PT1625121E - Derivados de piridina para o tratamento de crescimento celular anormal - Google Patents

Derivados de piridina para o tratamento de crescimento celular anormal Download PDF

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PT1625121E
PT1625121E PT03778613T PT03778613T PT1625121E PT 1625121 E PT1625121 E PT 1625121E PT 03778613 T PT03778613 T PT 03778613T PT 03778613 T PT03778613 T PT 03778613T PT 1625121 E PT1625121 E PT 1625121E
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Description

ΡΕ1625121 1 DESCRIÇÃO "DERIVADOS DE PIRIMIDINA PARA O TRATAMENTO DE CRESCIMENTO CELULAR ANORMAL"
Antecedentes da Invenção
Esta invenção refere-se a novos derivados de pirimidina que são úteis no tratamento de crescimento celular anormal, tal como cancro, em mamíferos. Esta invenção refere-se também a um método de utilização de tais compostos no tratamento de crescimento celular anormal em mamíferos, especialmente em seres humanos, e a composições farmacêuticas que contêm tais compostos. É sabido que uma célula pode tornar-se cancerosa em virtude da transformação de uma parte do seu DNA num oncogene (ou seja, um gene que, por activação, leva à formação de células de tumor maligno) . Muitos oncogenes codificam proteínas que são tirosina cinases aberrantes capazes de causarem transformação celular. Alternativamente, a sobre-expressão de uma tirosina cinase proto-onco-génica normal pode também resultar em desordens prolifera-tivas, resultando por vezes num fenótipo maligno.
Os receptores de tirosina cinases são enzimas que atravessam a membrana celular e possuem um domínio de 2 ΡΕ1625121 ligação extracelular a factores de crescimento, tal como o factor de crescimento epidérmico, um dominio transmem-branar, e uma parte intracelular que funciona como uma cinase para fosforilar resíduos de tirosina específicos em proteínas, e por isso influenciar a proliferação celular. Outros receptores de tirosina cinases incluem c-erbB-2, c-met, tie-2, PDGFr, FGFr e VEGFR. É sabido que tais cinases são frequentemente expressas de forma aberrante em cancros humanos comuns, tais como cancro da mama, cancro gastrointestinal tal como cancro do cólon, rectal ou do estômago, leucemia, e cancro ovariano, bronquial ou pan-creático. Tem também sido mostrado que o receptor do factor de crescimento epidérmico (EGFR), o qual possui actividade tirosina cinase, sofre mutação e/ou é sobre-expresso em muitos cancros humanos, tais como tumores no cérebro, no pulmão, em células escamosas, na bexiga, gástrico, na mama, na cabeça e pescoço, ginecológicos e na tiróide.
Por consequência, tem sido reconhecido que inibi-dores de receptores de tirosina cinases são úteis como inibidores selectivos do crescimento de células cancerígenas de mamífero. Por exemplo, o erbstatin, um inibidor de tirosina cinase, atenua selectivamente o crescimento de um carcinoma mamário humano transplantado em ratinhos nude atímicos que expressa o receptor do factor de crescimento epidérmico (EGFR) de tirosina cinase, mas não tem efeito no crescimento de outro carcinoma que não expresse o receptor de EGF. Por conseguinte, os inibidores selectivos de certos receptores de tirosina cinase são úteis no tratamento de 3 ΡΕ1625121 crescimento celular anormal, em particular cancro, em mamiferos. Para além dos receptores de tirosina cinase, os inibidores selectivos de certos não-receptores de tirosina cinases, tais como FAK (cinase de adesão focal) , Ick, src, abl ou cinases de serina/treonina (por exemplo, cinases dependentes de ciclina), são úteis no tratamento de crescimento celular anormal, em particular cancro, em mamiferos. A FAK é também conhecida como a Proteina-Tirosina Cinase 2, PTK2.
Evidência convincente sugere que a FAK, um não-receptor citoplásmico de tirosina cinase, desempenha um papel essencial no processo de transdução de sinal célula-matriz (Clark e Brugge 1995, Science 268: 233-239) e a sua activação aberrante é associada a um aumento no potencial metastático dos tumores (Owens et al. 1995, Câncer Research 55: 2752-2755) . A FAK foi originalmente identificada como uma proteína de 125 kDa altamente fosforilada com tirosina em células transformadas por v-Src. Descobriu-se subsequentemente que a FAK é uma tirosina cinase que localiza adesões focais, que são pontos de contacto entre células de cultura e o seu substrato subjacente e locais de intensa
fosforilação de tirosina. A FAK é fosforilada e, por conseguinte, activada em resposta a ligação de matriz extracelular (ECM) a integrinas. Recentemente, estudos demonstraram que um aumento nos níveis de FAK mRNA acompanharam a transformação invasora de tumores e a atenuação da expressão de FAK (através do uso de oligonu-cleótidos antisense) induz a apoptose em células de tumor 4 ΡΕ1625121 (Xu et al. 1996, Cell Growth and Diff. 7: 413-418). Para além de ser expressa na maior parte dos tipos de tecido, a FAK é encontrada a níveis elevados na maioria dos cancros humanos, particularmente em metástases altamente invasoras. Vários compostos, tais como derivados de esti-reno, mostraram também possuir propriedades inibitórias de tirosina cinase. Cinco publicações de patentes Europeias, nomeadamente a EP 0 566 226 Al (publicada a 20 de Outubro de 1993) , a EP 0 602 851 Al (publicada a 22 de Junho de 1994) , a EP 0 635 507 Al (publicada a 25 de Janeiro de 1995) , a EP 0 635 498 Al (publicada a 25 de Janeiro de 1995) e a EP 0 520 722 Al (publicada a 30 de Dezembro de 1992), referem-se a certos derivados bicíclicos, em particular a derivados de quinazolina, como possuindo propriedades anticancerígenas que resultam das suas propriedades inibitórias de tirosina cinase.
Além disso, o Pedido de Patente Mundial WO 92/20642 (publicado a 26 de Novembro de 1992), refere-se a certos compostos bis-mono e bicíclicos de arilo e heteroarilo como inibidores de tirosina cinase que são úteis na inibição da proliferação celular anormal. Os Pedidos de Patentes Mundiais WO96/16960 (publicado a 6 de Junho de 1996), WO 96/09294 (publicado a 6 de Março de 1996) , WO 97/30034 (publicado a 21 de Agosto de 1997), WO 98/02434 (publicado a 22 de Janeiro de 1998), WO 98/02437 (publicado a 22 de Janeiro de 1998) e WO 98/02438 (publicado a 22 de Janeiro de 1998), referem-se também a 5 ΡΕ1625121 derivados heteroaromáticos bicíclicos substituídos como inibidores de tirosina cinase que são úteis para o mesmo fim. 0 Pedido de Patente dos E.U.A com No. de Série 60/435.670, registado a 20 de Dezembro de 2002, refere-se a uma vasta classe de novos derivados de pirimidina que são inibidores selectivos de FAK. Como tal, estes compostos são úteis no tratamento de crescimento celular anormal.
Por consequência, existe uma necessidade de inibidores selectivos adicionais de certos receptores e não-receptores de tirosina cinase, úteis no tratamento de crescimento celular anormal, tal como cancro, em mamíferos. A presente invenção proporciona novos derivados de pirimidina que são inibidores selectivos do não-receptor de tirosina cinase FAK, e são úteis no tratamento de crescimento celular anormal.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO A presente invenção refere-se a um composto de fórmula 1 ..-CF s 1 6 ΡΕ1625121 ou a um sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é uma inteiro de 1 a 3; cada R1 é um substituinte independentemente seleccionado do grupo constituído por hidrogénio, hidroxi, -alquilo(Ci-Cô) , -cicloalquilo (C3-C7), -heterociclilo (C2-C9), -O-alquilo(Ci-Cô) , -O-cicloalquilo(C3-C7), -O-heterocicli-lo(C2-C9), -NR5R6, -SR7, -SOR7, -so2r7, -co2r5, -CONR5R6, -S02NR5R6, -NHCOR5, -NR5CONR5R6 e -NR5S02R7; sob a condição de que um heteroátomo dos anteriores substituintes R1 possa não estar ligado a um átomo de carbono sp3 ligado a outro heteroátomo; e os referidos substituintes R1, grupos -alquilo (Οχ-Οδ) , -cicloalquilo(C3-C7) , -heterociclilo (C2-Cg) , -O-alquilo (Ci-C6) , -O-cicloalquilo (C3-C7) , -O-heterocicli-lo(C2-C9), -NR5R6, -SR7, -SOR7, -so2r7, -C02R5, -CONR5R6, -S02NR5R6, -NHCOR5, -NR5CONR5R6 e -NR5S02R7, são opcionalmente substituídos por uma a três metades independentemente seleccionadas do grupo constituído por hidrogénio, halo-géneo, hidroxi, -CF3, -CN, -alquilo (Ci—Ce) , -NR5R6, -0R5, -cicloalquilo (C3-C7) , -heterociclilo (C2-Cg) , -C02R5, -CONR5R6 e -CONR5R8; sob a condição de que um heteroátomo das anteriores metades opcionais de R1 possa não estar ligado a um átomo de carbono sp3 ligado a outro heteroátomo; cada R2 é um substituinte independentemente seleccionado do grupo constituído por hidrogénio, -alquilo (C1-C6) , -alcenilo (C2-C6) , -alquinilo (C2—Cô) , -cicloalqui- 7 ΡΕ1625121 lo (C3-C7) , -heterociclilo (C2-C9) , -CO2R5 e -CONR5R6; sob a condição de que um heteroátomo de qualquer dos anteriores substituintes R2 possa não estar ligado a um átomo de carbono sp3 que esteja ligado a outro heteroátomo; e os referidos substituintes R2, -alquilo (Ci-Cõ) , -alcenilo(C2-Ce), -alquinilo (C2-C6), -cicloalquilo (C3-C7), -heterociclilo (C2-C9), -CO2R5 e -CONR5R6, são opcionalmente substituídos por uma a três metades independentemente seleccionadas do grupo constituído por hidrogénio, halogéneo, hidroxi, -CF3, -NO2, -CN, -alquilo (Ci-C6) , -alcenilo (C2-C6) , -alquinilo (C2-C6), -C=N-OH, -C=N-0 (alquilo (Ci-Ce) ) , -NR5R6, -0R5, -cicloalquilo (C3-C7) , -heterociclilo (C2-C9) , -CO2R5, -CONR5R6, -CONR5R8, -SR7, -SOR7, -so2r7, -so2nr5r6, -NHCOR5, -NR5CONR5R6 e -NR5S02R7, em que as referidas metades de R2 -alcenilo (C2-Ce) e -alquinilo(C2-C6) podem ser opcionalmente substituídas por um a três grupos R5; e sob a condição de que um heteroátomo das anteriores metades opcionais de R2 possa não estar ligado a um átomo de carbono sp3 ligado a outro heteroátomo; R1 e R2 podem ser considerados conjuntamente com o(s) átomo(s) ao(s) qual(quais) estão ligados para formarem -cicloalquilo (C3-C10) ou -heterociclilo (C2-C9); R3 é um substituinte apropriado, incluindo, mas não estando limitado a um substituinte seleccionado do grupo constituído por: (a) hidrogénio; ΡΕ1625121 (b) -arilo (Cô-Cio) ou -heteroarilo (C1-C9), opcio nalmente substituído por uma a três metades independentemente seleccionadas do grupo constituído por halogéneo, hidroxi, -alquilo (Ci-Cô) , -alquil (Ci-Cô)-P (0) (0 (alquilo (Cg-Ce))21 -cicloalquilo (C3-C10) , arilo (C6-C10) , heterociclilo (C2-Cg) , -heteroarilo (C1-C9) , -NR5R6, -NHS02-alquilo (Ci-Cê) , -NHS02-Cicloalquilo (C3-C6) , -N (alquil (Ci-Ce) ) (S02-alquilo (C2-Cê) ) , -N (alquil (Ci-Cô) ) (S02-cicloalquilo (C3-C6) ) , -O-alquilo-(Ci-C6) , -0-S02-alquilo(Ci-C6) , - (CO) alquilo (Ci-C6) , -(CO)CF3, - (CO) cicloalquilo (C3-C10), - (CO) arilo (C6-C10), - (CO) heterociclilo (C2-Cg) , - (CO) heteroarilo (C1-C9) , - (CO) O-alquilo (Ci—
Ce) , - (CO) O-cicloalquilo (C3-C10) , - (CO) O-arilo (C6-Ci0) , -(CO)O-heterociclilo (C2-Cg), -(CO)O-heteroarilo (C1-C9), - (CO) alquil (Ci-Cô) -O-alquilo (Οι-Ce) , -S02-alquilo (Ci-Ce) , -S02-cicloalquilo (C3-C6) , S02CF3, S02NH2, -S02NH-alquilo (Ci~
Ce) , -S02NH-cicloalquilo (C3-C6) , -S02N (alquilo (Ci-Cõ) ) 2, -S02N(cicloalquilo(C3-C6) )2, -S02NR5R6 e -S02N-alquil (Ci-C6) - arilo (Cê-Cio) ; em que os referidos -arilo (C6-Cio) ou -heteroarilo(C1-C9) são opcionalmente interrompidos por um a três elementos seleccionados do grupo constituído por -(C=0), -S02, -S-, -O-, -N-, -NH- e -NR5; e R5 e R6 do referido grupo NR5R6 de R3 (b) podem ser considerados conjuntamente com os átomos aos quais estão ligados para formarem um -heterociclilo(C2-Cg) ; (c) -cicloalquilo (C3-Cio), -heterociclilo (C2-C9) e -alquil (Ci-Cô)-heterociclilo (C2-C9), opcionalmente substituído por uma a três metades independentemente selec- 9 ΡΕ1625121 cionadas do grupo constituído por halogéneo, hidroxi, -alquilo (Ci-C6), -alquil (Ci-Cê)-P (0) (0-alquilo (Ci-Cê)) 2, -cicloalquilo (C3-Cio) , -arilo (Cê-Cio) , -heterociclilo (C2-C9), -heteroarilo (C1-C9) , -NR5R6, -NS02-alquilo (Ci-C6) , -NHS02- cicloalquilo (C3-C6) , -N (alquil (Ci-C6) ) (S02-alquilo (Ci-C6)), -N (alquil (Ci-Cê) ) (S02-cicloalquilo (C3-C6)), -0-alquilo (Ci— C6) , -0-S02-alquilo (Ci-C6) , -0-S02-alquilo (Cx-Cé) , - (CO) al quilo (Ci-C6) , - (CO) CF3, - (CO) cicloalquilo (C3-Cio) , - (CO) arilo (C6-C10) , -(CO)heterociclilo (C2-C9) , - (CO) heteroarilo (Ci— C9), - (CO) 0-alquilo (Ci-C6) , - (CO) O-cicloalquilo (C3-Ci0) , - (CO) 0-arilo (C6-Cio) , - (CO) O-heterociclilo (C2-C9) , -(CO)O- heteroarilo (C1-C9) , - (CO) alquil (Ci-Cô) -O-alquilo (Ci-Cô) , -S02-alquilo (Ci-Ce) , -S02-cicloalquilo (C3-C6) , S02CF3, S02NH2, -S02NH-alquilo (Ci-C6), -S02NH-cicloalquilo (C3-C6), -S02N (alquilo (Ci-Cê) ) 2, -S02N-(cicloalquilo (C3-C6> ) 2, -S02NR5R6 e -S02N-alquil (Ci-Cô)-arilo (Cê-Cio) ; em que os referidos -cicloalquilo (C3-Cio), -heterociclilo (C2-C9) e -alquil (Ci-Cê)heterociclilo(C2-C9) são opcionalmente interrompidos por um a três elementos seleccionados do grupo constituído por - (C=0) , -S02, -s-, -0-, -N-, -NH- e -NR5-; e R5 e R6 do referido grupo NR5R6 de R3(b) podem ser considerados conjuntamente com os átomos aos quais estão ligados para formarem um -heterociclilo(C2-C9) ; (d) -alquilo(Ci-Cê) opcionalmente substituído por uma a três metades seleccionadas do grupo constituído por halogéneo, hidroxi, -alquilo (Ci—Cê) , -alquil (C2—Ce)-P(0) (0-alquilo (Ci-Cê) ) 2, -cicloalquilo (C3-Cio) , -arilo (Cê-Cio) , -heterociclilo (C2-C9), -heteroarilo (Ci~C9), -NR5R6, -NS02- 10 ΡΕ1625121 alquilo (Ci-C6) , -NHS02-cicloalquilo (C3-C6) , -N(alquil (Ci —
Ce) ) S02-alquilo (Ci-Cô) ) , -N (alquil (Ci~Ce) ) (S02-cicloalqui-lo(C3-C6)), -O-alquilo (Ci-C6) , -0-S02-alquilo (Ci-C6) , -(CO)-alquilo (Ci-C6) , -(CO)CF3, - (CO) cicloalquilo (C3-C10) , -(CO)- arilo (C6-C10) , -(CO)heterociclilo (C2-C9), - (CO) heteroari- lo(Ci-Cg), - (CO) O-alquilo (Ci-Cô) , - (CO) O-cicloalquilo (C3- C10) , - (CO) O-arilo (C6-C10) , - (CO) O-heterociclilo (C2-Cg) , - (CO) O-heteroarilo (C1-C9) , ~ (CO) alquil (Ci~Ce) -O-alquilo (Ci~
Ce) , -S02-alquilo (Ci-Cô) , -S02-cicloalquilo (C3—C6) , SO2CF3, S02NH2, S02NH-alquilo (Ci-C6) , -S02NH-cicloalquilo (C3-C6) , -SO2N (alquilo (Οι-Οε) ) 2, -SO2N (cicloalquilo (C3—Ce) ) 2, -S02NR5R6 e -S02N-alquil (Ci-Cô)-arilo (C6-C10) ; em que o referido -alquilo (Ci-C6) é opcionalmente interrompido por um a três elementos seleccionados do grupo constituído por -(C=0), -SO2, -S-, -O-, -N-, -NH- e -NR5; e R5 e R6 do referido grupo NR5R6 de R3(b) podem ser considerados conjuntamente com os átomos aos quais estão ligados para formarem um -heterociclilo (C2-C9); e em que cada substituinte R3, metade ou elemento de (b)-(d) é opcionalmente substituído por um a três radicais independentemente seleccionados do grupo constituído por hidrogénio, halogéneo, hidroxi, -CF3, -NO2, -CN, -alquilo (Ci—C6), -alcenilo (C2-C6) , -alquinilo(C2-C6), -cicloalquilo (C3-C7) , -heterociclilo (C2-C9) , -arilo (C6-C10) , -he-teroarilo (C1-C9) , -O-alquilo (Ci-C6) , -O-cicloalquilo (C3-C7) , -O-heterociclilo (C2-C9), -C=N-OH, -c=N-0(alquilo (Ci-Ce)), -NR5R6, -SR7, -SOR7, -S02R7, -C02R5, -CONR5R6, -S02NR5R6, -NHCOR5, -NR5CONR5R6 e -NR5S02R7; sob a condição de que um 11 ΡΕ1625121 q heteroatomo dos anteriores substituintes R , metades, elementos ou radicais de (b)-(d) possa não estar ligado a um átomo de carbono sp3 ligado a outro heteroátomo; e em que R5 e R6 dos referidos grupos -NR5R6' -CONR5R6, -S02NR5R6 e -NR5CONR5R6 podem ser considerados conjuntamente com os átomos aos quais estão ligados para formarem um -hete-rociclilo (C2-Cg) ; R4 é um substituinte seleccionado do grupo constituído por hidrogénio, -alquilo (Ci-C6) , -cicloalqui-lo(C3—C7) e -heterociclilo(C2-C9); em que os referidos substituintes R4 -alquilo (Ci-Cô) , -cicloalquilo (C3-C7) e -heterociclilo (C2-C9) são opcionalmente substituídos por uma a três metades independentemente seleccionadas do grupo constituído por hidrogénio, halogéneo, -alquilo(Ci-Cé) , -CN, -NR52, -0R5, -cicloalquilo (C3-C7) , -heterociclilo (C2- C9) , -C02R5 e -CONR5R8; sob a condição de que um heteroátomo dos anteriores substituintes R4 possa não estar ligado a um átomo de carbono sp3 ligado a outro heteroátomo; e em que R5 e R8 do referido grupo -CONR5R8 podem ser considerados conjuntamente com os átomos aos quais estão ligados para formarem um -cicloalquilo (C3-C10) ou -heterociclilo (C2-C9) ; R5 e R6 são, cada um, substituintes independentemente seleccionados do grupo constituído por hidrogénio, -alquilo (Ci-Cõ) , -cicloalquilo (C3-C7), -heterociclilo (C2-Cg), -arilo (C6-C10) e -heteroarilo (C1-C9); em que os referidos substituintes R5 ou R6 -alquilo (Ci-Cô) , -cicloalquilo (C3-C7), -heterociclilo (C2-C9) , -arilo (C6-Ci0) e -heteroarilo (C1-C9) 12 ΡΕ1625121 são opcionalmente substituídos por uma a três metades independentemente seleccionadas do grupo constituído por hidrogénio, halogéneo, -CF3, -CN, -alquilo (Ci-Cê) , -NH-alquilo(Ci-Cô) , -NH-cicloalquilo(C3-C7) , -NH-heterocicli-lo (C2-C9), -NH-arilo (C6-Cio), -NH-heteroarilo (C1-C9), -N (alquilo (Ci-Cô) ) 2, -N (cicloalquilo (C3-C7) ) 2, -N (heterocicli-lo (C2-C9) ) 2, -N (arilo (C6-Cio) )2f -N (heteroarilo (C1-C9) ) 2, -0- alquilo (Ci-C6) , -O-cicloalquilo(C3-C7), -O-heterociclilo(C2-C9) , -0-arilo (C6-C10) , -O-heteroarilo (C1-C9), -cicloalquilo (C3-C7) , -heterociclilo (C2-C9) , -C02R7, -C0NH2, -CONHR7 e -CONR7R8; sob a condição de que um heteroátomo dos anteriores substituintes R5 ou R6 ou metades possa não estar ligado a um átomo de carbono sp3 ligado a outros heteroátomos; e em que R7 e R8 do referido grupo -CONR7R8 podem ser considerados conjuntamente com os átomos aos quais estão ligados para formarem um -heteroarilo (C1-C9) ; R5 e R6 podem ser considerados conjuntamente com o(s) átomo(s) ao(s) qual(quais) estão ligados para formarem um grupo -cicloalquilo (C3-C10) ou -heterociclilo (C2-C9) ; R7 é um substituinte seleccionado do grupo constituído por -alquilo (Ci-Cê) , -cicloalquilo (C3-C7) , -heterociclilo (C2-Cg), -arilo (Cô-Cio) e -heteroarilo (C1-C9); em que os referidos substituintes R7 -alquilo (Ci-Cê), -cicloalquilo (C3-C7), -heterociclilo (C2-Cg), -arilo (C6-Ci0) e -heteroarilro(C1-C9) são opcionalmente substituídos por uma a três metades independentemente seleccionadas do grupo constituído por hidrogénio, halogéneo, hidroxi, -CN, 13 ΡΕ1625121 -alquilo (Ci-C6) , -NR52 e - O-alquilo (CR-Ce) , sob condição de que um heteroátomo dos anteriores substituintes R7 ou metades possa não estar ligado a um átomo de carbono sp3 ligado a outro heteroátomo; R8 é um substituinte seleccionado do grupo constituído por hidrogénio, -alquilo (CR-Cg) , -cicloalqui-lo (C3-C7), -heterociclilo (C2-C9) , -arilo (C6-C10) e -hetero-arilo (C1-C9); em que os referidos radicais R8 -alquilo (Ci— Ce), -cicloalquilo (C3-C7) , -heterociclilo (C2-C9) , -arilo (Ce~ C10) e -heteroarilo (C1-C9) são opcionalmente substituídos por uma a três metades independentemente seleccionadas do grupo constituído por hidrogénio, halogéneo, hidroxi, -CN, -alquilo (C1-C6) , -NH2, -NHR9, -NR92, OR9, -cicloalquilo(C3- C7), -heterociclilo (C2-C9), -C02R10, -CONH2, -CONHR10 e -CONR10Rn; sob condição de que um heteroátomo dos anteriores substituintes R8 ou metades possa não estar ligado a um átomo de carbono sp3 ligado a outro heteroátomo; e em que R10 e R11 de -CONR^R11 podem ser considerados conjuntamente com os átomos aos quais estão ligados para formarem um -heterociclilo(C2-C9); R9 e R10 são, cada um, -alquilo (Ci-C6), e podem ser considerados conjuntamente com os átomos aos quais estão ligados para formarem um -heterociclilo(C2-C9); e R11 é hidrogénio ou -alquilo (CR-Cô) , : em que para as definições anteriores 14 ΡΕ1625121 "arilo" significa fenilo, naftilo, tetra-hidrofenilo ou indanilo, "cicloalquilo" significa um anel carbociclico biciclico ou tricíclico, contendo opcionalmente 1 ou 2 ligações duplas e opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes seleccionados partir de fluoro, cloro, trifluorometilo, alcoxi (Ci-Cô) , ariloxi(Cô-Cio) , trifluorometoxi, difluorome-toxi ou alquilo (Ci-C6) , "heterociclilo (C2-C9) significa um grupo cíclico contendo 2-9 átomos de carbono e 1 a 4 heteroátomos, seleccionados a partir de N, 0, S(0)n ou NR, contendo opcionalmente 1 ou 2 ligações duplas e opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes seleccionados partir de fluoro, cloro, trif luorometilo, alcoxi (Ci-Cô) , ariloxi (Cô-Cio) , trifluorometoxi, difluorometoxi ou alquilo(Ci-C6), "heteroarilo(C1-C9) significa um grupo heterocíclico aromático com um heteroátomo seleccionado a partir de 0, S ou N no anel, e 1-9 átomos de carbono no anel, e opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes seleccionados partir de fluoro, cloro, trifluorometilo, alcoxi(Ci-C6) , ariloxi(C$-C10) , trifluorometoxi, difluorometoxi ou alquilo (Ci-Cê) ·
Numa concretização preferida, a presente invenção refere-se a um composto da fórmula 1 ΡΕ1625121 15 , -γ-λ 0^', t
1 Η ou a um sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é uma inteiro de 1 a 3; cada R1 é um substituinte independentemente seleccionado do grupo constituído por hidrogénio, hidroxi, -alquilo (Ci-C6) , -cicloalquilo (C3-C7) , -heterociclilo (C2-C9), -O-alquilo (Ci-Cô) , -O-cicloalquilo (C3-C7) , -O-heterocicli-lo(C2-C9), -NR5R6, -SR7, -SOR7, -S02R7, -C02R5, -CONR5R6, -S02NR5R6, -NHCOR5, -NR5CONR5R6 e -NR5S02R7; sob a condição de que um heteroátomo dos anteriores substituintes R1 possa não estar ligado a um átomo de carbono sp3 ligado a outro heteroátomo; e os referidos substituintes R1, grupos -alquilo (Οι-Οε) , -cicloalquilo (C3-C7) , -heterociclilo (C2-Cg) , -O-alquilo (Ci-Cô) , -O-cicloalquilo (C3-C7), -O-heterocicli-lo(C2-C9), -NR5R6, -SR7, -SOR7, -S02R7, -C02R5, -CONR5R6, -S02NR5R6, -NHCOR5, -NR5CONR5R6 e -NR5S02R7 são opcionalmente substituídos por uma a três metades independentemente seleccionadas do grupo constituído por hidrogénio, halo-géneo, hidroxi, -CF3, -CN, -alquilo (Ci-C6), -NR5R6, -OR5, -cicloalquilo (C3-C7), -heterociclilo (C2-C9), -C02R5, -CONR5R6 e -CONR5R8; sob a condição de que um heteroátomo das 16 ΡΕ1625121 anteriores metades de R1 opcionais possa não estar ligado a um átomo de carbono sp3 ligado a outro heteroátomo; cada R2 é um substituinte independentemente seleccionado do grupo constituído por hidrogénio, -alquilo (Ci-Cô) , -alcenilo (C2-C6) , -alquinilo (C2-C6), -cicloalqui-lo (C3-C7), -heterociclilo (C2-C9) , -C02R5 e -CONR5R6; sob a condição de que um heteroátomo de qualquer dos anteriores substituintes R2 possa não estar ligado a um átomo de carbono sp3 que esteja ligado a outro heteroátomo; e os referidos substituintes R2, -alquilo(Ci—C6), -alcenilo(C2-C6) , -alquinilo (C2-C6) , -cicloalquilo (C3-C7) , -heterociclilo (C2-C9) , -C02R5 e -CONR5R6, são opcionalmente substituídos por uma a três metades independentemente seleccionadas do grupo constituído por hidrogénio, halogéneo, hidroxi, -CF3, -NO2, -CN, -alquilo (Ci-Cô) , -alcenilo (C2-C6), -alquinilo (C2-C6), -C=N-OH, -C=N-0 (alquilo (Ci-C6) ) , -NR5R6, -0R5, -cicloalquilo (C3-C7), -heterociclilo (C2-C9), -C02R5, -CONR5R6, -CONR5R8, -SR7, -SOR7, -so2r7, -so2nr5r6, -NHCOR5, -NR5CONR5R6 e -NR5S02R7, em que as referidas metades de R2 -alcenilo (C2-C6) e -alquinilo(C2-C6) podem ser opcionalmente substituídas por um a três grupos R5; e sob a condição de que um heteroátomo das anteriores metades de R2 opcionais possa não estar ligado a um átomo de carbono sp3 ligado a outro heteroátomo; R1 e R2 podem ser considerados conjuntamente com o(s) átomo(s) ao(s) qual(quais) estão ligados para formarem -cicloalquilo (C3-C10) ou -heterociclilo (C2-C9); 17 ΡΕ1625121 R3 é um substituinte seleccionado do grupo constituído por: (a) hidrogénio; (b) -arilo (C6-C10) ou -heteroarilo (C1-C9) , opcio nalmente substituído por uma a três metades independentemente seleccionadas do grupo constituído por halogéneo, hidroxi, -alquilo (C1-C6) , -alquil (Ci—Ce) -P(0) (0 (alquilo-(Ci-C6) ) 2, -cicloalquilo (C3-C10) , arilo (Ce—Cio) , heterociclilo (C2-C9), -heteroarilo (C1-C9) , -NR5R6, -NHS02-alquilo (Ci-Ce) , -NHS02-cicloalquilo (C3-C6) , -N (alquil (Ci-Cô) ) (S02-alquilo-(C1-C6) ) , -N (alquil (Ci-C6) ) (S02-cicloalquilo (C3-C6) ) , -0- alquilo (Ci-C6) , -0-S02-alquilo (Ci-C6) , - (CO) alquilo (Ci-C6), - (CO) CF3, - (CO) cicloalquilo (C3-C10) , - (CO) arilo (Cê-Cio) , - (CO) heterociclilo (C2-C9) , - (CO) heteroarilo (C1-C9) , -(C0)0- alquilo (Ci-C6) , - (CO) O-cicloalquilo (C3-C10) , - (CO) O-arilo (C6~ C10), - (CO) O-heterociclilo (C2-Cg), - (CO) O-heteroarilo (C1-C9), - (CO) alquil (Ci~Cç) -0-alquilo (Ci-C6) , -S02-alquilo (Ci-Cê) , -S02-cicloalquilo (C3-C6) , S02CF3, S02NH2, -S02NH-alquilo (Ci—
Ce), -S02NH-cicloalquilo (C3-C6) , -S02N (alquilo (Ci-Οδ) ) 2, -S02N (cicloalquilo (C3-C6) ) 2, S02NR5R6 e -S02N-alquil (Ci-Οδ) -arilo (C6-C10) ; em que os referidos -arilo (Ce-Cio) ou -heteroarilo (C1-C9) são opcionalmente interrompidos por um a três elementos seleccionados do grupo constituído por -(C=0), -S02, -S-, -0-, -N-, -NH- e -NR5; e R5 e R6 do referido grupo NR5R6 de R3 (b) podem ser considerados conjuntamente com os átomos aos quais estão ligados para formarem um -heterociclilo (C2-C9) ; 18 ΡΕ1625121 (c) -cicloalquilo (C3-C10), -heterociclilo (C2-C9) e -alquil (Ci-C6)-heterociclilo (C2-C9), opcionalmente substituídos por uma a três metades independentemente seleccio-nadas do grupo constituído por halogéneo, hidroxi, -alquilo (Ci-C6), -alquil (Ci-C6)-P (0) (O-alquilo (Ci-C6) ) 2, -cicloalquilo (C3-C10) , -arilo (C6-Cio), -heterociclilo (C2-C9) , -hete-roarilo (C1-C9) , -NR5R6, -NS02-alquilo (Ci-C6) , -NHSCh-cicloal-quilo (C3-C6) , -N (alquil (Ci-C6) ) (S02-alquilo (Ci-C6) ) , -N(al-quil (Ci-Cê) ) (S02-cicloalquilo (C3-C6) ) , -0-alquilo (Ci-Cê) , -0-S02-alquilo (Ci-C6) , -0-S02-alquilo (Ci-C6) , -(CO)alquilo(Ci- Cê) t - (CO) CF3, - (CO) cicloalquilo (C3-C10) , - (CO) arilo (C6—Cio) , - (CO) heterociclilo (C2-C9) , - (CO) heteroarilo (C1-C9) , -(C0)0- alquilo (Ci-C6) , - (CO) O-cicloalquilo (C3-C10), - (CO) 0-arilo (C6-C10) t - (CO) O-heterociclilo (C2-Cg) , - (CO) O-heteroarilo (C1-C9), - (CO) alquil (Ci~Ce) -O-alquilo (Ci-Cê) , -S02-alquilo (Ci-Cê) , -S02-cicloalquilo (C3~C6) , S02CF3, SO2NH2, -S02NH-alquilo (Ci~
Ce) , -S02NH-cicloalquilo (C3-C6) , -S02N (alquilo (Ci-Cê) ) 2, -S02N-cicloalquilo (C3-C6) 2, -S02NR5R6 e -S02N-alquil (Ci-Cê)- arilo (Cê-Cio) ; em que os referidos -cicloalquilo (C3-C10) , -heterociclilo (C2-C9) e -alquil (Ci-Cê) heterociclilo (C2-C9) são opcionalmente interrompidos por um a três elementos seleccionados do grupo constituído por - (C=0), -S02, -S-, -0-, -N-, -NH- e -NR5-; e R5 e R6 do referido grupo NR5R6 de R3(b) podem ser considerados conjuntamente com os átomos aos quais estão ligados para formarem um -heterociclilo(C2-C9); (d) -alquilo(Ci-Cê) opcionalmente substituído por 19 ΡΕ1625121 uma a três metades seleccionadas do grupo constituído por halogéneo, hidroxi, -alquilo (Ci-Cô) , -alquil (Ci-Cô) _P (0) (0-alquilo (Ci-Cô) ) 2^ -cicloalquilo (C3-C10) , -arilo (Cô-Cio) , -he-terociclilo (C2-C9), -heteroarilo (C1-C9), -NR5R6, -NS02-alqui-lo (Ci-C6) , -NHS02-cicloalquilo (C3-C6) , -N (alquil (Ci-C6) ) S02-alquilo (Ci—Ce) ) , -N (alquil (Ci-Ce) ) (S02-cicloalquilo (C3-C6) ) , -O-alquilo (Ci-C6) , -0-S02-alquilo (Ci-Cô) , - (CO)-alquilo (C2-
Ce) , ~ (CO) CF3, - (CO) cicloalquilo (C3-Cio) , - (CO) arilo (C6-Ci0) , (CO) heterociclilo (C2-Cg), - (CO) heteroarilo (C1-C9) , -(CO)O- alquilo (Ci—Ce) , - (CO) O-cicloalquilo (C3-Ci0) , - (CO) O-arilo (Ce~ C10) , - (CO) O-heterociclilo (C2-Cg) , - (CO) O-heteroarilo (C1-C9), - (CO) alquil (Ci-Ce) -O-alquilo (Ci-Cô) , -S02-alquilo (Ci-Cô) , S02-cicloalquilo (C3-C6) , S02CF3, S02NH2, -S02NH-alquilo (Ci~
Ce) , -S02NH-cicloalquilo (C3-C6), -S02N (alquilo (Ci-C6) ) 2, -S02N (cicloalquilo (C3-C6) ) 2, -S02NR5R6 e -S02N-alquil (Ci-C6) - arilo (C6-C10) ; em que o referido -alquilo (Ci-Cê) é opcionalmente interrompido por um a três elementos seleccionados do grupo constituído por -(C=0), -S02, -S-, -0-, -N-, -NH- e -NR5; e R5 e R6 do referido grupo NR5R6 de R3(b) podem ser considerados conjuntamente com os átomos aos quais estão ligados para formarem um -heterociclilo(C2-Cg); -O-cicloalquilo (C3-C7) , e em que cada substituinte R3, metade ou elemento de (b)-(d) é opcionalmente substituído por um a três radicais independentemente seleccionados do grupo constituído por hidrogénio, halogéneo, hidroxi, -CF3, -N02, -CN, -alquilo (Ci-C6) , -alcenilo (C2-C6) , -alquinilo (C2-C6), -cicloalquilo (C3-C7) , -heterociclilo (C2-Cg) , -arilo (C6-C10) , -heteroarilo (C1-C9) , -O-alquilo (Ci-C6) , 20 ΡΕ1625121 -O-heterociclilo (C2-C9) , -C=N-OH, -C=N-0(alquilo (C1-C6) ) , -NR5R6, -SR7, -SOR7, -S02R7, -C02R5, -CONR5R6, -S02NR5R6, -NHCOR5, -NR5CONR5R6 e -NR5S02R7; sob a condição de que um heteroátomo dos anteriores substituintes R3, metades, elementos ou radicais de (b)-(d) possa não estar ligado a um átomo de carbono sp3 ligado a outro heteroátomo; e em que R5 e R6 dos referidos grupos -NR5R6' -CONR5R6, -S02NR5R6 e -NR5CONR5R6 podem ser considerados conjuntamente com os átomos aos quais estão ligados para formarem um -hete-rociclilo (C2-C9) ; R4 é um substituinte seleccionado do grupo constituído por hidrogénio, -alquilo (Ci-Cê) , -cicloalquilo(C3-C7) e -heterociclilo (C2-Cg); em que os referidos substituintes R4 -alquilo (Ci-Cê) , -cicloalquilo (C3-C7) e -heterociclilo (C2-C9) são opcionalmente substituídos por uma a três metades independentemente seleccionadas do grupo constituído por hidrogénio, halogéneo, -alquilo (Ci-Cê) , -CN, -NR52, OR5, -cicloalquilo (C3-C7), -heterociclilo (C2-C9), -C02R5 e -CONR5R8; sob a condição de que um heteroátomo dos anteriores substituintes R4 possa não estar ligado a um átomo de carbono sp3 ligado a outro heteroátomo; e em que R5 e R8 do referido grupo -CONR5R8 podem ser considerados conjuntamente com os átomos aos quais estão ligados para formarem um -cicloalquilo (C3-C10) ou -heterociclilo (C2-Cg) ; R5 e R6 são, cada um, substituintes independentemente seleccionados do grupo constituído por hidrogénio, -alquilo (Ci-Cê) , -cicloalquilo(C3-C7) , -heterociclilo (C2-C9) , 21 ΡΕ1625121 -arilo (Cô-Cio) e -heteroarilo (C1-C9) ; em que os referidos substituintes R5 ou R6 -alquilo (Ci-Cô) , -cicloalquilo (C3-C7), -heterociclilo (C2-C9), -arilo (Cg-Cio) e -heteroarilo (C1-C9) são opcionalmente substituídos por uma a três metades independentemente seleccionadas do grupo constituído por hidrogénio, halogéneo, -CF3, -CN, -alquilo (Ci-Cê) , -NH-alquilo(Ci-C6), -NH-cicloalquilo(C3-C7) , -NH-heterocicli-lo(C2-Cg), -NH-arilo (C6-C10) , -NH-heteroarilo (C1-C9) , -N (alquilo (Ci-Cô) ) 2, -N (cicloalquilo (C3-C7)) 2, -N (heterociclilo (C2-C9)) 2, -N(arilo (C6-Cio) )2, -N (heteroarilo (C1-C9)) 2, -0- alquilo(Ci-Cô) , -O-cicloalquilo(C3-C7), -O-heterociclilo(C2-Cg) , -O-arilo (C6-C10) , -O-heteroarilo (C1-C9) , -cicloalquilo (C3-C7), -heterociclilo (C2-C9) , -C02R7, -CONH2, -CONHR7 e -CONR7R8; sob a condição de que um heteroátomo dos anteriores substituintes R5 ou R6 ou metades possa não estar ligado a um átomo de carbono sp3 ligado a outros hetero-átomos; e em que R7 e R8 do referido grupo -CONR7R8 podem ser considerados conjuntamente com os átomos aos quais estão ligados para formarem um -heteroarilo (C1-C9) ; R5 e R6 podem ser considerados conjuntamente com o(s) átomo(s) ao(s) qual(quais) estão ligados para formarem -cicloalquilo (C3-C10) ou -heterociclilo (C2—Cg) ; R7 é um substituinte seleccionado do grupo constituído por -alquilo (Ci—Ce) , -cicloalquilo (C3-C7) , -heterociclilo (C2-C9), -arilo (C6-C10) e -heteroarilo (C1-C9); em que os referidos substituintes R7 -alquilo (Ci—Ce) , -cicloalquilo (C3-C7) , -heterociclilo (C2-C9) , -arilo (C6-C10) e -hete- 22 ΡΕ1625121 roarilro (C1-C9) são opcionalmente substituídos por uma a três metades independentemente seleccionadas do grupo constituído por hidrogénio, halogéneo, hidroxi, -CN, -alquilo (Ci-C6), -NR52 e - O-alquilo (Ci-Cê) , sob condição de que um heteroátomo dos anteriores substituintes R7 ou metades possa não estar ligado a um átomo de carbono sp3 ligado a outro heteroátomo; R8 é um substituinte seleccionado do grupo constituído por hidrogénio, -alquilo (Ci-Cê) , -cicloal-quilo (C3-C7) , -heterociclilo (C2-C9) , -arilo (Cê-Cio) e -hete-roarilo (C1-C9); em que os referidos radicais R8 -alquilo(Ci-Cê) , -cicloalquilo (C3-C7) , -heterociclilo (C2-C9), -arilo(C6-C10) e -heteroarilo (C1-C9) são opcionalmente substituídos por uma a três metades independentemente seleccionadas do grupo constituído por hidrogénio, halogéneo, hidroxi, -CN, -alquilo (Ci-Cê) , -NH2, -NHR9, -NR92, OR9, -cicloalquilo(C3- C7), -heterociclilo (C2-C9) , -CO2R10, -CONH2, -CONHR10 e -CONR10R11; sob condição de que um heteroátomo dos anteriores substituintes R8 ou metades possa não estar ligado a um átomo de carbono sp3 ligado a outro heteroátomo; e em que R10 e R11 de -CONR10R11 podem ser considerados conjuntamente com os átomos aos quais estão ligados para formarem um -heterociclilo (C2-C9) ; R9 e R10 são cada um -alquilo (Ci-Cê) e podem ser considerados conjuntamente com os átomos aos quais estão ligados para formarem um -heterociclilo (C2-C9) ; e 23 ΡΕ1625121 R11 é hidrogénio ou -alquilo (Ci-Cê) , : em que para as definições anteriores "arilo" significa fenilo, naftilo, tetra-hidrofenilo ou indanilo, "cicloalquilo" significa um anel carbociclico biciclico ou tricíclico, contendo opcionalmente 1 ou 2 ligações duplas e opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selec-cionados partir de fluoro, cloro, trifluorometilo, alco-xi(Ci—Οε), ariloxi (C6-C10) , trifluorometoxi, difluorometoxi ou alquilo (Ci-Cê) , "heterociclilo (C2-C9) significa um grupo cíclico contendo 2-9 átomos de carbono e 1 a 4 heteroátomos, seleccionados a partir de N, 0, S(0)n ou NR, contendo opcionalmente 1 ou 2 ligações duplas e opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes seleccionados partir de fluoro, cloro, trifluorometilo, alcoxi (Ci-Cê) , ariloxi (Cê-Cio) , trifluoro-metoxi, difluorometoxi ou alquilo (Ci-Cê) , "heteroarilo(C1-C9) significa um grupo heterocíclico aromático com um heteroátomo seleccionado a partir de 0, S ou N no anel, e 1-9 átomos de carbono no anel, e opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes seleccionados partir de fluoro, cloro, trifluorometilo, alcoxi(Ci-Cê) , ariloxi(C6-C10) , trif luorometoxi, difluorometoxi ou alquilo (Ci-Cê) . . A presente invenção inclui também compostos 24 ΡΕ1625121 isotopicamente marcados, os quais são idênticos aos enumerados na Fórmula 1, com a diferença de ou mais átomos serem substituídos por um átomo que tem uma massa atómica ou um número de massa diferente da massa atómica ou número de massa normalmente encontrados na natureza. Exemplos de isótopos que podem ser incorporados nos compostos da invenção incluem isótopos de hidrogénio, de carbono, de azoto, de oxigénio, de fósforo, de flúor e de cloro, tais 2U 3U 13n 14,~i 15·,, 18^ 17n 31„ 32D 35c 18^ ^ 36^η como Η, H, C, C, N, 0, 0, P, P, S, Fe Cl, respectivamente. Compostos da presente invenção, pró-drogas dos mesmos e sais farmaceuticamente aceitáveis dos referidos compostos ou das referidas pró-drogas que contêm os isótopos acima mencionados e/ou outros isótopos de outros átomos estão dentro do âmbito desta invenção. Certos compostos isotopicamente marcados da presente invenção, por exemplo aqueles em que são incorporados isótopos radioactivos tais como 3H e 14C, são úteis em ensaios de distribuição de droga e/ou substrato nos tecidos. Os isótopos tritiados, ou seja com 3H, e com carbono-14, ou seja 14C, são particularmente preferidos devido à sua facilidade de preparação e detectabilidade. Além disso, a substituição com isótopos mais pesados tal como deutério, ou seja, 2H, pode proporcionar certas vantagens terapêuticas que resultam duma maior estabilidade metabólica, por exemplo um maior tempo de meia-vida in vivo ou menores necessidades de dosagem e, por isso, pode ser preferida nalgumas circunstâncias. Os compostos de fórmula 1 desta invenção isotopicamente marcados e as pró-drogas dos mesmos podem geralmente ser preparados levando-se a cabo os 25 ΡΕ1625121 procedimentos descritos nos Esquemas e/ou nos Exemplos e Preparações abaixo indicados, por substituição de um reagente facilmente acessível isotopicamente marcado por um reagente não marcado isotopicamente. A presente invenção diz também respeito aos sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis de compostos de fórmula 1. Os ácidos que são usados para se prepararem os sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis dos compostos básicos acima mencionados desta invenção são aqueles que formam sais de adição de ácido não tóxicos, isto é, sais que contêm aniões farmacologicamente aceitáveis, tais como os sais cloreto, brometo, iodeto, nitrato, sulfato, bissulfato, fosfato, fosfato ácido, acetato, lactato, citrato, citrato ácido, tartarato, bitarta-rato, succinato, maleato, fumarato, gluconato, sacarato, benzoato, metanossulfonato, etanossulfonato, benzenossul-fonato, p-toluenossulfonato e pamoato [isto é, 1,1'-metileno-bis-(2-hidroxi-3-naftoato)] . A invenção refere-se também a sais de adição de base de fórmula 1. As bases químicas que podem ser usadas como reagentes para se prepararem sais básicos farmaceuticamente aceitáveis de compostos de fórmula 1 que são de natureza ácida são aqueles que formam sais básicos não tóxicos com tais compostos. Tais sais básicos não tóxicos incluem, mas não estão limitados a, derivados de catiões farmacologicamente aceitáveis tais como catiões de metais alcalinos (por exemplo, potássio e sódio) e catiões de 26 ΡΕ1625121 metais alcalino-terrosos (por exemplo, cálcio e magnésio), sais de amónio ou de adição de aminas solúveis em água tais como N-metilglucamina-(meglumina) e o alcanolamónio e outros sais básicos de aminas orgânicas farmaceuticamente aceitáveis. A frase "sal (sais) farmaceuticamente aceitável (eis)", da forma como é aqui utilizada, salvo indicação em contrário, inclui sais de grupos ácidos ou básicos que podem estar presentes nos compostos da presente invenção. Os compostos da presente invenção que são de natureza básica são capazes de formarem uma grande variedade de sais com vários ácidos inorgânicos e orgânicos. Os ácidos que podem ser usados para se prepararem sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis de tais compostos básicos são aqueles que formam sais de adição de ácido não tóxicos, isto é, sais que contêm aniões farmacologicamente aceitáveis, tais como os sais cloridrato, bromidrato, iodidrato, nitrato, sulfato, bissulfato, fosfato, fosfato ácido, iso-nicotinato, acetato, lactato, salicilato, citrato, citrato ácido, tartarato, pantotenato, bitartarato, ascorbato, succinato, maleato, gentisinato, fumarato, gluconato, glucuronato, sacarato, formato, benzoato, glutamato, metanossulfonato, etanossulfonato, benzenossulfonato, p-toluenossulfonato e pamoato [isto é, 1,1'-metileno-bis-(2-hidroxi-3-nafotoato)]. Os compostos da presente invenção que contêm uma metade básica, tal como um grupo amino, podem formar sais farmaceuticamente aceitáveis com vários aminoácidos, para além dos ácidos acima mencionados. 27 ΡΕ1625121
Os compostos de fórmula 1 que têm grupos amino, amido, hidroxi ou carboxílico livres podem ser convertidos em pró-drogas. Pró-drogas incluem compostos em que um residuo de aminoácido, ou uma cadeia polipeptidica de dois ou mais (por exemplo, dois, três ou quatro) resíduos de aminoácido são ligados covalentemente através de ligações peptídicas a grupos livres amino, hidroxi ou ácido carboxílico de compostos de fórmula 1. Os resíduos de aminoácido incluem os 20 aminoácidos que ocorrem naturalmente, geralmente designados pelos símbolos de três letras, e incluem também 4-hidroxiprolina, hidroxilisina, demosina, isodemosina, 3-metil-histidina, norvalina, beta-alanina, ácido gama-aminobutírico, citrulina, homocisteína, homo-serina, ornitina e metionina sulfona. Pró-drogas incluem também compostos nos quais carbonatos, carbamatos, amidas e ésteres alquílicos são ligados covalentemente aos substituintes anteriores de fórmula 1 através do carbono do carbonilo da cadeia lateral da pró-droga.
Um perito na técnica compreenderá também que os compostos da invenção podem também ser preparados com certos grupos de protecção que são úteis para purificação ou armazenamento e que podem ser removidos antes da administração a um paciente. A protecção e a desprotecção de grupos funcionais são descritas em "Protective Groups in Organic Chemistry", editado por J.W.F. McOmie, Plenum Press (1973) e em "Protective Groups in Organic Synthesis", 3a edição, T.W. Greene e P.G.M. Wuts, Wiley-lnterscience (1999). 28 ΡΕ1625121
Os compostos desta invenção incluem todos os estereoisómeros (por exemplo, isómeros cis e trans) e todos os isómeros ópticos de compostos de fórmula 1 (por exemplo, enantiómeros R e S), bem como misturas racémicas, diaste-reoméricas e outras de tais isómeros.
Os compostos, sais e pró-drogas da presente invenção podem existir em várias formas tautoméricas, incluindo a forma enol e imina, e a forma ceto e enamina e isómeros geométricos e misturas dos mesmos. Todas tais formas tautoméricas estão incluídas dentro do âmbito da presente invenção. Os tautómeros existem como misturas de um conjunto tautomérico em solução. Na forma sólida, normalmente predomina um tautómero. Embora possa ser descrito um tautómero, a presente invenção inclui todos os tautómeros dos presentes compostos. A presente invenção inclui também atropisómeros da presente invenção. Atropisómeros referem-se a compostos de fórmula 1 que podem ser separados em isómeros limitados rotacionalmente.
Os compostos desta invenção podem conter ligações duplas tipo olefina. Quando tais ligações estiverem presentes, os compostos da invenção existem como configurações cis e trans e como misturas das mesmas.
Um "substituinte apropriado" pretende-se que 29 ΡΕ1625121 signifique um grupo funcional química e farmaceuticamente aceitável, isto é, uma metade que não anule a actividade biológica dos compostos inventivos. Tais substituintes apropriados podem ser de forma rotineira seleccionados pelos peritos na técnica. Exemplos ilustrativos de substituintes apropriados incluem, mas não estão limitados a, grupos halo, grupos perfluoroalquilo, grupos perfluo-roalcoxi, grupos alquilo, grupos alcenilo, grupos alqui-nilo, grupos hidroxi, grupos oxo, grupos mercapto, grupos alquiltio, grupos alcoxi, grupos arilo ou heteroarilo, grupos ariloxi ou heteroariloxi, grupos aralquilo ou heteroaralquilo, grupos aralcoxi ou heteroaralcoxi, grupos H0-(C=0)-, grupos amino, grupos alquilo- e dialquilamino, grupos carbamoílo, grupos alquilcarbonilo, grupos alcoxi-carbonilo, grupos alquilaminocarbonilo, grupos dialquilamino carbonilo, grupos arilcarbonilo, grupos ariloxi-carbonilo, grupos alquilsulfonilo, grupos arilsulfonilo e semelhantes. Os peritos na técnica compreenderão que muitos substituintes podem ser substituídos por substituintes adicionais. Outros exemplos de substituintes apropriados incluem os especificados na definição de compostos de Fórmula 1, incluindo R1 a R12, conforme anteriormente definido. 0 termo "interrompido por" refere-se a compostos nos quais um átomo de carbono do anel é substituído por um elemento seleccionado do grupo constituído por -(C=0), -SO2, -S-, -0-, -N-, -NH- e -NR5. Por exemplo, se R7 é um -arilo (Cê-Cio) , tal como 30 ΡΕ1625121
o anel pode ser interrompido ou substituído por um hete-roátomo de azoto para formar o seguinte anel:
de tal forma que um carbono do anel é substituído pelo heteroátomo de azoto. Os compostos da invenção podem acomodar até três tais substituições ou interrupções.
Da forma como é aqui utilizado, o termo "alqui- lo", bem como as metades alquilo de outros grupos aqui referidos (por exemplo, alcoxi), podem ser lineares ou ramificados (tais como metilo, etilo, n-propilo, ísopro-pilo, n-butilo, iso-butilo, butilo secundário, butilo terciário); opcionalmente substituídos por 1 a 3 substi-tuintes apropriados conforme acima definido, tais como flúor, cloro, trifluorometilo, alcoxi (Ci—Ce) , ariloxi(C6“ Cio) , trifluorometoxi, difluorometoxi ou alquilo (Ci-Cô) . A frase "cada um dos referidos alquilos", da forma como é aqui utilizada, refere-se a qualquer das metades alquilo anteriores dentro de um grupo tal como alcoxi, alcenilo ou alquilamino. Alquilos preferidos incluem alquilo (Ci-Cô) , 31 ΡΕ1625121 mais preferencialmente alquilo (C1-C4) , sendo os mais preferidos metilo e etilo.
Da forma como é aqui utilizado, o termo "ciclo-alquilo" refere-se a um anel carbocíclico mono, bicíclico ou triciclico (por exemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclo-hexilo, ciclo-heptilo, ciclooctilo, ciclononilo, ciclopentenilo, ciclo-hexenilo, biciclo-[2.2.1]heptanilo, biciclo[3.2.1]octanilo e biciclo[5.2.0] -nonanilo, etc.); opcionalmente contendo 1 ou 2 ligações duplas e opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes apropriados conforme acima definido, tais como flúor, cloro, trifluorometilo, alcoxi (Ci-C6) , ariloxi (C6-Cio) , tri-fluorometoxi, difluorometoxi ou alquilo(Ci-Cõ) .
Da forma como é aqui utilizado, o termo "halo-géneo" inclui flúor, cloro, bromo ou iodo ou fluoreto, cloreto, brometo ou iodeto.
Da forma como é aqui utilizado, o termo "alce-nilo" refere-se a radicais insaturados de cadeia linear ou ramificada de 2 a 6 átomos de carbono, incluindo, mas não estando limitados a, etenilo, 1-propenilo, 2-propenilo (alilo), iso-propenilo, 2-metil-l-propenilo, 1-butenilo, 2-butenilo e semelhantes; opcionalmente substituídos por 1 a 3 substituintes apropriados conforme acima definido, tais como flúor, cloro, trifluorometilo, alcoxi (Ci-Cô) , ariloxi-(C6-C10), trifluorometoxi, difluorometoxi ou alquilo (Ci-Cô) . 32 ΡΕ1625121
Da forma como é aqui utilizado, o termo "alqui-nilo" é aqui usado para significar radicais com cadeia de hidrocarboneto linear ou ramificada com uma ligação tripla, incluindo, mas não estando limitados a, etinilo, propinilo, butinilo e semelhantes; opcionalmente substituídos por 1 a 3 substituintes apropriados conforme acima definido, tais como flúor, cloro, trifluorometilo, alcoxi(Ci-C6) , ariloxi-(C6-C10), trifluorometoxi, difluorometoxi ou alquilo (Ci-Cô) .
Da forma como é aqui utilizado, o termo "carbo-nilo" ou " (C=0)" (tal como é usado em frases tais como alquilcarbonilo, alquil-(C=0)-ou alcoxicarbonilo) refere-se à união da metade >C=0 a uma segunda metade tal como um grupo alquilo ou amino (isto é, um grupo amido). Alcoxi-carbonilamino (isto é, alcoxi(C=0)-NH-) refere-se a um grupo carbamato de alquilo. 0 grupo carbonilo é também aqui equivalentemente definido como (C=0). Alquilcarbonilamino refere-se a grupos tais como acetamida.
Da forma como é aqui utilizado, o termo "arilo" refere-se a radicais aromáticos tais como fenilo, naftilo, tetra-hidronaftilo ou indanilo.
Da forma como é aqui utilizado, o termo "heteroarilo" refere-se a um grupo heterocíclico aromático, normalmente com um heteroátomo seleccionado de 0, S e N no anel. Para além do referido heteroátomo, o grupo aromático pode opcionalmente ter até quatro átomos de N no anel. Por exemplo, o grupo heteroarilo inclui piridilo, pirazinilo, 33 ΡΕ1625121 pirimidinilo, piridazinilo, tienilo, furilo, imidazolilo, pirrolilo, oxazolilo (por exemplo, 1,3-oxazolilo, 1,2-oxazolilo), tiazolilo (por exemplo, 1,2-tiazolilo, 1,3-tiazolilo), pirazolilo, tetrazolilo, triazolilo (por exemplo, 1,2,3-triazolilo, 1,2,4-triazolilo), oxadiazolilo (por exemplo, 1,2,3-oxadiazolilo), tiadiazolilo (por exemplo, 1,3,4-tiadiazolilo) , quinolilo, isoquinolilo, benzotienilo, benzofurilo, indolilo e semelhantes; opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes apropriados conforme acima definido, tais como flúor, cloro, trifluo-rometilo, alcoxi (Ci-Cô) , ariloxi (C6_Cio) , trifluorometoxi, difluorometoxi ou alquilo (Ci—Cô) . O termo "heterocíclico", da forma como é aqui utilizado, refere-se a um grupo cíclico que contém 1-9 átomos de carbono e 1 a 4 hetero átomos seleccionados de N, O, S(O)n ou NR. Exemplos de tais anéis incluem azetidinilo, tetra-hidrofuranilo, imidazolidinilo, pirrolidinilo, pipe-ridinilo, piperazinilo, oxazolidinilo, tiazolidinilo, pira-zolidinilo, tiomorfolinilo, tetra-hidrotiazinilo, tetra-hidrotiadiazinilo, morfolinilo, oxetanilo, tetra-hidro-diazinilo, oxazinilo, oxatiazinilo, indolinilo, isoindo-linilo, quinuclidinilo, cromanilo, isocromanilo, benzoxazi-nilo e semelhantes. Exemplos dos referidos sistemas de anéis monocíclicos saturados ou parcialmente saturados são tetra-hidrofuran-2-ilo, tetra-hidrofuran-3-ilo, imidazoli-din-l-ilo, imidazolidin-2-ilo, imidazolidin-4-ilo, pirroli-din-l-ilo, pirrolidin-2-ilo, pirrolidin-3-ilo, piperidin-1-ilo, piperidin-2-ilo, piperidin-3-ilo, piperazin-l-ilo, 34 ΡΕ1625121 piperazin-2-ilo, piperazin-3-ilo, 1,3-oxazolidin-3-ilo, isotiazolidina, 1,3-tiazolidin-3-ilo, 1,2-pirazolidin-2-ilo, 1,3-pirazolidin-l-ilo, tiomorfolin-ilo, 1,2-tetra-hidrotiazin-2-ilo, 1,3-tetra-hidrotiazin-3-ilo, tetra-hidrotiadiazin-ilo, morfolin-ilo, 1,2-tetra-hidrodiazin-2-ilo, 1,3-tetra-hidrodiazin-l-ilo, 1,4-oxazin-2-ilo, 1,2,5-oxatiazin-4-ilo e semelhantes; opcionalmente contendo 1 ou 2 ligações duplas e opcionalmente substituídos por 1 a 3 substituintes apropriados conforme acima definido, tais como flúor, cloro, trifluorometilo, alcoxi(Ci-Cê), ariloxi-(Cô-Cio), trifluorometoxi, difluorometoxi ou alquilo (Ci-Ce) .
Heteroátomos de azoto, da forma como é aqui utilizado, refere-se a N=, >N e -NH; em que -N= se refere a uma ligação de azoto dupla; >N refere-se a um azoto que contém duas ligações e -N refere-se a um azoto que contém uma ligação. "Concretização", da forma como é aqui utilizado, refere-se a agrupamentos específicos de compostos ou usos em subgéneros discretos. Tais subgéneros podem ser cognoscíveis de acordo com um substituinte particular, tal como um grupo R1 ou R3 específico. Outros subgéneros são cognoscíveis de acordo com combinações de vários substituintes, tais como todos os compostos nos quais R2 é hidrogénio e R1 é alquilo (Ci-Cô) .
Por conseguinte, a presente invenção proporciona um composto de fórmula 1, em que R1 é seleccionado de 35 ΡΕ1625121 hidrogénio, hidroxi e -alquilo (Ci-Cô) , opcionalmente substituído por uma a três metades independentemente seleccio-nadas do grupo constituído por hidrogénio, halogéneo, hidroxi, -CN, -alquilo (Ci-Cé) , -NR5R6, -0R5, -cicloalqui- lo(C3-C7), -heterociclilo (C2-C9) , -C02R5, -CONR5R6 e -CONR5R8. A presente invenção proporciona também um composto de fórmula 1, em que R1 é -alquilo (Ci-Cô) , opcionalmente substituído por uma a três metades independentemente seleccionadas do grupo constituído por hidrogénio, halogéneo, hidroxi, -CN, -alquilo (Ci-Cô) , -NR5R6, -0R5, -cicloal-quilo (C3-C7) , -heterociclilo (C2-C9) , -C02R5, -CONR5R6 e -CONR5R8. A presente invenção proporciona também um composto de fórmula 1, em que R1 é seleccionado do grupo constituído por -cicloalquilo (C3-C7) e -heterociclilo(C2-C9), opcionalmente substituído por uma a três metades independentemente seleccionadas do grupo constituído por hidrogénio, halogéneo, hidroxi, -CN, -alquilo (Ci-Cô) , -NR5R6, -0R5, -cicloalquilo (C3-C7) , -heterociclilo (C2-C9) , -CO2R5, -CONR5R6 e -CONR5R8. A invenção contempla também compostos de fórmula 1, em que R1 é seleccionado de -O-alquilo (Ci-Cê) , -0- cicloalquilo(C3-C7) , -O-heterociclilo (C2-C9) , opcionalmente substituído por uma a três metades independentemente seleccionadas do grupo constituído por hidrogénio, halogéneo, hidroxi, -CN, -alquilo (Ci-Cê) , -NR5R6, -0R5, -ciclo- 36 ΡΕ1625121 alquilo (C3-C7) , -heterociclilo (C2-C9) , -CO2R5, -CONR5R6 e -CONR5R8. Numa concretização preferida, R1 é -O-alquilo(Ci— Cê), opcionalmente substituído por uma a três metades independentemente seleccionadas do qrupo constituído por hidrogénio, halogéneo, hidroxi, -CN, -alquilo(C1-C6), -NR5R6, -0R5, -cicloalquilo (C3-C7), -heterociclilo (C2-C9), -CO2R5, -CONR5R6 e -CONR5R8.
Uma concretização da invenção é um composto de fórmula 1, em que R1 é -NR5R6, opcionalmente substituído por uma a três metades independentemente seleccionadas do grupo constituído por hidrogénio, halogéneo, hidroxi, -CN, -alquilo (C1-C6) , -NR5R6, -0R5, -cicloalquilo (C3-C7) , -hetero ciclilo (C2-C9) , -co2r\ -conr5r6 e -CONR5R8.
Uma outra concretização da invenção é um composto de fórmula 1, em que R1 é seleccionado de -SR7, -SOR7, -SO2R7 e -S02NR5R6, opcionalmente substituído por uma a três metades independentemente seleccionadas do grupo constituído por hidrogénio, halogéneo, hidroxi, -CN, -alquilo(Ci— Ce), -NR5R6, -0R5, -cicloalquilo (C3-C7) , -heterociclilo (C2-
Cg) , -CO2R5, -CONR5R6 e -CONR5R8. Numa concretização preferida, R1 é -S02NR5R6, opcionalmente substituído por uma a três metades independentemente seleccionadas do grupo constituído por hidrogénio, halogéneo, hidroxi, -CN, alquilo (Ci-Ce) , -NR5R6, -0R5, -cicloalquilo (C3-C7) , -hetero ciclilo (C2-C9) , -co2r5, -conr5r6 e -conr5r8. A presente invenção proporciona também compostos 37 ΡΕ1625121 de fórmula 1, em que R1 é -C02R5, -CONR5R6, -NHCOR5, -NR5CONR5R6 ou -NR5S02R7, opcionalmente substituído por uma a três metades independentemente seleccionadas do grupo constituído por hidrogénio, halogéneo, hidroxi, -CN, -alquilo (Ci-Cô) , -NR5R6, -0R5, -cicloalquilo (C3-C7) , -hetero- ciclilo (C2-C9) , -CO2R5, -CONR5R6 e -CONR5R8. Numa concre tização preferida, R1 é -NR5S02R7, opcionalmente substituído por uma a três metades independentemente seleccionadas do grupo constituído por hidrogénio, halogéneo, hidroxi, -CN, -alquilo (Ci-C6) , -NR5R6, -0R5, -cicloalquilo (C3-C7) , -hetero-ciclilo (C2-C9) , -co2r5, -conr5r6 e -conr5r8. É também proporcionado um composto de fórmula 1, em que R2 é hidrogénio ou -alquilo (Ci-C6), opcionalmente substituído por uma a três metades independentemente seleccionadas do grupo constituído por hidrogénio, halogéneo, hidroxi, -NO2, -CN, -alquilo (Ci-C6), -alcenilo (C2-C6), -al-quinilo (C2-C6) , -C=N-OH, -C=N-0 (alquilo (Ci-C6) ) , -NR5R6, -0R5, -cicloalquilo (C3-C7) , -heterociclilo (C2-C9) , -CO2R5, -CONR5R6, -CONR5R8, -SR7, -SOR7, -S02R7, -S02NR5R6, -NHCOR5, -NR5CONR5R6 e -NR5S02R7, em que as referidas metades de R2 -alcenilo (C2-C6) e -alquinilo (C2-C6) podem ser opcionalmente substituídas por um a três grupos R5. É também proporcionado um composto de fórmula 1, em que R2 é -cicloalquilo (C3-C7) ou -heterociclilo (C2-C9), opcionalmente substituído por uma a três metades independentemente seleccionadas do grupo constituído por hidrogénio, halogéneo, hidroxi, -N02, -CN, -alquilo (Ci-Cê) , -al- 38 ΡΕ1625121 cenilo (C2-C6) , -alquinilo (C2-C6) , -C=N-OH, -C=N-0(alquilo (Ci-Cô) ), -NR5R6, -OR5, -cicloalquilo (C3-C7), -heterocicli-lo (C2-C9) , -C02R5, -CONR5R6, -CONR5R8, -SR7, -SOR7, -S02R7, -S02NR5R6, -NHCOR5, -NR5CONR5R6 e -NR5S02R7, em que as referidas metades de R2 -alcenilo (C2-C6) e -alquinilo (C2-C6) podem ser opcionalmente substituídas por um a três grupos R5.
Outra concretização da presente invenção é um composto de fórmula 1, em que R2 é -CO2R5 e -CONR5R6 opcionalmente substituído por uma a três metades independentemente seleccionadas do grupo constituído por hidrogénio, halogéneo, hidroxi, -NO2, -CN, -alquilo(Ci-Cô), -alcenilo (C2-C6) , -alquinilo (C2-C6) , -C=N-OH, -C=N-0(alquilo (Οι-Οε) ) , -NR5R6, -OR5, -cicloalquilo (C3-C7), -heterocicli-lo (C2-C9) , -C02R5, -CONR5R6, -CONR5R8, -SR7, -SOR7, -S02R7, -S02NR5R6, -NHCOR5, -NR5CONR5R6 e -NR5S02R7, em que as referidas metades de R2 -alcenilo (C2-C6) e -alquinilo (C2-C6) podem ser opcionalmente substituídas por um a três grupos R5. É também proporcionado um composto de fórmula 1, em que R1 é seleccionado de hidrogénio, hidroxi e -alquilo (Ci-Cê) , opcionalmente substituído por uma a três metades independentemente seleccionadas do grupo constituído por hidrogénio, halogéneo, hidroxi, -CN, -alquilo(Ci— Ce), -NR5R6, -OR5, -cicloalquilo (C3-C7) , -heterociclilo (C2-
Cg) , -CO2R5, -CONR5R6 e -CONR5R8; e R2 é hidrogénio ou -al quilo (Ci-Cô) , opcionalmente substituído por uma a três metades independentemente seleccionadas do grupo constituído por hidrogénio, halogéneo, hidroxi, -N02, -CN, 39 ΡΕ1625121 -alquilo (Ci-C6) , -alcenilo (C2-C6) , -alquinilo (C2-C6) , -C=N- OH, -C=N-0 (alquilo (Ci-C6) ) , -NR5R6, -OR5, -cicloalquilo (C3- C7), -heterociclilo (C2-C9) , -C02R5, -CONR5R6, -CONR5R8, -SR7, -SOR7, -S02R7, -S02NR5R6, -NHCOR5, -NR5CONR5R6 e -NR5S02R7, em que as referidas metades de R2 -alcenilo (02-0ε) e -alquinilo (C2—Οβ) podem ser opcionalmente substituídas por um a três grupos R5. A invenção proporciona também um composto de fórmula 1, em que R1 é seleccionado de hidrogénio, hidroxi e -alquilo(Οι-Οε) , opcionalmente substituído por uma a três metades independentemente seleccionadas do grupo constituído por hidrogénio, halogéneo, hidroxi, -CN, -alquilo(Ci — Ce) , -NR5R6, -OR5, -cicloalquilo (C3-C7) , -heterociclilo (C2- C9), -CO2R5, -CONR5R6 e -CONR5R8/ e R2 é hidrogénio. A presente invenção proporciona também um composto de fórmula 1, em que R1 é -alquilo (Οχ-Οε) , opcio nalmente substituído por uma a três metades independentemente seleccionadas do grupo constituído por hidrogénio, halogéneo, hidroxi, -CN, -alquilo (Ci—C6) , -NR5R6, -OR5, -cicloalquilo (C3-C7) , -heterociclilo (C2-C9) , -CO2R5, -CONR5R6 e -CONR5R8; e R2 é hidrogénio. A presente invenção proporciona também um composto de fórmula 1, em que R1 é seleccionado do grupo constituído por -cicloalquilo(C3-C7) e -heterociclilo(C2-Cg), opcionalmente substituído por uma a três metades independentemente seleccionadas do grupo constituído por 40 ΡΕ1625121 hidrogénio, halogéneo, hidroxi, -CN, -alquilo (Οι-Οε) , -NR5R6, -OR5, -cicloalquilo (C3-C7), -heterociclilo (C2-C9), -C02R5, -CONR5R6 e -CONR5R8; e R2 é hidrogénio. A invenção contempla também compostos de fórmula 1, em que R1 é seleccionado de -O-alquilo (Ci-Cô) , -0- cicloalquilo (C3-C7) e -O-heterociclilo (C2-C9), opcionalmente substituído por uma a três metades independentemente selec-cionadas do grupo constituído por hidrogénio, halogéneo, hidroxi, -CN, -alquilo (Ci-Cê) , -NR5R6, -OR5, -cicloalqui lo (C3-C7), -heterociclilo (C2-C9) , -C02R5, -CONR5R6 e -CONR5R8; e R2 é hidrogénio.
Uma concretização da invenção é um composto de fórmula 1, em que R1 é -NR5R6, opcionalmente substituído por uma a três metades independentemente seleccionadas do grupo constituído por hidrogénio, halogéneo, hidroxi, -CN, -alquilo (Ci-Cô) , -NR5R6, -OR5, -cicloalquilo (C3-C7) , -heteroci clilo (C2-C9) , -C02R5, -CONR5R6 e -CONR5R8; e R2 é hidrogénio.
Uma outra concretização da invenção é um composto de fórmula 1, em que R1 é seleccionado de -SR7, -SOR7, -SO2R7 e -S02NR5R6, opcionalmente substituído por uma a três metades independentemente seleccionadas do grupo constituído por hidrogénio, halogéneo, hidroxi, -CN, -alquilo(Ci-C6) , -NR5R6, -OR5, -cicloalquilo (C3-C7) , -heterociclilo (C2- C9), -CO2R5, -CONR5R6 e -CONR5R8; e R2 é hidrogénio. A presente invenção proporciona também compostos 41 ΡΕ1625121 de fórmula 1, em que R1 é -C02R5, -C0NR5R6, -NHCOR5, -NR5CONR5R6 ou -NR5S02R7, opcionalmente substituído por uma a três metades independentemente seleccionadas do grupo constituído por hidrogénio, halogéneo, hidroxi, -CN, -alquilo (Ci-C6), -NR5R6, -0R5, -cicloalquilo (C3-C7), -heteroci-clilo (C2-C9), -CO2R5, -CONR5R6 e -CONR5R8; e R2 é hidrogénio. É também proporcionado um composto de fórmula 1, em que R2 é hidrogénio ou -alquilo (Ci-Cê) , opcionalmente substituído por uma a três metades independentemente seleccionadas do grupo constituído por hidrogénio, halogéneo, hidroxi, -N02, -CN, -alquilo (Ci-Cê) , -alcenilo (Cg-Cô) , -al-quinilo (C2-C6) , -C=N-OH, -C=N-0 (alquilo (Ci-C6) ) , -NR5R6, -0R5, -cicloalquilo (C3-C7), -heterociclilo (C2-Cg), -C02R5, -CONR5R6, -CONR5R8, -SR7, -SOR7, -S02R7, -S02NR5R6, -NHCOR5, -NR5CONR5R6 e -NR5S02R7, em que as referidas metades de R2 -alcenilo(C2-Ce) e -alquinilo(02-0ε) podem ser opcionalmente substituídas por um a três grupos R5; e R1 é hidrogénio. É também proporcionado um composto de fórmula 1, em que R2 é -cicloalquilo (C3-C7) ou -heterociclilo (C2-Cg), opcionalmente substituído por uma a três metades independentemente seleccionadas do grupo constituído por hidrogénio, halogéneo, hidroxi, -N02, -CN, -alquilo(Ci-Cõ), -alcenilo (C2—Ce) , -alquinilo (C2-Cê) , -C=N-OH, -C=N-0(alqui lo (Ci—C6) ) / -NR5R6, -0R5, -cicloalquilo (C3-C7), -heterociclilo (C2-Cg), -C02R5, -CONR5R6, -CONR5R8, -SR7, -SOR7, -S02R7, -S02NR5R6, -NHCOR5, -NR5CONR5R6 e -NR5S02R7, em que as referidas metades de R2 -alcenilo (C2-Cê) e -alquinilo (C2-Cê) 42 ΡΕ1625121 podem ser opcionalmente substituídas por um a três grupos R5; e R1 é hidrogénio.
Outra concretização da presente invenção é um composto de fórmula 1, em que R2 é -CO2R5 e -CONR5R6 opcionalmente substituído por uma a três metades independentemente seleccionadas do grupo constituído por hidrogénio, halogéneo, hidroxi, -NO2, -CN, -alquilo (Ci-Cô) , -alcenilo-(C2-C6) , -alquinilo (C2-C6) , -C=N-OH, -C=N-0 (alquilo (Ci-Cê) ) , -NR5R6, -0R5, -cicloalquilo (C3-C7) , -heterociclilo (C2-C9) , -co2r5, -CONR5R6, -CONR5R8, -SR7, -SOR7, -so2r7, -so2nr5r6, -NHCOR5, -NR5CONR5R6 e -NR5S02R7, em que as referidas metades de R2 -alcenilo (C2-C6) e -alquinilo (C2-C6) podem ser opcionalmente substituídas por um a três grupos R5; e R1 é hidrogénio. A invenção proporciona também um composto de fórmula 1, em que R1 é seleccionado de hidrogénio, hidroxi e -alquilo(Οι-Οε) , opcionalmente substituído por uma a três metades independentemente seleccionadas do grupo constituído por hidrogénio, halogéneo, hidroxi, -CN, -alquilo(Ci— Ce), -NR5R6, -0R5, -cicloalquilo (C3-C7) , -heterociclilo (C2- C9), -CO2R5, -CONR5R6 e -CONR5R8; e R2 é -alquilo (Ci-C6) . A presente invenção proporciona também um composto de fórmula 1, em que R1 é -alquilo (Ci-C6) , opcionalmente substituído por uma a três metades independentemente seleccionadas do grupo constituído por hidrogénio, halogéneo, hidroxi, -CN, -alquilo (Ci—C6) , -NR5R6, -0R5, -ciclo- 43 ΡΕ1625121 alquilo (C3-C7) , -heterociclilo (C2-C9) , -CO2R5, -CONR5R6 e -CONR5R8; e R2 é -alquilo (Ci-C6) . A presente invenção proporciona também um composto de fórmula 1, em que R1 é seleccionado do grupo constituído por -cicloalquilo(C3-C7) e -heterociclilo(C2-C9), opcionalmente substituído por uma a três metades independentemente seleccionadas do grupo constituído por hidrogénio, halogéneo, hidroxi, -CN, -alquilo (Ci-Cê) , -NR5R6, -0R5, -cicloalquilo (C3-C7), -heterociclilo (C2-C9), -CO2R5, -CONR5R6 e -CONR5R8; e R2 é -alquilo (Ci-C6) . A invenção contempla também compostos de fórmula 1, em que R1 é seleccionado de -O-alquilo (Ci-C6) , -O-ciclo-alquilo (C3-C7) e -O-heterociclilo (C2-C9) , opcionalmente substituído por uma a três metades independentemente seleccionadas do grupo constituído por hidrogénio, halogéneo, hidroxi, -CN, -alquilo (C1-C6) , -NR5R6, -0R5, -cicloalquilo (C3-C7) , -heterociclilo (C2-C9) , -CO2R5, -CONR5R6 e -CONR5R8; e R2 é -alquilo (Ci-C6) .
Uma concretização da invenção é um composto de fórmula 1, em que R1 é -NR5R6, opcionalmente substituído por uma a três metades independentemente seleccionadas do grupo constituído por hidrogénio, halogéneo, hidroxi, -CN, -alquilo (Ci-C6) , -NR5R6, -0R5, -cicloalquilo (C3-C7) , -heterociclilo (C2-C9) , -CO2R5, -CONR5R6 e -CONR5R8; e R2 é -alqui lo (Ci-Ce)· 44 ΡΕ1625121
Uma outra concretização da invenção é um composto de fórmula 1, em que R1 é seleccionado de -SR7, -SOR7, -SO2R7 e -S02NR5R6, opcionalmente substituído por uma a três metades independentemente seleccionadas do grupo constituído por hidrogénio, halogéneo, hidroxi, -CN, -alquilo (Ci-Cô), -NR5R6, -0R5, -cicloalquilo (C3-C7) , -heterociclilo (C2-C9) , -C02R5, -CONR5R6 e -CONR5R8; e R2 é -alquilo (Ci-C6) . A presente invenção proporciona também compostos de fórmula 1, em que R1 é -C02R5, -CONR5R6, -NHCOR5, -NR5CONR5R6 ou -NR5S02R7, opcionalmente substituído por uma a três metades independentemente seleccionadas do grupo constituído por hidrogénio, halogéneo, hidroxi, -CN, -alquilo (C1-C6) , -NR5R6, -0R5, -cicloalquilo (C3-C7) , -heterocicli lo (C2-C9), -C02R5, -CONR5R6 e -CONRV; e R2 é -alquilo (Ci-C6) . É também proporcionado um composto de fórmula 1, em que R2 é hidrogénio ou -alquilo (Ci—C6), opcionalmente substituído por uma a três metades independentemente seleccionadas do grupo constituído por hidrogénio, halogéneo, hidroxi, -NO2, -CN, -alquilo (C1-C6) , -alcenilo (C2—Ce) , -al-quinilo (C2-C6) , -C=N-OH, -C=N-0 (alquilo (Ci-C6) ) , -NR5R6, -0R5, -cicloalquilo (C3-C7) , -heterociclilo (C2-C9) , -C02R5, -CONR5R6, -CONR5R8, -SR7, -SOR7, -S02R7, -S02NR5R6, -NHCOR5, -NR5CONR5R6 e -NR5S02R7, em que as referidas metades de R2 -alcenilo (C2-C6) e -alquinilo(C2-C6) podem ser opcionalmente substituídas por um a três grupos R5; e R1 é -alquilo (Ci-Ce). 45 ΡΕ1625121 É também proporcionado um composto de fórmula 1, em que R2 é -cicloalquilo (C3-C7) ou -heterociclilo (C2-C9), opcionalmente substituído por uma a três metades independentemente seleccionadas do grupo constituído por hidrogénio, halogéneo, hidroxi, -NO2, -CN, -alquilo (Ci-Cõ) , -al-cenilo (C2-C6) , -alquinilo (C2-C6) , -C=N-OH, -C=N-0(alquilo (Ci-C6) ) , -NR5R6, -0R5, -cicloalquilo (C3-C7), -heteroci clilo (C2-C9) , -CO2R5, -CONR5R6, -CONR5R8, -SR7, -SOR7, -S02R7, -S02NR5R6, -NHCOR5, -NR5CONR5R6 e -NR5S02R7, em que as referidas metades de R2 -alcenilo (C2-C6) e -alquinilo (C2-C6) podem ser opcionalmente substituídas por um a três grupos R5; e R1 é -alquilo (Ci—Cõ) ·
Outra concretização da presente invenção é um composto de fórmula 1, em que R2 é -CO2R5 e -CONR5R6 opcionalmente substituído por uma a três metades independentemente seleccionadas do grupo constituído por hidrogénio, halogéneo, hidroxi, -NO2, -CN, -alquilo(Ci-Cõ) , -alcenilo-(C2-C6) , -alquinilo (C2-C6) , -C=N-OH, -C=N-0 (alquilo (Ci-C6) ) , -NR5R6, -0R5, -cicloalquilo (C3-C7) , -heterociclilo (C2-C9), -CO2R5, -CONR5R6, -CONR5R8, -SR7, -SOR7, -S02R7, -S02NR5R6, -NHCOR5, -NR5CONR5R6 e -NR5S02R7, em que as referidas metades de R2 -alcenilo (C2-C6) e -alquinilo (C2—Ce) podem ser opcionalmente substituídas por um a três grupos R5; e R1 é -alquilo (Ci-Cô) . É também proporcionado um composto de fórmula 1, em que R1 é seleccionado de hidrogénio, hidroxi e -alquilo (Ci-Cê) , opcionalmente substituído por uma a três 46 ΡΕ1625121 metades independentemente seleccionadas do grupo constituído por hidrogénio, halogéneo, hidroxi, -CN, -alquilo(Ci-Cç) , -NR5R6, -0R5, -cicloalquilo (C3-C7) , -heterociclilo (C2- C9) , -CO2R5, -CONR5R6 e -CONR5R8; R2 é hidrogénio ou -al quilo (Ci-Cô) , opcionalmente substituído por uma a três metades independentemente seleccionadas do grupo constituído por hidrogénio, halogéneo, hidroxi, -N02, -CN, -alquilo(Ci— Ce), -alcenilo (C2-C6), -alquinilo (C2-C6), -C=N-OH, -C=N-0 (alquilo (Ci-Cô) ) , -NR5R6, -OR5, -cicloalquilo (C3-C7) , -heterociclilo (C2-C9) , -C02R5, -CONR5R6, -CONR5R8, -SR7, -SOR7, -S02R7, -S02NR5R6, -NHCOR5, -NR5CONR5R6 e -NR5S02R7, em que as referidas metades de R2 -alcenilo (C2—Cõ) e -alquinilo (02-0ε) podem ser opcionalmente substituídas por um a três grupos R5; e n é 1. A invenção proporciona também um composto de fórmula 1, em que R1 é seleccionado de hidrogénio, hidroxi e -alquilo (C1-C6) , opcionalmente substituído por uma a três metades independentemente seleccionadas do grupo constituído por hidrogénio, halogéneo, hidroxi, -CN, -alquilo (Ci-Cô) , -NR5R6, -OR5, -cicloalquilo (C3-C7) , -hetero ciclilo (C2-C9) , -CO2R5, -CONR5R6 e -CONR5R8; R2 é -alquilo (Ci-C6); e n é 1. A presente invenção proporciona também um composto de fórmula 1, em que R1 é -alquilo (Ci-Cê) , opcionalmente substituído por uma a três metades independentemente seleccionadas do grupo constituído por hidrogénio, halogéneo, hidroxi, -CN, -alquilo (Ci-C6) , -NR5R6, -OR5, -ci- 47 ΡΕ1625121 cloalquilo (C3-C7) , -heterociclilo (C2-C9) , -CO2R5, -CONR5R6 e -CONR5R8; R2 é -alquilo (Ci-C6) ; e n é 1. A presente invenção proporciona também um composto de fórmula 1, em que R1 é seleccionado do grupo constituído por -cicloalquilo (C3-C7) e -heterociclilo (C2-C9), opcionalmente substituído por uma a três metades independentemente seleccionadas do qrupo constituído por hidro-genio, halogéneo, hidroxi, -CN, -alquilo (Ci-Cô) , -NR R , -0R5, -cicloalquilo (C3-C7), -heterociclilo (C2-C9), -CO2R5, -CONR5R6 e -CONR5R8; R2 é -alquilo (Ci-C6) ; e n é 1. A invenção contempla também compostos de fórmula 1, em que R1 é seleccionado de -O-alquilo (Ci-C6), -0- cicloalquilo(C3-C7) e -O-heterociclilo(C2-C9), opcionalmente substituído por uma a três metades independentemente seleccionadas do grupo constituído por hidrogénio, halogéneo, hidroxi, -CN, -alquilo (Ci-Cô) , -NR5R6, -0R5, -cicloalquilo (C3-C7) , -heterociclilo (C2-C9) , -C02R5, -CONR5R6 e -CONR5R8; R2 é -alquilo (C1-C6) ; e n é 1.
Uma concretização da invenção é um composto de fórmula 1, em que R1 é -NR5R6, opcionalmente substituído por uma a três metades independentemente seleccionadas do grupo constituído por hidrogénio, halogéneo, hidroxi, -CN, -alquilo (Ci-C6) , -NR5R6, -0R5, -cicloalquilo (C3-C7) , -heterociclilo (C2-C9) , -CO2R5, -CONR5R6 e -CONR5R8; R2 é -alqui lo (Ci—C6); e n é 1. 48 ΡΕ1625121
Uma outra concretização da invenção é um composto de fórmula 1, em que R1 é seleccionado de -SR7, -SOR7, -SO2R7 e -S02NR5R6, opcionalmente substituído por uma a três metades independentemente seleccionadas do grupo constituído por hidrogénio, halogéneo, hidroxi, -CN, -alquilo (C1-C6), -NR5R6, -0R5, -cicloalquilo (C3-C7), -heterocicli-lo(C2-C9), -C02R5, -CONR5R6 e -CONR5R8; R2 é -alquilo (Ci-C6) ; e n é 1. A presente invenção proporciona também compostos de fórmula 1, em que R1 é -C02R5, -CONR5R6, -NHCOR5, -NR5CONR5R6 ou -NR5S02R7, opcionalmente substituído por uma a três metades independentemente seleccionadas do grupo constituído por hidrogénio, halogéneo, hidroxi, -CN, -alquilo (C1-C6), -NR5R6, -0R5, -cicloalquilo (C3-C7), -heteroci-clilo (C2-C9), -CO2R5, -CONR5R6 e -CONR5R8; R2 é -alqui lo (Ci-C6) ; e n é 1. É também proporcionado um composto de fórmula 1, em que R2 é hidrogénio ou -alquilo (Ci-Cô) , opcionalmente substituído por uma a três metades independentemente seleccionadas do grupo constituído por hidrogénio, halogéneo, hidroxi, -N02, -CN, -alquilo (Ci-Cô) , -alcenilo (C2—Ce) , -al-quinilo (C2-C6) , -C=N-OH, -C=N-0(alquilo (Ci-C6) ) , -NR5R6, -0R5, -cicloalquilo (C3-C7) , -heterociclilo (C2-Cg) , -C02R5, -CONR5R6, -CONR5R8, -SR7, -SOR7, -S02R7, -S02NR5R6, -NHCOR5, -NR5CONR5R6 e -NR5S02R7, em que as referidas metades de R2 -alcenilo (C2—Ce) e -alquinilo (C2-C6) podem ser opcionalmente substituídas por um a três grupos R5; R1 é -alquilo (Ci-Cô) ; e n é 1. 49 ΡΕ1625121 É também proporcionado um composto de fórmula 1, em que R2 é -cicloalquilo (C3-C7) ou -heterociclilo (C2-C9) , opcionalmente substituído por uma a três metades independentemente seleccionadas do grupo constituído por hidrogénio, halogéneo, hidroxi, -NO2, -CN, -alquilo(Ci-Cô), -al-cenilo (C2—Ce) , -alquinilo (C2-C6) , -C=N-OH, -C=N-0(alquilo (C1-C6)), -NR5R6, -0R5, -cicloalquilo (C3-C7), -heterociclilo (C2-C9) , -C02R5, -CONR5R6, -CONR5R8, -SR7, -SOR7, -SO2R7, -S02NR5R6, -NHCOR5, -NR5CONR5R6 e -NR5S02R7, em que as referidas metades de R2 -alcenilo (C2—Ce) e -alquinilo (C2-C6) podem ser opcionalmente substituídas por um a três grupos R5; R1 é -alquilo (Ci-C6) ; e n é 1.
Outra concretização da presente invenção é um composto de fórmula 1, em que R2 é -CO2R5 e -CONR5R6 opcionalmente substituído por uma a três metades independentemente seleccionadas do grupo constituído por hidrogénio, halogéneo, hidroxi, -N02, -CN, -alquilo(Ci-C6), -alcenilo (C2-Cê) , -alquinilo (C2-C6) , -C=N-OH, -C=N-0(alquilo(Ci— Ce)), -NR5R6, -0R5, -cicloalquilo (C3-C7), -heterociclilo (C2-Cg), -C02R5, -CONR5R6, -CONR5R8, -SR7, -SOR7, -S02R7, -S02NR5R6, -NHCOR5, -NR5CONR5R6 e -NR5S02R7, em que as referidas metades de R2 -alcenilo (02-0ε) e -alquinilo (02-0ε) podem ser opcionalmente substituídas por um a três grupos R5; R1 é -alquilo (Ci-Cõ) ; e n é 1. A invenção proporciona também um composto de fórmula 1, em que R1 é seleccionado de hidrogénio, hidroxi 50 ΡΕ1625121 e -alquilo(Ci-Cõ) , opcionalmente substituído por uma a três metades independentemente seleccionadas do grupo constituído por hidrogénio, halogéneo, hidroxi, -CN, -alquilo (Ci-Cô) , -NR5R6, -OR5, -cicloalquilo (C3-C7) , -heterocicli- lo (C2_C9), -C02R5, -CONR5R6 e -CONR5R8; R2 é -alquilo (Ci-C6); e n é 1. A presente invenção proporciona também um composto de fórmula 1, em que R1 é -alquilo (Ci-Cô) , opcionalmente substituído por uma a três metades independentemente seleccionadas do grupo constituído por hidrogénio, halogéneo, hidroxi, -CN, -alquilo (Ci-Cô) , -NR5R6, -OR5, -cicloalquilo (C3-C7) , -heterociclilo (C2-C9) , -C02R5, -CONR5R6 e -CONR5R8; R2 é -alquilo (Ci-C6) ; e n é 1. A presente invenção proporciona também um composto de fórmula 1, em que R1 é seleccionado do grupo constituído por -cicloalquilo (C3-C7) e -heterociclilo (C2-Cg), opcionalmente substituído por uma a três metades independentemente seleccionadas do grupo constituído por hidrogénio, halogéneo, hidroxi, -CN, -alquilo(Ci-Cô) , -NR5R6, -OR5, -cicloalquilo (C3-C7) , -heterociclilo (C2-C9) , -C02R5, -CONR5R6 e -CONR5R8; R2 é -alquilo (Ci-C6) ; e n é 1. A invenção contempla também compostos de fórmula 1, em que R1 é seleccionado de -O-alquilo (Ci-Cô) , -O-ciclo-alquilo (C3-C7) e -O-heterociclilo (C2-C9), opcionalmente substituído por uma a três metades independentemente seleccionadas do grupo constituído por hidrogénio, halogéneo, 51 ΡΕ1625121 hidroxi, -CN, -alquilo (C1-C6) , -NR5R6, -OR5, -cicloalqui- lo (C3-C7) , -heterociclilo (C2-C9) , -C02R5, -CONR5R6 e -CONR5R8; R2 é -alquilo (Ci-Cê) ; e n é 1.
Uma concretização da invenção é um composto de fórmula 1, em que R1 é -NR5R6, opcionalmente substituído por uma a três metades independentemente seleccionadas do grupo constituído por hidrogénio, halogéneo, hidroxi, -CN, -alquilo (Ci—C6) , -NR5R6, -OR5, -cicloalquilo (C3-C7) , -heteroci- clilo (C2-C9) , -C02R5, -CONR5R6 e -CONR5R8; R2 é -alquilo(Ci- Οε); e n é 1.
Uma outra concretização da invenção é um composto de fórmula 1, em que R1 é seleccionado de -SR7, -SOR7, -S02R7 e -S02NR5R6, opcionalmente substituído por uma a três metades independentemente seleccionadas do grupo constituído por hidrogénio, halogéneo, hidroxi, -CN, -alquilo (Ci-Cê) , -NR5R6, -OR5, -cicloalquilo (C3-C7), -heterocicli-lo (C2-C9) , -C02R5, -CONR5R6 e -CONR5R8; R2 é -alquilo (Ci-C6) ; e n é 1. A presente invenção proporciona também compostos de fórmula 1, em que R1 é -C02R5, -CONR5R6, -NHCOR5, -NR5CONR5R6 ou -NR5S02R7, opcionalmente substituído por uma a três metades independentemente seleccionadas do grupo constituído por hidrogénio, halogéneo, hidroxi, -CN, -alquilo (C1-C6), -NR5R6, -OR5, -cicloalquilo (C3-C7), -hetero- ciclilo (C2-C9) , -C02R5, -CONR5R6 e -CONR5R8; R2 é -alqui lo (Ci-C6); e n é 1. 52 ΡΕ1625121 É também proporcionado um composto de fórmula 1, em que R2 é hidrogénio ou -alquilo (Ci—Ce) , opcionalmente substituído por uma a três metades independentemente seleccionadas do grupo constituído por hidrogénio, halo-géneo, hidroxi, -NO2, -CN, -alquilo (Ci-Cê) , -alcenilo (C2-C6), -alquinilo (C2-C6) , -C=N-OH, -C=N-0 (alquilo-(C1-C6) ) , -NR5R6, -0R5, -cicloalquilo (C3-C7), -heterocicli- lo (C2-C9) , -CO2R5, -CONR5R6, -CONR5R8, -SR7, -SOR7, -S02R7, -S02NR5R6, -NHCOR5, -NR5CONR5R6 e -NR5S02R7, em que as referidas metades de R2 -alcenilo (C2-C6) e -alquinilo (C2-C6) podem ser opcionalmente substituídas por um a três grupos R5; R1 é -alquilo (Ci-C6) ; e n é 1. É também proporcionado um composto de fórmula 1, em que R2 é -cicloalquilo (C3-C7) ou -heterociclilo (C2-Cç)), opcionalmente substituído por uma a três metades independentemente seleccionadas do grupo constituído por hidrogénio, halogéneo, hidroxi, -N02, -CN, -alquilo (Ci-C6), -alcenilo (C2-C6) , -alquinilo (C2-C6) , -C=N-OH, -C=N-0(alquilo (Ci—C6)), -NR5R6, -0R5, -cicloalquilo (C3-C7), -heteroci clilo (C2-C9) , -CO2R5, -conr5r6, -conr5r8, -SR7, -SOR7, -so2r7, -S02NR5R6, -NHCOR5, -NR5CONR5R6 e -NR5S02R7, em que as referidas metades de R2 -alcenilo (02-0ε) e -alquinilo (C2-C6> podem ser opcionalmente substituídas por um a três grupos R5; R1 é -alquilo (Ci-C6) ; e n é 1.
Outra concretização da presente invenção é um composto de fórmula 1, em que R2 é -C02R5 e -CONR5R6 opcio- 53 ΡΕ1625121 nalmente substituído por uma a três metades independentemente seleccionadas do grupo constituído por hidrogénio, halogéneo, hidroxi, -NO2, -CN, -alquilo(C1-C6), -alcenilo-(C2—C6) , -alquinilo (C2-C6) , -C=N-OH, -C=N-0 (alquilo (Ci-C6) ) , -NR5R6, -0R5, -cicloalquilo (C3-C7), -heterociclilo (C2-Cg), -C02R5, -CONR5R6, -CONR5R8, -SR7, -SOR7, -so2r7, -so2nr5r6, -NHCOR5, -NR5CONR5R6 e -NR5S02R7, em que as referidas metades de R2 -alcenilo (C2-C6) e -alquinilo (C2-C6) podem ser opcionalmente substituídas por um a três grupos R5; R1 é -alquilo (Ci-C6); e n é 1. É também proporcionado um composto de fórmula 1, em que R1 é seleccionado de hidrogénio, hidroxi e -alquilo (Ci-C6) , opcionalmente substituído por uma a três metades independentemente seleccionadas do grupo consti tuído por hidrogénio, halogéneo, hidroxi, -CN, -alquilo (C1-C6) , -NR5R6, -0R5, -cicloalquilo (C3-C7) , -heteroci clilo (C2-C9) , -CO2R5, -CONR5R6 e -CONR5R8; R2 é hidrogénio ou -alquilo (Ci-C6) , opcionalmente substituído por uma a três metades independentemente seleccionadas do grupo consti tuído por hidrogénio, halogéneo, hidroxi, -NO2, -CN, -alquilo (Ci-Cô) , -alcenilo (C2-C6) , -alquinilo (C2—Ce) , -C=N-OH, -C=N-0 (alquilo (Ci-Cõ) ) , -NR5R6, -0R5, -cicloalquilo (C3-C7) , -heterociclilo (C2-C9) , -C02R5, -C0NR5R6, -CONR5R8, -SR7, -SOR7, -SO2R7, -S02NR5R6, -NHCOR5, -NR5CONR5R6 e -NR5S02R7, em que as referidas metades de R2 -alcenilo (Cq-Cê) e -alquinilo (C2-C6) podem ser opcionalmente substituídas por um a três grupos R5; e n é 1. 54 ΡΕ1625121 A invenção proporciona também um composto de fórmula 1, em que R1 é seleccionado de hidrogénio, hidroxi e -alquilo(Ci-Cê) , opcionalmente substituído por uma a três metades independentemente seleccionadas do grupo constituído por hidrogénio, halogéneo, hidroxi, -CN, -alquilo(Ci-Ce) , -NR5R6, -0R5, -cicloalquilo (C3-C7) , -heterociclilo (C2- C9), -C02R5, -CONR5R6 e -CONR5R8; R2 é hidrogénio; e n é 1. A presente invenção proporciona também um composto de fórmula 1, em que R1 é -alquilo (Ci-C6) , opcionalmente substituído por uma a três metades independentemente seleccionadas do grupo constituído por hidrogénio, halogéneo, hidroxi, -CN, -alquilo (Ci—Cõ) , -NR5R6, -0R5, -cicloalquilo (C3-C7) , -heterociclilo (C2-C9) , -C02R5, -CONR5R6 e -CONR5R8; R2 é hidrogénio; e n é 1. A presente invenção proporciona também um composto de fórmula 1, em que R1 é seleccionado do grupo constituído por -cicloalquilo (C3-C7) e -heterociclilo (C2-Cg), opcionalmente substituído por uma a três metades independentemente seleccionadas do grupo constituído por hidrogénio, halogéneo, hidroxi, -CN, -alquilo (Ci-Cô) , -NR5R6, -0R5, -cicloalquilo (C3-C7) , -heterociclilo (C2-C9) , -CO2R5, -CONR5R6 e -CONR5R8; R2 é hidrogénio; e n é 1. A invenção contempla também compostos de fórmula 1, em que R1 é seleccionado de -O-alquilo (Ci-Cõ) , -O-ciclo-alquilo (C3-C7) e -O-heterociclilo (C2-C9), opcionalmente substituído por uma a três metades independentemente selec- ΡΕ1625121 cionadas do grupo constituído por hidrogénio, halogéneo, hidroxi, -CN, -alquilo (Ci-Cô) , -NR5R6, -0R5, -cicloalqui- lo (C3-C7) , -heterociclilo (C2-C9) , -C02R5, -CONR5R6 e -CONR5R8; R2 é hidrogénio; e n é 1.
Uma concretização da invenção é um composto de fórmula 1, em que R1 é -NR5R6, opcionalmente substituído por uma a três metades independentemente seleccionadas do grupo constituído por hidrogénio, halogéneo, hidroxi, -CN, -alquilo (Ci-C6) , -NR5R6, -0R5, -cicloalquilo (C3-C7) , -heterociclilo (C2-C9) , -CO2R5, -CONR5R6 e -CONR5R8; R2 é hidrogénio; e n é 1.
Uma outra concretização da invenção é um composto de fórmula 1, em que R1 é seleccionado de -SR7, -SOR7, -S02R7 e -S02NR5R6, opcionalmente substituído por uma a três metades independentemente seleccionadas do grupo constituído por hidrogénio, halogéneo, hidroxi, -CN, -alquilo(Ci— C6) , -NR5R6, -0R5, -cicloalquilo (C3-C7) , -heterociclilo (C2- C9), -C02R5, -CONR5R6 e -CONR5R8; R2 é hidrogénio; e n é 1. A presente invenção proporciona também compostos de fórmula 1, em que R1 é -C02R5, -CONR5R6, -NHCOR5, -NR5CONR5R6 ou -NR5S02R7, opcionalmente substituído por uma a três metades independentemente seleccionadas do grupo constituído por hidrogénio, halogéneo, hidroxi, -CN, -alquilo (Ci-Cô) , -NR5R6, -0R5, -cicloalquilo (C3-C7) , -heterociclilo (C2-C9) , -CO2R5, -CONR5R6 e -CONR5R8; R2 é hidrogénio; e n é 1. 56 ΡΕ1625121 É também proporcionado um composto de fórmula 1, em que R2 é hidrogénio ou -alquilo (Ci-Cê) , opcionalmente substituído por uma a três metades independentemente selec-cionadas do grupo constituído por hidrogénio, halogéneo, hidroxi, -NO2, -CN, -alquilo (Ci-Cô) , -alcenilo (C2-C6), -al-quinilo (C2-C6) , -C=N-OH, -C=N-0 (alquilo (Ci-C6) ) , -NR5R6, -0R5, -cicloalquilo (C3-C7), -heterociclilo (C2-C9), -CO2R5, -CONR5R6, -CONR5R8, -SR7, -SOR7, -S02R7, -S02NR5R6, -NHCOR5, -NR5CONR5R6 e -NR5S02R7, em que as referidas metades de R2 -alcenilo (02-0ε) e -alquinilo (C2-C6) podem ser opcionalmente substituídas por um a três grupos R5; R1 é hidrogénio; e n é 1. É também proporcionado um composto de fórmula 1, em que R2 é -cicloalquilo (C3-C7) ou -heterociclilo (C2-C9), opcionalmente substituído por uma a três metades independentemente seleccionadas do grupo constituído por hidrogénio, halogéneo, hidroxi, -N02, -CN, -alquilo(Ci-C6) , -alcenilo (C2-C6) , -alquinilo(C2-Ce), -C=N-OH, -C=N-0(alquilo (C1-C6)), -NR5R6, -0R5, -cicloalquilo (C3-C7), -heterociclilo (C2-C9) , -C02R5, -CONR5R6, -CONR5R8, -SR7, -SOR7, -S02R7, -S02NR5R6, -NHCOR5, -NR5CONR5R6 e -NR5S02R7, em que as referidas metades de R2 -alcenilo (C2—Ce) e -alquinilo (C2—C6) podem ser opcionalmente substituídas por um a três grupos R5; R1 é hidrogénio; e n é 1.
Outra concretização da presente invenção é um composto de fórmula 1, em que R2 é -C02R5 e -CONR5R6 opcio- 57 ΡΕ1625121 nalmente substituído por uma a três metades independentemente seleccionadas do grupo constituído por hidrogénio, halogéneo, hidroxi, -NO2, -CN, -alquilo (Ci-Cê) , -alcenilo (C2-Ce), -alquinilo (C2-C6) , -C=N-OH, -C=N-0 (alquilo (Ci~ Ce)), -NR5R6, -0R5, -cicloalquilo (C3-C7), -heterociclilo (C2-C9), -C02R5, -CONR5R6, -CONR5R8, -SR7, -SOR7, -S02R7, -S02NR5R6, -NHCOR5, -NR5CONR5R6 e -NR5S02R7, em que as referidas metades de R2 -alcenilo (02-0ε) e -alquinilo (C2-C6) podem ser opcionalmente substituídas por um a três grupos R5; R1 é hidrogénio; e n é 1. É também proporcionado um composto de fórmula 1, em que R1 é seleccionado de hidrogénio, hidroxi e -alquilo (Οι-Οε) , opcionalmente substituído por uma a três metades independentemente seleccionadas do grupo constituído por hidrogénio, halogéneo, hidroxi, -CN, -alquilo (Ci-C6) , -NR5R6, -0R5, -cicloalquilo (C3-C7) , -heterociclilo (C2-C9) , -CO2R5, -CONR5R6 e -CONR5R8; R2 é hidrogénio ou -alquilo (Ci-C6) , opcionalmente substituído por uma a três metades independentemente seleccionadas do grupo constituído por hidrogénio, halogéneo, hidroxi, -NO2, -CN, -alquilo(C1-C6), -alcenilo(C2-C6) , -alquinilo (C2-C6) , -C=N-OH, -C=N-0(alquilo (Ci-C6)), -NR5R6, -0R5, -cicloalquilo (C3-C7), -heterociclilo (C2-C9), -C02R5, -CONR5R6, -CONR5R8, -SR7, -SOR7, -S02R7, -S02NR5R6, -NHCOR5, -NR5CONR5R6 e -NR5S02R7, em que as referidas metades de R2 -alcenilo (C2—Ce) e -alquinilo (C2—C6) podem ser opcionalmente substituídas por um a três grupos R5; e n é 2. 58 ΡΕ1625121 A invenção proporciona também um composto de fórmula 1, em que R1 é seleccionado de hidrogénio, hidroxi e -alquilo (Ci-Cê) , opcionalmente substituído por uma a três metades independentemente seleccionadas do grupo constituído por hidrogénio, halogéneo, hidroxi, -CN, -alquilo (Ci-Cô) , -NR5R6, -0R5, -cicloalquilo (C3-C7) , -heteroci- clilo (C2-C9) , -C02R5, -CONR5R6 e -CONR5R8; R2 é -alqui lo (Ci-Cô) ; e n é 2. A presente invenção proporciona também um composto de fórmula 1, em que R1 é -alquilo (Ci-Cô) , opcio nalmente substituído por uma a três metades independentemente seleccionadas do grupo constituído por hidrogénio, halogéneo, hidroxi, -CN, -alquilo (Ci-C6), -NR5R6, -0R5, -cicloalquilo (C3-C7), -heterociclilo (C2-C9), -CO2R5, -CONR5R6 e -CONR5R8; R2 é -alquilo (Ci-C6) ; e n é 2. A presente invenção proporciona também um composto de fórmula 1, em que R1 é seleccionado do grupo constituído por -cicloalquilo (C3-C7) e -heterociclilo(C2-C9), opcionalmente substituído por uma a três metades independentemente seleccionadas do grupo constituído por hidrogénio, halogéneo, hidroxi, -CN, -alquilo (Ci-C6) , -NR5R6, -0R5, -cicloalquilo (C3-C7) , -heterociclilo (C2-C9) , -CO2R5, -CONR5R6 e -CONR5R8; R2 é -alquilo (Ci-C6) ; e n é 2. A invenção contempla também compostos de fórmula 1, em que R1 é seleccionado de -O-alquilo (Ci—Cõ) , -O-ciclo-alquilo (C3-C7) e -O-heterociclilo (C2-C9) , opcionalmente 59 ΡΕ1625121 substituído por uma a três metades independentemente selec-cionadas do grupo constituído por hidrogénio, halogéneo, hidroxi, -CN, -alquilo (Ci-Cê) , -NR5R6, -0R5, -cicloalqui- lo (C3-C7), -heterociclilo (C2-C9), -C02R5, -CONR5R6 e -CONR5R8; R2 é -alquilo (Ci-Cô) ; e n é 2.
Uma concretização da invenção é um composto de fórmula 1, em que R1 é -NR5R6, opcionalmente substituído por uma a três metades independentemente seleccionadas do grupo constituído por hidrogénio, halogéneo, hidroxi, -CN, -alquilo (Ci-Cô) , -NR5R6, -0R5, -cicloalquilo (C3-C7) , -heterociclilo (C2-C9) , -CO2R5, -CONR5R6 e -CONrV; R2 é -alqui lo (Ci—C6) ; e n é 2 .
Uma outra concretização da invenção é um composto de fórmula 1, em que R1 é seleccionado de -SR7, -SOR7, -S02R7 e -S02NR5R6, opcionalmente substituído por uma a três metades independentemente seleccionadas do grupo constituído por hidrogénio, halogéneo, hidroxi, -CN, -alquilo (C1-C6) , -NR5R6, -0R5, -cicloalquilo (C3-C7) , -heterociclilo (C2-C9) , -CO2R5, -CONR5R6 e -CONR5R8; R2 é -alquilo (Ci-C6) ; e n é 2. A presente invenção proporciona também compostos de fórmula 1, em que R1 é -C02R5, -CONR5R6, -NHCOR5, -NR5CONR5R6 ou -NR5S02R7, opcionalmente substituído por uma a três metades independentemente seleccionadas do grupo constituído por hidrogénio, halogéneo, hidroxi, -CN, -alquilo (Ci-Cô) , -NR5R6, -0R5, -cicloalquilo (C3-C7), -heterociclilo (C2-C9) , -CO2R5, -CONR5R6 e -CONR5R8; R2 é -alquilo (Ci-C6); e n é 2. 60 ΡΕ1625121 É também proporcionado um composto de fórmula 1, em que R2 é hidrogénio ou -alquilo (Ci-Cê) , opcionalmente substituído por uma a três metades independentemente selec-cionadas do grupo constituído por hidrogénio, halogéneo, hidroxi, -NO2, -CN, -alquilo (Ci-Cô) , -alcenilo (C2—Ce) , -alquinilo (C2-C6) , -C=N-OH, -C=N-0 (alquilo (Ci-C6) ) , -NR5R6, -OR5, -cicloalquilo (C3-C7) , -heterociclilo (C2-C9) , -CO2R5, -CONR5R6, -CONR5R8, -SR7, -SOR7, -S02R7, -S02NR5R6, -NHCOR5, -NR5CONR5R6 e -NR5S02R7, em que as referidas metades de R2 -alcenilo (C2-C6) e -alquinilo (C2—Ce) podem ser opcionalmente substituídas por um a três grupos R5; R1 é -alquilo (Ci-Cê) ; e n é 2. É também proporcionado um composto de fórmula 1, em que R2 é -cicloalquilo (C3-C7) ou -heterociclilo (C2-C9), opcionalmente substituído por uma a três metades independentemente seleccionadas do grupo constituído por hidrogénio, halogéneo, hidroxi, -NO2, -CN, -alquilo(Ci-C6), -alcenilo (C2-C6) , -alquinilo (C2-Cê) , -C=N-OH, -C=N-0(alquilo (Ci-Cô) ), -NR5R6, -OR5, -cicloalquilo (C3-C7), -heterociclilo (C2-C9), -CO2R5, -CONR5R6, -CONR5R8, -SR7, -SOR7, -S02R7, -S02NR5R6, -NHCOR5, -NR5CONR5R6 e -NR5S02R7, em que as referidas metades de R2 -alcenilo (C2—Ce) e -alquinilo (C2-C6) podem ser opcionalmente substituídas por um a três grupos R5; R1 é -alquilo (Ci-C6) ; e n é 2.
Outra concretização da presente invenção é um composto de fórmula 1, em que R2 é -C02R5 e -CONR5R6 61 ΡΕ1625121 opcionalmente substituído por uma a três metades independentemente seleccionadas do grupo constituído por hidrogénio, halogéneo, hidroxi, -NO2, -CN, -alquilo (Cx-Cg), -alcenilo (C2-C6) , -alquinilo(C2-Cg), -C=N-OH, -C=N-0 (alquilo (Ci-Cô) ), -NR5R6, -0R5, -cicloalquilo (C3-C7), heterociclilo (C2-C9) , -C02R5, -CONR5R6, -CONR5R8, -SR7, -SOR7, -S02R7, -S02NR5R6, -NHCOR5, -NR5CONR5R6 e -NR5S02R7, em que as referidas metades de R2 -alcenilo (C2-Cg) e -alquinilo(C2-C6) podem ser opcionalmente substituídas por um a três grupos R5; R1 é -alquilo (Ci-C6); e n é 2. A invenção proporciona também um composto de fórmula 1, em que R1 é seleccionado de hidrogénio, hidroxi e -alquilo(Ci-Cô) , opcionalmente substituído por uma a três metades independentemente seleccionadas do grupo constituído por hidrogénio, halogéneo, hidroxi, -CN, -alquilo (Ci-C6) , -NR5R6, -0R5, -cicloalquilo (C3-C7) , -heterociclilo (C2-C9), -C02R5, -CONR5R6 e -CONR5R8; R2 é -alquilo (Ci-C6) ; e n é 2. A presente invenção proporciona também um composto de fórmula 1, em que R1 é -alquilo (Cx-Cg), opcionalmente substituído por uma a três metades independentemente seleccionadas do grupo constituído por hidrogénio, halogéneo, hidroxi, -CN, -alquilo (Cx-Cg) , -NR5R6, -0R5, -cicloalquilo (C3-C7) , -heterociclilo (C2-Cg) , -C02R5, -CONR5R6 e -CONR5R8; R2 é -alquilo (Cx-Ce) ; e n é 2. A presente invenção proporciona também um 62 ΡΕ1625121 composto de fórmula 1, em que R1 é seleccionado do grupo constituído por -cicloalquilo (C3-C7) e -heterociclilo(C2-Cg), opcionalmente substituído por uma a três metades independentemente seleccionadas do qrupo constituído por hidrogénio, halogéneo, hidroxi, -CN, -alquilo (Ci-Cô) , -NR5R6, -0R5, -cicloalquilo (C3-C7) , -heterociclilo (C2-C9) , -CO2R5, -CONR5R6 e -CONR5R8; R2 é -alquilo (Ci-C6) ; e n é 2. A invenção contempla também compostos de fórmula 1, em que R1 é seleccionado de -O-alquilo (Ci-C6), -0- cicloalquilo(C3-C7) e -O-heterociclilo(C2-C9), opcionalmente substituído por uma a três metades independentemente seleccionadas do grupo constituído por hidrogénio, halogéneo, hidroxi, -CN, -alquilo (Ci-C6) , -NR5R6, -0R5, -cicloalquilo (C3-C7) , -heterociclilo (C2-C9) , -C02R5, -CONR5R6 e -CONR5R8; R2 é -alquilo (Ci-Cê) ; e n é 2.
Uma concretização da invenção é um composto de fórmula 1, em que R1 é -NR5R6, opcionalmente substituído por uma a três metades independentemente seleccionadas do grupo constituído por hidrogénio, halogéneo, hidroxi, -CN, -alquilo (C1-C6), -NR5R6, -0R5, -cicloalquilo (C3-C7) , -heterociclilo (C2-C9) , -C02R5, -CONR5R6 e -CONR5R8; R2 é -alqui lo (Ci-C6); e n é 2.
Uma outra concretização da invenção é um composto de fórmula 1, em que R1 é seleccionado de -SR7, -SOR7, -S02R7 e -S02NR5R6, opcionalmente substituído por uma a três metades independentemente seleccionadas do grupo consti- 63 ΡΕ1625121 tuído por hidrogénio, halogéneo, hidroxi, -CN, -alquilo (Ci-Cô) , -NR5R6, -0R5, -cicloalquilo (C3-C7), -heterocicli-lo (C2-C9) , -CO2R5, -CONR5R6 e -CONR5R8; R2 é -alquilo (Ci-C6) ; e n é 2. A presente invenção proporciona também compostos de fórmula 1, em que R1 é -C02R5, -CONR5R6, -NHCOR5, -NR5CONR5R6 ou -NR5S02R7, opcionalmente substituído por uma a três metades independentemente seleccionadas do grupo constituído por hidrogénio, halogéneo, hidroxi, -CN, -alquilo (Ci-Cô) , -NR5R6, -0R5, -cicloalquilo (C3-C7), -heteroci-clilo (C2-C9) , -C02R5, -CONR5R6 e -CONR5R8; R2 é -alqui lo (Ci-C6); e n é 2. É também proporcionado um composto de fórmula 1, em que R2 é hidrogénio ou -alquilo (Ci—Cô) f opcionalmente substituído por uma a três metades independentemente seleccionadas do grupo constituído por hidrogénio, halogéneo, hidroxi, -NO2, -CN, -alquilo (Ci-C6) , -alcenilo (C2-C6) , -al-quinilo (C2-C6) , -C=N-OH, -C=N-0 (alquilo (Ci-C6) ) , -NR5R6, -0R5, -cicloalquilo (C3-C7) , -heterociclilo (C2-C9) , -C02R5, -CONR5R6, -CONR5R8, -SR7, -SOR7, -S02R7, -S02NR5R6, -NHCOR5, -NR5CONR5R6 e -NR5S02R7, em que as referidas metades de R2 -alcenilo (C2-C6) e -alquinilo (C2-C6) podem ser opcionalmente substituídas por um a três grupos R5; R1 é -alquilo (Ci-Cê); e n é 2. É também proporcionado um composto de fórmula 1, em que R2 é -cicloalquilo (C3-C7) ou -heterociclilo (C2-C9), 64 ΡΕ1625121 opcionalmente substituído por uma a três metades independentemente seleccionadas do grupo constituído por hidrogénio, halogéneo, hidroxi, -N02, -CN, -alquilo (Ci-Cg), -al-cenilo (C2-C6) , -alquinilo (C2-C6> r -C=N-OH, -C=N-0(alquilo (Ci-C6)), -NR5R6, -0R5, -cicloalquilo (C3-C7), -heteroci- clilo(C2-C9), -C02R5, -CONR5R6, -CONR5R8, -SR7, -SOR7, -S02R7, -S02NR5R6, -NHCOR5, -NR5CONR5R6 e -NR5S02R7, em que as referidas metades de R2 -alcenilo (02-0ε) e -alquinilo (C2-C6) podem ser opcionalmente substituídas por um a três grupos R5; R1 é -alquilo (Ci-C6) ; e n é 2.
Outra concretização da presente invenção é um composto de fórmula 1, em que R2 é -C02R5 e -CONR5R6 opcionalmente substituído por uma a três metades independentemente seleccionadas do grupo constituído por hidrogénio, halogéneo, hidroxi, -N02, -CN, -alquilo(Ci-Cê) , -alceni-lo(C2-C6), -alquinilo(C2-C6), -C=N-OH, -C=N-0(alquilo-(Ci—Cô) ) r -NR5R6, -0R5, -cicloalquilo (C3-C7) , -heteroci- clilo (C2-C9) , -C02R5, -C0NR5R6, -C0NR5R8, -SR7, -SOR7, -S02R7, -S02NR5R6, -NHCOR5, -NR5C0NR5R6 e -NR5S02R7, em que as referidas metades de R2 -alcenilo (02-0ε) e -alquinilo (02-0ε) podem ser opcionalmente substituídas por um a três grupos R5; R1 é -alquilo (Ci-Cô) ; e n é 2. É também proporcionado um composto de fórmula 1, em que R1 é seleccionado de hidrogénio, hidroxi e alquilo (Ci-Cô) , opcionalmente substituído por uma a três metades independentemente seleccionadas do grupo constituído por hidrogénio, halogéneo, hidroxi, -CN, -alqui- 65 ΡΕ1625121 lo(Ci-Ce), -NR5R6, -OR5, -cicloalquilo (C3-C7), -heterocicli-lo(C2-C9), -CO2R5, -CONR5R6 e -CONR5R8; R2 é hidrogénio ou -alquilo (Ci-Cê) , opcionalmente substituído por uma a três metades independentemente seleccionadas do grupo constituído por hidrogénio, halogéneo, hidroxi, -NO2, -CN, -alquilo (Ci—C6) , -alcenilo (C2—Ce) , -alquinilo (C2—Ce) , -C=N-OH, -C=N-0 (alquilo (Ci-C6) ) , -NR5R6, -OR5, -cicloalquilo (C3-C7) , -heterociclilo (C2-C9) , -C02R5, -CONR5R6, -CONR5R8, -SR7, -SOR7, -S02R7, -S02NR5R6, -NHCOR5, -NR5CONR5R6 e -NR5S02R7, em que as referidas metades de R2 -alcenilo (02-0ε) e -alquinilo (C2—Οε) podem ser opcionalmente substituídas por um a três grupos R5; e n é 2. A invenção proporciona também um composto de fórmula 1, em que R1 é seleccionado de hidrogénio, hidroxi e -alquilo(Οι-Οβ) , opcionalmente substituído por uma a três metades independentemente seleccionadas do grupo constituído por hidrogénio, halogéneo, hidroxi, -CN, -alquilo-(Ci-Ce), -NR5R6, -OR5, -cicloalquilo (C3-C7) , -heteroci clilo (C2-C9) , -C02R5, -CONR5R6 e -CONR5R8; R2 é hidrogénio; e n é 2. A presente invenção proporciona também um composto de fórmula 1, em que R1 é -alquilo (Ci~Ce) , opcionalmente substituído por uma a três metades independentemente seleccionadas do grupo constituído por hidrogénio, halogéneo, hidroxi, -CN, -alquilo (Ci-Cô) , -NR5R6, -OR5, -cicloalquilo (C3-C7) , -heterociclilo (C2-C9) , -C02R5, -CONR5R6 e -CONR5R8; R2 é hidrogénio; e n é 2. 66 ΡΕ1625121 A presente invenção proporciona também um composto de fórmula 1, em que R1 é seleccionado do grupo constituído por -cicloalquilo (C3-C7) e -heterociclilo (C2-Cg), opcionalmente substituído por uma a três metades independentemente seleccionadas do grupo constituído por hidrogénio, halogéneo, hidroxi, -CN, -alquilo (Ci-Cê) , -NR5R6, -0R5, -cicloalquilo (C3-C7) , -heterociclilo (C2-C9) , -CO2R5, -CONR5R6 e -CONR5R8; R2 é hidrogénio; e n é 2. A invenção contempla também compostos de fórmula 1, em que R1 é seleccionado de -O-alquilo (C1-C6) , -O-ciclo-alquilo (C3-C7) e -O-heterociclilo (C2-C9) , opcionalmente substituído por uma a três metades independentemente seleccionadas do grupo constituído por hidrogénio, halogéneo, hidroxi, -CN, -alquilo (Ci—Cô) , -NR5R6, -0R5, -cicloalqui lo (C3-C7), -heterociclilo (C2-C9) , -C02R5, -CONR5R6 e -CONR5R8; R2 é hidrogénio; e n é 2.
Uma concretização da invenção é um composto de fórmula 1, em que R1 é -NR5R6, opcionalmente substituído por uma a três metades independentemente seleccionadas do grupo constituído por hidrogénio, halogéneo, hidroxi, -CN, -alquilo (Ci-C6), -NR5R6, -0R5, -cicloalquilo (C3-C7), -heterociclilo (C2-C9) , -CO2R5, -CONR5R6 e -CONR5R8; R2é hidrogénio; e n é 2.
Uma outra concretização da invenção é um composto de fórmula 1, em que R1 é seleccionado de -SR7, -SOR7, -SO2R7 67 ΡΕ1625121 e -S02NR5R6, opcionalmente substituído por uma a três metades independentemente seleccionadas do grupo constituído por hidrogénio, halogéneo, hidroxi, -CN, -alquilo (Ci-C6), -NR5R6, -0R5, -cicloalquilo (C3-C7), -hetero- ciclilo (C2-C9), -CO2R5, -CONR5R6 e -CONR5R8; R2 é hidrogénio; e n é 2. A presente invenção proporciona também compostos de fórmula 1, em que R1 é -C02R5, -CONR5R6, -NHCOR5, -NR5CONR5R6 ou -NR5S02R7, opcionalmente substituído por uma a três metades independentemente seleccionadas do grupo constituído por hidrogénio, halogéneo, hidroxi, -CN, -alquilo (C1-C6) , -NR5R6, -0R5, -cicloalquilo (C3-C7) , -hetero- ciclilo (C2-C9) , -CO2R5, -CONR5R6 e -CONR5R8; R2 é hidrogénio; e n é 2. É também proporcionado um composto de fórmula 1, em que R2 é hidrogénio ou -alquilo (Ci-Cê) , opcionalmente substituído por uma a três metades independentemente seleccionadas do grupo constituído por hidrogénio, halogéneo, hidroxi, -NO2, -CN, -alquilo (Ci-Cô) , -alcenilo (C2-C6), -al-quinilo (C2-Ce) , -C=N-OH, -C=N-0 (alquilo (Ci-C6) ) , -NR5R6, -0R5, -cicloalquilo (C3-C7) , -heterociclilo (C2-C9) , -C02R5, -CONR5R6, -CONR5R8, -SR7, -SOR7, -S02R7, -S02NR5R6, -NHCOR5, -NR5CONR5R6 e -NR5S02R7, em que as referidas metades de R2 -alcenilo (C2-C6) e -alquinilo (C2-C6) podem ser opcionalmente substituídas por um a três grupos R5; R1 é hidrogénio; e n é 2. 68 ΡΕ1625121 É também proporcionado um composto de fórmula 1, em que R2 é -cicloalquilo (C3-C7) ou -heterociclilo (C2-C9), opcionalmente substituído por uma a três metades independentemente seleccionadas do grupo constituído por hidrogénio, halogéneo, hidroxi, -NO2, -CN, -alquilo(Ci—Ce), -al-cenilo(C2—Ce), -alquinilo(C2-C6), -C=N-OH, -C=N-0(alquilo (Ci-C6) ) , -NR5R6, -0R5, -cicloalquilo (C3-C7) , -heterociclilo (C2-C9) , -CO2R5, -CONR5R6, -CONR5R8, -SR7, -SOR7, -SO2R7, -S02NR5R6, -NHCOR5, -NR5CONR5R6 e -NR5S02R7, em que as referidas metades de R2 -alcenilo (C2—Ce) e -alquinilo (C2-C6) podem ser opcionalmente substituídas por um a três grupos R5; R1 é hidrogénio; e n é 2.
Outra concretização da presente invenção é um composto de fórmula 1, em que R2 é -CO2R5 e -CONR5R6 opcionalmente substituído por uma a três metades independentemente seleccionadas do grupo constituído por hidrogénio, halogéneo, hidroxi, -NO2, -CN, -alquilo (Ci-Cê), -alcenilo (C2-C6) , -alquinilo (C2-C6) , -C=N-OH, -C=N-0(alquilo (Ci-Cô) ) , -NR5R6, -OR5, -cicloalquilo (C3-C7) , -heterociclilo (C2-C9), -CO2R5, -CONR5R6, -CONR5R8, -SR7, -SOR7, -S02R7, -S02NR5R6, -NHCOR5, -NR5CONR5R6 e -NR5S02R7, em que as referidas metades de R2 -alcenilo (C2-C6) e -alquinilo (C2~Ce) podem ser opcionalmente substituídas por um a três grupos R5; R1 é hidrogénio; e n é 2. A presente invenção proporciona também um composto de fórmula 1 na qual R1 e R2 são considerados conjuntamente com o(s) átomo(s) ao(s) qual(quais) estão 69 ΡΕ1625121 ligados para formarem um -cicloalquilo (C3-C10) , opcionalmente substituído por uma a três metades, tal como previamente definidas. A presente invenção proporciona também um composto de fórmula 1 na qual R1 e R2 são considerados conjuntamente com o(s) átomo(s) ao(s) qual(quais) estão ligados para formarem um -heterociclilo (C2-C9), tal como previamente definidas. A presente invenção proporciona também um composto de fórmula 1 na qual R1 e R2 são considerados conjuntamente com o(s) átomo(s) ao(s) qual(quais) estão ligados para formarem um -cicloalquilo(C3-C10), opcionalmente substituído por uma a três metades, tal como previamente definidas; e n é 1. A presente invenção proporciona também um composto de fórmula 1 na qual R1 e R2 são considerados conjuntamente com o(s) átomo(s) ao(s) qual(quais) estão ligados para formarem um -heterociclilo(C2-C9), opcionalmente substituído por uma a três metades, tal como previamente definidas; e n é 1. A presente invenção proporciona também um composto de fórmula 1, em que R3 é hidrogénio.
De preferência, R3 é -arilo (C6-C10) ou -hetero-arilo (C1-C9), opcionalmente substituído por uma a três ΡΕ1625121 metades independentemente seleccionadas do grupo constituído por halogéneo, hidroxi, -alquilo (Ci-Cô) , -alquil-(Ci—Ce) -P (O) (O (alquilo (Ci—Ce) ) it -cicloalquilo (C3-C10) , arilo (C6-C10), heterociclilo (C2-C9) , -heteroarilo (Cq-Cg) , -NR5R6, -NHS02-alquilo(Ci-Cô) , -NHS02-CÍcloalquilo(C3—Ce) , -N(alquil-(Ci—Ce) ) (SCg-alquilo (Ci-Cô) ) , -N (alquil (Ci-Ce) ) (S02-cicloal-quilo (C3-C6) ) , -O-alquilo (Ci-Cê) , -0-S02-alquilo (Ci-Cô) , - (CO) alquilo (Ci-Cô) , -(CO)CF3, - (CO) cicloalquilo (C3-C10) , - (CO) arilo (C6-C10) , - (CO) heterociclilo (C2-C9) , - (CO) heteroarilo (C1-C9) , -(CO)O-alquilo(Ci-Cô) , -(CO)O-cicloalquilo(C3- C10) , - (CO) O-arilo (C6-Cio) , - (CO) O-heterociclilo (C2-C9) , - (CO) O-heteroarilo (C1-C9) , - (CO) alquil (Ci-Cô) -O-alquilo (Ci—
Ce) , -S02-alquilo (Ci-Cô) , -S02-cicloalquilo (C3-C6) , SO2CF3, S02NH2, -S02NH-alquilo (Ci-C6) , -S02NH-cicloalquilo (C3-C6) , -S02N (alquilo (Ci-C6) ) 2, -S02N (cicloalquilo (C3-C6) ) 2, -S02NR5R6 e -S02N-alquil (Ci-C6)-arilo (C6-Cio) ; em que os referidos -arilo (C6-Cio) ou -heteroarilo (C1-C9) são opcionalmente interrompidos por um a três elementos seleccionados do grupo constituído por -(C=0), -S02, -S-, -O-, -N-, -NH- e -NR5; e R5 e R6 do referido grupo NR5R6 de R3(b) podem ser considerados conjuntamente com os átomos aos quais estão ligados para formarem um -heterociclilo (C2-C9) ·
Alternativamente, a invenção proporciona um composto de fórmula 1, em que R3 é -arilo (C6-C10) , opcionalmente substituído por uma a três metades independentemente seleccionadas do grupo constituído por halogéneo, hidroxi, -alquilo (Ci-Cô) , -cicloalquilo (C3-C10) , -NHSO2-alquilo (Ci-Cô) , -NHS02-cicloalquilo (C3-C6) , -N(alquil (Ci- 71 ΡΕ1625121
Ce) ) (S02-alquilo (Οι-Οε) ) , -N (alquil (Ci~Ce) ) (S02-cicloalqui-lo(C3-C6)), -O-alquilo (Ci-Cô) , -0-S02-alquilo (Ci-Cô) , -SO2- alquilo (Ci-Cê) , -S02-cicloalquilo (C3-C6) , -SO2NH2, -SO2NH-alquilo (Ci-C6) , -S02NH-cicloalquilo (C3-C6) , -S02N (alquilo (Ci— Ce) ) 2r -SO2N (cicloalquilo (C3-C6)) 2 e -S02NR5R6. A invenção também proporciona um composto de fórmula 1, em que R3 é -heteroarilo (C1-C9), opcionalmente substituído por uma a três metades independentemente selec-cionadas do grupo constituído por halogéneo, hidroxi, -alquilo (Ci-Cô) , -cicloalquilo (C3-C10) , -NHS02-alquilo (Ci— Ce), -NHS02-cicloalquilo (C3-C6) , -N (alquil (Ci-Cô) ) (S02-al-quilo (Ci-Cô) ) , -N (alquil (Ci-C6) ) (S02-cicloalquilo (C3-C6) ) , -O-alquilo (Ci-C6) , -0-S02-alquilo (Ci-Cõ) , -S02-alquilo-(Ci~Ce) , -S02-cicloalquilo (C3—Ce) , -SO2NH2, -S02NH-alquilo (Ci— Ce), -S02NH-cicloalquilo (C3-C6) , -SO2N (alquilo (Ci-C6) ) 2, -S02N (cicloalquilo (C3-C6) ) 2 e -SC>2NR5R6.
Além disso, a invenção proporciona um composto no qual R3 é seleccionado de -cicloalquilo (C3-C10) , -hete-rociclilo (C2-C9) e -alquil (Οι-Οε)-heterociclilo (C2-C9), opcionalmente substituído por uma a três metades independentemente seleccionadas do grupo constituído por halogéneo, hidroxi, -alquilo (Ci-Cô) , -alquil (Ci-Cô)-P(0) (0-alquilo (Ci-Cô) ) 2, -cicloalquilo (C3-C10) , -arilo (C6-C10) , -heterociclilo (C2-C9) , -heteroarilo (C1-C9) , -NR5R6, -NSO2- alquilo (Ci-Cô) , -NHS02-cicloalquilo (C3—Ce) , -N(alquil (Ci —
Ce) ) (SC>2-alquilo (Ci~Ce) ) , -N (alquil (Ci—Ce) ) (S02-cicloalqui-lo(C3-C6)), -O-alquilo (Ci-Cô) , -0-S02-alquilo (Ci-C6) , -O-SO2- 72 ΡΕ1625121 alquilo (Ci-Cõ) , - (CO) alquilo (Ci-Cg) , -(CO)CF3, -(CO)cicloalquilo (C3-C10) , - (CO) arilo (C6-C10) , -(CO)heterociclilo (C2-C9), -(CO)heteroarilo(C1-C9) , -(CO)O-alquilo(Ci—Ce) , -(CO)O- cicloalquilo (C3-C10) , - (CO) O-arilo (C6-Ci0) , -(CO)O-hetero- ciclilo (C2-C9), - (CO) O-heteroarilo (C1-C9) , - (CO) alquil (Ci—
Cg)-O-alquilo (Ci-Οδ) , -S02-alquilo (Ci-Cg) , -S02-cicloalqui-lo(C3-C6), SO2CF3, SO2NH2, -S02NH-alquilo (Ci-Cg) , -S02NH- cicloalquilo (C3-C6), -S02N (alquilo (Ci-C6)) 2, -S02N-cicloal- quilo (C3-C6) 2, -S02NR5R6 e -S02N-alquil (Ci-Cg) -arilo (Cg-Cio) ; em que os referidos -cicloalquilo (C3-C10) , -heterociclilo (C2-C9) e -alquil (Ci-Cô) heterociclilo (C2-C9) são opcionalmente interrompidos por um a três elementos selec-cionados do qrupo constituído por -(C=0), -S02, -S-, -O-, -N-, -NH- e -NR5-; e R5 e R6 do referido grupo NR5R6 de R3 (b) podem ser considerados conjuntamente com os átomos aos quais estão ligados para formarem um -heterociclilo(C2-C9) . É também proporcionado um composto no qual R3 é -cicloalquilo(C3-C10) , opcionalmente substituído por uma a três metades independentemente seleccionadas do grupo constituído por halogéneo, hidroxi, -alquilo(Ci-Cõ) , -cicloalquilo (C3-C10) , -NS02-alquilo (Οι-Οε) , -NHS02-cicloal-quilo (C3-C6) , -N (alquil (C1-C6) ) (S02-alquilo (C1-C6) ) , -N(al-quil (Ci-Cô) ) (S02-cicloalquilo (C3-C6)), -O-alquilo (Ci-Cô) , -0-S02-alquilo (Ci-Cg) , -S02-alquilo (Ci-Cô) , -S02-cicloalqui-lo(C3-C6), -S02NH2, -S02NH-alquilo (Ci-C6) , -S02NH-cicloal- quilo (C3-C6) , -S02N (alquilo (Ci-Cg) ) 2, -SO2N (cicloalquilo- (C3-C6))2 e -S02NR5R6. 73 ΡΕ1625121 A invenção proporciona também um composto de fórmula 1 no qual R3 é -heterociclilo (C2-C9), opcionalmente substituído por uma a três metades independentemente selec-cionadas do grupo constituído por halogéneo, hidroxi, -alquilo (Ci-C6), -cicloalquilo (C3-C10), -NSCb-alquilo (Ci-Cô) , -NHS02-cicloalquilo (C3-C6) , -N (alquil (Ci-Cê) ) (SCb-alquilo (Ci~ C6) ) , -N (alquil (Ci-Cê) ) (S02-cicloalquilo (C3-C6) ) , -O-alqui-lo(Ci-C6), -0-S02-alquilo (Ci-Cô) / -S02-alquilo (Ci-Cô) , -SO2- cicloalquilo (C3-C6) , -SO2NH2, -S02NH-alquilo (Ci-Cê) , -SO2NH-cicloalquilo (C3-C6) , -SO2N (alquilo (Ci-Cõ) ) 2, -SO2N (cicloalquilo (C3-C6)) 2 e -S02NR5R6. A invenção proporciona também um composto no qual R3 é -alquil (Ci-C6) heterociclilo (C2-C9) , opcionalmente substituído por uma a três metades independentemente selec-cionadas do grupo constituído por halogéneo, hidroxi, -alquilo (Ci-Cô) , -cicloalquilo (C3-C10) , -NS02-alquilo (Ci~Ce) , -NHS02-cicloalquilo (C3-C6), -N (alquil (Ci-Cô) ) (S02-alquilo-(Ci-C6) ) , -N (alquil (Ci-C6) ) (S02-cicloalquilo (C3-C6) ) , -0- alquilo (Ci-Cô) , -0-S02-alquilo (Ci-Cõ) , -S02-alquilo (Ci-Cõ) , -S02-cicloalquilo (C3-C6) , -S02NH2, -S02NH-alquilo (Ci-Cô) , -S02NH-cicloalquilo (C3-C6) , -S02N (alquilo (C1-C6) ) 2, -S02N (ci cloalquilo (C3-C6) ) 2 e -S02NR5R6.
Além disso, a invenção proporciona um composto de fórmula 1, em que R3 é -alquilo(Ci-Cô), opcionalmente substituído por uma a três metades seleccionadas do grupo constituído por halogéneo, hidroxi, -alquilo(Ci—Ce) , -alquil (Ci-C6) -P (0) (0-alquilo (Ci-C6) ) 2, -cicloalquilo (C3-C10) , 74 ΡΕ1625121 -arilo (C6-C10), -heterociclilo (C2-C9) , -heteroarilo (C1-C9) , -NR5R6, -NS02-alquilo (Ci-C6) , -NHS02-cicloalquilo (C3-C6) , -N (alquil (Ci—Ce) ) (S02-alquilo (Ci~Ce) ) , _N (alquil (Ci~Ce) ) (S02-cicloalquilo (C3-C6) ) , -O-alquilo (Ci-Οδ) , -0-S02-alquilo (C2-C6) , - (CO) alquilo (Ci-C6) , -(CO)CF3, -(CO)cicloalquilo(C3- C10) , - (CO) arilo (C6-C10) , - (CO) heterociclilo (C2-C9) , -(CO)he-teroarilo (C1-C9) , - (CO)O-alquilo (Ci-Ce) , -(CO)O-cicloalqui- lo (C3-C10) r ~ (CO) O-arilo (Ce-Cio) , - (CO)O-heterociclilo(C2- C9) , - (CO) O-heteroarilo (C1-C9) , - (CO) alquil (Ci-Cô)-O-alqui lo (Ci-C6), -S02-alquilo(Ci-Οδ) , -S02-cicloalquilo (C3-C6) , SO2CF3, SO2NH2, -S02NH-alquilo (Ci-Cô) , -S02NH-cicloalquilo (C3-Ce) , -S02N (alquilo (Ci-Cô) ) 2, -S02N-cicloalquilo (C3—Cô) 2, -S02NR5R6 e -S02N-alquil (Ci-C6)-arilo (C6-C10) ; em que o referido -alquilo (Ci-Ce) é opcionalmente interrompido por um a três elementos seleccionados do grupo constituído por -(C=0), -S02, -S-, -O-, -N-, -NH- e -NR5-; e R5 e R6 do referido grupo NR5R6 de R3(b) podem ser considerados conjuntamente com os átomos aos quais estão ligados para formarem um -heterociclilo(C2-C9) . É também proporcionado um composto de fórmula 1, em que R3 é -alquilo (Ci-Cê) opcionalmente substituído por uma a três metades seleccionadas do grupo constituído por halogéneo, hidroxi, -alquilo (Ci-C6), -cicloalquilo (C3-C10), -NS02-alquilo (Ci-Cê) , -NHS02-cicloalquilo (C3—Cô) , -N(alquil-(Ci-Ce) ) (S02-alquilo (Ci-Cõ) ), -N (alquil (Ci-Cõ) ) (S02-cicloal-quilo (C3-C6) ) , -O-alquilo (Ci-Ce) , -0-S02-alquilo(Ci-Ce) , -S02-alquilo (Ci-Ce) , -S02-cicloalquilo (C3-C6) , -S02NH2, 75 ΡΕ1625121 -S02NH-alquilo (Οι-Οε) , -S02NH-cicloalquilo (C3-C6) , -SO2N (alquilo (Ci-C6) ) 2, -S02N(cicloalquilo (C3-C6) )2 e -S02NR5R6.
Numa concretização preferida, R4 é um substi-tuinte seleccionado do grupo constituído por hidrogénio, -alquilo (Ci-Cõ) e -cicloalquilo (C3-C7); em que os referidos -alquilo (Ci-Cê) e -cicloalquilo (C3-C7) são opcionalmente substituídos por uma a três metades independentemente seleccionadas do grupo constituído por hidrogénio, halo-géneo, -alquilo (Ci-Cê) , -CN, -NR52, -0R5, -cicloalquilo (C3- C7), -heterociclilo (C2-Cg), -C02R5 e -CONR5R8; sob a condição de que um heteroátomo dos anteriores substituintes R4 possa não estar ligado a um átomo de carbono sp3 ligado a outro heteroátomo; e em que R5 e R8 do referido grupo -CONR5R8 podem ser considerados conjuntamente com os átomos aos quais estão ligados para formarem um -heterociclilo(C2-C9);
Numa outra concretização preferida, R4 é hidrogénio .
Além disso, a invenção proporciona um composto de fórmula 1, em que R5 e R6 são, cada um, substituintes independentemente seleccionados do grupo constituído por hidrogénio e -alquilo(Ci-Cõ) , opcionalmente substituídos conforme acima descrito.
Numa concretização preferida, a presente invenção proporciona um composto de fórmula 2 ΡΕ1625121 76
N"VCPS 'Ν' "Α ΛΑΑ..Α λ em que A é seleccionado do grupo constituído por: 1 V vô-·’ tf / \. 1
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Rs 77 ΡΕ1625121 em que m é um inteiro de 0-3 e R13 é um substituinte seleccionado do grupo constituído por hidrogénio, halo-géneo, hidroxi, -alquilo (CR-Ce), -cicloalquilo(C3-C7), -ari-lo(C6-Cio), -heteroarilo (C1-C9) , -heterociclilo (C2-C9) , 0- alquilo (Ci-Cê) , O-cicloalquilo (C3-C7) , SC^-alquilo (Ci-Cô) , S02-cicloalquilo (C3-C7), NHSCh-alquilo (Ci-Cô) , N(alquil(Ci-Ce)) (S02-alquilo (Ci-C6)) , N (cicloalquil (C3-C7)) (SC^-alqui-Io(Ci-Cê)), N (alquil (Ci-C6) ) (S02-cicloalquilo (C3-C7) ) , N (cicloalquil (C3-C7) ) (S02-cicloalquilo (C3-C7) ) , OSC^-alquilo (Ci-C6) , SO2CF3, S02NH2, S02NH-alquilo (Ci-C6) , SO2NH-CÍCI0-alquilo (C3-C7) , S02NR5R6, S02N ( (alquilo (Ci-C6) ) 2, CF3, C0- alquilo (Ci-Cê), CO-cicloalquilo (C3-C7), COCF3, CC^-alqui-lo(Ci-Ce) ,
A 'N—"\ Λ H \ / \ / e 0*á í1 \ J É também proporcionado um composto de fórmula 3
CFS B em que B é seleccionado do grupo constituído por: ΡΕ1625121 78
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d'x / N R4 ,/ -p rí X. "Ν' •'J:, /' >·$ *i-"7
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X, V N s* í i ,ν,ιχ * / *““Í“^ ^ \ /
J ,R-μ“χ, / ’ fí , A. / X, ** I x ..... / * / 1 \ ,/ ΓΧΑ è , m é um inteiro de desde 0 até 3, e R13 é tal como definido para o substituinte na definição de R3(c) na reivindicação 1. A presente invenção proporciona também um composto de fórmula 4 ΡΕ1625121 79 em que D é seleccionado do grupo constituído por: .R' . r Jt v\ 7 .,·· ·7. Π4Ι' Wx ,..-"\v V ”> Y ! 4-<t h 1 X 5 X ds'\ v 7 X*-" V. ...' jr ,Γ1* X /* \ 5^'4v
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\T \7“-írX 80 ΡΕ1625121 em que q é um inteiro de 1 a 2, m é um inteiro de desde 0 até 3, e R13 é tal como definido para o substituinte na definição de R3(b) ou R3(c) na reivindicação 1.
Além disso, a presente invenção proporciona um composto de fórmula 5:
H
em que E é seleccionado do grupo constituído por:
em que R14 é seleccionado do grupo constituído por -alquilo(Ci-Cô) , -cicloalquilo(C3-C7) e -heterociclilo(C2-C9), e R15 é seleccionado do grupo constituído por hidrogénio, -alquilo (Ci-C6) , -cicloalquilo (C3-C7) e -heterociclilo (C2-C9) .
Concretizações específicas da presente invenção são compostos seleccionados de 81 ΡΕ1625121 N- (1-Metil-l-fenil-etil)-3-{([2-(2-οχο-2,3-di-hidro-lH-indol-5-ilamino)-5-trifluorometil-pirimidin-4-ilamino]-metil}-benzenossulfonamida; 3-{ [2- (2-Oxo-2,3-di-hidro-lH-indol-5-ilamino)-5-trifluorometil-pirimidin-4-ilamino]-metil}-benzenossulfonamida; 5—{4—[3- (Trifluoro-metanossulfonil)-benzilamino] 5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino}-l,3-di-hidro-indol-2 ona; 5-{4-[ (Piperidin-3-ilmetil)-amino]-5-trifluoro-metil-pirimidin-2-ilamino}-l,3-di-hidro-indol-2-ona; 5—{4 —[(l-Metanossulfonil-piperidin-3-ilmetil)-amino]-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino}-l,3-di-hidro-indol-2-ona; N- (3 —{ [2- (2-Oxo-2,3-di-hidro-lH-indol-5-ilamino) 5-trifluorometil-pirimidin-4-ilamino]-metil}-fenil) -metanossulfonamida; 3-Oxo-3- (3—{[2-(2-oxo-2,3-di-hidro-lH-indol-5-ilamino)-5-trifluorometil-pirimidin-4-ilamino]-metil}-piperidin-l-il)-propionitrilo; 5—{4 —[3-(1,l-Dioxo-lN6-isotiazolidin-2-il)-propilamino]-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino}-l,3-di-hidro-indol-2-ona; 5-[4-(2-Metil-butilamino)-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino]-1,3-di-hidro-indol-2-ona; 5—{4 —[(l-Metanossulfonil-piperidin-2-ilmetil)-amino]-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino}-1,3-di-hidro-indol-2-ona; 82 ΡΕ1625121 Ν—{2 —[2-(2-Οχο-2,3-di-hidro-lH-indol-5-ilamino)-5-trifluorometil-pirimidin-4-ilamino]-etil}-metanossulfonamida; N-{4-[2-(2-Oxo-2,3-di-hidro-lH-indol-5-ilamino)-5-trifluorometil-pirimidin-4-ilamino]-butil}-metanossulfonamida; 5—{4—[(l-Metanossulfonil-piperidin-4-ilmetil)-amino]-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino}-l,3-di-hidro-indol-2-ona; N-metil-N-{2-[2-(2-oxo-2,3-di-hidro-lH-indol-5-ilamino)-5-trifluorometil-pirimidin-4-ilamino]-etil}-metanossulfonamida; Éster 3-{ [2- (2-oxo-2,3-di-hidro-lH-indol-5-il amino)-5-trifluorometil-pirimidin-4-ilamino]-metil}-fenílico do ácido metanossulfónico; N—{3 — [2- (2-Oxo-2,3-di-hidro-lH-indol-5-ilamino)-5-trifluorometil-pirimidin-4-ilamino]-propil}-metanossulfonamida; 5-{4-[ (4-Metanossulfonil-morfolin-2-ilmetil)-amino]-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino}-l,3-di-hidro-indol-2-ona; N- (4-Fluoro-3-{[2-(2-oxo-2,3-di-hidro-lH-indol-5 ilamino)-5-trifluorometil-pirimidin-4-ilamino]-metil}-fenil)-metanossulfonamida; 5—{4 —[(5-Oxo-morfolin-2-ilmetil)-amino]-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino}-1,3-di-hidro-indol-2-ona; N-(4-Metoxi-3-{[2-(2-oxo-2,3-di-hidro-lH-indol-5 ilamino)-5-trifluorometil-pirimidin-4-ilamino]-metil}-fenil)-metanossulfonamida; 83 ΡΕ1625121 N-(4-metil-3-{[2-(2-οχο-2,3-di-hidro-lH-indol-5-ilamino)-5-trifluorometil-pirimidin-4-ilamino]-metil}-fenil)-metanossulfonamida; 5-[4-(3-Metanossulfonilmetil-benzilamino)-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino]-1,3-di-hidro-indol-2-ona; 5-{4-[ (4-Trifluoroacetil-morfolin-2-ilmetil)-amino]-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino}-1,3-di-hidro-indol-2-ona; 5-{4-[ (1-Metanossulfonil-azetidin-3-ilmetil)-amino]-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino}-1,3-di-hidro-indol-2-ona; N-Metil-N-(4-metil-3-{[2-(2-oxo-2,3-di-hidro-lH-indol-5-ilamino)-5-trifluorometil-pirimidin-4-ilamino]-metil}-fenil)-metanossulfonamida; 5—{4—[(l-Metanossulfonil-pirrolidin-3-ilmetil)-amino]-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino}-l,3-di-hidro-indol-2-ona; N-metil-N-{3-[2-(2-oxo-2,3-di-hidro-lH-indol-5-ilamino)-5-trifluorometil-pirimidin-4-ilamino]-propil}-metanossulfonamida; 5 — {4—[2-(l-Metanossulfonil-piperidin-2-il) -etilamino]-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino}-1,3-di-hidro-indol-2-ona; 5-{4- [ (4-Metanossulfonil-piridin-2-ilmetil)-amino]-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino}-l,3-di-hidro-indol-2-ona; Éster terc-butílico do ácido {2,2-dimetil-3-[2-(2-oxo-2,3-di-hidro-lH-indol-5-ilamino)-5-trifluorometil-pirimidin-4-ilamino]-propil}-carbâmico; 84 ΡΕ1625121 5- [4- (3-Isopropoxi-propilamino)-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino]-1,3-di-hidro-indol-2-ona; 5-{4 - [ (l-Metil-piperidin-3-ilmetil)-amino]-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino}-1,3-di-hidro-indol-2-ona; 5-{4 - [ (Tetra-hidro-piran-4-ilmetil)-amino]-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino}-1,3-di-hidro-indol-2-ona; 5- [4- (2-Etil-butilamino)-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino]-1,3-di-hidro-indol-2-ona; 5-{4- [ (Tetra-hidro-furan-2R-ilmetil)-amino]-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino}-l,3-di-hidro-indol-2-ona; 5-{4-[ (Tetra-hidro-furan-2S-ilmetil)-amino]-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino}-1,3-di-hidro-indol-2-ona; 5—{4 —[(5-Metil-furan-2-ilmetil)-amino]-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino}-1,3-di-hidro-indol-2-ona; 5-{4-[(1-Metanossulfonil-pirrolidin-2-ilmetil)-amino]-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino}-1,3-di-hidro-indol-2-ona; 5-{4-[(Adamantan-2-ilmetil)-amino]-5-trifluoro-metil-pirimidin-2-ilamino}-1,3-di-hidro-indol-2-ona; 5-{4-[(Adamantan-2-ilmetil)-amino]-5-trifluoro-metil-pirimidin-2-ilamino)-1,3-di-hidro-indol-2-ona; 5-[4-(2-Metoxi-2-metil-propilamino)-5-trifluoro-metil-pirimidin-2-ilamino]-1,3-di-hidro-indol-2-ona; 85 ΡΕ1625121 5-{4-[ (endo-Biciclo[2.2.1]hept-5-en-2-ilmetil)-amino]-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino}-l,3-di-hidro-indol-2-ona; Éster dimetílico do ácido (3—{[2-(2-oxo-2,3-di hidro-lH-indol-5-ilamino)-5-trifluorometil-pirimidin-4-ilamino]-metil}-benzil)-fosfónico; 5-[4-(3-Metil-butilamino)-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino]-1,3-di-hidro-indol-2-ona; 5-{4 - [ (2-Hidroxi-ciclo-hexilmetil)-amino]-5-tri-fluorometil-pirimidin-2-ilamino}-1,3-di-hidro-indol-2-ona; N- (4-Metoxi-3-{[2-(2-oxo-2,3-di-hidro-lH-indol-5 ilamino)-5-trifluorometil-pirimidin-4-ilamino]-metil}-fenil)-N-metil-metanossulfonamida; 5—{4 —[ (4-Etanossulfonil-morfolin-2-ilmetil)-amino]-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino}-l,3-di-hidro-indol-2-ona; 5-(4 — {[4-(Propano-2-sulfonil)-morfolin-2-ilmetil]-amino}-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-1,3-di-hidro-indol-2-ona; 5—{4 —[(4-Acetil-morfolin-2-ilmetil)-amino]-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino}-l,3-di-hidro-indol-2-ona; 5-{4-[ (4-Propionil-morfolin-2-ilmetil)-amino] -5- trifluorometil-pirimidin-2-ilamino}-1,3-di-hidro-indol-2-ona; 5— (4 — { [4- [2,2-Dimetil-propionil)-morfolin-2-ilmetil]-amino}-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-1, 3-di-hidro-indol-2-ona; 86 ΡΕ1625121 Éster metílico do ácido 2-{ [2- (2-oxo-2,3-di hidro-lH-indol-5-ilamino)-5-trifluorometil-pirimidin-4-ilamino]-metil}-morfolino-4-carboxilico; 5—{4 —[(4-Metoxiacetil-morfolin-2-ilmetil)-amino] 5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino}-l,3-di-hidro-indol-2 ona; 5- [4- (3-Etanossulfonil-benzilamino)-5-trifluoro-metil-pirimidin-2-ilamino]-1,3-di-hidro-indol-2-ona; 5-{4-[(4-Metanossulfonil-morfolin-2R-ilmetil)-amino]-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino}-l,3-di-hidro-indol-2-ona; 5—{4 —[(4-Metanossulfonil-morfolin-2S-ilmetil)-amino]-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino}-l,3-di-hidro-indol-2-ona; 5-{4-[(Pirimidin-2-ilmetil)-amino]-5-trifluoro-metil-pirimidin-2-ilamino}-l,3-di-hidro-indol-2-ona; 5-{4-[(Pirazin-2-ilmetil)-amino]-5-trifluoro-metil-pirimidin-2-ilamino}-l,3-di-hidro-indol-2-ona; N-(4-Fluoro-3-{[2-(2-oxo-2,3-di-hidro-lH-indol-5 ilamino)-5-trifluorometil-pirimidin-4-ilamino]-metil}-fenil)-N-metil-metanossulfonamida; 5—{4 —[(l-Metanossulfonil-piperidin-3-ilmetil)-amino]-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino}-l,3-di-hidro-indol-2-ona; 5—{4 — [ (4-Isobutiril-morfolin-2-ilmetil)-amino]-5 trifluorometil-pirimidin-2-ilamino}-l,3-di-hidro-indol-2-ona; 5-[4-(3,3-Dimetil-2-oxo-butilamino)-5-trifluoro-metil-pirimidin-2-ilamino]-1,3-di-hidro-indol-2-ona; 87 ΡΕ1625121 5-[4-(1,2-Dimetil-propilamino)-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino]-1,3-di-hidro-indol-2-ona; 5-[4-(2-Metoxi-l-metil-etilamino)-5-trifluoro-metil-pirimidin-2-ilamino]-1,3-di-hidro-indol-2-ona; 5—{4—[2-(1,l-Dioxo-lD6-isotiazolidin-2-il)-etilamino]-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino}-l,3-di-hidro-indol-2-ona; 5-[4-(3-Metilamino-propilamino)-5-trifluorometil pirimidin-2-ilamino]-1,3-di-hidro-indol-2-ona; 5-{4-[(Piridin-3-ilmetil)-amino]-5-trifluoro-metil-pirimidin-2-ilamino}-1,3-di-hidro-indol-2-ona; 5-{4-[ (6-Metanossulfonil-piridin-2-ilmetil)-amino]-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino}-1,3-di-hidro-indol-2-ona; 5-{4 - [ 3- (1,1-Dioxo-l,1,6-isotiazolidin-2-il)-benzilamino]-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino}-l,3-di-hidro-indol-2-ona; 5-[4-(lR-Fenil-etilamino)-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino]-1,3-di-hidro-indol-2-ona; 5-(4-Isopropilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2 ilamino)-1,3-di-hidro-indol-2-ona; 5-(4R-sec-Butilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-1,3-di-hidro-indol-2-ona; 5-(4S-sec-Butilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-1,3-di-hidro-indol-2-ona; 5-[4-(2-Metilamino-etilamino)-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino]-1,3-di-hidro-indol-2-ona; 5- [4- (lS-Fenil-etilamino)-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino]-1,3-di-hidro-indol-2-ona; 88 ΡΕ1625121 5-{4-[(2-Metanossulfonilmetil-tiazol-4-ilmetil)-amino]-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino}-l,3-di-hidro-indol-2-ona; 5-(4-Propilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-1,3-di-hidro-indol-2-ona; 5-[4-(2-Hidroxi-l-metil-etilamino)-5-trifluoro-metil-pirimidin-2-ilaniino] -1,3-di-hidro-indol-2-ona; 5- [4- (1-Hidroximetil-propilamino)-5-trifluoro-metil-pirimidin-2-ilamino]-1,3-di-hidro-indol-2-ona; 5—{4—[(5-Metanossulfonil-piridin-3-ilmetil)-amino]-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino}-l,3-di-hidro-indol-2-ona; 5-{4-[ (Piridin-4-ilmetil)-amino]-5-trifluoro-metil-pirimidin-2-ilamino-l, 3-di-hidro-indol-2-ona; 5-[4-(1,3-Dimetil-butilamino)-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino]-1,3-di-hidro-indol-2-ona; N-Isopropil-N-{3-[2-(2-oxo-2,3-di-hidro-lH-indol-5-ilamino)-5-trifluorometil-pirimidin-4-ilamino]-propil}-metanossulfonamida; 5- [4- (lS-Hidroximetil-2-metil-propilamino) -5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino]-1,3-di-hidro-indol-2-ona; N-Ciclo-hexil-N-{3-[2-(2-oxo-2,3-di-hidro-lH-indol-5-ilamino)-5-trifluorometil-pirimidin-4-ilamino] -propil}-metanossulfonamida; 5- [4- (1,2,3,4-Tetra-hidro-naftalen-l-ilamino)-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino]-1,3-di-hidro-indol-2-ona; 89 ΡΕ1625121 5—{4—[ (l-Metanossulfonil-pirrolidin-2S-ilmetil)-amino]-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino}-l,3-di-hidro-indol-2-ona; 5—{4—[(3-Metil-tiofen-2-ilmetil)-amino]-5-tri-fluorometil-pirimidin-2-ilamino}-1,3-di-hidro-indol-2-ona; 5 —{4 — [ (l-Metanossulfonil-pirrolidin-3R-ilmetil)-amino]-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino}-1,3-di-hidro-indol-2-ona; 5-[4-(2-Hidroxi-lS-fenil-etilamino)-5-trifluoro-metil-pirimidin-2-ilamino]-1,3-di-hidro-indol-2-ona; 5-[4- (2-Hidroxi-lS-metil-etilamino)-5-trifluoro-metil-pirimidin-2-ilamino]-1,3-di-hidro-indol-2-ona; 5-[4-(lR-Hidroximetil-propilamino)-5-trifluoro-metil-pirimidin-2-ilamino]-1,3-di-hidro-indol-2-ona; 5-[4- (l-Pirimidin-4-il-etilamino)-5-trifluoro-metil-pirimidin-2-ilamino]-1,3-di-hidro-indol-2-ona; 5- [4- (1,l-Dioxo-tetra-hidro-l-tiofen-3-ilamino)-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino]-1,3-di-hidro-indol-2 ona; 5-{4-[(lH-Imidazol-2-ilmetil)-amino]-5-trifluoro metil-pirimidin-2-ilamino)-1,3-di-hidro-indol-2-ona; 5- [4- (2-Piperidin-2-il-etilamino)-5-trifluoro-metil-pirimidin-2-ilamino]-1,3-di-hidro-indol-2-ona; 5-[4-(Isobutil-metil-amino)-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino]-1,3-di-hidro-indol-2-ona; N-Metil-N-(3-{[2-(2-oxo-2,3-di-hidro-lH-indol-5-ilamino)-5-trifluorometil-pirimidin-4-ilamino]-metil}-fenil)-metanossulfonamida; 90 ΡΕ1625121 N-Etil-N- (3-{[2-(2-oxo-2,3-di-hidro-lH-indol-5-ilamino)-5-trifluorometil-pirimidin-4-ilamino]-metil}-fenil)-metanossulfonamida; 5-[4-(2-Metanossulfonil-benzilamino)-5-trifluoro metil-pirimidin-2-ilamino]-1,3-di-hidro-indol-2-ona; N-Isopropil-N-(3—{[2-(2-oxo-2,3-di-hidro-lH-indol-5-ilamino)-5-trifluorometil-pirimidin-4-ilamino]-metil}-fenil)-metanossulfonamida; 5 —{4 —[ (3,4,5,6-Tetra-hidro-2H-[1,2]bipiridinil-3 ilmetil)-amino]-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino}-l, 3-di-hidro-indol-2-ona; 5—{4—[(l-Pirimidin-2-il-piperidin-3-ilmetil)-amino]-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino]-l,3-di-hidro- indol-2-ona; 5-{4-[2R-(l-Metanossulfonil-piperidin-2-il)-etilamino]-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino}-1,3-di-hidro-indol-2-ona; 5—{4—[2S—(l-Metanossulfonil-piperidin-2-il)-etilamino]-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino}-l, 3-di-hidro-indol-2-ona; 5- [4- (3-Metilsulfanil-propilamino)-5-trifluoro-metil-pirimidin-2-ilamino]-1,3-di-hidro-indol-2-ona; 5-[4-(lS-Hidroximetil-3-metilsulfanil-propilami-no)-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino]-1,3-di-hidro-indol-2-ona; 5- [4- (2-Hidroxi-lR-metil-etilamino)-5-trifluoro-metil-pirimidin-2-ilamino]-1,3-di-hidro-indol-2-ona; 5-[4-(lR-Hidroximetil-2-metil-propilamino)-5-tri fluorometil-pirimidin-2-ilamino]-1,3-di-hidro-indol-2-ona; 91 ΡΕ1625121 N-Etil-N-{3-[2-(2-oxo-2,3-di-hidro-lH-indol-5-ilamino)-5-trifluorometil-pirimidin-4-ilamino]-propil}-metanossulfonamida; 5—{4—[ (l-Metanossulfonil-pirrolidin-3R-ilmetil)-amino]-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino}-l,3-di-hidro-indol-2-ona; 5-[4-(lS-Hidroximetil-propilamino)-5-trifluoro-metil-pirimidin-2-ilamino]-í, 3-di-hidro-indol-2-ona; 5-[4- (3,5-Dinitro-benzilamino)-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino]-1,3-di-hidro-indol-2-ona; N- (2 — {[2- (2-Oxo-2,3-di-hidro-lH-indol-5-ilamino) 5-trifluorometil-pirimidin-4-ilamino]-metil}-fenil) -metanossulfonamida; N-Isopropil-N-{2-[2-(2-oxo-2,3-di-hidro-lH-indol 5-ilamino)-5-trifluorometil-pirimidin-4-ilamino]-etil}-me tanossulfonamida; 5-[4- (2-Hidroxi-l-fenil-etilamino)-5-trifluoro-metil-pirimidin-2-ilamino]-1,3-di-hidro-indol-2-ona; 5-[4-(lR-Hidroximetil-3-metil-butilamino)-5-tri-fluorometil-pirimidin-2-ilamino]-1,3-di-hidro-indol-2-ona; 5-[4-(lS-Hidroximetil-3-metil-butilamino)-5-tri-fluorometil-pirimidin-2-ilamino]-1,3-di-hidro-indol-2-ona; 5-{4 - [ (1-Metanossulfonil-piperidin-2S-ilmetil)-amino]-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino}-l,3-di-hidro-indol-2-ona; 5-{4- [ (l-Metanossulfonil-pirrolidin-2R-ilmetil)-amino]-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino}-l,3-di-hidro-indol-2-ona; 92 ΡΕ1625121 5-[4-(Metil-piridin-2-ilmetil-amino)-5-trifluoro-metil-pirimidin-2-ilamino]-1,3-di-hidro-indol-2-ona; 5—{4 — [ (3-Metanossulfonil-benzil)-metil-amino]-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino}-l,3-di-hidro-indol-2-ona; N-Metil-N-(2-{[2-(2-oxo-2,3-di-hidro-lH-indol-5-ilamino)-5-trifluorometil-pirimidin-4-ilamino]-metil}-fenil)-metanossulfonamida; 5-[4-(Metil-piridin-3-ilmetil-amino)-5-trifluoro-metil-pirimidin-2-ilamino]-1, 3-di-hidro-indol-2-ona; 5—{4 —[(l-Metanossulfonil-piperidin-3-ilmetil)-metil-amino]-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino}-l,3-di-hidro-indol-2-ona; 5-[4-(Metil-piridin-4-ilmetil-amino)-5-trifluoro-metil-pirimidin-2-ilamino]-1,3-di-hidro-indol-2-ona; 5- (4-Ciclopentilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-1,3-di-hidro-indol-2-ona; 5-[4-(2,6-Dimetoxi-benzilamino)-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino]-1,3-di-hidro-indol-2-ona; 5-{4-[ (1,5-Dimetil-lH-pirazol-3-ilmetil)-amino]-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino}-1,3-di-hidro-indol-2-ona e 5-[4-(2-Imidazol-l-il-etilamino)-5-trifluo-rometil-pirimidin-2-ilamino]-1,3-di-hidro-indol-2-ona.
Certas concretizações preferidas da invenção são compostos seleccionados de: 93 ΡΕ1625121 5 —{4 —[ (l-Metanossulfonil-piperidin-3-ilmetil)-amino]-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino}-l, 3-di-hidro-indol-2-ona; N-Metil-N-{2-[2-(2-oxo-2,3-di-hidro-lH-indol-5-ilamino)-5-trifluorometil-pirimidin-4-ilamino]-etil}-metanossulfonamida; N-Metil-N-{3-[2-(2-oxo-2,3-di-hidro-lH-indol-5-ilamino)-5-trifluorometil-pirimidin-4-ilamino]-propil}-metanossulfonamida; 5—{4 —[2-(l-Metanossulfonil-piperidin-2-il)-etilamino]-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino}-l, 3-di- hidro-indol-2-ona; 5-{4-[ (Biciclo[2.2.1]hept-5-en-2-ilmetil)-amino] 5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino}-1,3-di-hidro-indol-2 ona; 5- [4- (3-Metil-butilamino)-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino]-1,3-di-hidro-indol-2-ona; 5—{4 —[(l-Metanossulfonil-piperidin-3-ilmetil)-amino]-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino}-1,3-di-hidro-indol-2-ona; N-Isopropil-N-{3-[2-(2-oxo-2,3-di-hidro-lH-indol 5-ilamino)-5-trifluorometil-pirimidin-4-ilamino]-propil}-metanossulfonamida; N-Ciclo-hexil-N-{3-[2-(2-oxo-2,3-di-hidro-lH-indol-5-ilamino)-5-trifluorometil-pirimidin-4-ilamino]-propil}-metanossulfonamida; 5—{4 —[2-(l-Metanossulfonil-piperidin-2-il)-etilamino]-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino}-l,3-di-hidro-indol-2-ona; 94 ΡΕ1625121 N-Isopropil-N-{2-[2-(2-oxo-2,3-di-hidro-lH-indol 5-ilamino)-5-trifluorometil-pirimidin-4-ilamino]-etil}-metanossulfonamida; 5—{4 —[(l-Metanossulfonil-pirrolidin-2-ilmetil)-amino]-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino}-l,3-di-hidro-indol-2-ona; 5- (4-Ciclopentilamino-5-trifluorometil-pirimidin 2-ilamino)-1,3-di-hidro-indol-2-ona;
Metil-{3-[2-(2-oxo-2,3-di-hidro-lH-indol-5-ilamino)-5-trifluorometil-pirimidin-4-ilamino]-propil}-amida do ácido etanossulfónico; 2,2,2-Trifluoro-N-metil-N-{3-[2-(2-oxo-2,3-di-hidro-lH-indol-5-ilamino)-5-trifluorometil-pirimidin-4-ilamino]-propil}-acetamida; N-Metil-N-{2-[2-(2-oxo-2,3-di-hidro-lH-indol-5-ilamino)-5-trifluorometil-pirimidin-4-ilamino]-etil}-metanossulfonamida; 5- (4-Ciclobutilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-1,3-di-hidro-indol-2-ona; 5-{4-[2-Hidroxi-2-(l-metanossulfonil-piperidin-2 il)-etilamino]-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino}-l,3-di-hidro-indol-2-ona; 3-Oxo-3-(3-{[2-(2-oxo-2,3-di-hidro-lH-indol-5-ilamino)-5-trifluorometil-pirimidin-4-ilamino]-metil}-piperidin-l-il)-propionitrilo; 5 —{4 —[(l-Metanossulfonil-piperidin-4-ilmetil)-amino]-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino}-l,3-di-hidro-indol-2-ona; 95 ΡΕ1625121 5-{4-[ (4-Metanossulfonil-morfolin-2-ilmetil)-amino]-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino}-l, 3-di-hidro-indol-2-ona; 5-{4-[ (5-Oxo-morfolin-2-ilmetil)-amino]-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino}-1,3-di-hidro-indol-2-ona; 5-4- [ (l-Metanossulfonil-pirrolidin-3-ilmetil)-amino]-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino}-l,3-di-hidro-indol-2-ona; 5-[4- (3-Isopropoxi-propilamino)-5-trifluorometil pirimidin-2-ilamino]-1,3-di-hidro-indol-2-ona; 5-{4-[(Adamantan-2-ilmetil)-amino]-5-trifluoro-metil-pirimidin-2-ilamino}-l,3-di-hidro-indol-2-ona; N-{2,2-Dimetil-3-[2-(2-oxo-2,3-di-hidro-lH-indol 5-ilamino)-5-trifluorometil-pirimidin-4-ilamino]-propil}-metanossulfonamida; 5—{4 —[ (1-Hidroxi-ciclopentilmetil)-amino]-5-tri-fluorometil-pirimidin-2-ilamino}-1,3-di-hidro-indol-2-ona; 5-{4-[ (4-Hidroxi-tetra-hidro-piran-4-ilmetil)-amino]-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino}-l,3-di-hidro-indol-2-ona; 5-{4 - [ (2-Hidroxi-ciclo-hexilmetil)-amino]-5-tri-fluorometil-pirimidin-2-ilamino}-1,3-di-hidro-indol-2-ona; 5-[4-(3-Metanossulfonil-propilamino)-5-trifluoro metil-pirimidin-2-ilamino]-1,3-di-hidro-indol-2-ona; 5-{4-[(l-Pirimidin-2-il-piperidin-3-ilmetil) -amino]-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino}-1,3-di-hidro-indol-2-ona; 96 ΡΕ1625121 Éster etílico do ácido 3-[2- (2-oxo-2,3-di-hidro lH-indol-5-ilamino)-5-trifluorometil-pirimidin-4-ilamino]-propiónico; 5—{4 —[(l-Etil-5-oxo-pirrolidin-3-ilmetil)-amino] 5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino}-l,3-di-hidro-indol-2 ona; 2,N-Dimetil-N-{2-[2-(2-oxo-2,3-di-hidro-lH-indol 5-ilamino)-5-trifluorometil-pirimidin-4-ilamino]-etil}-butiramida; 2- Metoxi-N-metil-N-{3-[2-(2-oxo-2,3-di-hidro-lH-indol-5-ilamino)-5-trifluorometil-pirimidin-4-ilamino]-propil}-acetamida; 5—{4 —[2-(l-Acetil-piperidin-2-il)-etilamino]-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino}-l,3-di-hidro-indol-2-ona; 5—{4 —[ (l-Metanossulfonil-piperidin-2-ilmetil)-amino]-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino}-l,3-di-hidro-indol-2-ona; 5-{4 - [ (1-Metanossulfonil-pirrolidin-3-ilmetil)-amino]-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino}-l,3-di-hidro-indol-2-ona; 5-{4-[(l-Pirimidin-2-il-piperidin-3-ilmetil)-amino]-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino}-l,3-di-hidro-indol-2-ona; 3- { [2- (2-Oxo-2,3-di-hidro-lH-indol-5-ilamino)-5-trifluorometil-pirimidin-4-ilamino]-metil}-benzenos-sulfonamida; N- (3 —{ [2- (2-Oxo-2,3-di-hidro-lH-indol-5-ilamino) 5-trifluorometil-pirimidin-4-ilamino]-metil}-fenil)-metanossulfonamida; 97 ΡΕ1625121 N- (4-Metoxi-3-{[2-(2-οχο-2,3-di-hidro-lH-indol-5 ilamino)-5-trifluorometil-pirimidin-4-ilamino]-metil}-fenil)-metanossulfonamida; 5-[4-(3-Metanossulfonilmetil-benzilamino)-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino]-1,3-di-hidro-indol-2-ona; N-Metil-N-(4-metil-3-{[2-(2-oxo-2,3-di-hidro-lH-indol-5-ilamino)-5-trifluorometil-pirimidin-4-ilamino]-metil}-fenil)-metanossulfonamida; 5—{4—[ (4-Metanossulfonil-piridin-2-ilmetil)-amino]-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino]-l,3-di-hidro-indol-2-ona; 5 —{4 —[(5-Metil-furan-2-ilmetil)-amino]-5-trifluo rometil-pirimidin-2-ilamino}-1,3-di-hidro-indol-2-ona; Éster dimetilico do ácido (3—{[2-(2-oxo-2,3-di hidro-lH-indol-5-ilamino)-5-trifluorometil-pirimidin-4-ilamino]-metil}-benzil)-fosfónico; 5 - { 4-[(Piridin-2-ilmetil)-amino]-5-trifluoro-metil-pirimidin-2-ilamino]-1,3-di-hidro-indol-2-ona; 5- [5-Trifluorometil-4-(2-trifluorometil-benzilamino)-pirimidin-2-ilamino]-í, 3-di-hidro-indol-2-ona 5- [4- (3-Etanossulfonil-benzilamino)-5-trifluo-rometil-pirimidin-2-ilamino]-1,3-di-hidro-indol-2-ona; 5-{4-[(Pirimidin-2-ilmetil)-amino]-5-trifluoro-metil-pirimidin-2-ilamino]-1,3-di-hidro-indol-2-ona; 5-{4-[ (Pirazin-2-ilmetil)-amino]-5-trifluoro-metil-pirimidin-2-ilamino]-1,3-di-hidro-indol-2-ona; N- (4-Fluoro-3-{[2-(2-oxo-2,3-di-hidro-lH-indol-5 ilamino)-5-trifluorometil-pirimidin-4-ilamino]-metil}-fenil)-N-metil-metanossulfonamida; 98 ΡΕ1625121 5-{4-[ (Piridin-3-ilmetil)-amino]-5-trifluoro-metil-pirimidin-2-ilamino}-1,3-di-hidro-indol-2-ona; 5-{4-[(6-Metanossulfonil-piridin-2-ilmetil)-amino]-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino}-l,3-di-hidro-indol-2-ona; 5-{4-[ (2-Metanossulfonilmetil-tiazol-4-ilmetil)-amino]-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino}-l, 3-di-hidro-indol-2-ona; 5-{4-[(5-Metanossulfoni1-piridin-3-ilmetil)-amino]-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino}-1,3-di-hidro-indol-2-ona; 5-{4-[(3-Metil-tiofen-2-ilmetil)-amino]-5-tri-fluorometil-pirimidin-2-ilamino}-1,3-di-hidro-indol-2-ona; 5-{4-[(lH-Imidazol-2-ilmetil)-amino]-5-trifluo-rometil-pirimidin-2-ilamino}-l,3-di-hidro-indol-2-ona; N-Metil-N-(3-{[2-(2-oxo-2,3-di-hidro-lH-indol-5-ilamino)-5-trifluorometil-pirimidin-4-ilamino]-metil}-fenil)-metanossulfonamida; 5-[4-(2-Metanossulfonil-benzilamino)-5-trifluoro metil-pirimidin-2-ilamino]-1,3-di-hidro-indol-2-ona; N- (2 — { [2- (2-Oxo-2,3-di-hidro-lH-indol-5-ilamino) 5-trifluorometil-pirimidin-4-ilamino]-metil}-fenil)-metanossulfonamida; N-Metil-N- (2-{[2-(2-oxo-2,3-di-hidro-lH-indol-5-ilamino)-5-trifluorometil-pirimidin-4-ilamino]-metil}-fenil)-metanossulfonamida; 5—{4 —[(1,5-Dimetil-lH-pirazol-3-ilmetil)-amino]-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino}-1,3-di-hidro-indol-2 ona; 99 ΡΕ1625121 5-[4-(2-Imidazol-l-il-etilamino)-5-trifluoro-metil-pirimidin-2-ilamino]-1,3-di-hidro-indol-2-ona; N- (5-Metil-2-{[2-(2-oxo-2,3-di-hidro-lH-indol-5-ilamino)-5-trifluorometil-pirimidin-4-ilamino]-metil}-fenil)-metanossulfonamida; 5 —{4 —[ (3-Metil-piridin-2-ilmetil)-amino]-5-tri-fluorometil-pirimidin-2-ilamino}-1,3-di-hidro-indol-2-ona; 5- [4- (3-Metanossulfonil-benzilamino)-5-trifluoro metil-pirimidin-2-ilamino]-1,3-di-hidro-indol-2-ona; 5-{4-[(Isocroman-l-ilmetil)-amino]-5-trifluoro-metil-pirimidin-2-ilamino}-1,3-di-hidro-indol-2-ona; 5—{4 —[2-(Piridin-3-iloxi)-propilamino]-5-trifluo rometil-pirimidin-2-ilamino}-1,3-di-hidro-indol-2-ona; 5 —{4 —[2-(6-Metil-piridin-2-il)-etilamino]-5-tri-fluorometil-pirimidin-2-ilamino}-1,3-di-hidro-indol-2-ona; 5 — {4— [ (2,3-Di-hidro-benzo[1,4]dioxin-2-ilmetil)-amino]-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino}-l,3-di-hidro-indol-2-ona; 5—{4—[2-(4-Metil-lH-imidazol-2-il)-etilamino]-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino}-1,3-di-hidro-indol-2-ona; 5—{4—[2- (lH-Benzoimidazol-2-il)-etilamino]-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino}-l,3-di-hidro-indol-2-ona; 5—{4—[ (5-Fenil-4H-[1,2,4]triazol-3-ilmetil)-amino]-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino}-l,3-di-hidro-indol-2-ona; 5 —{4 —[(3-Metil-imidazo[2,1-b]tiazol-6-ilmetil)-amino]-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino}-1,3-di-hidro-indol-2-ona; 100 ΡΕ1625121 N-Metil-N-(2-metil-6-{[2-(2-oxo-2,3-di-hidro-lH-indol-5-ilamino)-5-trifluorometil-pirimidin-4-ilamino]-metil}-fenil)-metanossulfonamida; N- (2-Metil-6-{[2-(2-oxo-2,3-di-hidro-lH-indol-5-ilamino)-5-trifluorometil-pirimidin-4-ilamino]-metil}-fenil)-metanossulfonamida; N-(3-Metanossulfonilamino-5-{[2-(2-oxo-2,3-di-hidro-lH-indol-5-ilamino)-5-trifluorometil-pirimidin-4-ilamino]-metil}-fenil)-metanossulfonamida; e N-Metil-N-(3—{[2-(2-oxo-2,3-di-hidro-lH-indol-5-ilamino)-5-trifluorometil-pirimidin-4-ilamino]-metil}-piridin-2-il)-metanossulfonamida.
Concretizações preferidas da presente invenção são seleccionadas de 5-[4-(3-Metanossulfonil-benzilamino)-5-trifluoro-metil-pirimidin-2-ilamino]-1,3-di-hidro-indol-2-ona;
Metil-{3 - [2 - (2-oxo-2,3-di-hidro-lH-indol-5-ilamino)-5-trifluorometil-pirimidin-4-ilamino]-propil}-amida do ácido etanossulfónico; 5-{4-[(Isocroman-l-ilmetil)-amino]-5-trifluoro-metil-pirimidin-2-ilamino}-1,3-di-hidro-indol-2-ona; 5-{4 -[2- (Piridin-3-iloxi)-propilamino]-5-trifluo-rometil-pirimidin-2-ilamino}-1,3-di-hidro-indol-2-ona; 3-{ [2- (2-Oxo-2,3-di-hidro-lH-indol-5-ilamino)-5-trifluorometil-pirimidin-4-ilamino]-metil}-benzenos-sulfonamida; 101 ΡΕ1625121 5—{4 —[(l-Metanossulfonil-piperidin-3-ilmetil)-amino]-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino}-l,3-di-hidro-indol-2-ona; N- (3—{ [2- (2-Oxo-2,3-di-hidro-lH-indol-5-ilamino) 5-trifluorometil-pirimidin-4-ilamino]-metil}-fenil) -metanossulfonamida; N-Metil-N-{2-[2-(2-oxo-2,3-di-hidro-lH-indol-5-ilamino)-5-trifluorometil-pirimidin-4-ilamino]-etil}-metanossulfonamida; 5-{4-[(4-Metanossulfonil-morfolin-2-ilmetil)-amino]-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino}-l,3-di-hidro-indol-2-ona; 5-[4-(3-Metanossulfonilmetil-benzilamino)-5-tri-fluorometil-pirimidin-2-ilamino]-1,3-di-hidro-indol-2-ona; 5-{4 - [ (l-Metanossulfonil-pirrolidin-3-ilmetil)-amino]-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino}-l,3-di-hidro-indol-2-ona; N-Metil-N-{3-[2-(2-oxo-2,3-di-hidro-lH-indol-5-ilamino)-5-trifluorometil-pirimidin-4-ilamino]-propil}-metanossulfonamida; 5—{4 —[2-(l-Metanossulfonil-piperidin-2-il)-etil-amino]-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino}-l,3-di-hidro-indol-2-ona; 5—{4 —[(4-Metanossulfonil-piridin-2-ilmetil)-amino]-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino}-l,3-di-hidro-indol-2-ona; 5- [4- (3-Isopropoxi-propilamino)-5-trifluorometil pirimidin-2-ilamino]-1,3-di-hidro-indol-2-ona; 102 ΡΕ1625121 5—{4 —[ (5-Metil-furan-2-ilmetil)-amino]-5-trifluo rometil-pirimidin-2-ilamino}-1,3-di-hidro-indol-2-ona; 5-{4 - [ (Biciclo[2.2.1]hept-5-en-2-ilmetil)-amino] 5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino}-1, 3-di-hidro-indol-2 ona; N-(4-Fluoro-3-{[2-(2-oxo-2,3-di-hidro-lH-indol-5 ilamino)-5-trifluorometil-pirimidin-4-ilamino]-metil}-fenil)-N-metil-metanossulfonamida; 5—{4 —[(l-Metanossulfonil-piperidin-3-ilmetil)-amino]-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino}-l,3-di-hidro-indol-2-ona; 5—{4 —[(6-Metanossulfonil-piridin-2-ilmetil)-amino]-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino}-l,3-di-hidro-indol-2-ona; 5—{4 —[(5-Metanossulfonil-piridin-3-ilmetil)-amino]-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino}-l,3-di-hidro-indol-2-ona; 5-[4-(2-Metanossulfonil-benzilamino)-5-trifluoro metil-pirimidin-2-ilamino]-1,3-di-hidro-indol-2-ona; 5-{4-[(l-Pirimidin-2-il-piperidin-3-ilmetil)-amino]-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino}-l,3-di-hidro-indol-2-ona; 5-{4-[2- (1-Metanossulfonil-piperidin-2-il)-etilamino]-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino}-l,3-di-hidro-indol-2-ona; 5 — {4—[2-(l-Metanossulfonil-piperidin-2-il) -etilamino]-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino}-l,3-di-hidro-indol-2-ona; 103 ΡΕ1625121 Ν- (2-{ [2- (2-Οχο-2,3-di-hidro-lH-indol-5-ilamino)-5-trifluorometil-pirimidin-4-ilamino]-metil}-fenil)-metanossulfonamida; 5—{4—[ (l-Metanossulfonil-pirrolidin-2-ilmetil)-amino]-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino}-l,3-di-hidro-indol-2-ona; N-metil-N-(2—{[2-(2-oxo-2,3-di-hidro-lH-indol-5-ilamino)-5-trifluorometil-pirimidin-4-ilamino]-metil}-fenil)-metanossulfonamida; N-metil-N-(2-metil-6-{[2-(2-oxo-2,3-di-hidro-lH-indol-5-ilamino)-5-trifluorometil-pirimidin-4-ilamino]-metil}-fenil)-metanossulfonamida; 5- [4- (2-Hidroxi-indan-l-ilamino)-5-trifluoro-metil-pirimidin-2-ilamino]-1,3-di-hidro-indol-2-ona; 5-{4-[(1-Hidroxi-ciclopentilmetil)-amino]-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino}-1,3-di-hidro-indol-2-ona; 5-{4-[2-Hidroxi-2-(l-metanossulfonil-piperidin-2-il) -etilamino]-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino}-l,3-di-hidro-indol-2-ona; e N-metil-N-(3 —{[2-(2-oxo-2,3-di-hidro-lH-indol-5-ilamino)-5-trifluorometil-pirimidin-4-ilamino]-metil}-piridin-2-il)-metanossulfonamida.
Esta invenção refere-se também à utilização de um composto de fórmula í, conforme anteriormente definido, ou de um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, no fabrico de um medicamento para o tratamento de crescimento celular anormal num mamifero, incluindo um ser 104 ΡΕ1625121 humano. Numa concretização desta utilização, o crescimento celular anormal é cancro, incluindo, mas não estando limitado a, cancro do pulmão, cancro nos ossos, cancro pancreático, cancro da pele, cancro da cabeça ou garganta, melanoma cutâneo ou intra-ocular, cancro uterino, cancro dos ovários, cancro rectal, cancro da região anal, cancro do estômago, cancro do cólon, cancro da mama, cancro uterino, carcinoma das trompas de falópio, carcinoma do endométrio, carcinoma do cérvix, carcinoma da vagina, carcinoma da vulva, Doença de Hodgkin, cancro do esófago, cancro do intestino delgado, cancro do sistema endócrino, cancro da glândula tiróide, cancro da glândula paratiróide, cancro da glândula supra-renal, sarcoma dos tecidos moles, cancro da uretra, cancro do pénis, cancro da próstata, leucemia crónica ou aguda, linfomas linfociticos, cancro da bexiga, cancro do rim ou ureter, carcinoma das células renais, carcinoma da pélvis renal, neoplasmas do sistema nervoso central (CNS), linfoma primário do CNS, tumores da áxis espinal, glioma do tronco cerebral, adenoma pituitário, ou uma combinação de um ou mais dos cancros anteriores. Numa concretização o método compreende a administração a um mamífero de uma quantidade de um composto de fórmula 1 que é eficaz no tratamento do referido tumor sólido cancerígeno. Numa concretização preferida, o tumor sólido é cancro da mama, do pulmão, do cólon, do cérebro, da próstata, do estômago, pancreático, dos ovários, da pele (melanoma), endócrino, uterino, testicular e da bexiga. 105 ΡΕ1625121
Noutra concretização da referida utilização, o referido crescimento celular anormal é uma doença proliferativa benigna, incluindo, mas não estando limitada a, psoriase, hipertrofia prostática benigna ou retinose.
Esta invenção refere-se também à combinação de um composto de fórmula 1, ou de um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, com um agente anti-tumor seleccionado do grupo constituído por inibidores mitóticos, agentes de alquilação, anti-metabólitos, antibióticos de intercalação, inibidores do factor de crescimento, inibidores de ciclo celular, enzimas, inibidores da topoisomerase, modificadores de resposta biológicos, anticorpos, citotóxicos, anti-hormonas e anti-androgénio.
Esta invenção refere-se também a uma composição farmacêutica para o tratamento de crescimento celular anormal num mamífero, incluindo um ser humano, que contém uma quantidade de um composto de fórmula 1, conforme anteriormente definido, ou de um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, que é eficaz no tratamento de crescimento celular anormal, e um portador farmaceuticamente aceitável. Numa concretização da referida composição, o referido crescimento celular anormal é cancro, incluindo, mas não estando limitado a, cancro do pulmão, cancro nos ossos, cancro pancreático, cancro da pele, cancro da cabeça ou garganta, melanoma cutâneo ou intra-ocular, cancro uterino, cancro dos ovários, cancro 106 ΡΕ1625121 rectal, cancro da região anal, cancro do estômago, cancro do cólon, cancro da mama, cancro uterino, carcinoma das trompas de falópio, carcinoma do endométrio, carcinoma do cérvix, carcinoma da vagina, carcinoma da vulva, Doença de Hodgkin, cancro do esófago, cancro do intestino delgado, cancro do sistema endócrino, cancro da glândula tiróide, cancro da glândula paratiróide, cancro da glândula supra-renal, sarcoma dos tecidos moles, cancro da uretra, cancro do pénis, cancro da próstata, leucemia crónica ou aguda, linfomas linfociticos, cancro da bexiga, cancro do rim ou ureter, carcinoma das células renais, carcinoma da pélvis renal, neoplasmas do sistema nervoso central (CNS), linfoma primário do CNS, tumores da áxis espinal, glioma do tronco cerebral, adenoma pituitário, ou uma combinação de um ou mais dos cancros anteriores. Noutra concretização da referida composição farmacêutica, o referido crescimento celular anormal é uma doença proliferativa benigna, incluindo, mas não estando limitado a, psoríase, hipertrofia prostática benigna ou retinose. A invenção refere-se também a uma composição farmacêutica para o tratamento de crescimento celular anormal num mamífero, incluindo um ser humano, a qual contém uma quantidade de um composto de fórmula 1, conforme anteriormente definido, ou um sal ou solvato farma-ceuticamente aceitável do mesmo, que é eficaz no tratamento de crescimento celular anormal em combinação com um portador farmaceuticamente aceitável e um agente anti-tumor seleccionado do grupo constituído por inibidores mitóticos, 107 ΡΕ1625121 agentes de alquilação, anti-metabólitos, antibióticos de intercalação, inibidores do factor de crescimento, inibido-res de ciclo celular, enzimas, inibidores da topoisomerase, modificadores da resposta biológica e anti-androgénios.
Esta invenção refere-se também à utilização de um composto de fórmula 1, conforme anteriormente definido, ou de um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo para o tratamento de uma desordem associada a angiogénese num mamifero, incluindo um ser humano. Tais desordens incluem tumores cancerígenos tais como melanoma; desordens oculares tais como degeneração macular relacionada com a idade, síndrome da histoplasmose ocular presumida e neovascularização retiana de retinopatia diabética proli-ferativa; artrite reumatóide; desordens de perda óssea tal como osteoporose, em particular osteoporose pós-menopausa, doença de Paget, hipercalcemia humoral maligna, hiper-calcemia de tumores metástaticos do osso e osteoporose induzida pelo tratamento glucocorticóide, retinose coronária; e certas infecções microbianas incluindo as associadas a elementos patogénicos microbianos selec-cionados de adenovírus, hantavírus, Borrelia burgdorferi, Yersinia spp., Bordetella pertussis e Streptococcus do grupo A.
Esta invenção refere-se também à combinação de um composto 1, ou de um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, e uma ou mais substâncias seleccionadas de agentes anti-angiogénese, inibidores de transdução de 108 ΡΕ1625121 sinal e agentes antiproliferativos, cujas quantidades são conjuntamente eficazes no tratamento do referido crescimento celular anormal.
Agentes anti-angiogénese, tais como inibidores da MMP-2 (matriz-metaloproteinase 2), inibidores da MMP-9 (matriz-metaloproteinase 9) e inibidores da COX-II (ciclo-oxigenase II), podem ser usados conjuntamente com um composto de fórmula 1 nos métodos e composições farmacêuticas aqui descritos. Exemplos de inibidores úteis da COX-II incluem CELEBREX™ (alecoxib), valdecoxib e rofecoxib. Exemplos de inibidores úteis da matriz metaloproteinase são descritos em: WO 96/33172 (publicada a 24 de Outubro de 1996), WO 96/27583 (publicada a 7 de Março de 1996) , Pedido de Patente Europeia No. 97304971. 1 (efectuado a 8 de Julho de 1997), Pedido de Patente Europeia No . 99308617.2 (efectuado em 29 de Outubro de 1999), WO 98/07697 (publicada a 26 de Fevereiro de 1998), WO 98/03516 (publicada a 29 de Janeiro de 1998), WO 98/34918 (publicada a 13 de Agosto de 1998), WO 98/34915 (publicada a 13 de Agosto de 1998), WO 98/33768 (publicada a 6 de Agosto de 1998), WO 98/30566 (publicada a 16 de Julho de 1998), Publicação de Patente Europeia 606.046 (publicada a 13 de Julho de 1994), Publicação de Patente Europeia 931.788 (publicada a 28 de Julho de 1999), WO 90/05719 (publicada a 31 de Maio de 1990) , WO 99/52910 (publicada a 21 de Outubro de 1999), WO 99/52889 (publicada a 21 de Outubro de 1999), WO 99/29667 (publicada a 17 de Junho de 1999), Pedido 109 ΡΕ1625121
Internacional PCT No. PCT/IB98/01113 (efectuado a 21 de Julho de 1998), Pedido de Patente Europeia No. 99302232.1 (efectuado a 25 de Março de 1999), pedido de Patente da Grã-Bretanha número 9912961.1 (efectuado em 3 de Junho de 1999), Pedido Provisório dos Estados Unidos No. 60/148.464 (efectuado a 12 de Agosto de 1999), Patente dos Estados Unidos 5.863.949 (concedida a 26 Janeiro de 1999), Patente dos Estados Unidos 5.861.510 (concedida a 19 de Janeiro de 1999) e na Publicação de Patente Europeia 780.386 (publicada a 25 Junho de 1997), sendo todas elas aqui incorporadas por referência na sua totalidade. Inibidores preferidos da MMP-2 e da MMP-9 são aqueles que têm pequena ou nenhuma actividade de inibição da MMP-1. Mais preferidos são aqueles que inibem selectivamente a MMP-2 e/ou a MMP-9 relativamente às outras matriz-metaloproteinases (ou seja, MMP-1, MMP-3, MMP-4, MMP-5, MMP-6, MMP-7, MMP-8, MMP-10, MMP-11, MMP-12 e MMP-13).
Alguns exemplos específicos de inibidores da MMP úteis em combinação com os compostos da presente invenção são AG-3340, RO 32-3555, RS 13-0830, e os compostos especificados na seguinte lista: ácido 3-[[4-(4-fluoro-fenoxi)-benzenossulfonil]-(1-hidroxicarbamoil-ciclopentil)-amino]-propiónico; hidroxiamida do ácido 3-exo-3-[4-(4-fluoro-fenoxi) -benzenossulfonilamino]-8-oxa-biciclo[3.2.1] octano-3-carboxílico; 110 ΡΕ1625121 hidroxiamida do ácido (2R, 3R) 1-[4-(2-cloro-4- fluoro-benziloxi)-benzenossulfonil]-3-hidroxi-3-metil-piperidino-2-carboxílico; hidroxiamida do ácido 4-[4-(4-fluoro-fenoxi)-benzenossulfonilamino]-tetra-hidro-piran-4-carboxilico; ácido 3-[[4-(4-fluoro-fenoxi)-benzenossulfonil]-(1-hidroxicarbamoil-ciclobutil)-amino]-propiónico; hidroxiamida do ácido 4-[4-(4-cloro-fenoxi)-benzenossulfonilamino]-tetra-hidro-piran-4-carboxilico; hidroxiamida do ácido 3-[4-(4-cloro-fenoxi)-benzenossulfonilamino]-tetra-hidro-piran-3-carboxilico; hidroxiamida do ácido (2R, 3R) 1-[4-(4-fluoro-2-metil-benziloxi)-benzenossulfonil]-3-hidroxi-3-metil-piperidino-2-carboxílico; ácido 3- [ [4- (4-fluoro-fenoxi)-benzenossulfonil]-(1-hidroxicarbamoil-l-metil-etil)-amino]-propiónico; ácido 3- [ [4- (4-fluoro-fenoxi)-benzenossulfonil]-(4-hidroxicarbamoil-tetra-hidro-piran-4-il)-amino]-propiónico; hidroxiamida do ácido 3-exo-3-[4-(4-cloro-feno-xi)-benzenossulfonilamino]-8-oxa-biciclo[3.2.1]octano-3-carboxílico; hidroxiamida do ácido 3-endo-3-[4-(4-fluoro-fenoxi) -benzenossulfonilamino]-8-oxa-biciclo[3.2.1]octano-3-carboxílico; e hidroxiamida do ácido 3-[4-(4-fluoro-fenoxi)-benzenossulfonilamino]-tetra-hidro-furan-3-carboxilico; e sais, solvatos e pró-drogas farmaceuticamente aceitáveis dos referidos compostos. 111 ΡΕ1625121
Os compostos de fórmula 1, e os sais ou solvatos farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, podem também ser usados em combinação com inibidores de transdução de sinal, tais como agentes que podem inibir respostas de EGFR (receptor do factor de crescimento epidérmico), tais como anticorpos de EGFR, anticorpos de EGF e moléculas que são inibidoras de EGFR; inibidores de VEGF (factor de crescimento endotelial vascular); e inibidores de receptor erbB2, tais como moléculas orgânicas ou anticorpos que se ligam ao receptor erbB2, por exemplo, HERCEPTIN™ (Genentech, Inc. de South San Francisco, Califórnia, EUA).
Inibidores de EGFR são descritos, por exemplo, em WO/19970 (publicada a 27 de Julho de 1995), WO 98/14451 (publicada a 9 de Abril de 1998), WO 98/02434 (publicada a 22 de Janeiro de 1998) e na Patente dos Estados Unidos 5.747.498 (concedida a 5 de Maio de 1998). Agentes de inibição de EGFR incluem, mas não estão limitados a, CI-1033 (Pfizer Inc.), os anticorpos monoclonais C225 e anti-EGFR 22Mab (ImClone Systems Incorporated de New York, New York, EUA), os compostos ZD-1839 (AstraZeneca) , BIBX-1382 (Boehringer Ingelheim), MDX-447 (Medarex Inc. de Annandale, New Jersey, EUA), e OLX-103 (Merck & Co. de Whitehouse Station, New York, EUA), VRCTC-310 (Ventech Research) e toxina de fusão de EGF (Seragen Inc. de Hopkiton, Massachusettes) .
Inibidores de VEGF, por exemplo CP-547.632 e AG- 112 ΡΕ1625121 13736 (Pfizer, Inc.), SU-5416 e SU-6668 (Sugen Inc. de South San Francisco, Califórnia, EUA), podem também ser combinados com um composto de fórmula 1. Inibidores de VEGF são descritos, por exemplo, em WO 99/24440 (publicada a 20 de Maio de 1999), Pedido Internacional PCT PCT/IB99/00797 (efectuado a 3 de Maio de 1999) , em WO 95/21613 (publicada a 17 de Agosto de 1995) , WO 99/61422 (publicada a 2 de Dezembro de 1999), Patente dos Estados Unidos 5.834.504 (concedida a 10 de Novembro de 1998), WO 98/50356 (publicada a 12 Novembro de 1998), Patente dos Estados Unidos 5.883.113 (concedida a 16 de Março de 1999), Patente dos Estados Unidos 5.886.020 (concedida a 23 de Março de 1999), Patente dos Estados Unidos 5.792.783 (concedida a 11 de Agosto de 1998), WO 99/10349 (publicada a 4 de Março de 1999), WO 97/32856 (publicada a 12 de Setembro de 1997), WO 97/22596 (publicada a 26 de Junho de 1997), WO 98/54093 (publicada a 3 de Dezembro de 1998), WO 98/02438 (publicada a 22 de Janeiro de 1998), WO 99/16755 (publicada a 8 de Abril de 1999) e WO 98/02437 (publicada a 22 de Janeiro de 1998), sendo todas elas aqui incorporadas por referência na sua totalidade. Outros exemplos de alguns inibidores específicos de VEGF são IM862 (Cytran Inc. de Kirkland, Washington, EUA); anticorpo monoclonal anti-VEGF da
Genentech, Inc. de South San Francisco, Califórnia; e angiozima, um ribozima sintética da Ribozyme (Boulder, Colorado) e Chiron (Emeryville, Califórnia) .
Inibidores do receptor ErbB2, tais como CP-724.714 (Pfizer, Inc.), GW-282974 (Glaxo Wellcome plc), e 113 ΡΕ1625121 os anticorpos monoclonais AR-209 (Aronex Pharmaceuticals Inc. de The Woodlands, Texas, EUA) e 2B-1 (Chiron), podem ser administrados em combinação com um composto de fórmula 1. Tais inibidores de erbB2 incluem os descritos em WO 98/02434 (publicada a 22 de Janeiro de 1998), WO 99/35146 (publicada a 15 de Julho de 1999), WO 99/35132 (publicada a 15 de Julho de 1999), WO 98/02437 (publicada a 22 de Janeiro de 1998), WO 97/13760 (publicada a 17 de Abril de 1997), WO 95/19970 (publicada a 27 de Julho de 1995), Patente dos Estados Unidos 5.587.458 (concedida a 24 de Dezembro de 1996) e na Patente dos Estados Unidos 5.877.305 (concedida a 2 de Março de 1999), sendo cada uma delas aqui incorporada por referência na sua totalidade. Os inibidores do receptor ErbB2 úteis na presente invenção são também descritos no Pedido Provisório dos Estados Unidos No. 60/117.341, efectuado a 27 de Janeiro de 1999, e no Pedido Provisório dos Estados Unidos No. 60/117.346, efectuado a 27 de Janeiro de 1999, sendo ambos aqui incorporados por referência na sua totalidade.
Outros agentes antiproliferativos que podem ser usados com os compostos da presente invenção incluem inibidores de HDI (Cl—994, Pfizer Inc.), MEK (CI-1040, Pfizer Inc.), a enzima farnesil da proteína transferase e o receptor da tirosina cinase PDGFr, incluindo os compostos divulgados e reivindicados nos seguintes pedidos de patente dos Estados Unidos: 09/221946 (efectuado a 28 de Dezembro de 1998); 09/454058 (efectuado a 2 de Dezembro de 1999); 09/501163 (efectuado a 9 de Fevereiro de 2000); 09/539930 114 ΡΕ1625121 (efectuado a 31 de Março de 2000); 09/202796 (efectuado a 22 de Maio de 1997); 09/384339 (efectuado a 26 de Agosto de 1999) e 09/383755 (efectuado a 26 de Agosto de 1999); e os compostos divulgados e reivindicados nos seguintes pedidos provisórios de patente dos Estados Unidos: 60/168207 (efectuado a 30 de Novembro de 1999); 60/170119 (efectuado a 10 de Dezembro de 1999) ; 60/177718 (efectuado a 21 de Janeiro de 2000); 60/168217 (efectuado a 30 de Novembro de 1999) e 60/200834 (efectuado a 1 de Maio de 2000) . Os compostos da invenção podem também ser usados em combinação com inibidores da topoisomerase I, como por exemplo irinotecan (Camptosar®) e edotecarin. Cada um dos pedidos de patente e pedidos provisórios de patente anteriores são aqui incorporados por referência na sua totalidade.
Um composto de fórmula 1 pode também ser usado com outros agentes úteis no tratamento de crescimento celular anormal ou cancro, incluindo, mas não estando limitados a, agentes capazes de aumentarem as respostas imunes anti-tumor, tais como anticorpos de CTLA4 (antigeno linfócito citotóxico 4), e outros agentes capazes de bloquearem o CTLA4; e agentes anti-proliferativos, tais como outros inibidores da proteina farnesil transferase, por exemplo os inibidores da proteina farnesil transferase descritos nas referências citadas na secção "Antecedentes", acima indicada. Anticorpos específicos de CTLA4 que podem ser usados na presente invenção incluem os descritos no Pedido Provisório dos Estados Unidos 60/113.647 (efectuado 115 ΡΕ1625121 a 23 de Dezembro de 1998) que é aqui incorporado por referência na sua totalidade. "Crescimento celular anormal", da forma como é aqui usado, salvo indicação em contrário, refere-se a crescimento celular que é independente dos mecanismos regulatórios normais (por exemplo, perda de inibição de contacto). Isto inclui o crescimento anormal de: (1) células tumorais (tumores) que proliferam por expressão de uma tirosina cinase mutada ou por sobre-expressão de um receptor de tirosina cinase; (2) células benignas e malignas de outras doenças proliferativas nas quais ocorre activação aberrante da tirosina cinase; (4) quaisquer tumores que proliferam através de receptor de tirosina cinase; (5) quaisquer tumores que proliferam através da activação aberrante de cinase de serina/treonina; e (6) células benignas e malignas de outras doenças proliferativas nas quais ocorre activação aberrante de cinase de serina/treonina.
Os compostos da presente invenção são potentes inibidores das proteínas tirosina cinase FAK, e por conseguinte são todos adaptados ao uso terapêutico como agentes antiproliferativos (por exemplo, anticancerígenos), anti-tumorais (por exemplo, eficazes contra tumores sólidos) , antiangiogénese (por exemplo, param ou previnem a proliferação de vasos sanguíneos) em mamíferos, particularmente em seres humanos. Em particular, os compostos da presente invenção são úteis na prevenção e tratamento de 116 ΡΕ1625121 uma variedade de desordens hiperproliferativas humanas, tais como tumores malignos e benignos do figado, rim, bexiga, mama, gástricos, dos ovárioss, colorectais, da próstata, pancreáticos, do pulmão, vulvares, da tiróide, carcinomas hepáticos, sarcomas, gliobastomas, da cabeça e garganta e outras condições hiperplásticas, tais como hiperplasia benigna da pele (por exemplo, psoriase) e hiperplasia benigna da próstata (por exemplo, BPH). Espera-se, também, que um composto da presente invenção possa possuir actividade contra uma gama de leucemias e malignidades linfóides.
Numa concretização preferida da presente invenção, cancro é seleccionado de cancro do pulmão, cancro nos ossos, cancro pancreático, cancro gástrico, cancro da pele, cancro da cabeça ou garganta, melanoma cutâneo ou intra-ocular, cancro uterino, cancro dos ovários, ginecológico, cancro rectal, cancro da região anal, cancro do estômago, cancro do cólon, cancro da mama, cancro uterino, carcinoma das trompas de falópio, carcinoma do endométrio, carcinoma do cérvix, carcinoma da vagina, carcinoma da vulva, Doença de Hodgkin, cancro do esófago, cancro do intestino delgado, cancro do sistema endócrino, cancro da glândula tiróide, cancro da glândula paratiróide, cancro da glândula supra-renal, sarcoma dos tecidos moles, cancro da uretra, cancro do pénis, célula escamosa, cancro da próstata, leucemia crónica ou aguda, linfomas linfociticos, cancro da bexiga, cancro do rim ou ureter, carcinoma das células renais, carcinoma da pélvis renal, 117 ΡΕ1625121 neoplasmas do sistema nervoso central (CNS), linfoma primário do CNS, tumores da áxis espinal, cérebro, adenoma pituitário, ou uma combinação de um ou mais dos cancros anteriores.
Numa concretização mais preferida, cancro é seleccionado de um tumor sólido, tal como, embora não esteja limitado a, da mama, do pulmão, do cólon, do cérebro, da próstata, do estômago, pancreático, dos ovários, da pele (melanoma), endócrino, uterino, testicular e da bexiga.
Os compostos da presente invenção podem também ser úteis no tratamento de outras desordens nas quais estão envolvidas interacções ou activação aberrante de expressão ligando/receptor ou eventos de sinalização relacionados com várias proteínas tirosina cinases. Tais desordens podem incluir as de natureza neuronal, glial, astrocital, hipotalâmica e outras glandulares, macrófaga, epitelial, estromal e blastocélica, nas quais estão envolvidas função, expressão, activação ou sinalização aberrante das tirosina cinases erbB. Além disso, os compostos da presente invenção podem ter utilidade terapêutica em desordens inflamatórias, angiogénicas e imunológicas que envolvem tirosina cinases identificadas e ainda não identificadas que são inibidas pelos compostos da presente invenção. 0 termo "tratar", da forma como é aqui usado, salvo indicação em contrário, significa inversão, alívio, 118 ΡΕ1625121 inibição do progresso de, ou prevenção da desordem ou condição à qual tal termo se aplica, ou de um ou mais sintomas de tal desordem ou condição. 0 termo "tratamento", da forma como é aqui usado, salvo indicação em contrário, refere-se ao acto de tratar, conforme "tratar" é definido imediatamente em cima. A presente invenção proporciona também uma composição farmacêutica que contém um composto de fórmula (I), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, conforme anteriormente definido, em associação com um adjuvante, diluente ou portador farmaceuticamente aceitável. A invenção proporciona adicionalmente um processo para a preparação de uma composição farmacêutica da invenção que compreende a mistura de um composto de fórmula (I), ou de um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, conforme anteriormente definido, com um adjuvante, diluente ou portador farmaceuticamente aceitável.
Para os usos terapêuticos supracitados a dosagem administrada irá, naturalmente, variar com o composto empregue, o modo de administração, o tratamento desejado e a desordem indicada. A dosagem diária do composto de fórmula (I)/sal/solvato (ingrediente activo) pode estar na gama de 1 mg até 1 grama, preferencialmente 1 mg a 250 mg, mais preferencialmente 10 mg a 100 mg. 119 ΡΕ1625121 A presente invenção envolve também composições de libertação controlada.
Descrição Detalhada da Invenção
Os compostos de fórmula 1 podem ser preparados usando-se a via de síntese delineada no Esquema 1. Os substituintes no Esquema 1 têm significado idêntico ao dos substituintes definidos para a fórmula 1. 1 X J J 3 (ΓΥ □ OK r 1 Ss l ai l· 4 R4
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Esquema 1
Os compostos de fórmula 1 podem ser preparados a partir do 5-amino-oxindol (2) e da pirimidina(3). Combinação de 3 com uma quantidade equimolar de um Ácido de Lewis a temperaturas na gama de -15 a 45°C durante um período de tempo de 10-60 minutos num solvente inerte (ou mistura solvente) seguida pela adição de 2 e de uma base apropriada proporciona, após o período de 1-24 horas, o 120 ΡΕ1625121 intermediário 4-cloropirimidina (4) em rendimentos elevados. Exemplos de solventes inertes incluem, mas não estão limitados a, THF, 1,4-dioxano, n-BuOH, i-PrOH, diclorome-tano e 1,2-dicloroetano. Exemplos de bases apropriadas empregues podem incluir, mas não estão limitados a, (i) bases orgânicas não nucleofilicas, por exemplo trietilamina ou di-isopropiletilamina (ii) bases inorgânicas, tais como carbonato de potássio ou carbonato de césio ou (iii) bases ligadas a resina, tal como MP-carbonato.
Exemplos de Ácidos de Lewis incluem, mas não estão limitados a, sais de haleto de magnésio, de cobre, de zinco, de estanho ou de titânio. Na reacção seguinte, o intermediário 4 reage com uma amina da fórmula 5, pura ou na presença de um solvente inerte (ou mistura solvente), a temperaturas na gama de 0 a 150°C, para proporcionar os compostos de fórmula 1. Esta reacção pode, opcionalmente, ocorrer na presença de uma base apropriada. Exemplos de solventes apropriados para esta reacção incluem, mas não estão limitados a, THF, 1,4-dioxano, DMF, N-metil-pirrolidinona, EtOH, n-BuOH, i-PrOH, diclorometano, 1,2-dicloroetano, DMSO ou acetonitrilo. Bases apropriadas são conforme acima delineado.
Os compostos da presente invenção podem ser sinteticamente transformados noutros compostos da invenção através de técnicas conhecidas dos peritos na técnica.
Simplesmente para fins ilustrativos e sem limitação, tais métodos incluem: 121 ΡΕ1625121 a) remoção de um grupo protector através de métodos delineados em T.W. Greene e P.G.M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", Segunda Edição, John Wiley and Sons, Nova Iorque, 1991; por exemplo, remoção de um grupo protector BOC com uma fonte ácida tal como HC1 ou ácido trifluoroacético; b) deslocamento de um grupo de saida (haleto, mesilato, tosilato, etc.) com grupos funcionais tais como, embora não estejam limitados a, amina primária ou secundária, tiol ou álcool, para se formar uma amina secundária ou terciária, tioéter ou éter, respectivamente; c) tratamento de carbamatos de fenilo (ou fenilo substituído) com aminas primárias ou secundárias se formarem as ureias correspondentes, como em Thavonekham, B et. al. Synthesis (1997), _10, p 1189; d) redução de álcoois propargílicos ou homopro-pargílicos ou de aminas primárias protegidas por N-BOC para originarem os correspondentes derivados E-alílicos ou E-homoalílicos por tratamento com hidreto de bis (2-metoxietoxi)alumínio de sódio (Red-Al), como em Denmark, S.E.; Jones, T.K. J. Org. Chem. (1982) 47, 4595-4597 ou em van Benthem, R.A.T.M.; Michels, J.J.; Speckamp, W.N. Synlett (1994), 368-370; e) redução de alcinos para originarem os 122 ΡΕ1625121 correspondentes derivados de Z-alceno por tratamento com hidrogénio gasoso e um catalisador de Pd, como em Tomassy, B. et. al. Synth. Commun. (1998), 28_, p 1201; f) tratamento de aminas primárias e secundárias com um isocianato, cloreto ácido (ou outro derivado de ácido carboxilico activado), cloroformato de alquilo/arilo ou cloreto de sulfonilo para proporcionar a correspondente ureia, amida, carbamato ou sulfonamida; g) aminação redutiva de uma amina primária ou secundária usando-se um aldeído ou cetona e um reagente redutor apropriado; h) tratamento de álcoois com um isocianato, cloreto ácido (ou outro derivado de ácido carboxilico activado), cloroformato de alquilo/arilo ou cloreto de sulfonilo para proporcionar o correspondente carbamato, éster, carbonato ou éster de ácido sulfónico.
As aminas de fórmula 5 podem ser adquiridas e usadas directamente ou alternativamente ser preparadas por um perito na técnica usando-se transformações químicas normais. Por exemplo, as arilalquilaminas ou heteroarilal-quilaminas podem ser preparadas a partir do correspondente nitrilo por hidrogenação catalítica usando-se catalisadores tais como Pd/C ou Níquel Raney ou por redução com hidreto de alumínio e lítio, (ver Rylander, Catalytic Hydrogenation in Organic Synthesis, Academic Press, 1979). ΡΕ1625121 123
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Os materiais de partida de nitrilo podem ser adquiridos ou preparados a partir do correspondente brometo, iodeto ou triflato de arilo/heteroarilo e de Zn(CN)2 usando-se condições de acoplamento com Pd encontradas em Tschaen, D.M., et. al Synthetic Communications (1994), 24, 6, pp 887-890. ϋ-γγδΟίΟΗ» ZlKCN}»Pd
*1 ^ Selwnce ÍH«rçe || I
Alternativamente, as benzilaminas ou heteroaril-metilaminas podem ser preparadas por reacção do haleto de arilalquilo ou de heteroarilalquilo apropriado com o sal de potássio de (BOC)2NH (referência), com remoção subsequente dos grupos BOC com ácido. H Base jl .] .Solmfit·?? tfisrtíi
As aminas, as formas protegidas das aminas, os precursores das aminas e os precursores das formas protegidas das aminas de fórmula 5 podem ser preparados por combinação do alcino, ou alcenil estanano, alcenil borano, 124 ΡΕ1625121 ácido alcenil borónico ou éster borónico apropriado com o brometo, iodeto ou triflato de arilo ou de heteroarilo apropriado usando-se condições de acoplamento com Pd conforme encontrado em Tsuji, J.; Palladium Reagents and
Catalysis, John Wiley and Sons 1999, e referências aí citadas. Bcx.,,, NB Βοώ... 'mi gp 9 νγ\·'! Bn Pá \\ i Xfx ‘V* l! J Aminas adequadamente protegidas de fórmula 5 podem ser convertidas em aminas diferentes de fórmula 5 de acordo com métodos familiares aos peritos na técnica, por exemplo, mas não limitado a: (a) oxidação de um tioéter a um sulfóxido ou sulfona.
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Hf®* O, (b) N-alquilação de uma sulfanilida pode ser conseguida sob transferência de fase usando-se condições descritas por Brehme, R. "Synthesis", (1976), pp 113-114.
MaOH/ΡΤα 125 ΡΕ1625121
Conforme compreendido pelos peritos na técnica, a transformação química para se converter um haleto ou triflato de arilo ou haleto ou triflato de heteroarilo numa amina aromática ou heteroaromática pode ser levada a cabo utilizando-se condições actualmente descritas na literatura, ver Hartwig, J.F.: "Angew. Chem. Int. Ed." (1998), 37, PP· 2046-2067, Wolfe, J.P.; Wagaw, s.; Marcoux, J.F.; Buchwald, S . L .; "Acc. Chem .. Res." , (1998), 31, pp 805-818, Wolfe, J.P.; Buchwald, S.L.; "J. Org. Chem.", (2000), 65, PP 1144-1157, Muci, A., R. ; Buchwald, S.L.; "Tópics in Current Chemistry" (2002), pp 131-209, e referências aí citadas. Além disso, conforme compreendido pelos peritos na técnica, estas mesmas transformações químicas de aminação de arilo ou heteroarilo podem alternativamente ser levadas a cabo em precursores de nitrilo (ou de amida primária), os quais proporcionam aminas de fórmula 5 após redução do nitrilo (ou amida). As aminas protegidas de fórmula 5 podem ser adicionalmente convertidas em aminas diferentes de fórmula 5 de acordo com métodos familiares aos peritos na técnica.
A actividade in vitro dos compostos de fórmula 1 126 ΡΕ1625121 pode ser determinada pelo seguinte procedimento. Mais particularmente, o seguinte ensaio proporciona um método para se determinar se os compostos de fórmula 1 inibem a actividade tirosina cinase do construto catalítico FAK(410-689) . 0 ensaio é baseado no formato ELISA, medindo-se a inibição da fosforilação poli-glu-tir por FAK(410-689). O protocolo de ensaio tem três partes: I. Purificação e clivagem de His-FAK(410-689) II. Activação de FAK410-689 (a.k.a. FAKcd) III. ELISA de FAKcd Cinase
Materiais: -Agarose Ni-NTA (Qiagen) -Coluna XK-16 (Amersham-Pharmacia)
-Imidizol 300 mM -Coluna de grau prep Superdex 200 HiLoad 16/60 (Amersham Biotech.) -Anticorpo: Anti-Fosfotirosina Py20 Conjugada com HRP (Transduction labs.) -FAKcd: Purificado e activada in house -TMB Microwell Peroxidase Substrate (Oncogene Research Produts #CL07) -BSA: Sigma #A3294 -Tween-20: Sigma #P1379 127 ΡΕ1625121 -DMSO: Sigma #D-5879 -D-PBS: Gibco #14190-037
Reagentes para Purificação: -Tampão A: HEPES 50 mM pH 7,0,
NaCl 500 mM TCEP 0,1 mM
Comprimidos de cocktail inibidor de protease CompleteTM (Roche) -Tampão B: HEPES 25 mM pH 7,0,
NaCl 400 mM TCEP 0,1 mM. -Tampão C: HEPES 10 mM pH 7,5,
Sulfato de Amónio 200 mM TCEP 0,1 mM.
Reagentes para Activação -FAK(410-689): 3 tubos de alíquotas congeladas a 150 μΐ/tubo para um total de 450 μΐ a 1,48 mg/ml (660 μρ) -His-Src (249-524) : ~0,74 mg/ml de solução stock
em HEPES 10 mM, (NH4)2S04 200 mM -Tampão da reacção Src (Upstate Biotech):
Tris-HCl lOOmM pH 7,2,
MgCl2 125 mM,
MnCl2 25 mM, EDTA 2 mM,
Na3V04 250 μΜ 128 ΡΕ1625121
DTT 2 mM -Cocktail de Mn2+/ATP (Upstate Biotech)
MnCl2 75 mM ATP 500 μΜ MOPS 20 mM pH 7,2 Na3V04 1 mM
Fosfato de glicerol-25 mM EGTA 5 mM DTT 1 mM
-ATP: solução stock 150 mM -MgCl2: solução stock 1M -DTT: solução stock 1M
Reagentes para ELISA de FAKcd Cinase -Tampão de fosforilação: HEPES 50 mM, pH 7,5,
NaCl 125 mM,
MgCl2 48 mM -Tampão de Lavagem: TBS + 0,1% Tween-20. -Tampão de Bloqueio:
Tris Tampão Salino, 3% BSA, 0,05% Tween-20, filtrado. -Tampão de Revestimento de Placa: em
Poli-Glu-Tir 50 mg/ml (Sigma #P0275) tampão Fosfato Salino (DPBS). -ATP: ATP 0,1M em H20 ou HEPES, pH 7. Nota: Tampão de Ensaio ATP: 129 ΡΕ1625121
Preparar ΑΤΡ 75 μΜ em PBS, de forma a que 80 μΐ em 120 μΐ de volume reaccional = concentração final de ATP de 50 μΜ. I. Purificação de His-FAKcd(410-689) 1. Ressuspender 130 g de pasta celular de baculovírus contendo a proteína recombinante sobre-expressa His-FAKcd410-689 em 3 volumes (400 ml) de tampão A. 2. Lisar as células com uma passagem num microfluidizador. 3. Remover os restos das células por centrifugação a 40C durante 35 minutos a 14.000 rpm num rotor Sorvai SLA-1500. 4. Transferir o sobrenadante para um tubo limpo e adicionar 6,0 ml de agarose Ni-NTA (Qiagen). 5. Incubar a suspensão com oscilação suave a 40C durante 1 hora. 6. Centrifugar a suspensão a 700 x g num rotor de cesto oscilante. 7. Pôr de parte o sobrenadante e ressuspender as esferas de agarose em 20,0 ml de Tampão A. 130 ΡΕ1625121 8. Transferir as esferas para uma coluna XK-16 (Amersham-Pharmacia) ligada a um FPLCTM. 9. Lavar as esferas de agarose com 5 volumes de coluna de Tampão A e eluir para fora da coluna com um gradiente em degrau de Tampão A contendo Imidizol 300 mM. 10. Realizar uma permuta de tampão das fracções eluidas para o Tampão B. 11. Após a permuta de tampão, reunir as fracções e adicionar trombina numa razão 1:300 (p/p) e incubar durante a noite a 13°C para se remover o His-tag N-terminal (His-FAK410-698->FAK410-689 (a.k.a. FAKcd)). 12. Adicionar a mistura reaccional à coluna de Ni-NTA equilibrada com Tampão A e recuperar o efluente. 13. Concentrar o efluente até 1,7 ml e carregar directamente numa coluna de grau prep Superdex 200 HiLoad 16/60 equilibrada com Tampão C. A proteína desejada elui entre 85-95 ml. 14. Fazer alíquotas de proteína FAKcd e armazenar congelada a -80°C.
II. Activação de FAK 1. A 450 μΐ de FAK(410-689) a 1,48 mg/ml (660 131 ΡΕ1625121 pg)adicionar o seguinte:
30 μΐ de His-Src (249-524) a 0,037 mg/ml (1 μΜ) 30 μΐ de ATP 7,5 mM 12 μΐ de MgCl2 20 mM 10 μΐ de cocktail de Mn2+/ATP (UpState
Biotech.)
4 μΐ de DTT 6,7 mM 60 μΐ de Tampão Reaccional Src (UpState
Biotech.) 2. Incubar a Reacção durante pelo menos 3 horas à temperatura ambiente
No tempo t0, quase toda a FAK (410-689) está fosforilada uma vez. A segunda fosforilação é lenta. No ti2o (t = 120 minutos), adicionar 10 μΐ de ATP 150 mM. T0 = (Início) 90% de FAK(410-689) foi fosforilada uma vez (1 P04) T43 = (43 min) 65% fosforilada uma vez (1 P04), 35% duplamente fosforilada (2 P04) T90 = (90 min) 45% 1 P04, 55% 2 P04 T150 = 15% 1 P04, 85% 2 P04 T210 = <10% 1 P04, >90% 2 PO 4 amostra dessalinizada 3. Adicionar alíquotas de 180 μΐ do material dessalinizado a uma coluna rotativa NiNTA e incubar em coluna rotativa. 4. Fazer rodar a lOk rpm (microfuga), durante 5 132 ΡΕ1625121 minutos para se isolar e recuperar o efluente (FAK(410-689 activada)) e remover His-Src (capturado em coluna) . III. ELISA de FAKcd Cinase 1. Revestir placas de 96 poços Nunc MaxiSorp com poli-glu-tir (pGT) a 10 pg/poço. Preparar 10 pg/ml de pGT em PBS e colocar aliguotas de 100 μΐ/poço. Incubar as placas a 37°C durante a noite, aspirar o sobrenadante, lavar as placas 3 vezes com Tampão de Lavagem, e dar um piparote para secar antes de se armazenar a 4°C. 2. Preparar soluções stock de composto de 2,5 mM em DMSO a 100%. As soluções stock são subsequentemente diluídas até 60X da concentração final em DMSO a 100%, e diluídas 1:5 em Tampão de Fosforilação de Cinase. 3. Preparar uma solução de trabalho de ATP a 75 μΜ em tampão de fosforilação de Cinase. Adicionar 80 μΐ a cada poço para se obter uma concentração final de ATP de 50 μΜ. 4. Transferir 10 μΐ dos compostos diluídos (diluições logarítmicas em série de base 0,5) para cada poço da placa de ensaio de pGT, fazendo cada composto em triplicado na mesma placa. 5. Diluir em gelo, proteína FAKcd a 1:1000 em Tampão de Fosforilação de Cinase. Distribuir 30 μΐ por poço. 133 ΡΕ1625121 6. Nota: A linearidade e a diluição apropriada devem ser previamente determinadas para cada lote de proteína. A concentração de enzima seleccionada deverá ser tal que a quantificação do sinal do ensaio será aproxi-madamente 0,8-1,0 a OD450, e na gama linear da velocidade da reacção. 7. Preparar um controlo Sem ATP (ruído) e um Controlo Sem Composto (Sinal). 8. (Ruído) Uma fila em branco de poços recebe 10 μΐ de compostos diluídos 1:5 em DMSO, 80 μΐ de tampão de Fosforilação (sem ATP), e 30 μΐ de solução de FAKcd. 9. (Sinal) Os poços de controlo recebem 10 μΐ de DMSO diluído 1:5 (sem Composto) em tampão de fosforilação de Cinase, 80 μΐ de ATP a 75 μΜ, e 30 μΐ de enzima FAKcd 1:1000. 10. Incubar a reacção à temperatura ambiente durante 15 minutos com vibração suave num vibrador (shaker) de placa. 11. Terminar a reacção por aspiração da mistura reaccional e lavagem 3 vezes com tampão de lavagem. 12. Diluir o anticorpo fosfo-tirosina conjugada com HRP (pY20HRP) até 0,250 pg/ml (1:1000 da solução stock) 134 ΡΕ1625121 em tampão de bloqueio. Distribuir 100 μΐ por poço, e incubar com vibração durante 30 min à temperatura ambiente. 13. Aspirar o sobrenadante e lavar a placa 3 vezes com tampão de lavagem. 14. Adicionar 100 μΐ por poço de solução de TMB à temperatura ambiente para se iniciar o desenvolvimento de cor. O desenvolvimento de cor termina após cerca de 15-30 segundos pela adição de 100 μΐ de H2S04 0,09M por poço. 15. O sinal é quantificado por medição da absorvância a 450 nm no leitor de microplacas BioRad ou num leitor de microplacas capaz de ler a OD450. 16. A inibição da actividade tirosina cinase resultará num sinal de absorvância reduzido. O sinal é tipicamente 0,8-1,0 unidades de OD (densidade óptica) . Os valores são indicados como IC5o, concentração em μΜ. elisa baseada em células Induzidas por FAK: Protocolo Final
Materiais:
Placas de 96 Poços de Cabra Anti-Coelho Reacti-Bind (Pierce Product#15135ZZ a 115,00 USD)
Anticorpo policlonal de coelho FAKpY397 (Biosour-ce #44624 a 315,00 USD) 135 ΡΕ1625121
IgG de Coelho ChromePure, toda a molécula (Jackson Laboratories #001-000-003 a 60/25 mg USD)
Anticorpo monoclonal de ratinho UBI aFAK clone 2A7 (Upstate#05-182 a 289,00 USD)
IgG de Cabra Anti-Ratinho AffiniPure conjugado à Peroxidase (Jackson Labs #115-035-146 a 95/1,5 ml USD) TBS SuperBlock (Pierce Product#37535ZZ a 99 USD)
Albumina do Soro Bovino (Sigma #A-9647 a 117,95/100 g USD)
Substrato de TMB Peroxidase (Oncogene Research Products #CL07-100ml a 40,00 USD)
Ortovanadato de Sódio Na3V04 (Sigma #S6508 a 43,95/50 g USD)
Substrato MTT (Sigma #M-2128 a 25,95/500 mg USD)
Meio de Crescimento: DMEM+10%FBS, P/S, Glu, 750 yg/ml de Zeocina e 50 yg/ml de Higromicina (Zeocina da InVitrogen #R250-05 a 725 USD e Higromicina da InVitrogen #R220-05 a 150 USD)
Mifepristona InVitrogen #H 110-01 a 125 USD 136 ΡΕ1625121
Pellet de Inibidor de Protease isento de EDTA CompleteTM Boehringer Mannheim #1873580
Protocolo baseado em células de FAK para a selectividade de fosfoFAKY397 dependente de cinase
Procedimento:
Desenvolveu-se um ensaio baseado em células induzidas por FAK em formato ELISA para a despistagem de matéria química para se identificarem inibidores específicos de tirosina cinase. O ensaio com base celular explora o mecanismo do sistema GeneSwitchTM (InVitrogen) para controlar, de forma exógena, a expressão e fosforilação de FAK e o local de autofosforilação dependente de cinase no resíduo Y397. A inibição da autofosforilação dependente de cinase no Y397 resulta num sinal de absorvância reduzido a OD450. O sinal é tipicamente 0,9 a 1,5 unidades de OD450, com o ruído caindo na gama de 0,08 a 0,1 unidades de OD450. Os valores são indivados como IC50s, concentração em μΜ.
No dia 1, crescer A431*FAKwt em frascos T175. Na véspera da realização do ensaio com células de FAK, semear células A431*FAKwt em meio de crescimento em placas de 96 poços com fundo em U. Deixar as células assentar a 37°C, com 5% CO2 durante 6 a 8 horas antes da indução de FAK. 137 ΡΕ1625121
Preparar solução stock de Mifepristona 10 μΜ em Etanol a 100%. A solução stock é subsequentemente diluída para 10 X da concentração final em Meio de Crescimento. Transferir 10 μΐ desta diluição (concentração final de Mifepristona de 0,1 nM) para cada poço. Deixar as células assentar a 37°C, com 5% CO2 durante a noite (12 a 16 horas). Preparar também poços de controlo sem indução de Mifepristona da expressão e fosforilação de FAK.
No dia 2, revestir placa(s) de Cabra Anti-Coelho com 3,5 pg/ml de anticorpo policlonal FAKpY397 fosfo-específico preparado em tampão TBS SuperBlock e deixar a(s) placa (s) agitar num shaker de placa à temperatura ambiente durante 2 horas. Opcionalmente, os poços de controlo podem ser revestidos com 3,5 pg/ml de anticorpo de controlo Capture (todas as moléculas de IgG de Coelho) preparados em TBS SuperBlock. Remover lavando 3 vezes o excesso de anticorpo FAKpY397 usando tampão. Bloquear a(s) placa (s) revestida (s) com Anti-FAKpY397 com 200 μΐ por poço de 3% BSA/0,5% de tampão de Bloqueio Tween durante 1 hora à temperatura ambiente no shaker de placa. Enquanto a(s) placa (s) é(são) bloqueada(s), preparar soluções stock de composto de 5 mM em DMSO a 100%. As soluções stock são subsequentemente diluídas em série para 100X da concentração final em DMSO a 100%. Fazer uma diluição 1:10 usando-se a solução 100X em meio de crescimento e transferir 10 μΐ das diluições apropriadas do composto para cada poço contendo células de controlo A431 induzidas por FAK ou não induzidas, durante 30 minutos a 37°C e com 5% 138 ΡΕ1625121 C02. Preparar tampão de lise RIPA (Tris-HCl 50 mM, pH 7,4, 1% NP-40, 0,25% desoxicolato de Na, NaCl 150 mM, EDTA 1 mM, Na3V04 1 mM, NaF 1 mM, e um pellet de inibidor de protease sem EDTA CompleteTM por 50 ml de solução). Após 30 minutos de tratamento do composto, remover o composto lavando 3 vezes usando-se tampão de lavagem TBS-T. Lisar as células com 100 μΐ/poço de tampão RIPA.
Da placa revestida, remover o tampão de bloqueio e lavar 3 vezes usando-se tampão de lavagem TBS-T. Usando-se um microdistribuidor de 96 poços automatizado, transferir 100 μΐ de células-lisado (do passo 6) para a(s) placa (s) revestidas com FAKpY397 de Cabra Anti-Coelho para se capturarem as proteínas fosfoFAKY397. Agitar à temperatura ambiente durante 2 horas. Remover as proteínas livres lavando 3 vezes usando-se tampão de lavagem TBS-T. Preparar 0,5 pg/ml (diluição 1:2000) de anticorpo de detecção UBI aFAK em 3% BSA/0,5% de tampão de bloqueio Tween. Distribuir 100 μΐ de solução de UBI aFAK por poço e agitar durante 30 minutos à temperatura ambiente. Remover o excesso de anticorpo UBI aFAK lavando 3 vezes usando-se tampão de lavagem TBS-T. Preparar 0,08 pg/ml (diluição 1:5000) de anticorpo conjugado de Peroxidase Anti-Ratinho secundário (Anti-2MHRP). Distribuir 100 μΐ por poço da solução de Anti-2MHRP e agitar durante 30 minutos à temperatura ambiente. Remover o excesso de anticorpo Anti-2MHRP lavando 3 vezes usando-se tampão de lavagem TBS-T. Adicionar 100 μΐ por poço de solução de substrato TMB à temperatura ambiente para permitir o desenvolvimento da 139 ΡΕ1625121 cor. Terminar a reacção de TMB com 100 μΐ por poço de solução de interrupção de TMB (H2SO4 0,09M) e quantificar o sinal por medição da absorvância a 450 nm no leitor de microplacas BioRad.
Ensaios adicionais celulares de FAK são aqui incorporados por referência de Pfizer Dossier de Mandatário No. PC11699, intitulado "INDUCIBLE FOCAL ADHESION KINASE CELL ASSAY".
Numa concretização preferida, os compostos da presente invenção têm uma actividade in vivo, conforme determinado por um ensaio de cinase, por exemplo, tal como o aqui descrito, inferior a 100 nM. Preferencialmente, os compostos têm uma IC50 inferior a 25 nM no ensaio de cinase, e mais preferencialmente inferior a 10 nM. Numa concretização adicionalmente preferida, os compostos apresentam uma IC50 num ensaio de base celular de FAK, por exemplo, tal como o aqui descrito, inferior a 1 DM, mais preferencialmente inferior a 100 nM, e ainda mais preferencialmente inferior a 25 nM. A administração dos compostos da presente invenção (seguidamente o(s) "composto(s) activo(s)") pode ser efectuada através de qualquer método que permita a distribuição dos compostos no local de acção. Estes métodos incluem vias orais, vias intraduodenais, injecção parentérica (incluindo intravenosa, subcutânea, intramuscular, intravascular ou infusão), administração tópica e rectal. 140 ΡΕ1625121 A quantidade do composto activo administrada dependerá do indivíduo a ser tratado, da gravidade da desordem ou condição, da taxa de administração, da disposição do composto e da discrição do médico que prescreve. Contudo, uma dosagem eficaz está na gama de 0,001 até 100 mg por kg de peso do corpo por dia, preferencialmente 1 até 35 mg/kg/dia, em doses únicas ou divididas. Para um humano de 70 kg, isto resultaria numa quantidade de 0,05 até 7 g/dia, preferencialmente 0,2 a 2,5 g/dia. Nalgumas circunstâncias, níveis de dosagem abaixo do limite inferior da gama supracitada podem ser mais do que adequados, enquanto noutros casos podem ser empregues doses ainda maiores sem causarem qualquer efeito secundário prejudicial, contanto que tais doses maiores sejam primeiramente divididas em várias pequenas doses para administração ao longo do dia. O composto activo pode ser aplicado como uma terapia única ou pode envolver uma ou mais outras substâncias anti-tumor, por exemplo as seleccionadas de, por exemplo, inibidores mitóticos, por exemplo vinblastina; agentes de alquilação, por exemplo cis-platina, carbo-platina e ciclofosfamida; anti-metabólitos, por exemplo 5-fluorouracilo, citosina arabinósida e hidroxiureia, ou, por exemplo, um dos anti-metabólitos preferidos divulgados no Pedido de Patente Europeia No. 239362, tal como ácido N-(5-[N-(3,4-di-hidro-2-metil-4-oxoquinazolin-6-ilmetil)-N-metilamino]-2-tenoil)-L-glutâmico; inibidores do factor de 141 ΡΕ1625121 crescimento; inibidores do ciclo celular; antibióticos de intercalação, por exemplo adriamicina e bleomicina; enzimas, por exemplo interferão; e anti-hormonas, por exemplo anti-estrogénios, tais como NolvadexD (tamoxifeno) ou, por exemplo, anti-androgénios tais como CasodexD (4'-ciano-3-(4-fluorofenilsulfonil)-2-hidroxi-2-metil-3'-(trifluorome-til)propionanilida). Tal tratamento conjunto pode ser alcançado por via da dosagem simultânea, subsequente ou separada dos componentes individuais do tratamento. A composição farmacêutica pode, por exemplo, estar numa forma adequada para administração oral como um comprimido, cápsula, pilula, pó, formulações de libertação controlada, solução, suspensão, para injecção parentérica ou como uma solução estéril, suspensão ou emulsão, para administração tópica como uma pomada ou creme ou para administração rectal como um supositório. A composição farmacêutica pode estar em formas de dosagem unitárias adequadas para administração única de dosagens precisas. A composição farmacêutica incluirá um portador ou excipiente farmacêutico convencional e um composto de acordo com a invenção como um ingrediente activo. Além disso, pode incluir outros agentes medicinais ou farmacêuticos, portadores, adjuvantes, etc.
Formas de administração parentérica exemplares incluem soluções ou suspensões de compostos activos em soluções aquosas estéreis, por exemplo soluções aquosas de propileno glicol ou dextrose. Tais formas de dosagem podem ser convenientemente tamponadas, se desejado. 142 ΡΕ1625121
Portadores farmacêuticos adequados incluem diluentes ou agentes de enchimento inertes, água e vários solventes orgânicos. As composições farmacêuticas podem, se desejado, conter ingredientes adicionais tais como aromati-zantes, ligantes, excipientes e semelhantes. Assim, para administração oral podem-se empregar comprimidos contendo vários excipientes, tal como ácido cítrico, juntamente com vários desintegrantes, tais como amido, ácido algínico e certo silicatos complexos, e com agentes de ligação, tais como sacarose, gelatina e acácia. Adicionalmente, para fins de fabrico de comprimidos são frequentemente úteis agentes de lubrificação, tais como estearato de magnésio, lauril sulfato de sódio e talco. Em cápsulas de gelatina cheias moles e duras podem também ser empregues composições sólidas de um tipo semelhante. Materiais preferidos, para esse fim, incluem lactose ou açúcar do leite e polietileno glicóis de elevado peso molecular. Quando são desejadas suspensões aquosas ou elixires para administração oral, o composto activo pode ser combinado com vários agentes adoçantes ou aromatizantes, materiais de coloração ou corantes e, se desejado, agentes emulsionadores ou agentes de suspensão, juntamente com diluentes tais como água, etanol, propileno glicol, glicerina, ou combinações dos mesmos. São conhecidos, ou serão evidentes para os peritos nesta técnica, métodos de preparação de várias composições farmacêuticas com uma quantidade específica de 143 ΡΕ1625121 composto activo. Para exemplos, ver Reminqton1s Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easter, Pa., 15a Edição (1975).
Os exemplos e preparações abaixo proporcionadas ilustram adicionalmente e exemplificam os compostos da presente invenção e os métodos de preparação de tais compostos. Deverá ser entendido que o âmbito da presente invenção não está limitado de forma alguma pelo âmbito dos exemplos e preparações que se seguem. Nos seguintes exemplos, moléculas com um único centro quiral, salvo indicação em contrário, existem como uma mistura racémica. Aquelas moléculas com dois ou mais centros quirais, salvo indicação em contrário, existem como uma mistura racémica de diastereómeros. Os enantiómeros/diastereómeros individuais podem ser obtidos através de métodos conhecidos dos peritos na técnica.
Onde é referida cromatografia HPLC nas preparações e exemplos abaixo indicados, as condições gerais usadas, salvo indicação em contrário, são as seguintes. A coluna usada é uma coluna ZORBAX(TM) RXC18 (fabricada pela Hewlett Packard) de 150 mm de extensão e 4,6 mm de diâmetro interno. As amostras são analisadas num sistema Hewlett Packard-1100. É usado um método de gradiente de solvente operando-se com 100 por cento de acetato de amónio/tampão de ácido acético (0,2 M) até 100 por cento de acetonitrilo durante 10 minutos. O sistema procede então a um ciclo de lavagem com 100 por cento de acetonitrilo durante 1,5 144 ΡΕ1625121 minutos e em seguida com 100 por cento de solução tampão durante 3 minutos. O caudal durante este período é constante em 3 ml/minuto.
Nos exemplos e preparações que se seguem, "Et" significa etilo, "Ac" significa acetilo, "Me" significa metilo e "Bu" significa butilo.
Exemplos Métodos Gerais:
Preparação de 5-nitro-oxindol: A uma solução de oxindol (26 g) em 100 mL de ácido sulfúrico concentrado a -15°C adicionou-se, gota a gota, ácido nítrico fumegante (8,4 mL). Prestou-se cuidadosa atenção para se manter a temperatura da reacção a -15°C. Após a adição ter sido completa, agitou-se a reacção durante 30 minutos e em seguida vazou-se para água gelada. Formou-se um precipitado amarelo que foi isolado por filtração para proporcionar 34 gramas (98%) de 5-nitro oxindol.
Preparação de 5-amino-oxindol (2):
A uma solução de 5-nitro-oxindol (25 g) em 120 mL de dimetilacetamida numa garrafa Parr adicionou-se 10% Pd/C 145 ΡΕ1625121 (0,5 g) . A mistura foi hidrogenada (40 psi H2) durante 16 h. O catalisador foi removido por filtração e o filtrado diluído com éter (2 L) para proporcionar 5-amino-oxindol (10,5 g; 50%) .
Preparação de 2,4-dicloro-5-trifluorometilpiri- midina(3):
Carregou-se 5-trifluorometiluracilo (250 g, 1,39 mol) e oxicloreto de fósforo (655 mL, 6,94 mol, 5 equiv.) num balão de 3 L com 4 tubuladuras equipado com agitador na parte superior, um condensador de refluxo, um funil de adição e um termopar interno. Os conteúdos foram mantidos sob uma atmosfera de azoto enquanto se adicionava ácido fosfórico concentrado (85% (p/p), 9,5 mL, 0,1 equiv.) numa só porção à mistura, resultando numa exotermicidade moderada. Em seguida adicionou-se diisopropiletilamina (245 mL, 1,39 mol, 1 equiv.) gota a gota durante 15 minutos a um caudal tal que a temperatura interna da reacção atingiu os 85-90°C no final da adição. No fim da adição da amina, a mistura reaccional era uma solução homogénea laranja claro. Iniciou-se o aquecimento e a solução laranja foi mantida a 100°C durante 20 horas, altura em que análise por HPLC da mistura reaccional indicou que o material de partida tinha sido consumido. Removeu-se o aquecimento externo e os conteúdos do balão foram arrefecidos a 40°C e em seguida adicionados, gota a gota, a uma mistura arrefecida de HC1 3N (5 L, 10 equiv.) e éter dietílico (2 L), mantendo-se a 146 ΡΕ1625121 temperatura do vaso de têmpera entre 10 e 15°C. As camadas foram separadas e a camada aquosa extraída uma vez com éter (1 L). As camadas orgânicas combinadas foram combinadas, lavadas com água até as águas de lavagem serem neutras (lavagens de 5 x 1,5 L), secas com MgS04 e concentradas para proporcionarem 288 g (rendimento de 95%) de um óleo límpido amarelo alaranjado com 96% de pureza (HPLC). Este material pode ser adicionalmente purificado por destilação (ponto de ebulição de 109°C a 79 mmHg).
Preparação de 5-(4-Cloro-5-trifluorometil-pirimi-din-2-ilamino)-1,3-di-hidro-indol-2-ona(4): A uma solução de 5-trifluorometil-2,4-dicloro-pirimidina (214,8 g; 0,921 mol) em DCE/tBuOH 1:1 (1,240 L) adicionou-se solução de cloreto de zinco 1M em éter (1 eq.; 0,921 L) . Após 0,5 hora, adicionou-se 5-amino-oxindol (124 g; 0,837 mol) seguido por trietilamina (129,4 ml; 0,921 mol), mantendo-se a temperatura a 25°C. Deixou-se a reacção a agitar à temperatura ambiente durante a noite, depois concentrou-se e triturou-se o produto a partir de metanol como um sólido amarelo (224,3 g; 82%). 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) 3, ,29 (s, 2H), 6,76 (d, J = 7 ,9 Hz, 2H) , 7,39 (d, J = 8,3 Hz ), ' 7,51 (br s, 1H), 8,71 (s, 1H) t 10,33 (s, 1H) , 10, 4 9 (s, 1H) . 13C NMR (DMSO-de, 100 MHz) 177,0, 161,3, 158, 7 (br) , 140,7, 132, 8, 126, 9, 123,7 (q, J = 268 Hz) , 121, o, 118 ,7, 111,2 (q, J = = 32 Hz ), 109, 6, 36,7; tempo de retenção por HPLC: 5,759 min. LRMS (M+) 329,1, 331,1. ΡΕ1625121 147
Exemplo 1 5- [4- (R-l-Fenil-etilamino)-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino]-1,3-di-hidro-indol-2-ona
Y H A uma solução de DCE/álcool t-BuOH 1:1 (razão 1:1, 4 mL) e 5-(4-cloro-5-trifluorometil-pirimdin-2-ilamino)-1,3-di-hidro-indol-2-ona (0,15 g; 0,456 mmol) adicionou-se (R) ( + ) alfa fenetil amina (0,071 mL; 0,547 mmol) e diisopropil etil amina (0,081 mL, 0,456 mmol). A solução resultante foi agitada sob azoto e aquecida a 80°C durante 16 horas. A reacção foi arrefecida até à temperatura ambiente, diluída com ~10 mL de uma mistura 1:1 de diclorometano e metanol, seguida pela adição de 0,5 g de MP-carbonato. A mistura resultante foi agitada, filtrada, concentrada e purificada por cromatografia em gel de sílica (razão 97:2,8:0,3 de clorofórmio/metanol/hidróxido de amónio concentrado). Os compostos do título desejados foram obtidos como um sólido branco (0,021 g; 11%). Tempo de retenção por HPLC: 6,46 min. LRMS (M+)413,4.
Os seguintes compostos da invenção foram 148 ΡΕ1625121 preparados por aquecimento de cloropirimidina (4) com uma amina apropriada, como no Exemplo 1. As aminas usadas nestas reacções foram obtidas comercialmente e usadas como recebidas, ou alternativamente preparadas através de métodos de sintese comuns para aminas, conhecidos dos peritos na técnica. Salvo indicação em contrário, os compostos com centros quirais foram preparados como misturas racémicas.
Tabela 1. Compostos Preparados pelo Método do Exemplo 1:
Nome do Composto Tempo de Retenção de HPLC (min.) Dados de MS (M+H) N-(1-Metil-l-fenil-etil) -3-{([2-(2-oxo-2,3-di-hidro-lH-indol-5-ilamino)-5-trifluorometil-pirimidin-4-ilamino] -metil}-benzenossulfonamida 6,46 597,5 3-{ [2- (2-Oxo-2,3-di-hidro-lH-indol-5-ilamino)-5-trifluorometil-pirimidin-4-ilamino]-metil}-benzenossulfonamida 4,87 479,1 5-{4-[3-(Trifluoro-metanossulfonil)-benzilamino]-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino}-1,3-di-hidro-indol-2-ona 6,35 532,1 5-{4- [ (Piperidin-3-ilmetil)-amino]-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino}-1,3-di-hidro-indol-2-ona 3,74 407,3 149 ΡΕ1625121 (continuação)
Nome do Composto Tempo de Retenção de HPLC (min.) Dados de MS (M+H) 5 — {4 — [ (1-Metanossulfonil-piperidin-3-ilmetil)-amino]-5-trifluorometil-piri-midin-2-ilamino}-1,3-di-hidro-indol-2-ona 5,21 485, 2 N- (3-{ [2- (2-Oxo-2,3-di-hidro-lH-indol-5-ilamino)-5-trifluorometil-piri-midin-4-ilamino]-metil}-fenil)-metanos-sulfonamida 5,22 493, 3 3-Oxo-3-(3-{[2-(2-oxo-2,3-di-hidro-lH-indol-5-ilamino)-5-trifluorometil-pirimidin-4-ilamino]-metil}-piperidin-1-il)-propionitrilo 4,92 474,3 5-{4-[3-(1,l-Dioxo-lN6-isotiazoli-din-2-il)-propilamino]-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino}-1,3-di-hidro-indol-2-ona 4,89 471, 1 5- [4- (2-Metil-butilamino)-5-trifluo-rometil-pirimidin-2-ilamino]-1,3-di-hidro-indol-2-ona 6, 53 380,3 5—{4 — [ (1-Metanossulfonil-piperidin-2-ilmetil)-amino]-5-trifluorometil-piri-midin-2-ilamino}-1,3-di-hidro-indol-2-ona 5,17 485, 3 150 ΡΕ1625121 (continuação)
Nome do Composto Tempo de Retenção de HPLC (min.) Dados de MS (M+H) N-{2 - [2 - (2-Oxo-2,3-di-hidro-lH-in-dol-5-ilamino)-5-trifluorometil-piri-midin-4-ilamino]-etil}-metanossulfona-mida 4,38 431,2 N-{4 - [2 - (2-Oxo-2,3-di-hidro-lH-in-dol-5-ilamino)-5-trifluorometil-pirimi-din-4-ilamino]-butil}-metanossulfonamida 4,78 459, 3 5— { 4 — [ (1-Metanossulfonil-piperidin-4-ilmetil)-amino]-5-trifluorometil-piri-midin-2-ilamino}-1,3-di-hidro-indol-2-ona 5,22 485, 3 N-Metil-N-{2-[2-(2-oxo-2,3-di-hidro-lH-indol-5-ilamino)-5-trifluorometil-pirimidin-4-ilamino]-etil}-metanossul-fonamida \—1 co 445,1 Éster 3-{ [2-(2-oxo-2,3-di-hidro-lH-indol-5-ilamino)-5-trifluorometil-piri-midin-4-ilamino]-metil}-fenilico do ácido metanossulfónico 5, 67 494,1 N-{3- [2 - (2-Oxo-2,3-di-hidro-lH-in-dol-5-ilamino)-5-trifluorometil-piri-midin-4-ilamino]-propil}-metanossulfona-mida 4,58 445, 1 151 ΡΕ1625121 (continuação)
Nome do Composto Tempo de Retenção de HPLC (min.) Dados de MS (M+H) 5 —{4 — [ (4-Metanossulfonil-morfolin-2-ilmetil)-amino]-5-trifluorometil-piri-midin-2-ilamino}-1,3-di-hidro-indol-2-ona 4,87 487,2 N- (4-Fluoro-3-{[2-(2-oxo-2,3-di-hidro-lH-indol-5-ilamino)-5-trifluo-rometil-pirimidin-4-ilamino]-metil}-fenil)-metanossulfonamida 5,29 511,1 5-{4 - [ (5-Oxo-morfolin-2-ilmetil)-amino]-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino}-1,3-di-hidro-indol-2-ona 4,12 423, 3 N-(4-Metoxi-3-{[2-(2-oxo-2,3-di-hidro-lH-indol-5-ilamino)-5-trifluo-rometil-pirimidin-4-ilamino]-metil}-fenil)-metanossulfonamida 5, 38 523, 2 N-(4-Metil-3-{[2-(2-oxo-2,3-di-hidro-lH-indol-5-ilamino)-5-trifluo-rometil-pirimidin-4-ilamino]-metil}-fenil)-metanossulfonamida 5, 30 507,2 5-[4- (3-Metanossulfonilmetil-benzil-amino)-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino]-1,3-di-hidro-indol-2-ona 5,14 492,2 152 ΡΕ1625121 (continuação)
Nome do Composto Tempo de Retenção de HPLC (min.) Dados de MS (M+H) 5 —{4 — [ (4-Trifluoroacetil-morfolin-2-ilmetil)-amino]-5-trifluorometil-piri-midin-2-ilamino}-1,3-di-hidro-indol-2-ona 5, 64 505,1 5 —{4 —[(l-Metanossulfonil-azetidin-3-ilmetil)-amino]-5-trifluorometil-piri-midin-2-ilamino}-1,3-di-hidro-indol-2-ona 4,76 457,2 N-Metil-N-(4-metil-3-{[2-(2-oxo-2,3-di-hidro-lH-indol-5-ilamino)-5-trifluo-rometil-pirimidin-4-ilamino]-metil}-fenil)-metanossulfonamida 6,66 521,3 5—{4 —[(1-Metanossulfonil-pirrolidin-3-ilmetil)-amino]-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino}-1,3-di-hidro-indol-2-ona 4,97 471,2 N-Metil-N-{3-[2-(2-oxo-2,3-di-hidro-lH-indol-5-ilamino)-5-trifluorometil-pirimidin-4-ilamino]-propil}-metanossulfonamida 5, 02 459, 2 5—{4 —[2-(1-Metanossulfonil-piperi-din-2-il)-etilamino]-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino}-1,3-di-hidro-indol-2-ona 5, 71 499, 4 153 ΡΕ1625121 (continuação)
Nome do Composto Tempo de Retenção de HPLC (min.) Dados de MS (M+H) 5 —{4 — [ (4-Metanossulfonil-piridin-2-ilmetil)-amino]-5-trifluorometil-piri-midin-2-ilamino}-1,3-di-hidro-indol-2-ona 4,68 479,1 Éster terc-butílico do ácido {2,2-dimetil-3-[2-(2-oxo-2,3-di-hidro-lH-indol-5-ilamino)-5-trifluorometil-piri-midin-4-ilamino]-propil}-carbâmico 7,01 495, 0 5- [4- (3-Isopropoxi-propilamino)-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino]-1,3-di-hidro-indol-2-ona 6,27 410,4 5-{4-[(l-Metil-piperidin-3-ilmetil)-amino]-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino}-1,3-di-hidro-indol-2-ona 3, 71 421,0 5-{4 - [ (Tetra-hidro-piran-4-ilmetil)-amino]-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino}-1,3-di-hidro-indol-2-ona 5,16 408,3 5-[4-(2-Etil-butilamino)-5-trifluo-rometil-pirimidin-2-ilamino]-1,3-di-hidro-indol-2-ona 6, 95 394,3 5—{4 — [ (Tetra-hidro-furan-2R-ilme-til)-amino]-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino}-1,3-di-hidro-indol-2-ona 5, 30 394,3 154 ΡΕ1625121 (continuação)
Nome do Composto Tempo de Retenção de HPLC (min.) Dados de MS (M+H) 5 —{4 — [ (Tetra-hidro-furan-2S-ilme-til)-amino]-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino}-1,3-di-hidro-indol-2-ona 5, 30 394,3 5-{4-[(5-Metil-furan-2-ilmetil)-amino]-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino}-1,3-di-hidro-indol-2-ona 5, 98 404,2 5 —{4 —[(1-Metanossulfonil-pirrolidin-2-ilmetil)-amino]-5-trifluorometil-pi-rimidin-2-ilamino} -1,3-di-hidro-indol-2-ona 5, 08 471,3 5-{4-[(Adamantan-2-ilmetil)-amino]-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino}-1, 3-di-hidro-indol-2-ona 7,89 458,3 5-{4-[(Adamantan-2-ilmetil)-amino]-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-1,3-di-hidro-indol-2-ona 5,20 473, 3 5-[4-(2-Metoxi-2-metil-propilamino)-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino]-1,3-di-hidro-indol-2-ona 5, 87 396, 3 5-{4 - [ (endo-Biciclo[2.2.1]hept-5-en-2-ilmetil)-amino]-5-trifluorometil-pi-rimidin-2-ilamino} -1,3-di-hidro-indol-2-ona 6, 74 416, 3 155 ΡΕ1625121 (continuação)
Nome do Composto Tempo de Retenção de HPLC (min.) Dados de MS (M+H) Éster dimetílico do ácido (3—{[2— (2 — oxo-2,3-di-hidro-lH-indol-5-ilamino)-5-trifluorometil-pirimidin-4-ilamino]-metil}-benzil)-fosfónico 5,03 522,2 5-[4- (3-Metil-butilamino)-5-trifluo-rometil-pirimidin-2-ilamino]-1,3-di-hidro-indol-2-ona 6,87 380,2 5-{4-[ (2-Hidroxi-ciclo-hexilmetil)-amino]-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino}-1,3-di-hidro-indol-2-ona 6, 66 422,2 N-(4-Metoxi-3-{[2-(2-oxo-2,3-di-hidro-lH-indol-5-ilamino)-5-trifluo-rometil-pirimidin-4-ilamino]-metil}-fenil)-N-metil-metanossulfonamida 5, 69 537,2 5 —{4 —[(4-Etanossulfonil-morfolin-2-ilmetil)-amino]-5-trifluorometil-piri-midin-2-ilamino}-1,3-di-hidro-indol-2-ona 5,11 501,3 5- (4-{ [4 - (Propano-2-sulfonil)-mor-folin-2-ilmetil]-amino}-5-trifluorome-til-pirimidin-2-ilamino)-1,3-di-hidro-indol-2-ona 5, 35 515, 2 5-{4-[(4-Acetil-morfolin-2-ilmetil)-amino]-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino}-1,3-di-hidro-indol-2-ona 4,43 451,2 156 ΡΕ1625121 (continuação)
Nome do Composto Tempo de Retenção de HPLC (min.) Dados de MS (M+H) 5 —{4 — [ (4-Propionil-morfolin-2-ilme-til)-amino]-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino}-1,3-di-hidro-indol-2-ona 4,74 465, 2 5- (4-{ [4 - (2,2-Dimetil-propionil)-morfolin-2-ilmetil]-amino}-5-trifluoro-metil-pirimidin-2-ilamino)-1, 3-di-hidro-indol-2-ona 5, 43 493,2 Éster metilico do ácido 2—{ [2— (2 — oxo-2,3-di-hidro-lH-indol-5-ilamino)-5-trifluorometil-pirimidin-4-ilamino]-metil}-morfolino-4-carboxilico 5, 04 467,2 5—{4 —[(4-Metoxiacetil-morfolin-2-il-metil)-amino]-5-trifluorometil-pirimi-din-2-ilamino}-1,3-di-hidro-indol-2-ona 4,44 481,2 5- [4- (3-Etanossulfonil-benzilamino)-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino]-1,3-di-hidro-indol-2-ona 5, 36 492,3 5—{4 —[(4-Metanossulfonil-morfolin-2R-ilmetil)-amino]-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino}-1,3-di-hidro-indol-2-ona 4,84 487,3 5—{4 —[(4-Metanossulfonil-morfolin-2S-ilmetil)-amino]-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino}-1,3-di-hidro-indol-2-ona 4,86 487,3 157 ΡΕ1625121 (continuação)
Nome do Composto Tempo de Retenção de HPLC (min.) Dados de MS (M+H) 5-{4-[(Pirimidin-2-ilmetil)-amino]-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino}-1, 3-di-hidro-indol-2-ona 4,53 402,3 5-{4 - [ (Pirazin-2-ilmetil)-amino]-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino} -1,3-di-hidro-indol-2-ona 4,42 402,1 N- (4-Fluoro-3-{[2-(2-oxo-2,3-di-hidro-lH-indol-5-ilamino)-5-trifluoro-metil-pirimidin-4-ilamino]-metil}-fenil)-N-metil-metanossulfonamida 5, 55 523, 3 5—{4 —[(1-Metanossulfonil-piperidin-3-ilmetil)-amino]-5-trifluorometil-piri-midin-2-ilamino} -1,3-di-hidro-indol-2-ona 5,17 485, 3 5—{4 — [ (4-Isobutiril-morfolin-2-il-metil)-amino]-5-trifluorometil-pirimi-din-2-ilamino} -1,3-di-hidro-indol-2-ona 5, 03 479, 2 5-[4-(3,3-Dimetil-2-oxo-butilamino)-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino]-1,3-di-hidro-indol-2-ona 6,00 408,2 5- [4- (1,2-Dimetil-propilamino)-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino] -1,3-di-hidro-indol-2-ona 6, 65 380,3 158 ΡΕ1625121 (continuação)
Nome do Composto Tempo de Retenção de HPLC (min.) Dados de MS (M+H) 5- [4- (2-Metoxi-l-metil-etilamino)-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino]-1,3-di-hidro-indol-2-ona 5, 57 382,3 5-{4-[2-(1,l-Dioxo-lD6-isotiazoli-din-2-il)-etilamino]-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino}-1,3-di-hidro-indol-2-ona 4,59 457,3 5-[4- (3-Metilamino-propilamino)-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino]-1,3-di-hidro-indol-2-ona 3, 47 381,3 5-{4 - [ (Piridin-3-ilmetil)-amino]-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino}-1,3-di-hidro-indol-2-ona 4,62 401,3 5—{4 —[(6-Metanossulfonil-piridin-2-ilmetil)-amino]-5-trifluorometil-piri-midin-2-ilamino}-1,3-di-hidro-indol-2-ona 4,89 479, 3 5-{4 - [3- (1,1-Dioxo-l,1, 6-isotiazo-lidin-2-il)-benzilamino]-5-trifluoro-metil-pirimidin-2-ilamino}-1,3-di-hidro-indol-2-ona LO 'vT1 LO 519, 2 5-[4- (lR-Fenil-etilamino)-5-trifluo-rometil-pirimidin-2-ilamino]-1,3-di-hidro-indol-2-ona 6,42 414,4 159 ΡΕ1625121 (continuação)
Nome do Composto Tempo de Retenção de HPLC (min.) Dados de MS (M+H) 5- (4-Isopropilamino-5-trifluorome-til-pirimidin-2-ilamino)-1,3-di-hidro-indol-2-ona 5, 84 352,2 5-(4R-sec-Butilamino-5-trifluo-rometil-pirimidin-2-ilamino)-1,3-di-hidro-indol-2-ona 6,22 366,2 5- (4S-sec-Butilamino-5-trifluoro-metil-pirimidin-2-ilamino)-1,3-di-hidro-indol-2-ona 6,23 366,2 5-[4- (2-Metilamino-etilamino)-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino] -1,3-di-hidro-indol-2-ona 3,29 367,3 5- [4- (lS-Fenil-etilamino)-5-trifluo-rometil-pirimidin-2-ilamino]-1,3-di-hidro-indol-2-ona 6,42 414,3 5—{4 —[(2-Metanossulfonilmetil-tia-zol-4-ilmetil)-amino]-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino} -1,3-di-hidro-indol-2-ona 4,72 499, 3 5- (4-Propilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-1,3-di-hidro-indol-2-ona 5, 91 352,2 5- [4- (2-Hidroxi-l-metil-etilamino)-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino]-1,3-di-hidro-indol-2-ona 4,49 368,2 160 ΡΕ1625121 (continuação)
Nome do Composto Tempo de Retenção de HPLC (min.) Dados de MS (M+H) 5- [4- (1-Hidroximetil-propilamino)-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino]-1,3-di-hidro-indol-2-ona 4,85 382,2 5 —{4 —[(5-Metanossulfonil-piridin-3-ilmetil)-amino]-5-trifluorometil-piri-midin-2-ilamino}-1,3-di-hidro-indol-2-ona LO LO 'Rf 479, 4 5-{4 - [ (Piridin-4-ilmetil)-amino]-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino-l, 3-di-hidro-indol-2-ona 4,49 401,2 5- [4- (1,3-Dimetil-butilamino)-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino]-1,3-di-hidro-indol-2-ona 6, 99 394,3 N-Isopropil-N-{3-[2-(2-oxo-2,3-di-hidro-lH-indol-5-ilamino)-5-trifluo-rometil-pirimidin-4-ilamino]-propil}-metanossulfonamida 5,12 487,3 5- [4- (lS-Hidroximetil-2-metil-propilamino)-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino]-1,3-di-hidro-indol-2-ona 5,23 396, 3 N-Ciclo-hexil-N-{3-[2-(2-oxo-2,3-di-hidro-lH-indol-5-ilamino)-5-trifluoromet il-pirimidin-4-ilamino]-propil}-metanossulfonamida 6,24 527,2 161 ΡΕ1625121 (continuação)
Nome do Composto Tempo de Retenção de HPLC (min.) Dados de MS (M+H) 5- [4- (1,2,3,4-Tetra-hidro-naftalen-1-ilamino)-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino]-1,3-di-hidro-indol-2-ona 7,17 440,4 5 —{4 —[(1-Metanossulfonil-pirrolidin-2S-ilmetil)-amino]-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino}-1,3-di-hidro-indol-2-ona 5, 07 471,2 5-{4-[(3-Metil-tiofen-2-ilmetil)-amino]-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino}-1,3-di-hidro-indol-2-ona co \—1 420,4 5—{4 —[(1-Metanossulfonil-pirrolidin-3R-ilmetil)-amino]-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino} -1,3-di-hidro-indol-2-ona 4,95 471,2 5- [4- (2-Hidroxi-lS-fenil-etilamino)-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino]-1,3-di-hidro-indol-2-ona 5,28 430,3 5-[4- (2-Hidroxi-lS-metil-etilamino)-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino]-1,3-di-hidro-indol-2-ona 4,49 368,3 5-[4-(lR-Hidroximetil-propilamino)-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino]-1,3-di-hidro-indol-2-ona 4,85 382,2 162 ΡΕ1625121 (continuação)
Nome do Composto Tempo de Retenção de HPLC (min.) Dados de MS (M+H) 5- [4- (l-Pirimidin-4-il-etilamino)-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino] -1,3-di-hidro-indol-2-ona 4,84 416, 3 5- [4- (1,1-Dioxo-tetra-hidro-l-tio-fen-3-ilamino)-5-trifluorometil-piri-midin-2-ilamino]-1,3-di-hidro-indol-2-ona 4,67 426, 3 5-{4-[ (lH-Imidazol-2-ilmetil)-amino]-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-1,3-di-hidro-indol-2-ona 3,27 390,3 5- [4- (2-Piperidin-2-il-etilamino)-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino]-1,3-di-hidro-indol-2-ona 3, 79 421,4 5- [4- (Isobutil-metil-amino)-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino] -1,3-di-hidro-indol-2-ona 6,82 380,3 N-Metil-N-(3 —{[2-(2-oxo-2,3-di-hidro-lH-indol-5-ilamino)-5-trifluo-rometil-pirimidin-4-ilamino]-metil}-fenil)-metanossulfonamida 5,49 507,4 N-Etil-N- (3 —{[2-(2-oxo-2,3-di-hidro-lH-indol-5-ilamino)-5-trifluorometil-pirimidin-4-i lamino] -metil} - f enigme t anos sul fonamida 5, 67 521,3 163 ΡΕ1625121 (continuação)
Nome do Composto Tempo de Retenção de HPLC (min.) Dados de MS (M+H) 5-[4- (2-Metanossulfonil-benzilami-no)-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino]-1,3-di-hidro-indol-2-ona 5, 47 478,2 N-Isopropil-N-(3 —{[2-(2-oxo-2,3-di-hidro-lH-indol-5-ilamino)-5-trifluo-rometil-pirimidin-4-ilamino]-metil}-fenil)-metanossulfonamida 5, 81 535, 3 5—{4 — [ (3,4,5,6-Tetra-hidro-2H-[1,2']bipiridinil-3-ilmetil)-amino] -5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino}—1,3— di-hidro-indol-2-ona 5, 79 484,3 5—{4 — [ (l-Pirimidin-2-il-piperidin-3-ilmetil)-amino]-5-trifluorometil-piri-midin-2-ilamino}-1,3-di-hidro-indol-2-ona 6,17 485, 3 5—{4 —[2R-(1-Metanossulfonil-piperi-din-2-il)-etilamino]-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino}-1,3-di-hidro-indol-2-ona 5, 70 499, 4 5 —{4 —[2S- (1-Metanossulfonil-pipe-ridin-2-il)-etilamino]-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino}-1,3-di-hidro-indol-2-ona 5,70 499, 4 164 ΡΕ1625121 (continuação)
Nome do Composto Tempo de Retenção de HPLC (min.) Dados de MS (M+H) 5-[4-(3-Metilsulfanil-propilamino)-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino]-1, 3-di-hidro-indol-2-ona 5, 83 398,2 5- [4- (lS-Hidroximetil-3-metilsulfa-nil-propilamino)-5-trifluorometil-piri-midin-2-ilamino]-1,3-di-hidro-indol-2-ona 5, 02 428,2 5- [4- (2-Hidroxi-lR-metil-etilamino)-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino]-1,3-di-hidro-indol-2-ona 4,49 368,3 5-[4-(lR-Hidroximetil-2-metil-propilamino)-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino]-1, 3-di-hidro-indol-2-ona 5,23 396, 4 N-Etil-N-{3-[2-(2-oxo-2,3-di-hidro-lH-indol-5-ilamino)-5-trifluorometil-pirimidin- 4 -i lamino] -propil}-metanos-sulfonamida 5, 31 473, 3 5—{4 — [ (1-Metanossulfonil-pirrolidin-3R-ilmetil)-amino]-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino}-1,3-di-hidro-indol-2-ona 4,94 471,4 5- [4- (lS-Hidroximetil-propilamino)-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino]-1,3-di-hidro-indol-2-ona 4,86 382,3 165 ΡΕ1625121 (continuação)
Nome do Composto Tempo de Retenção de HPLC (min.) Dados de MS (M+H) 5- [4- (3,5-Dinitro-benzilamino)-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino]-1,3-di-hidro-indol-2-ona 6, 04 490,1 N- (2-{ [2- (2-Oxo-2,3-di-hidro-lH-indol-5-ilamino)-5-trifluorometil-pirimidin-4-ilamino]-metil}-fenil)-metanossulfonamida 5, 84 493,1 N-Isopropil-N-{2-[2-(2-oxo-2,3-di-hidro-lH-indol-5-ilamino)-5-trifluo-rometil-pirimidin-4-ilamino]-etil}-metanossulfonamida 5, 37 473, 3 5- [4- (2-Hidroxi-l-fenil-etilamino)-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino]-1, 3-di-hidro-indol-2-ona 5,29 430,3 5-[4-(lR-Hidroximetil-3-metil-butilamino)-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino]-1,3-di-hidro-indol-2-ona 5, 59 410,4 5- [4- (lS-Hidroximetil-3-metil-butilamino)-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino]-1,3-di-hidro-indol-2-ona 5, 59 410,4 5—{4 —[(1-Metanossulfonil-piperidin-2S-ilmetil)-amino]-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino}-1,3-di-hidro-indol-2-ona 5,16 485, 3 166 ΡΕ1625121 (continuação)
Nome do Composto Tempo de Retenção de HPLC (min.) Dados de MS (M+H) 5 —{4 — [ (1-Metanossulfonil-pirrolidin-2R-ilmetil)-amino]-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino}-1,3-di-hidro-indol-2-ona 5, 08 471,3 5-[4-(Metil-piridin-2-ilmetil-amino)-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino]-1,3-di-hidro-indol-2-ona 5, 37 415, 3 5-{4-[(3-Metanossulfonil-benzil)-metil-amino]-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino}-1,3-di-hidro-indol-2-ona 5, 66 492,3 N-Metil-N-(2 — {[2-(2-oxo-2,3-di-hidro-lH-indol-5-ilamino)-5-trifluorometil-pirimidin-4-ilamino] -metil}-fenil)-metanossulfonamida 5, 63 507,3 5-[4-(Metil-piridin-3-ilmetil-amino)-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino]-1,3-di-hidro-indol-2-ona 5,25 415, 4 5—{4 —[(1-Metanossulfonil-piperidin-3-ilmetil)-metil-amino]-5-trifluoromet il-pirimidin-2-ilamino}-1,3-di-hidro-indol-2-ona 5, 69 499, 4 5-[4-(Metil-piridin-4-ilmetil-amino)-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino]-1,3-di-hidro-indol-2-ona 5,12 415, 3 167 ΡΕ1625121 (continuação)
Nome do Composto Tempo de Retenção de HPLC (min.) Dados de MS (M+H) 5- (4-Ciclopentilamino-5-trifluo-rometil-pirimidin-2-ilamino)-1,3-di-hidro-indol-2-ona 6, 47 378,3 5- [4- (2,6-Dimetoxi-benzilamino)-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino]-1,3-di-hidro-indol-2-ona 6,78 460,3 5—{4 — [ (1,5-Dimetil-lH-pirazol-3-il-metil)-amino]-5-trifluorometil-pirimi-din-2-ilamino} -1,3-di-hidro-indol-2-ona 4,99 418,3 5-[4-(2-Imidazol-l-il-etilamino)-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino]-1,3-di-hidro-indol-2-ona 3, 58 404,2 5-{4-[(Piridin-2-ilmetil)-amino]-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino} — 1,3 — di-hidro-indol-2-ona 4,95 401,4 5-[5-Trifluorometil-4-(2-trifluoro-metil-benzilamino)-pirimidin-2-ilamino]-1,3-di-hidro-indol-2-ona 6,57 468,2 5—{4 —[(3-Metil-piridin-2-ilmetil)-amino]-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino}-1,3-di-hidro-indol-2-ona 6,07 415, 3 5-[4- (3-Metanossulfonil-benzilami-no)-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino]-1,3-di-hidro-indol-2-ona 5,16 478,2 168 ΡΕ1625121 (continuação)
Nome do Composto Tempo de Retenção de HPLC (min.) Dados de MS (M+H) 5 —{4 —[2-(l-Acetil-piperidin-2-il)-etilamino]-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino}-1,3-di-hidro-indol-2-ona 5,22 463, 4 5 —{4 —[2-(l-Propionil-piperidin-2-il)-etilamino]-5-trifluorometil-pirimi-din-2-ilamino}-1,3-di-hidro-indol-2-ona 5, 65 477,4 5 —{4 — [2- (1-Ciclopropanocarbonil-piperidin-2-il)-etilamino]-5-trifluoro-metil-pirimidin-2-ilamino}-1,3-di-hidro-indol-2-ona 5, 86 489, 4 5 —{4 — [2- (l-Isobutiril-piperidin-2-il)-etilamino]-5-trifluorometil-pirimi-din-2-ilamino} -1,3-di-hidro-indol-2-ona 6, 07 491,3 5-{4 - [2 - (l-Butiril-piperidin-2-il)-etilamino]-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino}-1,3-di-hidro-indol-2-ona 5, 99 491,4 5 —{4 — [2- (l-Metoxiacetil-piperidin-2-il)-etilamino]-5-trifluorometil-pirimi-din-2-ilamino}-1,3-di-hidro-indol-2-ona 5,19 493, 4 5 —{4 — [2- (1-Ciclobutanocarbonil-piperidin-2-il)-etilamino]-5-trifluoro-metil-pirimidin-2-ilamino}-1,3-di-hidro-indol-2-ona 6,31 503, 4 169 ΡΕ1625121 (continuação)
Nome do Composto Tempo de Retenção de HPLC (min.) Dados de MS (M+H) N-Metil-N-{3-[2-(2-oxo-2,3-di-hidro-lH-indol-5-ilamino)-5-trifluorometil-pirimidin-4-ilamino]-propil}-acetamida 4,47 423, 3 N-Metil-N-{3-[2-(2-oxo-2,3-di-hidro-lH-indol-5-ilamino)-5-trifluorometil-pirimidin-4-ilamino]-propil}-propio-namida 4,89 437,45 Metil-{3-[2-(2-oxo-2,3-di-hidro-lH-indol-5-ilamino)-5-trifluorometil-piri-midin-4-ilamino]-propil}-amida do ácido ciclopropanocarboxilico 5, 07 449, 3 N-Metil-N-{3-[2-(2-oxo-2,3-di-hidro-lH-indol-5-ilamino)-5-trifluorometil-pi-rimidin-4-ilamino]-propil}-isobutiramida 5,24 451,3 N-Metil-N-{3-[2-(2-oxo-2,3-di-hidro-lH-indol-5-ilamino)-5-trifluorometil-pirimidin-4-ilamino]-propil}-butiramida 5,25 451,4 2-Metoxi-N-metil-N-{3-[2-(2-oxo-2,3-di-hidro-lH-indol-5-ilamino)-5-trifluo-rometil-pirimidin-4-ilamino]-propil}-acetamida 4,47 453, 3 Metil-{3-[2-(2-oxo-2,3-di-hidro-lH-indol-5-ilamino)-5-trifluorometil-pirimidin-4-ilamino]-propil}-amida do ácido ciclobutanocarboxilico 5, 48 463, 4 170 ΡΕ1625121 (continuação)
Nome do Composto Tempo de Retenção de HPLC (min.) Dados de MS (M+H) 2,2, N-Trimetil-N-{3-[2-(2-oxo-2,3-di-hidro-lH-indol-5-ilamino)-5-trifluo-rometil-pirimidin-4-ilamino]-propil}-propionamida 5, 80 465, 3 2,N-Dimetil-N-{3-[2-(2-oxo-2,3-di-hidro-lH-indol-5-ilamino)-5-trifluorome-til-pirimidin-4-ilamino]-propil}-buti-ramida 5, 55 465, 3 N-Metil-N-{3-[2-(2-oxo-2,3-di-hidro-lH-indol-5-ilamino)-5-trifluorometil-pirimidin-4-ilamino]-propil}-benzamida 5, 38 485, 3 Metil-{3-[2-(2-oxo-2,3-di-hidro-lH-indol-5-ilamino)-5-trifluorometil-piri-midin-4-ilamino]-propil}-amida do ácido isoxazol-5-carboxílico 4,91 476, 2 Metil-{3-[2-(2-oxo-2,3-di-hidro-lH-indol-5-ilamino)-5-trifluorometil-piri-midin-4-ilamino]-propil}-amida do ácido morfolino-4-carboxílico 4,78 494,3 Metil-{3-[2-(2-oxo-2,3-di-hidro-lH-indol-5-ilamino)-5-trifluorometil-piri-midin-4-ilamino]-propil}-amida do ácido etanossulfónico 5,29 473, 3 171 ΡΕ1625121 (continuação)
Nome do Composto Tempo de Retenção de HPLC (min.) Dados de MS (M+H) Metil-{3- [2-(2-oxo-2,3-di-hidro-lH-indol-5-ilamino)-5-trifluorometil-piri-midin-4-ilamino]-propil}-amida do ácido propano-1-sulfónico 5, 71 487,3 1,1,3-Trimetil-3-{3-[2-(2-oxo-2,3-di-hidro-lH-indol-5-ilamino)-5-trifluo-rometil-pirimidin-4-ilamino]-propil}-sulfonilureia 5, 53 488,3 2,2,2-Trifluoro-N-metil-N-{3—[2—(2— oxo-2,3-di-hidro-lH-indol-5-ilamino)-5-trifluorometil-pirimidin-4-ilamino] -propil}-acetamida 5, 80 477,2 N-Metil-N-{2-[2-(2-oxo-2,3-di-hidro-lH-indol-5-ilamino)-5-trifluorometil-pirimidin-4-ilamino]-etil}-acetamida 4,23 409,2 N-Metil-N-{2-[2-(2-oxo-2,3-di-hidro-lH-indol-5-ilamino)-5-trifluorometil-pirimidin-4-ilamino]-etil}-propionamida 4,61 423, 2 Metil-{2-[2-(2-oxo-2,3-di-hidro-lH-indol-5-ilamino)-5-trifluorometil-piri-midin-4-ilamino]-etil}-amida do ácido ciclopropanocarboxilico 4,77 435, 2 N-Metil-N-{2-[2-(2-oxo-2,3-di-hidro-lH-indol-5-ilamino)-5-trifluorometil-pirimidin-4-ilamino]-etil}-isobutiramida 4,94 437,2 172 ΡΕ1625121 (continuação)
Nome do Composto Tempo de Retenção de HPLC (min.) Dados de MS (M+H) N-Metil-N-{2-[2-(2-oxo-2,3-di-hidro-lH-indol-5-ilamino)-5-trifluorometil-pirimidin-4-ilamino]-etil}-butiramida 4,95 437,2 2-Metoxi-N-metil-N-{2-[2-(2-oxo-2,3-di-hidro-lH-indol-5-ilamino)-5-trifluo-rometil-pirimidin-4-ilamino]-etil} -acetamida 4,21 439,2 Metil-{2-[2-(2-oxo-2,3-di-hidro-lH-indol-5-ilamino)-5-trifluorometil-piri-midin-4-ilamino]-etil}-amida do ácido ciclobutanocarboxilico 5,17 449, 3 2,2,N-Trimetil-N-{2-[2-(2-oxo-2,3-di-hidro-lH-indol-5-ilamino)-5-trifluo-rometil-pirimidin-4-ilamino]-etil}-propionamida 5, 57 451,4 2,N-Dimetil-N-{2-[2-(2-oxo-2,3-di-hidro-lH-indol-5-ilamino)-5-trifluoro-metil-pirimidin-4-ilamino]-etil}-butiramida 5,26 451,4 N-Metil-N-{2-[2-(2-oxo-2,3-di-hidro-lH-indol-5-ilamino)-5-trifluorometil-pirimidin-4-ilamino]-etil}-benzamida O co ^T1 471,3 173 ΡΕ1625121 (continuação)
Nome do Composto Tempo de Retenção de HPLC (min.) Dados de MS (M+H) Metil-{2-[2-(2-oxo-2,3-di-hidro-lH-indol-5-ilamino)-5-trifluorometil-piri-midin-4-ilamino]-etil}-amida do ácido isoxazol-5-carboxílico 4,51 462,3 Metil-{2-[2-(2-oxo-2,3-di-hidro-lH-indol-5-ilamino)-5-trifluorometil-piri-midin-4-ilamino]-etil}-amida do ácido morfolino-4-carboxilico 4,41 480,3 N-Metil-N-{2-[2-(2-oxo-2,3-di-hidro-lH-indol-5-ilamino)-5-trifluorometil-pirimidin-4-ilamino]-etil}-metanos-sulfonamida 4,77 445,1 Metil-{2- [2-(2-oxo-2,3-di-hidro-lH-indol-5-ilamino)-5-trifluorometil-piri-midin-4-ilamino]-etil}-amida do ácido etanossulfónico 5, 03 459, 2 Metil-{2-[2-(2-oxo-2,3-di-hidro-lH-indol-5-ilamino)-5-trifluorometil-piri-midin-4-ilamino]-etil}-amida do ácido propano-1-sulfónico 5, 44 473, 3 1,1,3-Trimetil-3-{2-[2-(2-oxo-2,3-di-hidro-lH-indol-5-ilamino)-5-trifluo-rometil-pirimidin-4-ilamino]-etil}-sul-fonilureia 5,49 474,2 174 ΡΕ1625121 (continuação)
Nome do Composto Tempo de Retenção de HPLC (min.) Dados de MS (M+H) 2,2,2-Trifluoro-N-metil-N-{2-[2-(2-oxo-2,3-di-hidro-lH-indol-5-ilamino)-5-trifluorometil-pirimidin-4-ilamino]-etil}-acetamida 5,49 463,2 5- [4- (2-Hidroxi-etilamino)-5-tri-fluorometil-pirimidin-2-ilamino] -1,3-di-hidro-indol-2-ona 4,05 354,3 5- (4-Ciclopropilamino-5-trifluoro-metil-pirimidin-2-ilamino)-1,3-di-hidro-indol-2-ona 5, 41 350,3 5- (4-Ciclobutilamino-5-trifluoro-metil-pirimidin-2-ilamino)-1,3-di-hidro-indol-2-ona 6,01 364,3 5- [4- (1,4-Dimetil-pentilamino)-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino]-1,3-di-hidro-indol-2-ona 7,45 408,4 5-[4-(3-Imidazol-l-il-propilamino)-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino]-1,3-di-hidro-indol-2-ona 3, 77 418,3 5- [4- (2-Fenoxi-etilamino)-5-trifluo-rometil-pirimidin-2-ilamino]-1,3-di-hidro-indol-2-ona 6,34 430,3 5- [4- (1-Ciclo-hexil-etilamino)-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino] -1,3-di-hidro-indol-2-ona 7, 61 420,4 175 ΡΕ1625121 (continuação)
Nome do Composto Tempo de Retenção de HPLC (min.) Dados de MS (M+H) 5- [4- (l-Hidroximetil-2,2-dimetil-propilamino)-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino]-1, 3-di-hidro-indol-2-ona 5, 64 410,4 5-[4- (1-Metoximetil-propilamino)-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino] -1,3-di-hidro-indol-2-ona 5, 96 396, 3 5- [4- (Indan-2-ilamino)-5-trifluo-rometil-pirimidin-2-ilamino]-1,3-di-hidro-indol-2-ona 6,78 426, 4 5- [4- (1,2,3,4-Tetra-hidro-naftalen-1-ilamino)-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino]-1,3-di-hidro-indol-2-ona 7,16 440,3 5- (4-Ciclo-heptilamino-5-trifluoro-metil-pirimidin-2-ilamino)-1,3-di-hidro-indol-2-ona 7,21 406, 3 5—{4 — [2- (2-0xo-imidazolidin-l-il)-etilamino]-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino} -1,3-di-hidro-indol-2-ona 4,04 422,3 Éster etilico do ácido 4-[2-(2-oxo-2,3-di-hidro-lH-indol-5-ilamino)-5-tri-fluorometil-pirimidin-4-ilamino]-buti-rico 5, 65 424,2 5- [4- (2-Hidroxi-l-hidroximetil-etil-amino)-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino]-1,3-di-hidro-indol-2-ona 3,72 384,2 176 ΡΕ1625121 (continuação)
Nome do Composto Tempo de Retenção de HPLC (min.) Dados de MS (M+H) 5- [4- (3-Hidroxi-2,2-dimetil-propil-amino)-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino]-1,3-di-hidro-indol-2-ona 5, 09 396, 3 5-{4-[ (Isocroman-l-ilmetil)-amino]-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino}-1,3-di-hidro-indol-2-ona 6,36 456, 3 5- [4- (4-Hidroxi-l,1-dioxo-tetra-hidro-l&-tiofen-3-ilamino)-5-trifluoro-metil-pirimidin-2-ilamino]-1,3-di-hidro-indol-2-ona 4,42 442,2 5-[4- (2-Metoxi-l-metil-etilamino)-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino] -1,3-di-hidro-indol-2-ona 5, 58 382,3 5-[4-(trans-4-Metilsulfanil-tetra-hidro-furan-3-ilamino)-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino]-1,3-di-hidro-indol-2-ona 5, 37 426, 3 5—{4 —[trans-2-(Pirimidin-2-ilsulfa-nil)-ciclopentilamino]-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino}-1,3-di-hidro-indol-2-ona 6,32 488,3 5- [4- (Indan-l-ilamino)-5-trifluoro-metil-pirimidin-2-ilamino]-1,3-di-hidro-indol-2-ona 6,86 426, 3 177 ΡΕ1625121 (continuação)
Nome do Composto Tempo de Retenção de HPLC (min.) Dados de MS (M+H) 5-{4- [2- (2-Hidroxi-etilsulfanil)-etilamino]-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino}-1,3-di-hidro-indol-2-ona 4,66 414,3 5-{4 - [2 - (Piridin-3-iloxi)-propilamino] -5-trifluorometil-pirimidin-2-ilami-no}-1,3-di-hidro-indol-2-ona 5,20 445, 3 5-{4-[2-(6-Metil-piridin-2-il)-etil-amino]-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino}-1,3-di-hidro-indol-2-ona 5, 00 429, 3 5—{4—[(2, 3-Di-hidro-benzo[1,4]di — oxin-2-ilmetil)-amino]-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino]-1,3-di-hidro-indol-2-ona 5, 01 458,2 5—{4 —[(l-Metil-lH-pirazol-4-ilme-til)-amino]-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino} -1,3-di-hidro-indol-2-ona 4,60 404,3 5—{4 — [ (4,5,6,7-Tetra-hidro-benzotia-zol-2-ilmetil)-amino]-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino}-1,3-di-hidro-indol-2-ona 5, 93 461,2 5- [4- (l-Fenil-3-[l,2,4]triazol-l-il-propilamino)-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino]-1,3-di-hidro-indol-2-ona 5,24 495, 2 178 ΡΕ1625121 (continuação)
Nome do Composto Tempo de Retenção de HPLC (min.) Dados de MS (M+H) 5- (4-Isobutilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-1,3-di-hidro-indol-2-ona 6,12 366,4 5- [4- (2-Ciclo-hexil-l-hidroximetil-etilamino)-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino]-1, 3-di-hidro-indol-2-ona 6, 41 450,4 Éster metilico do ácido 2-[2-(2-oxo-2,3-di-hidro-lH-indol-5-ilamino)-5-trifluorometil-pirimidin-4-ilamino]-propiónico 5,26 396, 3 5- (4-Ciclo-hexilamino-5-trifluoro-metil-pirimidin-2-ilamino)-1,3-di-hidro-indol-2-ona 6,82 392,3 5- [4- (3-Hidroxi-propilamino)-5-tri-fluorometil-pirimidin-2-ilamino] -1,3-di-hidro-indol-2-ona 4,24 368,3 5-{4-[2-(4-Metil-lH-imidazol-2-il)-etilamino]-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino} -1,3-di-hidro-indol-2-ona 3, 54 418,3 5- [4- (Tetra-hidro-furan-3-ilamino)-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino]-1,3-di-hidro-indol-2-ona 4,89 380,3 5- [4- (Diciclopropilmetil-amino)-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino] -1,3-di-hidro-indol-2-ona 6, 59 404,3 179 ΡΕ1625121 (continuação)
Nome do Composto Tempo de Retenção de HPLC (min.) Dados de MS (M+H) 5-{4 - [2 - (5-Metil-4H-[l,2,4]triazol-3-il)-etilamino]-5-trifluorometil-piri-midin-2-ilamino}-1,3-di-hidro-indol-2-ona 4,00 419, 3 5- [4- (2-Etilsulfanil-etilamino)-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino]-1, 3-di-hidro-indol-2-ona 5, 99 398,3 5- [4- (2-Fenoxi-propilamino)-5-tri-fluorometil-pirimidin-2-ilamino] -1,3-di-hidro-indol-2-ona 6, 57 444,2 5—{4 — [ (l-Etil-5-oxo-pirrolidin-3-il-metil)-amino]-5-trifluorometil-pirimi-din-2-ilamino} -1,3-di-hidro-indol-2-ona 4,57 435, 2 5- (4-{[1-(2-Metoxi-etil)-5-oxo-pir-rolidin-3-ilmetil]-amino}-5-trifluoro-metil-pirimidin-2-ilamino)-1,3-di-hidro-indol-2-ona 4,44 465, 2 5- [4- (Benzidril-amino)-5-trifluoro-metil-pirimidin-2-ilamino]-l, 3-di-hidro-indol-2-ona 7,26 476, 2 5—{4 —[2-(l-Metil-lH-pirazol-4-il)-etilamino]-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino}-1,3-di-hidro-indol-2-ona 4,90 418,3 180 ΡΕ1625121 (continuação)
Nome do Composto Tempo de Retenção de HPLC (min.) Dados de MS (M+H) 5 — {4 — [ (4-Metil-lH-imidazol-2-ilme-til)-amino]-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino}-1,3-di-hidro-indol-2-ona 3,40 404,2 5 —{4 — [ (5-Ciclopropil-lH-pirazol-3-ilmetil)-amino]-5-trifluorometil-pirimi-din-2-ilamino}-1,3-di-hidro-indol-2-ona 5, 00 430,2 5-{4-[2-(4-Metil-tiazol-5-il)-etil-amino]-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino}-1,3-di-hidro-indol-2-ona 5,18 435, 2 5-{4-[2-(lH-Benzoimidazol-2-il)-etilamino]-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino}-1,3-di-hidro-indol-2-ona 4,39 454,2 5—{4 —[(5-Metil-[1,3,4]oxadiazol-2-ilmetil)-amino]-5-trifluorometil-pirimi-din-2-ilamino}-1,3-di-hidro-indol-2-ona 4,25 406, 3 5-{4 - [ (5-Fenil-4H-[l,2,4]triazol-3-ilmetil)-amino]-5-trifluorometil-pirimi-din-2-ilamino}-1,3-di-hidro-indol-2-ona 4,92 467,3 5-{4 - [ (lH-Indol-2-ilmetil)-amino] -5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino}—1,3— di-hidro-indol-2-ona 6,10 439, 3 5—{4 — [ (1,5-Dimetil-lH-pirazol-4-il-metil)-amino]-5-trifluorometil-pirimi-din-2-ilamino}-1,3-di-hidro-indol-2-ona 4,77 418,3 181 ΡΕ1625121 (continuação)
Nome do Composto Tempo de Retenção de HPLC (min.) Dados de MS (M+H) 5- {4- [ (Benzotiazol-2-ilmetil)-ami-no]-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilami-no}-1,3-di-hidro-indol-2-ona 5, 77 457,2 5-{4-[(3-Metil-isoxazol-5-ilmetil)-amino]-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino}-1,3-di-hidro-indol-2-ona 5, 02 405, 3 5-{4-[(4-Metil-tiazol-2-ilmetil)-amino]-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino}-1,3-di-hidro-indol-2-ona 5,12 421,2 5-{4-[1-(4-Metil-tiazol-2-il)-etil-amino]-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino}-1,3-di-hidro-indol-2-ona 5, 62 435, 2 5-{5-Trifluorometil-4-[(1,3,5-trime-til-lH-pirazol-4-ilmetil)-amino]-pirimi-din-2-ilamino}-1,3-di-hidro-indol-2-ona 4,95 432,2 5-{4-[1-(2-Metil-tiazol-4-il)-etil-amino]-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino}-1,3-di-hidro-indol-2-ona 5, 69 435, 3 5-{4-[(3-Metil-imidazo[2,l-b]tiazol-6-ilmetil)-amino]-5-trifluorometil-piri-midin-2-ilamino}-1,3-di-hidro-indol-2-ona 5, 03 460,3 182 ΡΕ1625121 (continuação)
Nome do Composto Tempo de Retenção de HPLC (min.) Dados de MS (M+H) 5-{4 - [1- (5-Metil-4H-[l,2,4]triazol-3-il)-etilamino]-5-trifluorometil-piri-midin-2-ilamino}-1,3-di-hidro-indol-2-ona 4,20 419, 3 5-{4 - [1-(3,5-Dimetil-lH-pirazol-4-il)-etilamino]-5-trifluorometil-pirimi-din-2-ilamino}-1,3-di-hidro-indol-2-ona 5, 02 432,3 5-{4 - [2 - (3,5-Dimetil-lH-pirazol-4-il)-etilamino]-5-trifluorometil-pirimi-din-2-ilamino}-1,3-di-hidro-indol-2-ona 4,85 432,4 5—{4 — [2- (4,6-Dimetil-pirimidin-2-il)-etilamino]-5-trifluorometil-pirimi-din-2-ilamino} -1,3-di-hidro-indol-2-ona 5,17 444,4 5-{4 - [2-(4-Metil-5,6,7,8-tetra-hidro-quinazolin-2-il)-etilamino]-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino}—1,3— di-hidro-indol-2-ona 5, 88 484,4 5- [4- (2-Tiazol-4-il-etilamino)-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino] -1,3-di-hidro-indol-2-ona 5,18 421,3 5-(4-Dimetilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-1,3-di-hidro-indol-2-ona 5, 60 338,3 183 ΡΕ1625121 (continuação)
Nome do Composto Tempo de Retenção de HPLC (min.) Dados de MS (M+H) 5 —{4 — [ (l-Pirimidin-2-il-piperidin-3-ilmetil)-amino]-5-trifluorometil-pirimi-din-2-ilamino}-1,3-di-hidro-indol-2-ona 6,17 485, 4 5- [4- (Indan-l-ilamino)-5-trifluoro-metil-pirimidin-2-ilamino]-1,3-di-hidro-indol-2-ona LO co 426, 3
Lisboa, 5 de Março de 2010

Claims (17)

  1. ΡΕ1625121 1 REIVINDICAÇÕES 1. Um composto de fórmula 1 (K 1 | p í H R3'" ou um sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é uma inteiro de 1 a 3; cada R1 é um substituinte independentemente seleccionado do grupo constituído por hidrogénio, hidroxi, -alquilo (Ci-Cô) , -cicloalquilo(C3-C7) , -heterociclilo (C2-C9) , -O-alquilo (Ci-Cô) , -O-cicloalquilo(C3-C7), -O-heteroci-clilo (C2-C9) , -NR5R6, -SR7, -SOR7, -SO2R7, -C02R5, -CONR5R6, -S02NR5R6, -NHCOR5, -NR5CONR5R6 e -NR5S02R7; sob a condição de que um heteroátomo dos anteriores substituintes R1 possa não estar ligado a um átomo de carbono sp3 ligado a outro heteroátomo; e os referidos substituintes R1, grupos -alquilo (Ci-C6) , -cicloalquilo (C3-C7), -heterociclilo(C2-C9), -O-alquilo (C1-C6) , -O-cicloalquilo (C3-C7), -O-heterocicli-lo(C2-C9), -NR5R6, -SR7, -SOR7, -so2r7, -C02R5, -CONR5R6, -S02NR5R6, -NHCOR5, -NR5CONR5R6 e -NR5S02R7, são opcionalmente substituídos por uma a três metades independentemente 2 ΡΕ1625121 seleccionadas do grupo constituído por hidrogénio, halogéneo, hidroxi, -CF3, -CN, -alquilo (Ci-Cê) , -NR5R6, -0R5, -cicloalquilo (C3-C7), -heterociclilo (C2-C9) , -CO2R5, -CONR5R6 e -CONR5R8; sob a condição de que um heteroátomo das anteriores metades opcionais de R1 possa não estar ligado a um átomo de carbono sp3 ligado a outro heteroátomo; cada R2 é um substituinte independentemente seleccionado do grupo constituído por hidrogénio, -alquilo (Ci-Cê) , -alcenilo (C2-C6) , -alquinilo (C2-C6) , -cicloalquilo (C3-C7) , -heterociclilo (C2-C9) , -C02R5 e -CONR5R6; sob a condição de que um heteroátomo de qualquer dos anteriores substituintes R2 possa não estar ligado a um átomo de carbono sp3 que esteja ligado a outro heteroátomo; e os referidos substituintes R2, -alquilo (Ci-Cê) , -alcenilo(C2-Ce), -alquinilo (C2—Ce), -cicloalquilo (C3-C7), -heteroci clilo (C2-C9), -CO2R5 e -CONR5R6, são opcionalmente substituídos por uma a três metades independentemente seleccionadas do grupo constituído por hidrogénio, halogéneo, hidroxi, -CF3, -N02, -CN, -alquilo (Ci-C6) , -alcenilo (C2~C6) , -alquinilo (C2-C6) , -C=N-OH, -C=N-0 (alquilo (Ci-C6) ) , -NR5R6, -0R5, -cicloalquilo (C3-C7), -heterociclilo (C2-C9), -C02R5, -CONR5R6, -CONR5R8, -SR7, -SOR7, -S02R7, -S02NR5R6, -NHCOR5, -NR5CONR5R6 e -NR5S02R7, em que as referidas metades de R2 -alcenilo (C2-C6) e -alquinilo (C2—Οβ) podem ser opcionalmente substituídas por um a três grupos R5; e sob a condição de que um heteroátomo das anteriores metades opcionais de R2 possa não estar ligado a um átomo de carbono sp3 ligado a outro heteroátomo; 3 ΡΕ1625121 R1 e R2 podem ser considerados conjuntamente com o(s) átomo(s) ao(s) qual(quais) estão ligados para formarem u-cicloalquilo (C3-C10) ou -heterociclilo (C2-C9) ; R3 é um substituinte seleccionado do grupo constituído por: (a) hidrogénio; (b) -arilo (C6-Cio) ou -heteroarilo (C1-C9) , opcio nalmente substituído por uma a três metades independentemente seleccionadas do grupo constituído por halogéneo, hidroxi, -alquilo (Ci-C6) , -alquil (Ci-C6)-P (0) (0 (alquilo (Ci~ Cç,) ) 2r -cicloalquilo (C3-C10) , arilo (C6-Cio) , heterociclilo (C2-C9), -heteroarilo (C1-C9) , -NR5R6, -NHS02-alquilo (Ci-C6) , -NHS02-cicloalquilo (C3-C6) , -N (alquil (Ci~C6) ) (S02-alquilo-(Ci-C6) ) , -N (alquil (Ci-C6) ) (S02-cicloalquilo (C3-C6) ) , -0- alquilo (Ci-Cô) , -0-S02-alquilo (Ci-C6) , - (CO) alquilo (Ci-Cê) , -(C0)CF3, - (CO) cicloalquilo (C3-Cio) , - (CO) arilo (C6-Cio) , - (CO) heterociclilo (C2-C9) , - (CO) heteroarilo (C1-C9), -(C0)0- alquilo (Ci-Οδ) , - (CO) O-cicloalquilo (C3-C10) , - (CO) 0-arilo (Ce~ C10), - (CO) O-heterociclilo (C2-C9) , - (CO) O-heteroarilo (C1-C9), - (CO) alquil (Ci-C6) -0-alquilo (Ci-Cê) , -S02-alquilo (Ci-C6) , -S02-cicloalquilo (C3-C6) , S02CF3, S02NH2, -S02NH-alquilo (Ci~ C6), -S02NH-cicloalquilo (C3-C6) , -S02N (alquilo (Ci-C6) ) 2, -S02N (cicloalquilo (C3-C6) ) 2, -S02NR5R6 e -S02N-alquil (Ci-C6)- arilo (Cô-Cío) ; em que os referidos -arilo (C6-C10) ou -heteroarilo(C1-C9) são opcionalmente interrompidos por um a três elementos seleccionados do grupo constituído por 4 ΡΕ1625121 - (C=0) , -S02, -S-, -0-, -N-, -NH- e -NR5; e R5 e R6 do referido grupo NR5R6 de R3 (b) podem ser considerados conjuntamente com os átomos aos quais estão ligados para formarem um -heterociclilo (C2-C9) ; (c) -cicloalquilo (C3-C10) , -heterociclilo (C2-C9) e -alquil(Ci-Cô)-heterociclilo(C2-C9), opcionalmente substituído por uma a três metades independentemente seleccio-nadas do grupo constituído por halogéneo, hidroxi, -alquilo (Ci-C6) , -alquil (Ci-Cõ)-P (0) (0-alquilo (Ci-C6) ) 2/ -cicloalquilo (C3-C10) , -arilo (C6-C10), -heterociclilo (C2-C9) , -hete-roarilo (C1-C9) , -NR5R6, -NSC^-alquilo (Ci-Cô) , -NHSO2-CÍCI0- alquilo (C3-C6) , -N (alquil (Ci-Cê) ) (S02-alquilo (Ci-C6) ) , -N(al-quil (C1-C6) ) (S02-cicloalquilo (C3-C6) ) , -O-alquilo (Ci-C6), -0-S02-alquilo (Ci-Cô) , -0-S02-alquilo (Ci-Cô) , - (CO) alquilo (Ci — C6) , - (CO) CF3, - (CO) cicloalquilo (C3-C10) , - (CO) arilo (C6-Ci0) , - (CO) heterociclilo (C2-C9) , - (CO) heteroarilo (C1-C9) , -(CO)O- alquilo (Ci-Οδ) , - (CO) O-cicloalquilo (C3-C10) , - (CO) O-arilo (Ce~ C10), - (CO) O-heterociclilo (C2-C9) , - (CO) O-heteroarilo (C1-C9) , - (CO) alquil (Ci-C6) -O-alquilo (Ci-C6) , -S02-alquilo (Ci-C6) , -S02-cicloalquilo (C3-C6) , SO2CF3, SO2NH2, -S02NH-alquilo (Ci-Ce), -S02NH-cicloalquilo (C3-C6), -SO2N (alquilo (Ci-Cô) ) 2, -S02N-cicloalquilo (C3-C6) 2, -S02NR5R6 e -SC^N-alquil (Ci-C6) - arilo (C6-C10); em que os referidos -cicloalquilo (C3-C10), -heterociclilo (C2-C9) e -alquil (Cí-Ce) heterociclilo (C2-C9) são opcionalmente interrompidos por um a três elementos seleccionados do grupo constituído por - (C=0), -SO2, -S-, -0-, -N-, -NH- e -NR5-; e R5 e R6 do referido grupo NR5R6 de R3(b) podem ser considerados conjuntamente com os átomos 5 ΡΕ1625121 aos quais estão ligados para formarem um -heterocicli-lo(C2—Cg); (d) -alquilo(Ci-Cõ) opcionalmente substituído por uma a três metades seleccionadas do grupo constituído por halogéneo, hidroxi, -alquilo (Ci-Cô) , -alquil (Ci-Cô)-P(0) (0-alquilo (Ci-C6) ) 2, -cicloalquilo (C3-C10) , -arilo (C6-Ci0), -heterociclilo (C2-C9), -heteroarilo (C1-C9) , -NR5R6, -NSCb-al- quilo (Ci—C6) , -NHS02-cicloalquilo (C3-C6) , -N (alquil (Ci-Cô) ) -S02-alquilo (Ci—Ce) ) , -N (alquil (Ci-C6) ) (S02-cicloalquilo (C3-C6) ) , -0-alquilo (Ci-C6) , -0-S02-alquilo (Ci-Cô) , - (CO)-alquilo (Ci-Cô), -(COCF3, - (CO) cicloalquilo (C3-C10) , -(CO)arilo-(C6-C10), - (CO) heterociclilo (C2-C9) , - (CO) heteroarilo (C1-C9), - (CO) O-alquilo (Ci-C6) , - (CO) O-cicloalquilo (C3-C10) , -(CO)O- arilo (C6-C10) , - (CO) O-heterociclilo (C2-C9) , - (CO) O-hetero- arilo (C1-C9) , - (CO) alquil (Ci-Cê)-O-alquilo (Ci-C6) , -S02- alquilo (Ci-C6) , -SC>2-cicloalquilo (C3-C6) , S02CF3, SO2NH2, S02NH-alquilo (Ci-C6) , -S02NH-cicloalquilo (C3“C6) , -SO2N (alquilo (Cl-Οδ) ) 2, -SO2N (cicloalquilo (C3-C6) ) 2^ -S02NR5R6 e -S02N-alquil (Ci-C6)-arilo (C6-C10) ; em que o referido -alquilo (C1-C6) é opcionalmente interrompido por um a três elementos seleccionados do grupo constituído por - (C=0), -S02, -S-, -0-, -N-, -NH- e -NR5; e R5 e R6 do referido grupo NR5R6 de R3(b) podem ser considerados conjuntamente com os átomos aos quais estão ligados para formarem um -heterociclilo (C2-C9) ; e em que cada substituinte R3, metade ou elemento de (b)-(d) é opcionalmente substituído por um a três radicais independentemente seleccionados do grupo constituído por hidrogénio, halogéneo, hidroxi, -CF3, -N02, 6 ΡΕ1625121 -CN, -alquilo (C1-C6) , -alcenilo (C2-C6) , -alquinilo (C2-C6) , -cicloalquilo (C3-C7), -heterociclilo (C2-C9), -arilo (C6-C10), -heteroarilo(C1-C9), -O-alquilo (Ci-Cô) , -O-cicloalquilo-(C3-C7) , -O-heterociclilo (C2-C9) , -C=N-OH, -C=N-0(alquilo (Ci-C6)), -NR5R6, -SR7, -SOR7, -S02R7, -C02R5, -CONR5R6, -S02NR5R6, -NHCOR5, -NR5CONR5R6 e -NR5S02R7; sob a condição de que um heteroátomo dos anteriores substituintes R3, metades, elementos ou radicais de (b)-(d) possa não estar ligado a um átomo de carbono sp3 ligado a outro heteroátomo; e em que R5 e R6 dos referidos grupos -NR5R6, -CONR5R6, -S02NR5R6 e -NR5CONR5R6 podem ser considerados conjuntamente com os átomos aos quais estão ligados para formarem um -heterociclilo(C2-C9) ; R4 é um substituinte seleccionado do grupo constituído por hidrogénio, -alquilo (Ci-C6) , -cicloalquilo (C3-C7) e -heterociclilo (C2-Cg) ; em que os referidos substituintes R4 -alquilo (Ci~Ce), -cicloalquilo (C3-C7) e -heterociclilo (C2—Cg) são opcionalmente substituídos por uma a três metades independentemente seleccionadas do grupo constituído por hidrogénio, halogéneo, -alquilo (Ci-Cô) , -CN, -NR52, -0R5, -cicloalquilo (C3-C7) , -heterociclilo (C2- Cg) , -C02R5 e -CONR5R8; sob a condição de que um heteroátomo dos anteriores substituintes R4 possa não estar ligado a um átomo de carbono sp3 ligado a outro heteroátomo; e em que R5 e R8 do referido grupo -CONR5R8 podem ser considerados conjuntamente com os átomos aos quais estão ligados para formarem um -cicloalquilo (C3-C10) ou -heterociclilo (C2—Cg) ; 7 ΡΕ1625121 R5 e R6 são, cada um, substituintes independentemente seleccionados do grupo constituído por hidrogénio, -alquilo(Ci-Cê) , -cicloalquilo (C3-C7), -heterociclilo (C2-C9), -arilo (C6-C10) e -heteroarilo (C1-C9); em que os referidos substituintes R5 ou R6 -alquilo (Ci-Cê) , -cicloalquilo (C3-C7), -heterociclilo (C2-C9), -arilo (C6-C10) e -heteroarilo (C1-C9) são opcionalmente substituídos por uma a três metades independentemente seleccionadas do grupo constituído por hidrogénio, halogéneo, -CF3, -CN, -alquilo(Ci-C6), -NH-alquilo(Ci-Cõ) , -NH-cicloalquilo(C3-C7) , -NH-heterocicli-lo (C2-C9), -NH-arilo (Cê-Cio) , -NH-heteroarilo (C1-C9), -N (alquilo (Ci-Cê) ) 2, -N (cicloalquilo (C3-C7) ) 2, -N (heterociclilo (C2-C9) )2, -N (arilo (Ce-Cio)) 2, -N (heteroarilo (C1-C9)) 2, -0- alquilo (Ci-Cê) , -O-cicloalquilo (C3-C7), -O-heterociclilo (C2-C9) , -O-arilo (Cê-Cio) , -O-heteroarilo (C1-C9), -cicloalquilo (C3-C7), -heterociclilo (C2-C9) , -C02R7, -CONH2, -CONHR7 e -CONR7R8; sob a condição de que um heteroátomo dos anteriores substituintes R5 ou R6 ou metades possa não estar ligado a um átomo de carbono sp3 ligado a outros heteroátomos; e em que R7 e R8 do referido grupo -CONR7R8 podem ser considerados conjuntamente com os átomos aos quais estão ligados para formarem um -heteroarilo(C1-C9) ; R5 e R6 podem ser considerados conjuntamente com o(s) átomo(s) ao(s) qual(quais) estão ligados para formarem -cicloalquilo (C3-C10) ou -heterociclilo (C2-C9) ; R7 é um substituinte seleccionado do grupo constituído por -alquilo (Ci-Cê) , -cicloalquilo (C3-C7) , -heterociclilo (C2-C9) , -arilo (Cê-Cio) e -heteroarilo (C1-C9) ; em que ΡΕ1625121 os referidos substituintes R7 -alquilo (Ci-Cê) , -cicloalqui-lo (C3-C7) , -heterociclilo (C2-C9) , -arilo (C6-C10) e -heteroarilo (C1-C9) são opcionalmente substituídos por uma a três metades independentemente seleccionadas do grupo constituído por hidrogénio, halogéneo, hidroxi, -CN, -alquilo (Ci-Cô) , -NR52 e - O-alquilo (Ci-Cô) , sob condição de que um heteroátomo dos anteriores substituintes R7 ou metades possa não estar ligado a um átomo de carbono sp3 ligado a outro heteroátomo; R8 é um substituinte seleccionado do grupo constituído por hidrogénio, -alquilo (Ci-Cê) , -cicloalquilo(C3-C7) , -heterociclilo (C2-C9) , -arilo (C6-C10) e -heteroarilo(Ci-C9) ; em que os referidos radicais R8 -alquilo (Ci-Cê) , -cicloalquilo (C3-C7), -heterociclilo (C2-C9), -arilo (Cê-Cio) e -heteroarilo(C1-C9) são opcionalmente substituídos por uma a três metades independentemente seleccionadas do grupo constituído por hidrogénio, halogéneo, hidroxi, -CN, -alquilo (Ci-Cê) , -NH2, -NHR9, -NR92, OR9, -cicloalquilo(C3- C7), -heterociclilo (C2-C9) , -C02R10, -CONH2, -CONHR10 e -CONR10R11; sob condição de que um heteroátomo dos anteriores substituintes R8 ou metades possa não estar ligado a um átomo de carbono sp3 ligado a outro heteroátomo; e em que R10 e R11 de -CONR10Rn podem ser considerados conjuntamente com os átomos aos quais estão ligados para formarem um -heterociclilo(C2-C9); R9 e R10 são, cada um, -alquilo (Ci-Cê) , e podem ser considerados conjuntamente com os átomos aos quais estão ligados para formarem um -heterociclilo(C2-C9); e 9 ΡΕ1625121 R11 é hidrogénio ou -alquilo (Ci-Cê) (INSERIR página 96a).
  2. 2. Um composto da reivindicação 1, em que R1 é seleccionado de hidrogénio, hidroxi e -alquilo(Ci-Cê) , opcionalmente substituído por uma a três metades independentemente seleccionadas do grupo constituído por hidrogénio, halogéneo, hidroxi, -CN, -alquilo (Ci—Ce), -NR1R2, -0R1, -cicloalquilo (C3-C7) , -heterociclilo (C2-C9) , -CO2R1, -CONR1R2 e -CONR1R3; R2 é hidrogénio ou -alquilo (Ci-C6) , opcionalmente substituído por uma a três metades independentemente seleccionadas do grupo constituído por hidrogénio, halogéneo, hidroxi, -N02, -CN, -alquilo(Ci-Cê), -al-cenilo (C2-C6) , -alquinilo (C2-C6) , -C=N-OH, -C=N-0(alqui- lo(Ci-C6) ) , -nr1r2, -0R1, -cicloalquilo (C3-C7), -heterocicli- lo(C2-Cg) , -co2r1, -conr1r2, -conr1r3, -sr4, -SOR4, -S02R4, -so2nr1r2, -NHCOR1, -nr1conr1r2 e -nr1so2r4, em que as referidas metades de R2 -alcenilo (C2-C6) e -alquinilo(C2-C6) podem ser opcionalmente substituídas por um a três grupos R1; e n é 1. 1 géneo, hidroxi, -alquilo (Ci-Cê) , -alquil (Ci-Cê) -P (0) (0 (al 2 quilo (Ci-Cê) ) 2, -cicloalquilo (C3-C10) , arilo (Cê-Cio) , hetero 3 lo (Ci-Cê), -NHS02-cicloalquilo (C3~Cê) , -N (alquil (Ci-Cê) ) (SO2- 4 ciclilo (C2-C9) , -heteroarilo (C1-C9) , -NR1R2, -NHSCp-alqui- 10 ΡΕ1625121 alquilo (Ci~Ce) ) , -N (alquil (Ci-Ce) ) (S02-cicloalquilo (C3-C6) ) , -O-alquilo (Ci-Cô) , -0-S02-alquilo (Ci-Cê) , - (CO) alquilo (Ci— Ce), ~ (CO) CF3, - (CO) cicloalquilo (C3-C10), - (CO) arilo (C6-Cio), - (CO) heterociclilo (C2-C9), - (CO) heteroarilo (C1-C9), -(CO)O- alquilo (Ci—Ce) , - (CO) O-cicloalquilo (C3-C10) , - (CO) O-arilo (C6~ C10), - (CO) O-heterociclilo (C2-C9) , -(CO)O-heteroarilo (C1-C9), - (CO) alquil (Ci-Cô) -O-alquilo (Ci-C6) , -S02-alquilo (Ci-C6) , -S02-cicloalquilo (C3-C6) , S02CF3, S02NH2, -S02NH-alqui- lo{Ci~Ce), -S02NH-cicloalquilo (C3-C6) , -S02N (alquilo (Ci-C6) ) 2, -S02N (cicloalquilo (C3-C6) ) 2, -S02NR1 2R3 e -S02N-alquil (Ci-Cô) - arilo (C6-C10) ; em que os referidos -arilo (C6-C10) ou -heteroarilo (C1-C9) são opcionalmente interrompidos por um a três elementos seleccionados do grupo constituído por -(C=0), -S02, -S-, -O-, -N-, -NH- e -NR2; e R2 e R3 do referido grupo NR2R3 de R3(b) podem ser considerados conjuntamente com os átomos aos quais estão ligados para formarem um -heterociclilo (C2-Cg) . 1 Um composto da reivindicação 1 ou 2, em que R3 é seleccionado de -cicloalquilo (C3-C10) , heterociclilo (C2-Cg) e -alquil (Ci-Cê) -heterociclilo (C2-Cg), opcionalmente substituído por uma a três metades independentemente seleccionadas do grupo constituído por halogéneo, hidroxi, -alquilo (Ci-Cg) , -alquil (Ci-Cê)-P (O) (0-alquilo (Ci-Cô) ) 2í -cicloalquilo (C3-C10) , -arilo (C6-C10) , -heterociclilo (C2-Cg), -heteroarilo (C1-C9), -NR2R3, -NSO2- 2 alquilo (Ci-Ce) , -NHS02-cicloalquilo (C3-C6) , -N (alquil (Ci-C6) ) (S02-alquilo (Ci-C6) ) , -N (alquil (Ci-Ce) ) (S02-cicloalquilo-(C3-C6)), -O-alquilo (Ci-C6) , -O-S02-alquilo (Ci-C6) , -0-S02- 3 alquilo (Ci-C6) , - (CO) alquilo (Ci-Cô) , -(CO)CF3, -(CO) ciclo- 11 ΡΕ1625121 alquilo (C3-C10) , - (CO) arilo (Cô-Cio) , - (CO) heterociclilo (C2- Cg) , - (CO) heteroarilo (C1-C9) , - (CO) O-alquilo (Ci-Cê) , -(CO)O-cicloalquilo (C3-C10), - (CO) O-arilo (C6-Cio), -(CO)O-hetero- ciclilo(C2-C9), -(CO)O-heteroarilo (C1-C9), -(CO)alquil(Ci- C6> -O-alquilo (Ci-Cô) , -S02-alquilo (Ci-Cô) , -S02-cicloalqui-lo(C3-C6), SO2CF3, SO2NH2, -S02NH-alquilo (Ci-Ce) , -S02NH- cicloalquilo (C3-C6), -SO2N ((alquilo (Ci-C6)) 2, -S02N ((cicloal-quilo (C3-C6) ) 2, -S02NR5R1 e -S02N-alquil (Ci-Cê) -arilo (C6-Ci0) ; em que os referidos -cicloalquilo (C3-C10) , -heterociclilo (C2-C9) e -alquil (Ci-Cô) heterociclilo (C2-C9) são opcionalmente interrompidos por um a três elementos seleccionados do grupo constituído por - (C=0), -S02, -S-, -0-, -N-, -NH-e -NR5-; e R5 e R1 do referido grupo NR5R1 de R3(b) podem ser considerados conjuntamente com os átomos aos quais estão ligados para formarem um -heterociclilo (C2_Cg) .
  3. 5. Um composto da reivindicação 1 ou 2, em que R3 é -alquilo (Ci-C6) opcionalmente substituído por uma a três metades seleccionadas do grupo constituído por halogéneo, hidroxi, -alquilo (Ci-C6) , -cicloalquilo (C3-C10) , -NS02-alquilo(Ci-C6) , -NHS02-cicloalquilo (C3-C6) , -N(alquil (Ci-C6) ) SC>2-alquilo (Ci-C6) ) , -N (alquil (Ci-C6) ) (S02-ciclo-alquilo (C3—Ce) ) r -O-alquilo (Ci-C6) , -0-S02-alquilo (Ci-C6) , -S02-alquilo (Ci-C6) , -S02-cicloalquilo (C3-C6) , S02NH2, S02NH- alquilo (Ci-Cô) / -S02NH-cicloalquilo (C3-C6), -S02N (alquilo (Ci~ Ce))2, -S02N (cicloalquilo (C3-C6) ) 2 e -S02NR5R1. 1 Um composto de acordo com a reivindicação 1 da fórmula 2 ΡΕ1625121 12 / r V ..-Ο.'Nf Ά em que A é seleccionado do grupo constituído por: .P V p'X.. / ?ΐ l . Λ / V X Rs \\ -f X Λ, / f“ X ^ 1 .^k Λ / J V -íSflSi R* V Ί í?v'*T\ χΧχ / ύ χ ] R2 ! ϋ ,A x. ;.·*& iRÍJk ti A-i X-X *a X./ f / p-í x A ' 1 -/ A f" X - tvj \ Κ^·'-"’/ΛΧ 8* jf I Λ I x ’"' .·" 'X Rs X Λ fiv'7\, 1? R*1 \i Ú J, x‘ 'X ..-·:-- ··> V í V*v X ... N,. X \\ 'X -X j P X / ,jf jt rX /\ .--¾. X- "X ,X * \ n \ ‘Λ ,A\ -/-A ,.,ν-'Τχ ,·-ΐ\ « / v \ * 7λ ? «ΐ< •P 7 vf V PX / M \ \ ,Ν. 7 ΊΑ 1¾ Í¥T| Ru /V x \__ «* 1 ~/~Λ X-S: Am' \ A R‘:' 8* sP x A./"' \ lt"7'X.x \\ .H \\ -#“Λ N----* 13 ΡΕ1625121 em que m é um inteiro de 0-3 e R13 é um substituinte seleccionado do grupo constituído por hidrogénio, halogéneo, hidroxi, -alquilo (Ci-Cê) , -cicloalquilo (C3-C7), -arilo (Cê-Cio) , -heteroarilo (C1-C9) , -heterociclilo (C2-C9) , O-alquilo (Ci-Cê) , O-cicloalquilo (C3-C7) , S02-alquilo (Ci-Cê) , S02-cicloalquilo (C3-C7) , NHS02-alquilo (Ci—Ce) t N(alquil(Ci-C6)) (S02-alquilo (Ci-C6)) , N (cicloalquil (C3-C7) ) (S02-alqui-Io(Ci-Cê)), N (alquil (Ci-C6) ) (S02-cicloalquilo (C3-C7) ) , N (cicloalquil (C3-C7) ) (S02-cicloalquilo (C3-C7) ) , 0S02-alquilo (Ci— C6), SO2CF3, S02NH2, S02NH-alquilo (Ci-C6) , S02NH-cicloal-quilo (C3-C7) , S02NR5R6, S02N ( (alquilo (Ci-C6) ) 2, CF3, CO-alqui-lo(Ci-Ce), CO-cicloalquilo (C3-C7) , COCF3, C02-alquilo (Ci-Cê) , ' \ < \ r \ / \ • %, Λ í? j 0ss\/ e
  4. 7. Um composto de acordo com a reivindicação 1 da fórmula 3
    H ψ' Ν' H em que B é seleccionado do grupo constituído por: ΡΕ1625121 14 ÍJÍ V /\ / Y i ^ ! J__«IS, í : 1« ί J X X N,.' -XX /v. í VR' \ RÍ-'-^Χ V | Η“Λ Ύ'Υΐ R* J 7 X y-/ \ ΐ '?X { V' y xv * / -V-tf-X as | \ / R í......jR\ / Y* r V r‘-'7\ a3 /\ x, T""(RÍSk 'X··- Y ,R4 V Λ / \/ & Λ / & v- / \ 7 X x··/ \ I J_ ί^Χ'Ί Y 7 r V l V ιυ7\υ"\ f X ^ U‘rt X Y $ \ X, ""'YN A f- / '···. A i Y ft \ L. -/-A 1¾ \ , „.,iv ííí— / ·.. ... *N / v...-- X R} x. \ ií \* “Ϊ \ / \ / _r . 7, 5JV-- / N, ,|Υ X R ...21 1 \_y Χ,.-Χ"' \ / / ^W; f 1. 4 \ y V. m é um inteiro de desde 0 até 3, e R13 é tal como definido para o substituinte na definição de R3(c) na reivindicação 1. ΡΕ1625121 15
  5. 8. Um composto de acordo com a reivindicação 1 da fórmula 4 H y" 'v.r'ji „x N N em que D é seleccionado do grupo constituído por: ,_y A XX / Ííi\ s^GV ,, N-, . X βτ XX. ,/ H \ #Asi: V ··'' I ,.f. Γ”"$Λ*'Άίΐ V·. /' ^ xr/ *,Λ 4R'K‘Ckv X /d fJV/ \ X K' Λ / n\ /X Λ X A V •V Ay A' X\ X X ã«X'Ck.._ γ \_Τ“Λ \ x r4 ,·! Av / Λ \ «írWcIx .0. v \ \\ )7 i 5i it ,'λ \ ,y | Ιχ^ \ X. 'Λ XK^GJ xY'X I “f-A ""d A 1—L 16 ΡΕ1625121 X. ,X -k/. V1, /1.» «jíRWk^ ( >u:n" . fí X Jk / N: ·, \ /X XX “Γ-ír1% tf / \ ,ΧΐΧχ */,x •*#$A <X ,í>r* V VT* / iJ \ y" N V , Λ 4(^?CK ,J ,R* v tf / Γ ^M· A,/ ._,_Λ * , A q{R-R-C)x ^.Ck. V" N 1 x X .1 . av.M. í f ki \ j \ / .. / X rt. / Γ* X./ em que q é um inteiro de 1 a 2, m é um inteiro de desde 0 até 3, e R13 é tal como definido para o substituinte na definição de R3(b) ou R3(c) na reivindicação 1. Um composto de acordo com a reivindicação 1 da fórmula 5: H //'li J-x. V- '77/ #VFl . JL X N 'N" £ H constituído por: em que E é seleccionado do grupo
    17 ΡΕ1625121 em que R14 é seleccionado do grupo constituído por -alquilo (Ci-Cê) , -cicloalquilo (C3-C7) e -heterociclilo (C2-C9) , e R15 é seleccionado do grupo constituído por hidrogénio, -alquilo (Ci-C6), -cicloalquilo(C3-C7) e -heterociclilo (C2-Cg) .
  6. 10. Um composto seleccionado do grupo constituído por: 5- [4- (3-Metanossulfonil-benzilamino)-5-trifluo-rometil-pirimidin-2-ilamino]-1,3-di-hidro-indol-2-ona; Metil-{3-[2-(2-oxo-2,3-di-hidro-lH-indol-5-ilamino)-5-trifluorometil-pirimidin-4-ilamino]-propil}-amida do ácido etanossulfónico; 5-{4-[(Isocroman-l-ilmetil)-amino]-5-trifluoro-metil-pirimidin-2-ilamino}-l,3-di-hidro-indol-2-ona; 5-{4-[2-(Piridin-3-iloxi)-propilamino]-5-tri-fluorometil-pirimidin-2-ilamino}-1,3-di-hidro-indol-2-ona; 3-{[2- (2-Oxo-2,3-di-hidro-lH-indol-5-ilamino)-5-trifluorometil-pirimidin-4-ilamino]-metil}-benzenossul-fonamida; 5—{4 —[(l-Metanossulfonil-piperidin-3-ilmetil)-amino]-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino}-l,3-di-hidro-indol-2-ona; N- (3—{[2-(2-Oxo-2,3-di-hidro-lH-indol-5-ilamino)-5-trifluorometil-pirimidin-4-ilamino]-metil}-fenil)-metanossulfonamida; N-Metil-N-{2-[2-(2-oxo-2,3-di-hidro-lH-indol-5-ilamino)-5-trifluorometil-pirimidin-4-ilamino]-etil}-metanossulfonamida; 18 ΡΕ1625121 5-{4 - [ (4-Metanossulfonil-morfolin-2-ilmetil)-amino]-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino}-1,3-di-hidro-indol-2-ona; 5- [4- (3-Metanossulfonilmetil-benzilamino)-5-tri-fluorometil-pirimidin-2-ilamino]-1,3-di-hidro-indol-2-ona; 5—{4 —[(l-Metanossulfonil-pirrolidin-3-ilmetil)-amino]-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino}-l, 3-di-hidro-indol-2-ona; N-Metil-N-{3-[2- (2-oxo-2,3-di-hidro-lH-indol-5-ilamino)-5-trifluorometil-pirimidin-4-ilamino]-propil}-metanossulfonamida; 5—{4—[2-(l-Metanossulfonil-piperidin-2-il)-etilamino]-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino}-l,3-di-hidro-indol-2-ona; 5-{4-[(4-Metanossulfonil-piridin-2-ilmetil)-amino]-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino}-l,3-di-hidro-indol-2-ona; 5- [4- (3-Isopropoxi-propilamino)-5-trifluorometil pirimidin-2-ilamino]-1,3-di-hidro-indol-2-ona; 5-{4-[(5-Metil-furan-2-ilmetil)-amino]-5-trifluo rometil-pirimidin-2-ilamino}-l,3-di-hidro-indol-2-ona; 5-{4-[ (Biciclo[2.2.1]hept-5-en-2-ilmetil)-amino] 5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino}-1,3-di-hidro-indol-2 ona; N- (4-Fluoro-3-{[2-(2-oxo-2,3-di-hidro-lH-indol-5 ilamino)-5-trifluorometil-pirimidin-4-ilamino]-metil}-fenil)-N-metil-metanossulfonamida; 5-{4-[(l-Metanossulfonil-piperidin-3-ilmetil)-amino]-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino]-l,3-di-hidro-indol-2-ona; 19 ΡΕ1625121 5—{4 —[(6-Metanossulfonil-piridin-2-ilmetil)-amino]-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino}-l,3-di-hidro-indol-2-ona; 5—{4 —[(5-Metanossulfonil-piridin-3-ilmetil)-amino]-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino}-l,3-di-hidro-indol-2-ona; 5-[4-(2-Metanossulfonil-benzilamino)-5-trifluoro metil-pirimidin-2-ilamino]-1,3-di-hidro-indol-2-ona; 5—{4—[(l-Pirimidin-2-il-piperidin-3-ilmetil)-amino]-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino}-l,3-di-hidro-indol-2-ona; 5—{4 —[2-(l-Metanossulfonil-piperidin-2-il)-etilamino]-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino}-l, 3-di-hidro-indol-2-ona; 5-{4-[2-(l-Metanossulfonil-piperidin-2-il)-etilamino]-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino}-l, 3-di-hidro-indol-2-ona; N- (2 —{ [2- (2-Oxo-2,3-di-hidro-lH-indol-5-ilamino) 5-trifluorometil-pirimidin-4-ilamino]-metil]-fenil) -metanossulfonamida; 5 —{4 —[ (l-Metanossulfonil-pirrolidin-2-ilmetil)-amino]-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino]-l,3-di-hidro-indol-2-ona; N-Metil-N-(2—{[2-(2-oxo-2,3-di-hidro-lH-indol-5-ilamino)-5-trifluorometil-pirimidin-4-ilamino]-metil}-fenil)-metanossulfonamida; N-Metil-N-(2-metil-6-{[2-(2-oxo-2,3-di-hidro-lH-indol-5-ilamino)-5-trifluorometil-pirimidin-4-ilamino]-metil}-fenil)-metanossulfonamida; 20 ΡΕ1625121 5- [4- (2-Hidroxi-indan-l-ilamino)-5-trifluoro-metil-pirimidin-2-ilamino]-1,3-di-hidro-indol-2-ona; 5 —{4 — [ (1-Hidroxi-ciclopentilmetil)-amino]-5-tri-fluorometil-pirimidin-2-ilamino}-1,3-di-hidro-indol-2-ona; 5-{4-[2-Hidroxi-2-(1-metanossulfonil-piperidin-2-il)-etilamino]-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino}-l, 3-di-hidro-indol-2-ona; e N-Metil-N-(3-{[2-(2-oxo-2,3-di-hidro-lH-indol-5-ilamino)-5-trifluorometil-pirimidin-4-ilamino]-metil}-piridin-2-il)-metanossulfonamida.
  7. 11. Uma composição farmacêutica para o tratamento de crescimento celular anormal num mamífero, que contém um composto ou um sal, solvato ou hidrato farma-ceuticamente aceitável do mesmo, como reivindicado em qualquer uma das reivindicações precedentes, e um portador farmaceuticamente aceitável.
  8. 12. A utilização de um composto ou um sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo, como reivindicado em qualquer uma das reivindicações 1 a 10, no fabrico de um medicamento para o tratamento de crescimento celular anormal num mamífero.
  9. 13. Utilização como reivindicada na reivindicação 12, em que o crescimento celular anormal é um cancro.
  10. 14. Um composto ou um sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo, como reivindicado em 21 ΡΕ1625121 qualquer uma das reivindicações 1 a 10, para utilização no tratamento de crescimento celular anormal num mamífero.
  11. 15. Um composto como reivindicado na reivindicação 14, em que o crescimento celular anormal é um cancro.
  12. 16. Uma combinação de um composto ou um sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo, como reivindicado em qualquer uma das reivindicações 1 a 10, com um agente anti-tumor, agente anti-angiogénese, um inibidor de transdução de sinal, um agente capaz de aumentar as respostas imunes anti-tumor e um agente antiproliferativo, para utilização no tratamento de crescimento celular anormal num mamífero. 17. N-Metil-N-(3—{[2-(2-oxo-2,3-di-hidro-lH-indol-5-ilamino)-5-trifluorometil-pirimidin-4-ilamino]-methyl}-piridin-2-il)-metanossulfonamida ou um sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo.
  13. 18. Uma composição farmacêutica para o tratamento de crescimento celular anormal num mamífero, que contém um composto ou um sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo, como reivindicado na reivindicação 17, e um portador farmaceuticamente aceitável.
  14. 19. A utilização de um composto ou um sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo, como reivindicado na reivindicação 17, no fabrico de um 22 ΡΕ1625121 medicamento para o tratamento de crescimento celular anormal num mamífero.
  15. 20. Utilização como reivindicada na reivindicação 19, em que o crescimento celular anormal é um cancro.
  16. 21. Um composto ou um sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo, como reivindicado na reivindicação 17, para utilização no tratamento de crescimento celular anormal num mamífero.
  17. 22. Um composto como reivindicado na reivindicação 21, em que o crescimento celular anormal é um cancro. Lisboa, 5 de Março de 2010 2 ΡΕ1625121 D&msnk, S. E,; Jc^ee» T, K, J. Org. Gbam., 1SS2, voi. 47,4585-4597 ♦ SenSIlsm, R, A, I, g& ; fiSicheSs, J, 3,: Speckamp, W, fi, S#»M, ÍW4; 3SS-37S ♦ T«faassy, B, Syxlh. Cernmm., 1S98, vsi 28,1201 ♦ Rytei5<tei\ CasaiySc Hy8sQ§«sato5 in Gígass Syrs-fesss. AssOereis Press. 1578 ' Tsdísgfi, D, 48. Cafmxmiaims, 1§S4, v-:s 24 (6), 887-850 » TsHft i Psllssá&sff· Ressente sad CsístEyais. M>tn Wi- tey assf Ssns, 1:§SS B fefeae, fi, Synfàsm, 157®, 112-114 * Hart»%. 3. F, ΑίφΜ Chsfíl M. Eá., 1SSS, 37, 2046-2067 • WcSfe, L P,; Wagsw, S»; Marcou», λ F,; BiKftwski Si, Acc. Chem. Ess., 1S88, voi 31, 805-818 • WfoSfe, j. ?, j EkíchMísSd, S,L, J. Org. Ownx, 2003, ¥d.ss, 1144-1157 * Mtíir.i, k, R,; Buehwsíd, S. L Topics ot Cenont Chemsíiy, 2002, 131-200 » RefBiagtorOs PtosmaBSiMiÊi ScteRces. RSack Pssfe-Sshiag Compaq 1975
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