CZ98998A3 - Deriváty pyrimidinu jako antagonisty 5HT2C receptoru - Google Patents

Deriváty pyrimidinu jako antagonisty 5HT2C receptoru Download PDF

Info

Publication number
CZ98998A3
CZ98998A3 CZ98989A CZ98998A CZ98998A3 CZ 98998 A3 CZ98998 A3 CZ 98998A3 CZ 98989 A CZ98989 A CZ 98989A CZ 98998 A CZ98998 A CZ 98998A CZ 98998 A3 CZ98998 A3 CZ 98998A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
compound
formula
pharmaceutically acceptable
methoxy
acceptable salt
Prior art date
Application number
CZ98989A
Other languages
English (en)
Inventor
Lee Allen Flippin
Gabriel Stone Weatherhead
Original Assignee
F. Hoffmann-La Roche Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by F. Hoffmann-La Roche Ag filed Critical F. Hoffmann-La Roche Ag
Publication of CZ98998A3 publication Critical patent/CZ98998A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/74—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached to ring carbon atoms of the hetero ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/78—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 2
    • C07D239/80—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/78—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 2
    • C07D239/84—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Deriváty pyrimidinu jako antagonisty 5HT2C receptoru
Oblast techniky
Vynález se týká nových derivátů pyrimidinu.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu jsou nové deriváty pyrimidinu obecného vzorce I
(I) kde
R1, R2, R3 z R4 a R5 jsou nezávisle vodík, nižší alkyl, nižší alkoxy, halogen nebo trifluormethyl,
X je kyslík, síra, NR7 nebo CH?,
Y je kyslík, síra, NR7 nebo (CH2)n, kde n je 0, 1 nebo 2 a
R je vodík nebo nižší alkyl a
R6 je nižší alkyl nebo případně substituovaný aryl, a jejich farmaceuticky přijatelné adiění soli s kyselinou, které vykazují užitečné farmakologické vlastnosti, včetně je jich použití jako antagonistů 5HT2C receptoru.
• · to
- 2 době rozčleněn do čtyř hlavních subklasifikacís 5-HT2 a 5-HT4 receptory a jejich subtypy. subtypy jsou také heterogenní.
receptor dříve označovaný jako 5-HT. subtyp
Serotonin, neurotransmiter se smíšenými a komplexními farmakologickými vlastnostmi byl poprvé objeven v roce 1948 a následně se stal subjektem základního výzkumu. Serotonin, také označovaný jako 5-hydroxytryptamin (5-HT), působí jak centrálně, tak periferně na diskrétní 5-HT receptory. 5-HT receptor je v současné
5-HT1# 5-HTj,
5-ΗΤχ a 5-HT2
5-HT2c (viz Pazos a kol.ů, (1984), Eur. J. Pharmacol., 106, 539-546) a následně poznaný jako náležející do skupiny 5-HT2 receptorů (viz Pritchett a kol. (1988), EMBO J., 7, 4135-4140) je široce rozšířen v lidském mozku (víz Pazos a kol. (1987), Neuroscience, 21, 97-122). Současná zjištění silně dokládají terapeutickou roli pro antagonisty 5-HT2c receptorů při léčení úzkosti (například všeobecná úzkostní porucha, panická porucha a obsesivní nutkavá porucha), alkoholismu a návyku na jiné návykové drogy, deprese, migrény, poruch spánku, poruch přijímání potravy (například anorektická neuróza) a priapismu (viz Kennett (1993), Curr. Opin. Invest. Drugs, 2, 317-362).
Doklad pro tyto terapeutické indikace spočívá v klinické a experimentální farmakologii uvedené pro l-(3-chlorfe2A kol (1994) nyl)piperazin, i agonist 5-HT2c receptorů, neselektivní antagonisty 5-HT2c/2A receptorů a selektivní antagonisty 5-HT receptorů (viz Kennett (1993), výše, a Kennett a
Br. J. Pharmacol., 111, 797-802).
Další podpora pro zjištění terapeutických indikací pro 5-HT2£ antagonisty je zřejmá v tom, že 5-HT váže inhibitory, současná terapie volby pro obsesivní nutkavou poruchu, alkoholismus a depresi (a také se stává rozsáhleji akceptovaným pro léčení panické poruchy a migrény) vykazuje jejich terapeutickou
- 3 • ·
účinnost po stálém podávání a následné alteraci (desensitizaci) 5-HT2c receptoru. Tak selektivní antagonisty 5-HT2c receptoru nabídnou významné terapeutické výhody spolu s účinností, rychlostí nástupu a absencí postranních účinků. (Viz Kennett (1993), výše).
Vynález se také týká léčiv obsahujících terapeuticky účinné množství sloučeniny vzorce I nebo její farmaceuticky akceptovatelné soli ve směsi s alespoň jedním farmaceuticky akceptovatelným netoxickým nosičem.
Při ještě dalším aspektu se vynález týká způsobu léčení savců s chorobným stavem, který je zmírnitelný léčením antagonisty 5-HT2c receptoru podáváním savci v případě jeho potřeby, terapeuticky účinného množství sloučeniny vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli.
Jak je zde použito:
•'alkyl” znamená rozvětvený nebo nerozvětvený, nasycený uhlovodíkový řetězec obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, jako je methyl, ethyl, propyl, terč.butyl, n-hexyl, n-oktyl a podobně, nižší alkyl znamená rozvětvený nebo nerozvětvený nasycený uhlovodíkový řetězec obsahující 1 až 6 atmů uhlíku, jako je methyl, ethyl, propyl, isopropyl, terč.butyl, butyl, n-hexyl a podobně, pokud není uvedeno jinak, nižší alkoxy znamená skupinu -O-(nižší alkyl), kde nižší alkyl má výše uvedený význam, halogen značí fluor, chlor, brom nebo jod, pokud není uvedeno jinak,
výraz aryl” znamená monocyklický nebo bicyklický aromatický kruh a zahrnuje karbocykly a heterocykly. Příklady arylových skupin zahrnují fenyl, naftyl, thiofen, furan, imidazol, pyridin, pyrimidin a indol. Arylová skupina může být připojena ke spojovací skupině Y v kterékoli poloze aromatického kruhu, případný nebo případně znamená, že následně popsaná uválost nebo okolnost se může nebo nemusí vyskytnout a že popis zahrnuje případy, kdy uvedená událost nebo okolnost se vyskytuje a případy, ve kterých se nevyskytuje. Například případně substituovaný aryl znamená, že aryl jak je definován výše může nebo nemusí být substituován substituentem vybraným ze skupiny zahrnující nižší alkyl, nižší alkoxy, hydroxy, nitro, trifluormethyl a halogen a zahrnuje nesubstituované arylové skupiny a všechny možné izomerní arylové skupiny, které jsou mono, di nebo trisubstituované, výrazy inertní organické rozpouštědlo nebo inertní rozpouštědlo znamenají rozpouštědlo inertní za podmínek reakce, která je popisovaná ve spojení s ním (jako je například benzen, toluen, acetonitril, tetrahydrofuran (THF), dimethylformamid (DMF), chloroform (CHO|^), methylenchlorid (nebo dichlormethan neboli C^Ct^), diethylether, ethylacetát, aceton, methylethylketon, methanol, ethanol, propanol, isopropanol, terč.butanol, dioxan, pyridin a podobně). Pokud není uvedeno opačně, rozpouštědla použitá při reakcích tohoto vynálezu jsou inertními rozpouštědly, farmaceuticky akceptovatelná adiční sůl s kyselinou se týká těch solí, které udržují biologickou účinnost a vlastnosti volných bází a které nejsou biologicky nebo jinak nežádoucí, vytvořených s organickými kyselinami jako je kyselina chlorovodíková, bromovodíková, sírová, dusičná, fosfo• · · řečná a podobně a s organickými kyselinami, jako je kyselina octová, propionová, glykolová, hroznová, šřavelová, jablečná, malonová, jantarová, maleinová, fumarová, vinná, citrónová, benzoová, skořicová, mandlová, methansulfonová kyselina, ethansulfonová kyselina, p-toluensulfonová kyselina, salicylová kyselina a podobně, výraz léčení jak je zde použit, pokrývá jakékoli léčení nemoci u savce včetně člověka a zahrnuje:
(i) prevenci nemoci před jejím výskytem u subjektu, který může být predisponován k této nemoci, ale tato nemoc u něj ještě nebyla diagnostikována, (ii) inhibici nemoci, to je zastavení jejícho rozvoje, nebo (iii) zmírnění nemoci, to je vyvolání regrese této nemoci, výraz terapeuticky účinné množství* se týká takového množství sloučeniny vzorce I, které je dostatečné pro účinné léčení uvedené výše, když je podané savci při potřebě takovéhoto léčení. Terapeuticky účinné množství se bude měnit v závislosti na subjektu a stavu léčené nemoci, vážnosti postižení a způsobu podání a může být určeno rutinně odborníkem běžně vzdělaným v oboru.
výraz stav nemoci, která je ovlivnitelná léčením antagonistem 5-HT2c jak je zde použit je určen k pokrytí všech stavů nemoci, které jsou dosud všeobecně známy jako úspěšně léčené sloučeninami majícími afinitu pro 5-HT2c receptory obecně a těch stavů nemoci, které byly zjištěny, že mohou být úspěšně léčeny specifickými sloučeninami tohoto vynálezu, sloučeninami vzorce I. Tyto stavy nemoci zahrnují, ale nejsou omezeny na, úzkost (například všeobecná úzkostní porucha, panická porucha a obsesivní nutkavá porucha, alkoholismus a návyk na jiné návykové drogy, depresi, migrénu, poruchy spán ku, poruchy přijímání potravy (například anorektická neuróza) a priapismus.
Sloučeniny vzorce I znázorněného níže budou pojmenovány za použití uvedeného početního systému:
(I)
Sloučenina vzorce 4
R je methoxy, X je CHj» fenyl je pojmenována:
I, kde R1, R2, R2 a R5 jsou vodík, Y je NH a R® je 3,4,5-trimethoxy-
7-methoxy-2-(3,4,5-trimethoxyanilind-5,6-dihydrobenz/h/chinazolin.
Mezi skupinou sloučenin tohoto vynálezu jedna výhodná kategorie zahrnuje sloučeniny vzorce I, ve kterých X je CH,. V této kategorii výhodná skupina zahrnuje sloučeniny, kde R je vodík a R® je případně substituovaný aryl. V této skupině výhodná podskupina zahrnuje ty sloučeniny, kde Y je -NR , zej7 1 měna kde R je vodík. V této podskupině je výhodné, když R ,
A Λ .Λ
R, RJ a R* jsou nižší alkoxy, zejména kde R je methoxy a R , R a R jsou vodík. Výhodnější jsou ty sloučeniny, kde R6 je fenyl, mono, di, nebo trisubstituovaný nižším alkoxy, zejména methoxy a ethoxy, nebo kde R® je případně substituovaný indol, zejména N-methyl substituovaný.
• · · • · · · ·
Jeden způsob přípravy sloučenin vzorce I je znázorněn v následujícím reakčním schématu I. Tento způsob je výhodný pro přípravu sloučenin vzorce I, kde Y je dusík.
Reakční schéma I
• · • · ··· · • ·
O A ε Λ kde Rx, κ, r, R, R , R°, X a ¥ mají význam uvedený v podstatě vynálezu.
Sloučeniny vzorce 3 mohou být připraveny následovně:
Výchozí 1-tetralon vzorce 2 může být získán komerčně, například od firmy Aldrich Chemical Co., Inc. nebo může být připraven dobře známými postupy.
K přípravě sloučenin vzorce 3 se sloučenina vzorce 2 zpracuje s asi 1 až 1,5 molárními ekvivalenty, výhodně asi 1,1 molárními ekvivalenty nenukleofilní báze, například lithiumdiisopropylamidem, t-butoxydem draslíku a podobně. Reakce se výhodně provádí v etherickém rozpouštědle (například diethylether, dimethoxyethan, dioxan nebo tetrahydrofuran, výhodně směs diethyletheru a tetrahydrofuranu) při teplotě asi 0 °C po dobu asi 15 minut. Potom, když je vytvoření soli v podstatě úplné, se pak přidá acylační činidlo, například ester vzorce R C(O)R, kde R je nižší alkyl a R má výše uvedený význam, ale není halogen, například ethylformat, methýlacetát a pod. a teplota se nechá stoupnout na teplotu místnosti během asi 45 minut. Produkt vzorce 3, 2-formyl-l-tetralonový derivát, se izoluje konvenčními postupy a výhodně se nechá reagovat v dalllím stupni bez dalšího čištění.
Sloučeniny vzorce 4 mohou být připraveny jak je dále popsáno.
2-Formyl-l-tetralonový derivát vzorce 3 se převede na odpovídající 2-enolether vzorce 4 reakcí sloučeniny vzorce 3 s alkoholem, výhodně methanolem v přítomnosti katalytického množství silné kyseliny, výhodně koncentrované kyseliny sírové.
• · φ φ · φ ·· φφφφ · φ φ · φ
φ
Reakce se výhodně provádí při teplotě kolem refluxní teploty alkoholu po dobu asi 5 minut až 2 hodin, výhodně asi 15 minut. Produkt vzorce 4, 2-methoxymethylen-l-tetralonový derivát, se izoluje konvenčním způsobem, výhodně srážením a filtrací a ne-* chá se zreagovat v následujícím stupni bez jakéhokoli dalšího čištění.
Sloučeniny vzorce 5 se mohou vyrobit následovně:
2-methoxymethylen-l-tetralonový derivát vzorce 4 se ne chá reagovat s 2-methyl-2-thiopseudomočovinou, čímž se získá odpovídající chinazolinový derivát vzorce 5. Reakce se výhodně provádí v etherickém rozpoouštědle (například diethylether, dimethoxyethan, dioxan nebo tetrahydrofuran, výhodně tetrahydrofuran), při refluxní teplotě rozpouštědla, výhodně asi 70 °C po dobu 5 až 30 hodin, výhodně asi 16 hodin. Produkt vzorce 5, 2-methylthio-5,6-dihydrobenz/h/chinazolinový derivát se izoluje konvenčním způsobem.
Sloučeniny tohoto vynálezu mohou být připraveny jak je popsáno dále:
2-methylthio-5,6-dihydrobenz/h/chinazolinový derivát vzorce 5 se nechá reagovat s aniontem sloučeniny vzorce 6, kde R a Y mají výše uvedený význam. Anion se výhodně vytvoří reakcí se silnou bází, například n-butyllithiem nebo hydridem sodným. Reakce se výhodně provádí v etherickém rozpouštědle (například diethylether, dimethoxyethan, dioxan nebo tetrahydrófuran, výhodně tetrahydrofuran) při refluxní teplotě rozpouštědla, výhodně asi 70 °C po dobu asi 1 až 10 hodin, výhodně asi 4 hodiny.
- 10 Produkt vzorce I, 2-substituovaný-5,6-dihydrobenz/h/chinazolinový derivát se izoluje konvenčním způsobem. Tato sloučenina pak může být převedena na sůl s kyselinou, výhodně hydrochlorid.
Alternativní postup pro přípravu sloučenin vzorce I ze sloučenin vzorce 5 je znázorněn dále v reakčním schématu IA.
Reakční schéma IA (5)
Podle tohoto schématu sloučenina vzorce 5a může být připravena následovně:
2-methylthio-5,6-dihydrobenz/h/chinazolinový derivát vzorce 5 se nechá reagovat s oxidačním činidlem, výhodně m-chlorperbenzoovou kyselinou v inertním rozpouštědle, výhodně dichlormethanu. Reakce se výhodně provádí při teplotě asi -30 ° až -70 °C, výhodně asi -50 °C po dobu asi 5 minut až 5 hodin, výhodně asi 30 minut. Produkt vzorce 5a, 2-methylsulfoxid-5,6-dihydrobenz/h/chinazolinový derivát, se izoluje konvenčním způsobem a pak se převede na sloučeninu vzorce I způsobem popsaným v reakčním schématu I pro konverzi sloučeniy 5 na sloučeninu I.
·> ·
- 11 Alternativní způsob přípravy sloučeniny vzorce I je znázorněn dále v reakčním schématu II.
Reakční schéma II
2-Methoxymethylen-l-tetralonový derivát vzorce 4 připravený jak je znázorněno v reakčním schématu I, se nechá reagovat se sloučeninou vzorce Ί, kde R6 a Y mají výše uvedený význam. Sloučeniny vzorce 7 se získají komerčně například od firmy Aldrich nebo mohou být připraveny způsobem uvedeným v J. Org. Chem. (1992), sv. 57, 2497, a v publikaci Organic Functional Group Preparation, sv. III, druhá edice, S.R.Sandler a W.Karo, Academie Press lne. (1989).
Reakce se výhodně provádí v etherickém rozpouštědle (například diethylether, dimethoxyethan, dioxan nebo tetrahydrofuran, výhodně tetrahydrofuran), při refluxní teplotě rozpouštědla, výhodně asi 70 °C po dobu asi 1 až 10 hodin, výhodně asi 4 hodiny. Produkt vzorce I, 2-substituovaný-5,6-dihydrobenz/h/chinazolinový derivát se izoluje konvenčním způsobem.
- 12 ~
• 9 9
9 9 99
• · 9
• 9 • 9
• · 9
• · 9 9 9
·» 9 • · · • · · · • 9 999 9 φ * 9
9
Φ9 *9 φ 9 ·· • 9*♦· • ♦··9· • ·· • 999
Tato sloučenina může pak být převedena na sůl s kyselinou, výhodně hydrochlorid.
Izolace a čištění sloučenin a meziproduktů zde popsaných může být prováděna, když je třeba, jakoukoliv vhodnou separací nebo čištěním, jako je například filtrace, extrakce, krystalizace, sloupcová chromatografie, tenkovrstvá chromatografie, tlustovrstvá chromatografie, prepartivní nízko nebo vysokotlaká kapalinová chromatografie nebo kombinace těchto postupů. Speciální ilustrace vhodných separačních a izolačních postupů může být učiněna odkazem na dále uvedené přípravy a příklady provedení. Avšak mohou být použity také jiné ekvivalentní separační nebo izolační postupy.
Sloučeniny vzorce I jsou zásadité a tak mohou být převedeny na odpovídající sůl s kyselinou.
Konverze se provádí zpracováním s alespoň stechiometrickým množstvím vhodné kyseliny, jako je kyselina chlorovodíková, bromovodíková, sírová, dusičná, fosforečná a podobně a organickými kyselinami jako je kyselina octová, propionová, glykolová, pyrohroznová, šřavelová, jablečná, malonová, jantarová, maleinové, fumarové, vinná, citrónová, benzoová, skořicová, mandlová, methansulfonová kyselina, ethansulfonová kyselina, p-toluensulfonová kyselina, salicylová kyselina a podobně. Typicky je volná báze rozpuštěna v inertním organickém rozpouštědle jako diethylether, ethylacetát, chloroform, ethanol nebo methanol a podobně, a přidá se kyselina v podobném rozpouštědle. Teplota se udržuje v rozmezí 0 ° až 50 °C. Výsledná sůl se sráží spontánně nebo může být vyloučena z roztoku méně polárním rozpouštědlem.
Adiční soli s kyselinou sloučenin vzorce I mohou být převedeny na odpovídající volné báze zpracováním s alespoň • · ·
- 13 stechiometrickým množstvím vhodné zásady jako je hydroxid sodný nebo hydroxid draselný, uhličitan draselný, hydrogenuhličitan draselný, amoniak a podobně.
V souhrnu sloučeniny vzorce I a jejich farmaceuticky akceptovatelné adiční soli s kyselinou mohou být vyráběny) podle tohoto vynálezu
a) reakcí sloučeniny vzorce 5
(5)
6 s aniontem sloučeniny vzorce R YH, kde R a Y mají dříve uvedený význam, nebo
b) reakcí sloučeniny vzorce 5a
(5a) g g s aniontem sloučeniny vzorce R YH, kde R a Y mají dříve uvedený význam, nebo
c) reakcí sloučeniny vzorce 4
6 se sloučeninou vzorce 1, to je R YC(NH)NH2, kde R a Y mají dříve uvedený význam a když je třeba,
d) převedením sloučeniny vzorce I na farmaceuticky využitelnou adiční sůl s kyselinou.
Jak je výše popsáno, sloučeniny tohoto vynálezu jsou selektivními antagonisty 5-HT2c receptorů. Afinita pro 5-HT2c receptor byla měřena u klonovaného krysí 5-HT2c receptorové vazební zkoušky (pro detaily viz příklad 11, dále). Antagonistické vlastnosti byly určeny v NIH3T3 buňkách, tranafektovaných klonovaným krysím 5-HT2c receptořem, měřením náklonosti sloučenin k inhibici 5-HT vyvolaných/5-HT2c zprostředkovaných zvýšení buněčné metabolické aktivity (pro další detaily viz pří klad 12, dále). Tudíž sloučeniny tohoto vynálezu jsou užitečné pro léčení nemocí, které mohou být zlepšeny blokádou 5-HT2c receptorů.
Například klinická a experimentální evidence dokládá terapeutickou roli pro antagonisty 5-HT2c receptorů při léčení úzkosti. Agonist 5-HT2(, receptorů, l-(3-chlorfenyl)piperazin (mCPP), když byl podán lidským dobrovolníkům, vyvolává úzkost (viz Charney a kol. (1987), Psychopharmacology, 92, 14-24).
• ·
mCPP také vytváří anxiogenní účinky u krys, sociální interakci (SI) a zvýšené X-zmatkové modely úzkosti, kteréžto účinky jsou blokovány neselektivními antagonisty 5-HT2(y2A receptoru, ale ne selektivními antagonisty 5-HT2a receptorů (viz Kennett a kol. (1989) Eur. J. Pharmacol., 164, 445-454 a Kennett (1993), výše). Navíc antagonisty neselektivního 5 HT2C/2A receptorů samy o sobě vytvářejí anxiolytické účinky v SI a Geller-Seifterových konfliktních testech, zatímco selektivní antagonisty 5-HT2A receptorů nesdílejí tuto vlastnost.
Dále mCPP, když je podán pacientům s panickou poruchou nebo pacientům s obsesivní nutkavou poruchou, zvyšuje úrovně paniky a/nebo úzkosti (viz Charney a kol. (1987) výše, a Zohar a kol (1987), Arch. Gen. Psychiat., 44, 946-951).
Takto současná evidence dokládá aplikaci selektivníchJ antagonistů 5-HT2c receptorů pro léčení všeobecné úzkostní poruchy, panické poruchy a obsesivní kompulzivní poruchy.
Anxiolytické účinnost může být určena experimentálně známým Crawley a Goodwinovým dvojúsekovým průzkumovým modelem (např. viz Kilfoil a kol. (1989), Neuropharmacology, 28 (9), 901-905). Ve stručnosti, tento způsob měří míru ovlivnění přirozené úzkosti sloučeninou u myší v nové jasně osvětlené oblasti (pro další detaily viz příklad 32 dále).
Klinická a experimentální evidence dokládá terapeutickou roli pro selektivní antagonisty 5-HT2c receptorů při léčení chemické závislosti. Agonist mCPP 5-HT2c receptorů vyvolává touhu po alkoholu u abstinujících alkoholiků (viz
Benkelfat a kol. (1991), Arch. Gen. Psychiat., 48, 383).
Naopak neselektivní antagonista 5-HT2c/2A receptorů ritanserin snižuje preferenci alkoholu u krys (viz Meert a kol., (1991),
Drug Development Res. 24, 235-249, zatímco selektivní antagonista 5-HT2A receptorů ketanserin nemá žádný účinek na pre• ·
- 16 ferenci na alkohol (viz Kennett a kol. (1992), J. Psychopharmacol., Abstr. A26).
Ritanserin také snižuje jak kokainovou, tak fentanylovou preferenci u krysích modelů návyku (viz Meert a kol. (1991), Drug Development Res. 25, 39-53 a Meert a kol. (1991), Drug Development Res. 25, 55-66. Klinické studie ukazují, že ritanserin snižuje příjem alkoholu u chronických aloholiků (viz Monti a kol. (1991), Lancet 337, 60) a je užitečný při odvykání pacientů od jiných návykových drog (viz Sadzot a kol. (1989), Psychopharmacology, 98, 495-499).
Tak současná evidence podporuje aplikaci antagonistů selektivního 5-HT2c receptoru pro léčení alkoholismu a návyku na jiné návykové drogy. Zlepšovací účinky sloučenin během od vykání od návykových drog mohou být určeny experimentálně u myší odvykacím úzkostným testem, akceptovanou zkouškou (například viz Carboni a kol. (1988), Eur. J. Pharmacol, 151,
159-160). Tento postup využívá výzkumný model výše popsaný k měření míry zlepšení sloučeninou u symptomů odvykání, které se vyskytují po dlouhém léčení návykovou látkou a pak náhlým zastavením léčení (pro další detaily viz příklad 33, dále).
Klinická evidence dokládá terapeutickou roli pro selektivní antagonisty 5-HT2c receptoru při léčení deprese. Například neselektivní antagonisty 5-HT2c^2A receptoru vykazují klinickou účinnost při léčení deprese (viz Murphy (1978), Brit. J. Pharmacol., 5, 81S-85S, Klieser a kol. (1988), Phar macopsychiat., 21, 391-393, a Camara (1991), Biol. Psychiat., 29, 201A).
Dále experimentální výsledky dokládají, že mechanizmus, kterým konvenční antidepresivní drogy vyvolávají svůj terapeutický účinek, je způsoben adaptivními změnami v serontinergickém systému (viz Anderson (1983), Life Sci., 32, 1791-1801).
- 17 Například dlouhodobé léčení inhibitory monaminoxidasy snižuje mCPP vyvolané/5-HT2G zprostředkované funkční odezvy u různých paradigmat. Podobné účinky jsou vyvolány selektivními inhibitory zvýšení 5-HT. Tato zjištění naznačují, že lé čení, která zvyšují extraneuronální 5-HT hladiny desensiti zují funkci 5-HT2c receptoru, což naopak vyvolává nebo přispívá k antidepresivní aktivitě (viz Kennett (1993), výše).
Klinická evidence dokládá terapeutickou roli pro selektivní antgonisty 5-HT2c receptoru při léčení migrény. Agonista mCPP 5-HT2c receptoru, když je podán lidským dobrovolníkům, vyvolává migrénovitá bolení hlavy. Naopak antagonisty (neselektivní) 5“IiT2C/2A rec®Ptoru jsou klinicky účinnými antimigrénovými prostředky, zatímco selektivní antagonista 5-HT2A algia.
receptoru ketanserin není (viz Winther (1985), Cephal5, 402-403). Dále experimentální výsledky dokládají, že klinická účinnost dlouhodobého podávání inhibitorů 5-HT zvýšení jako migrénových profyklaktik je způsobena desensitizací 5-HT2g receptorů (viz Kennett (1993), výše, a výše uvedená diskuse na desensitizací 5-HT2c receptoru a depresi.
Klinická evidence dokládá terapeutickou roli pro antagonisty 5-HT2c receptoru při léčení poruch spánku. Agonista mCPP 5-HT2g receptoru, když je podán lidským dobrovolníkům, snižuje celkovou dobu spánku, účinek spánku, pomalovlnový (SWS) a spánek s rychlými pohyby očí (viz Lawlor a kol. (1991), Biol. Psychiat., 29, 281-286). Naopak neselektivní 5“Ηΐ2Ο/2Α receptoru antagonista ritanserin zvyšuje SWS, snižuje spánkovou počáteční latenci a zvyšuje subjektivní kvalitu spánku u zdravých dobrovolníků (viz Idzikowski a kol., (1986), Brain Res. 378, 164-168, Idzikowski a kol., (1987), Psychopharmacology 93, 416-420, Declerck a kol. (1987), Curr. Therap. Res., 41, 427-432, a Adam a kol. (1989), Psychopharmacology 99, 219-221).
- 18 Tak uvedené opoziční účinky stimulace 5-HT2c receptoru gonizrnu 5-HT2c toru by mohly mít významnou terapeutickou hodnotu při lé a antareceptoru, selektivní antagonisty 5-HT2c recepčení poruch spánku (viz Kennett (1993), výše).
Klinická evidence gonisty 5-HT2c receptoru dokládá terapeutickou roli pro anta při poruchách příjmu potravy. Nespecifické antagonisty 5”HT2c/2A recePtoru 9e «kázaly produkovat zvýšenou chu£ a přírůstek hmotnosti. Tak je tu určitá klinická evidence k podpoře aplikace selektivních antagonistů 5-HT2£, receptoru pro léčení anorektivní neurózy.
Experimentální evidence dokládá terapeutickou roli pro antagonisty 5-HT2c receptoru při léčení priapismu. mCPP vytváří penilní erekce u krys, kterýžto efekt je blokován neselektivními antagonisty 5-*HT2c/2A recePtoru» ale ne selektivními antagonisty 5-HT2A receptoru (viz Hoyer (1989), ví Fozard J. (ed.) Periferal actions of 5-HT, Oxford University Press, Oxford, 72-99).
Všeobecné podávání
Při upotřebení sloučenin tohoto vynálezu k léčení výše uvedených stavů může být podávání aktivních sloučenin a solí zde popsaných prováděno pomocí kteréhokoli z akceptovaných způsobů podávání, včetně orálního, parenterálního a jiných systemických způsobů podávání.
Jakýkoli farmaceuticky akceptovatelný způsob podávání může být použit, včetně tuhých, polotuhých nebo kapalných dávkovačích forem, jako jsou například tablety, čípky, pilulky, tobolky, prášky, kapaliny, suspenze nebo podobně, výhodně ·· · ♦· · · · ·· • · ·· ··· · · · · • · · ♦ ♦ · · · · · · * · · · ♦ · · ···· · ··· · · • · · · · · · · · ·· ··· · · · · · · · v jednotkových dávkovačích formách vhodných pro jedno podání přesných dávek nebo v zadržovaných nebo řízené uvolňovaných dávkovačích formách pro prodloužené podávání sloučeniny v předem určené míře. Kompozice typicky zahrnují konvenční farmaceutický nosič neboli excipient a aktivní sloučeninu vzorce I nebo její farmaceuticky akceptovatelné soli a navíc mohou zahrnovat jiné lékové prostředky, farmaceutické prostředky, nosiče, adjuvans atd.
Množství podávané aktivní sloučeniny bude záviset ovšem na subjektu, který je léčen, vážnosti postižení, způsobu podávání a rozhodnutí předpisujícího lékaře. Avšak účinná dávka pro orální, parenterální nebo jiné systeraické způsoby podávání je v rozmezí 0,01 až 20 mg/kg/den, výhodně 0,1 až 10 mg/kg/den. Pro průměrného člověka o hmotnosti 70 kg by toto množství bylo 0,7 až 1 400 mg/den, nebo výhodně 7 až 700 mg/den.
Běžný odborník v oboru léčení takovýchto nemocí je schopen bez nežádoucí experimentace a ve vazbě na osobní znalosti a na zjištění této přihlášky vynálezu, zjistit terapeuticky účinné množství sloučeniny vzorce I pro danou nemoc.
Pro tuhé kompozice konvenční netoxické tuhé nosiče zahrnují například farmaceutické třídy mannitolu, laktosy, celulosy, deriváty celulosy, sodnou kroskarmelosu, škrob, stearat horečnatý, sodný sacharin, talek, glukosu, sacharosu, uhličitan hořečnatý a podobně.
Aktivní sloučenina jak byla výše definována může být formulována jako čípky využívající například polyalkylenglykoly, acetylované triglyceridy a podobně jako nosič.
Kapalné farmaceuticky podávatelné kompozice mohou být například připraveny rozpouštěním, dispergací atd. aktivní sloučeniny, jak byla výše definována a případných farmaceutic• ·
- 20 kých adjuvans v nosiči, jako je například voda, solný roztok, vodná dextrosa, glycerol, ethanol a podobně, čímž se vytvoří roztok nebo suspenze.
Je-li potřeba, farmaceutická kompozice, která se má podávat, může také obsahovat malé množství netoxických pomocných látek jako jsou smáčecí nebo emulgační prostředky, pH pufrovací prostředky a podobně, například octan sodný, sorbitanjnonolaurat, triethanolaminacetat sodný, sorbitanmonolaurat, triethanoloaminoleat atd.
Aktuální metody přípravy takovýchto dávkovačích forem jsou známy, nebo budou zjevné odborníkům v oboru, například viz Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Saston, Pennsylvania, 15. vydání, 1975. Kompozice nebo formulace, které mají být podávány, budou v kterémkoli případě obsavat množství aktivní sloučeniny nebo sloučenin v dávce účinné ke zmírnění symptomů u subjektu, který je léčen.
Dávkovači formy kompozic obsahujících aktivní složku (sloučeniny vzorce I nebo jejich soli) v rozmezí 0,25 až 90 % se zbytkem vytvořeným z netoxického nosiče mohou být připraveny.
Pro orální podávání se farmaceuticky akceptovatelná netoxická kompozice vytvoří začleněním kteréhokoli z normálně užívaných excipiens, jako jsou například farmaceutické třídy mannitolu, laktosy, celulosy, derivátů celulosy, sodné kroskarmelosy, škrobu, stearatu horečnatého, sodného sacharinu, talku, glukosy, sacharosy, uhličitanu hořečnatého a pdoobně. Takovéto kompozice mají formu roztoků, suspenzí, tablet, pilulek, tobolek, přášků, formulací zdržovaného uvolňování a pod.
• · ···· • e
- 21 Takovéto kompozice mohou obsahovat 1 % až 95 % aktivní složky, výhodněji 2 až 50 %, nejvýhodněji 5 až 8 %.
Parenterální podávání je obecně charakterizováno injekcí bud subkutánně, intramuskulárně nebo intravenózně. Injektované látky mohou být připraveny v konvenčníh formách bud jako kapalné roztoky nebo suspenze, tuhých formách vhodných pro roztok nebo suspenzi v kapalině před injekcí, nebo jako emulze. Vhodnými excipiens jsou například voda, solný roztok, dextrosa, glycerol, ethanol nebo podobně. Navíc, když je třeba, farmaceutické kompozice, které mají být podávány, mohou také obsahovat malá množství netoxických pomocných látek, jako jsou smáčecí nebo emulgační prostředky, pH pufrovací prostředky a pod. jako je například octan sodný, sorbitanmonolaurat, triethanolaminoleat, triethanolaminacetat sodný atd.
V současnosti navrhovaný přístup pro parenterální podávání využívá implantace pomalu uvolňujícího nebo zadržované uvolňujícího systému tak, že se udržuje konstantní hladina dávky, viz například US patent č. 3 710 795.
Procentáž aktivní sloučeniny obsažené v takovýchto parenterálních kompozicích je velmi závislá na jejich specifické povaze stejně jako účinnosti sloučeniny a potřebách subjektu. Avšak jsou využitelné procentáže aktivní složky 0,1 % až 10 % v roztoku a budou vyšší, když je kompozice tuhá, která bude následně ředěna na výše uvedené procentáže. Výhodně kompozice bude obsahovat 0,2 až 2 % aktivního prostředku v roztoku.
Při použití sloučenin tohoto vynálezu k léčení nemocí nebo poruch očí, které jsou spojeny s abnormálně vysokým vnitroočním tlakem, může se podávání provést jakýmkoli farmaceuticky φφ φ φ • φ φ φ φ φ φ φφ • · • ΦΦΦ φ
• Φ φ φ • φ φ φ • · φφ ·· · akceptovatelným způsobem podávání, který zajišťuje odpovídající lokální koncentrace k vytvoření požadované odezvy. Zahrnují přímé podávání do oka pomocí kapek a čípky nebo implantáty řízeného podávání, stejně jako systemické podávání jak bylo dříve popsáno.
Kapky a roztoky používané přímo do oka jsou typicky sterilizované vodné roztoky obsahující 0,1 % až 10 %, nejvýhodněji 0,5 až 1 % aktivní složky, spolu s vhodným pufrem, stabilizátorem a konzervačním prostředkem. Celková koncentrace rozpouštěných látek by měla být taková, když je to možné, aby výsledný roztok byl isotonický s krevní kapalinou (ačkoli to není absolutně nutné) a má ekvivalentní pH v rozmezí pH 6 až 8. Typickými konzervačními prostředky jsou fenylacetat rtuti, thimerosal, chlorbutanol a benzalkoniumchlorid. Typické pufrovací systémy a soli jsou založeny například na citrátu, borátu nebo fosfátu, vhodné stabilizátory zahrnují glycerin a polysorbat 80.
Vodné roztoky jsou formulovány jednoduše rozpuštěním rozpouštěných látek ve vhodném množství vody, nastavením pH na asi 6,8 až 8,0, provedením konečné objemové adjustace další vodou a sterilizací přípravku za použití známých ůmetod odborníkům v oboru.
Dávková hladina výsledné kompozice bude ovšem záviset na koncentraci kapek, stavu subjektu a individuální velikosti odezev na léčení. Avšak typická okulární kompozice může být podávána v míře asi 2 až 10 kapek za den na oko 0,5%ního roztoku aktivní složky.
Kompozice tohoto vynálezu mohou být také formulovány pd© podávání jakýmkoli vhodným způsobem analogicky s jinými topickými kompozicemi adaptovanými pro použití u savců.
• Φ φ φ φ φ φφ φ φ φ φ φ φ φ φ φφ
Tyto kompozice mohou být prezentovány pro použití jakýmkoli konvenčním způsobem s pomocí kteréhokoli ze široké škály farmaceutických nosičů nebo vehikulů. Pro takovéto topické podávání může mít akceptovatelná netoxická formulace formu polotuhou, kapalnou nebo tuhou, jako jsou například gely, krémy, tekutiny, roztoky, suspenze, masti, prášky nebo podobně.
Například aktivní složky mohou být formulovány do gelu pomocí ethanolu, propylenglykolu, propylenkarbonatu, polyethylenglykolů, diisopropyladipatu, glycerolu, vody atd. s vhodnými gelujícími prostředky jako jsou Carbomers, Klucels atd.
Když je třeba, formulace může také obsahovat malá množství netoxických pomocných látek, jako jsou konzevační prostředky, antioxidanty, pH pufrovací prostředky, povrchově aktivní prostředky a podobně. Aktuální postupy přípravy takovýchto dávkovačích forem jsou známé nebo budou zjevné odborníkům v oboru, například vid Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania, 16. vydání,1980.
Výhodně se farmaceutická kompozice podává v jedné jed notkové dávkové formě pro kontinuální léčení nebo v jedné jednotkové dávkové formě ad libidum, když se specificky požaduje zmírnění symptomů. Reprezentativní farmaceutické formulace obsahující sloučeniny vzorce I jsou popsány v příkladech) provedení 4 až 10.
•to •· tot «·
toto ·· • · to • ·· ···« · • · · «· ··
Příklady provedení vynálezu
Následující přípravy a příklady provedení vynálezu ilustrují vynález, ale nejsou určeny k omezení jeho rozsahu.
Příprava 1
Příprava 3,5-dimethoxy-4-ethoxyanilinu
A. Příprava l,3-dimethoxy-2-ethoxybenzenu
Do míchaného roztoku 2,6-dimethoxyfenolu (10 g) v dimethy1sulfoxidu (100 ml) byl pod dusíkem přidán roztok hydroxidu sodného (3,2 g) ve vodě (20 ml). Směs byla zahřáta na 50 °C, byl přidán ethyljodid (12,4 g) a míchání pokračovalo při teplotě 50 °C po dobu 4 hodin. Produkt byl nalit do 1 1 vody a směs extrahována diethyletherem. Extrakt byl promyt postupně 20%ním hydroxidem sodný, vodou a solankou a pak vysušen nad síranem hořečnatým. Odstranění rozpouštědla za sníženého tlaku poskytlo l,3-dimethoxy-2-ethoxybenzen jako bezbarvý olej (6,71 g).
B. Příprava 3,5-dimethoxy-4-ethoxynitrobenzenu
Olej získaný v odst. A byl rozpuštěn v kyselině octové (15 ml) při teplotě místnosti, míchán a po kapkách byla přidána 70%ní kyselina dusičná (4,1 ml) za udržování teploty mezi 30 až 50 °C. Po 30 minutách byla směs nalita do vody a sražená tuhá látka odfiltrována. Tuhá látka byla rekrystalizována z ethanolu, čímž se získalo 3,5-dimethoxy-4-ethoxynitrobenzen (3,5 g). Dalších 2,8 g bylo získáno z filtrátu.
• · ····
C. Příprava 3,5-dimethoxy-4-ethoxyanilinu
Produkt z přípravy B (1,2 g) byl rozpuštěn v absolutním ethanolu (50 ml), byl přidán 10%ní palladiový katalyzátor na uhlíku a směs míchána pod vodíkovou atmosférou při teplotě místnosti po dobu 8 hodin. Katalyzátor byl odfiltrován a rozpouštědlo odstraněno z filtrátu za sníženého tlaku, čímž se získal 3,5-dimethoxy-4-ethoxyanilin (1,02 g, t.t. 88-89 °C.
Příprava 2
Příprava N-methyl-3,4,5-trimethoxyanilinu
A. Příprava ethyl-3,4,5-trimethoxyfenylkarbamatu
Do roztoku 3,4,5-trimethoxyanilinu (6 g) v tetrahydrofuranu (125 ml) při teplotě místnosti byl přidán uhličitan draselný (5,42 g) a pak ethylchlorformat (3,55 g). Směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 48 hodin, pak bylo rozpouštědlo odstraněno za sníženého tlaku. Zbytek bylmíchán s diethyletherem a zfiltrován. Tuhá látka zbývající na filtru byla extrahována acetonem, organické extrakty sloučeny a rozpouštědlo odstraněno ze sloučených extraktů za sníženého tlaku, čímž se získal zbytek, ethyl-3,4,5-trimethoxyfenylkarbamat (6,05 g).
B. Příprava N-methyl-3,4,5-trimethoxyanilinu
Do roztoku ethyl-3,4,5-trimethoxyfenylkarbamatu (6,0 g) v tetrahydrofuranu (150 ml) byl přidán IM roztok lithiumsluminiumhydridu v tetrahydrofuranu (23,5 ml) po kapkách.
• · « · • · • ♦ • · • · • ·<· ·
♦
Směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 1 hodiny, pak refluxována po dobu 1 hodiny. Produkt byl ochlazen a po kapkách byl přidán přebytek 1M hydroxidu sodného. Sraženina byla odfiltrována a filtrát rozdělen mezi ethylacetát a vodu. Organická vrstva byla vysuěena nad síranem hořečnatým a rozpouštědlo odstraněno za sníženého tlaku. Zbytek byl znovu rozpuštěn v ethylacetátu a promyt 2M chlorovodíkovou kyselinou. Vodná vrstva byla promyta ethylacetátem, pak alkalizována 1M hydroxidem sodným a extrahována ethylacetátem. Organická vrstva byla vysušena nad síranem hořečnatým a rozpouštědlo odstraněno za sníženého tlaku, čímž se získal N-methy 1-3 ,4,5-trimethoxyanilin.
Příprava 3
Příprava sloučeniny vzorce 3
3
A. Příprava sloučeniny vzorce 3, kde R , R , R jsou vodík a
R je methoxy
Do roztoku 5-methoxy-l-tetralonu (10 g) v diethyletheru (100 ml) při 0 °C byl přidán 1M t-butoxid draselný v tetrahydrofuranu (68 ml) za míchání. Po 15 minutách byl přidán ethylformat (25 g) v jednom podílu a reakční směs ponechána zahřát na teplotu místnosti během 45 minut. Směs byla nalita do vody (500 ml), extrahována diethyletherem, etherový extrakt vysušen nad síranem hořečnatým a rozpouštědlo odstraněno za sníženého tlaku, čímž se získal 2-formyl-5-methoxy-l-tetralon (10,2 g), t.t. 67 až 68 °C
B. Příprava sloučenin vzorce 3 při změně R1, R2, r3 a R4
Podobně náhradou 5-methoxy-l-tetralonu sloučeninami:
1- tetralon,
6-methoxy-l-tetralon,
6- chlor-l-tetralon,
7- methoxy-l-tetralon, a pomocí postupů z přípravy 3 A uvedené výše byly připraveny následující sloučeniny vzorce 3:
2- formyl-l-tetralon,
2-formyl-6-methoxy-l-tetralon, 2-formyl-6-chlor-l-tetralon, a
2-formyl-7-methoxy-l-tetralon.
C. Příprava sloučenin vzorce 3 s různými R, R, R a R*
Podobně při náhradě 5-methoxy-l-tetralonu jinými sloučeninami vzorce 2 a pomocí postupů z přípravy 3 A uvedené výše, se připraví jiné exemplární sloučeniny vzorce 3.
Příprava 4
Příprava sloučeniny vzorce 4
3
A. Příprava sloučeniny vzorce 4, kde R , R , R jsou vodík a
R je methoxy
Do roztoku 2-formyl-5-methoxy-l-tetralonu (10,1 g) v bezvodém methanolu (100 ml) byly přidány 3 kapky koncentrované kyseliny sírové a směs byla refluxována po dobu 15 minut.
- 28 Roztok byl nalit do 500 ml ledové vody a výsledná tuhá látka odfiltrována, promyta vodou á vysušena za vakua, čímž se získala světlehnědá tuhá látka (9,78 g). 1H NMR spektrum tohoto produktu ukázalo, že jde o požadovaný produkt 5-methoxy2-methoxymethylen-l-tetralon, znečištěný asi 10 % odpovídajícího acetalového derivátu. Směs byla použita při další re akci bez dalšího čištění.
B. Příprava sloučeniny vzorce 4 při změně Rx, Rz, RJ a R*
Podobně náhradou 2-formyl-5-methoxytetralonu jinými sloučeninami vzorce 3 a pomocí postupů z přípravy 4 A uvedené výše, byla připravena následující sloučenina vzorce 4:
6-methoxy-2-methoxymethylen-l-tetralon.
η Λ Λ
C. Příprava sloučenin vzorce 4 při změně R , R , R a R
Podobně náhradou 2-formyl-5-methoxytetralonu jinými sloučeninami vzorce 3 a pomocí postupů z výše uvedené přípravy 4 A se připraví jiné exemplární sloučeniny vzorce 4, například : 2-methoxymethylen-l-tetralon,
6- chlor-2-methoxymethylen-l-tetralon, a
7- methoxy-2-methoxymethylen-l-tetralon.
Příprava 5
Příprava sloučeniny vzorce 5
3
A. Příprava sloučeniny vzorce 5, kde R , R , R jsou vodík, R* je methoxy a X je ©83
Φ ·· · ·· · Φ · • · · · ·
ΦΦΦ · ΦΦΦΦ • ΦΦΦ
Φ·· ΦΦ ·
ΦΦ φ · φ · • · • · φφ ·· ·· • ·Φ Φ
Φ Φ «φ • ΦΦΦ · · • · · • Φ Φ>
Do roztoku 5-methoxy-2-methoxymethylen-l-tetralonu (9,78 g) v tetrahydrofuranu (200 ml) byl přidán sulfát 2-methyl-2-thiopseudomočoviny (8,34 g), načež následoval přídavek uhličitanu draselného (9,7 g) a směs byla refluxována přes noc. Rozpouštědlo pak bylo odstraněno za sníženého tlaku, zbytek míchán s diethyletherem a zfiltrován. Koncentrace filtrátu poskytla hnědou tuhou látku, která po krystalizaci z ethanolu poskytla 7-methoxy-2-methylthio-5,6-dihydrobenz/h/chinazolin (8,3 g) jako světlehnědou tuhou látku.
Malý podíl (1,016 g) této tuhé látky byl rozpuštěn v horkém ethanolu (50 ml) v přítomnosti odbarvujícího aktivního uhlí, zfiltrován a do horkého filtrátu byla přidána voda dokud se roztok nezahalil. Ochlazením na 0 °C se získala bí<~ lá krystalická tuhá látka, která byla odfiltrována a vysušena za vakua, t.t. 106,1 až 106,8 °C.
3 4
B. Příprava sloučeniny vzorce 5 s různými R , R , R a R
Podobně při náhradě 5-methoxy-2-methoxymethylen-l-tetralonu jinými sloučeninami vzorce 4 a pomocí postupů z výše uvedené přípravy 5 A byla připravena následující sloučenina vzorce 5:
8-methoxy-2-methylthio-5,6-dihydrobenz/h/chinazolin.
ΐ 2 3 Λ
C. Příprava sloučenin vzorce 5 s různými Rx, R , a R*
Podobně při náhradě 5-methoxy-2-methoxymethylen-l-tetralonu jinými sloučeninami vzorce 4 a pomocí postupů z výše uvedené přípravy 5 A, byly připraveny jiné exemplární sloučeniny vzorce 5, například:
- 30 /2 A
2-methylthio-l-tetralon,
8- chlor-2-methylthio-l-tetralon, a
9- methoxy-2-methylthio-l-tetralon.
Příprava 6
Příprava sloučeniny 5a
4
A. Příprava sloučeniny vzorce 5a, kde R , R , R jsou vodík, 3
R je methoxy a X je CH2
Do roztoku 8-methoxy-2-methylthio-5,6-dihydrobenz/h/chi nazolinu (300 mg) v methylenchloridu (25 ml) ochlazeného na
- 50 °C byla po kapkách přidána m-chlorperbenzoová kyselina (400 mg). Směs byla míchána při - 50 °C po dobu 30 minut, pak při - 30 °C po dobu 30 minut a extrahována vodným 1M roztokem hydroxidu sodného. Organická vrstva byla vysušena nad síranem sodným a rozpouštědlo odstraněno za sníženého tlaku, čímž se získal 8-methoxy-2-methylsulfoxid-5,6-dihydrobenz/h/chinazolin.
Příklad 1
Příprava sloučeniny vzorce I
3 5
A. Příprava sloučeniny vzorce I, kde R , R , R , R jsou vodík,
6
R je methoxy, R je 3,4,5-trimethoxyfenyl, X je CHj a Y je NH
Do roztoku 3,4,5-trimethoxyanilinu (0,401 g) v tetrahydrofuranu při teplotě místnosti pod dusíkem byl přidán hydrid sodný (60%ní olejová disperze, 0,16 g) po částech během 2 až 3 minut. Směs byla míchána po dobu 15 minut a pak byl přidán 7-methoxy-2-methylthio-5,6-dihydrobenz/h/chinazolin (0,258 g) a směs byla refluxována po dobu 4 hodin. Reakční směs byla nalita do 300 ml vody a výsledná žlutá sraženina odfiltrována, promyta pentanem a vysušena za vaku)., čímž se získal 7-methoxy-2-(3,4,5-trimethoxyanilind-5,6-dihydrobenz/h/chinazolin (0,304 g).
Příprava hydrochloridové soli
Tento produkt (0,271 g) byl suspendován v horkém ethanolu (15 ml) a byl přidán 1 ml 3M chlorovodíkové kyseliny v ethanolu. Vznikl oranžový roztok, z kterého se rychle vytvořily oranžové krystaly. Směs byla ochlazena na 0 °C, zfiltrována a tuhá látka promyta etherem, čímž se získal 7-methoxy2-(3,4,5-trimethoxyanilind-5,6-dihydrobenz/h/chinazolinhydrochlorid (0,265 g) jako oranžová tuhá látka, t.t. 228-229,5 °C.
2 3 4 5 6
B. Příprava sloučenin vzorce I s různými R , R , R , R , R a R
Podobně náhradou 3,4,5-trimethoxyanilinu 3,4,5-triethoxyanilinem nebo 4-ethoxy-3,5-dimethoxyanilinem a pomocí postupů z výše uvedeného příkladu 1 A byly připraveny následující sloučeniny vzorce I:
·· · ·· · ·· toto to··· ··· ·«·· ·· · ···· ···· ·· · · · · ···· · ··· · ·
7-methoxy-2-(3,4,5-triethoxyanilind-5,6-dihydrobenz/h/chinazolin, t.t. 178,3 - 178,7 °C,
7-methoxy-2-(3,4,5-triethoxyanilinj-5,6-dihydrobenz/h/chinazolinhydrochlorid, t.t. 233,7 - 234,6 °C,
7-methoxy-2-(3,S-dimethoxy-4-ethoxyanilind-5,6-dihydrobenz/h/chinazolin,
7- methoxy-2-(3,5-dimethoxy-4-ethoxyanilind-5,6-dihydrobenz/h/chinazolinhydrochlorid, t.t. 246 - 246,5 °C,
8- methoxy-2-(4-methoxyanilin0-5,6-dihydrobenz/h/chinazolinhydrochlorid, t.t. 212,8 - 213,7 °C,
8-methoxy~2- (3,4,5-trimethoxyanilin(J -5,6-dihydrobenz/h/chinazolinhydrochlorid, t.t. 213 - 214 °C,
8-methoxy-2-(3,5-dimethoxyanilind-5,6-dihydrobenz/h/chinazolinhydrochlorid, t.t. 220 - 221 °C,
8-methoxy-2- (3,4-methylendioxyanilirx^ -5,6-dihydrobenz/h/chinazolinhydrochlorid, t.t. 237 - 238 °C,
8-methoxy-2- (3,4-dimethoxyanilinc) -5,6-dihydrobenz/h/chinazolinhydrochlorid, t.t. 215 - 217 °C,
8-methoxy-2-(2,4-dimethoxyanilin^-5,6-dihydrobenz/h/chinazolinhydrochlorid, t.t. 230 - 231 °C a
8-methoxy-2-/h-( 3,4,5-trimethoxyf enyl-N-methylamino)}-5,6-dihydrobenz/h/chinazolinhydrochlorid, t.t. 199 - 210 °C.
C. Příprava sloučenin vzorce I s různými R1, R2, R3, r\ r5, R6, X a Y
Podobně, případně s náhradou 3,4,5-trimethoxyanilinu jinými sloučeninami vzorce 6 a případně náhradou 7-methoxy2-methylthio-5,6-dihydrobenz/h/chinazolinu jinými sloučeninami vzorce 5 a pomocí postupů z výše uvedeného příkladu 1 A byly připraveny následující sloučeniny vzorce I:
8-methoxy-10H-9-oxa-3-(3,4,5-trimethoxyanilind-2,4-diazafenantrenhydrochlorid, t.t. 225,5 - 226,8 °C, a
7-methoxy-2-/(l-methyl-lH-indol-5-yl)aminq/-5,6-dihydrobenz/h/chinazolinhydrochlorid, t.t. 250 - 251,5 °C.
Příklad 2
Alternativní příprava sloučeniny vzorce I
4 5
A. Příprava sloučeniny vzorce I, kde R , R, R , R3 jsou
6 vodík, R je methoxy, R je 4-methoxyfenyl, X je CH2 a n je 0
Do roztoku 4-methoxyfenylamidinhydrochloridu (201 mg) v ethanolu (4 ml) byl přidán methoxid sodný (79 mg), a pak roztok 6-methoxy-2-methoxymethylen-l-tetralonu (200 mg) v ethanolu (2 ml). Směs byla refluxována po dobu 2,5 hodiny, pak míchána při teplotě místnosti přes noc. Směs pak byla nalita do diethyletheru, extrahována vodou, vysušena nad síranem sodným a rozpouštědlo bylo odstraněno. Zbytek byl rozpuštěn v ethanolické chlorovodíkové kyselině, z které byly získány krystaly. Byl přidán malý podíl etheru a krystaly odfiltrovány a vysušeny za vakua, čímž se získal 8-methoxy-2-(4-methoxyfenyl)-5,6-dihydrobenz/h/chinazolinhydrochlorid (0,265 g) t.t. 198 - 205 °C.
- 34 1 p *1 4
Β. Příprava sloučeniny vzorce I s rozdílnými R , R , R , R , R5 a R6
Podobně, případně s náhradou 4-methoxyfenylamidinhydrochloridu jinými sloučeninami vzorce 7 a případně náhradou
6-methoxy-2-methoxymethylen-l-tetralonu jinými sloučeninami vzorce 4 a za využití postupů z příkladu 2 A uvedené výše, byly připraveny následující sloučeniny vzorce Ií
8-methoxy-2-(4-pyridyl)-5,6-dihydrobenz/h/chinazolinhydrochlorid, t.t. 243,6 - 244,1 °C.
10^4
C. Příprava sloučenin vzorce I s rozdílnými Rx, R , R , R , R5 a R6
Podobně, případně nahrazením 4-methoxyfenylamidinhydrochloridu jinými sloučeninami vzorce 7 a případně nahrazením 6-methoxy-2-methoxymethylen-l-tetralonu jinými sloučeninami vzorce a využitím postupů z výše uvedeného příkladu 2 A byly připraveny jiné sloučeniny vzorce I.
Příklad 3
Alternativní příprava sloučeniny vzorce I
4 5
A. Příprava sloučenin vzorce I, kde R , R , R , R jsou vo-
6 dík, R je methoxy, R je 3,4,5-trimethoxyfenyl, X je CI^ a Y je NR?, kde R? je methyl
Do roztoku N-methyl-3,4,5-trimethoxyanilinu (255 mg) v tetrahydrofuranu (25 ml) při O °C pod dusíkem bylo přidáno n-butyllithium (0,517 ml, 2,5M v hexanu), a směs byla míchána po dobu 15 minut. Do této směsi byl přidán roztok • 4 • · · « 4·· 4 · ·4 • 4 « · · · 4 · · · · · · 4 4 · 4 · 4 4 4 444·4 — 35~ ·»··· . · «····
8-methoxy-2-methylsulfoxid-5,6-dihydrobenz/h/chinazolinu (313 mg) v tetrahydrofuranu (5 ml) a míchání pokračovalo po dalších 15 minut při 0 °C, načež následovalo refluxování po dobu 3 hodin. Rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku, zbytek míchán s diethyletherem, zfiltrovánk a rozpouštědlo odstraněno z filtrátu. Zbytek byl rozpuštěn v methylenchloridu, promyt IN hydroxidem sodným, vysušen nad síranem horečnatým a rozpouštědlo odstraněno za sníženého tlaku. Zbytek byl převeden na hydrochloridovou sůl v ethanolové chlorovodíkové kyselině, sraženina odfiltrována a rekrystalizována ze směsi ethanol/cyklohexan/diethylether (1:5:15), čímž se získal 8-methoxy-2-(N-methyl-3,4,5-trimethoxyanilin®-5,6-dihydrobenz/h/chinazolin, t.t. 199 - 201 °C.
Příklad 4
Tento příklad ilustruje přípravu reprezentativní farmaceutické formulace pro orální podávání obsahující aktivní sloučeninu vzorce I, například 7-methoxy-2-(3,4,5-trimethoxyanilinc) -5,6-dihydrobenz/h/chinazolin.
Složky množství na tabletu, mg aktivní sloučenina200 laktosa, vysušená rozprášením148 stearat horečnatý2
Výše uvedené složky se smísí a zavedou do želatinových tobolek s tvrdým pouzdrem.
- 36 Jiné sloučeniny vzorce I jako jsou sloučeniny připravené podle příkladů 1 až 3, mohou být použity jako aktivní sloučenina při přípravě orálně podávatelných formulací tohoto příkladu.
Příklad 5
Tento příklad znázorňuje přípravu další reprezentativní farmaceutické formulace pro orální podávání, obsahující aktivní sloučeninu vzorce I, například 7-methoxy-2-(3,4,5-trimethoxyanilint)-5,6-dihydrobenz/h/chinazolin.
Složky množství na tabletu, mg
AKTivní sloučenina kukuřičný škrob laktosa stearan hořečnatý
400
145
Výše uvedené složky se důkladně smíchají a vylisují do jednotlivých žlábkovaných tablet.
Jiné sloučeniny vzorce I jako jsou sloučeniny připravené podle příkladu 1-3, mohou být použity jako aktivní sloučenina při přípravě orálně podávatelných formulací tohoto pří-s kladu provedení.
- 37 • ·
Příklad 6
Tento příklad znázorňuje přípravu reprezentativní farmaceutické formulace obsahující aktivní sloučeninu vzorce I, například 7-methoxy-2-(3,4,5-trimethoxyanilind-5,6-dihydrobenz/h/chinazolin.
Orální suspenze se připraví o následujícím složení:
Složky
Aktivní sloučenina 1,0g kyselina fumarová 0,5g chlorid sodný 2,0g methylparaben 0,1g granulovaný cukr 25,5g sorbitol (70%ní roztok) 12,85 g
Veegum K (Vanderbilt Co)1,0 g aromatizace 0,035 ml barviva 0,5 mg destilovaná voda doplnit do 100 ml
Jiné sloučeniny vzorce I, takové jako jsou popsány podle příkladů 1 až 3, mohou být použity jako aktivní sloučenina při přípravě orálně podávatelných formulací tohoto příkladu.
- 38 Příklad 7
Tento příklad znázorňuje přípravu reprezentativní farmaceutické formulace pro orální podávání obsahující aktivní sloučeninu vzorce I, například 7-methoxy-2-(3,4,5-trimethoxyanilind-5,6-dihydrobenz/h/chinazolin.
Injektovatelný přípravek pufrovaný na pH 4 je připraven o následujícím složení:
Složky aktivní sloučenina 0,2 g tlumivý roztok (0,4 M) octanu sodného 2,0 ml
HC1 (IN) doplnit do pH 4 voda (destilovaná sterilní) doplnit do 20 ml
Jiné sloučeniny vzorce I jako jsou ty, co byly připraveny podle příkladů 1 až 3, mohou být použity jako aktivní sloučenina při přípravě injektovatelných formulací tohoto příkladu.
Příklad 9
Tento příklad ilustruje přípravu reprezentativní farmaceutické formulace pro topickou formulaci, obsahující aktivní sloučeninu vzorce I, například 7-methoxy-2-(3,4,5trimethoxyanilino) -5,6-dihydrobenz/h/chinazolin.
• · · * * · ·· «4 ♦ · ♦ · ♦ · · « · · * • · · · · · · » · * · • · · * ♦ · ···· · ··· · ♦ • · tt · ·· · a a · ·
Složky gramy
aktivní sloučenina Spán 60 Tween 60 minerální olej technická vazelína methylparaben propylparaben BHA (butylovaný hydroxyanisol) voda 0,2 - 10 2 2 5 10 0,15 0,05 0,01 doplnit do 100
Všechny uvedené složky s výjimkou vody se sloučí a zahřejí na 60 °C za míchání. Pak se přidá dostatečné množství vody pili teplotě 60 °C za živého míchání, čímž se složky emulgují a pak se přidá voda do 100 g.
Jiné sloučeniny vzorce I, jako jsou sloučeniny připravené podle příkladů 1 až 3, mohou být použity jako aktivní sloučenina při přípravě topických formulací tohoto příkladu.
Příklad 10
Tento příklad znázorňuje přípravu reprezentativní farmaceutické formulace obsahující aktivní sloučeninu vzorce I, například 7-methoxy-2-(3,4,5-trimethoxyanilin<í -5,6-dihydrobenz/h/chinazolin.
Čípek o celkové hmotnosti 2,5 g se připraví o následujícím složení:
♦ · * 4 · ♦ · ·· » • 4 · 4 4 · » 4 4 ·♦
4 4 «444 * *· 4 • · 4 4 4 ······ «· · 44 · 44« · · · 4 · 4 »
Složky aktivní sloučenina
Witepsol H-15x/
500 mg dovážení y / ( ' triglyceridy nasycené rostlinné mastné kyseliny, produkt
Riches-Nelson, lne., New York, N.Y.)
Jiné sloučeniny vzorce I, jako jsou sloučeniny připravené podle příkladů 1 až 3 mohou být použity jako aktivní sloučenina při přípravě čípkových formulací tohoto příkladu provedení.
• * • · «
- 41 Příklad 11
Vazební zkouška klonovaného krysího 5-HT2c receptoru
Dále se popisuje vazební zkouška in vitro využívající klonovaných 5-HT2c receptorů radioznačených /3H/mesulerginem.
Myší NIH3T3 fibroplasty expresující klonovaný 5-HT.2c receptor byly udržovány v Dulbeccově modifikovaném orlím médiu s 10 % fetálního telecího séra a 250 mikrogramů/ml G418 v 95/5 % OO2/CO2. Buňky byly sklizeny za použití 2mM ETTA v fosfátovém pufrovaném solném roztoku (prostém vápníku a hořčíku) a centrifugovány (500 g). Buněčná peleta byla homogenizována pomocí Polytronu P10, rozdružovače, (nastavení 5, 5 sekund) v homogenizačním pufru (Tris, 50 mM, Na2ETTA, 5 mM) a homogenát byl centrifugován při 19 500 otáčkách za minutu za použití Sorvall/Dupont RC5C odstředivky s SS34 rotorem (30 000 až 48 000 g, 15 minut). Peleta byla homogenizována, (nastavení 5, 5 sekund) v homogenizačním pufru a homogenát byl centrifugován (30 000 až 48 000 g, 15 minut). Peleta byla homogenizována (nastavení 5, 5 sekund) v resuspenzním pufru (Tris, 50 mM, ETTA 0,5 mM) a homogenát byl centrifugován (30 000 až 48 000 g, 15 minut). Peleta byla homogenizována (nastavení 5, 5 sekund) v malém objemu resuspenzního pufru, čímž se získalo přibližně 1.10 buněk/ml. Membrány byly separovány do 1 ml alikvotů a uskladněny při -70 °C.
Membrány byly rozmraženy při teplotě místnosti a zředěny zkušebním pufrem (NaCl 118 mM, KC1 4,5 mM, KHjPO^ 1,2 mm, CaCl2«2H2O 2,5 mM, MgCl2 1 mM, D-glukosa 10 mM, Tris 25 mM). Optimální ředicí poměr byl předem stanoven pro každou dávku membrán, čímž se zajistilo, že méně než 10 % 5.10 - 10M /3H mesulerginové vazby, specifické vázání je alespoň 10 x větší než strojní pozadí 23 dpm a dosáhne se nejlepší poměr specifického vázání k celkovému vázání.
- 42 Membrány byly homogenizovány (nastavení 5, 5 sekund) a pak homogenizované byly přidány do zkušebních zkumavek obsahujících mesulergin (5.10 až 10M), testovanou sloučeninu (1.10 - 10 - 1.10 - 4M) a zkušební pufr se doplní do 500 mikrolitrů. Zkušební směs byla inkubována při 32 °C po dobu 60 minut a pak zfiltrována přes 0,l%ním polyethyleniminem předupravené vrstvy skleněných vláken za použití Brandelova buněčného sklízeče. Zkumavky byly opláchnuty chladným 0,lM chloridem sodným (3.3 sek) a vysušeny průtokem vzduchu přes filtr po dobu 10 sekund.
Zbylá radiokativita na filtrech byla určena kapalinovým scintilačním počítáním. Podobným způsobem byla měřena celková vazba s methysergidem (1.10 - 5M)v nepřítomnosti testované sloučeniny. Pro každou testovanou sloučeninu byla určena koncentrace vytvářející 50%ní inhibici vazby (IC50) za použití iterační regresivní křivky.
Postupem jako v příkladu 11 bylo zjišřováno jak sloučenminy tohoto vynálezu mají afinitu pro 5-HT2c receptor.
Příklad 12
Funkční zkouška klonovaného krysího 5-HT2c receptorů
Dále se popisuje funkční zkouška in vitro využívající 5-HT indukované, 5-HT2c zprostředkované růsty NIH3T3 buněčné metabolické aktivity.
Myší NIH3T3 fibroplasty expresující klonovaný 5-HT2c receptor byly udržovány ve vysoce glukosním Dulbeccově minimálním esenciálním médiu (DMEM) dále obsahujícím glutamin, pyruvat sodný a 10%ní fetální hovězí sérum.
·· ··· ·
- 43 Buňky byly sklizeny za použití 2mM ETTA ve fosfátem pufrováném solném roztoku a převedeny na 6,5 mm prohlubňové pouzdrové desky (velikost pórů 3 mikrometry), čímž se získalo asi
1.10 buněk na pouzdro. Buňky byly ponechány adherovat přes noc a pak prohlubňové mezerníky a vložky byly přidány do každého prohlubňového pouzdra. Pouzdra byly uložena do senzorových komor a senzorové komory byly naloženy do mikrofyziometru. Byly vyhodnoceny antagonistické vlastnosti testovaných sloučenin k 5-HTjC receptorů určením jejich účinku na 5-HT vyvolaného vzrůstem buněčné metabolické aktivity, vyjádřeno jako procentní vzrůst míry okyselení.
Mikrofyziometrické zkušební médium (hodně glukosy, hy, DMEM prosté hydrogenuhličitanu sodného) bylo čerpáno skrze prohlubňová pouzdra po dobu 1,5 minuty, z čehož 30 sekund byl 5-HT přítomen v médiu, načež následovalo 45 minut vymývání a získávací periody. Tímto způsobem byly buňky vystaveny 5-HT v nekumulativním koncentračním způsobu, kpřičemž vzrůstala koncentrace dokud se nezískal maximální nebo skoro maximální účinek.
Křivky koncentračního účinku byly zkonstruovány pro 5-HT bez přítomné testované sloučeniny a s přítomnou testovanou sloučeninou. Údaje byly analyzovány iterační křivkovou vyhodnocovací technikou a byl určen koncentrační poměr (CR) 5-HT nutný k vytvoření ekviaktivních odezev v nepřítomnosti a v přítomnosti testované sloučeniny. V závislosti na koncentračním poměru, molární koncentrace testované sloučeniny a vztahu:
ρΚ^ _ _ iog testovaná sloučenina
CR - 1 byl určen negativní logaritmus disociační konstanty (pK^) pro každou testovanou sloučeninu.
• · • ♦ · » • · ··
* ♦ • 9 9 » • • 9 9
9 9 9 • · • 9 9 · • ·
9 9 9 to 9 9 9 99 9 • set · •
9 9 9 9 9 9 • to •
9 9 ♦ 9 · • · • « a « ·
Sloučeniny tohoto vynálezu byly zjištěny jako antagonisty u 5-HT2c receptoru, když byly testovány tímto způsobem.) Příklad 13
Zkouška amx iolytického chování
Dále se popisuje metoda in vivo pro určení anxiolytické aktivity měřením míry drogových ovlivnění přirozené úzkosti myší, když jsou vystaveny novému jasně osvětlenému prostředí.
Naivní samčí C5BI6J myši, 18 až 20 g byly udržovány ve skupinách po 10 myších v prostorách řízených na zvuk, teplotu a vlhkost. Potrava a voda byly dostupné podle libosti. Myši se udržují na 12hodinovém světelném a 12hodinovém temném cyklu s osvětlením od 6:00 ráno a zhasnutím od 18 hodin. Všechny experimenty začínaly alelspoň 7 dní po usazení na místo.
Automatické zařízení pro detekci změn při seznamování se získá od Omni-Tech Electronic Columbus Ohio a je podobné zařízení Crawley a Goodwin (1980) jak je popsáno v Kilfoyl a kol. dříve citovaném. Ve stručnosti, komora sestává z boxu z plexiskla (44.21.21 cm) rozděleného na 2 komory černou plexisklovou přepážkou. Přepážka dělící tyto dvě komory obsahuje 3.5 cm otvor, kterým může myš snadno prolézt. Temná komora má čiré stěny a bílou podlahu. Fluorescentní zářivka (40 W) umístěná nahoře komory vytváří jediné osvětlení. Digiscan monitorovací systém zvířecí aktivity (RXYZCM16) (Omni-Tech Electronic) zaznamenává seznamovací aktivitu myší v testovacích komorách.
Před začátkem studie se myší dají 60 minut aklimatizovat « ·
99 Φ φ «
- 45 ·· ·♦ • · ·φ «· ·· • ·· · · φ « · ♦ * ·9
Φ 9999 do laboratorního prostředí. Pak myš dostane intraperitoneální (i.p.) injekci bud testované sloučeniny nebo vehikula a vrátí se do své domácí klece na dobu 15 minutové poúpravné periody. Myš se pak uloží v centru světlé komory a monitoruje po dobu 10 minut.
Anxiolýza je zřejmá jako všeobecný vzrůst seznamovací aktivity v osvětlené oblasti. Vzrůst seznamovací aktivity je reflektován zvýšenou latencí (doba pro myš, aby se dostala do tmavé komory když se nejdříve umístí v centru osvětlené oblasti), vzrůstem pohybové aktivity, zvýšené nebo nezměněné lokomotorické aktivity (počet přeběhnutých mřížkových čar) a snížené doby ztrávené v tmavé komoře.
Sloučeniny tohoto vynálezu vykazují zlepšení anxiolytického chování když se postupuje tímto způsobem.
Příklad 14
Zkouška odvykací úzkosti
Dále se popisuje postup in vivo pro určení zlepšení symptomů vyvolaných odvykáním od návykových látek měřením míry drogových ovlivnění úzkosti, která se vyskytuje u myší po dlouhodobém působení návykovou látkou a pak náhlým zastavením tohoto působení.
Samčí BKW myši (25 až 30 g) se umístí ve skupinách po 10 v obytných prostorách řízených na zvuk, teplotu a vlhkost. Potrava a voda jsou dostupné podle libosti. Myši se udržují na 12hodinovém osvětleném cyklu a 12hodinovém tmavém cyklu s rozsvícením v 6:00 ráno a zhasnutím v 18:00 večer.
• · ♦ • · · · ♦ · ··♦·
9 9
9 9
- 46 • 44 *· ♦ · ♦ ·· • ♦· *
99 ··· · 4
9·99
9 9· • ·99
99 9 ·· • ·9
9·· 9
Všechny experimenty začínají alespoň 7 dní po přísunu na místo.
Hladiny úzkosti jsou určeny dvouoddílovým výzkumným modelem Crawleyhó a Goodwina (viz příklad 14). Anxiolýza je zřejmá jako obecný vzrůst seznamovací aktivity v osvětlené oblasti. Vzrůst seznamovací aktivity je reflektován zvýšenou latencí (doba pro myš, aby se přesunula do tmavé komory, když se nejdříve umístí v centru osvětlené oblasti, zvýšenou nebo nezměněnou lokomotorickou aktivitou (počet překřížených mřížkových čar) zvýšeným počtem vztyčení a sníženou dobou ztrávenou v tmavém oddělení.
Zvýšená seznamovací aktivita v osvětlené oblasti je vyvolaná ošetřováním myší po dobu 14 ethanolem (8,0%ní hmotn./ /obj v pitné vodě) nikotinem (0,1 mg/kg,i.p., 2 x denně)nebo kokateinem (1,0 mg/kg, i.p., 2 x denně). Anxiolýza se stanoví 1, 3, 7 a 14 dní po začátku drogového režimu. Ošetření se náhle zastaví a seznamovací aktivita v osvětlené oblasti se určí 8, 24 a 48 hodin po tom. Vehikulum nebo testované sloučeniny se podávají během odvykací fáze intraperitoneální injekcí. Odezvy se představují jako inhibice snížení anxiolytického chování po zastavení ethanolového, kokainového nebo nikotinového ošetření.
Sloučeniny tohoto vynálezu ukazují zlepšení vyvolaných symptomů při odvykání od návykových látek, když jsou testovány tímto způsobem.
Zatímco předložený vynález byl popsán s odkazem na jeho specifická provedení, je zřejmé odborníkům v oboru, že různé= změny mohou být provedeny a ekvivalenty mohou být substi tuovány bez odchýlení se od skutečného ducha a rozsahu vynálezu.
• · • ····
Navíc mnoho modifikací může být provedeno k adaptaci na příáslušnou situaci, materiál, kompozici složení, způsob, procesní stupeň nebo stupně, s ohledem na cíl, ducha a rozsahu tohoto vynálezu. Všechny takovéto modifikace jsou považovány za modifikace v rozsahu připojených patentových nároků.

Claims (17)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Sloučenina obecného vzorce I (I) kde r\ R^ , rV a r5 jsou nezávisle vodík, nižší alkyl, nižší alkoxy, halogen nebo trifluormethyl,
    X je kyslík, síra, NR nebo CHj,
    Y je kyslík, síra, NR nebo (CH2) , kde n je 0, 1 nebo 2, a
    R je vodík nebo nižší alkyl, a
    R^ je nižší alkyl nebo případně substituovaný aryl.
    a její farmaceuticky akceptovatelné adični soli s kyselinou.
  2. 2. Sloučenina podle nároku 1, kde X je CH2, nebo její farmaceuticky akceptovatelná sůl.
    5 6
  3. 3. Sloučenina podle nároku 2, kde R je vodík a R je případně substituovaný aryl, nebo její farmaceuticky akceptovatelná sůl.
    ·· · ♦ * * ·· ··
    9 · ·· · · 9 9 9 99
    9 9 9 9 9 9 9 99 · ·
    9 9 9 9 9 9 9999 9 999 «· ··· 9 9 9999
    99 999 99 9 99 9.9
  4. 4. Sloučenina podle nároku 3, kde Y je NR7, kde R7 je vodík, nebo její farmaceuticky akceptovatelná sůl.
    12 3 á
  5. 5. Sloučenina podle nároku 4, kde R , R , R a R4 jsou nezávisle vodík nebo nižší alkoxy nebo její farmaceuticky akceptovatelná sůl.
    12 3
  6. 6. Sloučenina podle nároku 5, kde R , R a R jsou vodík a R je nižší alkoxy, nebo její farmaceuticky akceptovatelná sůl.
  7. 7. Sloučenina podle nároku 6, kde R® je fenyl, případně mono, di nebo trisubstituovaný nižším alkoxy nebo její farmaceuticky akceptovatelná sůl.
  8. 8. Sloučenina podle nároku 7 vybraná z následující skupiny sestávající z
    7-methoxy-2-(3,4,5-trimethoxyanilino)-5,6-dihydrobenz/h/chinazolin,
    7-methoxy-2-(3,4,5-triethoxyanilino)-5,6-dihydrobenz/h/chinazolin a
    7-methoxy-2-(3,5-dimethoxy-4-ethoxyanilino)-5,6-dihydrobenz/h/china zolin, nebo jejich farmaceuticky akceptovatelná sůl.
  9. 9. Sloučenina podle nároku 6, kde R6 je indol, případně mono, di nebo trisubstituovaný nižším alkylem, nebo její farmaceuticky akceptovatelná sůl.
  10. 10. Sloučenina podle nároku 9, kde R® je 1-methyl-lH-indol5-yl, totiž 7-methoxy-2-/(l-methyl-lH-indol-5-yl)amino/-5,6dihydrobenz/h/chinazolin, nebo její farmaceuticky akceptovatelná sůl.
    »4 ♦ ·
  11. 11. Léčivý prostředek vyznačený tím, že obsahuje terapeuticky účinné množství sloučeniny podle nároku 1 nebo její farmaceuticky akceptovatelné soli ve směsi s alespoň jedním farmaceuticky akceptovatelným netoxickým nosičem, pro léčení nemocí.
  12. 12. Léčivý prostředek podle nároku 11 pro léčení nemocí založených na terapeutických indikacích pro antagonisty 5-HT2c receptorů, jako je generalizovaná úzkostní porucha, panická porucha, obsesivní nutkavá porucha, alkoholismus, deprese, migréna, poruchy spánku, anorexní neuróza a priapismus.
  13. 13. Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce podle nároku 1 vyznačený tím, že
    a) se nechá reagovat sloučenina vzorce 5
    6 6 s aniontem sloučeniny vzorce R ΪΗ, kde R je nižší alkyl nebo *7 případně substituovaný aryl a Y je kyslík, síra, NR nebo (CH-) , kde n je 0 až 2 a R je vodík nebo nižší alkyl, n
    b) nechá se reagovat sloučenina vzorce 5a (5a)
    6 6 s aniontem sloučeniny vzorce R YH, kde R a Y mají výše uvedený význam, nebo
    c) se nechá reagovat sloučenina vzorce 4
    6 6 se sloučeninou vzorce R YC(NH)NH2 (7), kde R a Y mají výše uvedený význam, a, když je třeba,
    d) sloučenina vzorce I se převede na farmaceuticky použi- telnou adiČní sůl s kyselinou.
  14. 14. Sloučenina podle kteréhokoli z nároků 1 až 10 kdykoli připravená způsobem podle nároku 13 nebo ekvivalentní metodou.
    • ·
    • ·♦ 9 99 a · • • · 9 9 9 • · · • • * 9 9 9 9 a 9 • · • * 9 9 9 9999 9 999 9 • • • 9 · 9 9 9 • ··· • 9 9 99 • ·
  15. 15. Použití sloučeniny podle kteréhokoli z nároků 1 až 10 pro léčení nemocí založených na terapeutických indikacích pro antagonisty 5-HT2c receptorů, které zahrnují generalizovanou úzkostní poruchu, panickou poruchu, obsesivní nutkavou poruchu, alkoholismus, depresi, migrénu, poruchy spánku, anorexní neurózu a priapismus, nebo pro výrobu léčivého prostředku obsahujícího takovouto sloučeninu.
  16. 16. Vynález jak zde byl dříve popsán.
  17. 17. Způsob léčení nemocí založených na terapeutických indikacích pro antagonisty 5-HT2c receptorů u pacientů trpících těmito nemocemi, vyznačený tím, že se pacient léčí léčivým prostředkem zahrnujícím farmaceuticky akceptovatelnou sloučeninu obecného vzorce I podle nároku 1 a farmaceuticky akceptovatelný nosič, přičemž tato sloučenina je přítomna v uvedeném léčivém prostředku v množství dostatečném pro léčení těchto nemocí.
CZ98989A 1995-10-02 1996-09-19 Deriváty pyrimidinu jako antagonisty 5HT2C receptoru CZ98998A3 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US473395P 1995-10-02 1995-10-02

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ98998A3 true CZ98998A3 (cs) 1998-10-14

Family

ID=21712250

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ98989A CZ98998A3 (cs) 1995-10-02 1996-09-19 Deriváty pyrimidinu jako antagonisty 5HT2C receptoru

Country Status (23)

Country Link
US (1) US5753663A (cs)
EP (1) EP0856001B1 (cs)
JP (1) JP3071830B2 (cs)
KR (1) KR100258052B1 (cs)
CN (1) CN1118460C (cs)
AR (1) AR004516A1 (cs)
AT (1) ATE222892T1 (cs)
AU (1) AU700637B2 (cs)
BR (1) BR9610823A (cs)
CA (1) CA2233003A1 (cs)
CZ (1) CZ98998A3 (cs)
DE (1) DE69623306T2 (cs)
DK (1) DK0856001T3 (cs)
EA (1) EA001311B1 (cs)
ES (1) ES2180798T3 (cs)
HU (1) HUP9802323A3 (cs)
IL (1) IL123581A (cs)
MX (1) MX9802383A (cs)
NO (1) NO310072B1 (cs)
NZ (1) NZ319158A (cs)
PL (1) PL326083A1 (cs)
PT (1) PT856001E (cs)
WO (1) WO1997012880A1 (cs)

Families Citing this family (36)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9222253D0 (en) * 1992-10-23 1992-12-09 Celltech Ltd Chemical compounds
GB9304920D0 (en) * 1993-03-10 1993-04-28 Celltech Ltd Chemical compounds
GB9304919D0 (en) * 1993-03-10 1993-04-28 Celltech Ltd Chemical compounds
US5786354A (en) * 1994-06-21 1998-07-28 Celltech Therapeutics, Limited Tri-substituted phenyl derivatives and processes for their preparation
US6245774B1 (en) 1994-06-21 2001-06-12 Celltech Therapeutics Limited Tri-substituted phenyl or pyridine derivatives
GB9412571D0 (en) 1994-06-22 1994-08-10 Celltech Ltd Chemical compounds
GB9412573D0 (en) 1994-06-22 1994-08-10 Celltech Ltd Chemical compounds
JP3053222B2 (ja) * 1995-04-20 2000-06-19 ファイザー・インコーポレーテッド Ｍｍｐおよびｔｎｆ抑制剤としてのアリールスルホニルヒドロキサム酸誘導体
GB9523675D0 (en) * 1995-11-20 1996-01-24 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9619284D0 (en) * 1996-09-16 1996-10-30 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9622363D0 (en) 1996-10-28 1997-01-08 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
AU5330698A (en) 1996-12-23 1998-07-17 Celltech Therapeutics Limited Fused polycyclic 2-aminopyrimidine derivatives, their preparation and their use as protein tyrosine kinase inhibitors
GB9705361D0 (en) 1997-03-14 1997-04-30 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9713087D0 (en) * 1997-06-20 1997-08-27 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9914258D0 (en) 1999-06-18 1999-08-18 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9924862D0 (en) 1999-10-20 1999-12-22 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
WO2001087845A2 (en) * 2000-05-15 2001-11-22 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. N-containing heterocyclic compounds and their use as 5-ht antagonists
NZ529654A (en) * 2001-05-29 2005-12-23 Schering Ag CDK inhibiting pyrimidines, production thereof and their use as medicaments
UA80767C2 (en) * 2002-12-20 2007-10-25 Pfizer Prod Inc Pyrimidine derivatives for the treatment of abnormal cell growth
AU2003285614B2 (en) 2002-12-20 2009-05-14 Pfizer Products, Inc. Pyrimidine derivatives for the treatment of abnormal cell growth
US7109337B2 (en) 2002-12-20 2006-09-19 Pfizer Inc Pyrimidine derivatives for the treatment of abnormal cell growth
CN1897950A (zh) 2003-10-14 2007-01-17 惠氏公司 稠合芳基和杂芳基衍生物及其使用方法
BRPI0510980A (pt) 2004-05-14 2007-11-27 Pfizer Prod Inc derivados de pirimidina para o tratamento do crescimento anormal de células
MXPA06013165A (es) 2004-05-14 2007-02-13 Pfizer Prod Inc Derivados de pirimidina para el tratamiento de crecimiento de celulas anormal.
US20060205945A1 (en) * 2004-05-14 2006-09-14 Pfizer Inc Pyrimidine derivatives for the treatment of abnormal cell growth
EP1756090A1 (en) 2004-05-14 2007-02-28 Pfizer Products Incorporated Pyrimidine derivatives for the treatment of abnormal cell growth
KR100938296B1 (ko) * 2005-03-15 2010-01-22 에프. 호프만-라 로슈 아게 5ｈｔ5ａ 수용체 길항제로서의2-아닐리노-3,4-다이하이드로-퀴나졸린의 용도
WO2009081222A1 (en) 2007-12-21 2009-07-02 Glenmark Pharmaceuticals, S.A. Substituted tricyclic pyridine or pyrimidine vanilloid receptor ligands
WO2010059773A1 (en) 2008-11-20 2010-05-27 Merck Sharp & Dohme Corp. Aryl methyl benzoquinazolinone m1 receptor positive allosteric modulators
KR101714799B1 (ko) * 2008-12-30 2017-03-09 아르퀼 인코포레이티드 치환된 5,6-디히드로-6-페닐벤조［ｆ］이소퀴놀린-2-아민 화합물
WO2011075371A1 (en) * 2009-12-14 2011-06-23 Merck Sharp & Dohme Corp. Pyridoquinazolinone m1 receptor positive allosteric modulators
EP2515656B1 (en) * 2009-12-21 2014-08-06 Merck Sharp & Dohme Corp. Aminobenzoquinazolinone m1 receptor positive allosteric modulators
TWI402264B (zh) * 2010-05-12 2013-07-21 Merck Sharp & Dohme 芳基甲基苯并喹唑啉酮ｍ１受體之正向異位性調節劑
US8735386B2 (en) * 2010-07-23 2014-05-27 Boehringer Ingelheim International Gmbh Aminopyrazoloquinazolines
AU2012352149B2 (en) 2011-12-13 2017-06-01 Io Therapeutics, Inc. Autoimmune disorder treatment using RXR agonists
CN103214489B (zh) * 2013-02-25 2016-10-26 中国人民解放军第二军医大学 一类具有抗肿瘤活性的多靶点激酶抑制剂及其制备方法

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3177216A (en) * 1961-12-28 1965-04-06 Searle & Co 4-trifluoromethyl-2-thio-5h-alka[d]-pyrimidines and congeners
US3257400A (en) * 1964-06-10 1966-06-21 Searle & Co 2-amino-5, 6-dihydrobenzo[h]quinazolin-4(3h)-one and congeners
US3925384A (en) * 1974-10-21 1975-12-09 Squibb & Sons Inc 2-Amino-4,5-dihydro-4-arylindeno pyrimidines
CA2119875A1 (en) * 1991-10-24 1993-04-29 Sylvie Bourrain Benzodiazepine derivatives, compositions containing them and their use in therapy

Also Published As

Publication number Publication date
WO1997012880A1 (en) 1997-04-10
MX9802383A (es) 1998-08-30
CN1198743A (zh) 1998-11-11
NO310072B1 (no) 2001-05-14
ES2180798T3 (es) 2003-02-16
IL123581A (en) 2001-09-13
EP0856001A1 (en) 1998-08-05
JP3071830B2 (ja) 2000-07-31
DE69623306T2 (de) 2003-04-17
PT856001E (pt) 2003-01-31
NZ319158A (en) 1999-10-28
HUP9802323A3 (en) 1999-08-30
EP0856001B1 (en) 2002-08-28
CN1118460C (zh) 2003-08-20
US5753663A (en) 1998-05-19
NO981477D0 (no) 1998-04-01
AU7131196A (en) 1997-04-28
CA2233003A1 (en) 1997-04-10
DK0856001T3 (da) 2002-12-30
NO981477L (no) 1998-06-02
EA199800340A1 (ru) 1998-10-29
BR9610823A (pt) 1999-07-13
ATE222892T1 (de) 2002-09-15
EA001311B1 (ru) 2001-02-26
AU700637B2 (en) 1999-01-07
HUP9802323A2 (hu) 1999-03-29
IL123581A0 (en) 1998-10-30
JPH10512288A (ja) 1998-11-24
AR004516A1 (es) 1998-12-16
DE69623306D1 (de) 2002-10-02
KR100258052B1 (ko) 2000-08-01
KR19990063918A (ko) 1999-07-26
PL326083A1 (en) 1998-08-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ98998A3 (cs) Deriváty pyrimidinu jako antagonisty 5HT2C receptoru
CZ291849B6 (cs) Derivát arylpyrimidinu, způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje
US4503066A (en) Spiro-linked pyrrolidine-2,5-diones active as enzyme aldose reductase inhibitors
IE832866L (en) 4-aminoalkyl-2(3h)-indolones.
CZ146694A3 (en) Isatin derivatives, process of their preparation and pharmaceutical composition containing thereof
JPH0631222B2 (ja) グルタルイミド抗不安及び抗高血圧剤
EP0589973A1 (en) Medicaments
EP0694536A1 (fr) Dérivés de 1-benzyl-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-one, leur préparation, et compositions pharmaceutiques les contenant
US4612312A (en) Glutarimide antianxiety and antihypertensive agents
FR2558835A1 (fr) Derives d&#39;hydantoine, leur procede de production et medicament les contenant
FI78699B (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya, terapeutiskt anvaendbara spiro-imidazolidin-2,2&#39;,5-trionderivat.
US4016280A (en) 4,4-Diarylpiperidine compositions and use
DK160049B (da) 6-phenethylaminoalkyl-furo-(3,4-c)-pyridin-derivater, og laegemidler indeholdende saadanne forbindelser
US6303608B1 (en) 2-{4-[4-(4,5-dichloro-2-methylimidazol-1-yl)butyl]-1-piperazinyl}-5-fluoropyrimidine, its preparation and its therapeutic use
CA2346506C (fr) Derives d&#39;aryl-{4-fluoro-4-[(2-pyridin-2-yl-ethylamino)-methyl]-piperidin-1-yl}-methanone comme agonistes du recepteur 5-ht1
FR2647451A1 (fr) Derives d&#39;imidazo(1,2-a)pyridine, procede de preparation, compositions pharmaceutiques les contenant
EP0168181A1 (en) Cyclic amides
KR860001870B1 (ko) 이미다졸리딘디온 유도체의 제조방법
US7053108B2 (en) Indoline compounds
US4704389A (en) Aromatic omega-alkyl-imino-tetrahydro-6H-1,3-thiazin-6-one derivatives
JPH01165588A (ja) ５，６，７，８‐テトラハイドロ‐４ｈ‐イソオキサゾロ〔４，５‐ｃ〕アゼピン誘導体、異性体およびそれらの酸付加塩
JPH02221274A (ja) 新規な誘導体類
EP0236931A2 (en) Aromatic omega-alkylimino-tetrahydro-6H-1,3-Thiazin-6-one derivatives
JPS6110558A (ja) 新規なデカハイドロキノリノール誘導体、その製造法及び医薬
PL136452B1 (en) Process for preparing derivatives of 3-benzazepine

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic