol-5-ilamino)-5-trifIuorometil-pirimidin-4-ilamino]-meti^ 5-{4-[(4-etanosulfonil-morfolin-2-ilmetil)-amino]-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino}-1 ,3-dihidro-indol-2-ona; 5-{4-[(4-propano-2-sulfonil)-morfo!in-2-ilmetil)-amino]-5-tn luorometil-pirimidin-2-ilamino}-1 ,3-dihidro-indoI-2-ona; 5-{4-[(4-acet¡l-morfolin-2-ilmet¡l)-amino]-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino}-1 ,3-dihidro-indol-2-ona; 5-{4-[(4-propionil-morfolin-2-ilmetil)-amino]-5-trifluorometil-pir¡mid¡n-2-ilam¡no}-1 ,3-dihidro-indol-2-ona; 5-(4-{[4-[(2,2-dimetil-propionil)-morfolin-2-ilmetil)-amino]-5-trif!uorometil-pirimidin-2-ilamino}-1 ,3-dihidro-indol-2-ona; Ester metílico del ácido 2-{[2-(2-oxo-2,3-dihidro-1 H-¡ndol-5-ilamino]-5 rifluorometil-pirimidin-4-ilamino]-metil}-morfoli 5-{4-[(4-metoxiacetil-morfol¡n-2-ilmetil)-am¡no]-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilam¡no}-1 ,3-dihidro-indol-2-ona; 5-[4-(3-etanosulfon¡I-benc¡lamino)-5-trifluorometil-pirim¡din-2-¡lamino]-1 ,3-d¡hidro-indol-2-ona; 5-{4-[(4-metanosulfonil-morfolin-2R-iImet¡l)-amino]-5-trifluorometil-pir¡midin-2-ilamino}-1 ,3-dihidro-¡ndol-2-ona; 5-{4-[(4-metanosulfonil-morfolin-2S-ilmetil)-amino]-5-tr¡fluorometil-pirimidin-2-ilamino}-1 ,3-dihidro-indol-2-ona; 5-{4-[(pirimidin-2-ilmetil)-amino]-5-trifluorometil-pirirnidin-2-ilamino}-1 ,3-dihidro-¡ndol-2-ona; 5-{4-[(pirazin-2-ilmetil)-amino]-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino}-1 ,3-d¡hidro-¡ndoI-2-ona; N-(4-fIuoro-3-[(2-(2-oxo-2,3-dih¡dro-1 H-¡ndol-5-ilamino)-5-trifluorometil-pirimidin-4-ilamino}-metil)-fenil)-N-metil-metanosulfo 5-{4-[(1-metanosulfon¡l-piperidin-3-ilmetil)-am¡no]-5-tr¡fluoromet¡l-pirimidin-2-ilamino}-1 ,3-dihidro-indol-2-ona; 5-{4-[(4-¡sobut¡r¡l-morfolin-2-¡lmetil)-amino]-5-trifluoromet¡l-pirim¡din-2-ilam¡no}-1 ,3-d¡hidro-indol-2-ona; 5-[4-(3,3-dimet¡l-2-oxo-butiIamino]-5-tr¡fluorometil-pirim¡din-2-ilamino}-1 ,3-dihidro-indol-2-ona; 5-[4-(1 ,2-dimetil-propilamino)-5-trifluorometil-pirimid¡n-2-ilamino]-1 ,3-dihidro-indol-2-ona; 5-[4-{2-metoxi-1-metil-etilamino]-5-trifIuorometil-pirimidin-2-ilamino}-1 ,3-dihidro-¡ndol-2-ona; 5-{4-[2-(1 ,1-dioxo-1 D6-isot¡azolid¡n-2-il)-etilamino]-5-trifluoromet¡l-pirimidin-2-ilamino}-1 ,3-dihidro-indol-2-ona; 5-[4-(3-metilamino-propilamino]-54r¡fluorometil-pirimidin-2-ilamino}-1 ,3-dihidro-¡ndol-2-ona; 5-{4-[(p¡r¡d¡n-3-ilmetil)-amino]-5 rifluorometil-pir¡midin-2-¡lami 1 ,3-d¡hidro-indol-2-ona; 5-{4-[(6-metanosulfon¡l-piridin-2-ilmet¡l)-amino]-5-trifluoromet¡l-pir¡midin-2-iIamino}-1 ,3-d¡hidro-indol-2-ona; 5-{4-[3-(1 ,1-dioxo-1 ,l,6-isotiazolidin-2-iI)-bencilamino]-5-tr¡fluorom8til-pirimidin-2-ilamino}-1 ,3-dihidro-indol-2-ona; 5-[4-(1 R-fenil-etilamino)-5-trifluo^ dihidro-indol-2-ona; 5-(4-isopropilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino}-1 ,3-dihidro-indol-2-ona; 5-(4R-sec-butilamino-5-trifIuorometil-pirimidin-2-ilamino}-1 ,3-dihidro-indoI-2-ona; 5-(4S-sec-butiIamino-5-trifIuorometil-pirimidin-2-ilamino}-1 ,3-dihidro-indol-2-ona; 5-[4-(2-metilamino-etilamino)-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino}-1 ,3-dihidro-indol-2-ona; 5-[4-(1S-feni1-etilamino)-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino}-1 ,3-dihidro-indol-2-ona; 5-{4-[(2-metanosuIfonilmetil-tiazol-4-ilmetil)-amino]-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino}-1 ,3-dihidro-indol-2-ona; 5-(4-propilamino-5-trifIuorometil-pirimidin-2-ilamino}-1 ,3-dihidro-indol-2-ona; 5-[4-(2-hidroxi-1-metil-etilamino)-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino}-1 ,3-dihidro-indol-2-ona; 5-[4-(1-hidroximetil-propilamino)-5-trifIuorometil-pirimidin-2-ilamino}-1 ,3-dihidro-indol-2-ona; 5-{4-[(5-metanosulfonil-piridin-3-ilmetil)-amino]-5-trifIuorometil-pirimidin-2-ilamino}-1 ,3-dih¡dro-indol-2-ona; 5-{4-[(pir¡din-4-ilmetil)-amino]-5-trifluoromet¡l-pir¡m¡din-2-ilamino)^ 1 ,3-dihidro-indol-2-ona; 5-[4-(1 ,3-d¡met¡l-butilamino)-5-tr¡fluorometil-pir¡midin-2-ilamino}-1 ,3-dih¡dro-indol-2-ona; N-¡soprop¡l-N-{3-[2-(2-oxo-2,3-dih¡dro-1 H-¡ndol-5-ilam¡no)-5-trifIuorometil-pirimidin-4-ilamino}-propil}-metanosulfonamida; 5-[4-(1S-h¡droximetil-2-metiI-propilamino)-5-trifluorometil-pirimid¡n-2-ilam¡no}-1 ,3-dihidro-indol-2-ona; N-ciclohexil-N-{3-[2-(2-oxo-2,3-dihidro-1 H-indol-5-ilamino)-5-tr¡fluoromet¡I-p¡r¡m¡d¡n-4-ilamino]-propil)-metanosulfonamida; 5-[4-(1 ,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1 -ilamino)-5-tr¡fluorometil-pirimidin-2-ilamino}-1 ,3-dihidro-indol-2-ona; 5-{4-[(1 -metanosulfonil-pirroIidin-2S-¡lmetil)-amino]-5-trifluorometil-pir¡midin-2-ilamino}-1 ,3-dihidro-¡ndol-2-ona; 5-{4-[(3-metil-tiofen-2-ilmetil)-amino]-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilam¡no}-1 ,3-dihidro-¡ndol-2-ona; 5-{4-[(1-metanosulfonil-pirrol¡din-3R-ilmet¡l)-amino)-5-trifIuoromet¡l-pirimidin-2-ilam¡no}-1 ,3-d¡hidro-indol-2-ona; 5-[4-(2-hidrox¡-1S-fen¡l-etilam¡no)-5-tr¡fluorometil-p¡rim¡din-2-¡lamino]-1 ,3-dihidro-indol-2-ona; 5-[4-(2-hidroxi-1S-fenii-etilamino)-5 rifIuorometil-pirimidin-2-¡lamino]-1 ,3-d¡hidro-indol-2-ona; 5-[4-(1 R-hidrox¡met¡l-propilam¡no)-5-tr¡fluoromet¡l-p¡r¡mid¡n-2-ilamino]-1 ,3-dihidro-indol-2-ona; 5-[4-(1-pir¡m¡d¡n-4-¡l-et¡lamino)-5-tr¡fluorometil-p¡rimidin-2-ilamino]-1 ,3-dihidro-indol-2-ona; 5-[4-(1 ,1 -dioxo-tetrahidro-1 -tiofen-3-ilamino)-5-trifluorometil-p¡rimid¡n-2-ilamino}-1 ,3-dih¡dro-indol-2-ona; 5-{4-[(1 H-imidazol-2-ilmetil)-amino]-5-trifluorometil-pirimidin-2-¡Iam¡no}-1 ,3-dihidro-indol-2-ona; 5-[4-(2-piper¡din-2-¡l-etilamino)-5-trifluoromet¡l-p¡rim¡din-2-ilamino}-1 ,3-dihidro-indol-2-ona; 5-[4-(isobutil-metil-ilamino)-5 r¡fluorometil-pirimidin-2-ilamino}-1 ,3-dihidro-indol-2-ona; N-m8til-N-3-{[2-(2-oxo-2,3-dih¡dro-1 H-¡ndol-5-ilam¡no)-5-trifluorometiI-pirimidin-4-ilamino]-metil}-fenil)-metanosulfonamida; N-etil-N-(3-{[2-(2-oxo-2,3-di ¡dro-1 H-¡ndol-5-ilamino)-5-tr¡fluoromet¡l^irim¡din-4-ilamino]-metil}-fenil)-metanosulfonamida; 5-[4-(2-metanosulfonil-bencilamino)-5-trifluorometil-pir¡mid¡n-2-¡lamino}-1 ,3-dihidro-indol-2-ona; N-isopropil-N-(3-{[2-(2-oxo-2,3-d¡h¡dro-1 H-indol-5-ilam¡no)-5-tr¡fluorometil-pirimidin-4-¡lamino]-metil}-fenil)-metanosulfonamida; 5-{4-[(3,4,5,6-tetrahídrO-2H-I1 -2']bipiridinil-3-ilmet¡l)-amíno]-5-trifluoromet¡l-pirimidin-2-¡lamino}-1 ,3-dih¡dro-indol-2-ona; 5-[4-[(1-p¡rim¡din-2-il-p¡per¡d¡n-3-¡lmetil)-amino]-5-trifIuorometil-pir¡midin-2-ilam¡no}-1 ,3-dih¡dro-¡ndol-2-ona; 5-{4-[2R-(1 -metanosulfonil-piper¡din-2-il)-etilamino]-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino}-1 ,3-dihidro-indol-2-ona; 5-{4-[2S-(1-metanosulfonil-piperidin-2-il)-etilamino]-5-trifluorometil-pirimid¡n-2-ilamino}-1 ,3-dihidro-indol-2-ona; 5-[4-(3-metilsulfanil-propilamino)-5-trifluorometil-pirimidin-2-¡lam¡no}-1 ,3-dihidro-indoI-2-ona; 5-[4-(1S-hidroximetil-3-metilsulfanil-propilamino]-5-trifluorometil-p¡rimid¡n-2-ilam¡no}-1 ,3-dih¡dro-indol-2-ona; 5-[4-(2-hidroxi-1 R-met¡l-etilamino]-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino}-1 ,3-dihidro-indol-2-ona; 5-[4-(1 R-hidroximet¡l-2-metil-propilamino)-5-trifluorometil-pir¡midin-2-¡lamino}-1 ,3-d¡hidro-indol-2-ona; N-etil-N-{3-[2-(2-oxo-2,3-dihidro-1 H-indol-5-ilamino)-5-trifluorometil-pir¡m¡din-4-¡lamino]-prop¡I)-metanosulfonam¡da; 5-{4-[(1-metanosulfonil-pirrolidin-3R-ilmetil)-am¡no]-5-trifluoromet¡l-p¡r¡midin-2-ilamino}- ,3-dihidro-indol-2-ona; 5-[4-(1S-hidroximetil-propilamino)-5-trifIuorometil-pirimidin-2-¡lamino}-1 ,3-dihidro-indol-2-ona; 5-[4-(3,5-dinitro-bencilamino)-5-trifIuorometil-pirimidin-2-ilamino}- ,3-d¡h¡dro-indol-2-ona; N-(2-{[2-(2-oxo-2,3-dihidro-1 H-indol-5-ilamino)-5-trifluorometil-pirimidin-4-ilamino]-metil)-fenil)-metanosulfonamida; N-isopropil-N-{2-[2-(2-oxo-2,3-dihidro-1 H-indol-5-ilamino)-5-trifluorometil-pirimidin-4-ilamino]-etil)-metanosulfonamida; 5-[4-(2-hidroxi-1-fenil-etilamino)-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino}-1 ,3-dihidro-indol-2-ona; 5-[4-(1 R-hidroximetil-3-metil-butilamino)-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino}-1 ,3-dihidro-indol-2-ona; 5-[4-(1S-hidroximetil-3-metil-butilamino)-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino}-1 ,3-dihidro-indol-2-ona; 5-{4-[(1-metanosulfonil-piperidin-2S-ilmetil)-amino)-5-trifIuorometil-pirimidin-2-ilamino}-1 ,3-dihidro-indol-2-ona; 5-{4-[(1-metanosulfoniI-pirrolidin-2R-ilmetil)-amino]-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino}-1 ,3-dihidro-indol-2-ona; 5-[4-(metil-piridin-2-ilmetil-amino)-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino}-1 ,3-dihidro-indol-2-ona; 5-{4-[(3-metanosulfonil-bencil)-metil-amino)-5-trifIuorometil-pirimidin-2-ilamino}- ,3-dihidro-indol-2-ona; N-metil-N-(2-{[2-(2-oxo-2,3-dihidro-1 H-indol-5-ilamino)-5-trifluorometil-pirimidin-4-ilamino]-metil}-fenil)-metanosulfonamida; 5-[4-(metil-pirid¡n-3-ilmet¡l-amino)-54rifluoromet¡I-pir¡midin-2-ilamino}-1 ,3-d¡hidro-indol-2-ona; 5-{4-[(1-metanosulfonil-piperidin-3-ilmetil)-metil-amino]-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino}-1 ,3-dihidro-indol-2-ona; 5-[4-(metil-piridin-4-¡lmetil-amino)-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino]-1 ,3-dihidro-indol-2-ona; 5-(4-c¡clopent¡lamino-5-trifluorometil-p¡r¡m¡din-2-ilarnino}-1 ,3-dihidro-indol-2-ona; 5-[4-(2,6-dimetoxi-bencilamino)-5-trifluorometil-pirimidin-2-¡lamino}-1 ,3-d¡hidro-indol-2-ona; 5-(4-[(1 ,5-dimetil-1 H-pirazol-3-iImetil)-amino]-5-trifIuorometil-pirim¡din-2-ilamino}-1 ,3-dihidro-indol-2-ona; y 5-[4-(2-imidazol-1-il-etilamino)-5-trifIuorometil-pirimidin-2-ilamino}-1 ,3-d¡hidro-¡ndol-2-ona. Ciertas modalidades preferidas de la invención son los compuestos seleccionados de: 5-{4-[(1-metanosulfonil-p¡peridin-3-ilmetil)-amino]-5-trifluorometil-p¡rimidin-2-ilamino}-1 ,3-dihidro-indol-2-ona; N-metil-N-{2-[2-(2-oxo-2,3-dihidro-1 H-indol-5-iiamino)-5-tr¡fluorometil-p¡rim¡din-4-ilam¡no]-etil}-metanosulfonamida; N-metil-N-{2-[2-(2-oxo-2,3-dihidro-1 H-indol-5-ilamino)-5-trifluorometil-pirimidin-4-iIamino]-etil}-metanosulfonamida; 5-{4-[2-(1-metanosulfonil-piperidin-2-il)-etilamino]-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino}-1 ,3-dihidro-indol-2-ona; 5-{4-[(biciclo[2.2.1]hept-5-en-2-ilmetil)-amino]-5-trifIuorometil-pirimidin-2-ilamino}-1 ,3-dihidro-indol-2-ona; 5-[4-(3-metil-butilamino)-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino}-1 ,3-dihidro-indol-2-ona; 5-{4-[(1-metanosulfonil-piperidin-3-ilmetil)-amino]-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino}-1 ,3-dihidro-indol-2-ona; N-isopropil-N-{3-[2-(2-oxo-2,3-dihidro-1 H-indol-5-ilamino)-5-trifluorometil-pirimidin-4-ilamino}-propil}-metanosulfonamida; N-ciclohexil-N-{3-[2-(2-oxo-2,3-dihidro-1 H-indol-5-ilamino)-5-trifluorometil-pirimidin-4-ilamino}-propil}-metanosulfonamida; 5-{4-[2-(1-metanosulfonil-piperidin-2-il)-etilamino]-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino}-1 ,3-dihidro-indol-2-ona; N-isopropil-N-{2-[2-(2-oxo-2,3-dihidro-1 H-indol-5-ilamino)-5-trifluorometil-pirimidin-4-ilamino}-etil}-metanosulfonamida; 5-{4-[(1-metanosulfonil-pirrolidin-2-ilmetil)-amino]-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino}-1 ,3-dihidro-indol-2-ona; 5-(4-ciclopentilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-1 ,3-dihidro-indol-2-ona; Metil-{3-[2-(2-oxo-2,3-dihidro-1 H-indol-5-ilamino)-5-trifluorometil-pirimidin-4-ilamino]-propil}-amida del ácido etanosulfónico; 2,2,2-trifIuoro-N-metil-N-{3-[2-(2-oxo-2(3-dihidro-1H-inclol-5-ilamino)-5-trifIuorometil-pirimidin-4-ilamino}-propil}-acetamida; N-metil-N-{2-[2-(2-oxo-2,3-dihidro-1 H-indol-5-ilamino)-5-trifluorometil-pirimidin-4-ilamino}-etil}-metanosulfonamida; 5-(4-ciclobutilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-1 ,3-dihidro-indol-2-ona; 5-{4-[2-hidroxi-2-(1-metanosulfonil-piperidin-2-il)-etilamino]-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino}-1 ,3-dihidro-indol-2-ona; 3-oxo-3-(3-{[2-(2-oxo-2,3-dihidro-1 H-indol-5-ilamino)-5-trifluorometil-pirimidin-4-ilamino}-metil}-piperidin-1 -il)-propionitrilo; 5-{4-[(1-metanosulfonil-piperidin-4-ilmetil)-amino]-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino}-1 ,3-dihidro-indol-2-ona; 5-{4-[(4-metanosulfonil-morfolin-2-ilmetil)-amino]-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino}-1 ,3-dihidro-indol-2-ona; 5-{4-[(5-oxo-morfonil-2-Hmetil)-amino]-5-trifIuorometil-pirimidin-2-iIamino}-1 ,3-dihidro-indol-2-ona; 5-{4-[(1-metanosulfonil-pirrolidin-3-ilmetil)-amino]-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino}-1 ,3-dihidro-indol-2-ona; 5-[4-(3-isopropoxi-propilamino]-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino}-1 ,3-dihidro-indol-2-ona; 5-{4-[(adamantan-2-ilmetil)-amino]-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino}-1 ,3-dihidro-indol-2-ona; N-{2,2-dimetil-3-[2-(2-oxo-2,3-dihiclro-1 H-indol-5-ilamino)-5-trifIuorometil-pirimidin-4-ilamino}-propil}-metanosulfonamida; 5-{4-[(1-hidroxi-ciclopentilmetil)-amino]-54rifIuorometil-pirimidi ilamino}-1 ,3-d¡hidro-indol-2-ona; 5-{4-[(4-h¡droxi-tetrahidro-piran-4-ilmetil)-amino]-5-trifluorometil-pir¡mid¡n-2-ilam¡no}-1 ,3-dih¡dro-indol-2-ona; 5-{4-[(2-h¡droxi-ciclohexilmet¡l)-am¡no]-5-trifluorometil-pirimidi ilamino}-1 ,3-dihidro-indol-2-ona; 5-[4-{3-metanosulfon¡l-propilamino)-54rifIuoromet¡l-pirim¡din-2-¡lam¡no}-1 ,3-dihidro-indol-2-ona; 5-{4-[(1-p¡rimid¡n-2-il-pipend¡n-3-¡lmetil)-amino]-5 r¡fluorometil-p¡r¡midin-2-ilam¡no}-1 ,3-dih¡dro-¡ndol-2-ona; Ester etílico del ácido 3-[2-(2-oxo-2,3-dih¡dro-1 H-indol-5-ilamino)-5-trifIuorometil-pirim¡din-4-ilamino]-propiónico; 5-{4-[(1 -etil-5-oxo-pirrolidin-3-ilmet¡l)-amino]-5-tr¡fluorometil-pirim¡din-2-ilamino}-1 ,3-dih¡dro-indol-2-ona; 2,N-dimetiI-N-{2-[2-(2-oxo-2,3-d¡hidro-1 H-¡ndol-5-ilamino)-5-trifluoromet¡l-pirim¡d¡n-4-ilam¡no]-etil}-but¡ramida; 2-metoxi-N-metil-N-{3-[2-(2-oxo-2,3-dihidro-1 H-indol-5-ilamino)-5-trifIuorometil-pirimid¡n-4-ilamino]-propil}-acetamida; 5-{4-[2-(1-acet¡l-p¡peridin-2-il)-etilamino]-5-trifluorometil-pirimid¡n-2-ilamino}-1 ,3-dihidro-indol-2-ona; 5-{4-[(1-metanosulfonil-piperidin-2-ilmetil)-amino-5-trifluorometil-pirimidin-2-¡lamino}-1 ,3-d¡hidro-indol-2-ona; 5-{4-[(1-metanosulfonil-pirrolidin-3-ilmetil)-amino-5-trifiuorometil-pirimidin-2-ilamino}-1 ,3-d¡hidro-indol-2-ona; 5-{4-[(1-pirim¡d¡n-2-¡l-p¡peridin-3-ilmetil)-am¡no]-5-trifluorometiI-pirim¡din-2-¡lamino}-1 ,3-dihidro-¡ndol-2-ona; 3-{[2-(2-oxo-2,3-dihidro-1 H-indol-5-ilamino)-5-trifluorometil-p¡rimidin-4-ilamino]-metiI}-benc6nsulfonamida; N-(3-{[2-(2-oxo-2,3-dihidro-1 H-indol-5-ilamino)-5-trifluorometil-p¡rimidin-4-ilamino]-metil}-fen¡l)-metanosulfonamida; N-(4-metoxi-3-{[2-(2-oxo-2,3-dih¡dro-1 H-indol-5-¡lamino)-5-tr¡fiuorometil-p¡rimidin-4-ilamino]-metil}-fenil)-metanosulfonamid 5-[4-(3-metanosulfoniImetil-benc¡lamino)-5-trifluoromet¡l-p¡rimid¡n-2-ilamino]-1 ,3-dihidro-indol-2-ona; N-met¡l-N-(4-met¡l-3-{[2-(2-oxo-2,3-dihidro-1 H-indol-5-ilamino)-5-trifluoromet¡l-pirimidin-4-ilamino]-metil}-fenil)-metanosulfonam 5-{4-[(4-metanosulfonil-pirid¡n-2-ilmet¡l)-amino]-5-trifluoromet¡l-pirimidin-2-ilamino]-1 ,3-dihidro-indol-2-ona; 5-{4-[(5-metil-furan-2-iImetil)-am ¡lamino]-1 ,3-d¡h¡dro-indol-2-ona; Ester dimetílico del ácido (3-{[2-(2-oxo-2,3-d¡hidro-1 H-¡ndol-5-ilam¡no)-5-trifluorometil- pirimidin-4-ilamino]-met¡l}-benc¡l)-fosfónico; 5-{4-[(piridin-2-ilmetil)-amino]-54rifluorometil-pirimidin-2-ilam 1 ,3-dihidro-indol-2-ona; 5-[5-trifluorometil-4-(2-trifluorometil-bencilamino)-pirimidin-2-ilamino]-1 ,3-dihidro-indol-2-ona; 5-{4-(3-etanosulfonil-bencilamino)-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino]-1 ,3-dihidro-indol-2-ona; 5-{4-[(pirimidin-2-ilmetil}-amino]-5-trifluorometil-pirimidin ilamino]-1 ,3-dihidro-indol-2-ona; 5-{4-[(pirazin-2-ilmetil)-amino]-54nfluorometil-pirimidin-2-ilamino}-1 ,3-dihidro-indol-2-ona; N-(4-fluoro-3-([2-(2-oxo-2,3-dihidro-1 H-indol-5-ilamino)-5-trifluorometil-pirimidin-4-ilamino]-m8til}-fenil)-N-metil-metan 5-{4-[(piridin-3-ilmetil}-amino]-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilami 1 ,3-dihidro-indol-2-ona; 5-{4-[(6-metanosulfonil-piridin-2-ilmetil}-amino]-5-trifluorometiI-pir¡m¡d¡n-2-ilamino]-1 ,3-dihidro-indol-2-ona; 5-{4-[(2-metanosulfonilmetil-tiazol-4-ilmetil)-amino]-5-trifluorornetil-pirimidin-2-ilamino)-1 ,3-dihidro-indol-2-ona; 5-{4-[(5-metanosuIfonil-piridin-3-ilmetil)-amino]-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino}-1 ,3-dihidro-indol-2-ona; 5-{4-[(3-metil-tiofen-2-ilmetil)-amino]-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino}-1 ,3-dihidro-indol-2-ona; 5-{4-[(1 H-imidazol-2-ilmetil)-amino]-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino}-1 ,3-dihidro-¡ndol-2-ona; N-metil-N-(3-{[2-(2-oxo-2,3-d¡h¡dro-1 H-indol-5-¡lamino)-5-trifluorometil-pirimidin-4-ilamino]-metil}-fenil)-metanosulfonamida; 5-[4-(2-m8tanosulfonil-bencilamino)-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino]-1 ,3-dihidro-indol-2-ona; N-(2-{[2-2-oxo-2,3-dihidro-1 H-indol-5-ilamino)-5-trifluorometil-pirimidin-4-ilamino]-metil}-fenil)-metanosulfonamida; N-metil-N-(2-{[2-(2-oxo-2,3-dihidro-1 H-indol-5-ilamino)-5-trifIuorometil-pirimidin-4-ilamino]-metil}-fenil)-metanosulfonamida; 5-(4-[(1 ,5-dimetil-1 H-pirazol-3-ilmetil)-amino]-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino}-1 ,3-dihidro-indol-2-ona; 5-[4-(2-imizadol-1-il-etilamino)-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilam 1 ,3-dihidro-indol-2-ona; N-(5-metil-2-{[2-(2-oxo-2,3-dihidro-1 H-indol-5-ilamino)-5-trfIuorometil-pirimidin-4-ilamino]-metil}-fenil)-metanosulfonamida; 5-{4-[(3-metil-piridin-2-iImetil)-amino]-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino}-1 ,3-dihidro-indol-2-ona; 5-[4-(3-metanosulfonil-bencilamino)-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino]-1 ,3-dihidro-indol-2-ona; 5-{4-[(isocroman-1-i!metil)-amino]-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino}-1 ,3-dihidro-indol-2-ona; 5-{4-[2-(pir¡d¡n-3-iloxi)-propilamino]-5-trifluorometil-pirimidin^ ilamino}-1 ,3-dihidro-indol-2-ona; 5-{4-[2-(6-metil-piridin-2-il)-etilamino]-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino}-1 ,3-dihidro-indol-2-ona; 5-{4-[(2,3-dihidro-benzo[1 ,4]dloxln-2-ilmetil)-amino]-5-trifluorometil-pirimidin-2-iIamino}-1 ,3-dihidro-indol-2-ona; 5-{4-[2-(4-meti!-1 H-imidazol-2-il)-etilamino]-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino}-1 ,3-dihidro-indol-2-ona; 5-{4-[2-(1 H-benzoimidazol-2-il)-etilamino]-5-trifluorometil-pirimidin-2-iIamino}-1 ,3-dihidro-indol-2-ona; 5-{4-[(5-fenil-4H-[1 ,2,4]triazol-3-ilmetil)-amino]-5-trifIuorometil-pirimidin-2-ilamino}-1 ,3-dihidro-indol-2-ona; 5-{4-[(3-metil-imidazo[2,1-b]tiazol-6-ilmetil)-amino]-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino}-1 ,3-dihidro-indol-2-ona; N-metil-N-(2-metil-6-{[2-(2-oxo-2,3-dihidro-1 H-indol-5-ilamino)-5-trifluorometil-pirimidin-4-ilamino]-metil}-fenil)-metanosulfonamida; N-(2-metil-6-{[2-(2-oxo-2,3-dihidro-1 H-indol-5-ilamino)-5-trifluorometil-pirimidin-4-ilamino]-metil}-fenil)-metanosulfonamida; N-(3-metanosulfonilamino-5-{[2-(2-oxo-2,3-dihidro-1 H-indol-5-ilamino)-54rifluorometil-pirimidin-4-ilamino]-metil}-fenil)-m y N-metil-N-(3-{[2-(2-oxo-2,3-dihidro-1 H-indol-5-iIamino)-5-trifIuorometil-pirimidin-4-ilamino]-metil}-piridin-2-il)-metan La modalidad preferida de la Invención se selecciona de: 5-[4-(3-metanosulfonil-bencilamino)-5-trifluorometil-pirimidin-2-¡lamino]-1 ,3-d¡h¡dro-¡ndol-2-ona; metil 3-[2-(2-oxo-2 -dihidro-1 H-indol-5-ilamino)-5-trifluorometil-pirimidin-4-ilamino]-propil}-amida del ácido etanosulfónico; 5-{4-[(isocroman-1-ilmetil)-amino]-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamina}-1 ,3-dihidro-indol-2-ona; 5-{4-[2-(piridin-3-iloxi)-propilamino]-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino}-1 ,3-dih¡dro-indol-2-ona; 3-{[2-(2-oxo-2,3-dihidro-1 H-indol-5-ilaiTi¡no)-5-trifluorometil-pirimidin-4-ilamino]-met¡l}-bencenosulfonamida; 5-{4-[(1-metanosulfonil-piper¡din-3-iImetil)-amino]-5-tr¡fluorometil-pirimidin-2-ilamino}-1 ,3-dihidro-indol-2-ona; N-(3-{[2-(2-oxo-2,3-d¡hidro-1 H-¡ndol-5-¡lamino)-5-tr¡fluorometiI-pirim¡din-4-ilamino]-met¡l}-fenil)-metanosulfonam¡da; N-metil-N-{2-[2-(2-oxo-2,3-dihidro-1 H-indol-5-¡lamino)-5-trifluorometil-pirimidin-4-ilamino]-etil}-metanosulfonamida; 5-{4-[(4-metanosulfonil-morfolin-2-ilmetil)-amino]-5-trifluorometil-p¡rimidin-2-ilamino}-1 ,3-dihidro-indol-2-ona; 5-[4-(3-metanosulfon¡lmetil-bencilamino)-5-tnfIuorometil-pirimidin 2-¡lamino]-1 ,3-d¡hidro-indol-2-ona; 5-{4-[(1-metanosulfonil-pirrolidin-3-ilmetil)-amino]-5-trifluorometil-pir¡mid¡n-2-ilamino}-1 ,3-dihidro-¡ndol-2-ona; N-metil-N-{3-[2-(2-oxo-2,3-dihidro-1 H-indol-5-ilamino)-5-trifluorometil-pirimidin-4-ilamino]-propil}-metanosulfonamida; 5-{4-[2-(1-metanosulfonil-piperidin-2-il)-etilamino]-5-trifluorometiI-pirimidin-2-ilamino}-1 ,3-dihidro-indol-2-ona; 5-{4-[(4-metanosulfonil-piridin-2-ilmetiI)-amino]-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino}-1 ,3-dihidro-indol-2-ona; 5-[4-(3-isopropoxi-propilamino)-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino]-1 ,3-dihidro-indol-2-ona; 5-{4-[(5-metil-furan-2-ilmetil)-amino]-5-trifiuorometil-pirimidin-2-iIamino}-1 ,3-dihidro-indol-2-ona; 5-{4-[(biciclo[2.2.1]hept-5-en-2-ilmetil)-amino]-5-trifIuorometil-pirimidin-2-ilamino}-1 ,3-dihidro-indol-2-ona; N-(4-fluoro-3-{[2-(2-oxo-2,3-dihidro-1 H-indol-5-ilamino)-5-trifluorometil-pirimidin-4-ilamino]-metil}-feniI)-N-metil-metanosulfonam 5-{4-[(1 -metanosulfon¡l-p¡per¡din-3-ilmetil)-amino]-5-trifIuoromet¡l-pirimidin-2-ilamino}-1 ,3-dihidro-indol-2-ona; 5{4-[(6-metanosulfonil-piridin-2-ilmetil)-amino]-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino}-1 ,3-dihidro-indol-2-ona; 5-{4-[(5-metanosulfonil-piridin-3-ilmetil)-amino]-5-trifluorometiI-pirimidin-2-ilamino}-1 ,3-dihidro-indol-2-ona; 5-[4-(2-metanosulfonil-bencilamino)-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino]-1 ,3-dihidro-indol-2-ona; 5-{4-[(1-pirimidin-2-il-piperidin-3-ilmetil)-amino]-5 rifluorometil-pirimidin-2-ilamino}-1 ,3-dihidro-indol-2-ona; 5-{4-[2-(1-metanosulfonil-piperidin-2-il)-etilamino]-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino}-1 ,3-dihidro-indol-2-ona; 5-{4-[2-(1-metanosulfoniI-piperidin-2-il)-etilamino]-5-trifIuorometil-pirimidin-2-ilamino}-1 ,3-dihidro-indoI-2-ona; N-(2-{[2-(2-oxo-2,3-dihidro-1 H-indol-5-ilamino)-5-trifluorometil-pirimidin-4-ilamino]-metil}-fenil)-metanosulfonamida; 5-{4-[(1-metanosulfonil-pirrolidin-2-ilmetil)-amino]-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino}- ,3-dihidro-indol-2-ona; N-metil-N-(2-{[2-(2-oxo-2,3-dihidro-1 H-indol-5-ilamino)-5-trifluorometil-pirimidin-4-ilamino]-metil}-fenil)-metanosulfonamida; N-metil-N-(2-metil-6-{[2-(2-oxo-2,3-dihidro-1 H-indol-5-ilamino)-5-trifluorometil-pirimidin-4-ilamino]-metil}-fenil)-metanosulfonamida; 5-[4-(2-hidroxi-indan-1 -ilamino)-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino]-1 ,3-dihidro-indol-2-ona; 5-{4-[(1-hidroxi-ciclopentilmetil)-amino]-5-trifluoeometil-pirimidin-2-¡lamino}-1 ,3-d¡hidro-indol-2-ona; 5-{4-[2-hidroxi-2-(1-metanosulfonil-piperidin-2-il)-etilamino]-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino}-1 ,3-dihidro-indol-2-ona; y N-metil-N-(3-{[2-(2-oxo-2,3-dih¡dro-1 H-¡ndol-5-ilamino)-5-tr¡fluorometil-p¡rimidin-4-ilamino]-metil}-pirid¡n-2-il)-metanosulfonamida; La invención se refiere también a un método para el tratamiento del crecimiento celular anormal en un mamífero, incluyendo los seres humanos, que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad de un compuesto de fórmula 1 , como se ha definido antes, o su sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable, que es efectiva para tratar el crecimiento celular anormal. En una modalidad de este método, el crecimiento celular anormal es el cáncer, incluyendo, pero sin limitarse a ellos, cáncer de pulmón, cáncer de huesos, cáncer pancreático, cáncer de piel, cáncer de cabeza o cuello, melanoma cutáneo o infraocular, cáncer uterino, cáncer de ovarios, cáncer rectal, cáncer de la región anal, cáncer de estómago, cáncer de colon, cáncer de mama, cáncer uterino, carcinoma de las trompas de Falopio, carcinoma del endometrio, carcinoma del cuello uterino, carcinoma de la vagina, carcinoma de la vulva, enfermedad de Hodgkin, cáncer de esófago, cáncer del intestino delgado, cáncer del sistema endocrino, cáncer de las glándula tiroides, cáncer de la glándula paratiroides, cáncer de la glándula suprarrenal, sarcoma de tejidos blandos, cáncer de la uretra, cáncer del pene, cáncer de próstata, leucemia aguda o crónica, linfomas linfocíticos, cáncer de vejiga, cáncer de riñon o de uretra, carcinoma de células renales, carcinoma de pelvis renal, neoplasmas del sistema nervioso central (CNS), linfoma primario del CNS, tumores de la columna vertebral, glioma de células madres cerebrales, adenoma de la pituitaria, o una combinación de uno o más de los cánceres mencionados. En una modalidad el método comprende administrar a un mamífero una cantidad de un compuesto de la fórmula 1 , que es efectiva para tratar los cánceres mencionados de tumores sólidos. En una modalidad preferida el tumor sólido es cáncer de mama, pulmón, colon, cerebro, próstata, pancreático, de ovarios, de piel (melanoma), endocrino, uterino, testicular y de vejiga. En otra modalidad de dicho método, dicho crecimiento celular anormal es una enfermedad proliferativa benigna, incluyendo, pero sin limitarse a ellas, psoriasis, hipertrofia prostética benigna o restenosis. Esta invención se refiere también a un método para el tratamiento del crecimiento celular anormal en un mamífero, que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad de un compuesto de la fórmula , o su sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable, que es efectiva para tratar el crecimiento celular anormal en combinación con un agente antitumor seleccionado del grupo constituido por inhibidores mitóticos, agentes alquilantes, anti-metabolitos, antibióticos intercalantes, inhibidores del factor de crecimiento, inhibidores del ciclo celular, enzimas, inhibidores de la topoisomerasa, modificadores de la respuesta biológica, anticuerpos, citotóxicos, anti-hormonas y anti-andrógenos. Esta invención se refiere también a una composición farmacéutica para el tratamiento del crecimiento celular anormal en un mamífero, incluyendo los seres humanos, que comprende una cantidad de un compuesto de fórmula 1 , como se ha definido antes, o su sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable, que es efectiva para tratar el crecimiento celular anormal y un vehículo farmacéuticamente aceptable. En una modalidad de dicha composición, dicho crecimiento celular anormal es el cáncer, incluyendo, pero sin limitarse a ellos, cáncer de pulmón, cáncer de huesos, cáncer pancreático, cáncer de piel, cáncer de cabeza o cuello, melanoma cutáneo o intraocular, cáncer uterino, cáncer de ovarios, cáncer rectal, cáncer de la región anal, cáncer de estómago, cáncer de colon, cáncer de mama, cáncer uterino, carcinoma de las trompas de Falopio, carcinoma del endometrio, carcinoma del cuello uterino, carcinoma de la vagina, carcinoma de la vulva, enfermedad de Hodgkin, cáncer de esófago, cáncer del intestino delgado, cáncer del sistema endocrino, cáncer de la glándula tiroides, cáncer de la glándula paratiroides, cáncer de la glándula suprarrenal, sarcoma de tejidos blandos, cáncer de la uretra, cáncer del pene, cáncer de próstata, leucemia aguda o crónica, linfomas linfocíticos, cáncer de vejiga, cáncer de riñon o de uretra, carcinoma de células renales, carcinoma de pelvis renal, neoplasmas del sistema nervioso central (CNS), linforma primario del CNS, tumores de la columna vertebral, glioma de células madres cerebrales, adenoma de la pituitaria, o una combinación de uno o más de los cánceres mencionados. En otra modalidad de dicha composición farmacéutica, dicho crecimiento celular anormal es una enfermedad proliferativa benigna, incluyendo, pero sin limitarse a ellas, psoriasis e hipertrofia prostática benigna o restenosis. La invención se refiere también a una composición farmacéutica para el tratamiento del crecimiento celular anormal en un mamífero, incluyendo los seres humanos, que comprende una cantidad de un compuesto de la fórmula 1 , como se ha definido antes o su sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable, que es efectiva para tratar el merecimiento celular anormal en combinación con un vehículo farmacéuticamente aceptable y un agente anti-tumor seleccionado del grupo constituido por inhibidores mitóticos, agentes alquilantes, anti-metabolitos, antibióticos intercalantes, inhibidores del factor de crecimiento, inhibidores del ciclo celular, enzimas, inhibidores de la topoísomerasa, modificadores de la respuesta biológica, antihormonas y anti-andrógenos. Esta invención se refiere también a un método para el tratamiento de un trastorno asociado con la angiogénesis en un mamífero incluyendo los seres humanos, que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad de un compuesto de fórmula , como se ha definido antes, o su sal solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable, que es efectiva para tratar dicho trastorno. Tales trastornos incluyen tumores cancerosos tales como el melanoma, trastornos oculares tales como la degeneración macular asociada con la edad, el supuesto síndrome de histoplasmosis ocular, y la neovascularización retinal debida a retinopatía diabética proliferativa; artritis reumatoide; trastornos de pérdida ósea tales como la osteoporosis, particularmente, la osteoporosis post-menopáusica, la enfermedad de Paget, hipercalcemia humoral de los tumores malignos, hipercalcemla de los tumores con metástasis ósea, y osteoporosis inducida por tratamiento con glucocorticoides; restenosis coronaria; y ciertas infecciones microbianas incluyendo las asociadas con patógenos microbianos seleccionados de adenovirus, hantavirus, Borelia burgdorferi, Yersinia spp., Bordetella pertussis, y el grupo de A. Streptococcus. Esta invención se refiere también a un método (y a una composición farmacéutica) para el tratamiento de crecimiento celular anormal en un mamífero que comprende una cantidad de un compuesto de la fórmula 1 , o su sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable, y una cantidad de una o más sustancias seleccionadas entre los agentes anti-angiogénesis, los inhibidores de la transducción de señales, y los agentes anti-proliferativos, cuya cantidad son en conjunto, efectivas para tratar dicho crecimiento celular anormal. Los agentes anti-angiongénesis, tales como los inhibidores de la MMP-2 (matriz-metaloproteinasa 2), los inhibidores MMP-9 (matriz-metaloproteinasa 9), y los inhibidores de la COX-II (ciclooxigenasa II) se pueden usar conjuntamente con un compuesto de la fórmula 1 en los métodos y composiciones farmacéuticas descritos aquí. Los ejemplos de inhibidores útiles de COX-II incluyen CELEBREX™ (alecoxib), valdecoxib, y rofecoxib. Ejemplos de inhibidores útiles de la matriz-metaloproteinasa están descritos en WO 96/33172 (publicada el 24 de octubre de 1996), WO 96/27583 (publicada el 7 de marzo de 1996), solicitud de patente europea No. 97304971.1 (presentada el 8 de julio de 1997), solicitud de patente europea No. 99308617.2 (presentada el 29 de octubre de 1999), WO 98/07697 (publicada el 26 de febrero de 1998), WO 98/03516 (publicada el 29 de enero de 1998), WO 98/34918 (publicada el 13 de agosto de 1998), WO 98/34915 (publicada el 13 de agosto de 1998), WO 98/33768 (publicada el 6 de agosto de 1998), WO 98/30566 (publicada el 16 de julio de 1998), publicación de patente europea 606,046 (publicada el 13 de julio de 1994), publicación de patente europea 931 ,788 (publicada el 28 de julio de 1999), WO 90/05719 (publicada el 31 de mayo de 1990), WO 99/52910 (publicada el 21 de octubre de 1999), WO 99/52889 (publicada el 21 de octubre de 1999), WO 99/29667 (publicada el 17 de junio de 1999), solicitud internacional PCT No. PCT/IB98/011 3 (presentada el 21 de julio de 1998), solicitud de patente europea No. 99302232.1 (presentada el 25 de marzo de 1999), solicitud de patente de Gran Bretaña número 9912961.1 (presentada el 3 de junio de 1999), solicitud provisional de Estados Unidos No. 60/148,464 (presentada el 12 de agosto de 1999), patente de Estados Unidos 5,863,949 (expedida el 26 de enero de 1999), patente de Estados Unidos 5,861 ,510 (expedida el 19 de enero de 1999), y publicación de patente europea 780,386 (publicada el 25 de junio de 1997), todas las cuales se incorporan aquí como referencia en su totalidad. Los inhibidores preferidos de la MMP-2 y MMP-9 son los que tienen poca o ninguna actividad para inhibir MMP-1. Más preferidos, son aquellos que inhiben selectivamente MMP-2 y/o MMP-9 en relación con otras matriz-metaloproteinasas (esto es, MMP-1 , MMP-3, MMP-4, MMP-5, MMP-6, MMP-7, MMP-8, MMP-10, MMP-1 , MMP-12, y MMP-13). Algunos ejemplos específicos de inhibidores de MMP útiles en combinación con los compuestos de la presente invención son AG-3340, RO 32-3555, RS 13-0830, y los compuestos detallados en la siguiente lista: ácido 3-[[4-(4-fluoro-fenoxi)-bencenosulfonil]-(1-hidroxicarbamoil-ciclopentil)-amino]-propiónico; hidroxiamida del ácido 3-exo-3-[4-(4-fIuoro-fenox¡)-bencenosulfonilamino]-8-oxa-biciclo-[3.2.1]octano-3-carboxíIico; hidroxiamida del ácido (2R.3R) 1-[4-(2-cloro-4-fluoro-benciloxi)-bencenosulfonil]-3-hidroxi-3-metil-piperidin-2-carboxílico; hidroxiamida del ácido 4-[4-(4-fluoro-fenox¡)-bencenosulfonilamino]-tetrahidro-piran-4-carboxílico; ácido 3-[[4-(4-fluoro-fenoxi)-bencenosulfonil]-(1-hidroxicarbamoil-ciclobutil)-amino]-propiónico; hidroxiamida del ácido 4-[4-(4-cloro-fenoxi)-bencenosulfonilamino]-tetrahidro-piran-4-carboxílico; hidroxiamida del ácido 3-[4-(4-cloro-fenoxi)-bencenosulfonilamino]-tetrahidro-piran-4-carboxílico; hidroxiamida del ácido (2R,3R) 1-[4-(4-fluoro-2-metil-benciloxi)-bencenosulfonil]-3-hidroxi-3-metil-piperidin-2-carboxílico; ácido 3-[[4-(4-fluoro-fenoxi)-bencenosulfonil]-(1-hidroxicarbamoil-1-metil-etil)-amino]-propiónico; ácido 3-[[-4-(fIuoro-fenoxi)-bencenosuIfonil]-(4-hidroxicarbamoil-tetrahidro-piran-4-il)-aminno)-propiónico; hidroxiamida del ácido 3-exo-3-[4-(4-cloro-fenoxi)-bencenosulfonilamino]-8-oxa-biciclo-[3.2.1]octano-3-carboxílico; hidroxiamida del ácido 3-encfo-3-[4-(4-fluoro-fenoxi)-bencenosulfonilamino)-8.oxa-biciclo-[3.2.1]octano-3-carboxílico; y hidroxiamida del ácido 3-[4-(4-fluoro-fenoxi)-bencenosulfonilam¡no]-tetrah¡dro-furan-3-carboxílico; y las sales, solvatos o profármacos farmacéuticamente aceptables, de dichos compuestos. Los compuestos de la fórmula 1 , y sus sales, solvatos o profármacos farmacéuticamente aceptables, se pueden usar también en combinación con inhibidores de la transducción de señales, tales como los agentes que pueden inhibir las respuestas del EGFR (receptor de factor de crecimiento epidérmico), tales como los anticuerpos EGFR, anticuerpos EGF, y moléculas que son inhibidoras de EGFR, inhibidores de VEGF (factor de crecimiento endotelial vascular); e inhibidores del receptor erbB2, tales como las moléculas orgánicas o anticuerpos que se unen al receptor erbB2, por ejemplo, HERCEPTIN™ (Genentech, Inc. of South San Francisco, California, USA). Los inhibidores de EGFR están descritos, por ejemplo, en WO 95/19970 (publicado el 27 de julio de 1995), WO 98/14451 (publicada el 9 de abril de 1998), WO 98/02434 (publicada el 22 de enero de 1998), y la patente de Estados Unidos 5,747,498 (expedida el 5 de mayo de 1998). Los agentes inhibidores de EGFR incluyen, pero sin limitarse a ellos, CI-1033 (Pfizer Inc.), los anticuerpos monoclonales C225 y 22 ab anti-EGFR (ImClone Systems Incorporated of New York, New York, USA), los compuestos ZD 1839 (AstraZeneca), BIBX- 382 (Boehringer Ingelheim), MDX-447 (Medarex Inc. of Annandale, New Jersey, USA), y OLX-103 (Merck & Co. of Whitehouse Station, New Jersey, USA), VRCTC-310 (Ventech Research) y la toxina de fusión EGF (Seragen Inc. of Hopkinton, Massachusetts). Los inhibidores de VEGF, por ejemplo CP-547,632 y AG-13736 (Pfizer, Inc.), SU-5416 y SU 6668 (Sugen Inc. of South San Francisco, California, USA), se pueden combinar también con un compuesto de la fórmula 1. Los inhibidores de VEGF están descritos, por ejemplo en WO 99/24440 (publicada el 20 de mayo de 1999), solicitud internacional PCT PCT/IB99/00797 (presentada el 3 de mayo de 1999), en WO 95/21613 (publicada el 17 de agosto de 1995), WO 99/61422 (publicada el 2 de diciembre de 1999), patente de Estados Unidos 5,834,504 (expedida el 10 de noviembre de 1998), WO 98/50356 (publicada el 12 de noviembre de 1998), patente de Estados Unidos 5,883,113 (expedida el 16 de marzo de 1999), patente de Estados Unidos 5,886,020 (expedida el 23 de marzo de 1999), patente de Estados Unidos 5,792,783 (expedida el 11 de agosto de 1998), WO 99/10349 (publicada el 4 de marzo de 1999), WO 97/32856 (publicada el 12 de septiembre de 1997), WO 97/22596 (publicada el 26 de junio de 1997), WO 98/54093 (publicada el 3 de diciembre de 1998), WO 98/02438 (publicada el 22 de enero de 1998), WO 99/16755 (publicada el 8 de abril de 1999), y WO 98/02437 (publicada el 22 de enero de 1998), todas las cuales se incorporan aquí como referencia en su totalidad. Otros ejemplos de algunos inhibidores específicos de VEGF son IM862 (Cytran Inc. of Kirkland, Washington, USA); anticuerpos monoclonales anti-VEGF de Genentech, Inc. of South San Francisco, California; y angiozima, una ribozima sintética de Ribozime (Boulder, Colorado), y Chiron (Emeryville, California). Los inhibidores del receptor ErbB2, tales como CP-724,714 (Pfizer, Inc.), GW-282974 (Glaxo Wellcome pie), y los anticuerpos monoclonales AR-209 (Aronex Pharmaceuticals Inc. of The Woodlands, Texas, USA) y 2B-1 (Chiron), se pueden administrar en combinación con un compuesto de la fórmula 1. Tales inhibidores de erbB2 incluyen los descritos en WO 98/02434 (publicada el 22 de enero de 1998), WO 99/35146 (publicada el 15 de julio de 1999), WO 99/35132 (publicada el 15 de julio de 1999), WO 98/02437 (publicada el 22 de enero de 1998), WO 97/13760 (publicada el 17 de abril de 1997), WO 95/19970 (publicada el 27 de julio de 1995) , patente de Estados Unidos 5,587,458 (expedida el 24 de diciembre de 1996) , y la patente de Estados Unidos 5,877,305 (expedida el 2 de marzo de 1999), cada una de las cuales se incorpora aquí como referencia en su totalidad. Los inhibidores de receptor erbB2, útiles en la presente invención están descritos también en la solicitud provisional de Estados Unidos No. 60/ 17,341 , presentada el 27 de enero de 1999 y en la solicitud provisional de Estados Unidos No. 60/117,346, presentada el 27 de enero de 1999, las cuales se incorporan aquí como referencia en su totalidad. Otros agentes antiproliferativos que se pueden usar con los compuestos de la presente invención incluyen los inhibidores de HDI (CI-994, Pfizer Inc.), MEK (CI-1040, Pfizer Inc.), la enzima farnesil-proteína-transferasa y el receptor tirosina-cinasa PDGFr, incluyendo los compuestos descritos y reclamados en las siguientes solicitudes de patente de los Estados Unidos: 09/221946 (presentada el 28 de diciembre de 1998); 09/454058 (presentada el 2 de diciembre de 1999); 09/501163 (presentada el 9 de febrero de 2000) 09/539930 (presentada el 31 de marzo de 2000); 09/202796 (presentada el 22 de mayo de 1997); 09/384339 (presentada el 26 de agosto de 1999); y 09/383755 (presentada el 26 de agosto de 1999); y los compuestos descritos y reclamados en las siguientes solicitudes provisionales de patente de los Estados Unidos: 60/168207 (presentada el 30 de noviembre de 1999); 60/170119 (presentada el 10 de diciembre de 1999); 60/177718 (presentada el 21 de enero de 2000); 60/168217 (presentada el 30 de noviembre de 1999), y 60/200834 (presentada el 1 de mayo de 2000). Los compuestos de la invención se pueden usar también en combinación con inhibidores de la topoisomerasa I, por ejemplo, irinotecán (Camptosar®) y edotecarin. Cada una de las solicitudes de patentes y solicitudes provisionales de patentes mencionadas se incorporan aquí como eferencia en su totalidad. Un compuesto de la fórmula 1 se puede usar también con otros agentes útiles para tratar el crecimiento celular anormal, incluyendo, pero sin limitarse a ellos, los agentes capaces de aumentar las respuestas inmunes antitumorales, tales como los anticuerpos CTLA4 (antígeno linfocítico citotóxico 4), y otros agentes capaces de bloquear el CTLA4; y agentes anti-proliferativos tales como otros inhibidores de la farnesil-proteína-transferasa, por ejemplo los inhibidores de la farnesil-proteína-trasnferasa descritos en las referencias citadas en la sección de "Antecedentes", precedente. Los anticuerpos específicos de CTLA4 que se pueden usar en la presente invención incluyen los descritos en la solicitud provisional de patente de los Estados Unidos 60/ 13,647 (presentada el 23 de diciembre de 1998) que se incorpora aquí como referencia en su totalidad. "Crecimiento celular anormal", como se usa aquí, a menos que se indique otra cosa, se refiere al crecimiento celular que es independiente de los mecanismos reguladores normales (por ejemplo, pérdida de inhibición de contacto). Esto incluye el crecimiento anormal de: (1) células tumorales (tumores) que proliferan por expresión de una tirosina-cinasa mutada o por sobreexpresion de un receptor tirosina-cinasa, (2) células benignas y malignas de otras enfermedades proliferativas en las que tiene lugar una activación aberrante de la tirosina-cinasa; (4) cualesquiera de los tumores que proliferan mediante el receptor tirosina-cinasas; (5) cualesquiera de los tumores que proliferan por la activación aberrante de la serina/treonina-cinasa; y (6) las células benignas y malignas de otras enfermedades proliferativas en las que tienen lugar una activación aberrante de la seronina/treonina-cinasa. Los compuestos de la presente invención son potentes inhibidores de las proteína-tirosina-cinasas FAK, y por tanto se adaptan todos al uso terapéutico como agentes anti-proliferativos (por ejemplo, anti-cáncer), antitumor (por ejemplo, efectivos frente a los tumores sólidos), antiangiogénesis (por ejemplo, parada o prevención de la proliferación de los vasos sanguíneos) en los mamíferos, particularmente en los seres humanos.
En particular, los compuestos de la presente invención son útiles en la prevención y tratamiento de una variedad de trastornos hiperproliferativos humanos tales como tumores malignos y benignos de hígado, riñon, vejiga, mama, gástricos, de ovarios, colorrectales, de próstata, pancreáticos, de pulmón, vulvales, de tiroides, carcinomas hepáticos, sarcomas, glioblastomas, de cabeza y cuello, y otras enfermedades hiperplásicas tales como la hiperplasia benigna de la piel (por ejemplo, psoriasis) y la hiperplasia benigna de la próstata (por ejemplo, BPH). Además, se espera además que un compuesto de la presente invención pueda tener actividad frente a una serie de leucemias y tumores linfoides malignos. En una modalidad preferida de la presente invención, el cáncer se selecciona entre cáncer de pulmón, cáncer de huesos, cáncer pancreático, cáncer gástrico, cáncer de piel, cáncer de cabeza o cuello, melanoma cutáneo o intraocular, cáncer uterino, cáncer de ovarios, cáncer ginecológico, cáncer rectal, cáncer de la región anal, cáncer de estómago, cáncer de colon, cáncer de mama, cáncer uterino, carcinoma de las trompas de falopio, carcinoma del endometrio, carcinoma del cuello uterino, carcinoma de la vagina, carcinoma de la vulva, enfermedad de Hodgkin, cáncer de esófago, cáncer del intestino delgado, cáncer del sistema endocrino, cáncer de la glándula tiroides, cáncer de la glándula paratidoides, cáncer de la glándula suprarrenal, sarcoma de tejidos blandos, cáncer de la uretra, cáncer del pene, cáncer de próstata, leucemia aguda o crónica, linfomas linfocíticos, cáncer de vejiga, cáncer de riñon o de uretra, carcinoma de células renales, carcinoma de pelvis renal, neoplasmas del sistema nervioso central (CNS), linforma primario del CNS, tumores de la columna vertebral, cáncer de cerebro, adenoma de pituitaria, o una combinación de uno o más de los cánceres mencionados. En una modalidad más preferida, el cáncer se selecciona de un tumor sólido, tal como, cáncer de mama, pulmón, colon, cerebro, próstata, estómago, pancreático, de ovarios, de piel (melanoma), endocrino, uterino, testicular y de vejiga, pero sin limitarse a ellos. Los compuestos de la presente invención son útiles también en el tratamiento de trastornos adicionales en los que están implicados sucesos aberrantes de interacciones expresión de ligando/receptor o activación o señalización relacionados con diferentes proteína-tirosina-cinasas. Tales trastornos pueden incluir los de naturaleza neuronal, glial, astrocital, hipotalámica, y otros de naturaleza glandular, macrofagal, epithelial, estromal, y blastocélica en los cuales están implicadas la función, expresión, activación o señalización aberrantes de las ervB-tirosina-cinasas. En adición, los compuestos de la presente invención pueden tener utilidad terapéutica en trastornos inflamatorios, angiogénicos e inmunológicos que implican tirosina-cinasas tanto identificadas como no identificadas que son inhibidas por los compuestos de la presente invención. El término "tratar" como se usa aquí, a menos que se indique otra cosa, significa invertir, aliviar, inhibir el progreso del trastorno o enfermedad al que tal término se aplica, o uno o más síntomas de tal trastorno o enfermedad o prevenirlos. El término "tratamiento" como se usa aquí, a menos que se indique otra cosa, se refiere el acto de tratar como se ha definido "tratar" inmediatamente antes. La presente invención proporciona también una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la fórmula (I) o su sal o solvato farmacéuticamente aceptable, como se ha definido antes, en asociación con un adyuvante, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable. La invención proporciona también un procedimiento para la preparación de una composición farmacéutica de la invención que comprende mezclar un compuesto de la fórmula (I) o su sal o solvato farmacéuticamente aceptable, como se ha definido antes, con un adyuvante, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable. Para los usos terapéuticos mencionados antes, la dosis administrada variará, naturalmente, con el compuesto empleado, el modo de administración, el tratamiento deseado y el trastorno indicado. La dosis diaria del compuesto de la fórmula (l)/sal/solvato (ingrediente activo) puede estar en el intervalo de 1 mg a 1 gramo, preferiblemente de 1 mg a 250 mg, más preferiblemente de 10 mg a 100 mg. La presente invención también incluye composiciones de liberación sostenida.
DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION Los compuestos de la fórmula 1 se pueden preparar usando la ruta sintética indicada en el esquema 1. Los sustituyentes del esquema 1 tienen los mismos significados que los sustituyentes definidos para la fórmula 1.
ESQUEMA 1 H R4/N\(CR R2)nR3 5 Los compuestos de la fórmula 1 se pueden preparar a partir del 5-amino-oxindol (2) y pirimidina (3). La combinación de 3 con una cantidad equimolar de un ácido Lewis a temperaturas que varían de -15 a 45°C durante un período de tiempo de 10-60 minutos en un solvente inerte (o mezcla de -solventes) seguido por la adición del producto 2 y una base adecuada provee después del período de 1-24 horas el intermedio 4-cloropirimidina (4) con altos rendimientos. Los ejemplos de solventes inertes incluyen pero sin limitarse a ellos, THF, 1 ,4-dioxano, r?-BuOH, /'-PrOH, diclorometano y ,2-dicloroetano. Los ejemplos de bases adecuadas empleadas pueden incluir, pero sin limitarse a ellas, (i) bases orgánicas no nucleófilas, por ejemplo trietilamina o diisopropiletilamina (ii) bases inorgánicas tales como carbonato de potasio o carbonato de cesio o (iii) bases unidas a resinas tales como MP-carbonato. Los ejemplos de ácidos Lewis incluyen pero sin limitarse a, sales haluro de magnesio, cobre, zinc, estaño o titanio. En la siguiente reacción se hace reaccionar el intermedio 4 con una amina de la fórmula 5 ya sea pura o en presencia de un solvente inerte (o mezclas de solventes) a temperaturas que varían de 0 a 150°C para proporcionar los compuestos de fórmula 1. Opcionalmente esta reacción se puede realizar en presencia de una base adecuada. Los ejemplos de solventes adecuados para esta reacción incluyen pero sin limitarse a ellos, THF, 1 ,4-dioxano, DMF, N-metil-pirrolidinona, EtOH, n-BuOH, /-PrOH, diclorometano, 1 ,2-dicloroetano, DMSO o acetonitrilo. Las bases adecuadas son como se ha indicado antes. Los compuestos de la presente invención se pueden transformar sintéticamente en otros compuestos de la invención por técnicas conocidas por los expertos en la técnica. Simplemente, para fines ilustrativos y sin limitación, tales métodos incluyen: a) Separación de un grupo protector por los métodos indicados en T. W. Greene and P. G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", Segunda Edición, John Wiley and Sons, New York, 1991 ; por ejemplo, separación de un grupo protector BOC con una fuente de ácido tal como HCI o ácido trifluoroacético; b) Desplazamiento de un grupo saliente (haluro, mesilato, tosilato, etc.) con grupos funcionales tales como, pero sin limitarse a ellos, una amina primaria o secundaria, tiol o alcohol para formar una amina primaria o secundaria, tioéter o éter, respectivamente; c) Tratamiento de los carbamatos de fenilo (o fenilo sustituido) con aminas primarias o secundarias para formar las correspondientes ureas como se indica en Thavonekham, B. et al., Synthesis (1997), 10, p 89; d) Reducción de las aminas primarias protegidas con alcoholes propargílicos u homopropargílicos o N-BOC a los correspondientes derivados E-alílicos o E-homoalílicos por tratamiento con hidruro de bis(2-metoxietoxi)aluminio sódico (Red-Al) como se indica en Denmark, S.E.; Jones, T.K. J. Org. Chem. (1982) 47, 4595-4597 o van Benthem, R. A. T. M.; Michels, J.J.; Speckamp, W.N. Synlett (1994), 368-370; e) Reducción de alquinos a los correspondientes derivados de Z-alqueno por tratamiento con hidrógeno gas y un catalizador de Pd como se indica en Tomassy, B. et al., Synth. Commun. (1998), 28, p1201. f) Tratamiento de aminas primarias y secundarias con un isocianato, cloruro ácido (u otro derivado de ácido carboxílico activado), cioroformiato de alquilo/arilo o cloruro de sulfonilo para proporcionar la correspondiente urea, amida, carbamato o sulfonamida; g) Aminación reductora de una amina primaria o secundaria usando un aldehido o cetona y un reactivo reductor apropiado; h) Tratamiento de alcoholes con un isocianato, cloruro ácido (u otro derivado de ácido carboxílico activado), cioroformiato de alquilo/arilo o cloruro de sulfonilo para proporcionar el correspondiente carbamato, éster, carbonato o éster de ácido sulfónico. Las aminas de la fórmula 5 se pueden comprar y usar directamente, o alternativamente pueden ser preparadas por un experto en la técnica usando transformaciones químicas ordinarias. Por ejemplo; las arilaquilaminas o heteroarilaquilaminas se pueden preparar a partir del correspondiente nitrilo por hidrogenación catalítica usando catalizadores tales como Pd/C o níquel Raney o por reducción con hidruro de litio aluminio, (véase Rylander, Catalytic Hidrogenation in Organic Synthesis, Academic Press, 1979).
Los materiales de partida de nitrilo se pueden o bien comprar o bien preparar a partir del correspondiente bromuro, yoduro o triflato de arilo/heteroarilo y Zn(CN)2 usando las condiciones de acoplamiento con Pd que se encuentran en Tschaen, D.M., et al., Synthetic Communications (1994), 24, 6, pp 887-890.
Alternativamente, las bencilaminas o heteroarilmetilaminas se pueden preparar haciendo reaccionar el apropiado haluro de arilaquilo o heteroarilaquilo y la sal de potasio de (BOC^NH (referencia) y separación posterior de los grupos BOC con ácido.
Las aminas, formas protegidas de aminas, precursores de aminas y precursores de las formas protegidas de aminas de la fórmula 5 se pueden preparar combinando el apropiado alquino, o estanano de alquenilo, borano de alquenilo, ácido alquenilborónico, éster borónico con el apropiado bromuro, yoduro o triflato de arilo o heteroarilo usando las condiciones de acoplamiento de Pd que se encuentran en Tsuji, J.; Palladium Reagents and Catalysis, John Wiley and Sons 1999 y las referencias citadas allí.
Bo Las aminas de la fórmula 5 apropiadamente protegidas se pueden convertir en diferentes aminas de la fórmula 5 según métodos familiares para los expertos en la técnica, por ejemplo, pero sin limitarse a ellos: a) oxidación de un tioéter a un solfóxido o sulfona. b) la N-alquilación de una sulfanilida se puede conseguir en transferencia de fases usando las condiciones descritas por Brehme, R. "Synthesis", (1976), pp 113-114.
Como pueden entender los expertos en la técnica, la transformación química para convertir un haluro o triflato de arilo o un haluro o triflato de heteroarilo en una amina aromática o heteroaromática se puede llevar a cabo usando condiciones comúnmente descritas en la literatura, véase Hartwig, J. F.: "Angew Chem. Int. Ed" (1988), 37, pp 2046-2067, Wolfe, J. P.; Wagaw, S.; Marcoux, J. F.; Buchwald, S. L.; "Acc. Chem. Res." (1998), 31 , pp 805-818, Wolfe, J. P.; Buchwald, S. L; "J. Org. Chem.", (2000), 65, pp 1 44-1157, Muci A. R.; Buchwald, S. L; "Topics in Current Chemistry" (2002), pp 31-209 y las referencias citadas allí. Además, como pueden entender los expertos en la técnica, estas mismas transformaciones químicas de aminación de arilo o heteroarilo se pueden realizar de forma alternativa sobre precursores de nitrito (o amida primaria) que proporciona aminas de la fórmula 5 después de la reducción de nitrito (o amida). Las aminas de la fórmula 5 protegidas se pueden convertir además en diferentes aminas de la fórmula 5 según métodos familiares para los expertos en la técnica.
La actividad in vitro de los compuestos de la fórmula 1 se pueden determinar por el siguiente procedimiento. Más particularmente, el siguiente ensayo proporciona un método para determinar si tos compuestos de la fórmula 1 inhiben la actividad tirosina-cinasa de la construcción catalítica FAK (410-689). El ensayo es un formato basado en ELISA, que mide la inhibición de la fosforilación de poly-glu-tyr por FAK (410-689).
El protocolo de ensayo tiene tres partes. I. Purificación y escisión de His-FAK (410-689) II. Activación de FAK 410-689 (a.k.a. FAKcd) III. ELISA con FAKcd-cinasa Materiales - NI-NTA-agarosa (Qiagen) - Columna XK-16 (Amersham-Pharmacia) - Imidizol 300 mM - Columna Superdex 200 HiLoad 16/60 grado preparativo (Amersham Biotech.) - Anticuerpo: anti-fosfotirosina HRP-conjugado Py20 (Transduction labs) - FAKcd: purificada y activada en el laboratorio - Sustrato de peroxidasa TMB de micropozos (Oncogene Research Products #CL07) - BSA: Sigma #A3294 - Tween 20: Sigma #P1379 - DMSO: Sigma #D-5879 - D-PBS: Gibco #14 190-037 Reactivos para purificación - Regulador de pH A: HEPES 50 mM pH 7.0 - NaCI 500 mM - TCEP 0.1 mM - Comprimidos cóctel de inhibidor de la TM-proteasa completa (Roche) - Regulador de pH B: HEPES 25 mM pH 7.0, - NaCI 400 mM - TCEP 0.1 mM - Regulador de pH C: HEPES 10 mM pH 7.5, - Sulfato de amonio 200 mM - TCEP 0.1 mM Reactivos para activación: - FAK (410-689): 3 tubos de alícuotas congeladas de 150 µ?/tubo con un total de 450 µ? a 1.48 mg/ml (660 µg) - His-Src (249-524): solución madre -0.74 mg/ml en HEPES 10 mM, (NH4)2S04 200 mM - Regulador de pH de reacción Src (Upstate Biotech): Tris-HCI 100 mM pH 7.2 MgCl2 125 mM MnCI2 25 mM EDTA 2 mM Na3V04 250 µ? DTT 2 mM - Cóctel Mn2+/ATP (Upstate Biotech): MnCI2 75 mM ATP 500 µ? MOPS 20 mM pH 7.2 Na3V04 1 mM Glicerol-fosfato 25 mM EGTA 5 mM DTT 1 mM - ATP: solución madre 150 mM - MgC : solución madre 1 M - DTT: solución madre 1 M Reactivos para ELISA con FAKcd-cinasa - Regulador de pH de fosforilación: HEPES 50 mM pH 7.5 NaCI 125 mM MgCI2 48 mM - Regulador de pH de lavado: TBS + Tween 20 al 0.1 % - Regulador de pH de bloqueo: Tris- Regulador de pH salino BSA al 3% Tween 20 al 0.05%, filtrado - Regulador de pH de recubrimiento de las placas: 50 mg/ml de Poly-Glu-Tyr (Sigma #P0275) en solución salina de regulador de pH de fosfato (DPBS). - ATP: ATP 0.1 M en H2O o HEPES, pH 7. Nota: Regulador de pH de ensayo ATP: Preparar ATP 75 µ? en PBS, de forma que 80 µ? en volumen de reacción de 120 ul = concentración final de ATP 50 µ?.
I. Purificación de His-FAKcd (410-689) 1. Se resuspenden 130 g de pasta de células de baculovirus que contienen la proteína recombinante His-FAKcd 410-689 sobreexpresada en 3 volúmenes (400 mi) de regulador de pH A, 2. Se lisan las células con un paso sobre un microfluidifizador 3. Se separan los desechos celulares por centrifugación en 4OC durante 35 minutos a 14,000 rpm en un rotor Sorval SLA-1500, 4. Se transfiere el sobrenadante a un tubo limpio y se añaden 6.0ml de NI-NTA-agarosa (Qlagen) 5. Se incuba la suspensión con suaves sacudidas en 4OC durante 1 hora 6. Se centrifuga la suspensión a 700 x g en un rotor de cubo oscilante 7. Se desprecia el sobrenadante y se resuspenden las perlas de azarosa en 20.0 mi de regulador de pH A 8. Se transfieren las perlas a una columna XK-16 (Amersham-Pharmacia) conectada a un FPLCTM 9. Se lavan las perlas de agarosa con 5 volúmenes de regulador de pH A y se eluye la columna con un gradiente escalonado de regulador de pH A que contiene imidizol 300 mM, 10. Se realiza un cambio de regulador de pH de las fracciones eluidas en regulador de pH B 11. Después del cambio de regulador de pH, se reúnen las fracciones y se añade trombina en una relación 1 :300 (p/p) y se incuba durante la noche a 13°C para separar la His-identificador N-terminal (His-FAK410-698 ? FAK410-689 (a.k.a. FAKcd)). 12. Se vuelve a añadir la mezcla de reacción a la columna Nl-NTA equilibrada con regulador de pH A y se recoge el eluido. 13. Se concentra el eluido hasta 1.7 mi y se carga directamente sobre una columna Superdex 200 HiLoad 16/60 de grado preparativo equilibrada con regulador de pH C. La proteína deseada eluye entre 85-95 mi. 14. Se divide en alícuotas la proteína FAKcd y se almacena congelada a -80°C.
II. Activación de FAK 1. A 450 µ? de FAKcd(410-689) a 1.48 mg/ml (660 µg)I se añade lo siguiente: 30 µ? de His-Src (249-524) (1 µ?) a 0.037 mg/ml. 30 µ? de ATP 7.5 mM. ^2 µ\ ie MgCI2 20 mM. 10 µ? de cocktail Mn2+/ATP (Upstate Biotech). 4 µ? de DTT 6.7 mM. 60 µ? de regulador de pH de reacción Src (Upstate Biotech). 2. Se incuba la reacción durante al menos 3 horas a temperatura ambiente. En el tiempo t0, casi toda la FAK(4 0-689) está fosforilada una vez. La segunda fosforilación es lenta. A 20 (t = 120 minutos), se añaden 10 To = (comienzo) 90% de FAK(410-689) fosforilada una vez (1 P04). T43 = (43 min) 65% fosforilada una vez (1 P04), 35% doblemente fosforilada (2 PO4). T90 = (90 min) 45% 1 P04, 55% 2 P04. T150 = 15% 1 P04( 85% 2 P04. T210 = < 0% 1 P04, >90% 2 P04, >90% 2 P04 muestra desalada. 3. Se añaden alícuotas de 180 µ? del material desalado a la columna rotatoria NiNTA y se incuban sobre la columna rotatoria. 4. Se hacen girar a 10k rpm (microcentrífuga) durante 5 minutos para aislar y recoger el eluido (FAK(410-689) activada) y separar la His-Src (capturada en la columna).
III. ELISA con FAKcd-cinasa 1. Se recubren placas Nunc MaxiSorp de 96 pocilios con poli-glu-tyr (pGT) a 10 µ9/??????: se preparan 10 µ9 ??? de pGT en PBS y se pone una alícuota de 100 µ?/pocillo. Se incuban las placas a 37°C durante la noche, se aspira el sobrenadante, se lavan las placas 3 veces con regulador de pH de lavado, y se mueven rápidamente para secar antes de almacenar a 4°C. 2. Se preparan soluciones madre del compuesto 2.5 mM en DMSO al 100%. Las soluciones madre se diluyen posteriormente a 60X de la concentración final en DMSO al 100%, y se diluyen 1 :5 en regulador de pH de fosforilación de la cinasa. 3. Se prepara una solución ATP de trabajo 75 µ? en el regulador de pH de fosforilación de la cinasa. Se añaden 80 µ? a cada pocilio para una concentración final de ATP 50 µ?. 4. Se transfieren 10 µ? de los compuestos diluidos (diluciones seriadas a 0.5 log) a cada pocilio de la placa de ensayo pGT, llevando cada compuesto por triplicado sobre la misma placa. 5. Se diluye sobre hielo la proteína FAKcd a 1 :1000 en regulador de pH de fosforilación de la cinasa. Se dispensan 30 µ? por pocilio. 6. Nota: La linealidad y la dilución apropiada deben ser predeterminadas para cada lote de proteína. La concentración de la enzima seleccionada debe ser tal que la cuantificación de la señal de ensayo sea aproximadamente 0.8-1.0 en OD450, y en el intervalo lineal de la velocidad de reacción. 7. Se preparan tanto un control sin ATP (ruido) como un control sin compuestos (señal): 8. (Ruido) Una fila de los pocilios vacíos recibe 10 µ? de los compuestos diluidos 1 :5 en DMSO, 80 µ? del regulador de pH de fosforilación (menos ATP) y 30 µ? de solución FAKcd. 9. (Señal) Los pocilios control reciben 10 µ? de DMSO (menos el compuesto) diluido 1 :5 en regulador de pH de fosforilación de la cinasa, 80 µ? de ATP 75 µ?, y 30 µ? de FAKcd-enzima 1 :1000. 10. Se incuba la reacción a temperatura ambiente durante 15 minutos con agitación suave en un agitador de placas. 11. Se termina la reacción aspirando la mezcla de reacción y lavado 3 veces con regulador de pH de lavado. 12. Se diluye la fosfo-tirosina HRP-anticuerpo conjugado (pY20HRP) a 0.250 µ?/p?? (1 :1000 de la solución madre) en regulador de pH de bloqueo. Se dispensan 100 µ? por pocilio y se incuban con agitación durante 30 minutos a temperatura ambiente. 13. Se aspira el sobrenadante y se lava la placa 3 veces con regulador de pH de lavado. 14. Se añaden 100 µ? por pocilio de solución TMB a temperatura ambiente para iniciar el desarrollo de color. Se termina el desarrollo de color después de aproximadamente 15-30 segundos mediante la adición de 100 µ? de H2SO4 0.09 M por pocilio. 15. Se cuantifica la señal midiendo la absorbancia a 450 nm sobre un lector de microplacas BioRad o un lector de microplacas capaz de leer a OD450. 16. La inhibición de la actividad tirosina-cinasa podría dar como resultado una reducción de la señal de absorbancia. La señal es típicamente 0.8-1.0 unidades OD. Los valores se registran como IC5o, concentración µ?.
ELISA basado en células con FAK inducible: Protocolo final Materiales Placas de 96 pocilios con anti-conejo de cabra Reacti-Bind (Pierce Product #15135ZZ (¾115.00 USD) Anticuerpos policlonales de conejo FAKpY397 (Biosource #44624 @315.00 USD) IgG de conejo ChromePure, molécula completa (Jackson Laboratories #001-000-003 @60/25 mg USD) Anticuerpos monoclonales de ratón UBI aFAK clon 2A7 (Upstate #05-182 @289.00 USD) IgG anti-ratón de cabra AffiniPure conjugada con peroxidasa (Jackson Labs. #115-035-146 @95/1.5 mg USD) SuperBlock TBS (Pierce Product #37535ZZ @99 USD) Seroalbúmina bovina (Sigma #A-9647 @117.95/100 g USD) Sustrato TMB-peroxidasa (Oncogene Research Products #CL07-100 mi @40.00 USD) Ortovanadato de sodio Na3V04 (Sigma #S6508 @43.95/50 g USD) Sustrato MTT (Sigma #M-2128 @25.95/500 mg USD) Medio de crecimiento: DMEM + FBS al 10% P/S, Glu, 750 µg/nnl de zeocina y 50 µg/ml de higromicina (zeocina-InVitrogen #R250-05 @725 USD e higromicina-InVitrogen #R220-05 @150 USD) Mifepristona - InVitrogen #H1 0-01 @125 USD Complete™, inhibidor de la proteasa libre de EDTA en pellas - Boehringer Mannheim # 873580 Protocolo basado en células FAK para la selectividad de fosfoFAKY397 dependiente de cinasa.
Procedimiento: Se desarrolló un ensayo basado en células con FAK inducible en formato ELISA para el cribado de las sustancias químicas para identificar los inhibidores específicos de la tirosina-cinasa. El ensayo basado en células se aprovecha del mecanismo del sistema GeneSwitch™ (InVitrogen) para controlar exógenamente la expresión y fosforilación de la FAK y el sitio de la autofosforilación de la cinasa en el residuo Y397. La inhibición de la autofosforilación dependiente de la cinasa en Y397 da como resultado una reducción de la señal de absorbancia en OD450.
La señal es típicamente de 0.9 a 1.5 unidades OD450, estando el ruido en el intervalo de 0.08 a 0.1 unidades OD450. Los valores se registran como IC50l concentración µ?. El día 1 , se cultivan las células A431 -FAKwt en frascos T175. El día anterior a la realización del ensayo de células con FAK, se siembran las células A431 -FAKwt en medio de crecimiento en placas de fondo en U con 96 pocilios. Se dejan sedimentar las células a 37°C, C02 al 5% durante 6 a 8 horas antes de la inducción de la FAK. Se prepara la solución madre de mifepristona 10 µ? en etanol al 00%. La solución madre se diluye después a 10x la concentración final en medio de crecimiento. Se transfieren 0 µ? de esta dilución (concentración final 0.1 nM de mifepristona) a cada pocilio. Se dejan sedimentar las células a 37°C, C02 al 5% durante la noche (12 a 16 horas). Se preparan también los pocilios control sin inducción por mifepristona de la expresión de FAK y fosforilación. El día 2, se recubren las placas de anti-conejo de cabra con 3.5 µg/m\ de anticuerpo policlonal FAKpY397 fosfoespecífico preparado en regulador de pH SuperBIock TBS, y se deja agitar las placas en un agitador de placas a temperatura ambiente durante 2 horas. Opcionalmente, los pocilios control pueden ser recubiertos con 3.5 µg ml de anticuerpo de captura control (moléculas de IgG de conejo completas) preparado en SuperBIock TBS. Se separa por lavado el exceso de anticuerpo FAKpY397 3 veces usando regulador de pH. Se bloquean las placas recubiertas con anti-FAKpY397 con 200 µ? por pocilio de regulador de pH de bloqueo BSA al 3%/Tween al 0.5% durante 1 hora a temperatura ambiente en el agitador de placas. Mientras se bloquean las placas, se preparan soluciones madre del compuesto a concentración 5 mM en DMSA al 100%. Las soluciones madre se diluyen a continuación seriadamente a 100X de la concentración final en DMSO al 100%. Se prepara una dilución 1 :10 usando la solución 100X en medio de cultivo y se transfieren 10 µ? de las diluciones del compuesto apropiado a cada pocilio que contiene o las células A431 inducidas con FAK o las células A431 control no inducidas durante 30 minutos a 37°C, C02 al 5%. Se prepara el regulador de pH de lisis RIPA (Tris-HCI 50 mM, pH 7.4, NP-40 al 1 %, desoxicolato de sodio al 0.25%, NaCI 150 mM, EDTA 1 mM, Na3V04 1 mM, y un a pella de inhibidor de la proteasa libre de EDTA, Complete™, por 50 mi de solución). Al final de 30 minutos de tratamiento con el compuesto, se lava el compuesto 3 veces usando regulador de pH de lavado TBS-T. Se lisan las células con 100 µ?/pocillo de regulador de pH RIPA. A la placa recubierta, se le separa el regulador de pH de bloqueo y se lava 3 veces usando regulador de pH de lavado TBS-T. Usando un microdispensador automático para 96 pocilios, se transfieren 100 µ? de lisado de células completas (de la etapa 6) a las placas recubiertas con anti-conejo FAKpY397 de cabra para capturar las proteínas con fosfoFAKY397. Se agita a temperatura ambiente durante 2 horas. Se lavan las proteínas no unidas 3 veces usando regulador de pH de lavado TBS-T. Se preparan 0.5 µg/ml (dilución 1 :2000) del anticuerpo para la detección de ccFAK de UBI en regulador de pH de bloqueo con BSA al 3%/Tween al 0.5%. Se dispensan 100 µ? de la solución de UBI para aFAK por pocilio y se agita durante 30 minutos a temperatura ambiente. Se lava el exceso del anticuerpo para aFAK de UBI 3 veces usando regulador de pH de lavado TBS-T. Se preparan 0.08 µg ml (dilución 1 :5000) de anticuerpo secundario conjugado anti-peroxidas de ratón (anti-2MHRP). Se dispensan 100 µ? por pocilio de la solución de anti-2 HRP y se agitan durante 30 minutos a temperatura ambiente. Se lava el exceso de anticuerpo anti-2MHRP 3 veces usando regulador de pH de lavado TBS-T. Se añaden 100 µ? por pocilio de solución de sustrato TMB a temperatura ambiente para conseguir el desarrollo de color. Se termina la reacción de TMB con 100 µ? por pocilio de solución de terminación de TMB (H2S04 0.09 M) y se cuantifica la señal midiendo la absorbancia a 450 nm sobre el lector de microplacas BioRad.
Ensayos adicionales de células con FAK se incorporan aquí en relación con el expediente del agente de Pfizer No. PC11699 titulado "ENSAYO DE CELULAS CON CINASA DE ADHESION FOCAL INDUCIBLE" En una modalidad preferida, los compuestos de la presente invención tienen una actividad in vivo tal como se determina por un ensayo de cinasa, por ejemplo tal como el descrito aquí, de menos de 100 nM. Preferiblemente, los compuestos tienen una IC5o menor que 25 nM en el ensayo de cinasa, y más preferiblemente menor que 10 nM. En otra modalidad preferida, los compuestos presentan una IC50 en un ensayo basado en células con FAK, por ejemplo tal como el descrito aquí, menor que 1 M, más preferiblemente menor que 100 nM y lo más preferiblemente menor que 25 nM. La administración de los compuestos de la presente invención (de aquí en adelante, los "compuestos activos") se pueden efectuar por cualquier método que permita la administración de los compuestos al sitio de acción. Estos métodos incluyen las vías orales, vías intraduodenales, inyección parenteral (incluyendo intravenosa, subcutánea, intramuscular, intravascular o perfusión), administración tópica y administración rectal. La cantidad de compuesto activo administrada dependerá del sujeto a ser tratado, de la gravedad del trastorno o enfermedad, la velocidad de administración, la disposición del compuesto y la discreción del médico prescriptor. Sin embargo, una dosis eficaz está en el intervalo de aproximadamente 0.001 a aproximadamente 100 mg por kg de peso corporal al día, preferiblemente de aproximadamente 1 a aproximadamente 35 mg/kg/día, en dosis únicas o divididas. Para un ser humano de 70 kg, esta cantidad podría ser de aproximadamente 0.05 a aproximadamente 7 g/día, preferiblemente de aproximadamente 0.2 a aproximadamente 2.5 g/día. En algunos casos, los niveles de dosis por debajo del límite inferior del intervalo mencionado pueden ser más que adecuados, mientras que en otros casos se pueden emplear dosis incluso más altas sin causar ningún efecto secundario perjudicial, siempre que tales dosis altas se dividan primero en varias dosis pequeñas para la administración a lo largo del día.
El compuesto activo se puede aplicar como única terapia o puede incluir una o más de otras sustancias antitumorales, por ejemplo las seleccionadas entre, por ejemplo, los inhibidores mitóticos, por ejemplo vinblastina; agentes alquilantes, por ejemplo cis-platino, carboplatino y ciclofosfamida; anti-metabolitos, por ejemplo 5-fluorouracilo, citosina-arabinosida e hidroxiurea o, por ejemplo, uno de los anti-metabolitos preferidos descritos en la solicitud de patente europea No. 239362 tal como el ácido N-(5-[]^-(3,4-dihidro-2-metil-4-oxocinazolin-6-ilmetil)-N-metilamino]-2-tenoil)-L-glutámico; inhibidores del factor de crecimiento; inhibidores del ciclo celular; antibióticos intercalantes, por ejemplo, adriamicina y bleomicina; enzimas, por ejemplo interíerón; y anti-hormonas, por ejemplo anti-estrógenos tales como Nolvadex (tamoxifeno) o, por ejemplo anti-and régenos como Casodex (4'-ciano-3-(4-fluorofenilsulfonil)-2-hidroxi-2-metil-3'-(trifluorometil)propionanilida). Tal tratamiento conjunto se puede realizar por medio de la dosificación simultánea, secuencial o separada de los compuestos individuales del tratamiento. La composición farmacéutica puede estar, por ejemplo, en una forma adecuada para administración oral tal como comprimidos, cápsulas, pildoras, polvo, formulaciones de liberación sostenida, solución, suspensión, para inyección parenteral como una solución, suspensión o emulsión estéril, para administración tópica como una pomada o crema o para administración rectal como supositorios. La composición farmacéutica puede estar en formas farmacéuticas de dosis unitarias adecuadas para la administración individual de dosis precisas. La composición farmacéutica incluirá un vehículo o excipiente farmacéutico convencional y un compuesto según la invención como ingrediente activo. Además, puede incluir otros agentes medicinales o farmacéuticos, vehículos, adyuvantes, etc. Ejemplos de formas de administración parenteral incluyen soluciones o suspensiones de los compuestos activos en soluciones acuosas estériles, por ejemplo soluciones acuosas de propilengiicol o dextrosa. Tales formas farmacéuticas pueden estar debidamente reguladas en su pH, si se desea. Los vehículos farmacéuticos adecuados incluyen diluyentes inertes o agentes de carga, agua y diferentes disolventes orgánicos. Las composiciones farmacéuticas pueden contener, si se desea, ingredientes adicionales tales como aromatizantes, aglutinantes, excipientes y similares. Por tanto, para administración oral, los comprimidos que contienen diferentes excipientes, tales como ácido cítrico se pueden emplear junto con diferentes desintegrantes tales como almidón, ácido algínico y ciertos silicatos complejos y con agentes aglutinantes tales como sacarosa, gelatina y goma arábiga. Adicionalmente a menudo son útiles para comprimir agentes lubricantes tales como estearato de magnesio, laurilsulfato de sodio y talco. Composiciones sólidas de tipo similar se pueden emplear también en el llenado de cápsulas de gelatina blanda y dura. Los materiales preferidos, para ello, incluyen lactosa o azúcar de leche y polietilenglicoles de alto peso molecular. Cuando se desean suspensiones acuosas o elixires para administración oral, el compuesto activo se puede combinar en ellas con diferentes agentes edulcorantes o aromatizantes, materias colorantes o colores y, si se desea, agentes emulsionantes o de suspensión, junto con diluyentes tal como agua, etanol, propilenglicol, glicerina o combinaciones de los mismos. Los métodos para preparar diferentes composiciones farmacéuticas con una cantidad específica de compuesto activo son conocidos, o serán evidentes para los expertos en la técnica. Para ejemplos, véase Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easter, Pa., 15th Edition (1975). Los ejemplos y preparaciones que se detallan más adelante ilustran adicionalmente y son ejemplos de los compuestos de la presente invención y de los métodos para preparar tales compuestos. Se debe entender que el alcance de la presente invención no está limitado de ningún modo por el alcance de los siguientes ejemplos y preparaciones. En los siguientes ejemplos, las moléculas con un único centro quirai, a menos que se indique otra cosa, existen como una mezcla racémica. Las moléculas con dos o más centros quirales, a menos que se indique otra cosa, existen como una mezcla racémica de diastereoisómeros. Se pueden obtener enantiómeros/diastereoisómeros individuales por métodos conocidos por los expertos en la técnica. Cuando en las preparaciones y ejemplos que siguen se hace referencia a cromatografía HPLC, las condiciones generales usadas, a menos que se indique otra cosa, son como sigue. La columna usada es una columna ZORBAX RXC18 (fabricada por Hewlett Packard) de 150 mm de longitud y 4.6 mm de diámetro interior. Las muestras se cromatografían en un sistema Hewlett Packard-1100. Se usa un método de disolvente en gradiente empleado acetato de amonio al 100%/regulador de pH de ácido acético (0.2 M) hasta acetonitrilo al 100% durante 10 minutos. El sistema pasa después a un ciclo de lavado con acetonitrilo al 100% durante 1.5 minutos y después solución regulador de pH al 100% durante 3 minutos. El caudal durante este período es una constante de 3 ml/minuto. En los siguientes ejemplos y preparaciones, "Et" significa etilo, "Ac" significa acetilo, "Me" significa metilo y "Bu" significa butilo.
EJEMPLOS Métodos generales Preparación de 5-nitro-oxindol: A una solución de oxindol (26 g) en 100 mi de ácido sulfúrico concentrado a -15°C, se añadió gota a gota ácido nítrico fumante (8.4 mi). Se prestó una cuidadosa atención para mantener la temperatura de reacción a -15°C. Una vez que la adición fue completa, se agitó la reacción durante 30 minutos y después se vertió sobre agua-hielo. Se formó un precipitado amarillo que se aisló por filtración para obtener 34 gramos (98%) de 5-nitro-oxindol.
I Preparación de 5-amino-oxíndol (2): A un solución de 5-nitro-oxindol (25 g) en 120 mi de dimetilacetamida en un recipiente de Parr se le añadió Pd al 0%/C (0.5 g). Se hidrogenó la mezcla (H2 a 2.812 kg/cm2) durante 16 horas. Se separó el catalizador por filtración y se diluyó el filtrado con éter (2 litros) para obtener 5-amino-oxindol (10.5 g; 50%).
Preparación de 2,4-dicloro-5-trifluorometilpirimidina (3): En un matraz de 4 bocas de 3 litros equipado con un agitador superior, un condensador de reflujo, un embudo de adición y un termopar intenso, se cargaron 5-trifluorometiluracilo (250 g, 1.39 mmoles) y oxicloruro de fósforo (655 mi, 6.94 moles, 5 equivalente). Se mantuvo el contenido en atmósfera de nitrógeno conforme se añadía a la suspensión ácido fosfórico concentrado (85% en peso, 9.5 mi, 0.1 equivalente) en una porción, dando como resultado un exotermo moderado. Se añadió después gota a gota diisopropiletilamina (245 mi, 1.39 mmoles, 1 equivalente) a lo largo de 15 minutos a una velocidad tal que la temperatura interna de la reacción alcanzó 85-90°C al final de la adición. Al final de la adición de la amina, la mezcla de reacción era una solución homogénea de color naranja claro. Se inició el calentamiento y la solución naranja se mantuvo a 100°C durante 20 horas, tiempo en el cual el análisis por HPLC de la mezcla de reacción indicó que el material de partida se había consumido. Se separó el calor externo y el contenido del matraz se enfrió a 40°C y después se añadió gota a gota a una mezcla enfriada de HCI 3 N (5 litros, 10 equivalentes) y éter dietílico (2 litros) manteniendo la temperatura del recipiente de templado entre 10 y 15°C. Se separaron las capas, y la capa acuosa se extrajo una vez con éter (1 litro). Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con agua hasta que los lavados fueron neutros (lavados, 5 x 1.51), se secaron con MgS04 y se concentraron para obtener 288 g (95% de rendimiento) de un aceite naranja amarillento claro con una pureza del 96% (HPLC). Este material se puede purificar adicionalmente por destilación (punto de ebullición 109°C a 79 mm de Hg).
Preparación de 5-(4-cloro-5-trifluoromet¡l-pirimidin-2-ilam¡no)-1 ,3-dihidro-indol-2-ona (4): A una solución de 5-trifluorometil-2,4-dicloropirimidina (214.8 g; 0.921 moles) en DCE/t-BuOH 1 :1 (1.240 litros) se añadió solución 1 M de cloruro de zinc en éter (1 equivalente, 0.921 litros). Después de 0.5 horas, se añadió 5-amino-oxindol (124 g; 0.837 mmoles) seguido por trietilamina (129.4 mi; 0.921 mmoles) manteniendo la temperatura a 25°C. Se dejó que la reacción se agitara a temperatura ambiente durante la noche, después se concentró y se trituró el producto en metanol como un sólido amarillo (224.3 g; 82%). H RMN (DMSO-de, 400 MHz) d 3.29 (s, 2H), 6.76 (d, J=7.9 Hz, 2H), 7.39 (d, J=8.3 Hz), 7.51 (br s, 1 H), 8.71 (s, 1 H), 10.33 (s, 1 H), 10.49 (s, 1 H). ? 1JC RMN (DMSO-d6 100 MHz) 5177.0, 161.3, 158.7 (br), 140.7, 132.8, 126.9, 123.7 (q, J=268 Hz), 121.0, 118.7, 111.2 (q, J=32 Hz), 109.6, 36.7. Tiempo de retención en HPLC: 5.759 min. LRMS (M+) 329.1 , 331.1.
EJEMPLO 1 5-r4-(R-1-fenil-etilamino)-5-trifluoro indol-2-ona A una solución de DCE/alcohol t-BuOH 1 :1 (relación 1 :1 , 4 mi) y 5-(4-cloro-5-tr¡fIuorometil-pir¡midin-2-ilamino)-1 ,3-dihidro-¡ndol-2-ona (0.15 g; 0.456 mmoles) se añadieron (R)(+)-alfa-fenetil-amina (0.071 mi; 0.547 mmoles) y diisopropil-etil-amina (0.081 mi; 0.456 mmoles). Se agitó la solución resultante bajo nitrógeno y se calentó a 80°C durante 6 horas. Se enfrió la reacción a temperatura ambiente, se diluyó con ~ 10 mi de una mezcla 1 :1 de diclorometano y metanol seguido por la adición de 0.5 g de MP-carbonato. Se agitó la mezcla resultante, se filtró, se concentró y se purificó por cromatografía en gel de sílice (relación 97:2.8:0.3 de cloroformo/metano/hidróxido de amonio concentrado). El compuesto del título deseado se obtuvo como un sólido blanco (0.21 g; 11%). Tiempo de retención en HPLC: 6.46 min. LRMS (M+) 413.4. Los siguientes compuestos de la invención se prepararon calentando cloropirimidina (4) con una amina apropiada como en el ejemplo 1. Las aminas usadas en estas reacciones o fueron obtenidas comercialmente y se usaron como se recibieron o, alternativamente, fueron preparadas por métodos sintéticos comunes para las aminas conocidos por los expertos en la técnica. A menos que se indique otra cosa, los compuestos que tienen centros quirales se prepararon como mezclas racémicas.
CUADRO 1 Compuestos preparados por el método del ejemplo 1 HPLC Nombre del compuesto Tiempo de Datos MS retención (M+H) (min.) N-{4-[2-(2-Oxo-2,3-dih¡dro-1 H-indol-5-ilamino)-5- 4.78 459.3 trifluorometilpirimidin-4-ilamino]-butil}-metanosulfonamida 5-{4-[(Metanosulfonil-piper¡din-4-ilmetil)-am¡no]-5- 5.22 485.3 trifluoromet¡l-pirimid¡n-2-ilam¡no}-1 ,3-d¡hidro-¡ndol-2-ona N-Metil-N-{2-[2-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-¡ndol-5-¡lam¡no)-5- 4.81 445.1 trifluoromet¡l-pirimidin-4-ilam¡no]-etil}-metanosulfonamida Ester del ácido metanosulfonico 3-{[2-(2-oxo-2,3-dihidro- 5.67 494.1 1H-lndol-5-ilamino)-5-trifluorometil-pirimidin-4-ilamino]-metil}-fenilo N-{3-[2-(2-Oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-ilamino)-5- 4.58 445.1 trifiuorometil-pirimidin-4-ilamino]-propil}-metanosulfonamida 5-{4-[{4-Metanosulfonil-morfin-2-ilmet¡l)-amino]-5- 4.87 487.2 trifluorometil-pirimidin-2-ilamino}-1-dihidro-indol-2-ona N-(-4-Fluoro-3-{[2-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-ilamino)- 5.29 511.1 trifluorometil-pirimidin-4-ilamino]-metil}-fenil)-metanosulfonamida 5-{4-[(5-Oxo-morfolin-2-ilmetil)-amino]-5-trifluorometil- 4.12 423.3 pirimidin-2-ilamino)-1 ,3-dihidro-indol-2-ona N-(4-Metoxi-3-{[2-(2-oxo-2,3-dihidro-1 H-indol-5-ilamino)- 5.38 523.2 5-trifluorometil-pirimidin-4-ilamino]-metil}-fenil)-metanosulfonamida N-(4-Metil-3-{[2-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-5-ilamino)-5- 5.30 507.2 trifluoromet¡l-pirimidin-4-ilamino]-metil}-fenil)-metanosulfonamida 5-[4-(3-Metanosulfonilmetil-bencilamino]-5-trifluorometil- 5.14 492.2 pirimidin-2-ilamino]-1 ,3-dihidro-indol-2-ona 5-{4-[(4-Trifluoroacetil-morfolin-2-ilmet¡l)-amino]-5- 5.64 505.1 trifluorometil-pirimidin-2-ilamino}-1 ,3-dihidro-indol-2-ona 5-{4-[(1-Metanosulfonil-azetidin-3-ilmetil)-amino]-5- 4.76 457.2 trifluorometil-pirimidin-2-ilamino}-1 ,3-dihidro-indol-2-ona N-Metil-N-(4-metil-3-{[2-(2-oxo-2,3-dihidro-1 H-indol-5- 6.66 521.3 ilamino)-5-trifluorometil-pirimidin-4-ilamino]-metil}-fen¡l)-metanosulfonamida 5-{4-[(1-Metanosulfonil-pirrolidin-3-ilmetii)-amino]-5- 4.97 471.2 trifluorometil-pirimidin-2-ilamino}-1 ,3-dihidro-indol-2-ona N-Metil-N-{3-[2-(2-oxo-2,3-dihidro-1 H-indol-5-ilamino)-5- 5.02 459.2 tr¡fluorometil-pir¡midin-4-ilamino]-propil}-metanosulfonamida HPLC Nombre del compuesto Tiempo de Datos MS retención (M+H) (min.) 5-{4-[2-(1-Metanosulfonil-piperidin-2-il)-etilam¡no]-5- 5.71 499.4 tr¡fIuorometil-pirimidin-2-ilamino}-1 ,3-d¡hidro-indol-2-ona 5-{4-[(4-Metanosulfonil-pir¡din-2-ilmetil)-amino]-5- 4.68 479.1 trifluorometil-pirimid¡n-2-ilamino}-1 ,3-d¡h¡dro-indol-2-ona Ester íerc-butílico del ácido {2,2-dimetil-3-[2-(2-oxo-2,3- 7.01 495.0 dihidro-1 H-indol-5-ilamino)-5-trifluorometil-pirimidin-4-ilamino-propil}-carbámico 5-[4-(3-lsopropoxi-propilamino)-5-trifluorometil-pirimidin-2- 6.27 410.4 ilamino]-1 ,3-dihidro-indol-2-ona 5-{4-[(1-Metil-piperidin-3-ilmetil)-amino]-5-trifluorometil- 3.71 421.0 pirimidin-2-ilamino}-1 ,3-dihidro-indol-2-ona 5-{4-[(Tetrahidro-piran-4-ilmetil)-amino]-5-trifluorometil- 5.16 408.3 pirimidin-2-ilamino}-1 ,3-dihidro-indol-2-ona 5-[4-(2-Etil-butilamino)-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino]- 6.95 394.3 1 ,3-dihidro-indol-2-ona 5-{4-[(Tetrahidro-furan-2R-ilmetil)-amino]-5-trifluorometil- 5.30 394.3 primidin-2-ilamino}-1 ,3-dihidro-indol-2-ona 5-{4-[(Tetrahidro-furan-2S-ilmetil)-amino]-5-trifluorometil- 5.30 394.3 pr¡midin-2-ilamino}-1 ,3-dihidro-indol-2-ona 5-{4-[(5-Metil-furan-2-ilmet¡l)-amino]-5-trifluorometil- 5.98 404.2 primidin-2-ilamino}-1 ,3-dihidro-indol-2-ona 5-{4-[(1-Metanosulfonil-pirrolidin-2-ilmetil)-amino]-5- 5.08 471.3 trifluoromet¡l-pirim¡din-2-iIamino}-1 ,3-dih¡dro-indol-2-ona 5-{4-[(Adamantan-2-ilmetil)-amino]-5-trifluorometil- 7.89 458.3 pirimidin-2-il-amino}-1 ,3-dihidro-indol-2-ona 5-{4-[(Adamantan-2-ilmetil)-amino]-5-trifluorometil- 5.20 473.3 pirimidin-2-il-amino}-1 ,3-dihidro-indol-2-ona 5-[4-(2-Metoxi-2-metil-propilamino)-5-trifluorometil- 5.87 396.3 pirimidin-2-ilamino]-1 ,3-dihidro-indol-2-ona 5-{4-[(endo-Biciclo[2.2.1]hept-5-en-2-ilmetil)-amino]-5- 6.74 416.3 tr¡fluoro-metil-piridin-2-ilamino}-1 ,3-dihidro-indol-2-ona Ester dimetílico del ácido (3-{[2-oxo-2,3-dihidro- H-indol- 5-ilam¡no)-5-trifIuorometil-pirimidin-4-ilamino]-metil}- 5.03 522.2 fosfónico 5-[4-(3-Metil-butilamino)-5-trifluorometil-pirimidin-2- 6.87 380.2 ilamino]-1 ,3-dihidro-indol-2-ona 5-{4-[(2-Hidrox¡-ciclohexilmetil)-amino]-5-trifluorometil- 6.66 422.2 pirimidin-2-ilamino}-1 ,3-dihidro-indol-2-ona N-(4-Metoxi-3-{[2-(2-oxo-2,3-dihidro-1 H-indol-5-ilamino)- 5-trifluorometil-pirimidin-4-ilamino]-metil}-fenil}-N-metil- 5.69 537.2 metanosulfonamida Nombre del compuesto HPLC Datos MS Tiempo de (M+H) retención (min) 2,2,N-trimetil-N-{3-[2-(2-oxo-2,3-dih!dro-1 H-!ndol-5-ilamino)-5- 5.80 465.3 tr¡fluoromet¡l-pirimidin-4-¡lamino]-propil}-propionamida 2,N-d¡metil-N-{3-[2-(2-oxo-2,3-dih¡dro-1 H-¡ndol-5-ilamino)-5-tr¡- 5.55 465.3 fluorometil-pirimidin-4-ilamino]-propil}-butiramida N-metil-N-(3-[2-(2-oxo-2,3-dihidro-1 H-¡ndol-5-¡lamino)-5- 5.38 485.3 trifluorometil-pirimidin-4-ilamino]-prop¡l)-benzamida Metil-{3-[2-(2-oxo-2,3-dihidro-1 H-indol-5-ilamino)-5-trifIuo- 4.91 476.2 romet¡l-p¡rlm¡din-4-ilamino]-propil}-amida del ácido isoxazol-5-carboxílico Metil-{3-[2-(2-oxo-2,3-dihidro-1 H-indol-5-ilamino)-5-trifluo- 4.78 494.3 rometil-pirimidin-4-ilamino]-propil}-amida del ácido morfolin-4-carboxílico Metil-{3-[2-(2-oxo-2,3-dihidro-1 H-indol-5-ilamino)-5-tr¡fluorometil- 5.29 473.3 pirimidin-4-ilamino]-propil}-amida del ácido etanosulfónico Metil-{3-[2-(2-oxo-2,3-dihidro-1 H-indol-5-ilamino)-5-trifluorometil- 5.71 487.3 pirimidin-4-ilamino]-propil}-amida del ácido propan-1-sulfónico 1 ,1 ,3-trimetil-3-{3-[2-(2-oxo-2,3-dihidro-1 H-indol-5-ilamino)-5- 5.53 488.3 trifIuorometil-pirimidin-4-ilamino]-propil}-sulfonilurea 2,2,2-trifIuoro-N-metil-N-{3-[2-(2-oxo-2,3-dihidro-1 H-indol-5- 5.80 477.2 ¡lamino)-5-trifluorometil-pirimidin-4-ilamino]-propil}-acetamida N-metil-N-{2-[2-(2-oxo-2,3-dihidro-1 H-indol-5-ilamino)-5-trifluo- 4.23 409.2 rometiI-pirimidin-4-ilamino]-etil}-acetamida N-metil-N-{2-[2-(2-oxo-2,3-dihidro-1 H-indol-5-ilamino)-5-trifluo- 4.61 423.2 rometil-p¡rimidin-4-ilamino]-etil}-propionamida Metil-{2-[2-(2-oxo-2,3-dihidro-1 H-indol-5-ilamino)-5- 4.77 435.2 trifluorometil-pirimid¡n-4-ilamino]-etil}-amida del ácido ciclopropanocarboxílico N-metil-N-{2-[2-(2-oxo-2,3-dihidro-1 H-indol-5-ilamino)-5-trifIuo- 4.94 437.2 rometil-pirimidin-4-¡lam¡no]-etil}-isobutiramida N-meti!-N-{2-[2-(2-oxo-2,3-dihidro-1 H-indol-5-ilamino)-5-trifluo- 4.95 437.2 rometil-pirimidin-4-ilamino]-etil}-butiramida 2-metoxi-N-meti!-N-{2-[2-(2-oxo-2,3-dihidro-1 H-indol-5-ilamino)- 4.21 439.2 5-trifluorometiI-pirimidin-4-ilamino]-etil}-acetamida Metil-{2-[2-(2-oxo-2,3-dihidro-1 H-indol-5-ilamino)-5- 5.17 449.3 tnfluorometil-pirimidin-4-ilamino]-etil}-amida del ácido ciclobutanocarboxílico 2,2,N-trimetil-N-{2-[2-(2-oxo-2,3-dihidro-1 H-indol-5-ilamino)-5- 5.57 451.4 trifluorometil-pirimidin-4-ilamino]-etil}-propionamida 2,N-dimetil-N-{2-[2-(2-oxo-2,3-d¡hidro-1 H-indol-5-ilamíno)-5-tri- 5.26 451.4 fluorometil-pirimidin-4-ilamino]-etil}-butiramida N-metil-N-{2-[2-(2-oxo-2,3-dihidro-1 H-indol-5-ilamino)-5-trifluo- 4.80 471.3 rometil-pirimidin-4-ilamino]-etil}-benzamida Metil-{2-[2-(2-oxo-2,3-dihidro-1 H-indol-5-¡lamino)-5- 4.51 462.3 trifluorometil-pirimidin-4-ilamino]-etil}-amida del ácido isoxazol- 5-carboxílico Nombre del compuesto HPLC Datos S Tiempo de (M+H) retención (min) Met¡l-{2-[2-(2-oxo-2,3-dihidro-1 H-indol-5-ilamino)-5-tr¡fIuoromet¡l- 4.41 480.3 pirimidin-4-ilamino]-etil}-amida del ácido morfolin-4-carboxílico N-metil-N-{2-[2-(2-oxo-2,3-dihidro-1 H-indol-5-ilamino)-5-trifluo- 4.77 445.1 romet¡I-p¡rimidin-4-¡lamino]-etil}-metanosulfonamida etil-{2-[2-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-¡ndol-5-ilam¡no)-5-trifluoro- 5.03 459.2 met¡l-pirimid¡n-4-ilamino]-etil}-amida del ácido etanosulfónico Metil-{2-[2-(2-oxo-2,3-dihidro-1 H-indol-5-ilamino)-5-trifluorometil- 5.44 473.3 pirimidin-4-ilamino]-etil}-amida del ácido propano-1-sulfónico 1 , 1 ,3-trimetiI-3-{2-[2-(2-oxo-2,3-dihidro-1 H-indol-5-ilamino)-5- 5.49 474.2 trifluorometil-pirimidin-4-ilamino]-etil}-sulfonilurea 2,2,2-trifIuoro-N-metil-N-{2-[2-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-il- 5.49 463.2 amino)-5-trifIuorometil-pirimidin-4-ilamino]-etil}-acetamida 5-4-(2-hidroxietilamino)-5-trifluorometil-p¡rimidin-2-ilamino]-1 ,3- 4.05 354.3 dihidro-indol-2-ona 5-(4-c¡clopropilamino-5-trifluorometil-p¡rímidin-2-¡lamino)-1 ,3- 5.41 350.3 dihidro-indol-2-ona 5-(4-Cic!obutilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-1 ,3- 6.01 364.3 dihidro-indol-2-ona 5-[4-(1 ,4-dimetil-pentilamino)-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino]- 7.45 408.4 1 ,3-dihidro-indol-2-ona 5-[4-(3-imidazol-1-il-propilamino)-5-trifluoromet¡l-pirimidin-2- 3.77 418.3 ilamino]-1 ,3-dihidro-indol-2-ona 5-[4-(2-fenoxi-etilamino)-5-trifluorometil-pirimid¡n-2-ilam¡no]-1 ,3- 6.34 430.3 dihidro-indol-2-ona 5-[4-(1-ciclohexil-etiIamino)-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino]- 7.61 420.4 1 ,3-dihidro-indol-2-ona 5-[4-(1-hidroximetil-2,2-dimetiI-propilamino)-5-trifluorometil- 5.64 410.4 pirimidin-2-ilamino]-1 ,3-dihidro-indol-2-ona 5-[4-(1-metoximetil-propilamino)-5-trifIuorometil-pirimidin-2- 5.96 396.3 ilamino]-1 ,3-dihldro-indol-2-ona 5-[4-(indan-2-ilamino)-5-trifIuorometil-pirimidin-2-ilamino]-1 ,3- 6.78 426.4 dihidro-indol-2-ona 5-[4-(1 ,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-ilamino)-5-trifluorometil- 7.16 440.3 pirimidin-2-ilamino]-1 ,3-dihidro-indol-2-ona 5-(4-cicloheptilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-1 ,3- 7.21 406.3 dihidro-indol-2-ona 5-{4-[2-(2-oxo-imidazolidin-1-¡I)-etilamino]-5-trifluorometil- 4.04 422.3 pirimidin-2-ilamino}-1 ,3-dihidro-indol-2-ona Ester etílico del ácido 4-[4-(2-oxo-2,3-dihidro-1 H-indol-5- 5.65 424.2 ilamino)-5-trifluorometil-pirimidin-4-ilamino]-butírico 5-[4-(2- idroxi-1-h¡droximetil-etilamino)-5-trifIuorometil-pirimidin- 3.72 384.2 2-ilamino]-1 ,3-dihidro-indol-2-ona 5-[4-(3-hidroxi-2,2-dimetil-propilamino)-5-trifIuorometil-pirimidin- 5.09 396.3 2-ilamino]-1 ,3-dihidro-indol-2-ona 5-{4-[(isocroman-1-ilmetil)-amino]-5-trifluorometil-pirimidin-2- 6.36 456.3 ilamino}-1 ,3-dihidro-indol-2-ona La presente invención no está limitada en su alcance por las modalidades específicas descritas aquí. De hecho, diferentes modificaciones de la invención además de las descritas aquí serán evidentes para los expertos en la técnica a partir de la descripción anterior. Se pretende que tales modificaciones estén dentro del alcance de las reivindicaciones adjuntas. Todas las patentes, solicitudes, publicaciones, métodos de ensayo, bibliografía, y otros materiales citados aquí se incorporan aquí como referencia en su totalidad.

Claims (1)

  1. NOVEDAD DE LA INVENCION REIVINDICACIONES 1.- Un compuesto de la fórmula 1 o una de sus sales, solvatos, hidratos o profármacos farmacéuticamente aceptables, en la que n es un número entero de 1 a 3; cada R1 es un sustituyente independientemente (seleccionado del grupo constituido por hidrógeno, hidroxi, -alquilo de (C Ce), -cicloalquilo de (C3-C7), -heterociclilo de (C-2-Cg), -Oalquilo (C C6), -Ocicloalquilo (C3-C7), -Oheterociclilo (C2-C9), -NR5R6, -SR7, -SOR7, -S02R7, -C02R5, -CONR5R6, -S02NR6R6, -NHCOR5, -NR5CONR5R6, y -NR5S02R7; con la condición de que un heteroátomo de los mencionados sustituyentes R1 no puede estar unido a un átomo de carbono sp3 unido a otro heteroátomo; y dichos sustituyentes R , grupos -alquilo de (C-i-C6), -cicloalquilo de (C3-C7), -heterociclilo de (C2-C8), -Oalquilo (CrC6), -Ocicloalquilo (C3-C7), -Oheterociclilo (C2-C9), -NR5R6, -SR7, -SOR7, -S02R7, -C02R5, -CONR5R6, -S02NR5R6, -NHCOR5, NR5CONR5R6, y -NR5S02R7 están opcionalmente sustituidos con una a tres porciones independientemente seleccionadas del grupo constitutito por hidrógeno, halógeno, hidroxi, -CF3, -CN, -alquilo de (C C6), -NR5R6, -OR5, -cicloalquilo de (C3-C7), -heterociclilo de (C2-C9), -C02R5, -CONR5R6 y -CONR5R8; con la condición de que un heteroátomo de las mencionadas porciones opcionales R no puede estar unido a un átomo de carbono sp3 unido a otro heteroátomo; cada R2 es un sustituyente independientemente seleccionado del grupo constituido por hidrógeno, -alquilo de (Ci-C6), -alquenilo de (C2-C6), -alquinilo de (C2-C6), -cicloalquilo de (C3-C7), -heterociclilo de (C2-C9), -C02R5, y -CONR5R6; con la condición de que un heteroátomo de cualquiera de los mencionados sustituyentes R2 no puede estar unido a un átomo de carbono sp3 que está unido a otro heteroátomo; y dichos sustituyentes R2, -alquilo de (Ci-C6), -alquenilo de (C2-C6), -alquinilo de (C2-C6), cicloalquilo de (C3-C7), -heterociclilo de (C2-C9), -C02R5, y -CONR5R6, están opcionalmente sustituidos con una a tres porciones independientemente seleccionadas del grupo constituido por hidrógeno, halógeno, hidroxi, -CF3, -N02, -CN, -alquilo de (CrC6), -alquenilo de (C2-C6), -alquinilo de (C2-C6), -C=N-OH, -C=N-0(alquilo (C C6)), -NR5R6, -OR5, -cicloalquilo de (C3-C7), -heterociclilo de (C2-C9), -CO2R5, -CONR5R6, -CONR5R8, -SR7, -SOR7, -SO2R7, -SO2NR5R6, -NHCOR5, -NR5CONR5R6, y -NR5SO2R7, donde dichas porciones R2 -alquenilo de (C2-C6) y -alquinilo de (C2-C6), pueden estar opcionalmente sustituidos con uno a tres grupos R5; y con la condición de que un heteroátomo de las mencionadas porciones opcionales R2 no puede estar unido a un átomo de carbono sp3 unido a otro heteroátomo; R1 y R2 pueden ser tomados junto con el átomo(s) al que están unidos para formar un grupo cíclico, -cicioalquilo de (C3-C 0) o -heterociclilo de (C2-C9), donde dicho grupo cíclico está opcionalmente sustituido con una a tres porciones seleccionadas del grupo constituido por hidrógeno, halógeno, hidroxi, -CF3, -N02, -CN, -alquilo de (C2-C6), -alquenilo de (C2-C6), -alquinilo de (C2-C6), -C=N-OH, -C=N-0(alquiio (C C6)), -NR5R6, -OR5, -cicioalquilo de (C3-C7), -heterociclilo de (C2-C9), -C02R5, -CONR5R6, -CONR5R8, -SR7, -SOR7, -SO2R7, -SO2NR5R6, -NHCOR5, -NR5CONR5R6, y -NR5SO2R7, donde dichas porciones -alquenilo de (C2-C6) y -alquinilo de (C2-C6), de dicho grupo cíclico pueden estar opcionalmente sustituidos con uno a tres grupos R5, y dicho grupo cíclico está opcionalmente interrumpido con uno a tres elementos seleccionados del grupo constituido por -(C=O), -SO2, -S-, -O-, -N-, -NH- y -NR5, con la condición de que ninguna de las porciones o elementos del grupo cíclico mencionado puede estar unido a un átomo de carbono sp3 que está unido a otro heteroátomo; R3 es un sustituyente seleccionado del grupo constituido por: (a) hidrógeno; (b) -arilo de (C6-C-10) o -heteroarilo de (C-i-Cg), opcionalmente sustituido con una a tres porciones independientemente seleccionadas del grupo constituido por halógeno, hidroxi, -alquilo de (C-i-Ce), -alquilo (C C6)-P(O)(O-alquilo (C C6))2, -cicioalquilo de (C3-C10), -ariio de (C6-C10), -heterociclilo de (C2-C9), -heteroarilo de (C1-C9), -NR5R6, -NHSO2-alquilo (C C6), -NHSO2-cicloalquilo (C3-C6), -N(alquilo (C C6))(SO2-alqu¡Io (C-rC-e)), -N(alquilo (C1-C6))(SO2-c¡cloalquilo (C3-C6)), -Oalquilo (CrC6) -O-SO2-alquilo (CrC6), -(CO)alquilo (CrC6), -(CO)CF3, -(CO)cicloalquilo (C3-C10), -(CO)arilo (C6-C 0), -(CO)heterociclilo (C2-C9), -(CO)heteroarilo (C C9), -(CO)O-alquilo (C C6), -(CO)Ocicloalquilo (C3-C10), -(CO)Oarilo (C6-C10), -(CO)OheterocicIilo (C2-C9), -(CO)Oheteroarilo (C C9), -(CO)-alquilo (C C6)-Oalquilo (C-pCe), -S02-alquilo (C-rC6), -S02-cicloalquilo (C3-C6), S02CF3, S02NH2) -S02NHalquilo (C C6), -S02NHcicloalquilo (C3-C6), -SO2N(alquilo (C -C6))2, -S02N(cicloalquilo (C3-C6))2, S02NR5R6, y -S02N-alquilo (CrC6)-arilo (C6-C10); donde dichos -arilo de (C6-Cio) o -heteroarilo de (CrC9), están opcionalmente interrumpidos con uno a tres elementos seleccionados del grupo constituido por -(C=0), -S02, -S-, -O-, -N-, -NH- y -NR5; y R5 y R6 de dicho grupo R3(b) NR5R6 pueden ser tomados junto con los átomos a los que están unidos para formar un heterociclilo de (C2-C9); (c) -cicloalquilo de (C3-Ci0), -heterociclilo de (C2-C9), y -alquilo (CrC6)-heterociclilo (C2-C9), opcionalmente sustituido con una a tres porciones independientemente seleccionadas del grupo constituido por halógeno, hidroxi, -alquilo de (CrC6), -alquilo (CrC6)-P(0)(Oalquilo (C C6))2, -cicloalquilo de (C3-C-i0), arilo de (C6-Ci0), heterociclilo de (C2-C9), -heteroarilo de (Ci-C9), -NR5R6, -NS02alquilo (C-i-C6), -NHS02cicloalquilo (C3-C6), -N(alquilo (C C6))(S02-alquilo (C C6)), -N(aiquilo (C C6))(S02-cicloalquilo (C3-C6), -Oalquilo (CrC6), -0-S02alquilo (CrC6), -0-S02alquilo (C C6), -(CO)alquiio (C C6), -(CO)CF3, -(CO)cicloalquilo (C3-C10), -(CO)arilo (C6-Cio), -(CO)-heteroclclilo (C2-C9), -(CO)heteroarilo (C C9), -(CO)Oalquilo (C C6), -(CO)Ocicloalquilo (C3-C 0), -(CO)Oarilo (C6-C10), -(CO)Oheterociclilo (C2-C9), -(CO)Oheteroarilo (C C9), -(CO)alquilo (C C6)-Oalqu¡lo (C C6), -S02alquilo (CrC6)( -S02cicloalquilo (C3-C6), S02CF3, S02NH2) -S02NHalquilo (CrCe), -S02NHcicloalqu¡lo (C3-C6), -S02N(alquilo (C C6))2, S02N(c¡cloalquilo (C3-C6))2, -S02NR5R6, y -S02N-alqu¡lo (C C6)-arilo (Cedo); donde dichos -cicloalquilo de (C3-C10), -heterociclilo de (C2-C8) y -alquilo (Ci-C6)-heterociclilo (C2-C9), están opcionalmente interrumpidos con uno a tres elementos seleccionados del grupo constituido por -(C=0), -S02, -S-, -O-, -N-, -NH- y -NR5; y R5 y R6 de dicho grupo R3(b) NR5R6 pueden ser tomados junto con los átomos a los que están unidos para formar un -heterociclilo de (C2-C9); (d) -alquilo de (C C6) opcionalmente sustituido con una a tres porciones seleccionadas del grupo constituido por halógeno, hidroxi, -alquilo de (CrC6), alquilo (C C6)-P(0)(Oalquilo (CrC6))2, -cicloalquilo de (C3-C10), arilo de (C6-Cio), heterociclilo de (C2-C9), -heteroarilo de (C1-C9), -NR5R6, -NSO2alquil0 (CrC6), -NHS02cicloalquilo (C3-C6), -N(alquilo (C C6))(SO2-alquilo (CrC6)), -N(alquilo (CrC6))(S02-cicloalquilo (C3-C6)), -Oalquilo (C C6), -O-SO2alquilo (C C6), -(CO)alquilo (C C6), (CO)CF3, -(CO)cicloalquilo (C3-C10), -(CO)arilo (C6-C10), -(CO)heterociclilo (C2-C9), -(CO)heteroarilo (CrC9), -(CO)Oalquilo (CpCe), -(CO)Ocicloalquilo (C3-C10), -(CO)Oarilo (C6-C10), -(CO)Oheterociclilo (C2-C9), -(CO)Oheteroarilo (CrCg), -(CO)alquilo (C C6)-Oalquilo (C Ce), -SO2-alquilo (C C6), -SO2-cicloalquilo (C3-C6), SO2CF3, SO2NH2, -SO2NHalquilo (C C6), -SO2NHcicloalquilo (C3-C6), -SO2N(alquilo (C C6))2, -SO2N(cicloalquilo (C3-C6))2, -SO2NR5R6, y -SO2Nalquilo (C C6)-arilo (C6-Cio); donde dicho -alquilo de (CrC6) está opcionalmente interrumpido con uno a tres elementos seleccionados del grupo constituido por -(C=O), -SO2, -S-, -O-, -N-, -NH- y -NR5; y R5 y R6 de dicho grupo R3(b) NR5R6 pueden ser tomados junto con los átomos a los que están unidos para formar un -heterociclilo de (C2-Cg); y donde cada sustituyente, porción o elemento R3(b)-(d) está opcionalmente sustituido con uno a tres radicales independientemente seleccionados del grupo constituido por hidrógeno, halógeno, hidroxi, -CF3, -N02, -CN, -alquilo de (CrC6), -alquenilo de (C2-C6), -alqulnilo de (C2-C6), -cicloalquilo de (C3-C7), -heterociclilo de (C2-C9), -arilo de (C6-Cio), -heteroarilo de (C1-C9), -Oalquilo (CrC6), -Ocicloalquilo (C3-C7), Oheterociclilo (C2-C9), -C=N-OH, -C=N-0(alquilo (C C6)), -NR5R6, -SR7, -SOR7, -SO2R7, -CO2R5, -CONR5R6, -SO2NR5R6, -NHCOR5, -NR5CONR5R6, y -NR5SO2R7; con la condición de que un heteroátomo de los mencionados sustituyentes, porciones, elementos o radicales R3 (b)-(d), no puede estar unido a un átomo de carbono sp3 unido a otro heteroátomo; y donde R5 y R6 de dichos grupos -NR5R6, -CONR5R6, -SO2NR5R6, y -NR5CONR5R6, pueden ser tomados junto con los átomos a los que están unidos para formar un -heterociclilo de (C2-C9); R4 es un sustituyente seleccionado del grupo constituido por hidrógeno, -alquilo de (CrC6), -cicloalquilo de (C3-C7) y -heterociclilo de (C2-C9); donde dichos sustituyentes R4 -alquilo de (CrC6), -cicloalquilo de (C3-C7) y -heterociclilo de (C2-C9), están opcionalmente sustituidos con una a porciones independientemente seleccionadas del grupo por hidrógeno, halógeno, -alquilo de (Ci-C6), -CN, NR52, -OR5, -cicloalquilo de (C3-C7), -heterociclilo de (C2-C9), -CO2R5, y -CONR5R8, con la condición de que un heteroátomo de los mencionados sustituyentes R4 no puede estar unido a un átomo de carbono sp3 unido a otro heteroátomo; y donde R5 y R8 de dicho grupo -CONR5R8 pueden ser tomados junto con los átomos a los que están unidos para formar un -cicloalquilo de (C3-C10) o un -heterociclilo de (C2-C9); R5 y R6 son cada uno sustituyentes independientemente seleccionados del grupo constituido por hidrógeno, -alquilo de (Ci-C6), -cicloalquilo de (C3-C7), -heterociclilo de (C2-Cg), -arilo de (C6-C10), y -heteroarilo de (C C9); donde dichos sustituyentes R5 o R6 -alquilo de (CrC6), -cicloalquilo de (C3-C7), -heterociclilo de (C2-Cg), -arilo de (C6-C10), y -heteroarilo de (d-Cg), están opcionaimente sustituidos con una a tres porciones independientemente seleccionadas del grupo constituido por hidrógeno, halógeno, -CF3, -CN, -alquilo de (CrC6), -NHalquilo (C C6), -NHcicIoalquilo (C3-C7), -NHheterociclilo (C2-C9), -NHarilo (C6-C 0), -NHheteroarilo (C C9), -N(alquilo (CrC6))2, -N(cicloalquilo (C3-C7))2, -N(heteroc¡clilo (C2-C9))2, -N(arilo (C6-C10))2, -N(heteroarilo (C C9))2, -Oalquilo (Ci-C6), -Ocicloalquilo (C3-C7), -Oheterociclilo (C2-C9), -Oarilo (C6-Ci0), -Oheteroarilo (C1-C9), -cicloalquilo de (C3-C7), -heterociclilo de (C2-C9), -C02R7, -CONH2, -CONHR7 y -CONR7R8; con la condición de que un heteroátomo de los mencionados sustituyentes o porciones R5 o R6 no puede estar unido a un átomo de carbono sp3 unido a otros heteroátomos; y donde R7 y R8 de dicho grupo -CONR7R8 pueden ser tomados junto con los átomos a los que están unidos para formar un -heteroarilo de (d-Cg); R5 y R6 pueden ser tomados junto con el átomo(s) al que están unidos para formar un grupo cíclico, -cicloalquilo de (C3-C10) o -heterociclilo de (C2-Cg), donde dicho grupo cíclico está opcionaimente sustituido con una a tres porciones seleccionadas del grupo constituido por hidrógeno, halógeno, hidroxi, -CF3, -NO2, -CN, -alquilo de (d-Ce), -alquenilo de (C2-C6), -alquinilo de (C2-C6), -C=N-OH, -C=N-0(alquilo (CrCe)), -NR5R6, -OR5, -cicloalquilo de (C3-C7), -heterociclilo de (C2-Cg), -C02R5, -CONR5R6, -CONR5R8, -SR7, -SOR7, -SO2R7, -SO2NR5R6, -NHCOR5, -NR5CONR5R6, y -NR5SO2R7, donde dichas porciones -alquenilo de (C2-C6) y -alquinilo de (C2-C6) de dicho grupo cíclico, pueden estar opcionalmente sustituidos con uno a tres grupos R7, y dicho grupo cíclico está opcionalmente interrumpido con uno a tres elementos seleccionados del grupo constituido por -(C=O), -SO2, -S-, -O-, -N-, -NH- y -NR5, con la condición de que ninguna de las porciones o elementos del grupo cíclico mencionado puede estar unido a un átomo de carbono sp3 que está unido a otro heteroátomo; R7 es un sustituyente seleccionado del grupo constituido por -alquilo de (C-i-C-6), -cicloalquilo de (C3-C7), -heterociclilo de (C2-Cg), -arilo de (C-6-C-10), y -heteroarilo de (C1-C9); donde dichos sustituyentes R7 alquilo de (Ci-C6), -cicloalquilo de (C3-C7), -heterociclilo de (C2-Cg), -arilo de (C6-Cio), y -heteroarilo de (CrCg), están opcionalmente sustituidos con una a tres porciones independientemente seleccionadas del grupo constituido por hidrógeno, halógeno, hidroxi, -CN, -alquilo de (CrC6), -NR52, y -Oalquilo (C C6), con la condición de que un heteroátomo de los mencionados sustituyentes o porciones R7 no puede estar unido a un átomo de carbono sp3 unido a otro heteroátomo; R8 es un sustituyente seleccionado del grupo constituido por hidrógeno, -alquilo de (CrC6), -cicloalquilo de (C3-C7), -heterociclilo de (C2-C9), -arilo de (C6-C-io), y -heteroarilo de (C Cg); donde dichos radicales R alquilo de (CrC6), -cicloalquilo de (C3-C7), -heterociclilo de (C2-C9), -arilo de (C6-C-io), y -heteroarilo de (CrC9), están opcionalmente sustituido con una a tres porciones independientemente seleccionadas del grupo constituido por hidrógeno, halógeno, hidroxi, -CN, -alquilo de (CrC6), -NH2, -NHR9, -NH92 OR9, -cicloalquilo de (C3-C7), -heterociclilo de (C2-C9), -C02R10, -CONH2 -CONHR10, y -CONR10R1 1; con la condición de que un heteroátomo de los mencionados sustituyentes o porciones R8 no puede estar unido a un átomo de carbono sp3 unido a otro heteroátomo; y donde R 0 y R de -CONR10R1 1 pueden ser tomados junto con los átomos a los que están unidos para formar un -heterociclilo de (C2-Cg); R9 y R10 son cada uno -alquilo de (C1-C-6) y pueden ser tomados junto con los átomos a los que están unidos para formar un -heterociclilo de (C2-Cg); y R11 es hidrógeno o -alquilo de (Cr Ce). 2.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R1 se selecciona entre hidrógeno, hidroxi, y -alquilo de (CrC6), opcionalmente sustituido con una a tres porciones independientemente seleccionadas del grupo constituido por hidrógeno, halógeno, hidroxi, -CN, -alquilo de (C C6), -NR5R6, -OR5, -cicloalquilo de (C3-C7), -heterociclilo de (C2-C9), -CO2R5, -CONR5R6 y -CONR5R8; R2 es hidrógeno o -alquilo de (CrC6), opcionalmente sustituido con una a tres porciones independientemente seleccionadas del grupo constituido por hidrógeno, halógeno, hidroxi, -NO2, -CN, -alquilo de (C Ce), -alquenilo de (C2-C6), -alquinilo de (C2-C6), -C=N-OH, -C=N-O(alquilo (C C6)), -NR5R6, -OR5, - cicloalquilo de (C3-C7), -heterociclilo de (C2-C9), -C02R5, -CONR5R6, -CONR5R8, -SR7, -SOR7, -SO2R7, -SO2NR5R6, -NHCOR5, -NR5CONR5R6, y -NR5SO2R7, donde dichas porciones R2 -alquenilo de (C2-C6) y -alquinilo de (C2-C6), pueden estar opcionalmente sustituido con uno a tres grupos R5; y n es 1. 3.- El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado además porque R3 es -arilo de (C6-C-io) o -heteroarilo de (d-Cg), opcionalmente sustituido con una a tres porciones independientemente seleccionadas del grupo constituido por halógeno, hidroxi, -alquilo de (C C6), -alquilo (C C6)-P(O)(Oalqu¡lo (C C6))2, -cicloalquilo de (C3-C10), -arilo de (C6-C 0), -heterociclilo de (C2-C9), -heteroarilo de (C1-C9), -NR5R6, -NHSO2alquilo (C C6), -NHSO2cicloalquilo (C3-C6), -N(alquilo (C C6))(SO2-alquilo (C C6)), -N(alquilo (C C6))(SO2cicloalquilo (C3-C6)), -Oalquilo (C Ce), -O-SO2alqullo (C C6), -(CO)alquilo (CrC6), -(CO)CF3, -(CO)cicloalquilo (C3-C 0), -(CO)arilo (C6-Ci0), -(CO)heterociclilo (C2-C9), -(CO)heteroarilo (C C9), -(CO)Oalquilo (C C6), -(CO)Ocicloalquilo (C3-C10), -(CO)Oarilo (C6-Ci0), -(CO)Oheterociclilo (C2-C9), -(CO)Oheteroarilo (C C9), -(CO)alquilo (C C6)-Oalquilo (d-Ce), -SO2alquilo (C C6), -SO2cicloalquilo (C3-C6), SO2CF3, SO2NH2, -SO2NHalquilo (CrC6), -SO2NHcicloalquilo (C3-C6), -SO2N(alquilo (C C6))2, -SO2N(cicloalquilo (C3-C6))2, SO2NR5R6, y -SO2Nalquilo (C C6)-ar¡lo (C6-Ci0); donde dichos -arilo de (O3-C10) o -heteroarilo de (C C9), están opcionalmente interrumpidos con uno a tres elementos seleccionados del grupo constituido por -(C=O), -SO2, -S-, - O-, -N-, -NH- y -NR5; y R5 y R6 de dicho grupo R3(b) NR5R6 pueden ser tomados junto con los átomos a los que están unidos para formar un -heterociclilo de (C2-C9). 4.- El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado además porque R3 se selecciona entre -cicloalquilo de (C3-Ci0), -heterociclilo de (C2-C9) y -alquilo (CrC6)-heterociclilo (C2-C9), opcionalmente sustituido con una a tres porciones independientemente seleccionadas del grupo constituido por halógeno, hidroxi, -alquilo de (C C6), -alquilo (C C6)-P(0)(Oalquilo (C C6))2, -cicloalquilo de (C3-C10), arilo de (C6-C10), heterociclilo de (C2-C8), -heteroarilo de (C1-C9), -NR5R6, -NS02alquilo (C C6), -NHS02c¡cloalquilo (C3-C6), -N(alquilo (C C6))(S02-alquilo (C Ce)), -N(alquilo (C C6))(S02cicloalquilo de (C3-C6), -Oalquilo (CrC6), -0-S02alquilo (C C6), -0-S02alquilo (C C6), -(CO)alquilo (C Ce), -(CO)CF3, -(CO)cicloalquilo (C3-C10), -(CO)arilo (C6-Ci0), -(CO)heterociclilo (C2-C9), -(CO)heteroarilo (C C9), -(CO)Oalquilo (C C6), -(CO)Ocicloalquilo (C3-C10), -(CO)Oarilo (C6-Ci0), -(CO)Oheterociclilo (C2-C9), -(CO)Oheteroarilo (C C9), -(CO)alquilo (C C6)-Oalquilo (C C6), -S02alquilo (Ci-C6), -S02cicloalquilo (C3-C6), S02CF3, S02NH2, S02NHalquilo (C C6), -S02NHc¡cloalquilo (C3-C6), -S02N(alquilo (CrC6))2, -S02N(cicloalquilo (C3-C6))2, -S02NR5R6, y -S02N-alqu¡lo (C C6)-arilo (C6-C10); donde dichos -cicloalquilo de (C3-Ci0), -heterociclilo de (C2-C9) y -alquilo (Ci-C6)-heterociclilo (C2-C9), están opcionalmente interrumpidos con uno a tres elementos seleccionados del grupo constituido por -(C=0), -S02, -S-, -O-, -N-, -NH- y - NR5; y R5 y R6 de dicho grupo R3(b) NR5R6 pueden ser tomados junto con los átomos a los que están unidos para formar un -heterociclilo de (C2-C9). 5. - El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado además porque R3 es -alquilo de (C3-C10), opcionalmente sustituido con una a tres porciones independientemente seleccionadas del grupo constituido por halógeno, hidroxi, -alquilo de (C C6), -cicloalquilo de (C3-C 0), -NHS02alquilo (Ci-C6), -NHS02cicloalquilo (C3-C6), -N(alquilo (C C6))(S02-alquilo (C C6)), -N(alquilo (C C6))(S02cicloalquilo (C3-C6)), -Oalquilo (C C6), -0-S02alquilo (C C6), -S02alquilo (C C6), -S02cicloalquilo (C3-C6), -S02NH2, -S02NHalquilo (CrC6), -S02NHcicloalquilo (C3-C6), -S02N(alquilo (CrC6))2, -S02N(cicloalquilo (C3-C6))2 y -S02NR5R6. 6. - El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, de la fórmula 2 H caracterizado además porque A se selecciona del grupo constituido por: donde m es un número entero de 0-3 y R es un sustituyente seleccionado del grupo constituido por hidrógeno, halógeno, hidroxi, alquilo de (Ci-C6), cicloalquilo de (C3-C7), arilo de (C6-C10), heteroarilo de (C1-C9), heteroclclilo de (C2-C9), O-alquilo (C C6), O-cicloalquilo (C3-C7), S02alquilo (C C6), S02cicloalquilo (C3-C7), NHS02alquilo (C C6), N(alquilo (CrC6))(S02alquilo (Ci-C6)), N(cicloalquilo (C3-C7))(S02alquilo (C C6)), N(alquilo (C C6))(S02cicloalquilo (C3-C7)), N(cicloalquilo (C3-C7))(S02cicloaIquilo (C3-C7)), OS02alquilo (C C6), S02CF3, S02NH2, S02NHalquilo (C C6), S02NHcicloalquilo (C3-C7), S02NR5R6, S02N(alquilo (C C6))2, CF3, CO-alquilo (Ci-C6), CO-cicloalquilo (C3-C7), COCF3, CO2alquilo (C C6), 7.- El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, de la fórmula 3 caracterizado además porque B se selecciona del grupo constituido por: 8.- El compuesto de conformidad con cualquiera reivindicaciones precedentes, de la fórmula 4 caracterizado además porque D se selecciona del grupo constituido por: donde q es un número entero de 1-2. 9.- El compuesto de conformidad con cualquiera reivindicaciones precedentes, de la fórmula 5 caracterizado además porque E se selecciona del grupo constituido por: donde R14 se selecciona del grupo constituido por alquilo de (?-?-?ß), cicloalquilo de (C3-C7) y heterociclilo de (C2-Cg), y R15 se selecciona del grupo constituido por hidrógeno, alquilo de (CrC6), cicloalquilo de (C3-C7) y heterociclilo de (C2-Cg). 10.- Un compuesto seleccionado del grupo constituido por: 5-[4-(3-metanosulfon¡l-bencilamino)-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino]-1 ,3-dihidro-indol-2-ona; met¡l-{3-[2-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-ilamino)-5-trifluorometil-p¡rimidin-4-ilamino]-propil}-amida del ácido etanosulfonico; 5-{4-[(isocroman-1-ilmetil)-amino]-5-trifluoromet¡l-pirimidin-2-ilamino}-1 ,3-dih¡dro-¡ndol-2-ona; 5-{4-[2-(piridin-3-iloxi)-propilamino]-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino}-1 ,3-dihidra^ indol-2-ona; 3-{[2-(2-oxo-2,3-dihidro-1 H-indol-5-ilam¡no)-5-trifluorometil- pirimidin-4-ilarnino]-rnetil}-bencenosulfonamida; 5-{4-[(1-metanosulfonil-piperidin-3-ilmetil)-amino]-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamin 2-ona; N-(3-{[2-(2-oxo-2,3-dihidro- H-indol-5~ilam 4-ilamino]-metil}-fenil)-metanosulfonamida; N-metil-N-{2-[2-(2-oxo-2,3-dihidro- H-indol-5-ilamino)-5-trifluorometil-pirimidin-4-ilamino]-etil}-metanosulfonamida; 5-{4-[(4-metanosulfonil-morfolin-2-ilrnetil)-amino]-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino}-1-dihidro-indol-2-ona; 5-[4-(3-metanosulfonilmetil-benc¡lamino)-5-trifluoromet¡l-p¡r¡mid¡n-2-¡lamino]-1 ,3-dihidro-indol-2-ona; 5-{4-[(1-metanosulfonil-pirrolidin-3-ilrnetil)-amino]-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino}-1 ,3-dihidro-indol-2-ona; N-m6til-N-{3-[2-(2-oxo-2, 3-dihidro-1 H-indol-5-ilamino)-5-trifluorometil-pirimidin-4-ilamino]-propi^ metanosulfonamida; 5-{4-[2-(1-metanosulfonil-piperidin-2-i!)-etilamino]-5-trifIuorometil-pirimidin-2-ilamino}-1 ,3-dihidro-indol-2-ona; 5-{4-[(4-metanosulfonil-pir¡d¡n-2-¡lmetil)-amino]-5-trifIuorometil-p¡r¡midin-2-¡lam¡ dihidro-indol-2-ona; 5-[4-(3-isopropoxi-propilamino)-5-trifiuorometil-pirimidin-2-ilamino]-1 ,3-dihidro-indoI-2-ona; 5-{4-[(5-metil-furan-2-ilmetil-amino]-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino}-1 ,3-dihidro-indol-2-ona; 5-{4-[(biciclo[2.2.1]hept-5-en-2-ilmetil)-amino]-5-trifluorometil-pirimidin-2-i 1 ,3-dihidro-indol-2-ona; N-(4-fluoro-3-{[2-(2-oxo-2,3-dihidro-1 H-indol-5-ilamino)-5-trifluorometil-pirimidin-4-ilamino]-metil}-fenil)-N-metil-metanosulfonamida; 5-{4-[(1-metanosulfonil-piperidin-3-ilmetil)-arnino]-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino}-1 ,3-dihidro-indol-2-ona; 5-{4-[(6-metanosulfonil-piridin-2-ilmetil)-amm^ dihidro-indol-2-ona; 5-{4-[(5-metanosulfonil-piridin-3-ilmetil)-amino]-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino}-1 ,3-diriidro-indol-2-ona; 5-[4-(2-metanosulfonil-bencilamino)-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino]-1 ,3-dihidro-indol-2-ona; 5-{4-[(1-pirimidin-2-il-piperidin-3-ilmetil)-amino]-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino}-1 ,3-dihidro-indol-2-ona; 5-{4-[2-(1-metanosulfonil-piperidin-2-il)-etilamino]-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino}-1 ,3-dihidro-i^ 5-{4-[2-(1-metanosulfonil-piperidin-2-il)-etilamino]-5-trifluorometil-pirimidin ilamino}-1 ,3-dihidro-indol-2-ona; N-(2-{[2-(2-oxo-2,3-dihidro-1 H-indol-5-ilamino)-5-trifluorometil-pirim^ 5-{4-[(1 -metanosulfonil-pirrolidin-2-ilm^ ilamino}-1 ,3-dihidro-indol-2-ona; N-metil-N-(2-{[2-(2-oxo-2,3-dihidro-1 H-indol-5-ilamino)-5-trifluorometil^ N-metil-N-(2-metil-6-{[2-(2-oxo-2 -dihidro-1 H-indol-5-Hamino)-5-trifl p¡r¡m¡d¡n-4-¡lamino]-metil}-fenil)-metanosulfonamida; 5-[4-(2-hidroxi-indan-1-ilamino)-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino]-1 ,3-dihidro-indol-2-ona; 5-{4-[(1-hidroxi-ciclopentilmetil)-amino]-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilami ¡ndol-2-ona; 5-{4-[2-hidroxi-2-(1-metanosulfonil-piperidin-2-il)-etilamino]-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino}-1 ,3-d¡hidro-indol-2-ona; y N-metil-N-(3-{[2-(2-oxo-2, 3-dihidro-1 H-indol-5-ilamino)-5-irifluorometil-pirimidin-4-ilamino]-m piridin-2-il)-metanosulfonamida. .- El uso de un compuesto de la reivindicación 1 , para preparar un medicamento para el tratamiento del crecimiento celular anormal en un mamífero. 12.- Una composición farmacéutica para el tratamiento del crecimiento celular anormal en un mamífero, que comprende una cantidad de un compuesto de la reivindicación 1 , que es efectiva para tratar el crecimiento celular anormal, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
MXPA06002608A 2002-12-20 2003-12-08 Derivados de pirimidina para el tratamiento del crecimiento celular anormal. MXPA06002608A (es)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US43567002P 2002-12-20 2002-12-20
US50074203P 2003-09-05 2003-09-05
PCT/IB2003/005883 WO2004056807A1 (en) 2002-12-20 2003-12-08 Pyrimidine derivatives for the treatment of abnormal cell growth

Publications (1)

Publication Number Publication Date
MXPA06002608A true MXPA06002608A (es) 2007-01-23

Family

ID=32685406

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
MXPA06002608A MXPA06002608A (es) 2002-12-20 2003-12-08 Derivados de pirimidina para el tratamiento del crecimiento celular anormal.

Country Status (31)

Country Link
US (4) US7109335B2 (es)
EP (1) EP1625121B1 (es)
AP (1) AP2385A (es)
AR (1) AR043682A1 (es)
AT (1) ATE458731T1 (es)
AU (2) AU2003285614B2 (es)
CA (1) CA2529611C (es)
CR (2) CR8266A (es)
CY (1) CY1110069T1 (es)
DE (1) DE60331479D1 (es)
DK (1) DK1625121T3 (es)
DO (1) DOP2003000793A (es)
EA (1) EA013248B1 (es)
EC (1) ECSP066406A (es)
ES (1) ES2338545T3 (es)
GE (1) GEP20084357B (es)
IL (1) IL172047A (es)
MX (1) MXPA06002608A (es)
MY (1) MY142109A (es)
NL (1) NL1025067C2 (es)
NZ (1) NZ543719A (es)
OA (1) OA13309A (es)
PA (1) PA8593001A1 (es)
PE (1) PE20041016A1 (es)
PL (1) PL379330A1 (es)
PT (1) PT1625121E (es)
RS (1) RS20060097A (es)
SI (1) SI1625121T1 (es)
TN (1) TNSN06074A1 (es)
TW (1) TWI283673B (es)
WO (1) WO2004056807A1 (es)

Families Citing this family (46)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RS20060097A (en) 2002-12-20 2008-11-28 Pfizer Products Inc., Pyrimidine derivatives for the treatment of abnormal cell growth
US7109337B2 (en) 2002-12-20 2006-09-19 Pfizer Inc Pyrimidine derivatives for the treatment of abnormal cell growth
DE10349423A1 (de) * 2003-10-16 2005-06-16 Schering Ag Sulfoximinsubstituierte Parimidine als CDK- und/oder VEGF-Inhibitoren, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel
BRPI0510963A (pt) 2004-05-14 2007-11-20 Pfizer Prod Inc derivados pirimidina para o tratamento do crescimento anormal de células
MXPA06011658A (es) * 2004-05-14 2006-12-14 Pfizer Prod Inc Derivados de pirimidina para el tratamiento del crecimiento celular anormal.
BRPI0510980A (pt) 2004-05-14 2007-11-27 Pfizer Prod Inc derivados de pirimidina para o tratamento do crescimento anormal de células
CA2566707A1 (en) * 2004-05-14 2005-11-24 Pfizer Products Inc. Pyrimidine derivatives for the treatment of abnormal cell growth
US20060205945A1 (en) * 2004-05-14 2006-09-14 Pfizer Inc Pyrimidine derivatives for the treatment of abnormal cell growth
CA2566531A1 (en) * 2004-05-18 2005-12-15 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Cycloalkyl substituted pyrimidinediamine compounds and their uses
BRPI0512342A (pt) * 2004-06-21 2008-03-04 Pharmacia & Upjohn Co Llc métodos para aumento ósseo
EP1741709A1 (en) * 2005-06-28 2007-01-10 Sanofi-Aventis Deutschland GmbH Heteroaryl-substituted amides comprising a saturated linker group, and their use as pharmaceuticals
EP2388259A1 (en) * 2005-10-28 2011-11-23 AstraZeneca AB 4- (3-aminopyrazole) pyrimidine derivatives for use as tyrosine kinase inhibitors in the treatment of cancer
US8722884B2 (en) 2005-12-01 2014-05-13 Verastem, Inc. Pyrimidine derivatives for the treatment of abnormal cell growth
DE602007012363D1 (de) * 2006-10-19 2011-03-17 Rigel Pharmaceuticals Inc 2,4-pyridimediamon-derivate als hemmer von jak-kinasen zur behandlung von autoimmunerkrankungen
DE102007010801A1 (de) * 2007-03-02 2008-09-04 Bayer Cropscience Ag Diaminopyrimidine als Fungizide
AU2008229483A1 (en) * 2007-03-16 2008-09-25 University Of Florida Research Foundation, Inc. Kinase protein binding inhibitors
CN103951658B (zh) 2007-04-18 2017-10-13 辉瑞产品公司 用于治疗异常细胞生长的磺酰胺衍生物
KR101294731B1 (ko) * 2007-06-04 2013-08-16 삼성디스플레이 주식회사 어레이 기판, 이를 갖는 표시패널 및 이의 제조방법
CN101903357A (zh) 2007-07-17 2010-12-01 里格尔药品股份有限公司 作为pkc抑制剂的环状胺取代的嘧啶二胺
CL2009000600A1 (es) * 2008-03-20 2010-05-07 Bayer Cropscience Ag Uso de compuestos de diaminopirimidina como agentes fitosanitarios; compuestos de diaminopirimidina; su procedimiento de preparacion; agente que los contiene; procedimiento para la preparacion de dicho agente; y procedimiento para combatir plagas de animales y/u hongos dañinos patogenos de plantas.
EP2161259A1 (de) 2008-09-03 2010-03-10 Bayer CropScience AG 4-Halogenalkylsubstituierte Diaminopyrimidine als Fungizide
US8410126B2 (en) * 2009-05-29 2013-04-02 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pyrimidine inhibitors of PKTK2
TW201100441A (en) 2009-06-01 2011-01-01 Osi Pharm Inc Amino pyrimidine anticancer compounds
US8933227B2 (en) 2009-08-14 2015-01-13 Boehringer Ingelheim International Gmbh Selective synthesis of functionalized pyrimidines
JP5539518B2 (ja) 2009-08-14 2014-07-02 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ２−アミノ−５−トリフルオロメチルピリミジン誘導体の位置選択的調製
KR20130031296A (ko) 2010-05-21 2013-03-28 케밀리아 에이비 신규한 피리미딘 유도체
EP2395001A1 (en) 2010-05-21 2011-12-14 Chemilia AB Novel pyrimidine derivatives
US10010439B2 (en) 2010-06-13 2018-07-03 Synerz Medical, Inc. Intragastric device for treating obesity
US9526648B2 (en) 2010-06-13 2016-12-27 Synerz Medical, Inc. Intragastric device for treating obesity
US8628554B2 (en) 2010-06-13 2014-01-14 Virender K. Sharma Intragastric device for treating obesity
US10420665B2 (en) 2010-06-13 2019-09-24 W. L. Gore & Associates, Inc. Intragastric device for treating obesity
DE102010034699A1 (de) 2010-08-18 2012-02-23 Merck Patent Gmbh Pyrimidinderivate
US20120244141A1 (en) 2010-09-28 2012-09-27 Boehringer Ingelheim International Gmbh Stratification of cancer patients for susceptibility to therapy with PTK2 inhibitors
EP2646448B1 (en) 2010-11-29 2017-08-30 OSI Pharmaceuticals, LLC Macrocyclic kinase inhibitors
US20130324532A1 (en) 2011-02-17 2013-12-05 Cancer Therapeutics Crc Pty Limited Fak inhibitors
CA2827172C (en) 2011-02-17 2019-02-26 Cancer Therapeutics Crc Pty Limited Selective fak inhibitors
DK2688883T3 (en) 2011-03-24 2016-09-05 Noviga Res Ab pyrimidine
EP2502924A1 (en) 2011-03-24 2012-09-26 Chemilia AB Novel pyrimidine derivatives
DE102011111400A1 (de) 2011-08-23 2013-02-28 Merck Patent Gmbh Bicyclische heteroaromatische Verbindungen
EP2785709B1 (en) * 2011-11-29 2017-05-10 Genentech, Inc. Aminopyrimidine derivatives as lrrk2 modulators
WO2013092854A1 (en) 2011-12-23 2013-06-27 Cellzome Limited Pyrimidine-2,4-diamine derivatives as kinase inhibitors
EP2711365A1 (en) 2012-09-21 2014-03-26 Chemilia AB 4-Indazolylamino-2-(2-(indol-3-yl)ethyl)aminopyrimidines useful for the treatment of cancer
EP2711364A1 (en) 2012-09-21 2014-03-26 Chemilia AB 4-(Indolyl or benzimidazolyl)amino-2-(2-(indol-3-yl)ethyl)aminopyrimidines useful for the treatment of cancer
US10779980B2 (en) 2016-04-27 2020-09-22 Synerz Medical, Inc. Intragastric device for treating obesity
WO2019117813A1 (en) * 2017-12-15 2019-06-20 National University Of Singapore Focal adhesion kinase targeted therapeutics for the treatment of glaucoma and fibrosis
TW202304434A (zh) * 2021-04-08 2023-02-01 大陸商杭州阿諾生物醫藥科技有限公司 一種高活性的ｈｐｋ１激酶抑制劑

Family Cites Families (73)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4507146A (en) * 1982-12-28 1985-03-26 Ciba-Geigy Corporation 2,4-Diamino-6-halo-5-trifluoromethylpyrimidines having herbicidal activity
GB8607683D0 (en) 1986-03-27 1986-04-30 Ici Plc Anti-tumor agents
US4983608A (en) * 1989-09-05 1991-01-08 Hoechst-Roussell Pharmaceuticals, Inc. N-substituted-4-pyrimidinamines and pyrimidinediamines
DE4029650A1 (de) 1990-09-19 1992-03-26 Hoechst Ag 2-anilino-pyrimidine, verfahren zu ihrer herstellung, sie enthaltene mittel und ihre verwendung als fungizide
WO1992020642A1 (en) 1991-05-10 1992-11-26 Rhone-Poulenc Rorer International (Holdings) Inc. Bis mono-and bicyclic aryl and heteroaryl compounds which inhibit egf and/or pdgf receptor tyrosine kinase
NZ243082A (en) 1991-06-28 1995-02-24 Ici Plc 4-anilino-quinazoline derivatives; pharmaceutical compositions, preparatory processes, and use thereof
DE4131184A1 (de) 1991-09-19 1993-03-25 Bayer Ag Wasserbasierte, loesungsmittel- und emulgatorfreie mikrobizide wirkstoffkombination
WO1993010086A1 (de) 1991-11-13 1993-05-27 MTA Központi Kémiai Kutató Intézete Verfahren zur herstellung von n-(arylsulfonyl)-carbamid-säure-derivaten und den in diesem verfahren verwendbaren intermedieren
DE4137291A1 (de) 1991-11-13 1993-05-19 Bayer Ag Verfahren zur kontinuierlichen umsetzung von halogenpyrimidinen mit aminen
AU661533B2 (en) 1992-01-20 1995-07-27 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
FR2686339B1 (fr) 1992-01-22 1994-03-11 Adir Cie Nouveaux amides et sulfonamides naphtaleniques, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
US5521184A (en) * 1992-04-03 1996-05-28 Ciba-Geigy Corporation Pyrimidine derivatives and processes for the preparation thereof
DE69329027T2 (de) 1992-05-22 2001-03-22 E.I. Du Pont De Nemours And Co., Wilmington Fungizide imidazolinone
US6177401B1 (en) 1992-11-13 2001-01-23 Max-Planck-Gesellschaft Zur Forderung Der Wissenschaften Use of organic compounds for the inhibition of Flk-1 mediated vasculogenesis and angiogenesis
GB9323290D0 (en) 1992-12-10 1994-01-05 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
GB9314884D0 (en) 1993-07-19 1993-09-01 Zeneca Ltd Tricyclic derivatives
GB9314893D0 (en) 1993-07-19 1993-09-01 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
GB9510757D0 (en) 1994-09-19 1995-07-19 Wellcome Found Therapeuticaly active compounds
GB9424233D0 (en) 1994-11-30 1995-01-18 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
ATE222892T1 (de) 1995-10-02 2002-09-15 Hoffmann La Roche Pyrimidinderivate als 5ht2c-rezeptorantagonisten
GB9523675D0 (en) * 1995-11-20 1996-01-24 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9603095D0 (en) 1996-02-14 1996-04-10 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
TW440563B (en) * 1996-05-23 2001-06-16 Hoffmann La Roche Aryl pyrimidine derivatives and a pharmaceutical composition thereof
US6207669B1 (en) 1996-07-13 2001-03-27 Glaxo Wellcome Inc. Bicyclic heteroaromatic compounds as protein tyrosine kinase inhibitors
HRP970371A2 (en) 1996-07-13 1998-08-31 Kathryn Jane Smith Heterocyclic compounds
DK0912559T3 (da) 1996-07-13 2003-03-10 Glaxo Group Ltd Kondenserede heterocykliske forbindelser som proteintyrosinkinaseinhibitorer
BR9710808A (pt) 1996-08-06 1999-08-17 Pfizer Derivados biciclicos 6,6 ou 6,7 contendo pirito ou pirimido substitu¡dos
BR9712005A (pt) 1996-09-04 1999-08-24 Pfizer Derivados de indazol e seus usos como inibidores de fosfodiesterase (pde) tipo IV e produ-Æo do fator de necrose de tumor (tnf)
ID18494A (id) 1996-10-02 1998-04-16 Novartis Ag Turunan pirazola leburan dan proses pembuatannya
DE19701931C1 (de) 1997-01-21 1998-05-28 Siemens Ag Verfahren zur Detektion von Synchronizität zwischen mehreren digitalen Meßreihen mit Hilfe eines Rechners
ATE345339T1 (de) 1997-02-19 2006-12-15 Berlex Lab N-heterocyclische derivate als nos inhibitoren
TW436485B (en) 1997-08-01 2001-05-28 American Cyanamid Co Substituted quinazoline derivatives
EP1028964A1 (en) 1997-11-11 2000-08-23 Pfizer Products Inc. Thienopyrimidine and thienopyridine derivatives useful as anticancer agents
EA200000840A1 (ru) 1998-02-17 2001-02-26 Туларик, Инк. Антивирусные производные пиримидина
AU5438299A (en) 1998-08-29 2000-03-21 Astrazeneca Ab Pyrimidine compounds
BR9914164A (pt) 1998-09-29 2001-06-26 American Cyanamid Co Composto, método para o tratamento, inibição do crescimento de, ou erradiacação de um neoplasma, e de doença de rim policìstico, em um mamìfero em necessidade do mesmo, composição farmacêutica, e, processo para preparar um composto
US6297258B1 (en) * 1998-09-29 2001-10-02 American Cyanamid Company Substituted 3-cyanoquinolines
GB9828511D0 (en) * 1998-12-24 1999-02-17 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB9922171D0 (en) 1999-09-21 1999-11-17 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB9924862D0 (en) 1999-10-20 1999-12-22 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
HUP0301117A3 (en) * 2000-02-17 2004-01-28 Amgen Inc Thousand Oaks Imidazole derivatives kinase inhibitors, their use, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
GB0004887D0 (en) * 2000-03-01 2000-04-19 Astrazeneca Uk Ltd Chemical compounds
GB0004890D0 (en) * 2000-03-01 2000-04-19 Astrazeneca Uk Ltd Chemical compounds
AU4545201A (en) 2000-03-13 2001-09-24 American Cyanamid Co Method of treating or inhibiting colonic polyps
US6525051B2 (en) 2000-03-27 2003-02-25 Schering Aktiengesellschaft N-heterocyclic derivatives as NOS inhibitors
AU2001269291A1 (en) 2000-07-07 2002-02-05 Cancer Research Technology Limited Therapeutic acridone and acridine compounds
WO2002016348A1 (en) 2000-08-09 2002-02-28 Astrazeneca Ab Antiangiogenic bicyclic derivatives
KR100834823B1 (ko) 2000-08-09 2008-06-09 아스트라제네카 아베 신놀린 화합물
MXPA03000874A (es) 2000-08-09 2003-06-06 Astrazeneca Ab Compuestos quimicos.
SK2142003A3 (en) 2000-08-21 2003-07-01 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives, process for their preparation, pharmaceutical composition comprising same and their use
JO2654B1 (en) 2000-09-04 2012-06-17 شركة جانسين فارماسوتيكا ان. في Multiple aryl caroxa amides are useful as lipid - lowering agents
MXPA03005696A (es) 2000-12-21 2003-10-06 Glaxo Group Ltd Pirimidinaminas como moduladores de angiogenesis.
WO2002096888A1 (de) * 2001-05-29 2002-12-05 Schering Aktiengesellschaft Cdk inhibitorische pyrimidine, deren herstellung und verwendung als arzneimittel
GB0113041D0 (en) 2001-05-30 2001-07-18 Astrazeneca Ab Chemical compounds
WO2002102313A2 (en) * 2001-06-19 2002-12-27 Bristol-Myers Squibb Company Pyrimidine inhibitors of phosphodiesterase (pde) 7
US6939874B2 (en) 2001-08-22 2005-09-06 Amgen Inc. Substituted pyrimidinyl derivatives and methods of use
WO2003020276A1 (en) 2001-08-30 2003-03-13 Merck & Co., Inc. Tyrosine kinase inhibitors
WO2003030909A1 (en) 2001-09-25 2003-04-17 Bayer Pharmaceuticals Corporation 2- and 4-aminopyrimidines n-substtituded by a bicyclic ring for use as kinase inhibitors in the treatment of cancer
DE50212771D1 (de) * 2001-10-17 2008-10-23 Boehringer Ingelheim Pharma Pyrimidinderivate, arzneimittel enthaltend diese verbindungen, deren verwendung und verfahren zu ihrer herstellung
EP1453516A2 (de) 2001-10-17 2004-09-08 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG 5-substituierte 4-amino-2-phenylamino-pyrimdinderivate und ihre verwendung als beta-amyloid modulatoren
TWI329105B (en) 2002-02-01 2010-08-21 Rigel Pharmaceuticals Inc 2,4-pyrimidinediamine compounds and their uses
MXPA04007495A (es) 2002-02-05 2004-11-10 Wyeth Corp Proceso para sintesis de acidos n-acil2-amino-4-alcoxi-5-nitrobenzoicos.
DE10205336A1 (de) 2002-02-07 2003-08-21 Bdd Group Holding Ag Zug Deuterierte Biphenylderivate
GB0206215D0 (en) 2002-03-15 2002-05-01 Novartis Ag Organic compounds
WO2003095448A1 (en) 2002-05-06 2003-11-20 Bayer Pharmaceuticals Corporation Pyridinyl amino pyrimidine derivatives useful for treating hyper-proliferative disorders
US7109337B2 (en) * 2002-12-20 2006-09-19 Pfizer Inc Pyrimidine derivatives for the treatment of abnormal cell growth
ATE404543T1 (de) 2002-12-20 2008-08-15 Sosei R & D Ltd Benzoxazocine und ihre verwendung als monoamin- wiederaufnahme inhibitoren
RS20060097A (en) 2002-12-20 2008-11-28 Pfizer Products Inc., Pyrimidine derivatives for the treatment of abnormal cell growth
UA80767C2 (en) * 2002-12-20 2007-10-25 Pfizer Prod Inc Pyrimidine derivatives for the treatment of abnormal cell growth
PT1663991E (pt) * 2003-09-05 2007-02-28 Pfizer Prod Inc Síntese selectiva de pirimidinas substituídas com cf-3
BRPI0510963A (pt) * 2004-05-14 2007-11-20 Pfizer Prod Inc derivados pirimidina para o tratamento do crescimento anormal de células
MXPA06011658A (es) * 2004-05-14 2006-12-14 Pfizer Prod Inc Derivados de pirimidina para el tratamiento del crecimiento celular anormal.
BRPI0510980A (pt) * 2004-05-14 2007-11-27 Pfizer Prod Inc derivados de pirimidina para o tratamento do crescimento anormal de células

Also Published As

Publication number Publication date
ATE458731T1 (de) 2010-03-15
IL172047A (en) 2012-04-30
US20080182840A1 (en) 2008-07-31
CY1110069T1 (el) 2015-01-14
TW200426148A (en) 2004-12-01
US20050009853A1 (en) 2005-01-13
AU2009208172B2 (en) 2011-06-16
CA2529611C (en) 2009-12-15
MY142109A (en) 2010-09-15
OA13309A (en) 2007-04-13
PL379330A1 (pl) 2006-08-21
CA2529611A1 (en) 2004-07-08
DE60331479D1 (de) 2010-04-08
IL172047A0 (en) 2009-02-11
PE20041016A1 (es) 2004-12-30
NL1025067A1 (nl) 2004-06-22
GEP20084357B (en) 2008-04-29
RS20060097A (en) 2008-11-28
PT1625121E (pt) 2010-03-11
PA8593001A1 (es) 2005-02-04
US20060281774A1 (en) 2006-12-14
US7741336B2 (en) 2010-06-22
ECSP066406A (es) 2006-09-18
EA013248B1 (ru) 2010-04-30
US7351712B2 (en) 2008-04-01
US7674796B2 (en) 2010-03-09
NZ543719A (en) 2007-01-26
DK1625121T3 (da) 2010-05-10
US7109335B2 (en) 2006-09-19
TWI283673B (en) 2007-07-11
AP2385A (en) 2012-03-23
AR043682A1 (es) 2005-08-10
CR20110380A (es) 2011-08-08
SI1625121T1 (sl) 2010-04-30
DOP2003000793A (es) 2011-07-31
EA200600122A1 (ru) 2006-06-30
AU2009208172A1 (en) 2009-09-10
CR8266A (es) 2007-01-18
AP2005003438A0 (en) 2005-12-31
AU2003285614B2 (en) 2009-05-14
US20080300234A1 (en) 2008-12-04
EP1625121A1 (en) 2006-02-15
WO2004056807A1 (en) 2004-07-08
ES2338545T3 (es) 2010-05-10
AU2003285614A1 (en) 2004-07-14
EP1625121B1 (en) 2010-02-24
TNSN06074A1 (en) 2007-10-03
NL1025067C2 (nl) 2005-02-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
MXPA06002608A (es) Derivados de pirimidina para el tratamiento del crecimiento celular anormal.
US7109337B2 (en) Pyrimidine derivatives for the treatment of abnormal cell growth
KR100886990B1 (ko) 비정상적인 세포성장의 치료를 위한 피리미딘 유도체
US7145008B2 (en) Pyrimidine derivatives for the treatment of abnormal cell growth
US20080194596A1 (en) Therapeutic Combination Including a Selective Erbb2 Inhibitor
JP2007537238A (ja) 異常細胞増殖の治療のためのピリミジン誘導体
US20050101618A1 (en) Selective erbB2 inhibitor/anti-erbB antibody combinations in the treatment of cancer
JP2007537235A (ja) 異常細胞増殖の治療用ピリミジン誘導体
US20060205945A1 (en) Pyrimidine derivatives for the treatment of abnormal cell growth
NO334841B1 (no) Pyrimidinderivater, fremgangsmåte for deres fremstilling, farmasøytisk preparater omfattende slike samt slike forbindelser for behandling av unormal cellevekst

Legal Events

Date Code Title Description
FG Grant or registration